KR100286844B1 - 이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100286844B1
KR100286844B1 KR1019930004595A KR930004595A KR100286844B1 KR 100286844 B1 KR100286844 B1 KR 100286844B1 KR 1019930004595 A KR1019930004595 A KR 1019930004595A KR 930004595 A KR930004595 A KR 930004595A KR 100286844 B1 KR100286844 B1 KR 100286844B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
alkoxy
benzimidazole
Prior art date
Application number
KR1019930004595A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930019638A (ko
Inventor
오스카악셀손
단페터스
엘세벳외스터가아트니엘센
크리스토퍼센 팔레
Original Assignee
페더 벨링
뉴로서치 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 페더 벨링, 뉴로서치 에이/에스 filed Critical 페더 벨링
Publication of KR930019638A publication Critical patent/KR930019638A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100286844B1 publication Critical patent/KR100286844B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명의 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 을 기술한다.
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시, 또는 알콕시이며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3;
CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬;
알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로;
설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H;
CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3,
CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 또는 니트로로 치환될 수도 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 또는 니트로로 치환될 수도 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수도 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 한번이상 치환될 수도 있는 아릴이며; 그리고 R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)7-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이다. 그리고 X가 N이면 R4는 없고, Y가 N이면 R7은 없다.
이 화합물들은 예를 들어 졸중, 국소빈혈, 산소결핍증, 편두통 및 정신병의 치료에 있어서, 약제로서 유용하다.

Description

이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료학적으로 활성인 화합물, 이의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제로서 중요한 활성을 가져서, 예를들면, 산소결핍증, 국소빈혈, 정신병, 간질, 파킨슨 증후군, 우울증 및 편두통의 치료에 유용하다.
뇌의 칼슘축적(칼슘 과부하)이 간질 발작후와 같이 산소부족, 국소빈혈, 편두통 및 기타의 뇌의 과활동기 후에 관찰된다는 것은 익히 공지되어 있다. 중추신경계(이하 CNS라고 함)의 세포들중의 조절되지 않는 고농도의 칼슘은 상기 질병들과 관련된 대부분의 퇴행성 변화들을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 그러므로 뇌세포들의 칼슘 채널들을 차단할 수 있는 화합물들은 산소결핍증, 국소빈혈, 편두통, 간질의 치료 및 이들과 관련된 퇴행성 변화들을 예방하는데 유용하게 된다.
CNS에서 소위 L형 칼슘 채널들을 부분적으로나 완전하게 차단하는 화합물들은 CNS에서 칼슘확충을 직접 차단함으로써 상기 질환들의 치료에 유용하게 된다.
또한, 소위 N형 및 P형 칼슘 채널들 그리고 아마도 기타 유형들의 칼슘 채널들이 신경전달물질의 방출을 조절하는 데 관여함이 익히 공지되어 있다. N형 및/또는 P형 칼슘 채널들을 부분적으로나 완전하게 차단하는 화합물들은 CNS의 상기와 같은 과활동기간후 증가되는 신경전달물질의 방출 특히 글루타메이트의 증가된 신경독성적 방출을 억제함으로써 그와같은 CNS의 과활동기간후 CNS에서의 칼슘 과부하를 간접적이고 매우 강력하게 방지하게 된다. 또한, N형 및/또는 P형 칼슘 채널들의 차단제들은 문제의 화합물의 선택성에 따라 아스파르테이트, GABA, 글리신, 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린 등 다양한 기타 신경전달 물질들의 방출을 억제한다. 따라서, N형 및/또는 P형 칼슘 채널 및, 가능하게는 기타 유형의 칼슘 채널의 차단제가 정신병, 파킨슨증후군, 우울증, 간질 및 기타 발작성 질환의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 목적은 L형 및/또는 N형 및/또는 P형 칼슘 채널, 및/또는 기타 유형의 칼슘 채널을 부분적으로 또는 완전히 차단할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히 하기하는 사항을 단독으로 또는 조합으로서 포함한다:
인간을 포함한 살아있는 동물체의 중추신경계의 칼슘 채널들의 부분적 또는 완전한 차단에 대해 반응하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 용도
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
인체를 포함한 살아있는 동물체의 졸중(stroke), 산소결핍증, 국소빈혈, 편두통, 정신병, 파킨슨증후군, 우울증, 간질 또는 기타의 발작성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 용도
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
인체를 포함한 살아있는 동물체의 졸중, 산소결핍증, 국소빈혈, 편두통, 정신병, 파킨슨증후군, 우울증, 간질 또는 기타의 발작성 질환과 관련된 퇴행상 변화들의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 용도
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, 0H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, 0H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
하기와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염이 사용되는 위에서 기술한 용도 중의 어느 하나의 용도
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-메톡시 페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸,
3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘,
1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸 또는
1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸
추가로 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
상기 일반식 I의 화합물 중의 다음 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸,
3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘,
1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸 및
1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸
추가로 유효량의 상기 어떤 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나이상의 약제학적으로 허용되는 있는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물
추가로 활성성분으로서 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는 인간을 포함한 살아있는 동물체의 중추신경계의 칼슘 채널들의 부분적 또는 완전한 차단에 대해 반응하는 질환의 치료를 위한 약제학적 제제를 제조하는 방법
상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
다음 단계 a) 또는 b)를 포함하여 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
[상기식에서,
X는 C 또는 N이며;
Y는 C 또는 N이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며;
R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; C02H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이를로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며,
단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고, Y가 N인 경우, R7은 존재하지 않는다.
단계 a): 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜서 본 발명의 화합물을 형성시킨다.
[상기식에서, X, Y, R11, R12, R13, R4, R5, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다]
단계 b): 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 일반식(V)의 화합물과 반응시켜서 본 발명의 화합물을 형성시킨다.
R12-B(OH)2(IV)
R13-B(OH)2(V)
[상기식에서, X, Y, R11, R4, R5, R6, R7, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같고 Ra및 Rb중 하나는 요오드이고 다른 하나는 수소이다]
다음 화합물들이 제조되는 상기의 방법:
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸,
3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘,
1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸,
1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸 또는
1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸,
1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸.
R12및 R13중 하나는 바람직하게는 치환된 아릴이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 염소, 브롬 및 요오드가 바람직한 그룹이다.
