BRPI0709963A2

BRPI0709963A2 - processo para a preparação de indazolil uréias que inibem receptores de subtipo 1 de vanilóide (vr1)

Info

Publication number: BRPI0709963A2
Application number: BRPI0709963-0A
Authority: BR
Inventors: Kirill A Lukin; Margaret Chi-Ping Hsu; Dilinie P Fernando; Brian J Kotecki; Marvin R Leanna
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2011-08-02
Also published as: CN101466374A; TW200815362A; ES2385404T3; US20110040102A1; KR20110017464A; RU2008144961A; ZA200808596B; EP2012779A4; AU2007238019A1; US7847104B2; CA2647261A1; UA94100C2; WO2007121339A2; US20070244178A1; MY145334A; KR101118932B1; ECSP088878A; HK1123725A1; KR20090003335A; WO2007121339A3

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçàO DE INDAZOLIL URéIAS QUE INIBEM RECEPTORES DE SUBTIPO 1 DE VANILóIDE (VR1) A presente invenção diz respeito a um processo de preparar indazolil uréias que são usadas como antagonistas do subtipo 1 do receptor de vaniláide (VR1).

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INDAZOLIL URÉIAS QUE INIBEMRECEPTORES DE SUBTIPO 1 DE VANILÓIDE (VR1)"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção diz respeito ao processo de preparar indazolil uréias que são usadoscomo inibidores do receptor Vanilóide subtipo 1 (VR1). A invenção também diz respeito aintermediários no processo que gera as indazolil uréias e uso destas.

ANTECEDENTES DE INVENÇÃO

Compostos de fórmula geral (I) que são antagonistas de o subtipo 1 de receptorVanilóide (VR1) foram originalmente preparados por meio de uma via sintética descrita emUSSN: 10/864,068. A via sintética nesta invenção baseou-se no tratamento de umanitroanalina com nitrito de sódio para formar um intermediário de nitroindazol.Desenvolvimentos recentes disponibilizaram um novo caminho sintético altamente eficiente,que gera algumas impurezas e apresenta um processo mais barato para gerar estecomposto valioso. A nova via também incorpora aos seguintes métodos químicosinovadores: um método inédito para preparação de 4-haloindazóis por meio de condensaçãodos benzaldeídos halogenados correspondentes ou certos anéis de benzeno substituídoscom cetona halogenada com hidrazina; um método para a proteção seletiva de haloindazóisna posição N1 ou N2 e um método para a conversão de haloindazóis em uréias indazoílas.

Compostos de fórmula geral (I) que são antagonistas do receptor Vanilóide subtipo1 (VR1) são usados no tratamento de desordens associadas com superatividade do receptorVanilóide subtipo 1 descrito em USSN: 10/864,068.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção revela um processo inédito para preparar compostos defórmula (I),

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que, Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi,alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila,alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquinila, carbóxi, carboxialquila, ciano,cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi, haloalquila,haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, mercaptoalquila, nitro,(CF3)2(HO)C-, Rb(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila (ZAZBN), carbonila(ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN) e sulfonila (ZAZBN);

Rg, R10, Rn e R12 são cada qual independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquinila, arila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi,haloalquila, haloalquiltio, halogênio, heteroarila, heterociclo, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, Rb(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila(ZAZBN), carbonila (ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN) e sulfonila (ZAZBN);

Ra é hidrogênio ou alquila;

Rb é alquila, arila, ou arilalquila; e

Za e Zb são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquilcarbonila,formila, arila, ou arilalquila, compreendendo as etapas de:

(a) aquecer uma mistura de um composto da fórmula (III), uma base selecionado dogrupo que consiste em hidróxido de sódio, fosfato de potássio e carbonato de césio, e umacomposição compreendendo um composto da fórmula (lia), um composto da fórmula (IIb) ouuma mistura destes, em que P é selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilalquila, arilcarbonila e ariloxicarbonila, Ri é definido pelocomposto de fórmula (I) e Y é cloro ou bromo, na presença de catalisador de paládio e umIigante baseado em fosfina,

<formula>formula see original document page 3</formula>

para fornecer uma composição consistindo em um composto da fórmula (IVa), umcomposto da fórmula (IVb) ou uma mistura destes, em que Ri, Rg, R-io> Rn e Ri2 sãodefinidos pelo composto da fórmula (I),

<formula>formula see original document page 3</formula>seguido por

(b) tratar a composição consistindo no composto da fórmula (IVa)1 no composto dafórmula (IVb) ou na mistura destes, em condições que fornecerão o composto da fórmula (I).Compostos da fórmula (I) são usados para controlar a dor e desordens urinárias emmamíferos pela inibição do receptor de VR1.

Deve-se entender que o processo desta invenção pode ser realizado em umaatmosfera inerte, preferivelmente nitrogênio. Deve-se entender que contido no escopo destainvenção, existem diversos catalisadores de paládio que podem ser utilizados na etapa (a)que inclui, mas sem limitações, acetato de paládio e Pd2(DBA)3. Deve-se entender que noescopo desta invenção, o Iigante baseado em fosfina pode incluir Iigantes de fosfina que sãoutilizados pelos versados na tecnologia de reações de acoplamento deste tipo. Ligantes defosfina mais preferidos incluem, mas sem limitações, Xantfos, 2-di-t-butiifosfino-1 -1 '-binaftilae 5-(di-t-butilfosfanil)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazolila. Deve-se também entender que noprocesso desta invenção, a base da etapa (a) pode ser fosfato de potássio, carbonato depotássio ou carbonato de césio, preferivelmente carbonato de césio.

Deve-se também entender que, no processo desta invenção, a mistura da etapa (a)é aquecida a refluxo por 2-20 horas em um solvente orgânico incluindo, mas sem limitações,THF, tolueno, DMF, NMP ou etileno glicol éter dimetílico, preferivelmente éter dimetílico deetileno glicol. Em certas modalidades, em que Y é bromo, a mistura da etapa (a) égeralmente aquecida por cerca de 2 a cerca de 10 horas em éter dimetílico de etileno glicol.Em alguns exemplos, quando Y é bromo, a mistura da etapa (a) é aquecida por cerca de 5horas. Em certas modalidades, em que Y é bromo, as condições preferidas incluem o usode Pd2(DBA)3, Xantfos e carbonato de césio na etapa (a).

Em outras modalidades, em que Y é cloro, a mistura da etapa (a) é geralmenteaquecida por cerca de 5 a cerca de 20 horas em éter dimetílico de etileno glicol. Quando Y écloro o catalisador de paládio preferido é acetato de paládio. Em certa modalidade dapresente invenção em que Y é cloro, é revelado o uso de acetato de paládio, 2-di-t-butilfosfino-1-1'-binaftila e fosfato de potássio na etapa (a). Estas etapas são geralmenteseguidas por filtração e/ou precipitação para fornecer a composição consistindo nocomposto da fórmula (IVa) ou (IVb) ou uma mistura destes.

A presente invenção também inclui um processo para preparar o composto dafórmula (IIa) e composto da fórmula (IIb) da maneira descrita no esquema 1. Está tambémincluída uma modalidade que descreve o processo para a preparação do composto dafórmula (IIa) e o composto da fórmula (IIb) esboçado na etapa (a), em que o tratamento deum meta-cloro ou meta-bromo fluorbenzeno com uma base tal como, mas sem limitações,lítio diisopropilamida, lítio dicicloexiamida ou lítio bis(trimetilsilil)amida em um solvente érealizado entre uma temperatura de cerca de -50 °C a cerca de -78 °C por cerca de 1 acerca de 3 horas. O processo compreende adicionalmente tratar a mistura fria com umcomposto da fórmula R1C(=0)-X, em que R1 é hidrogênio, alquenila ou alquila, e X é cloro,(CH3)2N-, fenóxi, ou nitrofenóxi, para fornecer um composto da fórmula (V),

<formula>formula see original document page 5</formula>

O processo da presente invenção compreende adicionalmente o tratamento docomposto da fórmula (V) com hidrazina em um solvente incluindo, mas sem limitações,DMF1 DMSO ou THF, preferivelmente DMSO, para obter compostos da fórmula (VI),

<formula>formula see original document page 5</formula>

O processo compreende adicionalmente tratar o composto da fórmula (VI) com umreagente P-Z, em que P é selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilalquila, arilcarbonila e ariloxicarbonila, tais como, massem limitações, cloreto de acetila, anidreto acético, brometo de benzila, cloroformato debenzila e dicarbonato de di-terc-butila, para fornecer a composição consistindo no compostoda fórmula (lia), no composto da fórmula (IIb) ou uma mistura do composto da fórmula (IIa) eno composto da fórmula (llb),

<formula>formula see original document page 5</formula>

Em uma modalidade da invenção é revelado o processo que compreendeadicionalmente aquecer e agitar a mistura do composto da fórmula (VI) e brometo de benzilaem solvente orgânico, isto é, Ν,Ν-dimetil formamida, DMA, NMP, preferivelmente DMF1 emuma temperatura de cerca de 40 0C a cerca de 120 0C pelo período de entre cerca de 4horas e cerca de 30 horas para introduzir um grupo de proteção de benzila em um dosátomos de nitrogênio.

