FI69306C - Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on Download PDFInfo
- Publication number
- FI69306C FI69306C FI811000A FI811000A FI69306C FI 69306 C FI69306 C FI 69306C FI 811000 A FI811000 A FI 811000A FI 811000 A FI811000 A FI 811000A FI 69306 C FI69306 C FI 69306C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- chloro
- triazolo
- propyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- -1 3-CHLORO-4-FLUOROPHENYL Chemical class 0.000 title description 4
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical class [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XZFRYYHZODSXRL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]propyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)N(CCCN(CCCl)CCCl)N=C21 XZFRYYHZODSXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 11
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BKQVYAICJGAANI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(N3C=CC=CC3=N2)=O)CC1 BKQVYAICJGAANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100036988 Cyclin-dependent kinase 2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101000737869 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000004771 dopaminergic neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 69306
Menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-£3-£4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli|-propyyli|-l,2,4-triatsolo-£4,3-aJpy ridin-3(2H)-onia - Pörfarande för framställning av antikonvulsiv 2- £3- £4- (3- klor-4-fluorfenyl)-l-piperazinylJ-propyl]-l,2,4-triazolo[4,3-aJpyridin-3(2H)-on
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-£3-£4-(3 -kloori-4-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyliJ-propyyliJ- l,2,4-triatsolo£4,3-aJpyridin-3(2H)-onia, jonka kaava I on n " 7 /—\ r~( ^— n-ch2-ch2-ch2-n n—^ y— f (I) ja sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä tutkittiin koe-eläi-millä testeillä, joita tällä hetkellä käytetään osoittamaan yhdisteiden tietyt aktiivisuudet. Yhdisteiden havaittiin omaavan anti-konvulsiivisia ja anti-depressiivisia aktiivisuuksia.
Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa saattamalla 3-kloori-4-fluori-aniliini (il) reagoimaan yhdisteen (III) tai sen hydrokloridin kanssa sopivassa liuottimessa liuottimen kiehumispisteessä seuraavan kaavion mukaisesti 69306 2 ex /CHrcHj-a —/
JjJ-N-CH2-CH2-CH2-N + H2N —(f y-F-^il) 0 ^ch2-ch,-ci imi 2 2 ™» Tässä reaktiossa osoittautuivat olevan kaikkein sopivimpia liuottimia ne, joiden kiehumispiste oli yli 100°C ja jotka kykenivät liuottamaan kummatkin reagenssit. Näitä liuottimia ovat alifaattiset primääriset alkoholit, joissa on 4, 5 tai 6 hiiliatomia.
Reaktion havaittiin voitavan erityisen tarkoituksenmukaisesti suorittaa HCl-akseptoreiden, kuten alkalikarbonaattien tai orgaanisten emästen läsnäollessa. Akseptorina käytetty orgaaninen emäs on parhaiten tertiäärinen emäs (trietyy-liamiini, dimetyylianiliini) tai se voi olla saman 3-kloori-4-fluorianiliinin (II) ylimäärä. Tässä jälkimmäisessä tapauksessa yhdistettä (II) on käytettävä vähintään 3 moolia vapaana emäksenä käytetyn yhdisteen (III) yhtä moolia kohti. Kun (111 )-hydrokloridia käytetään, yhdistettä (II) on käytettävä 4 moolia.
Yhdiste (I) erotetaan reaktioseoksesta tavanomaisella tekniikalla. Näin saatu emäs (I) muutetaan suolaksi tunnetuilla menetelmillä sekoittamalla emäksen ja valitun hapon liuoksia orgaanisessa liuottimessa. Suolojen muodostamiseen 69306 käytetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät hapot ovat tavanomaisia happoja. Näistä ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, pamoihappo, sitruunahappo, viinihappo, metaanisulfonihappo jne.