알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하나 이에 한정되지는 않고 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직하다.
알케닐은 이중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며, 이의 예로서 에틸렌, 1,2- 또는 2,3-프로필렌, 1,2-, 2,3- 또는 3,4-부틸렌을 예시할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
알키닐은 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며, 이의 예로서 에티닐, 2,3-프로피닐, 2,3- 또는 3,4-부티닐을 예시할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬을 의미하며, 이의 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
사이클로알킬알킬은 상기 사이클로알킬과 상기 알킬의 결합체를 의미하고 예를 들어 사이클로프로필메틸을 의미한다.
알콕시는 알킬이 위에서 정의된 바와 같은 0-알킬을 의미한다.
페닐알킬은 페닐과 상기 알킬의 결합체를 의미한다.
아실은 CHO 또는 CO-알킬을 의미하며 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
아미노는 NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2을 의미하고 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
설파모일은 S02-아미노를 의미하고 여기서, 아미노는 상기 정의된 바와 같다.
아릴은 5 또는 6원의 단환 그룹을 의미한다. 이런 아릴 그룹은 예를 들어 페닐, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 테트라졸을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염들의 예는 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 시트레이트, 락테이트, 타르레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 글루타메이트, 살리실레이트 및 아세테이트 등의 무기 및 유기산 부가염들을 포함한다. 이런 염들은 당해 기술분야에서 익히 공지된 방법에 의해 형성된다.
또한, 본 발명의 화합물들은 비용매화된 형태 또는 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매들과 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태들은 이 발명의 목적들을 의해서는 비용매화된 형태들과 동일하다고 생각된다.
본 발명의 화합물들의 몇가지는 (+) 및 (-) 형태들 및 라세미 형태들로 존재한다. 라세미 형태들은 공지의 방법들, 예를 들어 광학 활성인 산을 사용하여 이의 디아스테레오머 염을 분리하고 염기로 처리하여 광학 활성인 아민 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체들을 분리할 수 있다. 라세메이트를 광학 대장체들로 분리하는 또다른 방법은 광학 활성 매체상의 크로마토그래피를 기본으로 한다. 그러므로 본 발명의 라세미 화합물들은 예를 들어 d- 또는 l- (예를 들어, 타르트레이트, 만델레이트, 또는 캄포설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 그들의 광학 대장체들로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 광학 활성인 활성화된 카복실산(예; (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것들)과의 반응에 의한 디아스테레오머 아미드의 형성에 의하거나 광학 활성인 클로로포르메이트와의 반응에 의한 디아스테레오머 카바메이트의 형성에 의해 분리될 수 있다.
당해 기술분야에서 숙련가에게 공지된 기타의 광학 이성질체의 분리법들을 사용할 수 있으며 이들은 당하 기술 분야에서 통상의 숙련가에게 자명할 것이다. 이런 방법들은 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)에서 J. Jaques, A. Collet, 및 S. Wilen]에 의해 논의된 것들을 포함한다.
본 출원에서 기술된 방법들을 위한 출발물질은 공지되었거나 시판되고 있는 화학약품들로부터 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
여기서 기술된 반응들의 생성물은 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 분리된다.
칼슘 채널에 대한 선택성은 아릴 그룹이 R12및/또는 R13치환체로서 존재하면 이 아릴 그룹과 그것이 부착되어 있는 페닐환과의 동일 평면성(coplanarity)의 정도에 따라 달라진다는 것이 발견되었다. 그리고 칼슘 채널의 차단에 대한 선택성과 친화도는 이 아릴환과 페닐환의 동일 평면성의 정도를 조절함에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 발견되었다. 이 동일 평면성의 정도는 아릴환의 치환, 특히 페닐환에의 부착원자에 대해 오르토 위치에서의 치환에 대해 매우 민감하다. 그러므로 동일 평면성의 정도는 본 발명의 화합물의 아릴환이나 그것이 부착된 페닐환을 치환시킴으로써 적절히 조절된다. 적합한 치환된 아릴 그룹은 예를 들어 2-테트라졸릴페닐, 4-알콕시-옥사졸-2-일, 4-알콕시-1,2,5-티아디아졸-3-일, 2-아미노페닐, 3-알콕시페닐, 2-알콕시-페닐, 3-알킬-2-티에닐, 3-알콕시-2-푸라닐, 3-사이클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-알킬-3-이소옥사졸릴, 3-아미노-2-피리딜 및 1-알킬-2-피롤릴이다.
[생물학]
전압에 의해 조작되는 칼슘 채널이 열린후, 세포외 구역으로부터 뉴런으로 대량의 칼슘이 유입되는 것이 관찰된다. 칼슘 채널은 뉴런 세포막을 탈분극시킴으로써 열수도 있다. 조 시냅토좀(synaptosome) 제제는 뉴런 세포막으로 싸여진 작은 운반체들을 함유한다. 그리고 그런 제제중에서 전압에 의해 조작되는 칼슘 채널의 열림을 연구할 수 있다. 하기 시험에서45Ca의 랫트 시냅토좀으로의 유입은 탈분극 조건하에서 연구되었다. 그렇게 하여 시험물질들의 탈분극 유도 칼슘 확충에 대한 효과를 연구할 수 있다.
이 시험에서 측정되는 칼슘의 유입은 칼슘 채널의 P형 및 L형을 나타내는 것으로 믿어지고 P형 및 L형 칼슘 채널 모두를 차단하는 것으로 믿어지는 화합물들은 흔히 이중상의 용량/반응 곡선을 보인다. 이 시험에서 20 내지 40%까지 칼슘의 유입을 강력히 억제하는 본 발명의 화합물들은 주로 P형 칼슘 채널들의 차단제들로 믿어지고 다소 높은 농도에서 칼슘의 유입을 보다 완전히 차단하는 본 발명의 화합물들은 P형 및 L형 칼슘 채널 양자 모두의 차단제들 또는 주로 L형의 칼슘 채널 차단제로 믿어진다.