Em um outra modalidade preferida, o processo inclui adicionalmente tratar ocomposto da fórmula (VI) com brometo de benzila em Ν,Ν-dimetil formamida em umatemperatura de cerca de 105 °C a cerca de 115 °C por um período entre cerca de 20 horas acerca de 24 horas para fornecer o composto da fórmula (VIIb),

<formula>formula see original document page 6</formula>

Em uma outra modalidade, o processo também revela aquecer e agitar a mistura docomposto da fórmula (VI) e brometo de benzila em Ν,Ν-dimetil formamida em umatemperatura de cerca de 50 °C a cerca de 60 °C por um período entre cerca de 20 horas acerca de 24 horas para fornecer o composto da fórmula (VIIa),

<formula>formula see original document page 6</formula>

O processo da presente invenção também revela tratar um composto da fórmula(VIII) da maneira descrita no esquema 3 para obter um composto da fórmula (III),

<formula>formula see original document page 6</formula>

O processo também descreve tratar a composição consistindo no composto dafórmula (Vila), o composto da fórmula (VIIb) ou a mistura destes, em que R1 é definido pelocomposto da fórmula (I) e Y é cloro ou bromo, com um composto da fórmula (III), uma baseselecionada do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio ecarbonato de césio, na presença de catalisador de paládio e um Iigante baseado em fosfinapara fornecer uma composição consistindo em um compostos da fórmula (IVa)1 umcomposto da fórmula (IVb) ou uma mistura destes, em que o grupo P é benzila. O processodescreve adicionalmente tratar a composição consistindo no composto da fórmula (IVa)1 nocomposto da fórmula (IVb) ou na mistura destes, em que o grupo P é benzila com umcatalisador de paládio compreendendo paládio em carbono, hidróxido de paládio ou paládioem sulfato de bário, preferivelmente hidróxido de paládio, mais preferivelmente hidróxido depaládio 20 % e um doador de hidrogênio compreendendo uma atmosfera de hidrogênio,ácido fórmico, ou cicloexadieno, preferivelmente ácido fórmico, em um solventecompreendendo solventes acoólicos, tetraidrofurano ou acetato de etila; preferivelmentetetraidrofurano para fornecer o composto da fórmula (I).

A presente invenção inclui adicionalmente um processo para preparar o compostoda fórmula (IX),

<formula>formula see original document page 7</formula>

compreendendo as etapas de aquecimento, preferivelmente por 5 a 10 horas, umamistura de um composto da fórmula (XI), uma base consistindo em fosfato de potássio,carbonato de potássio ou carbonato de césio, preferivelmente carbonato de césio, e umacomposição consistindo no composto da fórmula (Xa), um composto da fórmula (Xb) ou umamistura destes, em que Y é cloro ou bromo, na presença de um catalisador tal como, massem limitações, Pd2(DBA)3 e um Iigante baseado em fosfina, incluindo, mas sem limitações,Xantfos, 2-di-t-butilfosfino-1-1 '-binaftila e 5-(di-t-butilfosfanil)-1 ',3',5'-trifenil-1 Ή-[1,4']bipirazolila sob uma atmosfera de nitrogênio,

<formula>formula see original document page 7</formula>para fornecer a composição consistindo em um composto da fórmula (Xlla), umcomposto da fórmula (XIIb) ou uma mistura destes,

<formula>formula see original document page 8</formula>

seguido pelo tratamento da composição consistindo no composto da fórmula (Xlla),o composto da fórmula (XIIb) ou a mistura destes, com um catalisador de paládiocompreendendo paládio em carbono, hidróxido de paládio ou paládio em sulfato de bário,preferivelmente hidróxido de paládio, mais preferivelmente hidróxido de paládio 20 % e umdoador de hidrogênio compreendendo uma atmosfera de hidrogênio, ácido fórmico, oucicloexadieno, preferivelmente ácido fórmico, em um solvente compreendendo solventesacoólicos, tetraidrofurano ou acetato de etila; preferivelmente tetraidrofurano para fornecer ocomposto da fórmula (IX).A presente invenção inclui uma composição consistindo nocomposto da fórmula (lia), no composto da fórmula (llb), ou a mistura destes,

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que Y é cloro ou bromo; e R1 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila,alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquinila, carbóxi,carboxialquila, ciano, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, formila, formilalquila,haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, Rb(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila(ZAZBN), carbonila (ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN) ou sulfonila (ZAZBN).

A presente invenção também inclui um composto da fórmula (III),<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R9, R10, R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquinila, arila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi,haloalquila, haloalquiltio, halogênio, heteroarila, heterociclo, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, alquila(ZAZBN), carbonila (ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN) e sulfonila (ZAZBN).

A presente invenção também inclui uma composição, compreendendo umcomposto da fórmula (Xa), um composto da fórmula (Xb), ou uma mistura destes, em que Yé cloro ou bromo,

<formula>formula see original document page 9</formula>

que é usado no processo de preparar um composto da fórmula (IX). A presenteinvenção inclui adicionalmente um composto da fórmula (XI),

<formula>formula see original document page 9</formula>

que é usado no processo de preparar um composto da fórmula (IX).Deve-seentender que os compostos da fórmula (lla), (IIa1), (IIb), (IIb2) e (III), são usados no processode preparar um composto da fórmula (I), que é representativo de compostos da presenteinvenção, e que é usado para o tratamento de uma desordem inibindo subtipo 1 receptor devanilóide em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal ou promedicamento farmaceuticamenteaceitável destes. Deve-se entender que a desordem inclui dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga. Deve-se também entender que oscompostos da fórmula (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) e (XI), são usados no processo de preparar umcomposto da fórmula (IX), que é usado para o tratamento de uma desordem inibindo subtipo1 receptor de vanilóide em um mamífero compreendendo administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal ou promedicamentofarmaceuticamente aceitável destes. Deve-se entender que a desordem inclui dor,hiperalgesia inflamatória, incontinência urinária e superatividade da bexiga.

Definições

Da maneira usada em toda esta especificação e as reivindicações anexas, ostermos seguintes têm os seguintes significados:

O termo "alquenila", da maneira aqui usada, significa um hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação duplacarbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos dealquenila incluem, mas sem limitações, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila,4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila e 3-decenila.

O termo "alcóxi", da maneira aqui usada, significa um grupo alquila, da maneiraaqui definida, anexo à fração molecular pai através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos de alcóxi incluem, mas sem limitações, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi,butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

O termo "alcoxialcóxi", da maneira aqui usada, significa um grupo alcóxi, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alcóxi, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de alcoxialcóxi incluem, mas sem limitações,metoximetóxi, etoximetóxi e 2-etoxietóxi.

O termo "alcoxialquila", da maneira aqui usada, significa um grupo alcóxi, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de alcoxialquila incluem, mas sem limitações, terc-butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila e metoximetila.

O termo "alcoxicarbonila", da maneira aqui usada, significa um grupo alcóxi, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo carbonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, mas semlimitações, metoxicarbonila, etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.

