NO744397L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744397L NO744397L NO744397A NO744397A NO744397L NO 744397 L NO744397 L NO 744397L NO 744397 A NO744397 A NO 744397A NO 744397 A NO744397 A NO 744397A NO 744397 L NO744397 L NO 744397L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- formula
- trans
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- -1 3-chloro-2-butenyl Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CJWPRFAPIUPOSX-DOTOQJQBSA-N (4ar,9br)-5-phenyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical group C1([C@H]2[C@H]3CCNC2)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 CJWPRFAPIUPOSX-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- YKRAMTOSINBJFJ-PIMYIBFHSA-N (4ar,9br)-2-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC24CC5CC(CC(C5)C2)C4)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 YKRAMTOSINBJFJ-PIMYIBFHSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NVUDGANPZZMKLX-IJBOTKNLSA-N (4ar,9br)-2-(2-adamantylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC2C4CC5CC(C4)CC2C5)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 NVUDGANPZZMKLX-IJBOTKNLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- NRXQZOIKOGZCFG-PKOBYXMFSA-N (4ar,9br)-2-ethyl-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 NRXQZOIKOGZCFG-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims 1
- SNIWLILEQWQIAP-DOTOQJQBSA-N (4ar,9br)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3[C@@H]3CNCC[C@H]32)=C1 SNIWLILEQWQIAP-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 13
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NOPNHYOMKNZREG-JTHBVZDNSA-N (4ar,9br)-2-(cyclopentylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@@H]1[C@H](N(C2=CC=CC=C21)C=1C=CC=CC=1)CC1)N1CC1CCCC1 NOPNHYOMKNZREG-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKPMJJGLSFUOPK-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)N1CCC(=O)CC1 NKPMJJGLSFUOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBXHBNESVZCEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 IGBXHBNESVZCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLAGWLGSBRYGG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 FNLAGWLGSBRYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006816 Chapman rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N (4ar,9br)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2[C@H]2[C@H]1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- MXQGFCYOYZUVDR-FUHWJXTLSA-N (4ar,9br)-8-bromo-5-(4-bromophenyl)-2-methyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)C)=CC(Br)=CC=C1N3C1=CC=C(Br)C=C1 MXQGFCYOYZUVDR-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLIADPFXSACYLS-RQOWECAXSA-N (z)-1,3-dichlorobut-2-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\CCl WLIADPFXSACYLS-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJQCYXRNNCURD-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical group N1C2=CC=C(C)C=C2C2C1CCN(C)C2 CYJQCYXRNNCURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPINFIZBEHLJSN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 DPINFIZBEHLJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYHFBXFRBCBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 SYYHFBXFRBCBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosodiphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N=O)C1=CC=CC=C1 UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKNLWJGODKLMG-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl] carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)C1=CC=CC=C1 XRKNLWJGODKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTHCMOPAYRQRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OCC)CN1C1CC1 CYTHCMOPAYRQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLIPLVNXYUJQV-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RHLIPLVNXYUJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye pyridoindoler
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk anvendbare 2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indoler.
Barkov et al beskriver i US patentskrift 3 657 254 forbindelsen av formelen
som ifølge IUPAC nomenklaturen er 2,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indol. På grunn av fremstillingsmeto-den er hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a og 9b-stilling i cis-forhold. Patentskriftet beskriver at forbindelsen har psyko-tropisk effekt, spesielt neuroleptisk, anti-depressiv og aktivise-rende virkninger, og at virkningsmekanismen er ved adrénerg blok-kade.
Heath-Brown, Chem. Ind. (London) s. 1595 - 1596, 1969, beskriver 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b}- indol-hydroklorid. Hydrogenatomene bundet til 4a-' og 9b-barbonatomer var i cis-forhold til•hverandre, på grunn av den an-vendte reduksjonsmetode (Na/flytende NHg). Det er ikke angitt noen anvendelse for forbindelsen i denne referanse.
Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av nye trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indoler av formelen:
og"deres farmasøytisk akseptable salter, hvor hydrogenatomene Sr bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling i trans-forhold til hverandre, og hvor: når Y er -H, er X -H, -Cl, -Br, -CH3, -tert-C4Hg eller -OCH3, og når Y er -CF3, er X -H, og
R er hydrogen: , 3-klor-2-butenyl; 2-bromallyl; benzyl; benzyl-ring-substituert med methyl, methoxy eller klor; fenethyl; 3-fenylpropyl; 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; furfuryl; 2-thenyl; C1-C5-alkyl;<C>3<->C5-alkenyl; C3~<C>5<->alkynyl; cinnamyl; cinnamyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; 3-fenyl-2-propynyl; C3-C7-cycloalkyl; C^-Cg-cycloalkyl-methyl; (methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl; Cg-Cg-cycloalkenylmethyl; Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl; (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl; exo-7-norcarylmethyl; (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl; (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl)-methyl; (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-2-en-l-yl)-methyl; (bicyclo-(2.2. 2)-hept-2-yl)-methyl; (bicyclo-(2.2. 2)-hept-2-en-5-yl)methyl; 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.
Forbindelsene av formel I er anvendbare som analgesica og sedativer. I tillegg er enkelte anvendbare som tyngre eller lettere beroligende midler, og enkelte, er anvendbare som muskelrelakserende midler. Mange er anvendbare som hypotensive midler, antageligvis gjennom mekanismen av adrenerg blokkasje.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter de forbindelser av formel I hvor: X er hydrogen eller brom, og de forbindelser av formel I hvor: R,er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, fenethyl, furfuryl, 2-thenyl, C-^-Cg-alkyl, allyl, propynyl, C-^-C^-cycloalkyl, C4-C7-cycloalkyl-raethyl, C^-cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo- (2.2.2) -oct-l-yl) - methyl, (4-methyl-bicyclo-(2.2.3}-oct-2-en~l-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor begge variable X og R er tatt innen den ovenfor angitte ramme.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor: X er hydrogen eller brom og Y er hydrogen, og de forbindelser av formel I hvor: R er hydrogen, methyl, ethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, exo-7-norcaryl-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvor alle tre variable X, Y og R er tatt innen den ovenfor angitte ramme.
De særlig foretrukne forbindelser av formel I er:
(1) trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) - indol, på grunn av at dens analgetiske aktivitet er ad-skilt fra dens sedative aktivitet med 10 gangers forskjell i dose. (2) og (3) trans-2-'(l-adamantylmethyl)-2 , 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-2-(2-adamantylmethyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, på grunn av at.de utviser lett beroligende (angst-dempende) aktivitet ved doser som ikke virker sedative. De utviser også tyngre beroligende (antipsykotisk) aktivitet. (4) trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethy1)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, på grunn av dennes styrke til å redusere lokomotorisk aktivitet. (5) , (6), (7) og (8) trans-2-ethyl-, trans-2-cyclobutylmethyl)- og trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans~8-brom-5-(4-brom-fenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol på grunn av deres tyngre beroligende (antipsyko-tiske) aktivitet.
Oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske komposisjoner bestående hovedsakelig av en farmasøytisk egnet bærer og anordnin-ger for fremkalling av en analgetisk effekt valgt fra forbindelsene av formel I, og en metode for fremkalling av en analgesisk effekt i varmblodige dyr, omfattende administrering av en effektiv mengde av en analgesisk forbindelse av formel I. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I, som beskrives i det følgende.
Syntese av forbindelsene
Hver av forbindelsen av formel I kan fremstilles ved én eller flere reaksjoner eller reaksjonsserier (1) - (4).