[시험 방법]
위스타(Wistar) 랫트 수컷으로부터의 대뇌피질을 20ml 빙냉 0.32M 사카로오스에서 균질화시킨다. 다음 단계들에서 온도는 0℃ 내지 4℃에서 유지된다. 균질화물을 10분간 1,000xg에서 원심분리하고 상등액을 20분간 18,000xg에서 재원심 분리한다. 수득된 팰릿을 원래 조직의 g당 10ml의 양의 0.32M 사카로오스에 재현탁시킨다. 여기의 수득된 시냅토좀 현탁액의 0.05ml 분취액들을 0.625ml의 NaCl 완충액(136mM NaCl, 4mM KCl, 0.35mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 20mM 트리스 HCl, 12mM 글루코오스, pH 7.4) 및 48% 에탄올중 서고 다른 시험 물질들 0.025ml을 함유하는 유리 튜브들에 가한다. 이 튜브들을 30분간 얼음위에서 그리고 6분간 37℃에서 미리 인큐베이트한다. 상기 유리 튜브들에 0.4ml의45CaCl2을 가함으로써45Ca 확충을 개시한다(비중; 29-39 Ci/g; 튜브당 0.5 Ci). 탈분극된 샘플들에 대해서는 0.4ml45CaCl2는 KCl(145mM)을 함유하고 탈분극되지 않은 것에 대해서는 NaCl(145mM)을 함유한다. 시료들을 15초간 인큐베이트한다. 유리 섬유 여과기를 통해서 여과시켜45Ca 확충을 중단시킨다. 유리 섬유 여과기를 계속해서 145mM KCl, 7mM EGTA 및 20mM 트리스 HCl, pH7.4 (5.0ml)의 빙냉용액으로 세번 세척한다. 여과기들상의 방사능을 액체 신틸레이션 스펙트로메트리에 의해 측정한다. 본 실험들은 두번씩 한다.
[시료의 제조]
상기 시험물질들을 예를 들어 10ml 48% 에탄올중에 0.44mg/ml의 농도로 용해시킨다. 시험물질들은 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ‥‥ ㎍/ml에서 시험한다.
[결과]
일반적으로 본 발명의 화합물들은 상기 시험에서 낮은 마이크로몰 범위(0.5 내지 2μM)에서 20 내지 40%의 칼슘 유입을 차단한다. 본 발명의 기타의 화합물들도 다소 높은 농도에서 L-형 칼슘 채널 차단 성질들의 특징들을 보인다.
[표]
본 발명자는 본 발명의 화합물들이 저 마이크로몰 범위(0.3 내지 3μM)에서 N형 칼슘 채널들을 차단함을 발견하였다[하밀(Hamill)등의 Pflugers Arch. 391, 85-100 (1981)에 의해 기술된 패치-클램프 기술을 사용하는 전기생리학 연구]. 이란 화합물들의 예는 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3'-N,N-디에틸아미노-비페닐릴)-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸 및 1-(3-요오도페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸이다.
본 발명의 몇가지 화합물들은 전기생리학 연구들에서 L형 칼슘 채널들을 차단한다.
그러므로 이 화합물들은 졸중, 산소결핍증, 국소빈혈 및 편두통의 치료에 유용하다(또한 제W091/07980호 참조).
또한 본 발명자는 본 발명의 화합물들, 예를 들어 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸이 암페타민 또는 코카인에 의해 유발된 쥐의 과다운동증을 강력히(0.1 내지 1mg/kg) 길항함을 발견하였다. 상기 결과는 중추신경계에서 신경전달 물질의 방출에 대한 N형 및 P형 칼슘 채널 차단제들의 영향에 완전히 따른다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량 형태로 배치시킬 수 있다. 이런 형태에서 경구용으로는 정제 또는 충전된 캅셀과 같은 고형제, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 이들이 충전된 캅셀과 같은 액제; 직장 투여용으로는 좌제의 형태; 또는 비경구용(피하주사 포함)으로는 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 이런 약제학적 조성물 및 그의 단위 용량제형들은 통상적 비율로 통상적 성분들을 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이 포함할 수 있다. 그리고 그런 단위 용량 제형들은 의도되는 일일용량범위와 비례하는 적당한 유효량의 활성 성분 또는 더 광범위하게 1 내지 100mg을 함유하는 정제가 적합한 대표적인 단위용량 형태들이다.
본 발명의 화합물들은 다양한 경구 및 비경구 제형으로 투여될 수 있다. 다음 제형들은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들로부터 약제학적 조성물들을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체들은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제들은 산제, 정제, 환제, 캅셀제, 사셀(cacher), 좌제 및 분산성 입제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 활탁제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질들일 수 있다.
산제에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성성분과의 혼합물중에 존재하는 미세하게 분쇄된 고체이다.
정제에서, 활성성분은 적절한 비율로 필요한 결합력을 가지는 담체와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다.
산제와 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성화합물을 함유한다. 적합한 담체들은 탄산마그네슘 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 젖당, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등이다. "제제"라는 용어는 활성 화합물이 담체와 함께 또는 없이 들어갈 캅셀을 제공하는 담체로서의 캅셀화 물질과 활성 화합체와 함께 또는 없이 들어갈 캅셀을 제공하는 담체로서의 캅셀화 물질과 활성 화합물의 제형도 포함한다. 마찬가지로, 사셀 및 로젠지(lozenge)도 포함한다. 정제, 산제, 캅셀제, 환제, 사셀, 로젠지가 경구투여에 적합한 고형 제제로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서 지방산 글리세라이드들의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고 활성성분을 그속에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 주입하고나서 냉각시켜서 고화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 유화액, 예를 들어, 물 또는 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적합힌 착색제, 향미제, 가용화제 및 농후화제를 원하는 대로 가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 물에 천연 또는 합성고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 기타 주지된 현탁제 등 점성물질과 함께 분산시켜서 제조할 수 있다.
사용직전 경구투여용 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제도 포함된다. 그런 액제 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이 제제들은 활성 성분외에 착색제, 향미제, 가용화제, 완충제, 인공 및 자연 감미제, 분산제, 농후화제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 단위 용량 형태가 바람직하다. 그런 형태에서, 제제는 적당량의 활성성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량 형태는 한갑으로 포장된 정제, 캅셀제, 및 바이알 또는 앰플중의 산제와 같이 제제의 분복량들을 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 용량 제형은 캡슐정제, 사셀 또는 로젠지 자체일 수 있거나 적합한 수의 포장된 형태의 이들 중의 하나일 수 있다.