O termo "alcoxicarbonilalquila", da maneira aqui usada, significa um grupoalcoxicarbonila, da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupoalquila, da maneira aqui definida. Exemplos representativos de alcoxicarbonilalquila incluem,mas sem limitações, 3-metoxicarbonilpropila, 4-etoxicarbonilbutila e 2-terc-butoxicarboniletila.

O termo "alquila", da maneira aqui usada, significa um hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos dealquila incluem, mas sem limitações, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila,iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.

O termo "alquilcarbonila", da maneira aqui usada, significa um grupo alquila, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo carbonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de alquilcarbonila incluem, mas semlimitações, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutilae 1-oxopentila.

O termo "alquilcarbonilalquila", da maneira aqui usada, significa um grupoalquilcarbonila, da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupoalquila, da maneira aqui definida. Exemplos representativos de alquilcarbonilalquila incluem,mas sem limitações, 2-oxopropila, 3,3-dimetil-2-oxopropila, 3-oxobutila, e 3-oxopentila.

O termo "alquilcarbonilóxi", da maneira aqui usada, significa um grupoalquilcarbonila, da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um átomode oxigênio. Exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, mas sem limitações,acetilóxi, etilcarbonilóxi e terc-butilcarbonilóxi.

O termo "alquilsulfonila", da maneira aqui usada, significa um grupo alquila, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo sulfonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de alquilsulfonila incluem, mas semlimitações, metilsulfonila e etilsulfonila.

O termo "alquiltio", da maneira aqui usada, significa um grupo alquila, da maneiraaqui definida, anexo à fração molecular pai através de um átomo de enxofre. Exemplosrepresentativos de alquiltio incluem, mas sem limitações, metilsulfanila, etilsulfanila, terc-butilsulfanila e hexilsulfanila.

O termo "alquinila", da maneira aqui usada, significa um grupo hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, massem limitações, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.

O termo "arila", da maneira aqui usada, significa um grupo fenila, ou um sistema deanel fundido bicíclico ou um tricíclico em que um ou mais dos anéis fundidos é um grupofenila. Sistemas de anel fundido bicíclico são exemplificados por um grupo fenila fundido aum grupo cicloalquila, da maneira aqui definida, ou um outro grupo fenila. Sistemas de anelfundido tricíclico são exemplificados por um sistema de anel fundido bicíclico fundido a umgrupo cicloalquila, da maneira aqui definida, ou um outro grupo fenila. Exemplosrepresentativos de arila incluem, mas sem limitações, antracenila, azulenila, fluorenila,indenila, naftila, fenil e tetraidronaftila.

Os grupos arila desta invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes independentemente selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila,alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonila, alquiltio, alquinila, carbóxi,carboxialquila, ciano, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, etilenedióxi, formila,formilalquila, haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,metilenodióxi, mercapto, mercaptoalquila, nitro, ZcZdN-, (ZcZDN)alquila, (ZcZDN)carbonila,(ZcZDN)carbonilalquila, (ZcZDN)sulfonila, -NRaS(O)2Rbi -S(O)2ORa e -S(O)2Ra em que Ra eRb são da maneira aqui definida.

O termo "arilalquila", da maneira aqui usada, significa um grupo arila, da maneiraaqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneira aquidefinida. Exemplos representativos de arilalquila incluem, mas sem limitações, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, e 2-naft-2-iletila.

O termo "carbóxi", da maneira aqui usada, significa um grupo -CO2H.

O termo "carboxialquila", da maneira aqui usada, significa um grupo carbóxi, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de carboxialquila incluem, mas sem limitações,carboximetila, 2-carboxietila e 3-carboxipropila.

O termo "ciano", da maneira aqui usada, significa um grupo -CN.

O termo "cianoalquila", da maneira aqui usada, significa um grupo ciano, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de cianoalquila incluem, mas sem limitações,cianometila, 2-cianoietila e 3-cianopropila.

O termo "cicloalquila", da maneira aqui usada, significa um sistema de anelmonocíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilaincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila.

O termo "cicloalquilalquila", da maneira aqui usada, significa um grupo cicloalquila,da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, damaneira aqui definida.

O termo "etilenodióxi", da maneira aqui usada, significa um grupo -O(CH2)2O- emque os átomos de oxigênio do grupo etilenodióxi são anexados à fração molecular paiatravés de um átomo de carbono formando um anel de 5 membros ou o átomos de oxigêniodo grupo etilenodióxi são anexados à fração molecular pai através de dois átomos decarbono adjacentes formando um anel de seis membros.

O termo "formila", da maneira aqui usada, significa um grupo -C(O)H.O termo "formilalquila" da maneira aqui usada significa um grupo formila, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida.

O termo "halo" ou "halogênio", da maneira aqui usada, significa -Cl, -Br, -I ou -F.

O termo "haloalcóxi", da maneira aqui usada, significa pelo menos um halogênio, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alcóxi, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas sem limitações,clorometóxi, 2-fluoretóxi, trifluormetóxi, 2-cloro-3-fluorpentilóxi e pentafluoretóxi.

O termo "haloalquila", da maneira aqui usada, significa pelo menos um halogênio,da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas semlimitações, clorometila, 2-fluoretil trifluormetila, pentafluoretila e 2-cloro-3-fluorpentila.

O termo "haloalquiltio", da maneira aqui usada, significa pelo menos um halogênio,da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um alquiltio grupo, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de haloalquiltio incluem, mas semlimitações, trifluormetiltio.

O termo "heteroarila,", da maneira aqui usada, significa um heteroarila monocíclicoou um heteroarila bicíclico. O heteroarila monocíclico é um anel de 5 ou 6 membroscontendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do grupo queconsiste em O, N e S. O anel de 5 membros contém duas ligações duplas pode conter um,dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio,um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio ou um átomo deenxofre. O anel de 6 membros contém três ligações duplas, pode conter um, dois, três ouquatro átomos de nitrogênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, um ou dois átomos de oxigênio ou um ou dois átomo deenxofres. O heteroarila de 5 ou 6 membros é conectado à fração molecular pai através dequalquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heteroarila.Exemplos representativos de heteroarila monocíclico incluem, mas sem limitações, furila,imidazolila, jsoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, e triazinila. Oheteroarila bicíclico consiste em um heteroarila monocíclico fundido a um fenila, ou umheteroarila monocíclico fundido a um cicloalquila, ou um heteroarila monocíclico fundido aum cicloalquenila, ou um heteroarila monocíclico fundido a um heteroarila monocíclico. Oheteroarila bicíclico é conectado à fração molecular pai através de qualquer átomo decarbono ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido no heteroarila bicíclico.Exemplos representativos de heteroarila bicíclico incluem, mas sem limitações,benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxadiazolila, cinolinila, diidroquinolinila,diidroisoquinolinila, furopiridinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, naftiridinila, quinolinila,tetraidroquinolinila e tienopiridinila.

Os grupos heteroarila desta invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila,alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonila, alquiltio, alquinila, carbóxi,carboxialquila, ciano, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, etilenedióxi, formila,formilalquila, haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,metilenodióxi, mercapto, mercaptoalquila, nitro, ZcZdN-, (ZcZDN)alquila, (ZcZDN)carbonila,(ZcZDN)carbonilalquila, (ZcZDN)sulfonila, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2ORa e -S(O)2Ra em que Ra eRb são da maneira aqui definida.

O termo "heterociclo,", da maneira aqui usada, refere-se a um anel de três, quatro,cinco, seis, sete, ou oito membros contendo um ou dois heteroátomos independentementeselecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel de trêsmembros tem zero ligações duplas. O anel de quatro e cinco membros tem zero ou umaligação dupla. O anel de seis membros tem zero, uma, ou duas ligações duplas. Os anéis desete e oito membros têm zero, uma, duas, ou três ligações duplas. O grupos heterociclo dapresente invenção pode ser anexado à fração molecular pai através de um átomo decarbono ou um átomo de nitrogênio. Exemplos representativos de heterociclo incluem, massem limitações, azabiciclo[2.2.1]heptanila, azabiciclo[2.2.1.]octanila, azetidinila, hexaidro-1H-azepinila, hexaidroazocin-(2H)-ila, indazolila, morfolinila, octaidroisoquinolina, piperazinila,piperidinila, piridinila, pirrolidinila e tiomorfolinila.

