NO744397L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye pyridoindoler

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk anvendbare 2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indoler.

Barkov et al beskriver i US patentskrift 3 657 254 forbindelsen av formelen

som ifølge IUPAC nomenklaturen er 2,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indol. På grunn av fremstillingsmeto-den er hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a og 9b-stilling i cis-forhold. Patentskriftet beskriver at forbindelsen har psyko-tropisk effekt, spesielt neuroleptisk, anti-depressiv og aktivise-rende virkninger, og at virkningsmekanismen er ved adrénerg blok-kade.

Heath-Brown, Chem. Ind. (London) s. 1595 - 1596, 1969, beskriver 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b}- indol-hydroklorid. Hydrogenatomene bundet til 4a-' og 9b-barbonatomer var i cis-forhold til•hverandre, på grunn av den an-vendte reduksjonsmetode (Na/flytende NHg). Det er ikke angitt noen anvendelse for forbindelsen i denne referanse.

Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av nye trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indoler av formelen:

og"deres farmasøytisk akseptable salter, hvor hydrogenatomene Sr bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling i trans-forhold til hverandre, og hvor: når Y er -H, er X -H, -Cl, -Br, -CH3, -tert-C4Hg eller -OCH3, og når Y er -CF3, er X -H, og

R er hydrogen: , 3-klor-2-butenyl; 2-bromallyl; benzyl; benzyl-ring-substituert med methyl, methoxy eller klor; fenethyl; 3-fenylpropyl; 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; furfuryl; 2-thenyl; C1-C5-alkyl;<C>3<->C5-alkenyl; C3~<C>5<->alkynyl; cinnamyl; cinnamyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; 3-fenyl-2-propynyl; C3-C7-cycloalkyl; C^-Cg-cycloalkyl-methyl; (methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl; Cg-Cg-cycloalkenylmethyl; Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl; (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl; exo-7-norcarylmethyl; (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl; (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl)-methyl; (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-2-en-l-yl)-methyl; (bicyclo-(2.2. 2)-hept-2-yl)-methyl; (bicyclo-(2.2. 2)-hept-2-en-5-yl)methyl; 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.

Forbindelsene av formel I er anvendbare som analgesica og sedativer. I tillegg er enkelte anvendbare som tyngre eller lettere beroligende midler, og enkelte, er anvendbare som muskelrelakserende midler. Mange er anvendbare som hypotensive midler, antageligvis gjennom mekanismen av adrenerg blokkasje.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter de forbindelser av formel I hvor: X er hydrogen eller brom, og de forbindelser av formel I hvor: R,er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, fenethyl, furfuryl, 2-thenyl, C-^-Cg-alkyl, allyl, propynyl, C-^-C^-cycloalkyl, C4-C7-cycloalkyl-raethyl, C^-cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo- (2.2.2) -oct-l-yl) - methyl, (4-methyl-bicyclo-(2.2.3}-oct-2-en~l-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.

Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor begge variable X og R er tatt innen den ovenfor angitte ramme.

Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor: X er hydrogen eller brom og Y er hydrogen, og de forbindelser av formel I hvor: R er hydrogen, methyl, ethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, exo-7-norcaryl-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.

Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor alle tre variable X, Y og R er tatt innen den ovenfor angitte ramme.

De særlig foretrukne forbindelser av formel I er:

(1) trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) - indol, på grunn av at dens analgetiske aktivitet er ad-skilt fra dens sedative aktivitet med 10 gangers forskjell i dose. (2) og (3) trans-2-'(l-adamantylmethyl)-2 , 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-2-(2-adamantylmethyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, på grunn av at.de utviser lett beroligende (angst-dempende) aktivitet ved doser som ikke virker sedative. De utviser også tyngre beroligende (antipsykotisk) aktivitet. (4) trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethy1)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, på grunn av dennes styrke til å redusere lokomotorisk aktivitet. (5) , (6), (7) og (8) trans-2-ethyl-, trans-2-cyclobutylmethyl)- og trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans~8-brom-5-(4-brom-fenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol på grunn av deres tyngre beroligende (antipsyko-tiske) aktivitet.

Oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske komposisjoner bestående hovedsakelig av en farmasøytisk egnet bærer og anordnin-ger for fremkalling av en analgetisk effekt valgt fra forbindelsene av formel I, og en metode for fremkalling av en analgesisk effekt i varmblodige dyr, omfattende administrering av en effektiv mengde av en analgesisk forbindelse av formel I. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I, som beskrives i det følgende.

Syntese av forbindelsene

Hver av forbindelsen av formel I kan fremstilles ved én eller flere reaksjoner eller reaksjonsserier (1) - (4).

I de foregående formler og i det etterfølgende er:

Ra benzyl; benzyl ring-substituert med methyl, methoxy eller klor; fenethyl; 3-fenylpropyl; 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; furfuryl;. 2-thenyl; C-^-C^-alkyl; C-j-C^-cyclo-alkyl; C4-Cg-cycloalkylmethyl; (methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl; exo-7-norcarylmethyl; (4-methylbicyclo- 2,2.2 -oct-l-yl)-methyl; (bicyclo- 2.2.2 -hept-2-yl)-methyl; 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl, R 2 er det samme som R Reller er

"7A

hvor R er .det samme som R , med unntak av C^-C^-alkynyl, 2-klor-1- propenyl, 1-bromvinyl og cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl;

R er methyl, ethyl, benzyl, benzyl rings-subtituert med klor, methyl eller methoxy, eller cyclopropylmethyl,

R 3er C-^-C^-alkyl,. vinyl, benzyl, p-.~methylbenzyl, p-methoxybenzyl eller fenyl,

R<c>er det samme som R, med unntak av hydrogen, tertiært butyl og cyclopropyl,

R 4 er 2-klor-l-propenyl, 1-bromvinyl, fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl, fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkenyl, C^-C^-alkynyl,<C>^<->C^-cycloalkyl, methylcyclopropyl, C^-C-y-cycloalkenyl, C^-C^-cycloalkadienyl, 2 , 3-dimethylcycloprop-2- en-l-yl, exo-7-norcaryl, cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)oct-l-yl, bicyclo-(2.2. 2]-hept-2-yl, 4-methylbicyclo-(2,2,2)-oct-2-en-l-yl, bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-y1, 1-adamantyl eller 2-adamantyl,