경구투여용 정제 또는 캅셀 및 정맥투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
[치료방법]
고도의 활성때문에 본 발명의 화합물들은 대상체, 예를 들어 살아있는 동물체에 본 발명의 화합물의 칼슘 채널 차단 성질에 반응함을 포함하여 본 발명의 화합물의 활성이나 영향에 반응하는 질환의 경감 치료 또는 개선의 필요로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게는 그의 산부가염 형태로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 특히 그리고 바람직하게 경구, 직장, 또는 비경구(피하포함) 경로로 그외 약제학적 조성물 형태로 유효량으로 투여된다. 적합한 용량 범위는 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 및 특히 1 내지 30mg이고 보통 정확한 투여방법, 투여제형, 투여대상이 되는 증상, 대상체, 대상체의 체중 및 담당의사 또는 수의사의 경험과 기호에 따라 좌우된다.
본 발명의 화합물에 따른 방법 형태와 표 형태의 다음 실시예들은 본 발명을 더 설명한다. 그러나 그들은 한정적으로 해석되서는 않된다.
[방법 A]
5-시아노-1-(2-하이드록시-5-클로로페닐)벤즈이미다졸(1a) 및 1-(2-하이드록시-5-클로로페닐)벤즈이미다졸-5-카복실산(4a)
2-아미노-5'-클로로-4-시아노-2'-하이드록시디페닐아민 하이드로클로라이드(1b)(1.OOg, 3.38mmol), 포름산(3.1g, 67mmol) 및 25% 염산 수용액의 혼합물을 1시간동안 환류하고나서 증발건조한다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)을 가하고 혼합물을 교반한다. 비수용성 잔사를 여과분리하여 화합물 1a을 수득한다. 수율: 300mg, 융점; 308 내지 310℃. 유기상을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 화합물 4a를 분리한다. 수율: 70mg, 융점: 330 내지 334℃.
[방법 B]
1-(3-요오도페닐)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(2a)
2-아미노-3'-요오도-4-트리플루오로메틸피페닐아민(2b)(6.OOg, 14.4mmol), 포름산(13.3g, 289mmol), 및 25% 염산 수용액(100ml)의 혼합물을 16시간동안 환류한다. 증발건조후, 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)을 가한다. 유기상을 분리하고 건조하고 증발시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드를 용출제로 하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
[방법 C]
1-(3'-아미노-3-비페닐릴)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 하이드로클로라이드(8a)
1-(3-요오도페닐)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(2a)(1.7Og, 4.38mmol), 3-아미노페닐보론산 일수화물(0.88g, 5.69mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(150mg, 0.13mmol), 1M NaHC03수용액(13ml, 13mmol), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(26ml)의 혼합물을 질소하 2시간동안 강렬히 교반 하면서 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨후 에틸 아세테이트(100ml)을 가한다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 세척한다(2x30ml). 용매를 제거한후 조 생성물을 실리카 겔 상에서 처음에는 메틸렌 클로라이드로 다음엔 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)을 용출제로 하여 크로마토그래피하여 정제한다. 그 다음 화합물을 디에틸에테르에 용해시키고 염산염으로써 침전시킨다. 수율: 1.6g(93%), 융점 224 내지 226℃.
[방법 CC]
1-(3'-클로로-3-비페닐릴)-벤즈이미다졸(23a)
3-(1-벤즈이미다졸릴)-벤젠보론산(86a)(0.5g, 2.1mmol), 1-클로로-3-요오도벤젠(0.55g, 2.3mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(73mg, 63μmole), 1M NaHC03수용액(10ml, 10mmol), 및 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(20ml)를 질소하 2시간 동안 강렬하게 교반하면서 환류시킨다. 냉각후 에틸 아세테이트 (100ml)를 가한다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 세척한다 (2x30ml). 용매를 제거한 후 조 생성물을 실리카겔상에서 처음에는 메틸렌 클로라이드 그다음에는 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)을 용출제로 하여 정제한다. 수율: 0.55g(70%), 융점: 70-73℃.
[방법 D]
1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-에톡시카보닐벤즈이미다졸(6a)
4a(170mg, 0.59mmol), 진한 황산(3mg, 0.029mmol), 및 99% 에탄올(10ml)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 실리카겔을 혼합물에 가하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물 함유 실리카겔을 실라카겔 칼럼위에 놓고 생성물을 메틸렌 클로라이드/에탄올(9:1)로 용출시킨다. 수율: 120mg, 융점: 360℃ 초과
[방법 E]
1-(3'-N,N-디에틸아미노-3-비페닐릴)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 하이드로클로라이드(10a)
화합물 8a(0.75g, 1.92mmol), 에틸 요오다이드(3.Og, 19.2mmol), 탄산칼슘(2.6g, 19.2mmol), 및 99% 에탄올(25ml)의 혼합물을 4일동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 처음에는 메틸렌 클로라이드 그다음엔 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1)을 용출제로 하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 그다음 생성물을 디에틸에테르에 용해시키고 염산염으로서 침전 시킨다. 수율: 350mg, 융점: 109-111℃.
화합물 13a을 에틸 요오다이드 대신에 1,5-디요오도펜탄을 사용해서 비슷한 방법으로 제조한다.
[방법 F]
단계 1.
N-(3-니트로-2-피리딜)-N-포르밀-3-아미노페닐보론산
2-클로로-3-니트로피리딘(5.Og, 32.2mmol), 3-아미노 페닐보론산 탄수화물(5.11g, 32.2mmol), 탄산나트륨(13.7g, 32.2mmol), 및 DMF(100ml)을 1시간동안 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(500ml)를 가하고 고체를 여과한다. 용액을 분별 깔래기로 옮기고 염산수용액으로 세척한다(3x200ml, 1M). 유기상을 건조시키고 용매를 제거한다. 수율: 6.5g, 융점: 242-245℃.
단계 2.
N-(3-아미노-2-피리딜)-N-포르밀-3-아미노페닐보론산 하이드로클로라이드
표제 화합물을 방법 T에 따라 N-(3-니트로-2-피리딜)-N-포르밀-3-아미노페닐보론산으로부터 제조한다.
단계 3.