Os heterociclos da presente invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3,ou 4 substituintes independentemente selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxissulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi,alquilsulfonila, alquinila, carbóxi, ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halo, hidróxi,hidroxialquila, mercapto, nitro, piperidinila e oxo.

O termo "hidróxi", da maneira aqui usada, significa um grupo -OH.

O termo "hidroxialquila", da maneira aqui usada, significa pelo menos um grupohidróxi, da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila,da maneira aqui definida. Exemplos representativos de hidroxialquila incluem, mas semlimitações, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila e 2-etil-4-hidroxieptila.

O termo "mercapto", da maneira aqui usada, significa um grupo -SH.

O termo "mercaptoalquila", da maneira aqui usada, significa um grupo mercapto, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de mercaptoalquila incluem, mas sem limitações, 2-mercaptoetila e 3-mercaptopropila.

O termo "metilenodióxi", da maneira aqui usada, significa um grupo -OCH2O- emque os átomos de oxigênio do metilenodióxi são anexados à fração molecular pai através dedois átomos de carbono adjacentes.

O termo "nitro", da maneira aqui usada, significa um grupo -NO2.

O termo "grupo de proteção de nitrogênio", da maneira aqui usada, significaaqueles grupos destinados a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis duranteos procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio preferidos são acetila,benzoíla, benzila, benziloxicarbonila (Cbz), formila, fenilsulfonila, terc-butoxicarbonila (Boc),terc-butilacetila, trifluoracetila, e trifenilmetil (tritil). Métodos que descrevem como introduzirou remover tais grupos são esboçados em Protecting Groups In Organic Synthesis1 3rd Ed.Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., ou como conhecidospelos versados na tecnologia.

O termo "oxo", da maneira aqui usada, significa =O.

O termo "P-Z,", da maneira aqui usada, significa um grupo de proteção denitrogênio, selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila, alquilcarbonila,alcoxicarbonila, arilalquila, arilcarbonila e ariloxicarbonila. Grupos P preferidos incluem, massem limitações, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilalquila e ariloxicarbonila.

O termo "Ra,", da maneira aqui usada, significa um substituinte que é selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.

O termo "Rb,", da maneira aqui usada, significa um substituinte que é selecionadodo grupo que consiste em alquila, arila e arilalquila.

O termo "sulfonila", da maneira aqui usada, significa um grupo -S(O)2-.

O termo "ZaZbN-", da maneira aqui usada, significa dois grupos, Za e ZB, que sãoanexos à fração molecular pai através de um átomo de nitrogênio. Za e Zb são cada qualindependentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, formila, arila earilalquila. Exemplos representativos de ZaZbN- incluem, mas sem limitações, amino,metilamino, acetilamino, benzilamino, fenilamino e acetilmetilamino.

O termo "alquila (ZaZbN)", da maneira aqui usada, significa um grupo ZaZbN-, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de alquila (ZaZbN) incluem, mas sem limitações,aminometila, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila e (etilmetilamino)metila.

O termo "carbonila (ZaZbN)", da maneira aqui usada, significa um grupo ZaZbN-, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo carbonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de carbonila (ZaZbN) incluem, mas semlimitações, aminocarbonila, (metilamino) carbonila, (dimetilamino) carbonila e(etilmetilamino)carbonila.O termo "carbonilalquila (ZaZbN)", da maneira aqui usada, significa um grupocarbonila (ZaZbN), da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de umgrupo alquila, da maneira aqui definida. Exemplos representativos de carbonilalquila (ZaZbN)incluem, mas sem limitações, (aminocarbonil)metila, 2-((metilamino)carbonila)etila e((dimetilamino)carbonila)metila.

O termo "sulfonila (ZaZbN)", da maneira aqui usada, significa um grupo ZaZbN-, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo sulfonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de sulfonila (ZaZbN) incluem, mas semlimitações, aminossulfonila, (metilamino)sulfonila, (dimetilamino)sulfonila e(etilmetilamino)sulfonila.

O termo "ZcZdN-", da maneira aqui usada, significa dois grupos, Zc e ZD, que sãoanexos à fração molecular pai através de um átomo de nitrogênio. Zc e Z0 são cada qualindependentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, formila, arila earilalquila. Exemplos representativos de ZcZdN- incluem, mas sem limitações, amino,metilamino, acetilamino, benzilamino, fenilamino e acetilmetilamino.

O termo "alquila (ZcZdN)", da maneira aqui usada, significa um grupo -NZCZD, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo alquila, da maneiraaqui definida. Exemplos representativos de alquila (ZcZ0N) incluem, mas sem limitações,aminometila, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila e (etilmetilamino)metila.

O termo "carbonila (ZcZ0N)", da maneira aqui usada, significa um grupo ZcZ0N-, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo carbonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de carbonila (ZcZdN) incluem, mas semlimitações, aminocarbonila, (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila e(etilmetilamino)carbonila.

O termo "carbonilalquila (ZcZ0N)", da maneira aqui usada, significa um grupocarbonila (ZcZdN), da maneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de umgrupo alquila, da maneira aqui definida. Exemplos representativos de carbonilalquila (ZcZdN)incluem, mas sem limitações, (aminocarbonil)metila, 2-((metilamino)carbonila)etila e((dimetilamino)carbonila)metila.

O termo "sulfonila (ZcZ0N)", da maneira aqui usada, significa um grupo ZcZ0N-, damaneira aqui definida, anexo à fração molecular pai através de um grupo sulfonila, damaneira aqui definida. Exemplos representativos de sulfonila (ZcZ0N) incluem, mas semlimitações, aminossulfonila, (metilamino)sulfonila, (dimetilamino)sulfonila e(etilmetilamino)sulfonila.

Compostos da presente invenção foram nomeados pela ACD/ChemSketch version5.0 (desenvolvidos pela Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) ouforam dados nomes que parecem ser consistentes com a nomenclatura de ACD.Esquemas

Os compostos de a invenção podem ser mais bem entendidos com relação aosseguintes esquemas sintéticos e seguintes métodos que ilustram um meio pelo qual oscompostos podem ser preparados.

Abreviações que foram usadas nas descrições dos esquemas e o exemplos queseguem são: DME para 1,2-dimetoxietano ou éter dimetílico de etileno glicol, DMF para N1N-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetila, LDA para lítio diisopropilamida quepode ser preparado pela adição lenta de butilítio 2,5 N em hexanos em um solução dediisopropilamina em THF entre 0 °C e -75 °C, MTBE para metil terc-butiléter, THF paratetraidrofurano, rt para "temperatura ambiente" ou temperatura ambiente variandoadequadamente de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.