R ea?det samme som R, med unntak av hydrogen, 3-klor-2-butenyl, '2-bromallyl, tert-butyl, C3-C5-alkenylfC3-C5-alkynylfcinnamyl, cinnamyl ringsubstituert med klor, brom eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C3-C7-cycloalkyl, og Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl,

forutsatt imidlertid at når reduksjonsmidlet i reaksjonsserie (4) er BH3/THF er følgende substituenter også ikke innbefattet:

Cg-Cg-cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-2.2.2 -oct-2-en-l-yl)-methyl og (bicyclo- 2.2.2 -hept-2-2n-5-yl)-methyl, men, når reduksjonsmidlet i reaksjonsserie (4) er et metallhydrid, er heller ikke (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl innbefattet, Q er -Cl, -Br, C^-C^-alkoxy,

R^ er forskjellig fra R<4>og er C-^-C^-alkyl, forutsatt at når R4 er hydrogen, er R^ methyl,

R<6>er C-L-C^j-alkyl,

Z er -Cl, -Br, -I eller -OS(0)2H<8>,

R 8 er CH3, fenyl-eller p-tolyl, og

R<C>Zkan også være R9OS (0) 2OR9, hvor R9 er Cj^C^alkyl.

Utgangsmaterialer

Reaksjon (1) starter med et 5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (formel II). Hver av reaksjonene eller reaksjonsseriene (2) - (4) starter med en forbindelse av formel I og omdanner denne til en annen forbindelse av formel I.

Utgangsmaterialene av formel II fremstilles ved Fischer Indole-syntesen, en syre-katalysert kondensasjon mellom 4-piperidon eller et 1-substituert 4-piperidon og et 1,1-difenylhydrazin, iføl-ge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i Horlein, US patent 2 786 059 og Horlein, Chem. Ber. 87, 463 (1954) etterfulgt a(når det gjelder det usubsittuerte 4-piperidon) av konvensjonell alkylering eller acylering.

Forbindelsen 1,1-difenylhydrazin er kommersielt tilgjenge-lig. De substituerte 1,1-difenylhydraziner kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende 1,1-diarylamin med natriumnitrit og saltsyre i dimethylformamid ved ca. 10° C under dannelse av et N-nitro-

sodifenylamin, og deretter tilsette N-nitrosoforbindelsen i tetrahydrofuran til en suspensjon av lithiumaluminiumhydrid i tørr ether under nitrogenatmosfære og opprettholde temperaturen ved 25 - 35°C i ca. 1 - \ time. Fremgangsmåten er analog med den som er angitt for fremstilling av N~amino-iminodibenzyl i Cohen et al. US patentskrift 3 457 271.

AltstniitiVt kan N-nitrosodifenylamin kondenseres direkte med det substituerte 4-piperidon ved at forbindelsene bringes i kontakt med metallisk zink i nærvær av iseddik og ethanol og hol-der reaksjonsblandingen på en temperatur på 20 - 25° C i flere timer. Deretter separeres væsken fra det faste materiale og væsken bringes i kontakt med en sterk syre ved 50 - 80° C.

De substituerte difenylaminer kan erholdes ved den kobber-katalyserte kondensasjon av et substituert anilin med et substituert halogenbenzen (Ullman-syntesen) eller substituerte acetanilid med et substituert halogenbenzen etterfulgt av hydrolytisk fjerning av acetylgruppen (Goldberg-syntesen) eller ved Chapman-omleiring av et N,0-difenyl-benzimidat til et N,N-difenyl-benzamid, etterfulgt av hydrolytisk fjerning av benzoylgruppen. Både Ulmann-syntesen og Chapman-omleiringen er omtalt av Schulenberg and Archer i volum 14 av Organic Reactions, John Wiley and Sons, New York, 1956.

Med unntak av l-cyclopropyl-4-piperidon og 1-tert-butyl-4-piperidon kan de nødvendige N-substituerte 4-piperidoner fremstilles ved enkel alkylering av 4-piperidon eller acylering/reduksjon av ethylenacetalet av 4-piperidon etterfulgt av hydrolyse under vanlige betingelser. Den følgende prosedyre kan anvendes for å fremstille l'-cyclopropyl-1-piperidon: En blanding av 28,5 g cyclopropylamin og 100 g ethyl-acrylat omrøres ved romtemperatur i 20 timer og fra reaksjonsblandingen destilleres diethyl-3,3<1->(cyclopropylimino)-dipropionat med kokepunkt 12 2 - 12 4° C ved 0,8 mmHg. En oppløsning av 21,3 g av denne diester i 30 ml benzen tilsettes dråpevis til en avkjølt suspensjon av 8,0 g natriumhydrid i en blanding av 150 ml benzen med 5 ml ethanol. Umiddelbart starter en eksoterm reaksjon som i be-gynnelsen krever leilighetsvis avkjøling, og etter at varmeutvik-lingen avtar :får reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur over natten. Den neste morgen oppvarmes den på et dampbad i 1 time,.

«•'3

avkjøles og spaltes med 100 g eddiksyre og 13,5 g vann. Etter filtrering av de faste bestanddeler, vaskes benzenløsningen med vandig bicarbonat, tørkes over vannfritt natr-iumsulf at og strippes til tørrhet. Ved avkjøling av det oljeaktige produkt i et kjøle-skap i 3 dager og triturering med hexan, erholdes krystallinsk. ethyl-l-cyclopropyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat. Etter koking under tilbakeløp av 17,8 g av denne ester i 90 ml 6N saltsyre i 1 time, hvoretter denne løsning bringes til tørrhet, tritureres det faste materiale med varm isopropylalkohol under dannelse av 1-cyclopropyl-l-piperidonhydroklorid med smeltepunkt 20 9 - 210° C. l-tert-butyl-4-piperidon kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Mistryukov, Aronova and Kucherov, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk. 1961, cf. Chem. Abstr. 55: 2710d (1961)).