N-(3-아미노-2-피리딜)-3-(3-피리딜)아닐린
N-(3-아미노-2-피리딜)-N-포르밀-3-아미노페닐보론산 하이드로클로라이드(0.80g, 2.72mmol), 3-브로모피리딘(0.52g, 3.35mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.11g, 0.10mmol), 1M NaHCO3수용액(15ml, 15mmol), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30ml)를 질소하 2시간동안 강렬하게 교반하면서 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후 에틸 아세테이트(50ml)를 가하고 상들을 분리시킨다. 유기상을 물로 세척한다(2x15ml). 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 메틸렌클로라이드/메탄올(9:1)을 용출제로 하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.60g, 융점: 159 내지 160℃.
단계 4.
3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조-[5,4-b]피리딘(12a)
표제화합물을 방법 B에 따라 N-(3-아미노-2-피리딜)-3-(3-피리딜)아닐린으로 부터 제조한다.
3-(3',5'-디메틸-3-디페닐릴)-이미다조-[5,4-b]피리딘(14a)
표제화합물을 유사한 방법으로 N-(3-아미노-2-피리딜)-N-포르밀-3-아미노페닐보론산 염산염 및 1-브로모-3,5-디메틸 벤젠으로부터 N-(3-아미노-2-피리딜)-3-(3,5-디메틸페닐)아닐린 (오일)을 거쳐 제조한다.
[방법 G]
1-(3'-아세트아미도-3-비페닐릴)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(15a)
화합물 8a(0.7g, 1.79mmol)을 0.1M NaOH 수용액(200ml) 및 디에틸에테르(200ml) 사이에 분배시켜 해당하는 유리염기로 전환시킨다. 상들을 분리시키고 수상을 에테르로 두번 추출한다. 에테르상들을 합하고 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 무수 메틸렌클로라이드(20ml)에 용해시킨다. 초산 무수물(0.22g, 2.15mmol)을 빙냉하면서 서서히 가한다. 첨가를 완결시킨 후 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한다. 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 물(50ml)을 가하고 수성상을 분리한다. 유기상을 건조시키고 증발시키고 조 생성물을 처음에는 메틸렌 클로라이드 그다음에는 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)을 용출제로하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 400mg, 융점: 118 내지 120℃.
[방법 H]
1-(3-(1-이미다졸릴)-페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸(49a)
1-(3-요오도페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸(2a) (1.Og, 2.58mmol), 이미다졸(0.19g, 2.73mmol), 탄산칼륨(0.38g, 2.78mmol), 브롬화구리(20mg, 0.15mmol), 및 1-메틸-2-피롤리돈을 18시간동안 200℃까지 가열한다. 물로 희석하고 에테르로 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 수율; 0.43g, 1.51mmol, 51%. 융점: 177 내지 180℃.
[방법 I]
1-(3-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(80a)
보론 트리브로마이드(메틸렌 클로라이드중 1M 용액 2.6ml)를 질소하 무수 메틸렌 클로라이드(20ml)중의 1-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(79a)(0.50g, 1.71mmol)의 빙냉용액에 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반한다. 물로 희석하고 에테르로 추출하고 크로마토그래피한다. 수율: 0.29g, 1.04mmol, 61%. 융점: 168 내지 170℃.
[방법 J]
1-(3-카복스아미도페닐)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(52a)
1-(3-카복페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸(100mg, 0.3mmol) 및 티오닐 클로라이드(1ml)의 혼합물을 4시간동안 환류한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류해버리고 잔사를 몇 ml의 THF에 용해시키고 진한 암모니아 수용액(30ml)에 붓고 밤새 교반한다. 조 생성물을 여과하고나서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 수율: 50mg, 0.16mmol, 50%. 융점: 186-187℃.
[방법 K]
1-(3-비페닐릴)-5-하이드록시메틸벤즈이미다졸(61a)
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 1.5M 용액 1.1ml)를 무수 톨루엔(5ml)중의 1-(3-비페닐릴)-5-이소프로폭시카보닐벤즈이미다졸(0.52g, 1.6mmol)용액에 질소하 -70℃에서 가한다. -70℃에서 1.5시간경과후 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 2M 염화암모늄 수용액 및 얼음의 반죽에 붓는다. 톨루엔으로 추출한후 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 수율: 60mg, 0.2mmol, 12%. 융점: 130 내지 131℃.
[방법 L]
1-(3-비페닐릴)-5-포르밀벤즈이미다졸(66a)
벤젠셀레닌산(0.19g, 1mmol)을 톨루엔(3ml)중 1-(3-비페닐릴)-5-하이드록시메틸벤즈이미다졸(61a)(0.2g, 0.7mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열한다. 냉각후 생성물을 여과하여 온수로 철저히 세척한다. 수율: 80mg, 0.27mmol, 38%, 융점 : 170-172℃.
[방법 M]
1-(3-비페닐릴)-5-아세톡시메틸벤즈이미다졸(68a)
탄산나트륨(80mg, 0.8mmol) 및 아세틸 클로라이드(568μL, 0.8mmol)을 무수메틸렌 클로라이드(5ml)중 1-(3-비페닐릴)-5-하이드록시메틸벤즈이미다졸(61a)(0.2g, 0.7mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발건조시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)로부터 결정화시켜 수득한다. 수율: 50mg, 0.15mmol, 21%, 융점: 190-191℃.
[방법 N]
1-(3-비페닐릴)-5-메톡시메틸벤즈이미다졸(73a)
80% 나트륨 하이드라이드 현탁액(20mg, 0.7mmol) 및 요오도메탄(33.5μl, 0.5mmol)을 차례로 질소하 무수 DMF(1.5ml)중 1-(3-비페닐릴)-5-하이드록시메틸벤즈이미다졸 (61a)(0.16g, 0.5mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고나서 물에 붓는다. 4M HCl 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발건조시키고 크로마토그래피로 정제한다. 화합물을 무수 에테르에 용해시키고 염산염으로서 침전시킨다. 수율: 130mg, 0.4mmol, 80%, 융점: 70-72℃.