Yhdisteillä on analgeettisia, trankvilloivia ja antikonvul-siivisia vaikutuksia ja ne ovat hyödyllisiä kivun, depression ja kouristuksen hoidossa. Yhdisteiden analgeettiset ja trankvilloivat vaikutukset ovat yhtä hyvät kuin tratsodonilla, mutta niiden vaikutus kestää vähintään kolme kertaa kauemmin. Antikonvulsiivinen aktiivisuus on keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaispiirre. Tratsodonilla ja muilla piperat-siinijohdoksilla ei ole havaittu olevan tätä ominaisuutta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet on tutkittu laboratorioeläimillä käyttämällä testejä, joita nykyään käytetään psykotrooppisten ja antikonvulsiivisten aineiden karakterisoimiseen. Amatti-miehet tietävät näiden testien kuvaavan myös aktiivisuutta ihmisissä. Seuraavia testejä käytettiin.
a) Analgeettinen aktiivisuus Tämä määritettiin L.C. Hendershot'in ja J. Forsaith'in (Antagonism of the frequency of phenylquinone induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240, 1959) ja G. Woolfe'n ja A.A. McDonald'in (Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (demerol), J. Pharmacol. Exp.
Ther. 8(), 300-307, 1944 ) menetelmällä. Yhdisteet ovat aktiivisia kummassakin näissä testissä vastaavasti annoksilla 4 ja 10 mg/kg p.o.
b) Trankvilloiva aktiivisuus Tämä on tutkittu S. Irwin'in menetelmällä (Drug screening 4 69306 and evaluation of new compounds in animals, in: Animal and clinical pharmacologic thechniques in drug evaluation, toim.: J.H. Nodine ja P.E. Siegler, Year Book Medical Publishers Inc., Chicago, sivut 36-54, 1964) hiirillä ja rotilla. Annoksella 1 mg/kg p.o. yhdisteillä on rauhoittava vaikutus ja ne pienentävät motorista aktiivisuutta ja reagointia ärsytyksille. Annosten kasvaessa nämä vaikutukset tulevat yhä selvemmiksi ja yli 100 mg/kg p.o. annoksilla havaitaan voimattomuutta. Näissä kokeissa on havaittu myös miosia ja papebraalista ptoosia osoituksena adrenergii-nisen systeemin salpaantumisesta. D. Bovet'in, P.
Leathvi/ood ' i n, J. Mauron'in, A. Oliveiro'n ja M. Satta'n (The effects of different amino acid diet on fast induced performance decrement in mice, Psychopharmacologia 22, 91-99, 1971) menetelmällä on tutkittu konditioituun väistämisreaktioon kohdistuvia vaikutuksia. Annoksella 10 mg/kg p.o. yhdisteet inhiboivat hiirillä konditioitua väistöreaktiota. Annokseen 100 mg/kg p.o. yhdisteet eivät vaikuta sähköshokilla aiheutettuun konditioimattomaan väistöreaktioon. Tässä yhteydessä tulee huomata, että kyky spesifisesti inhiboida konditioitua reaktiota on tunnusomainen tratsodonin ja neuroleptikoiden piirre; sitä vastoin lievemmät trankvillantit ja anksiolyytit inhiboivat epäspesifisesti sekä konditioitua että kon-ditioimatonta reaktiota. Anti-dopaminergisen aktiivisuuden tutkimiseksi on käytetty happomorfiinitestiä rotilla (I.
Creese ja S.D. Iversen, Behavioural sequelae of dopaminergic degeneration: postsynaptic supersensitivity, In: Pre-and postsynaptic receptors. Proceedings of a study-group held at 13th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, San Juan. Puerto Rico, toim.
E. Usdin, W.E. Burney jr. ja M. Dekker. N.Y., vol. 3, sivut 171-187, 1975). Yhdisteet ovat epäaktiivisia annokseen 25mg/kg i.p. asti. Myös tratsodoni on epäaktiivinen, kun taas neuroleptit ovat aktiivisia; esimerkiksi kloori-promatsiinin ja haloperidolin aktiiviset annokset ovat 11 69306 vastaavasti 3 ja 0,01 mg/kg l.p.
c) Antikonvulsiivinen aktiivisuus
Antikonvulsiivinen aktiivisuus määritettiin hiirillä käyttämällä sähköshokkia (E.A. Su/inyard, Laboratory assay of clinically effective anti-epileptic drugs, JAMA 38.
201-204, 1949) ja pentyleenitetratsolia (120 mg/kg s.c.) tai strykniiniä (2,5 mg/kg s.c.)' Käytetty menettely oli seuraava. Sen jälkeen, kun lääkkeet oli annettu hiirille (30 minuuttia) aiheutettiin tooniset raajareaktiot käyttämällä 60 Hz shokkeja, joiden kestoaika oli 250 millisekuntia ja virran voimakkuus säädetty ja jotka annettiin oku-laarielektrodien kautta. Virranvoimakkuuksien, jotka tarvittiin aiheuttamaan hiiristä 50 70:11a kohtaukset (CS^^), määrittämiseen käytettiin vähintään neljä kymmenen hiiren muodostamaa ryhmää (joissa esiintyi kouristuksia 10 -90 %:ssa ryhmän eläimiä). CS^g-arvo laskettiin probit-analyysiä käyttämällä saaduista probit/log-ampeeri-regressiosuorista. Pentyleenitetratsolilla ja strykniinillä käytettiin samanlaista menettelyä kuin mitä on kuvattu sähköshokin yhteydessä. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat pentyleenitetratsolilla aiheutettuja kouristuksia, kun taas ne eivät ole aktiivisia strykniinillä aiheutettuja kouristuksia vastaan. Yhdisteet nostavat sähköshokin kynnystä annoksella 10 mg/kg i.p. Myös tässä suhteessa yhdisteet eroavat lievistä trankvillenteista, jotka inhiboivat epäspesifisestä kaiken tyyppisiä kouristuksia. Tämä antikonvulsii-visten vaikutusten profiili on merkki siitä, että yhdisteet ovat kliinisesti hyödyllisiä petit mal-kohtausten hoidossa ja epileptiakohtausten hoidossa eikä niinkään grand mal-kohtauksien hoidossa. Edellä kuvattujen testien tulokset on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon.
6 69306
Keks.muk.
yhdisteet Tratsodoni
Trankvilloiva aktiivisuus + +
Adrenergiininen salpaus + +
Analgeettinen aktiivisuus + + 1-dopa-reaktion inhibiitio
Konditioidun rektion selektiivinen inhibiitio + +
Anti-konvulsiivinen aktiivisuus +
Antikonvulsiivista aktiivisuutta lukuunottamatta yhdisteiden farmakologinen profiili on hyvin samanlainen kuin tratso-donilla. Tratsodoni1la kerääntynyt laaja kliininen kokemus on osoittanut, että nämä farmakologiset vaikutukset vastaavat terapeuttista vaikutusta, erityisesti tuskatiloissa ja depressiivisissä tiloissa; tätä johtopäätöstä tukeva, teoreettisen ja kliinisen taustan yksityiskohtainen tarkastelu on esitetty S. Gershon'in. K. Rickels'in ja B. Silvestrini'n äskettäisessä julkaisussa (Trazodone - a new approach to the therapy of depressive illness. Round table discussion on Trazodone, a new broadspectrum anti-depressant. 11th C.I.N.P. Congr. Coll. Int. Neuropsycho-pharmacol., Vienna. Itävalta, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 1980).
Nämä yhdisteet ovat siten terapeuttisesti mielenkiintoisia tuskatiloissa ja depressiivisissä tiloissa. Tratsodoniin verrattuna niiden etuna on pidempi vaikutusaika. Vaikutusajan pituuden lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden tunnusomainen piirre tratsodoniin verrattuna on anti-konvulsiivinen aktiivisuus.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytettäessä ne annetaan tavanomaisissa formulaatioissa käyttämällä joko vapaata emästä tai sen toksitonta suolaa farmaseuttisesti hyväksyt- 7 69306 tävän hapon kanssa, yhdessä farmaseuttisten apuaineiden kanssa, joita yleisesti käytetään oraalisesti tai paren-teraalisesti annettavien seosten valmistuksessa.
Optimiannostus riippuu taudin ankaruudesta. Oraalisessa antamistavassa annostus on parhaiten 25 - 600 mg henkilöä ja päivää kohti; parenteraalisessa antamistavassa annostus on parhaiten 10 - 400 mg henkilöä ja päivää kohti, jolloin suuria annoksia käytettäessä lääke on annettava kahtena intravenöösinä infuusiona päivässä.
Oraaliseen antamistapaan tarkoitettuja tavanomaisia farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää tabletteina, kapseleina ja vesiliuoksina. Tabletissa tai kapselissa voi aktiivisen ainesosan yksikköannos olla 25 - 100 mg; nestemäinen seos voi parhaiten sisältää 1 painoprosenttia aktiivista ainesosaa.
Näiden seosten valmistukessa käytetyt kantoaineet ovat farmasiassa tunnettuja apuaineita. Tablettien valmistuksessa tyypillisiä apuaineita ovat hajotusaineet, esimerkiksi maissitärkkelys ja voiteluaineet, esimerkiksi magnesium-stearaatti; kapseleiden valmistuksessa voidaan käyttää normaaleja gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vain aktiivista ainesosaa tai sitä seoksena laimentimen kanssa. Nestemäiset seokset voivat sisältää apuaineina vettä ja glyserolia.
Parenteraalisessa antamistavassa ovat käyttökelpoisia tavanomaiset farmaseuttiset seokset, esimerkiksi steriili liuos vesipitoisessa mediumissa tai steriili suspensio vesipitoisessa tai öljypitoisessa mediumissa; aktiivisen annoksen ampullin yksikköannos voi olla 2,5 - 50 mg; tähän tarkoitukseen käytetään parhaiten 0,25- - 1-prosenttista liuosta.
8 ESIMERKKI I 69306 6,7 g (0,021 moolia) 2-/3-/bis(2-kloorietyyli)amino/propyyli/- 1,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-onia (III) (L. Baiocchi ja M. Giannangeli. Boll. Chim. Farm. 113. 152 (1974) ja 9,17 g (0,063 moolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia (II) (J. Chem. Soc. 1963, 2784) liuotettiin 50 mooliin n-amyyli-alkoholia ja liuosta refluksoitiin 90 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 20 ml 50-prosenttista kaliumkarbonaattia ja seos vesihöyrytislattiin.
Ylimääräisen amyylialkoholin 3-kloori-4-fluorianiliinin poistamisen jälkeen jäännös jäähdytettiin ja 2-/3-/4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli/-l,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-oni-emäs (I) erotettiin (5 g, saanto 60,7 %, sp. 104 - 106°C).
NMR-spektri CDCl^tssa (sisäisenä standardina TMS): 2,05 δ (q, J = 6 cps, 2H); 2,556(m,6H); 3,006(m, 4H); 4,086 (t, J = 6 cps, 2H); 6,30-7,256(kolme multiplettiä, 6H); 7,75 δ (d, J = 7 cps, 1H).
Hydrokloridi: sp. = 244-46° (absoluuttisesta etanolista). IR-spektri (KBr )q_q = 1700 cm'^.
ESIMERKKI II
Seosta, joka sisälsi 90 g (0,28 moolia) 2-/3-bis(2-kloori-etyyli)amino/propyyli/-l,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-onia (III), 62 g 3-kloori-4-fluorianiliinia (0,42 moolia) (II), 80 ml trietyyliamiinia ja 500 ml n-amyylialkoholia, refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin 2N natriumhydroksidia (150 ml), minkä jälkeen seos vesihöyrytislattiin.
9 69306 Jäännös otettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Tästä kuivatusta liuoksesta saatiin hydrokloridia lisäämällä sopiva määrä vedetöntä kloorivetyä absoluuttisen etanolin liuoksessa; sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista: saanto oli 42 g (35,2 ) - sp. 244-45°C.
Myös seuraavat suolat valmistettiin tavanomaisella tekniikalla:
Fosfaatti sp. = 203,5 - 205°C
Sulfaatti sp. = 172,5 - 174°C
Bentseenisulfonaatti sp. 142 - 145°C
Maleaatti sp. = 144 - 145°C
Mesilaatti sp. = 101 - 102°C
Salisylaatti sp. = 132 - 133°C
Claims (1)
- 69306 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-|3-£4-(3-kloori-4-f luorif enyyli J-l-piperatsinyyliJ-propyyliJ-l^^-triatsolo-^^-aJpyridin-S^Hj-onia, jonka kaava I on CX » N ^ N ^_ / X-N-CH9-CH0-CH0-N Y_// \V-P (I) ja sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että 3-kloori-4-fluorianiliini, jonka kaava il on (II) saatetaan reagoimaan 2-£3-£bis(2-kloorietyyli)aminojpropyyliJ- l,2,4-triatsolo£4,3-aJpyridin-3(2H)-onin kanssa, jonka kaava III on a N y ch2-ch2-ci ^-n-ch2-ch2-ch2-n 0. ch2-ch2-ci (III) ja saatu kondensaatiotuote erotetaan ja/tai muunnetaan halutuksi suolaksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21246/80A IT1147349B (it) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | 2-parentesi quadra aperta 3-parentesi quadra aperta 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-piperfrazinil parentesi quadra propil parentesi quadra chiusa-1,2,4-triazolo parentesi quadra aperta 4,3 parentesi quadra chiusa piridin-3(2h)-one |
| IT2124680 | 1980-04-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811000L FI811000L (fi) | 1981-10-10 |
| FI69306B FI69306B (fi) | 1985-09-30 |
| FI69306C true FI69306C (fi) | 1986-01-10 |
Family
ID=11178966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811000A FI69306C (fi) | 1980-04-09 | 1981-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4402956A (fi) |
| JP (1) | JPS56158784A (fi) |
| KR (1) | KR840002292B1 (fi) |
| AR (1) | AR225076A1 (fi) |
| AT (1) | AT377262B (fi) |
| AU (1) | AU529605B2 (fi) |
| BE (1) | BE887547A (fi) |
| CA (1) | CA1176253A (fi) |
| CH (1) | CH652397A5 (fi) |
| DE (1) | DE3112984A1 (fi) |
| ES (1) | ES8202817A1 (fi) |
| FI (1) | FI69306C (fi) |
| FR (1) | FR2480285A1 (fi) |
| GB (1) | GB2073747B (fi) |
| GR (1) | GR73620B (fi) |
| IL (1) | IL62101A (fi) |
| IT (1) | IT1147349B (fi) |
| NL (1) | NL8100998A (fi) |
| PT (1) | PT72813B (fi) |
| SE (1) | SE442201B (fi) |
| YU (1) | YU83181A (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0938487A2 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-01 | Sepracor, Inc. | 2$i(R),4$i(S),$i(R),$i(S)- AND 2$i(S),4$i(R),$i(R),$i(S)-HYDROXYITRACONAZOLE- AND HYDROXYSAPERCONAZOLE DERIVATIVES |
| EP0937071A1 (en) | 1996-11-12 | 1999-08-25 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,s,s- and 2s,4r,s,s-hydroxyitraconazole |
| US6147077A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers |
| US8686158B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-04-01 | President And Fellows Of Harvard College | High-valent palladium fluoride complexes and uses thereof |
| KR20110095898A (ko) | 2008-11-20 | 2011-08-25 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 유기 화합물의 플루오르화 |
| CA2749317A1 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorine containing compounds and methods of use thereof |
| US9150516B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
| US9273083B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | Nickel fluorinating complexes and uses thereof |
| US10759764B2 (en) | 2013-10-18 | 2020-09-01 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| FR8135M (fi) * | 1968-12-31 | 1970-08-10 | ||
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| UST100505I4 (en) | 1980-03-17 | 1981-04-07 | Triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-ones |
-
1980
- 1980-04-09 IT IT21246/80A patent/IT1147349B/it active
-
1981
- 1981-02-10 IL IL62101A patent/IL62101A/xx unknown
- 1981-02-12 US US06/234,065 patent/US4402956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-17 BE BE0/203815A patent/BE887547A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 CH CH1240/81A patent/CH652397A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 NL NL8100998A patent/NL8100998A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 GB GB8108158A patent/GB2073747B/en not_active Expired