Reaksjon ( 1)

Reaksjon (1), dvs. reduksjon av tetrahydroforløperne av formel II til hexahydroforbiridelsene av formel Ia, utføres vanligvis i tetrahydrofuran med et fire-til-fem-gangers molart overskudd av borhydrid/tetrahydrofuran (BH3/THF)-kompleks ved en temperatur så lav som 0° C eller så høy som tilbakeløpstemperaturen til tetra-hydrof uran. I enkelte tilfeller er en høyere .temperatur nødvendig eller ønskelig, og tetrahydrofuranløsningsmidlet fortynnes eller erstattes med en høyerekokende ether slik som diglym eller dioxan. Reaksjonstemperaturen overskrider vanligvis ikke 110° C. Etter reduksjonen surgjøres blandingen, for eksempel med ca. 4-10 molar saltsyre, varmes til ca. 100° C, får avkjøles og nøytraliseres med kaustisk soda.

Reduksjonen ved BH-j/THF etterfulgt av behandling med

syre gir forbindelser i hvilke hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold. Dette er blitt fastslått ved røntgenkrystallografi på methjodidet av (+)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.

Reaksjonsserie ( 2)

Forbindelser av formel I hvor R er H (formel le) kan

ikke fremstilles direkte ved reduksjon med BH3/THF etterfulgr av behandling med syre av den tilsvarende tetrahydroforbindelse, idet tetrahydroforbineelsen gjenvinnes uforandret ved forsøk på reduk-

sjon selv når BH3/THF anvendes i diglym. Følgelig må forbindelser av formel le fremstilles fra forbindelser av formel Ib ifølge reaksjonserie (2)..

I serie (2) omsettes først forbindelsen av formel Ib med et klorformiat C1C00R 3. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur innen området 20 til 110° C, fortrinnsvis 90 til 110° C, i et inert organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller dioxan. Det kvartære ammoniumsalt som umiddelbart fremstilles ved reaksjon med klorformiatet isoleres ikke, og reaksjonen forløper til forbindelsen av formel III. Den sistnevnte forbindelse kan, men behøves ikke isoleres. Hydrolyse av forbindelsen av formel III under dannelse av forbindelsen av formel le kan utføres i en C, c-alkanol inneholdende 0 - 10 % vann og et hydroxyd av kalium, natri-um, lithium eller kalsium, ved en temperatur innen området 65 - 140° C. Alternativt kan den utføres i vandig mineralsyre (f.eks. eddik- eller saltsyre) ved en temperatur innen området 20 - 110° C. Hydrogenolysen, som er anvendbar når R er benzyl eller substituert benzyl, kan utføres ved 1-3 atmosfærers hydrogentrykk, en temperatur innen' området 30 - 60° C og i nærvær av en platina-, palladium- eller Raney-nikkel-katalysator.

Reaksjon ( 3)

- Reduksjonen med BH3/THF etterfulgt av behandling med syre etter fremgangsmåten ifølge reaksjon (1) reduserer ikke bare den indoliske dobeltbinding i tetrahydroforløperen, men også en hvilken som helst carbonylgruppe og/eller olefinisk eller acetylenisk umettethet av R-gruppen. Følgelig må forbindelser av formel I som har reduserbare R-grupper fremstilles ved alkylering eller acethylering/reduksjon av hexahydroforbindelser hvori R er hydrogen (formel le) ifølge reaksjon (3) og reaksjonsserie (4) . ' Selvsagt kan forbindelser som har ikke-reduserbare R-grupper også fremstilles ved disse metoder, med unntak av de forbindelser hvor R er hydrogen, tertiært butyl eller cyclopropyl.

Reaksjon (3) er en konvensjonell alkyleringsreaksjon. Reagenset R<C>Z er et organisk halogenid, (Z = Cl, Br eller I), sul-fat (RcZ=R9OS (0) 2OR9) eller sulfonat (Z=-0S (O)<2>R8)

Reaksjonen utføres i et polart organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforamid, aceton, methylethylketon, methanol eller ethanol, i nærvær av en alkalimetall eller jordalkalimetallcarbonat eller bicarbonat, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin eller triethylamin. Reaksjons-temperaturene innen området 0 - 100° C, anvendes, fortrinnsvis innen området 20 til 40° C.

Reaksjonsserie ( 4)

Reaksjonsserie (4) er en konvensjonell acylerings/-reduk-

sjon, hvor acyleringsmidlet

er et syrehalogenid (Q = Cl, Br), ester (Q = C^_^alkoxy), anhydrid blandet anhydrid innbefattet blandede anhydrider med en ester av carbonsyre

Acyleringen utføres i et organisk løs-

ningsmiddel slik som benzen, kloroform eller diklormethan ved en temperatur på o til 80° C, fortrinnsvis 0 til 40° C. Når acyleringsmidlet er et syrehalogenid, er en uorganisk eller tertiær aminbase tilstede for å reagere med den frigitte syre. Reduksjonen utføres med et konvensjonelt reduksjonsmiddel slik som lithiumaluminiumhydrid i et etherisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, glym eller diglym, eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium- . hydrid i et løsningsmiddel slik som benzen eller toluen, ved en temperatur innen området. 30 til 100° C, fortrinnsvis 30 til 65° C. Glym og diglym er trivialnavn for ethylenglycoldimethylether og diethylenglycoldimethylether. Alternativt kan BH^/THF anvendes som reduksjonsmidlet med hovedsakelig de samme .løsningsmidler og under hovedsakelig de samme reaksjonsbetingelser.

Forbindelser av formel I hvor R er (cis-2,3-dimethylcyclo-propyl)-methyl kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R er (2,3-dimethylcyclo-prop-2-en-l-yl)-methyl ved temperaturer innen området 20 - 50° C.

Representative farmasøytisk egnede syrer som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er følgen-de: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre,. fosforsyre, saltsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, sitron-syre, pamoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, gluconsyre, melke-syre, eplesyre, mandelsyre, cinnaminsyre, citraconsyre, aspartin-syre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-amino-benzoesyre, glutaminsyre og toluensulfonsyre.

Alle forbindelser av formel I har minst to asymmetriske sentra, resulterende fra reduksjonen av A<4a>'9fc) til det trans-kondenserte system. Oppfinnelsen innbefatter racematet såvel som de individuelle enantiomerer. Hvis i tillegg 2-substituenten innbefatter en gruppe i stand til å foreligge i stereoisomere former, er alle de resulterende diastereoisomerer også innbefattet innen oppfinnelsen.

Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert ved de etterfølgende eksempler, hvori alle deler, meng-der og prosenter er på vektbasis om ikke annet er angitt.

Eksempel 1

( + ) -trans-, 2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-2-methyl--5-f enyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol-hydroklorid

Til en løsning av 180 ml 1 molar BH3i THF (0,18 mol BH^) som var avkjølt i et isbad, ble tilsatt en løsning av 7,9 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (0,03 mol) i 200 ml friskt kromatografert THF, dråpevis og under omrøring i løpet av 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Isbadet ble deretter erstattet med en varmemantel og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 19 timer i nitrogenatmosfære. Blandingen ble av-kjølt og fordampet under vakuum til en klar gel. Gelen, ble deretter kokt under tilbakeløp i 75 ml av en 1:1 blanding av iseddik og 5N HC1. En klar lysebrun løsning ble erholdt etter ca. time og kokningen under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i totalt 1 time. Den resulterende løsning ble avkjølt til 50° C og behandlet med

50 % NaOH inntil den var basisk, under hvilket tidsrom temperaturen

steg til 80° C. Blandingen ble kjølt igjen og en lys purpurfarget olje ble ekstrahert i CHCl-j. Blandingen ble igjen ekstrahert med CRCl^ t ekstraktene ble kombinert og vasket med mettet NaCl-løsning og deretter tørket over Na2SO^. CHCl^ble deretter fordampet under vakuum, under dannelse av et purpurfarget oljeaktig residuum som ble tatt opp i ca. 50 ml diethylether og noe ethanol. Etherisk HC1 ble tilsatt og 9,1 g lyst grønn-hvitt pulver ble erholdt ved filtrering og tørking. Omkrystallisering fra methanol ga 6,2 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 256 - 258° C.

Ved å anvende den tilsvarende forbindelse av formel II som utgangsmateriale, og gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel I, ble de forbindelser som er oppført i tabell I fremstilt:

Eksempel 2

(+)-trans-2-(cyclobutylmethy1)-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH- pyrj. do- ( 4 , 3- b) indol

8,3 g (0,29 mol) av hydrokloridsaltet av 2,3,4,5-tetra-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol fremstilt ved syrekatalysert

kondensasjon mellom 4-piperidon og 1,1-difenylhydrazin ble suspen-dert i 130 ml CHCI3til hvilket det var tilsatt 12,4 ml (0,090 mol) triethylamin. Etter omrøring i flere minutter ble det erholdt en løsning, hvoretter 3,6 g (0,030 mol) cyclobutancarbonylklorid i 10 ml CHC13ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur, ble vasket med vann, tørket over K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble løst i benzen og filtrert gjennom en kolonne av nøytralt aluminiumoxyd. Ved henstand over natten kry-stalliserte halogen og ga 8,2 g (0,025 mol) 2-(cyclobutylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-lH-pyrido-|j4,3-bl-indol, sm. p. 124° C.

Under nitrogenatmosfære ble 8,2 g (0,025 mol) av det ovenfor angitte amid løst i 130 ml THF, hvilket var friskt kromatografert over nøytralt aluminiumoxyd. Løsningen ble deretter tilsatt til 1 énmolar BH3/THF-kompleks i THF (160 ml, 0,160 mol BH3). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 timer.

THF ble destillert fra på et dampbad under en nitrogenatmosfære. Residuet ble kjølt i et isbad, deretter ble 360 ml av en 1:1 løs-ning av iseddik og 5N HCi tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble deretter heldt over i.et begerglass omgitt av et isbad og gjort basisk ved tilsetning av vandig NaOH. Ved avkjøling begynte det oljeaktige residuum å stivne. Den basiske blanding ble ekstrahert fem ganger med CHC13. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann inntil vannet var nøy-tralt overfor lakmus, ble deretter tørket over K2C03, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum» Ved skraping i et isbad stivnet residuet. Omkrystallisering fra.ethanol ga 2,6 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 76,5 - 77° C.

Forbindelsene av formel I som er angitt i tabell II kan fremstilles på lignende måte ved å anvende det egnede syreklorid i stedet for cyclobutancarbonylklorid i acyleringstrinnet og om nød-vendig, i reduksjonstrinnet anvende en blanding av 4 - 5 deler diglym til 1 del THF som reaksjonsmedium for å oppnå en tilbakeløps-temperatur på 95 - 105° C. Som angitt i tabell II ble enkelte forbindelser gjenvunnet som hydrokloridsaltet, på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

( + )-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) indol

En løsning av 22 g (0,2 mol) ethylklorformiat i 100 ml tørr benzen ble tilsatt til en løsning av IS g urent materiale, fremstilt som ovenfor beskrevet og svarende til 0,047 mol teoretisk (+)-trans-2-cyclopropylmethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol i 400 ml vannfri benzen under omrøring. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpkjøling i 3 timer. Ettersom blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling utfeltes et hvit-aktig fast materiale. Etter koking under tilbakeløpskjøling ble blandingen avkjølt og filtrert for å fjerne bunnfallet, deretter ble filtratet fordampet til tørrhet under vakuum hvilket ga en gul olje. Denne olje ble løst i 400 ml n-butanol, 40 g KOH-pellets ble tilsatt og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjø-ling og under omrøring i 1 time. Etter kokingen under tilbakeløps-kjøling ble. blandingen avkjølt og konsentrert under vakuum. Vann og toluen ble tilsatt og blandingen ble plasert i en skilletrakt. Toluenlaget ble fjernet og vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus. Toluenlaget ble deretter ekstrahert fire ganger med 125 ml av 1 molar vinsyre. De kombinerte ekstrakter ble deretter vasket én gang med ether, gjort basisk ved tilsetning av 50 %-ig vandig NaOH, ble avkjølt og ekstrahert to ganger med 75 ml CHCI3. CHCl3-eks.traktet ble vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus, ble tørket ved I^CO-^, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum, under dannelse av 9,7 g av en olje. Denne ble plasert i et kjøleskap over natten, ble deretter tritu-rert med hexan under dannelse av et fast materiale. Omkrystallisering fra hexan ga 4,9 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 94 - 94,7° C.