[방법 0]
1-[3-(3'-N,N-디에틸아미노)비페닐릴]-벤즈이미다졸 염산염(24a)
탄산칼륨(0.99mg, 7.18mmol)을 에탄올(50ml)중 1-[3-(3'-아미노)비페닐릴]-벤즈이미다졸 염산염(18a)(0.7g, 2.17mmol) 및 요오도에탄(3.38g, 21.7mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 이틀동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 생성물을 크로마토그래피로 정제시킨다. 그것을 무수 에테르에 용해시키고 염산염으로써 침전시킨다. 수율: 200mg, 0.5mmol, 24%. 융점: 130 내지 132℃.
[방법 P]
1-[3-(3'-아미노)비페닐릴]-벤즈이미다졸-5-카르복실산(29a)
에탄올(25ml)중 3'-(3-아미노페닐)-4-이소프로폭시카보닐-2-니트로-디페닐아민(80mg, 2.Ommol)의 용액을 더 이상 수소가 흡수되지 않을때까지 대기압에서 활성탄(100mg)상의 5% 팔라듐을 셀라이트를 통해서 여과하고 여과액을 증발시킨다. 포름산(10ml)을 가하고 혼합물을 1시간동안 가열환류시킨다. 물을 가하고 고체 물질을 여과한다. 이 물질은 1-[3-(3'-포름 아미도)비페닐릴]-벤즈이미다졸-5-카복실산 이소프로필 에스테르로서 동정된다. 그것을 에탄올(10ml) 및 4M 수산화 나트륨 수용액(10ml)의 혼합물에 용해시키고 3일동안 실온에서 교반한다. 2M 황산수용액(10ml)로 중화시키고 순수 생성물을 여과한다. 수율: 200mg, 0.5mmol, 30%. 융점: 300℃ 초과.
[방법 Q]
5-아미노-1-(3-비페닐릴)벤즈이미다졸 염산염(34a)
2,4-디아미노-3'-페닐-디페닐아민 염산염(1.5g, 4.8mmol) 및 포름산(100ml)의 혼합물을 가하고 혼합물을 밤새 가열 환류 시킨다. pH를 수산화나트륨 수용액을 가해 9로 조절한다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 증발시킨다. 고체 잔사를 에탄올(10ml) 및 4M 수산화나트륨의 혼합물에 용해시키고 질소하에서 밤새 교반시킨다. 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시키고 HCl을 가해서 생성물을 염산염으로서 수득한다. 수율: 700mg, 2.1mmol, 45%. 융점 247-249℃.
[방법 R]
3-(3-비페닐릴)이미다조[5,4-b]피리딘(39a) 및 1-(3-비페닐릴)이미다조[4,5-b]피리딘 옥살레이트(88a)
N-메틸피롤리돈(10ml)중의 이미다졸[4,5-b]피리딘(595mg, 5mmol), 3-브로모비페닐(1.16g, 5mmol), 탄산칼슘(1.03g, 7.5mmol) 및, 구리분말(2.Og)의 혼합물을 질소하 4시간동안 200℃로 가열한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 물을 가하고 상들을 분리시킨다. 두번이상 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상들을 합하여 건조시키고 증발시켜서 밝은 갈색 오일을 수득한다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 두 생성물을 분리된 분획으로서 수득한다. 1-(3-비페닐릴)이미다조[4,5-b]피리딘이 더 극성이 높다. 이 생성물을 옥살레이트로서 침전시킨다. 수율: 100mg, 0.3mmol, 5%. 융점: 174 내지 176℃. 3-(3-비페닐릴)이미다조[5,4-b]피리딘의 수율: 270mg, 1mmol, 20%. 융점: 89-91℃.
[방법 S]
5-아미노-1-(3'-메톡시-3-비페닐릴)-벤즈이미다졸 염산염(56a)
1-(3'-메톡시-3-비페닐릴)-5-니트로벤즈이미다졸(1.5g, 4.9mmol), 염화주석(Ⅱ)(2.7g), 진한 염산(20ml), 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 2시간동안 환류시키고나서 농축 암모니아를 가해서 중화시키고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여과케이크를 에탄올로 세척하고나서 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여과액의 상들을 분리시키고 수상을 메틸렌 클로라이드로 두번 추출시킨다. 유기상들을 합하고 물로 세척하고 건조시키고 생성물을 염산염으로서 수득한다. 수율: 1.5g, 4.3mmol, 88%. 융점: 195-200℃(분해).
[방법 T]
2-아미노-5'-클로로-4-시아노-2'-하이드록시디페닐아민 염산염(1b)
99% 에탄올(100ml)중의 1c(3.60g, 12.4mmol) 및 활성탄 상의 5% 팔라듐 혼합물을 895ml의 수소가 소모될 때까지 대기압에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 메탄올성 염화 수소 용액(50ml, 4.6M)속으로 여과시킨다. 용매 및 과량의 염화 수소를 증발제거하여 녹색 고체로서 생성물을 수득한다. 수율: 3.6g, 융점: 170-172℃.
[방법 U]
2-아미노-3'-요오도-4-트리플루오로메틸디페닐아민 염산염(2B)
3B(6.0g, 14.7mmol), 나트륨 설파이드 수화물(9.8g, 44mmol), 염화암모늄(2.35g, 44mmol), 및 99% 에탄올(100ml)의 혼합물을 질소하 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 조 반응 혼합물을 빨리 메탄올을 용출제로 사용하여 실리카겔의 칼럼을 통과시킨다. 생성물을 메탄올성 염화 수소 용액을 가하고 용매를 증발시켜서 염산염으로 전환시킨다. 수율 6.Og, 융점 182-185℃.
[방법 V]
4-플루오로-3-니트로벤조니트릴
다량의 실리카겔을 진한 황산(125ml)에 가하고 생성되는 반죽을 자기적으로 0℃에서 교반한다. 이 혼합물에 4-플루오로 벤조니트릴(12.5g, 103mmol) 및 질산칼륨(10.4g, 103mmol)을 차례로 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 혼합물을 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 통과시켜서 생성물로부터 황산을 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 용매를 증발시켜서 생성물을 결정성 고체로서 수득한다. 수율: 6.0g, 융점: 86 내지 88℃.