- 1981-03-30 YU YU00831/81A patent/YU83181A/xx unknown
- 1981-03-30 CA CA000374133A patent/CA1176253A/en not_active Expired
- 1981-04-01 FI FI811000A patent/FI69306C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 DE DE19813112984 patent/DE3112984A1/de not_active Withdrawn
- 1981-04-01 SE SE8102093A patent/SE442201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 AU AU69043/81A patent/AU529605B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 GR GR64614A patent/GR73620B/el unknown
- 1981-04-07 AR AR284885A patent/AR225076A1/es active
- 1981-04-07 FR FR8106952A patent/FR2480285A1/fr active Granted
- 1981-04-07 PT PT72813A patent/PT72813B/pt unknown
- 1981-04-07 KR KR1019810001166A patent/KR840002292B1/ko not_active Expired
- 1981-04-08 ES ES501188A patent/ES8202817A1/es not_active Expired
- 1981-04-09 AT AT0165081A patent/AT377262B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-09 JP JP5420581A patent/JPS56158784A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU83181A (en) | 1983-12-31 |
| FR2480285A1 (fr) | 1981-10-16 |
| ES501188A0 (es) | 1982-02-01 |
| SE8102093L (sv) | 1981-10-10 |
| ES8202817A1 (es) | 1982-02-01 |
| IT8021246A0 (it) | 1980-04-09 |
| PT72813B (en) | 1982-04-02 |
| JPS56158784A (en) | 1981-12-07 |
| AR225076A1 (es) | 1982-02-15 |
| FI69306B (fi) | 1985-09-30 |
| IL62101A (en) | 1984-01-31 |
| SE442201B (sv) | 1985-12-09 |
| BE887547A (fr) | 1981-06-15 |
| GR73620B (fi) | 1984-03-26 |
| IL62101A0 (en) | 1981-03-31 |
| PT72813A (en) | 1981-05-01 |
| CA1176253A (en) | 1984-10-16 |
| AT377262B (de) | 1985-02-25 |
| KR830005218A (ko) | 1983-08-03 |
| ATA165081A (de) | 1984-07-15 |
| DE3112984A1 (de) | 1981-12-24 |
| NL8100998A (nl) | 1981-11-02 |
| IT1147349B (it) | 1986-11-19 |
| AU529605B2 (en) | 1983-06-16 |
| KR840002292B1 (ko) | 1984-12-15 |
| US4402956A (en) | 1983-09-06 |
| CH652397A5 (it) | 1985-11-15 |
| FR2480285B1 (fi) | 1984-02-24 |
| AU6904381A (en) | 1981-10-15 |
| GB2073747B (en) | 1983-09-07 |
| GB2073747A (en) | 1981-10-21 |
| FI811000L (fi) | 1981-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174618B1 (da) | Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen | |
| JP6357475B2 (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| US6316470B1 (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| SK12332002A3 (sk) | Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty | |
| FI69306C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on | |
| EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| WO2022005961A1 (en) | Prpk inhibitors | |
| EP1068193A1 (en) | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d 4? receptor antagonists | |
| FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
| IT8247807A1 (it) | 2,1,3-benzotiadiazoli e 2,1,3,-benzossadiazoli, loro preparazione e loro applicazione come medicamenti | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| AU2009225272B2 (en) | Compounds with antiparasitic activity and medicaments containing them | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| NZ280192A (en) | Substituted arylmethyl piperazine derivatives and medicaments | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| Obniska et al. | Synthesis, physicochemical and anticonvulsant properties of new N-[(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl]-3-phenyl-and 3-(3-methyl-phenyl)-pyrrolidine-2, 5-diones | |
| US4094871A (en) | 1,3,4-Benzotriazepine-2-thiones | |
| US3536702A (en) | 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides | |
| US3919311A (en) | 3A,12B-Dihydro-8H-dibenzo{8 3,4,6,7{9 cyclohept{8 1,2-d{9 oxazol-8-ones and process for their preparation | |
| US3905980A (en) | 3-Substituted-2,4-dihydro-benzodiazepines | |
| GB1602110A (en) | Acetamidoxime derivatives | |
| WO2000018763A2 (en) | 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CS258133B2 (cs) | Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI |