KR20110017464A - 바닐로이드 서브타입 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 인다졸릴 우레아의 제조방법 - Google Patents

바닐로이드 서브타입 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 인다졸릴 우레아의 제조방법 Download PDF

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브라이언 제이. 코텍키
마빈 알. 리나
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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체 서브타입 1(VR1)의 길항제로서 유용한 인다졸릴 우레아의 제조방법에 관한 것이다.

Description

바닐로이드 서브타입 1(ＶＲ1) 수용체를 억제하는 인다졸릴 우레아의 제조방법{Process for the preparation of indazolyl ureas that inhibit vanilloid subtype 1(VR1) receptors}
관련 출원
본 출원은 2006년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/792,099호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 바닐로이드 서브타입 1 수용체(VR1) 억제제로서 유용한 인다졸릴 우레아의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인다졸릴 우레아를 생성하는 방법에서 중간체 및 이의 용도에 관한 것이다.
바닐로이드 서브타입 1 수용체(VR1)의 길항제인 화학식 I의 화합물은 본래 미국 특허원 제10/864,068호에 기술된 합성 경로를 통해 제조되었었다. 당해 발명에서 합성 경로는 니트로인다졸 중간체를 형성하기 위하여 니트로아날린을 아질산나트륨으로 처리하는 것에 좌우된다. 최근의 개발로 새롭고 상당히 효율적인 합성 경로가 수득되었으며, 이는 보다 적은 불순물을 생성하며, 이러한 유용한 화합물을 생성하는데 비용면에서 보다 효과적인 방법을 나타낸다. 새로운 경로는 또한 하기의 혁신적인 화학적 방법을 포함한다: 상응하는 할로겐화 벤즈알데히드 또는 특정 할로겐화 케톤 치환된 벤젠 환과 하이드라진의 축합을 통한 4-할로인다졸의 신규한 제조방법; N1 또는 N2 위치에서 할로인다졸의 선택적인 보호 방법 및 할로인다졸의 인다졸릴 우레아로의 전환 방법.
바닐로이드 서브타입 1 수용체(VR1)의 길항제인 화학식 I의 화합물은 미국 특허원 제10/864,068호에 기술된 바닐로이드 서브타입 1 수용체의 과잉 반응성과 관련된 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은,
(a) 화학식 III의 화합물; 수산화나트륨, 인산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기; 및 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물의 혼합물을 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재하에 가열하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하는 단계 및
(b) 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 조건으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 신규한 제조방법을 기술한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
[화학식 IIa]
Figure pat00002
[화학식 IIb]
Figure pat00003
[화학식 III]
Figure pat00004
[화학식 IVa]
Figure pat00005
[화학식 IVb]
Figure pat00006
상기 화학식 I 내지 IVb에서,
R1은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA는 수소 또는 알킬이며,
RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
ZA 및 ZB는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴 또는 아릴알킬이며,
P는 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 I의 화합물은 VR1 수용체를 억제함으로써 포유동물에서 통증 및 비뇨기(urinary) 장애를 조절하는데 유용하다.
본 발명의 방법은 불활성 대기에서, 바람직하게는 질소내에서 수행할 수 있음을 알 수 있다. 본 발명의 범위내에 속하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐 아세테이트 및 Pd2(DBA)3을 포함하는, 단계 (a)에서 이용할 수 있는 몇몇 팔라듐 촉매가 있음을 알 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 포스핀계 리간드는 이러한 형태의 커플링 반응 분야의 숙련가에게 이용되는 포스핀 리간드를 포함할 수 있음을 알 수 있다. 가장 바람직한 포스핀 리간드는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 크산트포스, 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 및 5-(디-3급-부틸포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸릴을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법에서, 단계 (a)의 염기는 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산세슘일 수 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에서, 단계 (a)의 혼합물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, THF, 톨루엔, DMF, NMP 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 바람직하게는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 유기 용매 중에서 2시간 내지 20시간 동안 환류하에 가열함을 알 수 있다. 특정 양태에 있어서, Y가 브로모인 경우, 단계 (a)의 혼합물은 일반적으로 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 약 2시간 내지 약 10시간 동안 가열한다. 몇몇의 경우, Y가 브로모인 경우, 단계 (a)의 혼합물은 약 5시간 동안 가열한다. 특정 양태에 있어서, Y가 브로모인 경우, 바람직한 조건은 단계 (a)에 Pd2(DBA)3, 크산트포스 및 탄산세슘의 이용을 포함한다.
다른 양태에 있어서, Y가 클로로인 경우, 단계 (a)의 혼합물은 일반적으로 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 약 5시간 내지 약 20시간 동안 가열한다. Y가 클로로인 경우, 바람직한 팔라듐 촉매는 팔라듐 아세테이트이다. Y가 클로로인 본 발명의 특정 양태에 있어서, 단계 (a)에 팔라듐 아세테이트, 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 및 인산칼륨의 사용을 기술하고 있다. 이들 단계는 일반적으로 여과 및/또는 침전에 의해 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 반응식 1에 기술한 바와 같이, 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 단계 (a)에 제시된 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 방법은 기술한 양태에 포함되며, 이때 용매 중에서 염기(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디사이클로헥시아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다)를 사용한 메타-클로로 또는 메타-브로모 플루오로벤젠의 처리를 약 -50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 3시간 동안 수행한다. 당해 방법은 냉각된 혼합물을 화학식 R1C(=O)-X의 화합물(여기서, R1은 수소, 알케닐 또는 알킬이고, X는 클로로, (CH3)2N-, 페녹시 또는 니트로페녹시이다)로 처리하여 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
[화학식 V]
Figure pat00007
본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을, 이로써 제한되는 것은 아니지만, DMF, DMSO 또는 THF, 바람직하게는 DMSO를 포함한 용매 중에서 하이드라진으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pat00008
당해 방법은 또한 화학식 VI의 화합물을 시약 P-Z(여기서, P는 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐, 예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 벤질 브로마이드, 벤질 클로로포르메이트 및 디-3급-부틸 디카보네이트이다)로 처리하여 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물과 화학식 IIb의 화합물의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00009
본 발명의 한 양태는, 화학식 VI의 화합물과 벤질 브로마이드의 혼합물을 유기 용매(예를 들면, N,N-디메틸 포름아미드, DMA, NMP, 바람직하게는 DMF) 중에서 약 4시간 내지 약 30시간 동안 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도로 가열하면서 교반하여 질소원자 중 하나로 벤질 보호 그룹을 도입시킴을 추가로 포함하는 방법을 기술하고 있다.
다른 바람직한 양태로, 당해 방법은 화학식 VI의 화합물을 N,N-디메틸 포름아미드 중에서 약 20시간 내지 약 24시간 동안 약 105℃ 내지 약 115℃의 온도에서 벤질 브로마이드로 처리하여 화학식 VIIa의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
[화학식 VIIa]
Figure pat00010
다른 양태로, 당해 방법은 또한 화학식 VI의 화합물과 벤질 브로마이드의 혼합물을 N,N-디메틸 포름아미드 중에서 약 20시간 내지 약 24시간 동안 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 가열하면서 교반하여 화학식 VIIb의 화합물을 제공하는 단계를 기술하고 있다.
[화학식 VIIb]
Figure pat00011
본 발명의 방법은 또한 반응식 3에 기술된 바와 같이 화학식 VIII의 화합물을 처리하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 기술한다.
Figure pat00012
당해 방법은 또한 화학식 VIIa의 화합물, 화학식 VIIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물(여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, Y는 클로로 또는 브로모이다)을 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재하에 화학식 III의 화합물 및, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기로 처리하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물(여기서, P 그룹은 벤질이다)을 제공하는 단계를 기술하고 있다. 당해 방법은 또한 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물(여기서, P 그룹은 벤질이다)을 알콜성 용매, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 중에서 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐 또는 황산바륨상 팔라듐, 바람직하게는 수산화팔라듐, 보다 바람직하게는 20% 수산화팔라듐을 포함하는 팔라듐 촉매, 및 수소 대기, 포름산 또는 사이클로헥사디엔, 바람직하게는 포름산을 포함하는 수소 공여체로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 기술하고 있다.
본 발명은 또한 화학식 XI의 화합물; 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산세슘으로 이루어진 염기; 및 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이다)의 혼합물을 질소 대기하에, 이로써 제한되는 것은 아니지만, Pd2(DBA)3과 같은 촉매 및, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 크산트포스, 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 및 5-(디-3급-부틸포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸릴을 포함하는 포스핀계 리간드의 존재하에, 바람직하게는 5시간 내지 10시간 동안 가열하여 화학식 XIIa의 화합물, 화학식 XIIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하는 단계 및,
화학식 XIIa의 화합물, 화학식 XIIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 알콜성 용매, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 중에서 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐 또는 황산바륨상 팔라듐, 바람직하게는 수산화팔라듐, 보다 바람직하게는 20% 수산화팔라듐을 포함하는 팔라듐 촉매, 및 수소 대기, 포름산 또는 사이클로헥사디엔, 바람직하게는 포름산을 포함하는 수소 공여체로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명은 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 포함한다.
[화학식 IX]
Figure pat00013
[화학식 Xa]
Figure pat00014
[화학식 Xb]
Figure pat00015
[화학식 XI]
Figure pat00016
[화학식 XIIa]
Figure pat00017
[화학식 XIIb]
Figure pat00018
화학식 IIa
Figure pat00019
화학식 IIb
Figure pat00020
상기 화학식 IIa 내지 XIIb에서,
Y는 클로로 또는 브로모이고,
R1은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 포함한다.
화학식 III
Figure pat00021
상기 화학식 III에서,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 IX의 화합물의 제조방법에서 유용한 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 포함한다.
화학식 Xa
Figure pat00022
화학식 Xb
Figure pat00023
본 발명은 화학식 IX의 화합물의 제조방법에서 유용한 화학식 XI의 화합물을 또한 포함한다.
화학식 XI
Figure pat00024
화학식 IIa, IIa1, IIb, IIb2 및 III의 화합물이 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 유용하고, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 화합물의 대표적인 화합물이고, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 투여함을 포함하여 포유동물에서 바닐로이드 수용체 서브타입 1을 억제하여 장애의 치료에 유용함을 알 수 있다. 장애가 통증, 염증성 통각과민, 요실금 및 방광 과잉 반응성을 포함함을 알 수 있다. 또한, 화학식 Xa, Xb, Xc, Xd 및 XI의 화합물이 화학식 IX의 화합물의 제조방법에서 유용하고, 화학식 IX의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 투여함을 포함하여 포유동물에서 바닐로이드 수용체 서브타입 1을 억제하여 장애의 치료에 유용함을 알 수 있다. 장애가 통증, 염증성 통각과민, 요실금 및 방광 과잉 반응성을 포함함을 알 수 있다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소수가 2 내지 10이고, 두 산소의 제거에 의해 형성되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본 명세서에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 2-에톡시에톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본 명세서에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수가 1 내지 10인 직쇄 또는 측쇄형 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본 명세서에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬카보닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본 명세서에서 정의된 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 3급-부틸설파닐 및 헥실설파닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 10이고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 그룹이나, 하나 이상의 융합 환이 페닐 그룹인 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 환 시스템을 의미한다. 바이사이클릭 융합 환 시스템은 본 명세서에서 정의된 사이클로알킬 그룹에 융합된 페닐 그룹, 또는 다른 페닐 그룹을 예로 들 수 있다. 트리사이클릭 융합 환 시스템은 본 명세서에서 정의된 사이클로알킬 그룹에 융합된 바이사이클릭 융합 환 시스템, 또는 다른 페닐 그룹을 예로 들 수 있다. 아릴의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, ZCZDN-, (ZCZDN)알킬, (ZCZDN)카보닐, (ZCZDN)카보닐알킬, (ZCZDN)설포닐, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA 및 -S(O)2RA(여기서, RA 및 RB는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카복시알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시아노알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 시아노 그룹을 의미한다. 시아노알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 8인 포화 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "에틸렌디옥시"는 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 하나의 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 5-원 환을 형성하거나, 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 두 개의 인접한 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 6-원 환을 형성하는, -O(CH2)2O- 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포밀알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 포밀 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본 명세서에서 정의된 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 본 명세서에서 정의된 알킬티오 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬티오의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로메틸티오를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 환이다. 5원 환은 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 1개의 질소원자와 1개의 황 원자 또는 1개의 산소원자와 1개의 황 원자를 함유할 수 있는 두 개의 이중 결합을 함유한다. 6원 환은 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 1개의 질소원자와 1개의 황 원자, 1 또는 2개의 산소원자나 1 또는 2개의 황 원자를 함유할 수 있는 세 개의 이중 결합을 함유한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 헤테로아릴내에 함유된 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 바이사이클릭 헤테로아릴내에 함유된 탄소원자 또는 치환 가능한 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 신놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 티에노피리디닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, ZCZDN-, (ZCZDN)알킬, (ZCZDN)카보닐, (ZCZDN)카보닐알킬, (ZCZDN)설포닐, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA 및 -S(O)2RA(여기서, RA 및 RB는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 환을 의미한다. 3원 환은 0개의 이중 결합을 갖는다. 4 및 5원 환은 0 또는 1개의 이중 결합을 갖는다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 7 및 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합될 수 있다. 헤테로사이클의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.1]옥타닐, 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로아조신-(2H)-일, 인다졸릴, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀린, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 피페리디닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "머캅토알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본 명세서에서 정의된 머캅토 그룹을 의미한다. 머캅토알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 2-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 그룹을 의미하며, 이때 메틸렌디옥시의 산소원자는 두 개의 인접한 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된다.
본 명세서에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 도중 목적하지 않은 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포밀, 페닐설포닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다. 이러한 그룹의 도입 또는 제거법을 기술한 방법은 문헌(참조: Protecting Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc.)에 제시되어 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "P-Z"는 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질소 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 P 그룹은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬 및 아릴옥시카보닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "RA"는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "RB"는 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "설포닐"은 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "ZAZBN-"은 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 두 그룹 ZA 및 ZB를 의미한다. ZA 및 ZB는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다. ZAZBN-의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZAZBN)알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 ZAZBN- 그룹을 의미한다. (ZAZBN)알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸 및 (에틸메틸아미노)메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZAZBN)카보닐"은 본 명세서에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 ZAZBN- 그룹을 의미한다. (ZAZBN)카보닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZAZBN)카보닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 (ZAZBN)카보닐 그룹을 의미한다. (ZAZBN)카보닐알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, (아미노카보닐)메틸, 2-((메틸아미노)카보닐)에틸 및 ((디메틸아미노)카보닐)메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZAZBN)설포닐"은 본 명세서에서 정의된 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 ZAZBN- 그룹을 의미한다. (ZAZBN)설포닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "ZCZDN-"은 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 두 그룹 ZC 및 ZD를 의미한다. ZC 및 ZD는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다. ZCZDN-의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZCZDN)알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 -NZCZD 그룹을 의미한다. (ZCZDN)알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸 및 (에틸메틸아미노)메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZCZDN)카보닐"은 본 명세서에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 ZCZDN- 그룹을 의미한다. (ZCZDN)카보닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZCZDN)카보닐알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 (ZCZDN)카보닐 그룹을 의미한다. (ZCZDN)카보닐알킬의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, (아미노카보닐)메틸, 2-((메틸아미노)카보닐)에틸 및 ((디메틸아미노)카보닐)메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(ZCZDN)설포닐"은 본 명세서에서 정의된 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 본 명세서에서 정의된 ZCZDN- 그룹을 의미한다. (ZCZDN)설포닐의 대표적인 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함한다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.0(제조원: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)에 의해 명명되거나, ACD 명명법과 일치하는 것으로 보이는 명칭이 제공된다.
반응식
본 발명의 화합물은 화합물이 제조될 수 있는 방법을 나타낸 하기의 반응식 및 하기의 방법으로 보다 잘 이해할 수 있다.
반응식 및 이어지는 실시예를 기술하는데 사용된 약어는 다음과 같다: DME: 1,2-디메톡시에탄 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸 설폭사이드, LDA: 0 내지 -75℃에서 THF 중 디이소프로필아민의 용액에 헥산 중 2.5N 부틸리튬을 서서히 첨가하여 제조할 수 있는 리튬 디이소프로필아미드, MTBE: 메틸 3급-부틸에테르, THF: 테트라하이드로푸란, rt: 적절하게는 약 20℃ 내지 약 30℃의 범위인 실온 또는 주위 온도.
[반응식 1]
Figure pat00025
반응식 1에 기재된 바와 같이, 할로플루오로벤젠(여기서, 할로플루오로벤젠의 할로 Y는 클로로 또는 브로모이다)을, 약 -50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 3시간 동안 용매(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르) 중에서, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 디사이클로헥시아미드 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 등가물을 포함하는 염기로 처리한 다음, 화학식 R1C(=O)-X의 화합물(여기서, R1은 수소, 알케닐 또는 알킬이고, X는 클로로, (CH3)2N-, 페녹시 또는 니트로페녹시이다)로 처리하면 화학식 1의 화합물이 수득된다. X가 (CH3)2N-인 경우, 후처리는 일반적으로 산(예를 들면, 아세트산 또는 묽은 수성 무기산)을 첨가하여 성취한다. 보다 바람직한 조건은 약 -70℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 약 1시간 동안 테트라하이드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드를 사용한 다음, 화학식 R1C(=O)-X의 화합물을 첨가하고, 이어서 산(예를 들면, 아세트산 또는 묽은 수성 무기산)을 첨가하여 혼합물을 주위 온도로 만든 다음, 수성 및 유기 용매 사이에 분배시키고, 유기 용액을 분리하여 농축시킴을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 가열 조건하에 무수 하이드라진 또는 하이드라진 수화물로 처리하는 경우 화학식 2의 인다졸이 수득된다. 환화를 위한 조건은 화학식 1의 화합물과, 이로써 제한되는 것은 아니지만, DMF, DMSO 또는 THF를 포함하는 용매 중 무수 하이드라진 또는 하이드라진 수화물의 혼합물을 약 50℃ 내지 약 100℃로 가열함을 포함한다. 또한, R1에 수소원자를 함유하는 화학식 1의 화합물은 하이드록실아민 또는 O-알킬화 하이드록실아민과 착물화하여 상응하는 옥심을 형성할 수 있다. 옥심은 화학식 1의 화합물의 포밀 그룹을 안정화시킬 수 있다. 옥심은 화학식 2의 화합물을 제공하기 위하여 하이드라진의 존재하에 가열함으로써 인다졸을 형성하기 위하여 직접 이용할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 추가 반응으로부터 이들을 보호하기 위하여 질소원자와 반응하는 시약, 예를 들면, 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 디-3급-부틸 디카보네이트 또는 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트를 포함하는 P-Z로 처리하는 경우, 사용되는 조건에 따라 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물 또는 화학식3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 혼합물이 수득된다. 종종, 다른 것에 비해 다른 하나의 생성물을 대다수로 함유하는 혼합물이 수득될 수 있으며, 이는 다시 정제하여 다른 것으로부터 하나의 화합물을 분리하거나, 적어도 화합물 중 하나가 풍부한 혼합물을 수득할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 질소원자에 대한 바람직한 보호 그룹은 벤질 또는 치환된 벤질(F, OMe 등)이다. 화학식 2의 화합물은 특정 가열 조건하에 벤질 브로마이드로 처리하는 경우, 사용되는 조건에 따라 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물(여기서, P는 벤질이다)이 높은 수율로 수득된다. 생성물 혼합물의 재결정화로 화합물 중 하나의 양이 감소되어 조건 및 목적하는 생성물에 따라, 상당히 풍부하거나 순수한 샘플의 N-1 보호된 이성체(화학식 4의 화합물) 또는 N-2 보호된 이성체(화학식 3의 화합물)가 수득된다. 일반적으로, 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물과 벤질 브로마이드의 혼합물을 약 105℃ 내지 약 115℃의 온도로 20시간 내지 24시간 동안 가열함으로써 수득하는 반면에, 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물과 벤질 브로마이드의 혼합물을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 20시간 내지 24시간 동안 가열함으로써 수득한다. 반응은 통상적으로 용매(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, DMF) 중에서 수행한다.
[반응식 2]
Figure pat00026
유사하게, 화학식 7 및 8의 화합물은 반응식 2에 따라 수득할 수 있다. 화학식 R1C(=O)-X의 화합물로서 N,N-디메틸 포름아미드를 사용한 다음, 아세트산의 존재하에 교반과 같이 산성 후처리하여 화학식 1의 화합물(여기서, R1 그룹은 포밀이다)을 수득한다. 할로플루오로벤젠(여기서, 할로 Y는 클로로 또는 브로모이다)을 LDA로 처리한 다음, DMF를 첨가하고, 임의로 산성 후처리하여 화학식 5의 화합물을 수득한다. 화학식 5의 화합물은 가열 조건하에 하이드라진 수화물로 처리하는 경우 화학식 6의 인다졸이 수득된다. 대안적으로, 화학식 5의 화합물은 하이드록실아민 또는 O-치환된 하이드록실아민으로 처리하는 경우 상응하는 옥심이 수득되며, 이는 이어서 가열 조건하에 하이드라진으로 처리하여 화학식 6의 인다졸을 수득한다. 화학식 6의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이, 특정 가열 조건하에 벤질 브로마이드로 처리하는 경우, 조건에 따라 화학식 7의 화합물 또는 화학식 8의 화합물이 높은 수율로 수득된다. 생성물의 재결정화로 조건 및 목적하는 생성물에 따라 목적하지 않는 이성체의 양이 감소된다.
[반응식 3]
Figure pat00027
반응식 3에 기재된 바와 같이, 화학식 9의 화합물(여기서, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 US 2005/0043351A1에 앞서 보고된 방법에 따라 제조된다)을 페닐 카바메이트 또는 유사한 시약으로 처리하는 경우 화학식 10의 화합물이 수득된다. 바람직한 조건은 화학식 9의 화합물을 용매(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, THF, 아세토니트릴 또는 DMF) 중에서 염기(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 페닐 카바메이트로 처리함을 포함한다. 보다 바람직한 조건은 화학식 9의 화합물, 페닐 카바메이트 및 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 약 2시간 내지 약 10시간 동안 THF에서 함께 환류시키는 경우이다.
[반응식 4]
Figure pat00028
반응식 4에 기재된 바와 같이, 화학식 10의 화합물, 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 이루어진 염기 및 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물 또는 이 둘의 혼합물(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이다)의 혼합물을 팔라듐 화합물, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트 또는 Pd2(DBA)3으로부터 제조된 촉매 및, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 크산트포스, 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 및 5-(디-3급-부틸포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸릴을 포함하는 포스핀계 리간드의 존재하에 처리하여 화학식 11의 화합물, 화학식 12의 화합물 또는 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물의 혼합물을 수득한다. 반응은 대개 용매(예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 중에서 수행한다. 바람직하게는, 반응은 염기로서 탄산세슘을 사용하여 수행하며, 약 3시간 내지 약 20시간 동안 환류하에 가열한다. 보다 바람직하게는, 반응은 5시간 내지 10시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 여과하여 불용성 물질을 제거함으로써 생성물의 분리를 간단히 하고, 종종 감압하에 혼합물의 용적을 농축시켜, 생성물을 분리한 다음, 다른 용매(예를 들면, 헥산, 헵탄 등)로 희석시키고, 화학식 11의 화합물 및/또는 화학식 12의 화합물을 여과하였다.
[반응식 5]
Figure pat00029
반응식 5에 기재된 바와 같이, 화학식 11의 화합물, 화학식 12의 화합물 또는 이 둘의 혼합물은 질소 보호 그룹을 제거하기 위하여 공지된 조건에 따라, 또는 문헌(참조: Protecting Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc.)에 기재된 바와 같이 처리하는 경우 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 13의 화합물이 수득된다. 예를 들면, 보호 그룹이 벤질인 경우, 이의 제거는 수소 대기, 포름산 또는 사이클로헥사디엔을 포함하는 수소 공여체의 존재하에 알콜성 용매, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 중에서 팔라듐 촉매로 처리하여 수행하여 화학식 13의 화합물을 수득한다. 팔라듐 촉매의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 5 내지 20% 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐 또는 황산바륨상 팔라듐을 포함한다. 통상의 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 종종, 아세트산이 이용되어 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 20% 수산화팔라듐 및 테트라하이드로푸란 중 포름산이 변환에 효율적이다. 보다 바람직하게는, 화학식 11 및/또는 12의 화합물을 20% 수산화팔라듐 및 테트라하이드로푸란 중 포름산의 존재하에 60℃로 약 1시간 내지 5시간 동안 가열하여 화학식 13의 화합물을 수득한다.
하기의 실시예는 첨부된 청구의 범위에서 정의한 바와 같이 본 발명의 범위를 설명하고자 하는 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
Figure pat00030
실시예 1
2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드
1-브로모-3-플루오로벤젠(17.3g, 0.1M)을 -70 내지 -75℃에서 5분 동안 THF 중 리튬 디이소프로필아미드(0.1M 디이소프로필아민 11.5g 및 2.5N 헥산 중 부틸리튬 40㎖로부터 제조됨)의 용액에 첨가하였다. -75℃에서 1시간 동안 교반한 후에, DMF(8㎖)를 혼합물에 10분 동안 첨가하였다. 다시 40분 동안 교반을 냉각하에 계속한 다음, 혼합물을 아세트산(26g)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, MTBE 200㎖, 물 200㎖ 및 염산(약 4N) 150㎖의 혼합물로 옮긴다. 유기층을 분리하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 브로모플루오로벤즈알데히드(19.2g, 95%)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 7.14(t, 1H, J = 7.6㎐), 7.39(m, 1H), 7.48(d, 1H, J = 7.5㎐), 10.34(s, 1H).
Figure pat00031
실시예 2
4-브로모인다졸
<직접 제조>
실온에서 DMSO(20㎖) 중 브로모플루오로벤즈알데히드(20.3g, 0.1mol)의 교반된 용액에 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 하이드라진 일수화물(100㎖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 내지 75℃로 22시간 동안 가열한 다음, 내부 온도를 25℃로 조절하였다. 혼합물을 물(125㎖)에 이어서, 헵탄(25㎖)으로 희석하면서, 내부 온도는 40℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 생성물 슬러리는 여과하여 고체를 수거하였다. 습윤 케이크는 4:1 H2O/MeOH(2 x 20㎖)로 세척한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물 14.7g(75%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, δ ppm) 7.28(t, 1H, J = 7.6㎐), 7.34(d, 1H, J = 7.4㎐), 7.59(d, 1H, J = 7.5㎐), 8.05(s, 1H), 13.46(s, 1H, -NH).
<옥심 중간체를 통한 제조>
하이드록실아민(물 중 50%, 7g, 0.1mol)을 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 디옥산(50㎖) 중 브로모플루오로벤즈알데히드(20.3g, 0.1mol)의 용액에 첨가하였다. 30분후, 하이드라진 일수화물(50㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류(85℃)하에 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압하에 50㎖의 용적으로 농축시킨다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석하면서, 내부 온도는 40℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 생성물 슬러리는 여과하여 고체를 수거하였다. 습윤 케이크는 4:1 H2O/MeOH(2 x 20㎖)로 세척한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물 14.9g(76%)을 수득하였다
Figure pat00032
실시예 3
4-클로로인다졸
4-클로로인다졸은 실시예 2의 방법에 따라 제조하되, 출발 물질로서 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 대신에 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드로 대체한다. 분리 수율 70 내지 74%: 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 7.15(d, 1H, J = 7.4㎐), 7.30(t, 1H, J = 7.6㎐), 7.40(d, 1H, J = 7.5㎐), 8.16(s, 1H), 10.61(s, 1H, -NH).
Figure pat00033
실시예 4
2-N-벤질-4-브로모인다졸
실시예 2의 4-브로모인다졸(17.4g, 0.088M), 벤질 브로마이드(22.7g, 0.132M) 및 DMF(35㎖)를 25시간 동안 약 50℃로 가열하였다(HPLC: 2-N 및 1-N 이성체 15:1 비). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(160㎖) 및 물(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨(5%, 100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올(160㎖)로 희석시키고, 감압하에 약 120㎖의 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하여 고체를 용해시키고, 물(70㎖)로 희석하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과제거하였다. 고체를 IPA 및 물(1:1, 50㎖)의 혼합물로 세척하고, 50℃로 건조시켜 표제 화합물(16.5g, 77%, 이는 HPLC에 의해 2% 미만의 1-N 이성체를 함유함)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 5.56(s, 2H), 7.11(m, 1H), 7.21(d, J = 7.2㎐, 1H), 7.24-7.39(m, 5H), 7.65(d, J = 8.6㎐, 1H), 7.88(s, 1H).
Figure pat00034
실시예 5
2-N-벤질-4-클로로인다졸
2-N-벤질-4-클로로인다졸은 실시예 4의 방법에 따라 제조하되, 실시예 4를 실시예 3으로 대체한다(62% 수율). 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 5.69(s, 2H), 7.06(d, J = 7.3㎐, 1H), 7.21(d,d, J = 7.2, 8.6㎐, 1H), 7.30-7.40(m, 5H), 7.62(d, J = 8.6㎐, 1H), 7.95(s, 1H).
Figure pat00035
실시예 6
1-N-벤질-4- 브로모인다졸
실시예 2의 4-브로모인다졸(14.8g, 0.075M), 벤질 브로마이드(14.8g, 0.086M) 및 DMF(30㎖)를 22시간 동안 110℃로 가열하였다(HPLC: 1-N 및 2-N 이성체 19:1 비). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75㎖), 헵탄(75㎖) 및 물(75㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨(5%, 75㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 생성물을 물(100㎖)로 침전시켰다. 여과하고, 50℃에서 감압하에 건조시켜 1-N 이성체(15.0g, 70%, HPLC에 의해 5% 미만의 2-N 이성체)를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 5.56(s, 2H), 7.10-7.18(m, 3H), 7.23-7.32(m, 5H), 8.04(s, 1H).
Figure pat00036
실시예 7
1-N-벤질-4-클로로인다졸
1-N-벤질-4-클로로인다졸은 실시예 6의 방법에 따라 제조하되, 실시예 2를 실시예 3으로 대체한다(68% 수율). 1H NMR(CDCl3, δ, ppm) 5.58(s, 2H), 7.07-7.14(m, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.20-7.33(m, 5H), 8.11(s, 1H).
Figure pat00037
실시예 8
(R)-1-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인단-1-일)우레아
THF(70㎖) 중 3급-부틸-인다닐아민 토실레이트(26.5g, 0.072M)(앞서 US 2005/0043351A1에 보고된 바와 같음), 페닐카바메이트(9.57g, 0.07M) 및 디이소프로필에틸아민(9.9g, 0.076M)을 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(140㎖)로 희석시켰다. 생성물을 여과제거하고, 물(100㎖)로 세척하였다. 50 내지 60℃에서 감압하에 건조시켜, 표제 화합물(14.7g, 88%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, δ ppm) 1.26(s, 9H), 1.66(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.86(m, 1H), 4.99(q, J = 7.9㎐, 1H), 5.41(s, 2H), 6.21(d, J = 8.4㎐, 1H), 7.13(d, J = 8.0㎐, 1H), 7.19-7.23(m, 2H).
Figure pat00038
실시예 9
(R)-1-(2-벤질-2H-인다졸-4-일)-3-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인단-1-일)우레아
DME(65㎖) 중 실시예 4의 2-N-벤질브로모인다졸(5.0g, 17.4mmol)의 용액을 인단우레아(3.6g, 15.5mmol), 탄산세슘(7.5g), Pd2(DBA)3(0.23g) 및 크산트포스(0.42g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 2회 퍼징시킨 다음, 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 가열하에 여과한 다음, 고체를 뜨거운 DME(50㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 대략 50㎖의 용적으로 농축시키고, 생성물을 헵탄(80㎖)을 첨가하여 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 에탄올(25㎖)에 슬러리화하였다. 생성물을 여과하여 수거하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 5.3g(70%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, δ ppm) 1.27(s, 9H), 1.80(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.93(m, 1H), 5.13(q, J = 7.9㎐, 1H), 5.64(s, 2H), 6.53(d, J = 8.4㎐, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.28-7.37(m, 5H), 7.50(d, J = 6.6㎐, 1H), 8.23(s, 1H), 8.43(s, 1H).
Figure pat00039
실시예 10
2-N-벤질클로로인다졸로부터 제조되는 (R)-1-(2-벤질-2H-인다졸-4-일)-3-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인단-1-일)우레아를 수득하는 대안적 방법
압력 반응기에, 팔라듐 아세테이트(29㎎) 및 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸(102㎎)을 불활성 대기하에 30분 동안 85℃에서 디클로로메탄(14㎖)에 혼합하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후에, 반응기에 2-N-벤질-4-클로로인다졸, 실시예 5(1.14g, 4.7mmol), 인산칼륨(1.36g, 1.5당량), 인다닐우레아(1.0g, 0.9당량) 및 DME(15㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 퍼징시킨 다음, 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고, DME(50㎖)로 희석하여 가열하에 여과한 다음, 고체를 뜨거운 DME(50㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 대략 14㎖의 용적으로 농축시키고, 생성물을 헵탄(22㎖)을 첨가하여 침전시켰다. 생성물을 여과하여 수거하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 1.6g(85%)을 수득하였다.
Figure pat00040
실시예 11
(R)-1-(1-벤질-1H-인다졸-4-일)-3-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인단-2-일)우레아
표제 화합물은 실시예 9에 제시된 방법에 따라 제조하되, 2-N-벤질브로모인다졸 대신에 1-N-벤질-4-브로모인다졸로 대체한다(60% 수율). 1H NMR(CDCl3, δ ppm) 1.29(s, 9H), 1.80(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.92(m, 1H), 5.25(d, J = 8.3㎐, 1H), 5.40(q, J = 7.9㎐, 1H), 5.55(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.07(d, J = 7.7㎐, 1H), 7.15-7.29(m, 9H), 8.02(s, 1H).
Figure pat00041
실시예 12
1-((R)-5-3급-부틸-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일)-3-(3a,7a- 디하이드로 -1H- 인다졸 -4-일) 우레아
실시예 10(3.0g), 20% 탄소상 팔라듐(1.5g) 및 포름산(10㎖)을 질소 대기하에 3시간 동안 60℃에서 THF(100㎖)에 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올(50㎖) 및 활성탄(0.5g)과 합하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 여과하였다. 여액을 감압하에 23㎖의 용적으로 농축시키고, 생성물을 물(8.6㎖)을 첨가하여 침전시켰다. 표제 화합물을 여과하고 건조시켜 1.91g(80% 수율)을 수득하였다.
대안적으로, 표제 화합물은 실시예 9를 실시예 11로 대체하면서, 실시예 12에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

Claims (31)

  1. (a) 화학식 III의 화합물; 수산화나트륨, 인산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기; 및 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물의 혼합물을 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재하에 가열하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하는 단계 및
    (b) 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 조건으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pat00042

    화학식 IIa
    Figure pat00043

    화학식 IIb
    Figure pat00044

    화학식 III
    Figure pat00045

    화학식 IVa
    Figure pat00046

    화학식 IVb
    Figure pat00047

    상기 화학식 I 내지 IVb에서,
    R1은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RA는 수소 또는 알킬이며,
    RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    ZA 및 ZB는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴 또는 아릴알킬이며,
    P는 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y는 클로로 또는 브로모이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트 또는 Pd2(DBA)3으로 이루어지는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 (a)가 불활성 대기에서 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 포스핀계 리간드가 크산트포스, 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸 및 5-(디-3급-부틸포스파닐)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, Y가 브로모이고, 팔라듐 촉매가 Pd2(DBA)3이며, 단계 (a)의 염기가 탄산세슘인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 2시간 내지 10시간 동안 환류하에 가열하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    P가 벤질이고,
    단계 (b)의 조건이, 화학식 I의 화합물을 제공기 위해, 알콜성 용매, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매 중에서 수소 대기, 포름산 및 사이클로헥사디엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수소 공여체의 존재하에 팔라듐 촉매로 처리하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    Y가 브로모이며,
    단계 (a)의 팔라듐 촉매가 Pd2(DBA)3이고,
    단계 (a)가 질소 대기하에 수행되며,
    포스핀계 리간드가 크산트포스이고,
    단계 (a)의 염기가 탄산세슘이며,
    혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하고,
    혼합물을 약 70℃로 냉각시킨 다음 여과하며,
    여액을 감압하에 용적을 감소시키고,
    여액에 헵탄을 첨가하며,
    형성된 침전물을 여과하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하고,
    화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 약 60℃의 온도로 약 3시간 동안 20% 수산화팔라듐 및 테트라하이드로푸란 중 포름산으로 처리한 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는, 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    Y가 클로로이고,
    팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트이며,
    단계 (a)의 염기가 인산칼륨인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 5시간 내지 20시간 동안 환류하에 가열하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    P가 벤질이고,
    단계 (b)의 조건이, 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 알콜성 용매, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매 중에서 수소 대기, 포름산 및 사이클로헥사디엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수소 공여체의 존재하에 팔라듐 촉매로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    Y가 클로로이며,
    팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트이고,
    단계 (a)가 질소 대기하에 수행되며,
    포스핀계 리간드가 2-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비나프틸이고,
    단계 (a)의 염기가 인산칼륨이며,
    혼합물을 5시간 내지 20시간 동안 환류하에 가열하고,
    혼합물을 약 70℃로 냉각시킨 다음 여과하며,
    여액을 감압하에 용적을 감소시키고,
    여액에 헵탄을 첨가하며,
    형성된 침전물을 여과하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공한 다음,
    화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 약 60℃에서 약 3시간 동안 20% 수산화팔라듐 및 테트라하이드로푸란 중 포름산으로 처리한 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물이
    (a) 화학식 V의 화합물(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이다)을 리튬 시약으로 처리하는 단계,
    (b) 혼합물을 화학식 R1C(=O)-X의 화합물(여기서, R1은 수소, 알케닐 또는 알킬이고, X는 클로로, (CH3)2N-, 페녹시 또는 니트로페녹시이다)로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure pat00048

    (c) 화학식 VI의 화합물을 가열 조건하에 하이드라진으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계, 및
    Figure pat00049

    (d) 화학식 VII의 화합물을 화학식 P-Z의 화합물(여기서, P는 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 처리하여 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하는 단계
    Figure pat00050

    를 포함하는, 방법.
    화학식 IIa
    Figure pat00051

    화학식 IIb
    Figure pat00052
  14. 제13항에 있어서, 단계 (a)가 메타-브로모플루오로벤젠을 약 -70℃ 내지 약 -75℃에서 약 1시간 동안 THF 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    단계 (b)의 R1C(O)-X가 DMF이고,
    단계 (b)가 화학식 VI의 화합물(여기서, R1은 수소이다)을 제공하기 위해, 약 5 내지 약 15분 동안 DMF를 첨가한 다음, 약 30분 내지 약 1시간 동안 혼합물을 계속해서 냉각하에 교반하고, 아세트산을 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트를 포함하는 용매로 희석시키고, 수성 산 추출하고 농축시킴을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (c)가 화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 수소이다)을 제공하기 위해, 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 DMSO 중 화학식 VI의 화합물의 용액에 하이드라진을 첨가하고, 혼합물을 약 70℃ 내지 약 75℃로 약 18시간 내지 약 24시간 동안 가열한 다음, 내부 온도를 약 25℃로 냉각시키고, 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 물에 이어서, 헵탄으로 희석시키고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 다음 여과함을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (d)의 조건이 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 제공하기 위해, N,N-디메틸 포름아미드 중 화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 수소이다) 및 벤질 브로마이드의 혼합물을 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도로 약 4시간 내지 약 30시간 동안 가열하면서 교반함을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure pat00053
  18. 제17항에 있어서, 단계 (d)의 조건이 화학식 IIa1의 화합물을 제공하기 위해, N,N-디메틸 포름아미드 중 화학식 VII의 화합물 및 벤질 브로마이드의 혼합물을 약 105℃ 내지 약 115℃의 온도로 약 20시간 내지 약 24시간 동안 가열하면서 교반함을 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 IIa1
    Figure pat00054
  19. 제18항에 있어서, Y가 브로모인 방법.
  20. 제18항에 있어서, Y가 클로로인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 단계 (d)의 조건이 화학식 IIb2의 화합물을 제공하기 위해, N,N-디메틸 포름아미드 중 화학식 VI의 화합물 및 벤질 브로마이드의 혼합물을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 20시간 내지 약 24시간 동안 가열하면서 교반함을 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 IIb2
    Figure pat00055
  22. 제21항에 있어서, Y가 브로모인 방법.
  23. 제21항에 있어서, Y가 클로로인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 제조하기 위해 화학식 VIII의 화합물을 가열 조건하에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 탄산세슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기와 페닐 카바메이트로 처리하여 화학식 III의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    Figure pat00056

    Figure pat00057
  25. 제24항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민이고, 혼합물을 약 12시간 내지 약 18시간 동안 환류하에 가열한 다음, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 물로 희석시켜 여과하여 화학식 III의 화합물을 제공하는, 방법.
  26. 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 유용한, 화학식 IIa의 화합물, 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
    화학식 IIa
    Figure pat00058

    화학식 IIb
    Figure pat00059

    상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
    Y는 브로모 또는 클로로이고,
    R1은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  27. 제26항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 투여함을 포함하여 포유동물에서 바닐로이드 수용체 서브타입 1을 억제함으로써 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서 유용한 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 장애가 통증, 염증성 통각과민, 요실금 및 방광 과잉 반응성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 유용한 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure pat00060

    상기 화학식 III에서,
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  30. 제29항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 투여함을 포함하여 포유동물에서 바닐로이드 수용체 서브타입 1을 억제함으로써 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서 유용한 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 장애가 통증, 염증성 통각과민, 요실금 및 방광 과잉 반응성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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