단계 2
1-(4-시아노-2-니트로페닐)-벤즈옥사졸-2-온
빙욕으로 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 30분간에 걸쳐서 나트륨 하이드라이드(0.85g, 28.2mmol)를 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(3.90g, 23.5mmol) 및 5-클로로벤즈옥사존(3.98g, 23.5mmol)의 무수 DMF(40ml)중의 혼합물에 질소하에서 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물(200ml)에 붓고 침전물을 여과하여 수거한다. 수율: 6.1g, 융점 228 내지 230℃.
단계 3
5'-클로로-4-시아노-2'-하이드록시-2-니트로디페닐아민(1c)
1-(4-시아노-2-니트로페닐)-벤즈옥사졸-2-온(5.0g, 15.8mmol), NaOH 수용액(63.3mmol, 4M), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(250ml)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각후 혼합물을 실리카겔 컬럼을 통과시켜서 무기물들을 제거하고 생성물을 메탄올로 세척한다. 용매를 증발시켜서 생성물을 결정성 고체로서 수득한다. 수득량: 4.5g, 융점: 210 내지 212℃.
[방법 Xa]
3'-요오도-2-니트로-4-트리플루오로메틸디페닐아민(2c)
질소하에서 무수 DMF(50ml)중 3-요오도아닐린(11.Og, 50mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드(11.3g, 50mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(2.55g, 85mmol)을 소량씩 반시간에 절쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 물(200ml)에 붓는다. 디에틸 에테르(300ml)을 가하고 상들을 분리시킨다. 에테르 상을 물로 세척하고(3x200ml), 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 석유 에테르/메틸렌 클로라이드 (4:1)을 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 결정성 생성물을 석유 에테르로 분쇄하고 여과시킨다. 수율: 12.6g, 융점: 98 내지 101℃.
[방법 Xb]
방법 Xb는 용매가 없이 무수 탄산칼륨을 염기로 하고 반응온도가 180℃라는 점을 제외하고는 방법 Xa와 같다.
[방법 Xc]
방법 Xc는 무수 탄산칼륨을 염기로 하고 반응온도가 120℃라는 점을 제외하고는 방법 Xa와 같다.
[방법 Y]
1-[(6-아미노-2-피리딜)-3-페닐]-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸 염산염(42a)
아미드 42a(0.6g, 1.5mmol) 용액을 25% 염산수용액(50ml)중에서 15시간동안 환류시킨다. 혼합물을 증발 건조시키고 나서 조 생성물을 에테르로 분쇄한다. 수득량:0.55g, 94%, 융점: 263 내지 264℃.
*: HCl, #: 옥살레이트, a: 3-브로모비페닐 및 5,6-디클로로벤즈이미다졸로부터 시작.
b: 아미노가 동시에 포르밀화된다.
c: 3-브로모비페닐 및 5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸로부터 시작. 5- 및 6- 치환된 이성질체의 혼합물을 수득하고 EtOAc/석유 에테르(1:4)를 용출제로하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 분리한다.
d: 유리 아미노 그룹이 동시에 포르밀화된다.
e: 69a 및 70a를 혼합물로서 수득하고 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
f: 화합물 78a을 3-아미노디페닐설폰으로부터 방법 Xb, U, B 및 Y에 따라 순서대로 제조한다.
3. ** 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 사용한다.

Claims (10)

  1. 중추신경계의 칼슘 채널들의 부분 차단 또는 완전 차단에 대해 반응하는 질환을 치료하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제로부터 선택된 것 하나 이상과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐; 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 졸중, 산소결핍증, 국소빈혈, 편두통, 정신병, 파킨슨 증후군, 우울증, 간질 또는 기타의 발작성 질환을 치료하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제로부터 선택된 것 하나 이상과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH, 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다), -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
  3. 제1항에 있어서, 졸중, 산소결핍증, 국소빈혈, 편두통, 정신병, 파킨슨 증후군, 우울증, 간질 또는 기타의 발작성 질환과 관련된 퇴행성 변화들을 치료하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제로부터 선턱된 것 하나 이상과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노; NH-CO-알킬; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노, 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
  4. 제1항에 있어서, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로ap틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸, 3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘, 1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸 및 1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 일반식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
  6. 제5항에 있어서, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸, 3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘, 1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
  7. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; OH; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; C02H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬, 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
  8. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    R12-B(OH)2(Ⅳ)
    R13-B(OH)2(V)
    상기식에서, X는 C 또는 N이며; Y는 C이며; R11은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며; R12및 R13중의 하나는 수소; 할로겐; CF3; CN; 0H; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 페닐알킬; 아미노; 니트로; 설파모일; 피피리딜; 피롤리디닐; 아실; CO2H; CO2-알킬; CO-아미노 또는 NH-CO-알킬이고, 다른 하나는 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐설포닐; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐옥시; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐아미노; 할로겐, CF3, CN, OH, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페녹시, 페닐알킬, 아미노, 니트로, 설파모일, 피피리딜, 피롤리디닐, CO2H, CO2-알킬, CO-아미노 또는 NH-CO-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; CN; CF3; COOH; COO-알킬; 알킬; 아실; 알콕시; -(CH2)n-OH(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)m-0-알킬(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다); -(CH2)o-0-아실(여기서, o는 0, 1, 2 또는 3이다)이며, 단 X가 C이고 R11, R13, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R12는 페닐이 아니고, X가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며, Ra및 Rb는, 이들 중의 하나는 요오드이고 다른 하나는 수소이다.
  9. 제7항에 있어서, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸, 3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-b]피리딘, 1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸 및 1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 제조되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-아미노-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노-2-피리딜)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(2-아미노페닐)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-[3-(4-메틸페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-아미노페닐)-페닐]-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-메톡시페닐)-페닐]-5-아미노-벤즈이미다졸, 3-[(3-피리딜)페닐]-이미다조[5,4-bl피리딘, 1-[3-(1-이미다졸릴)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸, 1-(3-페닐페닐)-5-메톡시-벤즈이미다졸, 1-[3-(3-클로로페닐)-페닐]-벤즈이미다졸 및 1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]-벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 제조되는 방법.
KR1019930004595A 1992-03-26 1993-03-24 이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100286844B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92401A DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK401/92 1992-03-26
DK0401/92 1992-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930019638A KR930019638A (ko) 1993-10-18
KR100286844B1 true KR100286844B1 (ko) 2001-04-16

Family

ID=8093115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930004595A KR100286844B1 (ko) 1992-03-26 1993-03-24 이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5360809A (ko)
EP (1) EP0563001B1 (ko)
JP (1) JP3647051B2 (ko)
KR (1) KR100286844B1 (ko)
AT (1) ATE134621T1 (ko)
AU (1) AU660219B2 (ko)
CA (1) CA2092211C (ko)
DE (1) DE69301618T2 (ko)
DK (2) DK40192D0 (ko)
ES (1) ES2085133T3 (ko)
FI (1) FI931305A (ko)
GR (1) GR3019204T3 (ko)
NO (1) NO303779B1 (ko)
NZ (1) NZ247233A (ko)
ZA (1) ZA932090B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
CZ101496A3 (en) * 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
ES2150671T3 (es) * 1995-04-21 2000-12-01 Neurosearch As Compuesto de bencimidazol y su utilizacion como moduladores del complejo de receptores gaba-a.
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
DE69728138T2 (de) * 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. 6-phenylpyridinderivate
WO1998017651A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999016755A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
JP2002523459A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害剤
WO2000034248A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Neurosearch A/S New benzimidazolone-, benzoxazolone-, or benzothiazolone derivatives as ion channel modulating agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
IL146403A0 (en) * 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
GB9921150D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004501109A (ja) 2000-05-24 2004-01-15 メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしての３−フェニル−イミダゾ−ピリミジン誘導体
US7022480B1 (en) 2001-10-11 2006-04-04 The Regents Of The University Of California Exons of the hSKCa3/KCNN3 gene
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0208392D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0212048D0 (en) 2002-05-24 2002-07-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100998838B1 (ko) * 2003-03-13 2010-12-06 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 신규한 질소 함유 헤테로환 유도체 및 이를 이용한 유기전기발광 소자
MXPA05010449A (es) * 2003-04-03 2006-05-31 Neurosearch As Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.
KR20060121818A (ko) * 2003-08-21 2006-11-29 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｎ-치환된 벤즈이미다졸릴 ｃ-ｋｉｔ 억제제
US7442709B2 (en) * 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CN1902181A (zh) * 2003-10-28 2007-01-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的苯并咪唑
WO2006108800A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
JP2008540665A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なビアリール
CN101223145A (zh) * 2005-07-11 2008-07-16 出光兴产株式会社 具有吸电子性取代基的含氮杂环衍生物以及使用其的有机电致发光元件
EP1956013B1 (en) * 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
ATE449077T1 (de) * 2005-12-05 2009-12-15 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
WO2009014150A1 (ja) 2007-07-24 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. ベンズイミダゾール誘導体
EP2307402B1 (en) 2008-04-29 2012-11-07 Novartis AG Imidazo-pyridine derivatives as activin-like receptor kinase (alk4 or alk5) inhibitors
TW201029987A (en) * 2008-11-14 2010-08-16 Neurosearch As Novel compounds
WO2010055130A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
TW201029986A (en) 2008-11-14 2010-08-16 Neurosearch As Novel compounds
WO2010055133A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
US8278460B2 (en) * 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
WO2012131501A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzimidazole compounds as cot kinase inhibitors
AU2014247941C1 (en) * 2013-04-04 2019-10-31 University Of Maryland, Baltimore Nonsteroidal and steroidal compounds with potent androgen receptor down-regulation and anti prostate cancer activity
EP3952995B1 (en) * 2019-04-12 2023-09-20 Riboscience LLC Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
CN112142622A (zh) * 2020-11-02 2020-12-29 江苏宝众宝达药业有限公司 一种4-氟-3-硝基苯腈的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1570893A (ko) * 1968-06-18 1969-06-13
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4503061A (en) * 1983-07-22 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
JPS59185691A (ja) * 1983-04-06 1984-10-22 Ricoh Co Ltd ジアゾ系感熱記録材料
US4550119A (en) * 1983-05-23 1985-10-29 Warner-Lambert Company 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
EP0525129A4 (en) * 1990-04-13 1993-03-24 Smith-Kline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
GB9010637D0 (en) * 1990-05-11 1990-07-04 Secr Defence A high frequency multichannel diversity differential phase shift(dpsk)communications system
DE4015535A1 (de) * 1990-05-15 1991-11-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten imidazolen
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
ATE163290T1 (de) * 1991-06-24 1998-03-15 Neurosearch As Imidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DK0563001T3 (da) 1996-08-05
NO303779B1 (no) 1998-08-31
CA2092211C (en) 2003-08-26
EP0563001A1 (en) 1993-09-29
DE69301618T2 (de) 1996-08-22
JPH0649037A (ja) 1994-02-22
GR3019204T3 (en) 1996-06-30
NO931080L (no) 1993-09-27
EP0563001B1 (en) 1996-02-28
DK40192D0 (da) 1992-03-26
CA2092211A1 (en) 1993-09-27
AU3540693A (en) 1993-09-30
KR930019638A (ko) 1993-10-18
ZA932090B (en) 1993-10-15
US5360809A (en) 1994-11-01
ATE134621T1 (de) 1996-03-15
AU660219B2 (en) 1995-06-15
DE69301618D1 (de) 1996-04-04
NZ247233A (en) 1995-03-28
FI931305A (fi) 1993-09-27
FI931305A0 (fi) 1993-03-24
ES2085133T3 (es) 1996-05-16
NO931080D0 (no) 1993-03-24
JP3647051B2 (ja) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100286844B1 (ko) 이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE3444572C2 (de) Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung
EP0338331A1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
PT1859798E (pt) N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6
KR19990007941A (ko) 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도
WO2005037785A2 (fr) Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100310662B1 (ko) 이미다졸화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
WO2007085718A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine 2
KR920007269B1 (ko) 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
JPH037264A (ja) ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
CA2412164C (en) Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors
KR100201515B1 (ko) 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0545845B1 (en) Imidazole compounds, their preparation and use as calcium channel blockers
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
HUT59923A (en) Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
EP0629615B1 (en) Indole derivatives as glutamate antagonists
JP2000509730A (ja) キノキサリンジオン類
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
FR2572075A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-dioxino-(4,5-c)-pyridine et leur procede de preparation
FR2694292A1 (fr) Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
KR900008564B1 (ko) 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20051031

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee