FI57950C - Foerfarande foer framstaellning av saosom analgetika och sedativa anvaendbara trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-substituerad-1h-pyrido(4,3-b)indoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom analgetika och sedativa anvaendbara trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-substituerad-1h-pyrido(4,3-b)indoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI57950C FI57950C FI3528/74A FI352874A FI57950C FI 57950 C FI57950 C FI 57950C FI 3528/74 A FI3528/74 A FI 3528/74A FI 352874 A FI352874 A FI 352874A FI 57950 C FI57950 C FI 57950C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- pyrido
- hexahydro
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title description 12
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 title 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 furfuryl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 claims 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosodiphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N=O)C1=CC=CC=C1 UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IPEIEWLGSVPMTK-PZJWPPBQSA-N (4aR,9bR)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC(C)(C)C)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 IPEIEWLGSVPMTK-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- UBYYOBUIDRIJSC-LADGPHEKSA-N (4aR,9bR)-2-(cyclohexylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@@H]1[C@H](N(C2=CC=CC=C21)C=1C=CC=CC=1)CC1)N1CC1CCCCC1 UBYYOBUIDRIJSC-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- QLXVHDBGJGYFDR-MPSSWNFDSA-N (4aR,9bR)-2-[(4-methyl-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)methyl]-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC24CCC(CC4)(CC2)C)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 QLXVHDBGJGYFDR-MPSSWNFDSA-N 0.000 description 1
- ZESARMXWSWHJBN-UKILVPOCSA-N (4aR,9bR)-5-phenyl-2-(2-phenylethyl)-3,4,4a,9b-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@@H]1[C@H](N(C2=CC=CC=C21)C=1C=CC=CC=1)CC1)N1CCC1=CC=CC=C1 ZESARMXWSWHJBN-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- YKRAMTOSINBJFJ-PIMYIBFHSA-N (4ar,9br)-2-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC24CC5CC(CC(C5)C2)C4)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 YKRAMTOSINBJFJ-PIMYIBFHSA-N 0.000 description 1
- OKZKLDIJNVQWAM-PZJWPPBQSA-N (4ar,9br)-2-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CC(C)C)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 OKZKLDIJNVQWAM-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- NOPNHYOMKNZREG-JTHBVZDNSA-N (4ar,9br)-2-(cyclopentylmethyl)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@@H]1[C@H](N(C2=CC=CC=C21)C=1C=CC=CC=1)CC1)N1CC1CCCC1 NOPNHYOMKNZREG-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOJMCVACSMOTH-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;iodomethane Chemical compound IC.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SHOJMCVACSMOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHRULCYDDFIECP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(C(=O)N)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 ZHRULCYDDFIECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOPOEUDOUQTBTH-IRLDBZIGSA-N C(C1=CC=CO1)N1C[C@H]2[C@@H](N(C=3C=CC=CC23)C2=CC=CC=C2)CC1 Chemical class C(C1=CC=CO1)N1C[C@H]2[C@@H](N(C=3C=CC=CC23)C2=CC=CC=C2)CC1 IOPOEUDOUQTBTH-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006816 Chapman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOOPZVQMLHPFM-UHFFFAOYSA-N PD-146176 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1SC2 ZGOOPZVQMLHPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Γ-^-Ί Γ1 KUULUTUSJULKAISU rngrn
[BJ (11) UTLAGG N I NGSSKRI FT ^ /^DU
C . Patentti myönnetty 10 11 19C0 •gfrg I ^ Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/1nt,CI.3 C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) PKw>ttlh.k*mu«~P«t*fleweimln* 3528/71+
(22) HtkmiltpUvt—AMeknlngadtg 05.12.7I
(23) AlkupUvt—GIMgh«tsdag j_2 Jk (41) Tullut lutklMkil — Blfvit offentllg ^ Qg
Patentti- ji rekisterihallitut (44) NihttvftJuipvmn ja kuuL|ulkaisun pvm.—
Patent· och registerstyrelaen AnaMcan utltgd och uttskriftan pubikwad 31.07.80 ' (32)(33)(31) Pyykätty «uolkeu*—»eglrd prtorlttt 06.12.73 08.11.71+ USA(US) 1+22613, 52211+5 Toteennäytetty-Styrkt ✓ (71) Endo Laboratories, Inc., 1000 Stevart Avenue, Garden City,
New York, USA(US) (72) Joel Gilbert Berger, Freeport, New York, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä analgeetteina ja sedatiiveina käyttökelpoisten trans-2,3,1+,1+a, 5,9b~heksahydro-2~substituoitu~lH-pyrido/l+, 3-b7indolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom analgetika och sedativa användbara trans-2,3,l+,l+a,5,9b-hexahydro-2-substi-tuerad-lH-pyridoA ,3-b7indoler Tämä keksintö koskee farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2,3,l+,l+a,5,9b-hek-sahydro-1H-pyrido/J+,3-bJindolien valmistamistusmenetelmäa.
Barkov et ai, esittävät US-patenttijulkaisussa no 3 657 25I+ kaavan HO yv. ___ .2HC1
H
mukaisen yhdisteen, joka IUPAC-nomenklatuurin mukaan on 2,8-dimetyyli-2,3,l+,l+a,5,9b-heksdahydro-1H-pyrido^,3-b7indoli. Valmistusmenetelmästä johtuen hiiliin la- ja 9b-asemissa kiinnittyneet vetyatomit ovat cis-asemassa toisiinsa nähden. Patenttijulkaisun mukaan yhdisteellä on psykotrooppisia vaikutuksia, erityisesti neuroleptisiä, antidepressiivisiä ja energisoivia vaikutuksia, ja sen vaikutus perustuu adrenergi-seen salpaukseen.
+ ' 2 57950
Heath-Brown, Chem. Ind. (London) s. 1595-6,1969 esittää 2,3,6,^a,5,9b-heksahydro-2-metyyli-5-fenyyli-H-pyrido7d3-b/indoli-hydrokloridin. Ua- ja 9b-hiiliatomeihin kiinnittyneet vetyatomit olivat cis-asemassa toisiinsa nähden johtuen käytetystä pelkistysmenetelmästä (Na/nest. NH^)· Viitteessä ei ole esitetty yhdisteen käyttöä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä analgeetteina ja sedatiiveina käy-tettökelpoiSten trans-2,3,H,Ua,5,9b-heksahydro-2-substituoitu-1H-pyrido/j+,3-67 indolien valmistamiseksi, joilla on kaava I
‘OdO-' \k
Cl y x jossa Ua- ja 9b-asemassa oleviin hiiliatomeihin liittyvät vetyatomit ovat toistensa suhteen trans- asemassa, ja jossa Y:n ollessa vety X on vety tai bromi, ja Y:n ollessa trifluorimetyyli X on vety, R on bentsyyli, fenetyyli, furfuryyli, 2-tenyyli, C^C^-alkyyli, C^-C^-sykloalkyyli, C^-Csykioalkyylimetyyli, ekso-T~ norkaryylimetyyli, (l-metyylibisyklo7.2,2,2/okt-1-yyli)metyyli, 1-adamantyylimetyyli tai 2-adamantyylimetyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kipu- ja unilääkkeinä. Lisäksi muutamat niistä ovat aktiivisia voimakkaampina tai lievempinä rauhoittavina aineina ja jotkut ovat käyttökelpoisia lihasjännityksen poistajina. Monet ovat käyttökelpoisia hypotensiivisinä aineina, luultavasti adrenergisen salpausmekanismin vuoksi.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: (1) ja (2) trans-2-(1-adamantyylimetyyli)-2,3,6,6a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-1H-pyrido/ί,3-b/indoli ja trans-2-(2-adamantyylimetyyli)-2,3,6,Ua,5,9b-heksahydro- 5-fenyyli-1H-pyrido/i,3-b/indoli, koska niillä esiintyy lievästi rauhoittavaa (anksiolyyttistä) akttivisuutta annoksilla, jotka eivät ole unettavia. Ne osoittavat myös voimakkaasti rauhoittavaa (antipsykoottista) aktiivisuutta.
(3) trans-2,3,U,6a,5,9b-heksahydro-2-(ekso-7~norkaryylimetyyli)-5-fenyyli-1H-pyrido/6,3-b/indoli, johtuen sen voimasta alennettaessa liikunnallista aktiivisuutta.
3 57950 (1+), (5)» (6) ja (7) trans-2-etyyli-, trans-2-(syklobutyylimetyyli)- ja trans- (2- (syklopentyylimetyyli )-2,3,l+,l+a,5> 9"b-heksahydro- 5-f enyyl i-1 H-pyr ido [h, 3-b/indoli, ja trans-8-bromi-5“( l+-bromifenyyli ) -2,3,1+, 1+a, 5,9b-heksahydro-2-metyyli-1H-pyrido/i+,3-b/indoli voimakkaasti rauhoittavan (antipsykoottisen) aktiivisuutensa johdosta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään yhdiste jolla on kaava II
"XrpO"'
(fS
i o 2 . a " 7 7 jossa R merkitsee samaa kuin R tai ryhmää -C-R , jossa R on fenyyli, bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, vety, C^-C^-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, ekso-7-norkaryyli, l+-metyylibisyklo£2,2,27okt-1-yyli, 1-adamantyyli tai 2-adamantyyli, käsittelemällä sitä boorihydridillä/tetrahydrofuraanilla sekä senjälkeen käsittelemällä hapolla.
Keksinnön mukainen reaktio voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla:
X--r^^N-R2 (1) BH3/THF
| I I (2) H+ ——> k
X
II
H
X---S N-RS
'6 x “· 57950
Kaavan II mukaisia lähtöaineita valmistetaan Fischer'in indolisynteesillä, kondensoimalla *+-piperidoni tai 1-substituoitu U-piperidoni ja 1,1-difenyylihydrat-siini happokatalysaattorin läsnäollessa, yleisellä menetelmällä, jonka on esittänyt Hörlein, US-patenttijulkaisu 2 786 059 ja Hörlein, Chem. Ber. 87, *+63 (195*+)» sekä senjälkeen alkyloimalla tai asyloimalla.
Yhdistettä 1,1-difenyylihydratsiini on kaupallisesti saatavana. Substituoitu- ja 1,1-difenyylihydratsiineja voidaan valmistaa saattamalla vastaava 1,1-diaryyli- amiini reagoimaan natriumnitriitin ja kloorivetyhapon kanssa dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 10°C, jolloin saadaan nitrosodifenyyliamiinia, lisäämällä sitten N-nitrosoyhdiste tetrahydrofuraanissa litiumalumiinihydridin suspensioon kuivassa ... o . .
eetterissä typpikehassa, ja pitämällä lämpötila arvossa 25 - 35 C noin 1-1/2 tunnin ajan. Menetelmä on analoginen menetelmälle, jonka Cohen et ai. ovat esittäneet US-patenttijulkaisussa no 3 *+57 271 N-aminodibentsyylin valmistamiseksi.
Vaihtoehtoisesti N-nitrosodifenyyliamiini voidaan kondensoida suoraan substituoidun *+-piperidonin kanssa saattamalla yhdisteet kosketukseen metallisen sinkin kanssa jääetikan ja etanolin läsnäollessa, ja pitämällä reaktioseosta ... o . .
lämpötilassa 20 - 25 C useiden tuntien ajan. Tämän jälkeen neste erotetaan kiinteästä aineesta ja neste saatetaan kosketukseen vahvan hapon kanssa lämpötilassa 50 - 80°C.
Substituoituja difenyyliamiineja voidaan saada kondensoimalla kuparin läsnäollessa substituoitu aniliini substituoidun halogeenibentseenin kanssa (Ullman-syn-teesi) tai substituoitu asetanilidi substituoidun halogeenibentseenin kanssa, sekä poistamalla asetyyliryhmä hydrolyyttisesti (Goldberg-synteesi) tai saattamalla N.0-difenyylibentsimidaatti toisiintumaan (Chapman-Toisiintuminen N,N-difenyylibentsami-diksi, ja sitten poistamalla bentsoyyliryhmä hydrolyyttisesti. Schulenberg ja Archer viittaavat sekä Ullman-synteesiin että Chapman-toisiintumiseen kirjassa Organic Reactions. Voi 1*+, John Wiley and Sons, New York, 1956.
Lukuunottamatta 1-syklopropyyli-*+-piperidonia ja 1-tert-butyyli-*+-piperidonia, voidaan tarvittavia N-substituoituja *+-piperidoneja valmistaa yksinkertaisesti alkyloimalla *+-piperidonia tai asyloimalla/pelkistämällä l+-piperidonin etyleeniasetaali, jota seuraa hydrolyysi tavanomaisissa olosuhteissa. Seuraavaa menetelmää voidaan käyttää 1-syklopropyyli-*+-piperidonin valmistamiseen: 28,5 g:n syklopropyylismiini n ja 100 g:n etyyliakrylaattin seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan, ja reaktioseoksesta tislataan 3,3'-(syklo-propyyli-imino)dipropionaatti, kp. 122 - 12*+°/0,8 nmHg. Liuos, jossa on 21,3 g tätä diesteriä 30 ml:ssa bentseeniä, lisätään tipoittain natriumhydridin (8,0 g) jäähdytettyyn suspensioon 150 ml:n bentseenin (150 ml) ja etanolin (5 ml) seoksessa.
Pian alkaa eksoterminen reaktio, joka aluksi vaatii ajoittaista jäähdyttämistä; kun lämmön kehitys vähenee, annetaan reaktioseoksen seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Ceuraavana aamuna sitä kuumennetaan höyryhauteella tunnin ajan, se jäähdytetään ja hajotetaan 20 g:11a etikkahappoa ja 13,5 g:lla vettä. Kiinteiden aineiden suo- 5 57950 dattamisen jälkeen bentseeniliuosta pestään bikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäähdytettäessä öljymäistä tuotetta jääkaapissa kolmen päivän ajan ja hierrettäessä heksaanilla, saadaan kiteinen 1-syklopropyyli-l-okso~3-piperidiinikarboksylaatti. Tätä esteriä 17»8 g keitetään palautusjäähdyttäen 90 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa tunnin ajan, saatu liuos haihdutetaan kuiviin, kiinteätä jäännöstä hierretään kuumalla isopropyylialkoholil-la, jolloin saadaan 1-syklopropyyli-1-piperidoni-hydrokloridia, sp. 209 - 210°C.
1-tert-butyyli-l-piperidonia voidaan valmistaa Mistryukov'in, Aronova'n ja Kucherov'in menetelmällä, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel, Khim. Nauk. 1961, JJref. Chem. Abstr. 55: 27310d (1961)7.
^ Reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen tetrahydro-esiasteen pelkistämiseksi kaa van I mukaiseksi heksahydroyhdisteeksi, suoritetaan tavallisesti tetrahydrofuraanissa 1-5 kertaisena molaarisella ylimäärällä boorihydridi/tetrahydrofuraanikompleksia ^ (BH^/THF) lämpötilavälillä 0°C:sta tetrahydrofuraanin kiehumislämpötilaan. Jois- . sakin tapauksissa on korkeampi lämpötila tarpeellinen tai toivottava, ja tällöin tetrahydrofuraani-liuotin laimennetaan tai korvataan korkeammalla kiehuvalla eetterillä, kuten diglyymillä tai dioksaanilla. Reaktiolämpötila ei tavallisesti ylitä 110°C. Pelkistämisen jälkeen seos tehdään happameksi esim. noin 1-10 molaarisella suolahapolla, kuumennetaan lämpötilaan noin 100°C, sen annetaan jäähtyä ja se neutraloidaan emäksellä.
Pelkistäminen BH^/THFrllä, jota seuraa käsittely hapolla, tuottaa yhdisteitä, joissa la ja 9b-asemien hiiliin kiinnittyneet vedyt ovat trans-suhteessa toisiinsa. Tämä on vahvistettu (+)-2,3,1,1a,5,9b-heksahydro-2-metyyli-5-fenyyli-1H-pyrido/l,3-b/ indolin metyylijodidille suoritetulla röntgensäde-kristallografiatutkimuksella.
Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivista hapoista, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten happo-additiosuolojen valmistamiseen ovat: kloorivety-, bormibety-, rikki-, sulfaami-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, sitruuna-, metyleeni-bis(2-hydroksinaftoe)-metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, glukoni-, maito-, oksietyleenimeripihka-, manteli-, ^ kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, ja tolueenisulfonihappo.
Kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi asymmetristä keskus-la 9b ta, mikä on seurausta Λ 5 :n pelkistymisestä trans-fuusioiduksi systeemiksi.
Lisäksi mikäli 2-substituenttiin kuuluu ryhmä, joka voi esiintyä stereoiso-meerisissä muodoissa, kuuluu tämän keksinnön piiriin myös kaikkien diastereoiso-meerien valmistus.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joissa kaikki osat, suhteet ja prosentit ovat paino-osia, paino-suhteita ja paino-prosentteja, ellei toisin ilmaista.
6 57950
Esimerkki 1 (+)-trans-2,3,H,Ha,5,9b-heksahydro-2- metyyli-5-fenyyli-1H-pyridoZfr,3~b7- indoli-hydrokloridi 180 ml:aan 1-molaarista, jäähauteella jäähdytettyä BH^n liuosta THF:ssä (0,18 moolia BH^) lisättiin 7,9 g:n 2,3,H,5-tetrahydro-2-metyyli-5-fenyyli-1H-pyrido/i,3-b7indolia (0,03 moolia) liuos 200 mlrssa juuri kromatografoitua THF, tipoittain sekoittaen 30 minuutin aikana typpi-kehässä. Sitten jäähaude korvattiin kuumennusvaipalla ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 19 tunnin ajan typpike-hässä. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa kirkkaaksi geeliksi. Sitten geeliä keitettiin palautusjäähdyttäen 75 ml:ssa jääetikan ja 5N HC1 seosta (1:1). Puolen tunnin kiiluttua seiatiin kirkas, vaaleanruskea liuos ja keittämistä palautus-jäähdyttäen jatkettiin vielä puolen tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan noin 50°C ja se tehtiin emäksiseksi 50 % Na0H:n vesiliuoksella, jona aikana lämpötila kohosi arvoon 80°C. Seos jäähdytettiin uudelleen ja vaalean purppuran värinen öljy uutettiin CHCl^’.een, uutteet yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten Na^SO^rllä. Sitten CHCl^ haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi purppuran värinen öljymäinen jäännös, joka koottiin noin 50 ml:aan dietyylieetteriä, joka sisälsi hieman etanolia. Lisättiin HCl:n eetteriliuosta ja suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 8,1 g vihreän-valkoista jauhetta. Uudelleen kiteyttäminen metanolista tuotti 6,2 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 256 - 258°C.
Käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista yhdistettä ja etenemällä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, voidaan valmistaa taulukossa I luetellut kaavan I yhdisteet :
Taulukko I
(1) (+)-trans-2-etyyli-2,3>n,Ha,5»9b-heksahydro-5-fenyyli-1H-pyridoZn,3-b7 indoli-hydrokloridi, sp. 2Π9,5 - 251°C (haj.) (2) (+)-trans-2-tert-butyyli-2,3,H,Ha,5,9b-heksahydro-5~fenyyli-1H-pyrido A,3~b7indoli-hydrokloridi, sp. 267°C (haj.) (3) (+)-trans-2-bent syyli-2,3,H,Ha,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-1H-pyrido-/5>3-b7indoli
(H) ( + )-trans-2-syklopropyyli-2,3,^+,^a,5,9b-heksahydro~5-fenyyli-1H-pyrido Z5,3-b7indoli, sp. 101 - 102°C
(5) (+)-trans-2,3,^,Ha,5,9b-heksahydro-2-isopropyyli-5~fenyyli-1H-pyrido7it,3-b/ indoli-hydrokloridi, sp. 27H°C (haj.) (6) (+)-trans-8-bromi-5~(H-bromifenyyli)-2,3,H,Ha,5,9b-heksahydro-2-metyyli-1H-pyrido/n,3-Ji7indoli-hydroklordi, sp. 22H°C (haj.) 1 57950 (7) (+ )-trans-8-bromi-5-(U-bromifenyyli)-2-syklopropyyli-2, 3,U,Ua,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/Ti,3-i/indoli-hydroklorid sp. 236°C (haj.) (8) ( + )-trans-2,3, U, Ua,5,9b-heksahydro-2-raetyyli-5~(3-trifluorimetyyli) fenyyli—1H-pyrido/i,3-b/indoli-hydrokloridi, sp. 223,5^ (haj.)
Esimerkki 2 (+)-trans-2-(syklobutyylimetyyli)-2,3,5,9b-heksahydro-5-fenyyli 1H-pyridoZ?.3-b7indoli
Happo-katalysoidulla kondensaatiolla U-piperidonin ja 1,1-difenyyli-hydratsiinin välillä valmistetun 2,3,^,5-tetrahydro-5-fenyyli-1H-pyrido/F,3-b7 indolin hydrokloridisuolaa (8,3 g, 0,29 moolia) suspendoitiin 130 ml:aan CHCl^, - johon lisättiin trietyyliamiinia (12,k ml, 0,090 moolia). Useiden minuuttien sekoittamisen jälkeen saatiin liuos, sitten lisättiin syklobutaanikarbonyyliklo-ridia (3*6 g, 0,030 moolia) 10 mlrssa CHCl^· Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ^ tunnin ajan, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, se pestiin vedellä, kuivattiin K^CO^rlla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös liuotettiin bentseeniin ja suodatettiin neutraalia alumiinioksidia sisältävän kolonnin läpi. Seisoessaan yli yön öljy kiteytyi, jolloin saatiin 8,2 g (0,025 moolia) 2-(syklobutyylikarbonyyli)-2,3,^,5-,tetrahydro-5-fenyyli-1H-pyrido/F» 3_b7 indolia, sp. 12^°C.
Yllä kuvattu amidi (8,2 g, 0,025 moolia) liuotettiin typpikehässä. 130 ml:aan THF, joka oli juuri kromatografoitu neutraalia alumiinioksidia sisältävän kolonnin läpi. Sitten liuos lisättiin 1-molaariseen BH^/THF-kompleksiin THF:ssä (160 ml, 0,160 moolia BH^)· Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen noin 20 tunnin ajan. THF tislattiin höyryhauteella typpikehässä. Jäännös jäähdvtettiin jäähauteella, siihen lisättiin 360 ml jääetikan ja 5 n HCl:n liuosta (1:1) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Sitten seos kaadettiin jäähauteen ympäröimään ' astiaan ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä NaOH:n vesiliuosta. Jäähdytettäessä öljymäinen jäännös alkoi kiinteytyä. Emäksistä seosta uutettiin 5 kertaa CHCl^:lla. Yhdistettyjä uutteita pestiin f 57950 vedellä, kunnes vesi oli neutraalia lakmus-paperilla koetettaessa, kuivattiin ^CO^slla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Sekoitettaessa jäähauteella jäännös kiteytyi. Uudelleen kiteyttäminen etanolista tuotti 2,6 g otsikkoyhdistettä, sp. 76,5 - 77°C.
Taulukossa II lueteltuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla, korvaamalla syklobutaanikarbonyylikloridi asylointivaiheessa sopivalla happokloridilla, ja käyttämällä tarvittaessa pelkistysvaiheessa reaktioväliaineena 4-5 osaa diglyymiä 1 osaa THF kohti palautusjäähdytys tilan 95 - 105°C saamiseksi. Kuten taulukossa II esitetään, otettiin muutamat yhdisteet talteen hydrokloridisuoloina esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Taulukko II
(1) (+)-trans-2-(syklopropyylimetyyli)-2,3,4,4a,5♦9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 276 - 277°C.
(2) (+)-trans-2-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, sp. J6 - 77°C.
(3) (+)-trans-2-(sykloheksyylimetyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 273 - 274°C (haj.) (4) (+)-trans-2-(l-adamantyylimetyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 270°C (haj.) (5) (+)-trans-2-(furfuryyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH~ pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 241°C (haj.) (6 ) ( +)-trans-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-5-i'enyyli-2-( 2-tenyyli)-1H-pyridoL4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 215°C (haj.)
(7) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-isobutyyli-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, sp. 100 - 101,5°C
(θ) (+ )-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-[(4-metyylibisyklo[2,2,2]-okt-l-yyli)metyyli]-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3~b]indoli, hydrokloridi, sp.
257°C (haj.) (9) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-(ekso-7-norkaryylimetyyli)-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 245 - 247°C (haj.) (10) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-neopentyyli-5-fenyyli-lH- pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 241°C (haj.) (11) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-fenetyyli-5-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli, hydrokloridi, sp. 250°C (haj.) 9 57950 (12) (+ )-trans-2- (2-adamantyylimetyyli) -2,3, U, 1+a, 5,9b-heksahydro-5~fenyyli-1H-pyrido^+,3-b7indoli, hydroklorid, sp. 288°C (haj.) (13) (+ )-trans-2- (syklopentyylimetyyli) -2,3, U, k&, 5,9l3-heksahydro-5-/3- (tr i-fluorimetyyli)f enyyl i/-1 H-pyr ido/j+ ,3~b/indoli
Biologiset kokeet Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on arvioitu farmakologisen aktiivisuuden suhteen seuraavissa kokeissa:
Kipuja lievittävä vaikutus
Fenyylikinoni-kouristus (PQW): tulokset annettu mg/kg suun kautta hiirille ^ Vähintään 10 hiiren ryhmille annetaan 2,5 mg/kg fenyyli-p-bentsokinonia intraperitoneaalisesti 30 minuuttia sen jälkeen, kun on annettu koeyhdistet-tä mitattuina annoksina suun kautta. Kullekin yhdisteelle käytetään kahta tai useampaa annostasoa. Arviointitarkoituksiin määritellään "kouristus” taka-raajan ojentumisena ja vääntymisena sisäänpäin tai takaruumiin nytkähtelynä. Kouristusten kokonaislukumäärä lasketaan 30 minuutin aikana kullekin eläimelle, käsitellyille ja vertailueläimille rinnan. Kullekin tähän seulontakokeeseen alistetulle yhdisteelle on ilmoitettu EDj_q, joka on laskettuna prosentteina eläimiä kullakin annostasolla, joilla esiintyi 50 % tai vähemmän vertailueläinten kouristusten keskimääräisestä lukumäärästä. PQW-koetta käytetään laajasti potentiaalisen kipua alentavan aktiivisuuden indikaattorina ihmisellä, erityisesti ei-nar-koottisilla aineilla.
Sedätiivinen vaikutus
Alentunut liikunnallinen aktiivisuus (LMA): tulokset annettu mg/kg suun kautta hiirelle Tämä reaktio mitataan subjektiivisesti tarkkailemalla, kuinka eläin käyttäytyy, ^ kun se poistetaan tarkkailuhäkistä ja asetetaan pöydän päälle. Käsittelemättömät eläimet aloittavat välittömästi ympäristönsä tarkkailemisen. Eläimet, jotka ovat saaneet depressanttia osoittavat vähitellen alenevaa kiinnostusta uuteen ympäristöön. Tarkkailijan aiheuttaman stimuloinnin aste, joka tarvitaan aikaansaamaan aktiivista liikkumista asetetaan mielivaltaiselle asteikolle. Tämä vaihtelee arvosta -1, jolloin l0 57950 tarvitaan vain vähäinen eläimen ruumiin koskettaminen, arvoon -4, jolloin eläin ei reagoi ollenkaan tai reagoi aivan vähän kivun tunteeseen (painanta hännän juureen). Pienin tehokas annos (MED) on alhaisin suun kautta annettava annos, joka aikaansaa selvän lisääntymisen liikunnallisessa aktiivisuudessa (arvo vähintään -l). 3 hiiren ryhmille annetaan pieneneviä annoksia suun kautta 0,5 log välein (300,100,30...jne), kunnes vaikutusta käyttäytymiseen ei havaita. Liikunnallisen aktiivisuuden alentuminen on osoituksena yleisestä keskushermostosysteemiin vaikuttavasta depressoivasta aktiivisuudesta.
Voimakkaasti rauhoittava vaikutus
Ehdotettu väistämisreaktlo rotilla (CAR); tulokset annettu mg/kg rotille suun kautta
Hottia harjoitetaan hyppäämään kuopasta sen reunalle välttääkseen shokkia, jonka aiheuttaa valo- ja äänikiihoke. Kokeita suoritetaan 1,2 ja 4 tunnin kuluttua koeyhdisteen antamisesta. Käytetään 3 ~ 4 annostasoa ja 4-8 eläimen ryhmiä yhtä annosta kohti. EDj.q on annos joka estää CAR'in 50 $:lla eläimistä. CAR'n estyminen ei-myrkyllisillä annoksilla näyttää korreloituvan voimakkaasti rauhoittavaan aktiivisuuteen (antipsykoottisen) ihmisellä.
Lievästi rauhoittava vaikutus
Konfliktlkoe rotilla (Lähestymlnen-Välttäminen (Conf) tulokset annettu mg/kg rotille suun kautta Nälässä pidettyjä rottia opetetaan kulkemaan osastosta viereiseen osastoon saadakseen ruokaa. Harjoitus koostuu kolmesta alistamisesta koetilanteeseen kokeen ensimmäisenä päivänä. Rotille annetaan rajoitetun ajan kestävä (l - 2 h) vapaa pääsy ruuan ääreen niiden kotihäkeissä ensimmäisenä päivänä ja sitten ruoka poistetaan vähintään 18 tunnin ajaksi. Kokeen toisena päivänä rotille suoritetaan vertailualistaminen koetilanteeseen, jota seuraa toinen alistaminen l/2 - 1 tunnin kuluttua, jolloin niille annetaan shokki osastosta poistumisen ja syömisen jälkeen. 6-8 rotan ryhmille annetaan suun kautta liuotinta tai koeyhdistettä ja alistetaan uudelleen koetilanteeseen 1 tai 2 tunnin kuluttua.
Lievästi rauhoittavaa (anksiolyyttistä) aktiivisuutta ihmisiin nähden osoittavat yhdisteet, kuten diatsepam ja meprobamaatti aikaansaavat selvästi vähentynyttä pelkoa koe-eläimillä siten, että ne poistuvat häkistä saadakseen ruokaa huolimatt siitä, että ne ovat aiemmin saaneet shokin. Tämä vaikutus on riippuvainen annostuksesta (ja MED on pienin annos, jolla tämä vaikutus saavutetaan)$ rotat, joille on annettu pelkästään liuotinta osoit- u 57950 tavat vastaavasti korkeata pelkotasoa, joka havaitaan vähentyneestä liikkumisesta ja syömättömyydestä, kun ne saatetaan koetilanteeseen shokin saatuaan.
Lihasta relaksoiva vaikutus
Etonitatseeni-antagonismikoe
Etonitatseeni on voimakas narkoottinen yhdiste. Etonitatseeniantagonis-mikoetta käytetään arvioitaessa uusien kemiallisten yhdisteiden kykyä antago-nisoida narkoottisen yhdisteen aikaansaamaa lisääntynyttä lihasjännitystä. Tunti sen jälkeen kun hiirille on annettu koeyhdistettä suun kautta, annetaan subkutaanisesti 20 mcg/kg etonitatseenia. JO minuutin kuluttua etoni-tatseenin antamisesta tutkitaan hiiret Straub-hännän esiintymisen suhteen.
„ Myös vatsalihaksia tunnustellaan jännityksen asteen määrittämiseksi ver-tailueläinten suhteen. Potentiaalisen lihaksia relaksoivan aktiivisuuden omaavat yhdisteet (esim. klooripromatsiini, diatsepam) antagonisoivat 1isään-^ tynyttä lihasjännitystä ja/tai Straub-häntää tavalla, joka on suhteessa annokseen.
Hypotensiivinen vaikutus (Hypo) Näiden yhdisteiden kyky alentaa verenpainetta tajuissaan olevilla rotilla määrätään mittaamalla rotan verenpaine asettamalla kanyyli suoraan häntävaltimoon. Mitataan se suun kautta annettava annos, joka aikaansaa merkittävän alentumisen verenpaineessa.
Adrenerginen salpaava vakutus
Koiria käsitellään siten, että niiden verenpaine voidaan mitata suoraan reisivaltimoon asetetun kanyylin kautta. Lääkkeitä annetaan intrave-nöösisti reisivaltimossa olevan kanyylin kautta. Yhdisteiden kyky salvata epinefriinin tai/ja nor-epinefriinin aiheuttama painevaikutus mitataan eri annoksilla.
^ Seuraavassa taulukossa esitetään edelläkuvatuissa kokeissa saadut tulokset tämän keksinnön mukaisille yhdisteille. Tulokset asiaankuuluvissa kokeissa esitetään myös klooriprimatsiinille (voimakkaasti rauhoittava lääke), diatsepamille (lievästi rauhoittava lääke) ja kodeiinifosfaatille ja aspiriinille (kipulääkkeitä).
12 57950
Taulukko VI H
x | N-R
H
&
X
Yhdiste esi- * R PQW LMA CAR Conf EA Hypo AB
merkistä hiiri hiiri rotta rotta hiiri rotta koira
no ED,_„ MED ED Λ MED MED MED
50 50 1 -CH3 b 10 5 i - 30 0,01
1 -C2H5 11 6 NT + NT NT
1 -CH(CH3)2 2.6 1U NT NT + NT NT
1 -C(CH3)3 1(0 1T NT NT NT NT NT
2 -CH2-CH(CH3)2 1+10 NT NT - NT NT
2 -CH2- <] 3 3 NT NT - NT NT
H
x-rj^^S-I'^'^n-r
'AL
La x x 13 57950
Yhdiste R PQW LMA CAR Conf EA Hypo AB
esimerkistä hiiri hiiri rotta rotta hiiri rotta koira
no ED MED ED^Q MED MED MED
2 -CH2-<^> 2 3b I + 3 0,10 2 -CH2-^} 1 10 5 1 - 10 0,03 2 ~CE2~^y 14 3 20 I + 10 0,03
2 _CH2^^CH380 30 NT NT + NT NT
"· 2 -CH O 1 0,1 NT NT + NT NT
2 19 30 50 10 - NT >1
2 ~CH2^} 27 2 NT 10** + NT NT
2 _CVCH2“C) 2 10 NT NT + NT NT
2 -CH2-C(CH3)3 13 30 NT NT NT NT
'C±r
I H
I Y
x xx 57950
iU
Yhdiste R PQW LMA CAR Conf EA Hypo AB
esimerkis- hiiri hiiri rotta rotta hiiri rotta koira
tä no ED50 MED ED^ MED MED MED
2 21 10 NT NT NT NT
2 —7,7 10 NT NT + NT NT
1 -CH3 (X=Br, Y=H) 2,5 3 1+ NT NT 0,1 1 -CH3 (X=H,
Y=CF3) 2U 100 NT NT - NT NT
Standardiyhdisteet
Klooriproraatsiini 2-10 6 I
Diatsepam 3-10 Ia 3-10&
Kodeiinifosfaatti 19
Aspiriini 9^ I - minimaalinen tai puuttuva aktiivisuus NT - ei kokeiltu
Ia - inaktiivinen annoksilla, jotka eivät aiheuta ataksiaa a - aktiivinen, mutta aiheuttaa myös ataksiaa tällä annoksella
x - ellei toisin osoiteta on x = y = H
xx - aktiivinen tällä annoksella; MED toistaiseksi määrittämättä
Koostumukset ja annostaminen
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa lämminverisille eläimille kipuja lievittämään suun kautta tai peräsuoleen noin 0,1 - noin 10 mg ruumiin painon kilogrammaa kohti, tarvittaessa k - 6 kertaa päivässä. Yhdisteiden vesiliukoisia suoloja voidaan antaa ihonalaisina tai lihakseen annettuina ruiskeina noin 0,05 - 5 mg/kg ruumiin painoa, tarvittaessa k - 6 kertaa päivässä.
Unilääkkeeksi voidaan trans-2,3,^,^a,5,9h~heksahydro-2-(ekso-7-norkaryyli-iuetyyli)-5-fenyyli-1H-pyrido/]t,3-b/indolia antaa lämminverisille eläimille suun kautta tai peräsuoleen noin 0,1-2 mg/kg. Sen vesiliukoisia suoloja voidaan antaa parente-raalisesti noin 0,05 - 1 mg/kg. Muita vähemmän aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää unilääkkeiksi suhteellisesti suurempina annoksina. Annostus voidaan tarvittaessa toistaa 3-6 kertaa päivässä.
57950
Lievästi rauhoittavan aktiivisuuden aikaansaamiseksi ihmisillä voidaan trans-2-(1-adamantyylimetyyli)-2,3 Λ,ha,5,pb-heksahydro-S-fenyyli-lH-pyrido Jb,3-b7indolia ja trans-2-(2-adamantyylimetyyli) -2,3,1* > ka, 5,9b-heksahydro-5~ fenyyli-1H-pyridoZk,3-b7indolia antaa suun kautta tai peräsuoleen noin 0,1 - 10 mg/kg ruumiin painoa. Sen vesiliukoisia suoloja voidaan antaa parenteraalisesti noin 0,05 ~ 5 mg/kg ruumiin painoa. Tarvittaessa voidaan annostus toistaa 3-6 kertaa päivässä.
Voimakkaasti rauhoittavan aktiivisuuden aikaansaamiseksi ihmisillä voidaan trans-2-(syklobutyylimetyyli)- ja trans-2-(syklopentyylimetyyli)-2,3,k,ka,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-1H-pyrido/5,3-b/indolia ja trans-8-bromi-5-(l+-bromifenyyli)-2,3,k,l+a,5»9b-heksahydro-2-metyyli-1H-pyrido/i,3-h7indolia antaa suun kautta tai ^ peräsuoleen noin 0,1-5 mg/kg ruumiin painoa. Niiden vesiliukoisia suoloja voidaan antaa parenteraalisesti noin 0,05 - 3 mg/kg ruumiin painoa. Annostus voidaan toistaa tarvittaessa 3 -6 kertaa päivässä.
^ Vertaamalla tavallisten keskushermostoon Vaikuttavien lääkkeiden, kuten klooripromatsiinin ja diatsepamin vaikutuksia samassa elinsysteemissä ja keksinnön mukaisia yhdisteitä, voidaan määrittää ihmiskäyttöön tarkoitettujen annos-muotojen voimakkuus.
Rotta Rotta Tavallinen annos Annosmuodon ihmiselle voimakkuus
Klooripromatsiini 6 mg/kg — 10-1000mg/päivä 10-200 mg/ tabletit 25 mg/ml, 0,2 % siirappi injekt.
Diatsepam — 3 - 10 h - 1+0 mg/päivä 2-10 mg/tab- letti 5 mg/ml injekt.
Taulukon II — 10 mg/kg 5 - 50 mg/päivä 2,5 - 25 mg/ yhdiste 1+ annos
Esimerkin 2 1+ mg/kg -- 5 - 500 mg/päivä 5-100 mg/ " yhdiste annos
Claims (1)
16 _ _ 57950 Patenttivaatimus: Menetelmä analgeetteina ja sedatiiveina käyttökelpoisten trans-2,3,1+* 4a» 5* 9b-heksahydro-2-subetituoitu-1H-pyrido^4, 3-b/indolien valmistamiseksi, joilla on kaava I H X--Ϊ-^Η-Β* XCm ft « » A jossa 4a- ja 9b-a8emassa oleviin hiiliatomeihin liittyvät vetyatomit ovat toistensa suhteen trans-asemassa, ja josea Y»n ollessa vety X on vety tai bromi, ja Y:n ollessa trifluoriaetyyli X on vety, HÄ on bentsyyli, fenetyyli, furfuryyli, 2-tenyyli, C^-C^-alkyyli, Cj-C^-syklo-alkyyli, C^-Cy-sykloalkyylimetyyli, ekso-7-norkaryylimetyyli, (4-metyylibisyklo/2,2,27okt-1-yyli)metyyli, 1-adamantyylimetyyli tai 2-adamantyylimetyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II X --|^m-r2 X 17 57950 o H 7 7 jossa R^ merkitsee samaa kuin Ra tai ryhmää -C-R , jossa R on fenyyli, benteyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, vety, C^-C^-alkyyli, Cj-Cg-syklo-alkyyli, ekso-7-norkaryyli, 4-metyylibisyklo22,2,27okt-1-yyli, 1-adamantyyli tai 2-adamantyyli, käsittelemällä sitä boorihydridillä/tetrahydro-furaanilla sekä senjälkeen käsittelemällä hapolla. 57950 ie Förfarande för frametällning av e&eom analgetika ooh eedativa användbara trans~2,3,4,4&» 5* 9b-hexahydro-2-substituerad-1H-pyrido_/4,3-b Indoler mad formeIn I H x —H-*a I H Y x ▼arl de tili kolatomer 1 4*- ooh 9b-etällning bundna väteatomeraa et&r i trane-etällning i förh&llande tili varandra, ooh väri X är väte eller brom, om Y är väte, och X är väte, om Y är trifluormetyl, Ra är beneyl, fenetyl, ftirfuryl, 2-tenyl, C^C^-alkyl, Cj-C^-cykloalkyl, C^-C^-cykloalkylmetyl, exo-7-norkarylmetyl, (4-metylbicyklo/2,2,27~ okt-1-yl)metyl, 1-adamantylmetyl eller 2-adamantylmetyl, ooh för fram-etällning av deras farmaoeutiskt godtagbara ealter, känneteok-n a t därav, att man reduoerar en förening med formeIn II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42261373A | 1973-12-06 | 1973-12-06 | |
| US42261373 | 1973-12-06 | ||
| US05/522,145 US3991199A (en) | 1973-12-06 | 1974-11-08 | Pyridoindoles |
| US52214574 | 1974-11-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI352874A7 FI352874A7 (fi) | 1975-06-07 |
| FI57950B FI57950B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57950C true FI57950C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=27025674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3528/74A FI57950C (fi) | 1973-12-06 | 1974-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av saosom analgetika och sedativa anvaendbara trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-substituerad-1h-pyrido(4,3-b)indoler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3991199A (fi) |
| JP (1) | JPS50105697A (fi) |
| AR (2) | AR205452A1 (fi) |
| AT (1) | AT343117B (fi) |
| CA (1) | CA1021332A (fi) |
| CH (1) | CH612434A5 (fi) |
| DD (1) | DD117880A5 (fi) |
| DE (1) | DE2457305A1 (fi) |
| DK (1) | DK633874A (fi) |
| ES (2) | ES432646A1 (fi) |
| FI (1) | FI57950C (fi) |
| FR (1) | FR2253520B1 (fi) |
| GB (1) | GB1450002A (fi) |
| IE (1) | IE40328B1 (fi) |
| IL (1) | IL46193A (fi) |
| LU (1) | LU71428A1 (fi) |
| NL (1) | NL7415936A (fi) |
| NO (1) | NO744397L (fi) |
| PH (1) | PH11112A (fi) |
| SU (1) | SU592359A3 (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7702300L (sv) * | 1976-04-15 | 1977-10-16 | Endo Lab | Reduktionsforlopp |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4252812A (en) * | 1977-05-23 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
| US4267331A (en) * | 1979-01-23 | 1981-05-12 | Pfizer Inc. | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles |
| US4431649A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4431646A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4352807A (en) * | 1979-07-30 | 1982-10-05 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| US4427679A (en) | 1981-01-16 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| CS229067B1 (en) * | 1981-08-20 | 1984-04-16 | Svorad Stolc | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |
| US5319087A (en) * | 1987-04-16 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| US4992450A (en) * | 1987-04-16 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| US4891379A (en) * | 1987-04-16 | 1990-01-02 | Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho | Piperidine opioid antagonists |
| US5102889B1 (en) * | 1990-09-27 | 1993-05-11 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds | |
| US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| US5270328A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine opioid antagonists |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| TW470745B (en) * | 1996-05-23 | 2002-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives |
| FR2796644B1 (fr) * | 1999-07-23 | 2001-09-07 | Adir | Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2283108C2 (ru) * | 2003-12-08 | 2006-09-10 | Сергей Олегович Бачурин | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| US20070179174A1 (en) * | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
| WO2007032699A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Avdulov, Nikolai Andreevich | (+)-and-(-)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,8-dimethyl-1h-pyrido[4,3-b] indole optical isomers |
| RU2330852C1 (ru) * | 2005-09-12 | 2008-08-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Ксерон" | ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ (+)- И (-)-ТРАНС-2,3,4,4a,5,9b-ГЕКСАГИДРО-2,8-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА |
| US20070117835A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
| CN116425670A (zh) * | 2022-07-15 | 2023-07-14 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 作为tead抑制剂的新型杂环化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657254A (en) * | 1969-10-31 | 1972-04-18 | Nikolai Konstantinovich Barkov | 3 6-dimethyl-1 2 3 4 4a 9a-hexahydro-gamma-carboline dihydrochloride |
| JPS541320B1 (fi) * | 1971-03-06 | 1979-01-23 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256795A patent/AR205452A1/es active
- 1974-11-08 US US05/522,145 patent/US3991199A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-04 AT AT970074A patent/AT343117B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 DE DE19742457305 patent/DE2457305A1/de not_active Withdrawn
- 1974-12-04 FR FR7439640A patent/FR2253520B1/fr not_active Expired
- 1974-12-04 CA CA215,232A patent/CA1021332A/en not_active Expired
- 1974-12-04 SU SU742081445A patent/SU592359A3/ru active
- 1974-12-05 CH CH1619374A patent/CH612434A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 IE IE2507/74A patent/IE40328B1/xx unknown
- 1974-12-05 ES ES432646A patent/ES432646A1/es not_active Expired
- 1974-12-05 DK DK633874A patent/DK633874A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-12-05 IL IL46193A patent/IL46193A/xx unknown
- 1974-12-05 GB GB5268274A patent/GB1450002A/en not_active Expired
- 1974-12-05 FI FI3528/74A patent/FI57950C/fi active
- 1974-12-05 PH PH16593A patent/PH11112A/en unknown
- 1974-12-05 DD DD182819A patent/DD117880A5/xx unknown
- 1974-12-05 NO NO744397A patent/NO744397L/no unknown
- 1974-12-05 LU LU71428A patent/LU71428A1/xx unknown
- 1974-12-06 NL NL7415936A patent/NL7415936A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-06 JP JP49141073A patent/JPS50105697A/ja active Pending
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260153A patent/AR205583A1/es active
-
1976
- 1976-09-16 ES ES451600A patent/ES451600A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40328B1 (en) | 1979-05-09 |
| IL46193A0 (en) | 1975-03-13 |
| JPS50105697A (fi) | 1975-08-20 |
| ATA970074A (de) | 1977-09-15 |
| AU7607874A (en) | 1976-06-10 |
| DD117880A5 (fi) | 1976-02-05 |
| FI57950B (fi) | 1980-07-31 |
| LU71428A1 (fi) | 1975-06-11 |
| AR205583A1 (es) | 1976-05-14 |
| NO744397L (fi) | 1975-06-30 |
| NL7415936A (nl) | 1975-06-10 |
| DK633874A (fi) | 1975-07-28 |
| CA1021332A (en) | 1977-11-22 |
| GB1450002A (en) | 1976-09-22 |
| ES432646A1 (es) | 1977-04-16 |
| DE2457305A1 (de) | 1975-06-12 |
| IE40328L (en) | 1975-06-06 |
| AT343117B (de) | 1978-05-10 |
| ES451600A1 (es) | 1977-08-16 |
| FR2253520A1 (fi) | 1975-07-04 |
| FR2253520B1 (fi) | 1979-01-12 |
| CH612434A5 (fi) | 1979-07-31 |
| AR205452A1 (es) | 1976-05-07 |
| PH11112A (en) | 1977-10-27 |
| US3991199A (en) | 1976-11-09 |
| FI352874A7 (fi) | 1975-06-07 |
| IL46193A (en) | 1978-04-30 |
| SU592359A3 (ru) | 1978-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57950C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom analgetika och sedativa anvaendbara trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-substituerad-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| DeWald et al. | Pyrazolodiazepines. III. 4-Aryl-1, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 3-dialkylpyrazolo [3, 4-e][1, 4] diazepines as antidepressant agents | |
| PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
| IE873238L (en) | Compositions containing ibuprofen and codeine | |
| US20050113366A1 (en) | Derivatives of 4-hydroxybutanoic acid and of its higher homologue as ligands of $g(g)-hydroxybutyrate (ghb) receptors, pharmaceutical compositions containing same and pharmaceutical uses | |
| US4207343A (en) | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines | |
| US20240254087A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| US4104383A (en) | Derivatives of phenylpropenylamine | |
| US4139634A (en) | Indole derivatives and process for preparing the same | |
| JP3519357B2 (ja) | 新規な多環式アザインドール化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| JPH01279832A (ja) | 不眼症の治療のための医薬の製造に於ける１，４‐ジ置換ピペリジニル化合物の用途 | |
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| JPH0739395B2 (ja) | キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬 | |
| FI69306C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on | |
| DK168992B1 (da) | Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf | |
| US4174453A (en) | Trans-hexahydro-pyrido-indoles | |
| PL191091B1 (pl) | Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| FI88800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter | |
| FI65618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| HU177573B (en) | Process for producing benzodiasepine derivatives | |
| FI78682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| AU610105B2 (en) | 6,7,8,9-Tetrahydropyrido (1,2-a) indoles | |
| US4044137A (en) | 2-(Phenylthiopropyl)-5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines | |
| US3449334A (en) | 9-(2-(2-piperidinyl)ethyl) and 9-(2-(2-pyrrolidinyl)ethyl)acridanes |