MX2008013205A - Procedimiento para la preparacion de indazolil ureas que inhibien receptores de vanilloides del subtipo 1 (vr1). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar indazolil ureas que son útiles como antagonistas del receptor de vainilloides de subtipo 1 (VR1).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE INDAZOLIL UREAS QUE INHIBEN RECEPTORES DE VANILLOIDES DEL SUBTIPO 1 Campo de la Invención La invención se refiere al procedimiento para la preparación de indazolil ureas que son útiles como inhibidores del receptor de vanilloides del subtipo 1 (VR1). La invención también se refiere a los intermediarios en el procedimiento que genera las indazolil ureas y usos de los mismos.

Antecedentes Los compuestos de fórmula general (I) que son antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo 1 (VR1) se prepararon originalmente a través de una ruta sintética descrita en USSN: 10/864.068. La ruta sintética en esta invención se basa en el tratamiento de una nitroanalina con nitrito de sodio para formar un intermediario nitroindazol. Desarrollos recientes han provisto una nueva ruta sintética altamente eficiente, que genera menos impurezas y presenta un procedimiento más rentable para la generación de este compuesto valioso. La nueva ruta también incorpora los siguientes métodos químicos innovadores: un nuevo método para la preparación de 4-haloindazoles a través de la condensación de los correspondientes benzaldehídos halogenados o ciertos anillos de benceno sustituidos con cetonas halogenados con hidrazina; un método para la protección selectiva de haloindazoles en la posición N1 ó N2 y un método para la conversión de haloindazoles a indazolil ureas. Los compuestos de fórmula general (I) que son antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo 1 (VR1) son útiles en el tratamiento de desórdenes asociados con hiperactividad del receptor de vanilloides del subtipo 1 tal como se describe en USSN:10/864.068.

Descripción detallada de la invención La presente invención describe un nuevo procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), (I), en donde, R, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R9) R10, R11, y R12 se seleccionen en forma independiente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; RA es hidrógeno o alquilo; RB es alquilo, arito, o arilalquilo; y ZA y ZB son en forma independiente entre sí hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, que comprende los pasos de: (a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (III), una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que comprende un compuesto de fórmula (lia), un compuesto de fórmula (llb) o una mezcla de los mismos, en donde P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, Ri se define bajo el compuesto de fórmula (I) y Y es cloro o bromo, en presencia de un catalizador de paladio y un ligando a base de fosfina, para obtener una composición que consiste en un compuesto de fórmula (IVa), un compuesto de fórmula (IVb) o una mezcla de los mismos, en donde Ri, R9, Río, Rn, y R12 tienen los valores definidos para el compuesto de fórmula (I), y luego (b) tratar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos, bajo condiciones que proveen el compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el control del dolor y desórdenes urinarios en mamíferos por inhibición del receptor VR1. Se entiende que el procedimiento de esta invención se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte, preferentemente nitrógeno. Contemplado dentro del alcance de esta invención, se entiende que hay varios catalizadores de paladio que se pueden utilizar en el paso (a) que incluye, sin limitarse a, acetato de paladio y Pd2(DBA)3. Se entiende que en el alcance de esta invención, el ligando en base a fosfina puede incluir ligandos de fosfina que son utilizados por una persona con experiencia en la materia de las reacciones de acoplamiento de este tipo. Entre los ligandos de fosfina más preferidos se incluyen, sin limitarse a, Xantphos, 2-di-t-butilfosfino-1-1 '-binaftilo y 5-(di-t-butilfosfanil)-1 ',3',5'-trifenil-1 ?- [1 ,4']bipirazolilo. También se entiende que en el procedimiento de esta invención, la base del paso (a) puede ser fosfato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferentemente carbonato de cesio. También se entiende que en el procedimiento de esta invención, la mezcla del paso (a) se calienta a reflujo durante entre 2-20 horas, en un solvente orgánico que incluye, sin limitarse a, THF, tolueno, DMF, NMP o etilenglicol dimetil éter, preferentemente etilenglicol dimetil éter. En ciertas formas de modalidad, en donde Y es bromo, la mezcla del paso (a) por lo general se calienta durante aproximadamente 2 y aproximadamente 10 horas en etilenglicol dimetil éter. En algunos casos, donde Y es bromo, la mezcla del paso (a) se calienta durante aproximadamente 5 horas. En ciertas formas de modalidad, en donde Y es bromo, entre las condiciones preferidas se incluyen el uso de Pd2(DBA)3, Xantphos y carbonato de cesio en el paso (a). En otras formas de modalidad, en donde Y es cloro, la mezcla del paso (a) por lo general se calienta durante aproximadamente 5 y aproximadamente 20 horas en etilenglicol dimetil éter. Cuando Y es cloro, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio. En cierta forma de modalidad de la presente invención en donde Y es cloro, se describe el uso de acetato de paladio, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo y fosfato de potasio en el paso (a). Estos pasos por lo general están seguidos de filtración y/o precipitación para proveer la composición que consiste del compuesto de fórmula (IVa) ó (IVb) o la mezcla de los mismos. La presente invención también incluye un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (lia) y el compuesto de fórmula (llb) tal como se describe en el Esquema 1. En una forma de modalidad que describe el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (lia) y el compuesto de fórmula (llb), se describe el paso (a), en donde el tratamiento de un meta-cloro o meta-bromo fluorobenceno con una base tal como, sin limitarse a, diisopropilamida de litio, diciclohexiamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente se lleva a cabo entre una temperatura de entre aproximadamente -50°C y aproximadamente -78°C durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas. El procedimiento además comprende el tratamiento de la mezcla fría con un compuesto de fórmula R1C( = 0)-X, en donde Ri es hidrógeno, alquenilo o alquilo, y X es cloro, (CH3)2N-, fenoxilo, o nitrofenoxilo, para proveer un compuesto de fórmula (V), (V) El procedimiento de la presente invención además comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (V) con hidrazina en un solvente que incluye, sin limitarse a, DMF, DMSO, o THF, preferentemente DMSO para obtener compuestos de fórmula (VI), El procedimiento además comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con un reactivo P-Z, en donde P se selecciona del grupo formado por alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, tal como, sin limitarse a, cloruro de acetilo, anhídrido acético, bromuro de bencilo, cloroformiato de bencilo y dicarbonato de di-fer-butilo, para proveer la composición que consiste del compuesto de fórmula (lia), el compuesto de fórmula (llb) o una mezcla del compuesto de fórmula (lia) y el compuesto de fórmula (llb), En una forma de modalidad de la invención se describe el procedimiento que además comprende el calentamiento y agitación de la mezcla del compuesto de fórmula (VI) y bromuro de bencilo en solvente orgánico, por ejemplo /S/. V-dimetil formamida, DMA, NMP, preferentemente DMF, a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 120°C durante el período de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 30 horas para introducir un grupo protector bencilo en uno de los átomos de nitrógeno. En otra forma de modalidad preferida, el procedimiento además incluye el tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con bromuro de bencilo en A/./V-dimetilformamida a una temperatura de entre aproximadamente 105°C y aproximadamente 115°C durante un período entre aproximadamente 20 horas y aproximadamente 24 horas, para proveer el compuesto de fórmula ( VI I b) , En otra forma de modalidad, el procedimiento además describe el calentamiento y agitación de la mezcla del compuesto de fórmula (VI) y bromuro de bencilo en /V./V-dimetilformamida a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 60°C durante un período entre aproximadamente 20 horas y aproximadamente 24 horas para proveer el compuesto de fórmula (Vlla), El procedimiento de la presente invención también describe el tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) tal como se describe en el Esquema 3 para obtener un compuesto de fórmula (III), El procedimiento también describe el tratamiento de la composición que consiste del compuesto de fórmula (VI la), el compuesto de fórmula (VI I b) o la mezcla de los mismos, en donde Ri se define bajo el compuesto de fórmula (I) e Y es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula (III), una base seleccionada del grupo formado por carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, en presencia de catalizador paladio y un ligando en base a fosfina para proveer una composición que consiste de compuestos de fórmula (IVa), un compuesto de fórmula (IVb) o una mezcla de los mismos, en donde el grupo P es bencilo. El procedimiento además describe el tratamiento de la composición que consiste del compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos, en donde el grupo P es bencilo con un catalizador paladio que comprende paladio o carbono, hidróxido de paladio o paladio sobre sulfato de bario, preferentemente hidróxido de paladio, más preferentemente hidróxido de paladio al 20%y un donador de hidrógeno que comprende una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, o ciclohexadieno, preferentemente ácido fórmico, en un solvente que comprende solventes alcohólicos, tetrahidrof urano o acetato de etilo; preferentemente tetrahidrofurano para proveer el compuesto de fórmula (I). La presente invención además incluye un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IX), (IX). que comprende los pasos de calentamiento, preferentemente durante entre 5-10 horas, de una mezcla de un compuesto de fórmula (XI), una base que consiste de fosfato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferentemente carbonato de cesio, y una composición que consiste del compuesto de fórmula (Xa), un compuesto de fórmula (Xb) o una mezcla de los mismos, en donde Y es cloro o bromo, en presencia de un catalizador tal como, sin limitarse a, Pd2(DBA)3 y un ligando en base a fosfina, que incluye sin limitarse a, Xantphos, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo y 5-(d i-t- butilfosfanil)-1 ',3',5'-trifenil-1 ?-[1 ,4']bipirazolilo bajo una atmósfera de nitrógeno, para proveer la composición que consiste de un compuesto de fórmula (Xlla), un compuesto de fórmula (Xllb) o una mezcla de los mismos, seguido por el tratamiento de la composición que consiste del compuesto de fórmula (Xlla), el compuesto de fórmula (Xllb) o la mezcla de los mismos, con un catalizador paladio que comprende paladio sobre carbón, hidróxido de paladio o paladio sobre sulfato de bario, preferentemente hidróxido de paladio, más preferentemente hidróxido de paladio al 20% y un donador de hidrógeno que comprende una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, o ciclohexadieno, preferentemente ácido fórmico, en un solvente que comprende solventes alcohólicos, tetrahidrofurano o acetato de etilo; preferentemente tetrahidrofurano para proveer el compuesto de fórmula (IX). La presente invención incluye una composición que consiste en el compuesto de fórmula (Na), el compuesto de fórmula (llb), o la mezcla de los mismos, en donde Y es cloro o bromo; y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, o (ZAZBN)sulfonilo. La presente invención también incluye un compuesto de fórmula (MI). en donde R9, R10, R , y R12 se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo. La presente invención también incluye una composición, que comprende un compuesto de fórmula (Xa), un compuesto de fórmula (Xb), o una mezcla de los mismos, en donde Y es cloro o bromo, que resulta útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX). La presente invención además incluye un compuesto de fórmula (XI), que resulta útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX). Se entiende que los compuestos de fórmula (lia), (Ma , (Hb), (llb2) y (III), son útiles en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), que es representativo de compuestos de la presente invención, y que resulta útil para el tratamiento de un desorden por inhibición del receptor de vanilloides del subtipo 1 en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacéutico. Se entiende que el desorden incluye dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperreactividad de la vejiga. También se entiende que los compuestos de fórmula (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) y (XI), son útiles en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX), que resulta útil para el tratamiento de un desorden por inhibición del receptor de vanilloides del subtipo 1 en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacéutico. Se entiende que el desorden incluye dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperreactividad de la vejiga.

Definiciones Como se los usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilos incluyen, sin limitarse a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-dequenilo. El término "alcoxi", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, fer-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alcoxilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alcoxilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alcoxialcoxilo se incluyen, sin limitarse a, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi. El término "alcoxialquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, sin limitarse a, fer-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo se incluyen, sin limitarse a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y fer-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo se incluyen, sin limitarse a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, fer-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n- decilo. El término "alquilcarbonilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alquilcarbonilo se incluyen, sin limitarse a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo se incluyen, sin limitarse a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi se incluyen, sin limitarse a, acetiloxilo, etilcarboniloxilo, y fer-butilcarboniloxilo. El término "alquilsulfonilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo sulfonilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de alquilsulfonilo se incluyen, sin limitarse a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de azufre. Entre los ejemplos representativos de alquiltio se incluyen, sin limitarse a, metilsulfanilo, etilsulf añilo, fer-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos representativos de alquinilo se incluyen, sin limitarse a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo. El término "arilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo fenilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico fusionados en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados bicíclicos se ejemplifican por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente documentación, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados tricíclicos se ejemplifican por un sistema de anillos fusionados bicíclicos fusionado a un grupo cicloalquilo, tal como se describe en la presente documentación, u otro grupo fenilo. Entre los ejemplos representativos de arilo se incluyen, sin limitarse a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención se encuentran opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, ZCZDN-, (ZcZDN)alquilo, (ZcZDN)carbonilo, (ZcZDN)carbonilalquilo, (ZcZDN)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORa y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se los define en la presente documentación. El término "arilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo arilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, sin limitarse a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. El término "carboxi", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -C02H.

El término "carboxialquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo carboxilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de carboxialquilo se incluyen, sin limitarse a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -CN. El término "cianoalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ciano, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de cianoalquilo se incluyen, sin limitarse a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un sistema de anillos monocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. El término "etilenodioxi" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -0(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi se encuentran unidos a la porción molecular progenitora a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilenedioxilo se encuentran unidos a la porción molecular progenitora a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis miembros. El término "formilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo formilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. El término "halo" o "halógeno", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -Cl, -Br, -I ó -F. El término "haloalcoxi" como se usa en la presente documentación, hace referencia al menos a un halógeno, como se define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de haloalcoxilo incluyen, sin limitarse a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi y pentafluoroetoxi.

El término "haloalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a al menos un halógeno, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, sin limitarse a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalquiltio", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a al menos un halógeno, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquiltio, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de haloalquiltio se incluyen, sin limitarse a, trifluorometiltio. El término "heteroarilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un heteroarilo monocíclico o a un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo que se eligen independientemente del grupo formado por O, N, y S. El anillo de 5 miembros que contiene dos dobles enlaces puede contener uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. El anillo de 6 miembros que contiene tres dobles enlaces puede contener uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, uno o dos átomos de oxígeno o uno o dos átomos de azufre. El heteroarilo de 5 ó 6 miembros se encuentra unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heteroarilo. Entre los ejemplos representativos de heteroarilos monocíclicos se incluyen, sin limitarse a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico. El heteroarilo bicíclico se encuentra unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido en el heteroarilo bicíclico. Entre los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico se incluyen, sin limitarse a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tienopiridinilo. Los grupos heteroarilo de esta invención se encuentran opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se eligen independientemente de alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, ZCZDN-, (ZcZDN)alquilo, (ZcZDN)carbonilo, (ZcZDN)carbonilalquilo, (ZcZDN)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORa y -S(0)2RA en donde RA y RB son tal como se los define en la presente documentación. El término "heterociclo", como se usa en la presente documentación, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se eligen independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de tres miembros no tiene ningún doble enlace. El anillo de cuatro o cinco miembros tiene entre cero y un doble enlace. El anillo de seis miembros tiene cero, uno, o dos dobles enlaces. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces. Los grupos heterocíclicos de la presente invención se pueden unir a la porción molecular progenitora a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos representativos de heterociclo se incluyen, sin limitarse a, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[2.2.1.]octanilo, azetidinilo, hexahidro-1 H-azepinilo, hexahidroazocin-(2H)-ilo, indazolilo, morfolinilo, octahidroisoquinolino, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, y tiomorfolinilo. Los heterociclos de la presente invención opcionaimente están sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se eligen independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxilo, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, piperidinilo, y oxo. El término "hidroxi", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a al menos un grupo hidroxi, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de hidroxialquilos incluyen, sin limitarse a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo mercapto, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de mercaptoalquilo se incluyen, sin limitarse a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -OCH20- en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están unidos a la porción molecular progenitora a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -N02. El término "grupo protector de nitrógeno" como se usa en la presente documentación, designa a aquellos grupos que tienen la intención de proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógenos preferidos con acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, fer-butoxicarbonilo (Boc), fer-butilacetilo, trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (trifilo). Los métodos que describen cómo introducir o eliminar dichos grupos están descritos en Protecting Groups In Organic Synthesis, 3ra Ed. Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., o como es sabido por una persona con experiencia en la materia. El término "oxo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a =0. El término "P-Z," como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo protector de nitrógeno, que se elige del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo. Los grupos P preferidos incluyen, sin limitarse a, a alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo y ariloxicarbonilo.

El término "RA," como se usa en la presente documentación, hace referencia a un sustituyente que se elige del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. El término "RB," como se usa en la presente documentación, hace referencia a un sustituyente que se elige del grupo que consiste en alquilo, arilo, y arilalquilo. El término "sulfonilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -S(0)2-- El término "ZAZBN-" como se usa en la presente documentación, designa a dos grupos, ZA y ZB, que están unidos al grupo molecular progenitor a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB se eligen, cada uno, independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Entre los ejemplos representativos de ZAZBN- se incluyen, sin limitarse a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino. El término "(ZAZBN)alquilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ZAZBN-, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo alquilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZAZBN)alquilo se incluyen, sin limitarse a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(ZAZBN)carbonilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ZAZBN-, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZAZBN)carbonilo se incluyen, sin limitarse a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(ZAZBN)carbonilalqu¡lo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo (ZAZBN)carbonilo, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo alquilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZAZBN)carbonilalquilo se incluyen, sin limitarse a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(ZAZBN)sulfonilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ZAZBN-, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZAZBN)sulfonilo se incluyen, sin limitarse a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término " ZCZDN-" como se usa en la presente documentación, hace referencia a dos grupos, Zc y ZD, que están unidos al grupo molecular progenitor a través de un átomo de nitrógeno. Zc y ZD se eligen, cada uno, independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Entre los ejemplos representativos de ZCZDN- se incluyen, sin limitarse a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino. El término "(ZcZDN)alquilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo -NZCZD, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo alquilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZcZDN)alquilo se incluyen, sin limitarse a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(ZcZDN)carbonilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ZCZDN-, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZcZDN)carbonilo se incluyen, sin limitarse a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(ZcZDN)carbonilalquilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo (ZcZDN)carbonilo, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo alquilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZcZDN)carbonilalquilo se incluyen, sin limitarse a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(ZcZDN)sulfonilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo ZCZDN-, como se define en la presente documentación, unido al grupo molecular progenitor a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente documentación. Entre los ejemplos representativos de (ZcZDN)sulfonilo se incluyen, sin limitarse a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. Los compuestos de la presente invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dio el nombre que parece consistente con la nomenclatura ACD.

Esquemas Los compuestos de la invención se pueden comprender mejor en conexión con los siguientes esquemas de síntesis y siguientes métodos que ilustran un medio mediante el que se pueden preparar los compuestos. Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y de los ejemplos siguientes son: DME para 1,2-dimetoxietano o etilenglicol dimetil éter, DMF para N,N-dimetilparamamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, LDA para diisopropilamida de litio que se puede preparar mediante agregado lento de butillitio 2,5 N en hexanos a una solución de diisopropilamina en THF entre 0°C y -75°C, MTBE para metil ter- butiléter, THF para tetrahidrofurano, rt para "temperatura ambiente" o rango de temperatura ambiente apropiado entre alrededor de 20°C y alrededor de 30°C.

Como se muestra en el Esquema 1, cuando se trata halofluorobenceno, en donde el halo del halofluorobenceno, Y, es o bien cloro o bromo, con una base que incluye, pero sin limitarse a, diisopropilamida de litio (LDA), diciclohexiamida de litio o un equivalente conocido por una persona con experiencia en la materia, en un solvente tal como, sin limitarse a, tetrahidrofurano, metil ter- butil éter o dietil éter, entre la temperatura de alrededor de -50°C y alrededor de -78°C durante alrededor de 1 y alrededor de 3 horas; seguido por tratamiento con compuestos de fórmula RiC( = 0)-X, en donde es hidrógeno, alquenilo o alquilo, y X es cloro, (CH3)2N-, fenoxilo, o nitrofenoxilo, proveerá los compuestos de fórmula 1_. En el caso en donde X es (CH3)2N-, la estrategia por lo general está acompañada por el agregado de un ácido tal como ácido acético o un ácido mineral acuoso diluido. Las condiciones más preferidas incluyen, el uso de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a una temperatura de entre alrededor de -70°C y alrededor de -78°C durante alrededor de 1 hora, seguido por el agregado de R1C( = 0)-X, seguido por el agregado de un ácido tal como ácido acético o un ácido mineral acuoso diluido, dejando que la mezcla llegue a temperatura ambiente, seguido por partición entre un solvente acuoso y un solvente orgánico, seguido por separación de la solución orgánica y concentración. Los compuestos de fórmula 1 cuando se tratan con hidrazina anhidra, o hidrazina hidratada bajo condiciones de calor proveerán indazoles de fórmula 2.. Las condiciones para la ciclación incluyen calentar a entre alrededor de 50°C y alrededor de 100°C, una mezcla del compuesto de fórmula cón hidrazina anhidra o hidrazina hidratada en un solvente que incluye, sin limitarse a, DMF, DMSO o THF. Alternativamente, los compuestos de fórmula 1 que contienen un átomo de hidrógeno en el R1t se pueden complejar con hidroxilamina o hidroxilamina O-alquilada para forma la oxima correspondiente. La oxima puede estabilizar el grupo formilo de los compuestos de fórmula _. La oxima se puede utilizar directamente para formar el indazol mediante calentamiento en presencia de hidrazina para proveer compuestos de fórmula 2. Los compuestos de fórmula 2_ cuando se tratan con reactivos que reaccionarán con los átomos de nitrógeno para protegerlos de otras reacciones, por ejemplo P-Z, que incluye cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di-fer-butilo o cloroformiato de 9-fluorenilmetilo, proveerán ya sea el compuesto de fórmula (3), el compuesto de fórmula (4) o bien una mezcla de ambos compuestos de fórmula (3) y de fórmula (4), dependiendo de las condiciones que se usen. Con frecuencia se puede obtener una mezcla que contiene una mayoría de un producto versus el otro, el que además se puede purificar para aislar un compuesto del otro o al menos obtener una mezcla que se ha enriquecido en uno de los compuestos. Un grupo protector preferido para el átomo de nitrógeno de los compuestos de fórmula 2_ es bencilo o un bencilo sustituido (F, OMe etc.). Los compuestos de fórmula 2 cuando se tratan con bromuro de bencilo bajo condiciones de calor específicas proveerán altos rendimientos de ya sea compuesto de fórmula 3 o de compuesto de fórmula 4, en donde P es bencilo, dependiendo de las condiciones que se utilicen. La recristalización de las mezclas de productos reducirá la cantidad de uno de los compuestos para proveer una muestra pura o altamente enriquecida en el isómero protegido N-1 (compuesto de fórmula 4) o bien en el isómero protegido N-2 (compuesto de fórmula 3), dependiendo de las condiciones y del producto que se desee. En general, el compuesto de fórmula 4 se obtiene mediante calentamiento de la mezcla de compuesto de fórmula 2 con bromuro de bencilo a la temperatura de entre alrededor de 105°C y alrededor de 115°C durante entre 20-24 horas, mientras que el compuesto de fórmula 3 se obtiene mediante calentamiento de la mezcla de compuesto de fórmula 2 con bromuro de bencilo a la temperatura de entre alrededor de 50°C y alrededor de 60°C durante alrededor de 20-24 horas. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente tal como, sin limitarse a, DMF.

Esquema 2 En forma similar, los compuestos de fórmula 7 y 8 se pueden obtener de acuerdo al Esquema 2. El uso de ?,?-dimetilformamida como compuesto de fórmula R1C( = 0)-X, seguido por una estrategia ácida, tal como la agitación en presencia de ácido acético, proveerá el compuesto de fórmula 1_, en donde el grupo es formilo. Cuando se trata el halofluorobenceno, en donde el halo Y es cloro o bromo, con LDA, seguido por el agregado de DMF, opcionalmente seguido por una incubación con ácido, el mismo proveerá los compuestos de fórmula 5.. Los compuestos de fórmula 5. cuando se tratan con hidrazina hidratada bajo condiciones de calentamiento, proveerán indazoles de fórmula 6. Alternativamente, los compuestos de fórmula 5_ cuando se tratan con hidroxilamina o hidroxilamina O-sustituida, proveerán la correspondiente oxima, que luego se puede tratar con hidrazina bajo condiciones de calentamiento, para proveer indazoles de fórmula 6. Los compuestos de fórmula 6 cuando se tratan con bromuro de bencilo bajo condiciones de calor específicas, tales como las que se describen en el Esquema 1, proveerán altos rendimientos de compuestos de fórmula 7_ 0 D'en de compuestos de fórmula 8 dependiendo de las condiciones. La recristalización de los productos reducirá la cantidad de los isómeros indeseados dependiendo de las condiciones y del producto que se desee.

Como se representa en el Esquema 3, cuando se tratan los compuestos de fórmula 9, en donde R9, R10, n y R12R9, R10, Rn, y R12 se eligen, cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, aiquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo, los que se hacen de acuerdo al procedimiento que se describió previamente en US 2005/0043351 A1 , con carbamato de fenilo o un reactivo similar, proveerán los compuestos de fórmula 1_0. Las condiciones preferidas incluyen el tratamiento de los compuestos de fórmula 9 con carbamato de fenilo en presencia de una base tal como, sin limitarse a, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como, sin limitarse a, THF, acetonitrilo o DMF. Las condiciones más preferidas son cuando se tratan juntos a reflujo una mezcla de un compuesto de fórmula 9, carbamato de fenilo y diisopropiletilamina, en THF durante entre alrededor de 2 horas y alrededor de 10 horas.

Esquema 4 Como se muestra en el Esquema 4, el tratamiento de una mezcla de un compuesto de fórmula 1_0, una base que consiste en fosfato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y un compuesto de fórmula 3, un compuesto de fórmula 4 o una mezcla de ambos, en donde Y es cloro o bromo, en presencia de un catalizador que se prepara a partir de un compuesto de paladio, preferentemente acetato de paladio o Pd2(DBA)3 y un ligando en base a fosfina, incluyendo a, sin limitarse a, Xantphos, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '- binaftilo, 5-(di-t-butilfosfanil)-1 \3',5'-trifen¡l-1 'H-[1 ,4']bipirazolilo, se proveerá el compuesto de fórmula 1J_, el compuesto de fórmula 1_2, o bien una mezcla de ambos compuestos de fórmula ü y de fórmula 12. Usualmente la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como, sin limitarse a, etilenglicol dimetil éter. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando carbonato de cesio como la base y se calienta a reflujo durante alrededor de 3 y alrededor de 20 horas. Más preferiblemente, la reacción se calienta a reflujo durante entre 5-10 horas. La reacción se puede filtrar para eliminar el material insoluble para simplificar el aislamiento del producto, y con frecuencia al seguir concentrando el volumen de la mezcla bajo presión reducida, se puede aislar el producto luego de dilución con otro solvente tal como hexano, heptano y similares seguido por filtración de los compuestos de fórmula 1J_ y/o 12.

Como se muestra en el Esquema 5, cuando se tratan los compuestos de fórmula los compuestos de fórmula 1_2 o bien una mezcla de ambos de acuerdo a las condiciones conocidas para eliminar el grupo protector de nitrógeno, o como se describe en Protecting Groups In Organic Synthesis, 3ra Ed. Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., los mismos proveerán el compuesto de fórmula 1_3 el cual es representativo de los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, cuando el grupo protector es bencilo, la eliminación se puede efectuar mediante tratamiento con un catalizador de paladio en presencia de un donor de hidrógeno que comprende una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, o ciclohexadieno en un solvente que comprende solventes alcohólicos, tetrahidrofurano o acetato de etilo; para proveer el compuesto de fórmula 1_3. Entre los ejemplos de catalizadores de paladio se incluye a, sin limitarse a, paladio sobre carbón al 5-20%, hidróxido de paladio o paladio sobre sulfato de bario. Los solventes típicos incluyen a metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Con frecuencia, se puede utilizar ácido acético para incrementar la tasa de reacción. Preferiblemenre, se efectúa la transformación con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano. Más preferiblemente, el calentamiento de los compuestos de fórmula 1J_ y/o 12. en el procedimiento de hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a 60 °C durante alrededor de entre 1 y 5 horas, proveerá el compuesto de fórmula 13.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos tienen la intención de ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención según se la define en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 2-Bromo-6-fluorobenzaldehído Se agregó 1 -bromo-3-fluorobenceno (17.3 g, 0.1 M) a lo largo de 5 minutos a una solución de diisopropilamida de litio (preparada a partir de 11.5 g de diisopropilamina 0.1 M y 40 mi de butillitio en hexanos 2.5 N) en THF entre -70 y -75 °C. Después de agitar durante 1 hora a - 75 °C, se agregó DMF (8 mi) a la mezcla a lo largo de 10 minutos. La agitación se mantuvo fría durante otros 40 minutos, después de lo cual la mezcla se neutralizó por adición de ácido acético (26 g). La mezcla se dejó subir la temperatura a temperatura ambiente y se transfirió a una mezcla de 200 mi de MTBE, 200 mi de agua y 150 mi de ácido clorhídrico (~ 4 N). La capa orgánica se separó y se concentró al vacio para dar el bromofluorobenzaldehido deseado (19.2 g, 95 %): 1H RMN (CDCI3, d, ppm) 7.14 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 10.34 (s, 1H).

Ejemplo 2 4-Bromoindazol Preparación directa A una solución agitada de bromofluorobenzaldehido (20.3 g, 0.1 mol) en DMSO (20 mi) a temperatura ambiente se agregó monohidrato de hidrazina (100 mi) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 35°C. La mezcla luego se calienta a 70-75°C durante 22 horas después de lo cual la temperatura interna se ajustó a 25°C. La mezcla se diluyó con agua (125 mi) seguida por heptanos (25 mi) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 40 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la suspensión del producto se filtró para recoger los sólidos. La almohadilla húmeda se lavó con 4:1 H20/ eOH (2 x 20 mi), luego se secó a 50 °C en un horno de vacío para dar 14.7 g (75 %) del compuesto del título: H RMN (DMSO-d6, d, ppm) 7.28 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 13.46 (s, 1H, -NH).

Preparación vía intermediario oxima Se agregó hidroxilamina (50 % en agua, 7 g, 0.1mol) a una solución de bromofluorobenzaldehido (20.3 g, 0.1 mol) en dioxano (50 mi) mientras se mantenía una temperatura interna menor a 30 °C.

Después de 30 minutos, se agregó monohidrato de hidrazina (50 mi) a la mezcla y la mezcla se calentó a reflujo (85°C) durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 50 mi. La mezcla se diluyó con agua (100 mi) mientras se mantenía la temperatura interna por abajo de 40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante al menos 1 hora. La suspensión del producto se filtró para recoger los sólidos. La almohadilla húmeda se lavó con 4:1 H20/ eOH (2 x 20 mi), se secó a 50°C en un horno de vacío para dar 14.9 g (76 %) del compuesto del título.

Ejemplo 3 4-Cloroindazol Se preparó 4-cloroindazol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 utilizando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído en lugar de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído como material de partida. Rendimiento aislado 70 - 74 %: 1H RMN (CDCI3, d, ppm) 7.15 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.16 (s, 1H), 10.61 (s, 1H, -NH). 2-N-bencil-4-bromoindazol Se calentaron 4-bromoindazol del Ejemplo 2 (17.4 g, 0.088 M), bromuro de bencilo (22.7 g, 0.132 M) y D F (35 mi) hasta aproximadamente 50°C durante 25 horas (HPLC: relación 15:1 de isómeros 2-N y 1-N). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (160 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (5 %, 100 mi). La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con isopropanol (160 mi) y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 120 mi. La mezcla se calentó a 50°C para disolver el sólido y se diluyó con agua (70 mi) para precipitar el producto. La lechada se enfrió a 0°C y el precipitado se eliminó por filtración. El sólido se lavó con una mezcla de IPA y agua (1: 1, 50 mi), y se secó a 50°C para dar el compuesto del título (16.5 g, 77 %, que contenía menos que 2% de isómero 1-N según HPLC): 1H RMN (CDCI3, d, ppm) 5.56 (s, 2 H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H,), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H).

Ejemplo 5 2-N-bencil-4-cloroindazol Se preparó 2-N-bencil-4-cloroindazol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 utilizando el Ejemplo 3 en lugar del Ejemplo 4 (62 % de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, d, ppm) 5.69 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz 1H), 7.21 (d,d J = 7.2, 8.6 Hz, 1 H,), 7.30 -7.40 (m, 5 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).

Ejemplo 6 1 -N-bencil-4-bromoindazol El 4-bromoindazol del Ejemplo 2 (14.8 g, 0.075 M), bromuro de bencilo (14.8 g, 0.086 M) y D F (30 mi) se calentaron a 110°C durante 22 horas (HPLC: 19:1 relación de isómeros 1-N y 2-N). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (75 mi), heptanos (75 mi) y agua (75 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 75 mi). La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (100 mi) y el producto se precipitó con agua (100 mi). La filtración y el secado bajo presión reducida a 50°C dieron el isómero 1- N (15.0 g, 70 %, menos del 5 % de isómero 2-N según HPLC): 1H RMN (CDCI3, d, ppm) 5.56 (s, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 3H), 7.23 - 7.32 (m, 5H), 8.04 (s, 1H).

Ejemplo 7 1 -N-bencil-4-cloroindazol Se preparó 1 -N-bencil-4-cloroindazol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 utilizando el Ejemplo 3 en lugar del Ejemplo 2 (68 % de rendimiento). H RMN (CDCI3, d, ppm) 5.58 (s, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 5 H), 8.11 (s, 1 H).

Ejemplo 8 (R)-1-(5-ter-butil-2.3-dihidro-1 H-indan-1-ihurea Se calentaron tosiiato de t-butil-indanilamina (26.5 g, 0.072 M) (como se ha descrito en US 2005/0043351 A1 ), fenilcarbamato (9.57 g, 0.07 M) y diisopropiletilamina (9.9 g, 0.076 M) en THF (70 mi) a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (140 mi). El producto se eliminó por filtración y se lavó con agua (100 mi). El secado bajo presión reducida a 50°C-60°C dio el compuesto del título (14.7 g, 88%): 1H RMN (D SO-de, d, ppm) 1.26 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1 H), 2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 1 H), 4.99 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2 H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H).

Ejemplo 9 (R)-1-(2-bencil-2H-indazol-4-¡l)-3-(5-ter-but¡l-2,3-dihidro-1 H- indan-1 -¡Purea Una solución de 2-N-bencilbromoindazol, Ejemplo 4 ( 5.0 g, 17.4 mmoles) en DME (65 mi) se agregó a una mezcla de indantlurea (3.6 g, 15.5 mmoles), carbonato de cesio (7.5 g), Pd2(DBA)3 (0.23 g) y Xantphos (0.42 g). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces y luego se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 70°C y se filtró en caliente, los sólidos se lavaron con DME caliente (50 mi). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente un volumen de 50 mi y el producto se precipitó por adición de heptano (80 mi). La mezcla se filtró, y la almohadilla o torta húmeda se suspendió en etanol (25 mi). El producto se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para dar 5.3g (70 %) del compuesto del título: 1H RMN (DMSO-d6, d, ppm) 1.27 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.44 (m, 1 H), 2.80 (m, 1H), 2.93 (m, 1 H), 5.13 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), , 7.28 - 7.37 (m, 5H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1 H), 8.43 (s, 1H).

Ejemplo 10 Método alternativo para obtener (R)-1 -(2-bencil-2H-indazol-4-il)-3-(5-ter-butil-2.3-dihidro-1 H-indan-1 -iDurea preparada a partir de 2- N-bencilcloroindazol En un reactor a presión se mezclaron acetato de paladio (29 mg) y 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo (102 mg) en diclorometano (14 mi) a 85°C durante 30 min bajo atmósfera inerte. Después de eliminar el solvente por evaporación el reactor se cargó con 2-N-bencil-4-cloroindazol, Ejemplo 5 ( 1.14 g, 4.7 mmol), fosfato de potasio (1.36 g,1.5 eq.), indanilurea (1.0 g, 0.9 eq.), y DME (15 mi).

La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 85°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 70 °C, se diluyó con DME (50 mi) y se filtró en caliente, los sólidos se lavaron con DME caliente (50 mi). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente un volumen de 14 mi y el producto se precipitó por adición de heptano (22 mi). El producto se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para dar 1.6g (85 %) del compuesto del título.

Ejemplo 11 (R)-1-(1-bencil-1 H-indazol-4-il)-3-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H ¡ndan-2-il)urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, utilizando 1 -N-bencil-4-bromoindazol en lugar de 2-N-bencilbromoindazol (60 % de rendimiento). 1H R N (CDCI3, d, ppm) 1.29 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.63 (m, 1 H), 2.83 (m, 1H), 2.92 (m, 1 H), 5.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 9H), 8.02 (s, 1 H),.

Ejemplo 12 1-((R)-5-ter-buti»-2.3-dihidro-1H-mden-1-il)-3-(3a.7a-dihidro-1H- indazol-4-il)urea Se mezclaron el Ejemplo 10 (3.0 g), hidróxido de paladio sobre carbón 20% (1.5 g) y ácido fórmico (10 mi) en THF (100 mi) a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se combinó con etanol (50 mi) y carbón activado (0.5 g). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, luego se filtró. El filtrado se concentró hasta un volumen de 23 mi bajo presión reducida y el producto se precipitó por adición de agua (8.6 mi). El compuesto del título se filtró y se secó hasta 1.91 g (80% de rendimiento). Como alternativa, el compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 utilizando el Ejemplo 11 en lugar del Ejemplo 9.

Claims (44)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar un compuesto fórmula estructural (I), en donde, Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, afcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquiio, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R9, R10, Rii, y Ri2 se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo,

(ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo¡ RA es hidrógeno o alquilo; RB es alquilo, arilo, o arilalquilo; y ZA y ZB son en forma independiente entre sí hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, que comprende los pasos de: (a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (III), una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que consiste en un compuesto de fórmula (lia), un compuesto de fórmula (llb) o una mezcla de los mismos, en donde P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, se define bajo el compuesto de fórmula (I) e Y es cloro o bromo, en presencia de un catalizador de paladio y un ligando a base de fosfina, para obtener una composición que consiste en un compuesto de fórmula (IVa), un compuesto de fórmula (IVb) o una mezcla de los mismos, en donde R,, R9, R10, Rn, y 12 tienen los valores definidos y luego (b) tratar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos, bajo condiciones que proporcionarán el compuesto de fórmula (I). 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador de paladio del paso (a) consiste en acetato de paladio o Pd2(DBA)3.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paso (a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ligando basado en fosfina se selecciona del grupo que consiste en Xantphos, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo y 5-(di-t-butilfosfani -l'.S'.S'-trifenil-l'H-fl^'Jbipirazolilo.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde, Y es bromo; el catalizador de paladio es Pd2(DBA)3; y la base del paso (a) es carbonato de cesio.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la mezcla del paso (a) se calienta a reflujo durante 2-10 horas en dimetiléter de etilenglicol.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde, P es bencilo, y las condiciones del paso (b) comprenden además: tratamiento con catalizador de paladio en presencia de un donador de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, y ciclohexadieno en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un solvente alcohólico, tetrahidrofurano y acetato de etilo, para dar el compuesto de fórmula (I).

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, Y es bromo; el catalizador de paladio del paso (a) es Pd2(DBA)3; el paso (a) se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno; el ligando basado en fosfina es Xantphos; la base del paso (a) es carbonato de cesio; la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas; la mezcla se enfría hasta aproximadamente 70°C, luego se filtra; los filtrados se reducen en volumen bajo presión reducida; a los filtrados se agrega heptano; el precipitado formado se filtra para dar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos; y se trata la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano hasta una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas, luego se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto de fórmula (I).

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde, Y es cloro; el catalizador de paladio es acetato de paladio; y la base del paso (a) es fosfato de potasio.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la mezcla del paso (a) se calienta a reflujo durante 5-20 horas en dimetiléter de etilenglicol.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde, P es bencilo, y las condiciones del paso (b) comprenden: el tratamiento con catalizador de paladio en presencia de un donador de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, y ciclohexadieno en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un solvente alcohólico, tetrahidrofurano y acetato de etilo, para dar el compuesto de fórmula (I).

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, Y es cloro; el catalizador de paladio es acetato de paladio; el paso (a) se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno; el ligando basado en fosfina, es 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo; la base del paso (a) es fosfato de potasio; la mezcla se calienta a reflujo durante 5-20 horas; la mezcla se enfría hasta aproximadamente 70°C, luego se filtra; los filtrados se reducen en volumen bajo presión reducida; a los filtrados se agrega heptano; el precipitado formado se filtra para dar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos; y luego se trata la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa), el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas, luego se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto de fórmula (I).

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición que consiste en el compuesto de fórmula (lia), el compuesto de fórmula (Mb), o una mezcla de los mismos, se preparan siguiendo los pasos de: (a) tratar un compuesto de fórmula (V), en donde Y es cloro o bromo, con un reactivo de litio; y luego (b) tratar la mezcla con un compuesto de fórmula RiC( = 0)-X, en donde R es hidrógeno, alquenilo o alquilo, y X es cloro, (CH3)2N-, fenoxi, o nitrofenoxi, para dar un compuesto de fórmula (VI), y luego (c) tratar el compuesto de fórmula (VI) con hidrazina bajo condiciones de calentamiento para dar el compuesto de fórmula (VII), y luego (d) tratar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula P-Z en donde P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, para dar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (lia), el compuesto de fórmula (llb) o una mezcla del compuesto de fórmula (Ha) y el compuesto de fórmula (Hb),

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el paso (a) comprende tratar meta-bromofluorobenceno con diisopropilamida de litio en THF entre aproximadamente -70°C y aproximadamente -75°C durante aproximadamente 1 hora.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R^C{0)-X del paso (b) es DMF; y el paso (b) comprende la adición de DMF a lo largo de un período de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 15 minutos; seguido por la agitación en frío continua de la mezcla durante un período de entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 1 hora; seguido por la adición de ácido acético; seguido por el calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente; seguido por la dilución con un solvente que comprende metil ter-butil éter o acetato de etilo seguido por la extracción acuosa ácida; seguido por la concentración para dar el compuesto de fórmula (VI), en donde Ri es hidrógeno.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el paso (c) comprende la adición de hidrazina a una solución del compuesto de fórmula (VI) en DMSO mientras se mantiene la temperatura interna por abajo de 35°C, seguido por el calentamiento de la mezcla de entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 75°C durante aproximadamente 18 hasta aproximadamente 24 horas después de lo cual la temperatura interna se enfría hasta aproximadamente 25°C, seguido por la dilución de la mezcla con agua seguida por heptanos mientras se mantiene la temperatura interna por abajo de 40°C; seguido por la agitación de la mezcla durante aproximadamente 1 hora, seguido por la filtración para dar el compuesto de fórmula (VII), en donde R1 es hidrógeno.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en donde las condiciones del paso (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VII), en donde Ri es hidrógeno, y bromuro de bencilo en ?,?-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 120°C durante un período de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 30 horas para dar la composición que consiste en ei compuesto de fórmula (lia), el compuesto de fórmula (llb) mezcla de los mismos,

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde las condiciones del paso (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VII) y bromuro de bencilo en ?,?-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 105°C hasta aproximadamente 115°C durante un período entre aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 24 horas, para dar el compuesto de fórmula ( 11 a 1 ) ,

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en donde Y es bromo.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en donde Y es cloro.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde, las condiciones del paso (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VI) y bromuro de bencilo en ?,?-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 60°C durante un período entre aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 24 horas para dar el compuesto de fórmula (llb2)

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en donde Y es bromo.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en donde Y es cloro.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar el compuesto de fórmula (III), en donde Rg, R10, R y R12 se definen en la reivindicación 1, que comprende; tratar un compuesto de fórmula (VIII) con carbamato de fenilo y una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio bajo condiciones de calentamiento para dar un compuesto de fórmula (III),

25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en donde, la base es diisopropiletilamina; la mezcla se calienta a reflujo durante un período de entre aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 18 horas, después de lo cual la mezcla se enfría a aproximadamente 25°C, se diluye con agua y se filtra para dar el compuesto de fórmula (III).

26. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IX). (IX) que comprende los pasos de: (a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (XI), Pd2(DBA)3, Xantphos, una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio y una composición que consiste en un compuesto de fórmula (Xa), un compuesto de fórmula (Xb) o una mezcla de los mismos, para obtener una composición que consiste en un compuesto de fórmula (Xlla), un compuesto de fórmula (XI Ib) o una mezcla de los mismos, y luego (b) tratar la composición del compuesto de fórmula (Xlla), el compuesto de fórmula (XI I b) o la mezcla de los mismos, con un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbón, hidróxido de paladio y paladio sobre sulfato de bario y un donador de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, y ciciohexadieno en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un solvente alcohólico, tetrahidrofurano y acetato de etilo, para dar el compuesto de fórmula (IX).

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el paso (a) se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno; la base del paso (a) es carbonato de cesio; la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas; la mezcla se enfría hasta aproximadamente 70°C y luego se filtra; los filtrados se reducen en volumen bajo presión reducida; al filtrado se le agrega heptano; el precipitado se filtra para dar el compuesto de fórmula (XI I a) , el compuesto de fórmula (XI Ib) o la mezcla de los mismos; se trata el precipitado filtrado para dar el compuesto de fórmula (Xlla), el compuesto de fórmula (XI Ib) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas, luego se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto de fórmula (IX).

28. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IX). (IX) que comprende los pasos de: (a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (XI), acetato de paladio, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftilo, una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio y una composición que consiste en un compuesto de fórmula (Xc), un compuesto de fórmula (Xd) o una mezcla de los mismos, para obtener una composición que consiste en un compuesto de fórmula (Xlla), un compuesto de fórmula (Xllb) o una mezcla de los mismos, y luego (b) tratar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (Xlla), el compuesto de fórmula (Xllb) o la mezcla de los mismos, con un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbón, hidróxido de paladio y paladio sobre sulfato de bario y un donador de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en una atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico, y ciclohexadieno en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un solvente alcohólico, tetrahidrofurano y acetato de etilo; para dar el compuesto de fórmula (IX).

29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en donde, el paso (a) se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno; la base del paso (a) es fosfato de potasio; la mezcla se calienta a reflujo durante 5-20 horas; la mezcla se enfría hasta aproximadamente 70°C luego se filtra; los filtrados se reducen en volumen bajo presión reducida; al filtrado se le agrega heptano; el precipitado se filtra para dar el compuesto de fórmula (Xllc), el compuesto de fórmula (XI Id) o la mezcla de los mismos; se trata el compuesto de fórmula (Xlla), el compuesto de fórmula (Xllb) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas, luego se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto de fórmula (IX).

30. Una composición que comprende el compuesto de fórmula (Ha), el compuesto de fórmula (Ilb), o la mezcla de los mismos, en donde Y es bromo o cloro, R^ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, o (ZAZBN)sulfonilo; que es útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (I).

31. El compuesto de la reivindicación 30, útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el receptor de vainilloides de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco del mismo.

32. El compuesto de la reivindicación 31, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperactividad de la vejiga.

33. Un compuesto de fórmula (III), en donde R9, R10, R , y Ri2 se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RA0(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; que es útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (I).

34. El compuesto de la reivindicación 33, útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el receptor de vainilloides de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco del mismo.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperactividad de la vejiga.

36. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (Xa), un compuesto de fórmula (Xb), o una mezcla de los mismos, que es útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX).

37. El compuesto de la reivindicación 36, útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el receptor de vainilloides de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de fórmula (IX) o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco del mismo.

38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperactividad de la vejiga.

39. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (Xc), un compuesto de fórmula (Xd), o una mezcla de los mismos, que es útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX).

40. El compuesto de la reivindicación 39, útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el receptor de vainilloides de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de fórmula (IX) o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco del mismo.

41. El compuesto de la reivindicación 40, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperactividad de la vejiga.

42. Un compuesto de fórmula (XI), que es útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX).

43. El compuesto de la reivindicación 42, útil en el procedimiento de preparar un compuesto de fórmula (IX), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el receptor de vainilloides de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de fórmula (IX) o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco del mismo.

44. El compuesto de la reivindicación 43, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria e hiperactividad de la vejiga.