I de foregående formler og i det etterfølgende er:
Ra benzyl; benzyl ring-substituert med methyl, methoxy eller klor; fenethyl; 3-fenylpropyl; 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy; furfuryl;. 2-thenyl; C-^-C^-alkyl; C-j-C^-cyclo-alkyl; C4-Cg-cycloalkylmethyl; (methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl; exo-7-norcarylmethyl; (4-methylbicyclo- 2,2.2 -oct-l-yl)-methyl; (bicyclo- 2.2.2 -hept-2-yl)-methyl; 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl, R 2 er det samme som R Reller er
"7A
hvor R er .det samme som R , med unntak av C^-C^-alkynyl, 2-klor-1- propenyl, 1-bromvinyl og cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl;
R er methyl, ethyl, benzyl, benzyl rings-subtituert med klor, methyl eller methoxy, eller cyclopropylmethyl,
R 3er C-^-C^-alkyl,. vinyl, benzyl, p-.~methylbenzyl, p-methoxybenzyl eller fenyl,
R<c>er det samme som R, med unntak av hydrogen, tertiært butyl og cyclopropyl,
R 4 er 2-klor-l-propenyl, 1-bromvinyl, fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl, fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkenyl, C^-C^-alkynyl,<C>^<->C^-cycloalkyl, methylcyclopropyl, C^-C-y-cycloalkenyl, C^-C^-cycloalkadienyl, 2 , 3-dimethylcycloprop-2- en-l-yl, exo-7-norcaryl, cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)oct-l-yl, bicyclo-(2.2. 2]-hept-2-yl, 4-methylbicyclo-(2,2,2)-oct-2-en-l-yl, bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-y1, 1-adamantyl eller 2-adamantyl,
R ea?det samme som R, med unntak av hydrogen, 3-klor-2-butenyl, '2-bromallyl, tert-butyl, C3-C5-alkenylfC3-C5-alkynylfcinnamyl, cinnamyl ringsubstituert med klor, brom eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C3-C7-cycloalkyl, og Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl,
forutsatt imidlertid at når reduksjonsmidlet i reaksjonsserie (4) er BH3/THF er følgende substituenter også ikke innbefattet:
Cg-Cg-cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-2.2.2 -oct-2-en-l-yl)-methyl og (bicyclo- 2.2.2 -hept-2-2n-5-yl)-methyl, men, når reduksjonsmidlet i reaksjonsserie (4) er et metallhydrid, er heller ikke (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl innbefattet, Q er -Cl, -Br, C^-C^-alkoxy,
R^ er forskjellig fra R<4>og er C-^-C^-alkyl, forutsatt at når R4 er hydrogen, er R^ methyl,
R<6>er C-L-C^j-alkyl,
Z er -Cl, -Br, -I eller -OS(0)2H<8>,
R 8 er CH3, fenyl-eller p-tolyl, og
R<C>Zkan også være R9OS (0) 2OR9, hvor R9 er Cj^C^alkyl.
Utgangsmaterialer
Reaksjon (1) starter med et 5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (formel II). Hver av reaksjonene eller reaksjonsseriene (2) - (4) starter med en forbindelse av formel I og omdanner denne til en annen forbindelse av formel I.
Utgangsmaterialene av formel II fremstilles ved Fischer Indole-syntesen, en syre-katalysert kondensasjon mellom 4-piperidon eller et 1-substituert 4-piperidon og et 1,1-difenylhydrazin, iføl-ge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i Horlein, US patent 2 786 059 og Horlein, Chem. Ber. 87, 463 (1954) etterfulgt a(når det gjelder det usubsittuerte 4-piperidon) av konvensjonell alkylering eller acylering.
Forbindelsen 1,1-difenylhydrazin er kommersielt tilgjenge-lig. De substituerte 1,1-difenylhydraziner kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende 1,1-diarylamin med natriumnitrit og saltsyre i dimethylformamid ved ca. 10° C under dannelse av et N-nitro-
sodifenylamin, og deretter tilsette N-nitrosoforbindelsen i tetrahydrofuran til en suspensjon av lithiumaluminiumhydrid i tørr ether under nitrogenatmosfære og opprettholde temperaturen ved 25 - 35°C i ca. 1 - \ time. Fremgangsmåten er analog med den som er angitt for fremstilling av N~amino-iminodibenzyl i Cohen et al. US patentskrift 3 457 271.
AltstniitiVt kan N-nitrosodifenylamin kondenseres direkte med det substituerte 4-piperidon ved at forbindelsene bringes i kontakt med metallisk zink i nærvær av iseddik og ethanol og hol-der reaksjonsblandingen på en temperatur på 20 - 25° C i flere timer. Deretter separeres væsken fra det faste materiale og væsken bringes i kontakt med en sterk syre ved 50 - 80° C.
De substituerte difenylaminer kan erholdes ved den kobber-katalyserte kondensasjon av et substituert anilin med et substituert halogenbenzen (Ullman-syntesen) eller substituerte acetanilid med et substituert halogenbenzen etterfulgt av hydrolytisk fjerning av acetylgruppen (Goldberg-syntesen) eller ved Chapman-omleiring av et N,0-difenyl-benzimidat til et N,N-difenyl-benzamid, etterfulgt av hydrolytisk fjerning av benzoylgruppen. Både Ulmann-syntesen og Chapman-omleiringen er omtalt av Schulenberg and Archer i volum 14 av Organic Reactions, John Wiley and Sons, New York, 1956.
Med unntak av l-cyclopropyl-4-piperidon og 1-tert-butyl-4-piperidon kan de nødvendige N-substituerte 4-piperidoner fremstilles ved enkel alkylering av 4-piperidon eller acylering/reduksjon av ethylenacetalet av 4-piperidon etterfulgt av hydrolyse under vanlige betingelser. Den følgende prosedyre kan anvendes for å fremstille l'-cyclopropyl-1-piperidon: En blanding av 28,5 g cyclopropylamin og 100 g ethyl-acrylat omrøres ved romtemperatur i 20 timer og fra reaksjonsblandingen destilleres diethyl-3,3<1->(cyclopropylimino)-dipropionat med kokepunkt 12 2 - 12 4° C ved 0,8 mmHg. En oppløsning av 21,3 g av denne diester i 30 ml benzen tilsettes dråpevis til en avkjølt suspensjon av 8,0 g natriumhydrid i en blanding av 150 ml benzen med 5 ml ethanol. Umiddelbart starter en eksoterm reaksjon som i be-gynnelsen krever leilighetsvis avkjøling, og etter at varmeutvik-lingen avtar :får reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur over natten. Den neste morgen oppvarmes den på et dampbad i 1 time,.
«•'3
avkjøles og spaltes med 100 g eddiksyre og 13,5 g vann. Etter filtrering av de faste bestanddeler, vaskes benzenløsningen med vandig bicarbonat, tørkes over vannfritt natr-iumsulf at og strippes til tørrhet. Ved avkjøling av det oljeaktige produkt i et kjøle-skap i 3 dager og triturering med hexan, erholdes krystallinsk. ethyl-l-cyclopropyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat. Etter koking under tilbakeløp av 17,8 g av denne ester i 90 ml 6N saltsyre i 1 time, hvoretter denne løsning bringes til tørrhet, tritureres det faste materiale med varm isopropylalkohol under dannelse av 1-cyclopropyl-l-piperidonhydroklorid med smeltepunkt 20 9 - 210° C. l-tert-butyl-4-piperidon kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Mistryukov, Aronova and Kucherov, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk. 1961, cf. Chem. Abstr. 55: 2710d (1961)).
Reaksjon ( 1)
Reaksjon (1), dvs. reduksjon av tetrahydroforløperne av formel II til hexahydroforbiridelsene av formel Ia, utføres vanligvis i tetrahydrofuran med et fire-til-fem-gangers molart overskudd av borhydrid/tetrahydrofuran (BH3/THF)-kompleks ved en temperatur så lav som 0° C eller så høy som tilbakeløpstemperaturen til tetra-hydrof uran. I enkelte tilfeller er en høyere .temperatur nødvendig eller ønskelig, og tetrahydrofuranløsningsmidlet fortynnes eller erstattes med en høyerekokende ether slik som diglym eller dioxan. Reaksjonstemperaturen overskrider vanligvis ikke 110° C. Etter reduksjonen surgjøres blandingen, for eksempel med ca. 4-10 molar saltsyre, varmes til ca. 100° C, får avkjøles og nøytraliseres med kaustisk soda.
Reduksjonen ved BH-j/THF etterfulgt av behandling med
syre gir forbindelser i hvilke hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold. Dette er blitt fastslått ved røntgenkrystallografi på methjodidet av (+)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
Reaksjonsserie ( 2)
Forbindelser av formel I hvor R er H (formel le) kan
ikke fremstilles direkte ved reduksjon med BH3/THF etterfulgr av behandling med syre av den tilsvarende tetrahydroforbindelse, idet tetrahydroforbineelsen gjenvinnes uforandret ved forsøk på reduk-
sjon selv når BH3/THF anvendes i diglym. Følgelig må forbindelser av formel le fremstilles fra forbindelser av formel Ib ifølge reaksjonserie (2)..
I serie (2) omsettes først forbindelsen av formel Ib med et klorformiat C1C00R 3. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur innen området 20 til 110° C, fortrinnsvis 90 til 110° C, i et inert organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller dioxan. Det kvartære ammoniumsalt som umiddelbart fremstilles ved reaksjon med klorformiatet isoleres ikke, og reaksjonen forløper til forbindelsen av formel III. Den sistnevnte forbindelse kan, men behøves ikke isoleres. Hydrolyse av forbindelsen av formel III under dannelse av forbindelsen av formel le kan utføres i en C, c-alkanol inneholdende 0 - 10 % vann og et hydroxyd av kalium, natri-um, lithium eller kalsium, ved en temperatur innen området 65 - 140° C. Alternativt kan den utføres i vandig mineralsyre (f.eks. eddik- eller saltsyre) ved en temperatur innen området 20 - 110° C. Hydrogenolysen, som er anvendbar når R er benzyl eller substituert benzyl, kan utføres ved 1-3 atmosfærers hydrogentrykk, en temperatur innen' området 30 - 60° C og i nærvær av en platina-, palladium- eller Raney-nikkel-katalysator.
Reaksjon ( 3)
- Reduksjonen med BH3/THF etterfulgt av behandling med syre etter fremgangsmåten ifølge reaksjon (1) reduserer ikke bare den indoliske dobeltbinding i tetrahydroforløperen, men også en hvilken som helst carbonylgruppe og/eller olefinisk eller acetylenisk umettethet av R-gruppen. Følgelig må forbindelser av formel I som har reduserbare R-grupper fremstilles ved alkylering eller acethylering/reduksjon av hexahydroforbindelser hvori R er hydrogen (formel le) ifølge reaksjon (3) og reaksjonsserie (4) . ' Selvsagt kan forbindelser som har ikke-reduserbare R-grupper også fremstilles ved disse metoder, med unntak av de forbindelser hvor R er hydrogen, tertiært butyl eller cyclopropyl.
Reaksjon (3) er en konvensjonell alkyleringsreaksjon. Reagenset R<C>Z er et organisk halogenid, (Z = Cl, Br eller I), sul-fat (RcZ=R9OS (0) 2OR9) eller sulfonat (Z=-0S (O)<2>R8)
Reaksjonen utføres i et polart organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforamid, aceton, methylethylketon, methanol eller ethanol, i nærvær av en alkalimetall eller jordalkalimetallcarbonat eller bicarbonat, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin eller triethylamin. Reaksjons-temperaturene innen området 0 - 100° C, anvendes, fortrinnsvis innen området 20 til 40° C.
Reaksjonsserie ( 4)
Reaksjonsserie (4) er en konvensjonell acylerings/-reduk-
sjon, hvor acyleringsmidlet
er et syrehalogenid (Q = Cl, Br), ester (Q = C^_^alkoxy), anhydrid blandet anhydrid innbefattet blandede anhydrider med en ester av carbonsyre
Acyleringen utføres i et organisk løs-
ningsmiddel slik som benzen, kloroform eller diklormethan ved en temperatur på o til 80° C, fortrinnsvis 0 til 40° C. Når acyleringsmidlet er et syrehalogenid, er en uorganisk eller tertiær aminbase tilstede for å reagere med den frigitte syre. Reduksjonen utføres med et konvensjonelt reduksjonsmiddel slik som lithiumaluminiumhydrid i et etherisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, glym eller diglym, eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium- . hydrid i et løsningsmiddel slik som benzen eller toluen, ved en temperatur innen området. 30 til 100° C, fortrinnsvis 30 til 65° C. Glym og diglym er trivialnavn for ethylenglycoldimethylether og diethylenglycoldimethylether. Alternativt kan BH^/THF anvendes som reduksjonsmidlet med hovedsakelig de samme .løsningsmidler og under hovedsakelig de samme reaksjonsbetingelser.
Forbindelser av formel I hvor R er (cis-2,3-dimethylcyclo-propyl)-methyl kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R er (2,3-dimethylcyclo-prop-2-en-l-yl)-methyl ved temperaturer innen området 20 - 50° C.
Representative farmasøytisk egnede syrer som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er følgen-de: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre,. fosforsyre, saltsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, sitron-syre, pamoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, gluconsyre, melke-syre, eplesyre, mandelsyre, cinnaminsyre, citraconsyre, aspartin-syre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-amino-benzoesyre, glutaminsyre og toluensulfonsyre.
Alle forbindelser av formel I har minst to asymmetriske sentra, resulterende fra reduksjonen av A<4a>'9fc) til det trans-kondenserte system. Oppfinnelsen innbefatter racematet såvel som de individuelle enantiomerer. Hvis i tillegg 2-substituenten innbefatter en gruppe i stand til å foreligge i stereoisomere former, er alle de resulterende diastereoisomerer også innbefattet innen oppfinnelsen.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert ved de etterfølgende eksempler, hvori alle deler, meng-der og prosenter er på vektbasis om ikke annet er angitt.
Eksempel 1
( + ) -trans-, 2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-2-methyl--5-f enyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol-hydroklorid
Til en løsning av 180 ml 1 molar BH3i THF (0,18 mol BH^) som var avkjølt i et isbad, ble tilsatt en løsning av 7,9 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (0,03 mol) i 200 ml friskt kromatografert THF, dråpevis og under omrøring i løpet av 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Isbadet ble deretter erstattet med en varmemantel og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 19 timer i nitrogenatmosfære. Blandingen ble av-kjølt og fordampet under vakuum til en klar gel. Gelen, ble deretter kokt under tilbakeløp i 75 ml av en 1:1 blanding av iseddik og 5N HC1. En klar lysebrun løsning ble erholdt etter ca. time og kokningen under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i totalt 1 time. Den resulterende løsning ble avkjølt til 50° C og behandlet med
50 % NaOH inntil den var basisk, under hvilket tidsrom temperaturen
steg til 80° C. Blandingen ble kjølt igjen og en lys purpurfarget olje ble ekstrahert i CHCl-j. Blandingen ble igjen ekstrahert med CRCl^ t ekstraktene ble kombinert og vasket med mettet NaCl-løsning og deretter tørket over Na2SO^. CHCl^ble deretter fordampet under vakuum, under dannelse av et purpurfarget oljeaktig residuum som ble tatt opp i ca. 50 ml diethylether og noe ethanol. Etherisk HC1 ble tilsatt og 9,1 g lyst grønn-hvitt pulver ble erholdt ved filtrering og tørking. Omkrystallisering fra methanol ga 6,2 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 256 - 258° C.
Ved å anvende den tilsvarende forbindelse av formel II som utgangsmateriale, og gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel I, ble de forbindelser som er oppført i tabell I fremstilt:
Eksempel 2
(+)-trans-2-(cyclobutylmethy1)-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH- pyrj. do- ( 4 , 3- b) indol
8,3 g (0,29 mol) av hydrokloridsaltet av 2,3,4,5-tetra-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol fremstilt ved syrekatalysert
kondensasjon mellom 4-piperidon og 1,1-difenylhydrazin ble suspen-dert i 130 ml CHCI3til hvilket det var tilsatt 12,4 ml (0,090 mol) triethylamin. Etter omrøring i flere minutter ble det erholdt en løsning, hvoretter 3,6 g (0,030 mol) cyclobutancarbonylklorid i 10 ml CHC13ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur, ble vasket med vann, tørket over K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble løst i benzen og filtrert gjennom en kolonne av nøytralt aluminiumoxyd. Ved henstand over natten kry-stalliserte halogen og ga 8,2 g (0,025 mol) 2-(cyclobutylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-lH-pyrido-|j4,3-bl-indol, sm. p. 124° C.
Under nitrogenatmosfære ble 8,2 g (0,025 mol) av det ovenfor angitte amid løst i 130 ml THF, hvilket var friskt kromatografert over nøytralt aluminiumoxyd. Løsningen ble deretter tilsatt til 1 énmolar BH3/THF-kompleks i THF (160 ml, 0,160 mol BH3). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 timer.
THF ble destillert fra på et dampbad under en nitrogenatmosfære. Residuet ble kjølt i et isbad, deretter ble 360 ml av en 1:1 løs-ning av iseddik og 5N HCi tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble deretter heldt over i.et begerglass omgitt av et isbad og gjort basisk ved tilsetning av vandig NaOH. Ved avkjøling begynte det oljeaktige residuum å stivne. Den basiske blanding ble ekstrahert fem ganger med CHC13. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann inntil vannet var nøy-tralt overfor lakmus, ble deretter tørket over K2C03, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum» Ved skraping i et isbad stivnet residuet. Omkrystallisering fra.ethanol ga 2,6 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 76,5 - 77° C.
Forbindelsene av formel I som er angitt i tabell II kan fremstilles på lignende måte ved å anvende det egnede syreklorid i stedet for cyclobutancarbonylklorid i acyleringstrinnet og om nød-vendig, i reduksjonstrinnet anvende en blanding av 4 - 5 deler diglym til 1 del THF som reaksjonsmedium for å oppnå en tilbakeløps-temperatur på 95 - 105° C. Som angitt i tabell II ble enkelte forbindelser gjenvunnet som hydrokloridsaltet, på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
( + )-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) indol
En løsning av 22 g (0,2 mol) ethylklorformiat i 100 ml tørr benzen ble tilsatt til en løsning av IS g urent materiale, fremstilt som ovenfor beskrevet og svarende til 0,047 mol teoretisk (+)-trans-2-cyclopropylmethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol i 400 ml vannfri benzen under omrøring. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpkjøling i 3 timer. Ettersom blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling utfeltes et hvit-aktig fast materiale. Etter koking under tilbakeløpskjøling ble blandingen avkjølt og filtrert for å fjerne bunnfallet, deretter ble filtratet fordampet til tørrhet under vakuum hvilket ga en gul olje. Denne olje ble løst i 400 ml n-butanol, 40 g KOH-pellets ble tilsatt og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjø-ling og under omrøring i 1 time. Etter kokingen under tilbakeløps-kjøling ble. blandingen avkjølt og konsentrert under vakuum. Vann og toluen ble tilsatt og blandingen ble plasert i en skilletrakt. Toluenlaget ble fjernet og vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus. Toluenlaget ble deretter ekstrahert fire ganger med 125 ml av 1 molar vinsyre. De kombinerte ekstrakter ble deretter vasket én gang med ether, gjort basisk ved tilsetning av 50 %-ig vandig NaOH, ble avkjølt og ekstrahert to ganger med 75 ml CHCI3. CHCl3-eks.traktet ble vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus, ble tørket ved I^CO-^, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum, under dannelse av 9,7 g av en olje. Denne ble plasert i et kjøleskap over natten, ble deretter tritu-rert med hexan under dannelse av et fast materiale. Omkrystallisering fra hexan ga 4,9 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 94 - 94,7° C.
I stedet fer 2-cyclopropylmethyl-utgangsmaterialet i eksempel 3 kan det anvendes de tilsvarende 2-methyl, 2-ethyl, 2-benzyl, 2-methoxybenzyl, 2-methylbenzyl eller 2-klorbenzyl-forbindelser,
I stedet for ethylklorformiat kan det anvendes vinylklorformiat,
en hvilken som helst C3~C 4 alkylklorformiat, fenylklorformiat, benzylklorformiat eller methyl-, methoxy- eller klorbenzylklor-formiat.
Representative forbindelser oppført i tabell III kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av de egnede utgangsmaterialer:
Eksempel 4
(+)-trans-2-(3-klor-2-butenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH- pyrido- ( 4 , 3- b) - indol- hydroklorid
Til e-n løsning av 3 g (0,012 mol) ( + )-trans-2^3 ,4 , 4a, 5,9b-h.exahydro-5-f enyl-lH-pyrido- (4,3-b) -indol i 50 ml dimethylf ormamid ble tilsatt 5 ml triethylamin (0,040 mol). Deretter ble 1,6 g 1,3-diklor-2-butan (0,013 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2
timer under, dannelse av et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble
deretter heldt over i vann og ekstrahert i ether. Etheren ble vasket flere ganger med vann, tørket med K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i benzen, kromatografert gjennom en kolonne av nøytralt aluminiumoxyd. Den resulterende olje ble tatt opp i vannfri ether, etherisk HC1 ble tilsatt og et fast hydrokloridsalt ble dannet. 'Omkrystallisering fra ethanol ga 2,6 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 242° C (spaltning).
I tabell IV er det angitt illustrative forbindelser av formel I som kan fremstilles på lignende måte ved å anvende det egnede alkyleringsmiddel i stedet for 1,3-diklor-2-buten.
Eksempel 5
(+)-trans-2-((3-cyclohexen-l-yl)-methyl) -2 , 3 , 4 , 4a, 5 ,9b-hexahydro-5- fenyl- lH- pyrido- f 4 , 3- b) - indol- hydroklorid
Til en løsning av 2,9 g (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol (0,116 mol) i 80 ml CHC13ble tilsatt 5 ml triethylamin (0,040 mol) etterfulgt av 3-xyxlohexen-l-carbonylklorid (0,126 mol) i 20 ml CHCI3. , Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten (ca. 16 timer), ble avkjølt, vasket først med vann og deretter med fortynnet vandig HC1 og igjen med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus. Løsningen ble deretter tørket over K2CO3, filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 3,1 g ( + ).-trans-2-((3-cyclohexen-l-yl)-carbonyl)--2 , 3 ,4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-5-f enyl-lH-pyrido- (4 , 3-b) -indol.
Under en nitrogenatmosfære ble 3,1 g (0,0088 mol) av det ovenfor angitte amid løst i 250 ml vannfri benzen og dråpevis tilsatt under omrøring til en løsning sammensatt av 17 ml av et reduksjonsmiddel (70 % vantrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i benzen) i 100 tørr benzen. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og 100 ml 40 %-ig vandig NaOH ble tilsatt. Blandingen ble plasert i en skilletrakt. Benzenlaget ble fjernet, vasket med vann inntil vaskevannet var nøytralt overfor lakmus, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Residuet ble tatt opp i ether, etherisk HC1 ble tilsatt og et fast materiale utfelt. Omkrystallisering fra aceton ga 1,1 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 241° C (spaltning).
I den etterfølgende tabell V er det angitt illustrative forbindelser av formel I som kan fremstilles etter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte ved å anvende det egnede acylklorid 0
"4
(eller ekvivalent acyleringsmiddel av formelen QCR ).
Katalytisk reduksjon av forbindelse (3) i tabell V med hydrogen på 5. %-ig Pd benkull ga (+)-trans-2- (cis-2,3-dimethyl-cyclopropyl)-methyl -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
Eksempel 6
(+)-trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-feny1-lH-pyrido-(4,3-b)-indol
En løsning av 4 g (0,02 mol) 1-adamantaricarbonylklorid i 40 ml kloroform ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 5 g (0,02 mol) ( + )-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og 15 ml (10 g, 0,10 mol) triethylamin i 100 ml kloroform. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, ble avkjølt og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over K^CO^og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje som stivnet ved triturering under hexan under dannelse av 7,52 g urent amid med sm.p. 211 - 213° C.
En løsning av 4,1 g (0,01 mol) av dette amid i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt til 25 ml av 1 molar BH-^THF under omrøring og nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter oppvarmet til til-bakeløpstemperatur i 3 timer, ble avkjølt i et isbad hvoretter 25 ml konsentrert HC1 ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer og fikk stå over natten ved romtemperatur under dannelse av et voluminøst hvitt bunnfall. Denne blanding ble gjort basisk med 25 ml 50 %-ig NaOH og tilstrekkelig vann ble tilsatt for å løse saltene. To klare faser ble erholdt. Den øvre fase ble fordampet til tørrhet og den nedre (vandige) fase ble ekstrahert med kloroform. Dette kloroform ble deretter anvendt for å ta opp residuet fra det fordam-pede øvre THF-lag. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over I^CO^. Fordampning av løsningsmidlet og omkrystallisering av residuet fra 50 ml ethanol ga 2,7 g av .titelforbindelsen med smeltepunkt 117 - 119° C, som gasskromatografisk analyse viste å ha en renhet på mer enn 9 9,9 %.
Biologiske tester
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet med hensyn til farmakologisk aktivitet i følgende tester:
Analgesisk aktivitet
Fenylkinonvridning ( PQW) :
resultater gitt i: mg/kg po/mus
Grupper på minst 10.mus ble gitt fenyl-p-benzokinon 2,5 mg/kg intraperitonealt 30 minutter etter oral administrering av graderte doser av testforbindelsen. To eller flere dosekonsentrasjoner ble anvendt for hver forbindelse. For bedømmelsesformål ble en "vridning" definert som strekking, vridning av en baklegg inn-over, eller kontraksjon av abdomen. Totalt antall vridninger for hvert dyr, behandlet og kontrolldyr side-ved-side ble talt over en 30 minutters periode. ED5q beregnet på basis av den prosent av dyrene som ved hver dosekonsentrasjon viste 50 % eller mindre av det gjennomsnittlige antall vridninger til kontrolldyrene, ble ned-tegnet for hver forbindelse som ble underkastet denne undersøkelse. PQW-testen er vidt anvendt som en indikator på potensiell analgesisk aktivitet i mennesket, spesielt for ikke-narkotiske substanser.
Sedativ aktivitet
Nedsatt lokomotorisk aktivitet ( LMA):
resultater gitt i: mg/kg po/mus
Dette reaksjonstegn måles subjektivt ved å observere h* -vor- dan et dyr oppfører seg når det fjernes fra et observasjonsbur og plaseres på en bordplate. Ubehandlede dyr vil umiddelbart begynne med en aktiv undersøkelse av deres omgivelser. Dyr som har«mottatt en depressiv virkende forbindelse vil vise en gradvis nedsatt reaksjon overfor nye omgivelser. Graden av stimulering utført av ob-servatøren og som er nødvendig for å fremkalle en aktiv bevegelse vurderes på en vilkårlig skala. Denne varierer fra en bedømmelse på -1 hvor bare en svak berøring av dyrets kropp er nødvendig til -4 hvor dyret er upåvirkelig eller minimalt påvirkelig ved påføring av en smertestimulus (trykk på halestammen). Den minimale effekti-ve dose (MED) er den laveste orale dose som fremkaller en tydelig nedsettelse av lokomotorisk aktivitet (med en måleenhet på minst -1). Grupper på 3 mus ble gitt avtagende orale doser ved 0,5 log inter-valler (300, 100, 30 etc.) inntil ingen adferdseffekter var tydelig. En nedsettelse av lokomotirisk aktivitet er en indikasjon på depressiv aktivitet på det sentrale nervesystem.
Tyngre beroligende aktivitet
Betinget avvergerrespons hos rotter ( CAR) :
resultater gitt i: mg/kg po/rotte
Rotter trenes til å hoppe ut fra et hull opp på en avsats for å forhindre sjokk når de utsettes for en lys- eller lydbetinget stimulus. Dyrene testes 1, 2 og 4 timer etter administrering av testforbindelsen. Tre til fire dosekonsentrasjoner og grupper på 4-8 dyr/dose anvendes.
EDj-Q er den dose som fremkaller en blokkering av CAR i
50 % av dyrene. Blokkering av CAR ved ikke-toksiske doser synes
å være i samsvar méd tyngre beroligende (antipsykotisk) aktivitet i mennesket.
Lettere beroligende aktivitet
Konflikttest ( approach- avoidance) hos rotter ( Conf)
resultater gitt i: mg/kg po/rotte
Mat-berøvede rotter trenes til å passere fra et kammer til et tilstøtende for å få mat. Treningen består i at rottene tre ganger utsettes for testsituasjonen på dag én i forsøket. Rottene gies begrenset (1-2 timer) fri adgang til mat i deres egne bur på dag én og berøves deretter for mat i minst 18 timer,.
På dag to i forsøket utsettes rottene for en kontrolltestsituasjon etterfulgt av en andre behandling etter \ til 1 time hvori de sjokkes etter å ha krysset kammeret og spist. Grupper på 6 - 8 rotter gies deretter oralt løsningsmiddel e.ller testforbindelsen og utsettes på nytt for testsituasjonen etter 1 eller 2 timer.
Forbindelser som utviser lettere beroligende (anxiolyt-tisk) aktivitet i mennesker slik som diazepam og meprobamat fremkaller en tydelig nedsatt frykt hos testdyrene slik at de krysser kammeret for å få mat til trots for å ha fått sjokk tidligere.
Denne fikk stå i forbindelse med dosen (og MED er den minimumdose ved hvilken denne effekt oppnås). Rotter som gies bare løsnings-middel viste gjennomført en høy grad av frykt som ga seg til kjenne ved nedsatt mobilitet og mangel på matinntak når de plaseres i test-situas jonen etter å ha fått sjokk.
Muskelrelakserende aktivitet
Etonitazen- a<n>tagonisttest ( EA):
Étonitazen er en kraftig narkotisk forbindelse. Etonitazen-antagonisttesten anvendes for å bedømme nye kjemiske forbindelsers evne til å motvirke den økede muskeltonus som fremkalles av den narkotiske forbindelse. 1 time etter oral administrering av en testforbindelse til mus, gies 20 mikrogram/kg étonitazen sub-cutant. 30 minutter etter administrering av étonitazen undersøkes musene med hensyn til tilsynekomst av Straub-hale. Abdominalmusku-laturen palperes for å bestemme graden av tonus i forhold til kontrolldyrene som testes samtidig. Forbindelser med potensiell muskelrelakserende aktivitet (f.eks. klorpromazin, diazepam) vil motvirke den økede muskeltonus og/eller Straub-hale på en måte som står i forhold til dosen..
Hypotensiv aktivitet ( Hypp)
Forbindelsers evne til å nedsette blodtrykket i rotter ved bevisthet bestemmes ved å avtegne rotteblodtrykket direkte via en kanyle i halearteriet. Den orale dose som fremkaller et merkbart fall i blodtrykket opptegnes.
Adrenergisk. blokkering ( AB)
Hunder prepareres for direkte opptegning av blodtrykk fra en kanyle i lårarteriet. Medikamenter administreres intravenøst gjennom en kanyle i lårvevet. Forbindelsenes evne til å blokkére pressor respons til adrenalin og/eller nor-adrenalin opptegnes ved forskjellige doser.
Resultater oppnådd i de foregående tester for forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i den følgende tabell. Resultater i de aktuelle tester er også vist for klorpromazin (et tyngre beroligende middel) diazepam (et lettere beroligende middel) og codin-fosfat og aspirin (analgesica).
Formulering og administrering
For anvendelse som analgesia kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til varmblodige dyr' oralt eller rectalt ved en konsentrasjon på ca. 0,1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt, 4 til 6 ganger pr. dag om nødvendig. Vannløselige salter av forbindelsene kan administreres ved subcutan eller intra-muskulær injeksjon ved en konsentrasjon på ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt, 4 til 6 ganger pr. dag om nødvendig. For den foretrukne analgesisk aktive forbindelse, trans-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol, er de tilsvarende områder ca. 0,1 til 1 mg/kg oralt eller rectalt og ca. 0,05 til 0,5 mg/kg parenteralt.
For anvendelse som sedativer, kan trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethyl)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) -insol administreres til varmblodige dyr oralt eller rectalt ved en konsentrasjon på 0,1 til 2 mg/kg. Dets vannløselige salter kan administreres paranteralt ved en konsentrasjon på ca. 0,05 til 1 mg/kg. De andre mindre aktive forbindelser kan anvendes som sedative ved vesentlig høyere doser.. Dosen kan gjentas 3-6 ganger pr. dag om nødvendig.
For anvendelse som lettere beroligende midler hos mennesker, kan trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-2-(2-adamantylmethyl)-2,3-4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol administreres
oralt eller rectalt ved ca. 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt. Dets vannløselige salter kan administreres parenteralt med ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan gjentas 3 til 6 ganger pr. dag om nødvendig.
For anvendelse som tyngre beroligende midler i mennesker kan trans-2-(cyclobutylmethyl)- og' trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol og trans-8-brom-5-(4-bromfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-(4,3-b)--indol administreres oralt eiller rectalt med en konsentrasjon på 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt. Deres vannløselige salter kan administreres parenteralt med ca. 0,05 til 3 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan gjentas 3 til 6 ganger pr. dag om nødvendig.
Den rimelige ønskelige dose som analgesica kan bestemmes Ved å sammenligne den analgesiske dose i dyret for forbindelsen ifølge oppfinnelsen med dosen av et standard legemiddel i samme dyresystem. Eksempelvis er forbindelsen ifølge eksempel 3 vist seg å ha en analgesisk aktivitet sammenlignet med codein og aspirin som følger:
Da forbindelsen ifølge eksempel 3 er ca. 20 ganger kraf-tigere enn codein og praktisk talt 100 ganger så kraftig som aspirin, kan dens hemmeskelige dose være ca. 1-80 mg/dag, dvs. ca. 1/20 av codeindosen eller 1/100 av aspirindosen.
Doseringsformer for forbindelsen ifølge eksempel 3 vil vanligvis inneholde mellom 1 og 20 mg aktiv bestanddel. Imidlertid kan lavere eller høyere styrker være nødvendig avhengig av alder og tilstand til den pasient som behandles, graden av smerte og fre-kvensen av den nødvendige behandling.
Ved på samme måte å sammenligne effekten av standard CNS-legemidler som klorpromazin og diazepam i det samme dyresystem som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan styrken av doseringsformer for menneskelig bruk bestemmes.
Forbindelsene kan formuleres til komposisjoner omfattende en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddi-sjonssalt derav sammen med en farmasøytisk egnet bærer. Bæreren kan være enten fast eller flytende, og komposisjonene kan være i form av tabletter, væske-fylte kapsler, tørr-fylte kapsler, vandige løsninger, ikke-vandige løsninger, stikkpiller, siruper, sus-pensjoner og lignende. Komposisjonene kan inneholde egnede konser-veringsmidler, farvestoffer og smaksstoffer. Som eksempler på bærere som kan anvendes ved fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen er gelatinkapsler, sukker slik som lactose og sucrose, stivelser, dextraner og celluloseprodukter slik som methylcellulose, celluloseacetatfthalat, gelatin, talkum, stearinsyresalter, vege-tabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje, og oljer av theobroma, flytende petrolatum, polyethylenglycol, glycerin,. sorbitol, propylenglycol, ethanol, agar, vann og isotonisk saltvannløsning.
Ved formulering av forbindelsene anvendes konvensjonelle metoder og forholdsregler. Komposisjonen beregnet for enteral administrering må være steril, og dette kan sikres enten ved anvendelse av sterile bestanddeler og å utføre fremstillingen under aseptiske betingelser, eller ved sterilisering av sluttkomposisjo-nen ved hjelp av en av de vanlige metoder slik som autoklavering under egnet temperatur og trykk. Vanlig forsiktighet må utvises for at ingen uforenelige betingelser foreligger mellom de aktive bestanddeler og fortynnings-, konserverings- eller smaksstoffet eller i de betingelser som anvendes ved fremstilling av komposi-. sjonene.
Typiske formuleringer av de ovenfor angitte typer som kan anvendes for administrering av disse forbindelser, er:
Eksempel A
Alle de ovenfor angitte bestanddeler ble ført gjennom en egnet sikt, ble blandet i 20 minutter og sammenpresset direkte til tabletter på 200 mg på en egnet tablettpresse ved anvendelse av et 8,6 mm's stempel. ■ Eksempel' B
Lactosen og den aktive bestanddel ble våtgranulert med en løsning av methylcellulose i en blanding inntil det ble oppnådd en tilfredsstillende masse. Massen ble tørket og ført gjennom en passende sikt. De gjenværende bestanddeler ble ført gjennom en 80 mesh sikt og ble blandet med det tørrede granulerte materiale.
Blandingen ble deretter sammenpresset til tabletter på en egnet
tablettpresse med en vekt på 300 mg under anvendelse av et 9,5 mm's stempel.
Eksempel C
De kombinerte bestanddeler ble blandet og ført gjennom en 40 mesh sikt, og blandingen ble innkapslet i en to-delt hard gelatinkapsel nr. 3 på en egnet innkapslingsmaskin til en netto-vekt på 128 mg.
Eksempel D
Alle de ovenfor angitte bestanddeler ble løst i vann og fylt opp til et volum på 1 liter.
Eksempel E
Parabenene ble løst i ca. 800 ml vann for injeksjon ved 80° C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og den aktive bestanddel ble tilsatt og omrørt inntil den ble oppløst. Hvis løs-ningen fremstilles aseptisk, er steril filtrering gjennom et milli- . porefilter eller annet egnet tilbakeholdende filter nødvendig. Termisk sterilisering ' ved autoklavering kan også anvendes for å gjøre produktet sterilt.
Claims (18)
1. Forbindelser av formelen
og deres farmasøytisk egnede salter, hvorhhydrogenene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold til hverandre, og hvor:
når Y er -H, er X pH, -Cl, -Br, -CH3 , -tert-C4 H9 eller -OCH3 , og når Y er -CF3 , er X -H, og
når R er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, 2-bromallyl, benzyl,
bensyl ring-substituert med methyl, methoxy eller klor, fenethyl, 3-fenylpropyl, 3-fenylpropyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, furfuryl, 2-thenyl, C-^ -C^ -alkyl, C3~ Cg-alkenyl, C-^-C^-alkynyl, cinnamyl, cinnamyl ring-substituert med klor, brom, eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C^ -C^ -cycloalkyl, C4'-Cg-cycloalkylmethyl, (methylcyclopropyl)-methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl, Cg-Cg-cycloalkenylmethyl, Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl)-methyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)-oet-2-en-1-yl)-methyl, (bicyclo(2.2.2)-.
• hept-2-yl)-methyl, (bicyclo(2.2.2)-hept-2-en-5-yl)-methyl, 1-adamantyImethy1 eller 2-adamantylmethyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er hydrogen eller brom, og R er hydrogen, 3-klor-2-butenyl, fenethyl, furfuryl, 2-thenyl,
C-^ -C^ -alkyl, allyl, propynyl, C3 -Cg-cycloalkyl, C^ -C^ -cyclo- alkylmethyl, C^ cycloalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2~ en-l-yl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo-( 2 .2 .2}-oct-l-yl).-methyl, (4~methylbicyclo-( 2 .2 .2} --oc-t-2-en-1-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er hydrogen og
R er hydrogen, methyl, ethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl,
exo-7-norcarylmethyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl .
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at X er hydrogen.
5. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(3-(trifluor-methyl)-fenyl)-lH-pyrido-(4,3-b) -indol.
6. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at den er (+)-trans-8-brom-4-(4-bromfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-lH-pyrido-1- (4 , 3-b) -indol.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er ( £)-trans-2-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er.(+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2~ (exo-7-norcaryl-methyl)-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b) -indol.
10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(cyclobutylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(3,2-b) -indol.
11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(1-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
12. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert véd at den er (+)-trans-2-ethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)-indol.
* •
13. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (+)-trans-2-(2-adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-5-fenyl-lH-pyrido-(4,3-b)—indol.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
og deres farmasøytisk egnede salter, hvor hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold til hverandre, og
når Y er -H, er X -H, -Cl, -Br, -CH3 , -tert-C4 Hg eller -OCH3 og når Y er~ CF3 er X -H, og
R er benzyl, benzyl ring-substituert med methyl, methoxy eller
klor, fenethyl, 3-fenylpropyl, 3-fenylpropyl ring-substi-tiert med klor, brom eller methoxy, furfuryl, 2-thenyl, C-^ -C^ -alkyl, C3 - <C>7 -cycloalkyl, C^ -Cg-cycloalkylmethyl,
(methylcyclopropyl)-methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-methylbicyclo-(2.2.2)-
oct-l-yl)-methyl, (bicyclo-(2.2.2)-hept-2-yl)-methyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl,
karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
2 a hvor R er det samme som R eller er
hvor R er fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl,
fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom éller
. methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C^-C^-alkyl, C2 -C4 -alkenyl, Cj -C^ -cycloalkyl, methylcyclopropyl, Cg-C^ -cycloalkenyl, C^ -C^ -cycloalkadienyl, 2,3-dimethyl-cycloprop-2-en-l-yl, exo-7-norcaryl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-l-yl, bicyclo-(2.2 i 2)-hept-2-yl, 4-methylbicyclo-(2.2.2)-oct-2-en-l-yl, bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-yl, 1-adamantyl eller 2-adamantyl,
reduseres med borhydrid/hydrdfuran etterfulgt av behandling med syre.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:
hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen:
hvoe X og Y har de tidligere angitte betydninger,
R er methyl, ethyl, benzyl, benzyl ring-substituert med klor,
metliyl eller methoxy, eller cyclopropylmethyl, omsettes med en forbindelse av formelen C1C00R <3> , hvor R <3> er C-j_-C4-alkyl, vinyl, benzyl, p-methylbenzyl, p-methoxy eller fenyl, for å erstatte R <b-> gruppen med en -COOR <3> -gruppe, hvoretter (b) produktet i trinn (a) underkastes hydrolyse eller, når R er benzyl eller substituert benzyl, hydrolyse eller hydrogeno-lyse for å erstatte -COOR -gruppen med hydrogen.
16. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:
hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, R er det samme som R med unntak av hydrogen, tertiært butyl og cyclopropyl, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
omsettes med et alkyleringsmiddel av formelen R <C> Z, hvor Z er -Cl,
•^ Br, -I eller -OS(0)2 R <8> , hvor R <8> er methyl, fenyl eller p-tolyl,
c 9
eller R Z er R 0S(0)nnr,9 ,
hvor
eller R <C> Z er R <9> OS(Ol2<O> R <9> hvor R <9> er C^-C^-alkyl.
17• Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen:
hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger,
R er det samme som R, med unntak av hydrogen, 3-klor-2-butenyl,
2-bromallyl, tert-butyl, C^ -C^ -alkenyl, C^ - <C>^ - <a> lkynyl, cinnamyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 3-fenyl-2-propynyl, C^ -C^ -cycloalkyl og Cg-Cg-cycloalkadienylmethyl,
forutsatt at når • reduksjonsmidlet i siste trinn i fremgangsmåten er BH^/ THF, er følgende substituenter også utelatt:
Cg-Cg-cgdoalkenylmethyl, (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl, (cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)-methyl, (4-methylbicyclo- 2.2.2 -oct-2-en-l-yl)-methyl og (bicyclo-2.2.2 -hept-2-en-5-yl)-methyl,
men når reduksjonsmidlet er et metallhydrid, er også
(cis-2,3-dimethylcyclopropyl)-methyl utelatt, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor X og Y har de tidligere angitte betydninger, omsettes med et
acyleringsmiddel av formelen
under dannelse av et amid av
formelen
hvor R 4 er 2-klor-l-propenyl, 1-bromvinyl, fenyl, klorfenyl,
methylfenyl, methoxyfenyl, benzyl, fenethyl, fenethyl ring-substituert med klor, brom eller methoxy, 2-furyl, 2-thienyl, hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, C^ -C^ -alkenyl, C^ - <C>^<-> alkynyl, C-^-C^-cycloalkyl, methylcyclopropyl, C^ - <C>^<-> cycloalkenyl, C^ -C^ -cycloalkadienyl, 2,3-dimethylcyclo-prop-2-en-l-yl, exo-7-norcaryl, cis-1,6-dimet.hyl-endo-3-norcaren-7-*yl, 4-methylbicyclo-(2 .2 .2)-oct-l-yl, bicyclo-(2.2.2}-hept-2-yl, 5-methylbicyclo- (2.2.2)-oct-2-en-l-yl,
bicyclo-(2.2.2)-hept-2-en-5-yl, 1-adamåntyl eller 2-
adamantyl,
Q er Cl, Br, F, C^ C^ alkoxy,
hvor R" <1> er forskjellig fra R LL og er C,_. -alkyl, forutsatt 4 5 *""" 6
at når R er hydrogen, er R methyl, og R er C^ _4 -alkyl, hvoretter carbonylgruppen i amidet, reduseres til en methylengruppe.
18. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvor R er cis-2,3-dimethylcyclopropyl, karakterisert ved at en tilsvarende forbindelse velger krav 1 hvor R er (2,3-dimethylcycloprop-2-en-l-yl)-methyl katalytisk hydrogeneres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42261373A | 1973-12-06 | 1973-12-06 | |
| US05/522,145 US3991199A (en) | 1973-12-06 | 1974-11-08 | Pyridoindoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO744397L true NO744397L (no) | 1975-06-30 |
Family
ID=27025674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO744397A NO744397L (no) | 1973-12-06 | 1974-12-05 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3991199A (no) |
| JP (1) | JPS50105697A (no) |
| AR (2) | AR205452A1 (no) |
| AT (1) | AT343117B (no) |
| CA (1) | CA1021332A (no) |
| CH (1) | CH612434A5 (no) |
| DD (1) | DD117880A5 (no) |
| DE (1) | DE2457305A1 (no) |
| DK (1) | DK633874A (no) |
| ES (2) | ES432646A1 (no) |
| FI (1) | FI57950C (no) |
| FR (1) | FR2253520B1 (no) |
| GB (1) | GB1450002A (no) |
| IE (1) | IE40328B1 (no) |
| IL (1) | IL46193A (no) |
| LU (1) | LU71428A1 (no) |
| NL (1) | NL7415936A (no) |
| NO (1) | NO744397L (no) |
| PH (1) | PH11112A (no) |
| SU (1) | SU592359A3 (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7702300L (sv) * | 1976-04-15 | 1977-10-16 | Endo Lab | Reduktionsforlopp |
| US4252812A (en) * | 1977-05-23 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
| US4267331A (en) * | 1979-01-23 | 1981-05-12 | Pfizer Inc. | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4431649A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4431646A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| US4352807A (en) * | 1979-07-30 | 1982-10-05 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| US4427679A (en) | 1981-01-16 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| CS229067B1 (en) * | 1981-08-20 | 1984-04-16 | Svorad Stolc | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |
| US5319087A (en) * | 1987-04-16 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| US4891379A (en) * | 1987-04-16 | 1990-01-02 | Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho | Piperidine opioid antagonists |
| US4992450A (en) * | 1987-04-16 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
| US5102889B1 (en) * | 1990-09-27 | 1993-05-11 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds | |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| US5270328A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine opioid antagonists |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| TW470745B (en) * | 1996-05-23 | 2002-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives |
| FR2796644B1 (fr) * | 1999-07-23 | 2001-09-07 | Adir | Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20070179174A1 (en) * | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
| RU2283108C2 (ru) * | 2003-12-08 | 2006-09-10 | Сергей Олегович Бачурин | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| WO2007032699A1 (fr) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Avdulov, Nikolai Andreevich | Isomeres optiques (+) et (-) de trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,8-dimethyl-1h-pirido[4,3-b]indole |
| WO2007041697A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Medivation, Inc. | Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington ' s disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657254A (en) * | 1969-10-31 | 1972-04-18 | Nikolai Konstantinovich Barkov | 3 6-dimethyl-1 2 3 4 4a 9a-hexahydro-gamma-carboline dihydrochloride |
| JPS541320B1 (no) * | 1971-03-06 | 1979-01-23 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256795A patent/AR205452A1/es active
- 1974-11-08 US US05/522,145 patent/US3991199A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-04 AT AT970074A patent/AT343117B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 SU SU742081445A patent/SU592359A3/ru active
- 1974-12-04 FR FR7439640A patent/FR2253520B1/fr not_active Expired
- 1974-12-04 DE DE19742457305 patent/DE2457305A1/de not_active Withdrawn
- 1974-12-04 CA CA215,232A patent/CA1021332A/en not_active Expired
- 1974-12-05 GB GB5268274A patent/GB1450002A/en not_active Expired
- 1974-12-05 CH CH1619374A patent/CH612434A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 LU LU71428A patent/LU71428A1/xx unknown
- 1974-12-05 FI FI3528/74A patent/FI57950C/fi active
- 1974-12-05 DD DD182819A patent/DD117880A5/xx unknown
- 1974-12-05 IE IE2507/74A patent/IE40328B1/xx unknown
- 1974-12-05 NO NO744397A patent/NO744397L/no unknown
- 1974-12-05 DK DK633874A patent/DK633874A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-12-05 IL IL46193A patent/IL46193A/xx unknown
- 1974-12-05 ES ES432646A patent/ES432646A1/es not_active Expired
- 1974-12-05 PH PH16593A patent/PH11112A/en unknown
- 1974-12-06 NL NL7415936A patent/NL7415936A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-06 JP JP49141073A patent/JPS50105697A/ja active Pending
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260153A patent/AR205583A1/es active
-
1976
- 1976-09-16 ES ES451600A patent/ES451600A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR205583A1 (es) | 1976-05-14 |
| FI352874A (no) | 1975-06-07 |
| IL46193A0 (en) | 1975-03-13 |
| IL46193A (en) | 1978-04-30 |
| CH612434A5 (no) | 1979-07-31 |
| GB1450002A (en) | 1976-09-22 |
| AU7607874A (en) | 1976-06-10 |
| CA1021332A (en) | 1977-11-22 |
| LU71428A1 (no) | 1975-06-11 |
| AR205452A1 (es) | 1976-05-07 |
| FR2253520B1 (no) | 1979-01-12 |
| AT343117B (de) | 1978-05-10 |
| IE40328L (en) | 1975-06-06 |
| FR2253520A1 (no) | 1975-07-04 |
| ATA970074A (de) | 1977-09-15 |
| US3991199A (en) | 1976-11-09 |
| FI57950B (fi) | 1980-07-31 |
| ES432646A1 (es) | 1977-04-16 |
| NL7415936A (nl) | 1975-06-10 |
| PH11112A (en) | 1977-10-27 |
| IE40328B1 (en) | 1979-05-09 |
| SU592359A3 (ru) | 1978-02-05 |
| JPS50105697A (no) | 1975-08-20 |
| DE2457305A1 (de) | 1975-06-12 |
| DK633874A (no) | 1975-07-28 |
| DD117880A5 (no) | 1976-02-05 |
| FI57950C (fi) | 1980-11-10 |
| ES451600A1 (es) | 1977-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO744397L (no) | ||
| DE60009663T2 (de) | Piperidin-, tetrahydropyridin- und piperazin-derivate, ihre herstellung und anwendung | |
| NZ231056A (en) | Tetrahydro-furo (or thieno) (3,2-c) pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0287339B1 (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| DE3717561A1 (de) | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH02101062A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DE3640641A1 (de) | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| PT86427B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperidina | |
| DD149071A5 (de) | Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| EP0028717B1 (en) | 6,7-benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| JPS63258869A (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| EP0110521A2 (en) | Phenylindene derivatives, acid addition salts thereof, and methods of preparation | |
| US4992450A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| KR19990044675A (ko) | 디아릴알케닐아민 유도체 | |
| US3755335A (en) | CERTAIN 1,2,3,5,6,12,13a-OCTAHYDRO-12-OXO-{8 3,2,1-d,e{9 PYRIDO-{8 1,5{9 -NAPHTHYRIDINES | |
| TWI332499B (en) | Chemical compounds | |
| NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
| US4174453A (en) | Trans-hexahydro-pyrido-indoles | |
| NO163099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| US3983123A (en) | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines | |
| FI65618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| US3932650A (en) | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines as central nervous system depressants | |
| DE2840770A1 (de) | Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine | |
| US4018930A (en) | Substituted indolobenzazepines |