I stedet fer 2-cyclopropylmethyl-utgangsmaterialet i eksempel 3 kan det anvendes de tilsvarende 2-methyl, 2-ethyl, 2-benzyl, 2-methoxybenzyl, 2-methylbenzyl eller 2-klorbenzyl-forbindelser,

I stedet for ethylklorformiat kan det anvendes vinylklorformiat,

en hvilken som helst C3~C 4 alkylklorformiat, fenylklorformiat, benzylklorformiat eller methyl-, methoxy- eller klorbenzylklor-formiat.

Representative forbindelser oppført i tabell III kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av de egnede utgangsmaterialer:

Eksempel 4

(+)-trans-2-(3-klor-2-butenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH- pyrido- ( 4 , 3- b) - indol- hydroklorid

Til e-n løsning av 3 g (0,012 mol) ( + )-trans-2^3 ,4 , 4a, 5,9b-h.exahydro-5-f enyl-lH-pyrido- (4,3-b) -indol i 50 ml dimethylf ormamid ble tilsatt 5 ml triethylamin (0,040 mol). Deretter ble 1,6 g 1,3-diklor-2-butan (0,013 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2

timer under, dannelse av et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble

deretter heldt over i vann og ekstrahert i ether. Etheren ble vasket flere ganger med vann, tørket med K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i benzen, kromatografert gjennom en kolonne av nøytralt aluminiumoxyd. Den resulterende olje ble tatt opp i vannfri ether, etherisk HC1 ble tilsatt og et fast hydrokloridsalt ble dannet. 'Omkrystallisering fra ethanol ga 2,6 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 242° C (spaltning).

I tabell IV er det angitt illustrative forbindelser av formel I som kan fremstilles på lignende måte ved å anvende det egnede alkyleringsmiddel i stedet for 1,3-diklor-2-buten.

Eksempel 5

(+)-trans-2-((3-cyclohexen-l-yl)-methyl) -2 , 3 , 4 , 4a, 5 ,9b-hexahydro-5- fenyl- lH- pyrido- f 4 , 3- b) - indol- hydroklorid

Til en løsning av 2,9 g (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (0,116 mol) i 80 ml CHC13ble tilsatt 5 ml triethylamin (0,040 mol) etterfulgt av 3-xyxlohexen-l-carbonylklorid (0,126 mol) i 20 ml CHCI3. , Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten (ca. 16 timer), ble avkjølt, vasket først med vann og deretter med fortynnet vandig HC1 og igjen med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus. Løsningen ble deretter tørket over K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 3,1 g ( + ).-trans-2-((3-cyclohexen-l-yl)-carbonyl)--2 , 3 ,4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-5-f enyl-lH-pyrido- (4 , 3-b) -indol.

Under en nitrogenatmosfære ble 3,1 g (0,0088 mol) av det ovenfor angitte amid løst i 250 ml vannfri benzen og dråpevis tilsatt under omrøring til en løsning sammensatt av 17 ml av et reduksjonsmiddel (70 % vantrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i benzen) i 100 tørr benzen. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og 100 ml 40 %-ig vandig NaOH ble tilsatt. Blandingen ble plasert i en skilletrakt. Benzenlaget ble fjernet, vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Residuet ble tatt opp i ether, etherisk HC1 ble tilsatt og et fast materiale utfelt. Omkrystallisering fra aceton ga 1,1 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 241° C (spaltning).

I den etterfølgende tabell V er det angitt illustrative forbindelser av formel I som kan fremstilles etter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte ved å anvende det egnede acylklorid 0

"4

(eller ekvivalent acyleringsmiddel av formelen QCR ).

Katalytisk reduksjon av forbindelse (3) i tabell V med hydrogen på 5. %-ig Pd benkull ga (+)-trans-2- (cis-2,3-dimethyl-cyclopropyl)-methyl -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.

Eksempel 6

(+)-trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-feny1-lH-pyrido-(4,3-b)-indol

En løsning av 4 g (0,02 mol) 1-adamantaricarbonylklorid i 40 ml kloroform ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 5 g (0,02 mol) ( + )-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og 15 ml (10 g, 0,10 mol) triethylamin i 100 ml kloroform. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, ble avkjølt og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over K^CO^og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje som stivnet ved triturering under hexan under dannelse av 7,52 g urent amid med sm.p. 211 - 213° C.

En løsning av 4,1 g (0,01 mol) av dette amid i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt til 25 ml av 1 molar BH-^THF under omrøring og nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter oppvarmet til til-bakeløpstemperatur i 3 timer, ble avkjølt i et isbad hvoretter 25 ml konsentrert HC1 ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer og fikk stå over natten ved romtemperatur under dannelse av et voluminøst hvitt bunnfall. Denne blanding ble gjort basisk med 25 ml 50 %-ig NaOH og tilstrekkelig vann ble tilsatt for å løse saltene. To klare faser ble erholdt. Den øvre fase ble fordampet til tørrhet og den nedre (vandige) fase ble ekstrahert med kloroform. Dette kloroform ble deretter anvendt for å ta opp residuet fra det fordam-pede øvre THF-lag. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over I^CO^. Fordampning av løsningsmidlet og omkrystallisering av residuet fra 50 ml ethanol ga 2,7 g av .titelforbindelsen med smeltepunkt 117 - 119° C, som gasskromatografisk analyse viste å ha en renhet på mer enn 9 9,9 %.

Biologiske tester

Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet med hensyn til farmakologisk aktivitet i følgende tester:

Analgesisk aktivitet

Fenylkinonvridning ( PQW) :

resultater gitt i: mg/kg po/mus

Grupper på minst 10.mus ble gitt fenyl-p-benzokinon 2,5 mg/kg intraperitonealt 30 minutter etter oral administrering av graderte doser av testforbindelsen. To eller flere dosekonsentrasjoner ble anvendt for hver forbindelse. For bedømmelsesformål ble en "vridning" definert som strekking, vridning av en baklegg inn-over, eller kontraksjon av abdomen. Totalt antall vridninger for hvert dyr, behandlet og kontrolldyr side-ved-side ble talt over en 30 minutters periode. ED5q beregnet på basis av den prosent av dyrene som ved hver dosekonsentrasjon viste 50 % eller mindre av det gjennomsnittlige antall vridninger til kontrolldyrene, ble ned-tegnet for hver forbindelse som ble underkastet denne undersøkelse. PQW-testen er vidt anvendt som en indikator på potensiell analgesisk aktivitet i mennesket, spesielt for ikke-narkotiske substanser.

Sedativ aktivitet

Nedsatt lokomotorisk aktivitet ( LMA):

resultater gitt i: mg/kg po/mus

Dette reaksjonstegn måles subjektivt ved å observere h* -vor- dan et dyr oppfører seg når det fjernes fra et observasjonsbur og plaseres på en bordplate. Ubehandlede dyr vil umiddelbart begynne med en aktiv undersøkelse av deres omgivelser. Dyr som har«mottatt en depressiv virkende forbindelse vil vise en gradvis nedsatt reaksjon overfor nye omgivelser. Graden av stimulering utført av ob-servatøren og som er nødvendig for å fremkalle en aktiv bevegelse vurderes på en vilkårlig skala. Denne varierer fra en bedømmelse på -1 hvor bare en svak berøring av dyrets kropp er nødvendig til -4 hvor dyret er upåvirkelig eller minimalt påvirkelig ved påføring av en smertestimulus (trykk på halestammen). Den minimale effekti-ve dose (MED) er den laveste orale dose som fremkaller en tydelig nedsettelse av lokomotorisk aktivitet (med en måleenhet på minst -1). Grupper på 3 mus ble gitt avtagende orale doser ved 0,5 log inter-valler (300, 100, 30 etc.) inntil ingen adferdseffekter var tydelig. En nedsettelse av lokomotirisk aktivitet er en indikasjon på depressiv aktivitet på det sentrale nervesystem.

Tyngre beroligende aktivitet

Betinget avvergerrespons hos rotter ( CAR) :

resultater gitt i: mg/kg po/rotte

Rotter trenes til å hoppe ut fra et hull opp på en avsats for å forhindre sjokk når de utsettes for en lys- eller lydbetinget stimulus. Dyrene testes 1, 2 og 4 timer etter administrering av testforbindelsen. Tre til fire dosekonsentrasjoner og grupper på 4-8 dyr/dose anvendes.

EDj-Q er den dose som fremkaller en blokkering av CAR i

50 % av dyrene. Blokkering av CAR ved ikke-toksiske doser synes

å være i samsvar méd tyngre beroligende (antipsykotisk) aktivitet i mennesket.

Lettere beroligende aktivitet

Konflikttest ( approach- avoidance) hos rotter ( Conf)

resultater gitt i: mg/kg po/rotte

Mat-berøvede rotter trenes til å passere fra et kammer til et tilstøtende for å få mat. Treningen består i at rottene tre ganger utsettes for testsituasjonen på dag én i forsøket. Rottene gies begrenset (1-2 timer) fri adgang til mat i deres egne bur på dag én og berøves deretter for mat i minst 18 timer,.

På dag to i forsøket utsettes rottene for en kontrolltestsituasjon etterfulgt av en andre behandling etter \ til 1 time hvori de sjokkes etter å ha krysset kammeret og spist. Grupper på 6 - 8 rotter gies deretter oralt løsningsmiddel e.ller testforbindelsen og utsettes på nytt for testsituasjonen etter 1 eller 2 timer.

Forbindelser som utviser lettere beroligende (anxiolyt-tisk) aktivitet i mennesker slik som diazepam og meprobamat fremkaller en tydelig nedsatt frykt hos testdyrene slik at de krysser kammeret for å få mat til trots for å ha fått sjokk tidligere.

Denne fikk stå i forbindelse med dosen (og MED er den minimumdose ved hvilken denne effekt oppnås). Rotter som gies bare løsnings-middel viste gjennomført en høy grad av frykt som ga seg til kjenne ved nedsatt mobilitet og mangel på matinntak når de plaseres i test-situas jonen etter å ha fått sjokk.

Muskelrelakserende aktivitet

Etonitazen- a<n>tagonisttest ( EA):

Étonitazen er en kraftig narkotisk forbindelse. Etonitazen-antagonisttesten anvendes for å bedømme nye kjemiske forbindelsers evne til å motvirke den økede muskeltonus som fremkalles av den narkotiske forbindelse. 1 time etter oral administrering av en testforbindelse til mus, gies 20 mikrogram/kg étonitazen sub-cutant. 30 minutter etter administrering av étonitazen undersøkes musene med hensyn til tilsynekomst av Straub-hale. Abdominalmusku-laturen palperes for å bestemme graden av tonus i forhold til kontrolldyrene som testes samtidig. Forbindelser med potensiell muskelrelakserende aktivitet (f.eks. klorpromazin, diazepam) vil motvirke den økede muskeltonus og/eller Straub-hale på en måte som står i forhold til dosen..

Hypotensiv aktivitet ( Hypp)

Forbindelsers evne til å nedsette blodtrykket i rotter ved bevisthet bestemmes ved å avtegne rotteblodtrykket direkte via en kanyle i halearteriet. Den orale dose som fremkaller et merkbart fall i blodtrykket opptegnes.

Adrenergisk. blokkering ( AB)

Hunder prepareres for direkte opptegning av blodtrykk fra en kanyle i lårarteriet. Medikamenter administreres intravenøst gjennom en kanyle i lårvevet. Forbindelsenes evne til å blokkére pressor respons til adrenalin og/eller nor-adrenalin opptegnes ved forskjellige doser.

Resultater oppnådd i de foregående tester for forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i den følgende tabell. Resultater i de aktuelle tester er også vist for klorpromazin (et tyngre beroligende middel) diazepam (et lettere beroligende middel) og codin-fosfat og aspirin (analgesica).

Formulering og administrering

For anvendelse som analgesia kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til varmblodige dyr' oralt eller rectalt ved en konsentrasjon på ca. 0,1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt, 4 til 6 ganger pr. dag om nødvendig. Vannløselige salter av forbindelsene kan administreres ved subcutan eller intra-muskulær injeksjon ved en konsentrasjon på ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt, 4 til 6 ganger pr. dag om nødvendig. For den foretrukne analgesisk aktive forbindelse, trans-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, er de tilsvarende områder ca. 0,1 til 1 mg/kg oralt eller rectalt og ca. 0,05 til 0,5 mg/kg parenteralt.

For anvendelse som sedativer, kan trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethyl)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) -insol administreres til varmblodige dyr oralt eller rectalt ved en konsentrasjon på 0,1 til 2 mg/kg. Dets vannløselige salter kan administreres paranteralt ved en konsentrasjon på ca. 0,05 til 1 mg/kg. De andre mindre aktive forbindelser kan anvendes som sedative ved vesentlig høyere doser.. Dosen kan gjentas 3-6 ganger pr. dag om nødvendig.

For anvendelse som lettere beroligende midler hos mennesker, kan trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-2-(2-adamantylmethyl)-2,3-4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol administreres

oralt eller rectalt ved ca. 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt. Dets vannløselige salter kan administreres parenteralt med ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan gjentas 3 til 6 ganger pr. dag om nødvendig.

For anvendelse som tyngre beroligende midler i mennesker kan trans-2-(cyclobutylmethyl)- og' trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-8-brom-5-(4-bromfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-(4,3-b)--indol administreres oralt eiller rectalt med en konsentrasjon på 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt. Deres vannløselige salter kan administreres parenteralt med ca. 0,05 til 3 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan gjentas 3 til 6 ganger pr. dag om nødvendig.

Den rimelige ønskelige dose som analgesica kan bestemmes Ved å sammenligne den analgesiske dose i dyret for forbindelsen ifølge oppfinnelsen med dosen av et standard legemiddel i samme dyresystem. Eksempelvis er forbindelsen ifølge eksempel 3 vist seg å ha en analgesisk aktivitet sammenlignet med codein og aspirin som følger:

Da forbindelsen ifølge eksempel 3 er ca. 20 ganger kraf-tigere enn codein og praktisk talt 100 ganger så kraftig som aspirin, kan dens hemmeskelige dose være ca. 1-80 mg/dag, dvs. ca. 1/20 av codeindosen eller 1/100 av aspirindosen.

Doseringsformer for forbindelsen ifølge eksempel 3 vil vanligvis inneholde mellom 1 og 20 mg aktiv bestanddel. Imidlertid kan lavere eller høyere styrker være nødvendig avhengig av alder og tilstand til den pasient som behandles, graden av smerte og fre-kvensen av den nødvendige behandling.

Ved på samme måte å sammenligne effekten av standard CNS-legemidler som klorpromazin og diazepam i det samme dyresystem som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan styrken av doseringsformer for menneskelig bruk bestemmes.

Forbindelsene kan formuleres til komposisjoner omfattende en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddi-sjonssalt derav sammen med en farmasøytisk egnet bærer. Bæreren kan være enten fast eller flytende, og komposisjonene kan være i form av tabletter, væske-fylte kapsler, tørr-fylte kapsler, vandige løsninger, ikke-vandige løsninger, stikkpiller, siruper, sus-pensjoner og lignende. Komposisjonene kan inneholde egnede konser-veringsmidler, farvestoffer og smaksstoffer. Som eksempler på bærere som kan anvendes ved fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen er gelatinkapsler, sukker slik som lactose og sucrose, stivelser, dextraner og celluloseprodukter slik som methylcellulose, celluloseacetatfthalat, gelatin, talkum, stearinsyresalter, vege-tabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje, og oljer av theobroma, flytende petrolatum, polyethylenglycol, glycerin,. sorbitol, propylenglycol, ethanol, agar, vann og isotonisk saltvannløsning.

Ved formulering av forbindelsene anvendes konvensjonelle metoder og forholdsregler. Komposisjonen beregnet for enteral administrering må være steril, og dette kan sikres enten ved anvendelse av sterile bestanddeler og å utføre fremstillingen under aseptiske betingelser, eller ved sterilisering av sluttkomposisjo-nen ved hjelp av en av de vanlige metoder slik som autoklavering under egnet temperatur og trykk. Vanlig forsiktighet må utvises for at ingen uforenelige betingelser foreligger mellom de aktive bestanddeler og fortynnings-, konserverings- eller smaksstoffet eller i de betingelser som anvendes ved fremstilling av komposi-. sjonene.

Typiske formuleringer av de ovenfor angitte typer som kan anvendes for administrering av disse forbindelser, er:

Eksempel A

Alle de ovenfor angitte bestanddeler ble ført gjennom en egnet sikt, ble blandet i 20 minutter og sammenpresset direkte til tabletter på 200 mg på en egnet tablettpresse ved anvendelse av et 8,6 mm's stempel. ■ Eksempel' B

Lactosen og den aktive bestanddel ble våtgranulert med en løsning av methylcellulose i en blanding inntil det ble oppnådd en tilfredsstillende masse. Massen ble tørket og ført gjennom en passende sikt. De gjenværende bestanddeler ble ført gjennom en 80 mesh sikt og ble blandet med det tørrede granulerte materiale.

Blandingen ble deretter sammenpresset til tabletter på en egnet

tablettpresse med en vekt på 300 mg under anvendelse av et 9,5 mm's stempel.

Eksempel C

De kombinerte bestanddeler ble blandet og ført gjennom en 40 mesh sikt, og blandingen ble innkapslet i en to-delt hard gelatinkapsel nr. 3 på en egnet innkapslingsmaskin til en netto-vekt på 128 mg.

Eksempel D

Alle de ovenfor angitte bestanddeler ble løst i vann og fylt opp til et volum på 1 liter.

Eksempel E

Parabenene ble løst i ca. 800 ml vann for injeksjon ved 80° C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og den aktive bestanddel ble tilsatt og omrørt inntil den ble oppløst. Hvis løs-ningen fremstilles aseptisk, er steril filtrering gjennom et milli- . porefilter eller annet egnet tilbakeholdende filter nødvendig. Termisk sterilisering ' ved autoklavering kan også anvendes for å gjøre produktet sterilt.

Claims (18)

1. Forbindelser av formelen

og deres farmasøytisk egnede salter, hvorhhydrogenene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold til hverandre, og hvor: når Y er -H, er X pH, -Cl, -Br, -CH3 , -tert-C4 H9 eller -OCH3 , og når Y er -CF3 , er X -H, og når R er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, 2-bromallyl, benzyl, bensyl ring-substituert med methyl, methoxy eller klor, fenethyl, 3-fenylpropyl, 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, furfuryl, 2-thenyl, C-^ -C^ -alkyl, C3~ Cg-alkenyl, C-^-C^-alkynyl, cinnamyl, cinnamyl ring-substituert med klor, brom, eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C^ -C^ -cycloalkyl, C4'-Cg-cycloalkylmethyl, (methylcyclopropyl)-methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl, Cg-Cg-cycloalkenylmethyl, Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oet-2-en-1-yl)-methyl, (bicyclo(2.2.2)-. • hept-2-yl)-methyl, (bicyclo(2.2.2)-hept-2-en-5-yl)-methyl, 1-adamantyImethy1 eller 2-adamantylmethyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er hydrogen eller brom, og R er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, fenethyl, furfuryl, 2-thenyl, C-^ -C^ -alkyl, allyl, propynyl, C3 -Cg-cycloalkyl, C^ -C^ -cyclo- alkylmethyl, C^ cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2~ en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo-( 2 .2 .2}-oct-l-yl).-methyl, (4~methylbicyclo-( 2 .2 .2} --oc-t-2-en-1-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.

3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er hydrogen og R er hydrogen, methyl, ethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, exo-7-norcarylmethyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl .

4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at X er hydrogen.

5. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(3-(trifluor-methyl)-fenyl)-lH-pyrido-(4,3-b) -indol.

6. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at den er (+)-trans-8-brom-4-(4-bromfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-1- (4 , 3-b) -indol.

7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er ( £)-trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.

8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.

9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er.(+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2~ (exo-7-norcaryl-methyl)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) -indol.

10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(cyclobutylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(3,2-b) -indol.

11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.

12. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert véd at den er (+)-trans-2-ethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol. * •

13. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(2-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)—indol.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

og deres farmasøytisk egnede salter, hvor hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold til hverandre, og når Y er -H, er X -H, -Cl, -Br, -CH3 , -tert-C4 Hg eller -OCH3 og når Y er~ CF3 er X -H, og R er benzyl, benzyl ring-substituert med methyl, methoxy eller klor, fenethyl, 3-fenylpropyl, 3-fenylpropyl ring-substi-tiert med klor, brom eller methoxy, furfuryl, 2-thenyl, C-^ -C^ -alkyl, C3 - <C>7 -cycloalkyl, C^ -Cg-cycloalkylmethyl, (methylcyclopropyl)-methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)- oct-l-yl)-methyl, (bicyclo-(2.2.2)-hept-2-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

2 a hvor R er det samme som R eller er

hvor R er fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl, fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom éller . methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C^-C^-alkyl, C2 -C4 -alkenyl, Cj -C^ -cycloalkyl, methylcyclopropyl, Cg-C^ -cycloalkenyl, C^ -C^ -cycloalkadienyl, 2,3-dimethyl-cycloprop-2-en-l-yl, exo-7-norcaryl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl, bicyclo-(2.2 i 2)-hept-2-yl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-2-en-l-yl, bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-yl, 1-adamantyl eller 2-adamantyl, reduseres med borhydrid/hydrdfuran etterfulgt av behandling med syre.

15. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:

hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen:

hvoe X og Y har de tidligere angitte betydninger, R er methyl, ethyl, benzyl, benzyl ring-substituert med klor, metliyl eller methoxy, eller cyclopropylmethyl, omsettes med en forbindelse av formelen C1C00R <3> , hvor R <3> er C-j_-C4-alkyl, vinyl, benzyl, p-methylbenzyl, p-methoxy eller fenyl, for å erstatte R <b-> gruppen med en -COOR <3> -gruppe, hvoretter (b) produktet i trinn (a) underkastes hydrolyse eller, når R er benzyl eller substituert benzyl, hydrolyse eller hydrogeno-lyse for å erstatte -COOR -gruppen med hydrogen.

16. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:

hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, R er det samme som R med unntak av hydrogen, tertiært butyl og cyclopropyl, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

omsettes med et alkyleringsmiddel av formelen R <C> Z, hvor Z er -Cl, •^ Br, -I eller -OS(0)2 R <8> , hvor R <8> er methyl, fenyl eller p-tolyl, c 9 eller R Z er R 0S(0)nnr,9 , hvor eller R <C> Z er R <9> OS(Ol2<O> R <9> hvor R <9> er C^-C^-alkyl.

17• Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:

hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, R er det samme som R, med unntak av hydrogen, 3-klor-2-butenyl, 2-bromallyl, tert-butyl, C^ -C^ -alkenyl, C^ - <C>^ - <a> lkynyl, cinnamyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C^ -C^ -cycloalkyl og Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl, forutsatt at når • reduksjonsmidlet i siste trinn i fremgangsmåten er BH^/ THF, er følgende substituenter også utelatt: Cg-Cg-cgdoalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo- 2.2.2 -oct-2-en-l-yl)-methyl og (bicyclo-2.2.2 -hept-2-en-5-yl)-methyl, men når reduksjonsmidlet er et metallhydrid, er også (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl utelatt, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel av formelen

under dannelse av et amid av formelen

hvor R 4 er 2-klor-l-propenyl, 1-bromvinyl, fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl, fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, C^ -C^ -alkenyl, C^ - <C>^<-> alkynyl, C-^-C^-cycloalkyl, methylcyclopropyl, C^ - <C>^<-> cycloalkenyl, C^ -C^ -cycloalkadienyl, 2,3-dimethylcyclo-prop-2-en-l-yl, exo-7-norcaryl, cis-1,6-dimet.hyl-endo-3-norcaren-7-*yl, 4-methylbicyclo-(2 .2 .2)-oct-l-yl, bicyclo-(2.2.2}-hept-2-yl, 5-methylbicyclo- (2.2.2)-oct-2-en-l-yl, bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-yl, 1-adamåntyl eller 2- adamantyl, Q er Cl, Br, F, C^ C^ alkoxy,

hvor R" <1> er forskjellig fra R LL og er C,_. -alkyl, forutsatt 4 5 *""" 6 at når R er hydrogen, er R methyl, og R er C^ _4 -alkyl, hvoretter carbonylgruppen i amidet, reduseres til en methylengruppe.

18. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvor R er cis-2,3-dimethylcyclopropyl, karakterisert ved at en tilsvarende forbindelse velger krav 1 hvor R er (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl katalytisk hydrogeneres.