Esquema 1

Conforme mostrado no esquema 1, halofluorbenzeno no qual o halo dehalofluorbenzeno, Y1 é tanto cloro quanto bromo, quando tratado com base incluindo, massem limitações, lítio diisopropilamida (LDA)1 lítio dicicloexiamida ou um equivalente namaneira conhecida pelos versados na tecnologia, em um solvente tal como, mas semlimitações, tetraidrofurano, metil terc-butil éter ou éter dietílico, entre a temperatura de cercade -50 °C a cerca de -78 °C por cerca de 1 a cerca de 3 horas; seguido por tratamento comcompostos da fórmula R1C(sO)-Xl em que R1 é hidrogênio, alquenila ou alquila, e X é cloro,(CH3)2N-, fenóxi, ou nitrofenóxi, fornecerão compostos da fórmula 1. Neste caso, onde X é(CH3)2N-, o desenvolvimento da reis como acético ácido ou um ácido mineral aquoso diluído.Condições mais preferidas incluem, o uso de lítio diisopropilamida em tetraidrofurano a umatemperatura entre cerca de -70 °C a cerca de -78 °C por cerca de 1 hora, seguido pelaadição de R1C(sO)-X, seguido pela adição de um ácido tais como acético ácido ou um ácidomineral aquoso diluído, permitindo que a mistura atinja a temperatura ambiente, seguido porparticionamento entre um solvente aquoso e orgânico, seguido por separação da soluçãoorgânica e concentração. Compostos da fórmula 1 quando tratados com hidrazina anidra, ouhidrato de hidrazina em condições aquecidas fornecerão indazóis da fórmula 2. Condiçõespara a ciclização incluem aquecer até entre cerca de 50 0C a cerca de 100 0C, uma misturado composto da fórmula I com hidrazina anidra ou hidrato de hidrazina em um solventeincluindo, mas sem limitações, DMF, DMSO ou THF. Alternativamente, compostos dafórmula 1 contendo um átomo de hidrogênio no R1, podem ser complexados comhidroxilamina ou hidroxilamina O-alquilada para formar o oxima correspondente. O oximapode estabilizar o grupo formila dos compostos da fórmula 1.. O oxima pode ser utilizadodiretamente, para formar o indazol, aquecendo na presença de hidrazina para fornecercompostos da fórmula 2. Compostos da fórmula 2 quando tratados com reagentes quereagirão com átomos de nitrogênio para protegê-los das reações adicionais, por exemplo P-Z, que inclui cloreto de acetila, anidreto acético, cloroformato de benzila, dicarbonato de di-terc-butila ou cloroformato de 9-fluorenilmetila, fornecerão tanto o composto da fórmula (3),o composto da fórmula (4) quanto uma mistura tanto do composto da fórmula (3) quanto docomposto da fórmula (4) dependendo das condições utilizadas. Freqüentemente umamistura contendo uma maior parte de um produto em relação ao outro pode ser obtido, quepode ser adicionalmente purificado para isolar um composto do outro ou pelo menos obteruma mistura que foi enriquecida em um dos compostos. Um grupo de proteção preferidopara o átomo de nitrogênio dos compostos da fórmula 2 é benzila ou um benzila substituído(F, OMe etc.). Compostos da fórmula 2 quando tratados com brometo de benzila emcondições aquecidas específicas fornecerão altos rendimentos tanto do composto dafórmula 3 quanto do composto da fórmula 4, em que P é benzila, dependendo dascondições utilizadas. Recristalização das misturas dos produtos reduzirá o quantidade deum dos compostos para fornecer uma amostra altamente enriquecida ou pura tanto doisômero N-1 protegido (composto da fórmula 4) quanto isômero N-2 protegido (composto dafórmula 3), dependendo das condições e produto desejados. Em geral, o composto dafórmula 4 é obtido aquecendo a mistura do composto da fórmula 2 com brometo de benzilaaté a temperatura entre cerca de 105 0C a cerca de 115 0C entre 20 a 24 horas, ao passoque o composto da fórmula 3 é obtido aquecendo a mistura do composto da fórmula 2 combrometo de benzila até a temperatura entre cerca de 50 0C a cerca de 60 0C por cerca de 20a 24 horas. A reação é tipicamente conduzida em um solvente tal como, mas semlimitações, DMF.

Esquema 2<formula>formula see original document page 19</formula>

Similarmente, compostos da fórmula 7 e 8 podem ser obtidos de acordo com oEsquema 2. O uso de Ν,Ν-dimetil formamida como o composto da fórmula R1C(=0)-X,seguido por um desenvolvimento da reação acídico, tal como agitação na presença deacético ácido fornecerá o composto da fórmula 1, em que o grupo R1 é formila. Quando halofluorbenzeno, no qual o halo Y é cloro ou bromo, é tratado com LDA1 seguido pelaadição de DMF1 opcionalmente seguido por um desenvolvimento da reação acídicofornecerá compostos da fórmula 5. Compostos da fórmula 5 quando tratados com hidrato dehidrazina em condições aquecidas fornecerão indazóis da fórmula 6. Alternativamente,compostos da fórmula 5 quando tratados com hidroxilamina ou hidroxilamina O-substituídos fornecerão o oxima correspondente, que pode ser em seguida tratado com hidrazina emcondições aquecidas fornecerão indazóis da fórmula 6. Compostos da fórmula 6 quandotratados com brometo de benzila em condições aquecidas específicas, como esboçados noesquema 1, fornecerão altos rendimentos tanto de composto da fórmula 7 quanto decomposto da fórmula 8 dependendo das condições. Recristalização dos produtos reduzirá aquantidade de o isômeros não desejados dependendo das condições e produto desejados.

Esquema 3Da maneira esboçada no esquema 3, compostos da fórmula 9, em que R9, R10, Rne R12R9, R10. R11 e R12 são cada qual independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquinila, arila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi,haloalquila, haloalquiltio, halogênio, heteroarila, heterociclo, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila(ZaZbN)1 carbonila (ZaZbN), carbonilalquila (ZaZbN), e sulfonila (ZaZbN), que são feitos deacordo com o procedimento previamente reportado em US 2005/0043351A1, quandotratados com carbamato de fenila ou um reagente similar fornecerão compostos da fórmula10. Condições preferidas incluem o tratamento dos compostos da fórmula 9 com carbamatode fenila na presença de uma base tais como, mas sem limitações, trietilamina,diisopropiletilamina, N-metil morfolina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio em umsolvente tais como, mas sem limitações, THF, acetonitrila ou DMF. Condições maispreferidas são quando uma mistura de um composto da fórmula 9, carbamato de fenila ediisopropiletilamina são refluxados juntos em THF entre cerca de 2 horas a cerca de 10horas.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 20</formula>

Conforme mostrado no esquema 4, o tratamento de uma mistura de um compostoda fórmula 10,, uma base consistindo em fosfato de potássio, carbonato de potássio oucarbonato de césio e um composto da fórmula 3, um composto da fórmula 4 ou uma misturade ambos, em que Y é cloro ou bromo, na presença de um catalisador preparado a partir deum composto de paládio, preferivelmente acetato de paládio ou Pd2(DBA)3 e um Iigantebaseado em fosfina, incluindo, mas sem limitações, Xantfos, 2-di-t-butilfosfino-1-1'-binaftila,5-(di-t-butilfosfanil)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazolila, fornecerão tanto o composto dafórmula 11, o composto da fórmula 12, quanto uma mistura tanto de compostos da fórmula11 quanto composto da fórmula 12. A reação é normalmente conduzida em um solvente talcomo, mas sem limitações, éter dimetílico de etileno glicol. Preferivelmente, a reação érealizada usando carbonato de césio como a base e aquecida a refluxo por cerca de 3 acerca de 20 horas. Mais preferivelmente, a reação é aquecida a refluxo por 5 a 10 horas. Areação pode ser filtrada para remover material insolúvel para simplificar o isolamento doproduto, e freqüentemente depois de concentrar o volume da mistura sob baixa pressão, oproduto pode ser isolado depois da diluição com um outro solvente tais como hexano,heptano e similares seguido por filtração dos compostos da fórmula H e/ou 12.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 21</formula>

Conforme mostrado no esquema 5, tanto os compostos da fórmula IJ., oscompostos da fórmula 12 quanto uma mistura de ambos quando tratados de acordo comcondições conhecidas para remover o grupo de proteção de nitrogênio, ou como esboçadoem Protecting Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed. Theodora W. Greene and Peter G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., fornecerão o composto da fórmula 13 que é representativodos compostos da fórmula (I). For exemplo, quando o grupo de proteção é benzila, aremoção pode ser efetuada por tratamento com um catalisador de paládio na presença deum doador de hidrogênio compreendendo uma atmosfera de hidrogênio, ácido fórmico, oucicloexadieno em um solvente compreendendo solventes acoólicos, tetraidrofurano ouacetato de etila; para fornecer o composto da fórmula 13. Exemplos de catalisador depaládio incluem, mas sem limitações, paládio em carbono 5 a 20 %, hidróxido de paládio oupaládio em sulfato de bário. Solventes típicos incluem metanol, etanol, tetraidrofurano,acetato de etila e similares. Freqüentemente acético ácido pode ser utilizado para aumentara taxa da reação. Preferivelmente, hidróxido de paládio 20 % e ácido fórmico emtetraidrofurano efetuam a transformação. Mais preferivelmente, o aquecimento doscompostos da fórmula e/ou 12 na presença de hidróxido de paládio 20 % e ácido fórmicoem tetraidrofurano até 60 °C por cerca de 1 a 5 horas fornecerá o composto da fórmula 13.

Exemplos

Os exemplos seguintes devem ser uma ilustração e não uma limitação do escopoda invenção definida nas reivindicações anexas.<formula>formula see original document page 22</formula>

Exemplo 1

2-bromo-6-fluorbenzaldeído

1 -bromo-3-fluorbenzeno (17,3 g, 0,1 M) foi adicionado durante 5 minutos a umasolução de lítio diisopropilamida (preparada a partir de diisopropilamina 11,5 g 0,1 Mebutillítio em hexanos 40 mL 2,5 N) em THF entre -70 e -75 0C. Após agitação por 1 hora a -75 °C, DMF (8 mL) foi adicionado à mistura durante 10 minutos. A agitação continuou friapor mais 40 minutos após o que a mistura foi finalizada pela adição de acético ácido (26 g).

A mistura foi aquecida naturalmente a temperatura ambiente e transferida na mistura deMTBE 200 mL, água 200 mL e ácido clorídrico 150 mL (~ 4 Ν). A camada orgânica foiseparada e concentrada in vácuo para fornecer o bromofluorbenzaldeído desejado (19,2 g,95 %): 1H NMR (CDCI3, δ, ppm) 7,14 (t, 1H, J = 7,.6 Hz), 7,.39 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 7,.5Hz), 10,34 (s, 1H).

<formula>formula see original document page 22</formula>

Exemplo 2

4-bromoindazolPreparação direta.

A uma solução agitada de bromofluorbenzaldeído (20,3 g, 0,1 mol) em DMSO (20mL) a temperatura ambiente é adicionado monoidrato de hidrazina (100 mL) mantendoainda a temperatura interna menos que 35 0C. A mistura é em seguida aquecida até 70 -75°C por 22 horas após o que o temperatura interna é ajustada para 25 °C. A mistura foidiluída com água (125 mL) seguido por heptanos (25 mL) mantendo ainda o temperaturainterna menos que 40 0C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e a lamado produto foi filtrada para coletar os sólidos. A torta úmida foi lavada com H2CVMeOH 4:1 (2χ 20 mL), em seguida seca a 50 0C em forno a vácuo para fornecer 14,7 g (75 %) de ocomposto titulado: 1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm) 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,4Hz), 7,59 (d, 1H,J = 7,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 13,46 (s, 1H, -NH)

Preparação por meio de intermediário de oxima.

Hidroxilamina (50 % em água, 7 g, 0,1 mol) foi adicionada a uma solução debromofluorbenzaldeído (20,3 g, 0,1 mol) em dioxano (50 mL) mantendo ainda uma temperatura interna menos que 30 0C. Após 30 minutos, monoidrato de hidrazina (50 mL) foiadicionado à mistura e a mistura foi aquecida a refluxo (85 0C) por 24 horas. A mistura foiresfriada a 25 0C e concentrada sob baixa pressão para um volume de cerca de 50 mL. Amistura foi diluída com água (100 mL) mantendo ainda a temperatura interna menos que 40°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por pelo menos 1 hora. A lama do produtofoi filtrada para coletar os sólidos. A torta úmida foi lavada com H20/Me0H 4:1 (2 χ 20 mL),seca em forno a vácuo a 50 0C para fornecer 14,9 g (76 %) do composto titulado.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Exemplo 34-cloroindazol

4-cloroindazol pode ser preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2usando 2-cloro-6-fluorbenzaldeído em substituição a 2-bromo-6-fluorbenzaldeído como ummaterial de partida. Rendimento isolado 70 a 74 %: 1H NMR (CDCI3, δ, ppm) 7,15 (d, 1H, J =7,4 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,16 (s, 1H), 10,61 (s, 1H,-NH)<formula>formula see original document page 24</formula>

Exemplo 4

2-N-benzil-4-bromoindazol.

4-bromoindazol do Exemplo 2 (17,4 g, 0,088 M), brometo de benzila (22,7 g, 0,132M) e DMF (35 mL) foram aquecidos a cerca de 50 0C por 25 horas (HPLC: razão deisômeros 2-N e 1-N 15:1). A mistura foi resfriada até a temperatura a ambiente e diluída comacetato de etila (160 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada combicarbonato de sódio aquoso (5 %, 100 mL). A camada orgânica foi separada e concentradasob baixa pressão. O resíduo foi diluído com isopropanol (160 mL) e concentrado sob baixapressão até um volume de cerca de 120 mL. A mistura foi aquecida até 50 0C para dissolvero sólido e diluída com água (70 mL) para precipitar o produto. A lama foi resfriada até 0 0C eo precipitado foi separado por filtração. O sólido foi lavado com uma mistura de IPA e água(1: 1, 50 mL), e seca a 50 0C para fornecer o composto titulado (16,5 g, 77 %, que continhamenos que 2 % de isômero 1-N- por HPLC): 1H NMR (CDCI3, δ, ppm) 5,56 (s, 2 H), 7,11 (m,1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1 H,), 7,24 - 7,39 (m, 5 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,88 (s, 1H).

<formula>formula see original document page 24</formula>

Exemplo 5

2-N-benzil-4-cloroindazol.

2-N-benzil-4-cloroindazol é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4usando o Exemplo 3 em substituição ao exemplo 4 (rendimento 62 %). 1H NMR (CDCI3, δ,ppm) 5,69 (s, 2 H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz 1H), 7,21 (d,d J = 7,2, 8,6 Hz1 1 H,), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),Exemplo 6

1 -N-benzil-4-bromoindazol

4-bromoindazol do Exemplo 2 (14,8 g, 0,075 M), brometo de benzila (14,8 g, 0,086M) e DMF (30 mL) foram aquecidos a 110 0C por 22 horas (HPLC: razão de isômeros 1-N e2-N 19:1). A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila(75 mL), heptanos (75 mL) e água (75 mL). A camada orgânica foi separada e lavada combicarbonato de sódio aquoso (5 %, 75 mL). A camada orgânica foi separada e concentradasob baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) e o produto foi precipitadocom água (100 mL). Filtração e secagem sob baixa pressão a 50 0C forneceu o isômero 1- N(15,0 g, 70 %, menos que 5 % de isômero 2-N por HPLC): 1H NMR (CDCI3, δ, ppm) 5,56 (s,2 H), 7,10 - 7,18 (m, 3H), 7,23 - 7,32 (m, 5H), 8,04 (s, 1H).

<formula>formula see original document page 25</formula>

Exemplo 7

1 -N-benzil-4-cloroindazol.

1-N-benzil-4-cloroindazol é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6usando o Exemplo 3 em substituição ao exemplo 2 (rendimento 68 %). 1H NMR (CDCI3, δ,ppm) 5,58 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 7,15 - 7,20 (m, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 5 H), 8,11 (s, 1

<formula>formula see original document page 25</formula>

Exemplo 8

(R)-1-(5-terc-butil-2.3-diidro-1H-indan-1-il)uréia

Tosilato de t-butil-indanilamina (26,5 g, 0,072 M) (da maneira previamentereportada em US 2005/0043351A1), fenilcarbamato (9,57 g, 0,07 M) e diisopropiletilamina(9,9 g, 0,076 M) em THF (70 mL) foram aquecidos a refluxo por 15 horas. A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (140 mL). O produto foi separadopor filtração e lavado com água (100 mL). Secagem sob baixa pressão a 50 0C- 60 0Cforneceu o composto titulado (14,7 g, 88%): 1H NMR (DMSOd6, δ, ppm) 1,26 (s, 9H), 1,66(m, 1H), 2,35 (m, 1 H), 2,73 (m, 1H), 2,86 (m, 1 H), 4,99 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2 H),6,21 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H).

Exemplo 9

(R)-1-(2-benzil-2H-indazol-4-il)-3-(5-terc-butil-2.3-diidro-1H-indan-1-il)uréia

Uma solução de 2-N-benzilbromoindazol, Exemplo 4 (5,0 g, 17,4 mmol) em DME(65 mL) foi adicionada a uma mistura de indaniluréia (3,6 g, 15,5 mmol), carbonato de césio(7,5 g), Pd2(DBA)3 (0,23 g ) e Xantfos (0,42 g). A mistura foi evacuada e purgada comnitrogênio duas vezes e em seguida refluxada por 5 horas. A mistura foi resfriada a 70 0C efiltrada quente, os sólidos foram lavados com DME quente (50 mL). Os filtrados combinadosforam concentrados sob baixa pressão a cerca de um volume de 50 mL e o produto foiprecipitado pela adição de heptano (80 mL). A mistura foi filtrada, e a torta úmida foielameada em etanol (25 mL). O produto foi coletado por filtração e seco sob baixa pressãopara fornecer 5,3 g (70 %) do composto titulado: 1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm) 1,27 (s, 9H),

1,80 (m, 1H), 2,44 (m, 1 H), 2,80 (m, 1H), 2,93 (m, 1 H), 5,13 (q, J= 7,9 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), , 7,28 - 7,37 (m, 5H), 7,50 (d,J = 6,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1 H), 8,43 (s, 1H).

<formula>formula see original document page 26</formula>

Exemplo 10

Um método alternativo de obter (R)-1-(2-benzil-2H-indazol-4-in-3-(5-terc-butil-2.3-diidro-1H-indan-1-il)uréia preparados de 2-N-benzilcloroindazol

Em um reator de pressão, acetato de paládio (29 mg) e 2-di-t-butilfosfino-1-1'-binaftila (102 mg) foram misturados em diclorometano (14 mL) a 85 °C por 30 minutos sobatmosfera inerte. Após a remoção do solvente por evaporação, o reator foi carregado com 2-N-benzil-4-cloroindazol, Exemplo 5 (1,14 g, 4,7 mmol), fosfato de potássio (1,36 g,1,5 eq.),indanuluréia (1,0 g, 0,9 eq.)> e DME (15 mL) a mistura foi evacuada e purgada comnitrogênio e em seguida aquecida a 85 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada até 70 °C,diluída com DME (50 mL) e filtrada quente, os sólidos foram lavados com DME quente (50mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob baixa pressão a cerca de um volumede 14 mL e o produto foi precipitado pela adição de heptano (22 mL). O produto foi coletadopor filtração e seco sob baixa pressão para fornecer 1,6 g (85 %) do composto titulado.

<formula>formula see original document page 27</formula>

Exemplo 11

(R)-1-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-3-(5-terc-butil-2,3-diidro-1H-indan-2-inuréia

O composto titulado foi preparado de acordo com o procedimento esboçado noExemplo 9, usando 1-N-benzil-4-bromoindazol em substituição a 2-N-benzilbromoindazol(60 % rendimento). 1H NMR (CDCI3, δ, ppm) 1,29 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,83(m, 1H), 2,92 (m, 1H), 5,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,40 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,80(s, 1H), 7,07 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 9H), 8,02 (s, 1 H).

<formula>formula see original document page 27</formula>

Exemplo 12

1 -((R)-5-terc-butil-2.3-diid ro-1H-inden-1 -il)-3-(3a.7a-diidro-1H-indazol-4-il)uréiaExemplo 10 (3,0 g), hidróxido de paládio 20 % on carbono (1,5 g) e ácido fórmico(10 mL) foram misturados em THF (100 mL) a 60 °C sob atmosfera de nitrogênio por 3horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentradosob baixa pressão e o resíduo foi combinado com etanol (50 mL) e carbono ativado (0,5 g).A mistura foi refluxada por 1 hora, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado a umvolume de 23 mL sob baixa pressão e o produto foi precipitado pela adição de água (8,6mL). O composto título foi filtrado e seco a 1,91 g (rendimento 80 %).

Alternativamente, o composto título pode ser preparado de acordo com oprocedimento esboçado no Exemplo 12 usando o Exemplo 11 em substituição ao exemplo9.

Claims

1. Processo para preparar um composto que tem fórmula estrutural (I),<formula>formula see original document page 29</formula>\CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila,alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquinila, carbóxi,carboxialquila, ciano, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, formila, formilalquila,haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila(ZaZbN), carbonila (ZaZbN), carbonilalquila (ZaZbN), e sulfonila (ZaZbN);R9, R10, R11 e R12 são cada qual independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquinila, arila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi,haloalquila, haloalquiltio, halogênio, heteroarila, heterociclo, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, Rb(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila(ΖΑΖΒΝ), carbonila (ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN) e sulfonila (ZAZBN);RA é hidrogênio ou alquila;RB é alquila, arila, ou arilalquila; eZa e Zb são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, alquilcarbonila,formila, arila, ou arilalquila,compreendendo as etapas de:(a) aquecer uma mistura de um composto da fórmula (III), uma base selecionada dogrupo que consiste em hidróxido de sódio, fosfato de potássio e carbonato de césio, e umacomposição consistindo em um composto da fórmula (lia), um composto da fórmula (IIb) ouuma mistura destes, em que P é selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilalquila, arilcarbonila e ariloxicarbonila, R1 é definido pelocomposto da fórmula (I) e Y é cloro ou bromo, na presença de catalisador de paládio e umIigante baseado em fosfina,<formula>formula see original document page 30</formula>para fornecer uma composição consistindo em um composto da fórmula (IVa)1 umcomposto da fórmula (IVb) ou uma mistura destes, em que R1l Rg, R10, Rn, e Ri2 sãodefinidos pelo composto da fórmula (I)1<formula>formula see original document page 30</formula>seguido por(b) tratar a composição consistindo no composto da fórmula (IVa)1 no composto dafórmula (IVb) ou na mistura destes, para condições que fornecerão o composto da fórmulam

2. Processo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo catalisador de paládio da etapa (a) consiste em acetato de paládio ou Pd2(DBA)3.

3. O Processo, de acordo com reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de quea etapa (a) é realizada em uma atmosfera inerte.

4. Processo, de acordo com reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que oIigante baseado em fosfina, é selecionado do grupo que consiste em Xantfos, 2-di-t-butilfosfino-1-1 '-binaftila e 5-(di-t-butilfosfanil)-1 ',3',5'-trifenil-1 Ή-[1,4']bipirazolila.

5. Processo, de acordo com reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:Y é bromo;o catalisador de paládio é Pd2(DBA)3; ea base da etapa (a) é carbonato de césio.

6. Processo, de acordo com reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de quea mistura da etapa (a) é aquecida a refluxo por 2 a 10 horas em éter dimetílico deetileno glicol.

7. Processo, de acordo com reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:P é benzila, eas condições da etapa (b) compreendem adicionalmente:tratamento com catalisador de paládio na presença de um doador de hidrogênioselecionado do grupo que consiste em uma atmosfera de hidrogênio, ácido fórmico, ecicloexadieno em um solvente selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico,tetraidrofurano e acetato de etila, para fornecer o composto da fórmula (I).

8. Processo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queé bromo;o catalisador de paládio da etapa (a) é Pd2(DBA)3;etapa (a) é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio;o Iigante baseado em fosfina é Xantfos;a base da etapa (a) é carbonato de césio;a mistura é aquecida a refluxo por 5 horas;a mistura é resfriada a cerca de 70°C, em seguida filtrada;os filtrados reduziram em volume sob baixa pressão;aos filtrados é adicionado heptano;o precipitado formado é filtrado para fornecer a composição consistindo nocomposto da fórmula (IVa)1 no composto da fórmula (IVb) ou na mistura destes; etratamento da composição consistindo no composto da fórmula (IVa)1 no compostoda fórmula (IVb) ou na mistura destes, com hidróxido de paládio 20 % e ácido fórmico emum tetraidrofurano até uma temperatura de cerca de 60°C por cerca de 3 horas, seguido porfiltração e concentração sob baixa pressão para fornecer o composto da fórmula (I).

9. Processo, de acordo com reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:Y é cloro;o catalisador de paládio é acetato de paládio; ea base da etapa (a) é fosfato de potássio.

10. Processo, de acordo com reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que:a mistura da etapa (a) é aquecida a refluxo por 5 a 20 horas em éter dimetílico deetileno glicol.

11. Processo, de acordo com reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato deque:P é benzila, eas condições da etapa (b) compreendem:tratamento com catalisador de paládio na presença de um doador de hidrogênioselecionado do grupo que consiste em uma atmosfera de hidrogênio, ácido fórmico, ecicloexadieno em um solvente selecionado do grupo que consiste em um solvente alcoólico,tetraidrofurano e acetato de etila, para fornecer o composto da fórmula (I).

12. Processo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:Y é cloro;o catalisador de paládio é acetato de paládio;etapa (a) é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio;o ligante baseado em fosfina, é 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftil;a base da etapa (a) é fosfato de potássio;a mistura é aquecida a refluxo por 5 a 20 horas;a mistura é resfriada a cerca de 70°C, em seguida filtrada;os filtrados reduzidos em volume sob baixa pressão;aos filtrados é adicionado heptano;o precipitado formado é filtrado para fornecer a composição consistindo nocomposto da fórmula (IVa), no composto da fórmula (IVb) ou na mistura destes; seguido portratamento da composição consistindo no composto da fórmula (IVa)1 no composto dafórmula (IVb) ou na mistura destes, com hidróxido de paládio 20 % e ácido fórmico em umtetraidrofurano a cerca de 60 0C por cerca de 3 horas, seguido por filtração e concentraçãosob baixa pressão para fornecer o composto da fórmula (I).

13. Processo, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de quea composição consistindo no composto da fórmula (lia), no composto da fórmula (llb), ouuma mistura destes,são preparados compreendendo as etapas de:(a) tratar um composto da fórmula (V), em que o Y é cloro ou bromo, com umreagente lítio;seguido por(b) tratar a mistura com um composto da fórmula R1C(=0)-X, em que R1 éhidrogênio, alquenila ou alquila, e X é cloro, (CH3)2N-, fenóxi, ou nitrofenóxi, para fornecerum composto da fórmula (VI),<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 33</formula>seguido por(c) tratar o composto da fórmula (VI) com hidrazina sob condições aquecidas parafornecer o composto da fórmula (VII),<formula>formula see original document page 33</formula>seguido por(d) tratar o composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula P-Z em que Pé selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila,arilalquila, arilcarbonila e ariloxicarbonila, para fornecer a composição consistindo nocomposto da fórmula (lia), no composto da fórmula (IIb) ou uma mistura do composto dafórmula (IIa) e no composto da fórmula (IIb),<formula>formula see original document page 33</formula>

14. Processo, de acordo com reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de quea etapa (a) compreende tratar meta-bromofluorbenzeno com lítio diisopropilamida em THFentre cerca de -70 °C e cerca de -75 °C por cerca de 1 hora.

15. Processo, de acordo com reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato deque:R1C(O)-X da etapa (b) é DMF; ea etapa (b) compreende o adição de DMF durante o período de cerca de 5 minutosa cerca de 15 minutos; seguido pela agitação fria contínua da mistura pelo período entrecerca de 30 minutos a cerca de 1 hora; seguido pela adição de ácido acético; seguido peloaquecimento natural de mistura até a temperatura ambiente; seguido por diluição com umsolvente compreendendo metil terc-butil éter ou acetato de etila seguido por extração deácido aquoso; seguido por concentração para fornecer o composto da fórmula (VI), em que R1 é hidrogênio.

16. Processo, de acordo com reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque:a etapa (c) compreende a adição de hidrazina a uma solução do composto dafórmula (VI) em DMSO, mantendo ainda a temperatura interna menos que 35ºC, seguido por aquecimento da mistura entre cerca de 70ºC e cerca de 75ºC por cerca de 18 a cercade 24 horas após o que a temperatura interna é resfriada a cerca de 25ºC, seguido pordiluição da mistura com água seguido por heptanos mantendo ainda a temperatura internamenos que 40ºC; seguido por agitação da mistura por cerca de 1 hora, seguido porfiltraçãopara fornecer o composto da fórmula (VII), em que R1 é hidrogênio.

17. Processo, de acordo com reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deas condições da etapa (d) compreendem adicionalmente aquecer e agitar a misturado composto da fórmula (VII), em que R1 é hidrogênio, e brometo de benzila em N,N-dimetilformamida até uma temperatura de cerca de 40ºC a cerca de 120ºC pelo período entre cerca de 4 horas e cerca de 30 horas para fornecer a composição consistindo no compostoda fórmula (lia), no composto da fórmula (IIb) ou uma mistura destes,

18. Processo, de acordo com reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato deque:as condições da etapa (d) compreendem adicionalmente aquecer e agitar a mistura do composto da fórmula (VII) e brometo de benzila em Ν,Ν-dimetil formamida até umatemperatura de cerca de 105ºC a cerca de 115ºC por um período entre cerca de 20 horas acerca de 24 horas, para fornecer o composto da fórmula (IIa1),que:<formula>formula see original document page 35</formula>

19. Processo, de acordo com reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque:Y é bromo.

20. Processo, de acordo com reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que

21. Processo, de acordo com reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de queas condições da etapa (d) compreendem adicionalmente aquecer e agitar a misturado composto da fórmula (VI) e brometo de benzila em Ν,Ν-dimetil formamida até umatemperatura de cerca de 50 0C a cerca de 60 0C por um período entre cerca de 20 horas acerca de 24 horas para fornecer o composto da fórmula (IIb2)<formula>formula see original document page 35</formula>

22. Processo, de acordo com reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de queY é bromo.

23. Processo, de acordo com reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de queY é cloro.

24. Processo, de acordo com reivindicação 1, para preparar o composto da fórmula(III),<formula>formula see original document page 36</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R9, R10, Rn e R12 são definidos nareivindicação 1 compreendendo:tratar um composto da fórmula (VIII) com carbamato de fenila e uma baseselecionado do grupo que consiste em trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina,carbonato de césio, carbonato de sódio e carbonato de potássio sob condições aquecidaspara fornecer um composto da fórmula (III),<formula>formula see original document page 36</formula>

25. Processo, de acordo com reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de quea base é diisopropiletilamina; a mistura é aquecida a refluxo por um período entre cerca de12 horas a cerca de 18 horas, após o que a mistura foi resfriada a cerca de 25 0C, diluídacom água e filtrada para fornecer o composto da fórmula (III).

26. Processo para preparar o composto da fórmula (IX),<formula>formula see original document page 36</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:(a) aquecer uma mistura de um composto da fórmula (XI), Pd2(DBA)3, Xantfos, umabase selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, fosfato de potássio ecarbonato de césio e uma composição consistindo em um composto da fórmula (Xa)1 umcomposto da fórmula (Xb) ou uma mistura destes,<formula>formula see original document page 37</formula>para fornecer uma composição consistindo em um composto da fórmula (XIIa)1 umcomposto da fórmula (XIIb) ou uma mistura destes,<formula>formula see original document page 37</formula> seguido por(b) tratar a composição do composto da fórmula (XIIa)1 o composto da fórmula(XIIb) ou a mistura destes, com um catalisador de paládio selecionado do grupo queconsiste em paládio em carbono, hidróxido de paládio e paládio em sulfato de bário e umdoador de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em uma atmosfera de hidrogênio,ácido fórmico, e cicloexadieno em um solvente selecionado do grupo que consiste emsolventes acoólicos, tetraidrofurano e acetato de etila, para fornecer o composto da fórmula(IX).

27. Processo, de acordo com reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque: a etapa (a) é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio;a base da etapa (a) é carbonato de césio;a mistura é aquecida a refluxo por 5 horas;a mistura é resfriada a cerca de 70 0C em seguida filtrada;os filtrados reduzem em volume sob baixa pressão;aos filtrado é adicionado heptano;o precipitado é filtrado para fornecer o composto da fórmula (XIIa), o composto dafórmula (XIIb) ou a mistura destes;tratamento do precipitado é filtrado para fornecer o composto da fórmula (XIIa), ocomposto da fórmula (XIIb) ou a mistura destes, com hidróxido de paládio 20 % e ácidofórmico em um tetraidrofurano a cerca de 60 0C por cerca de 3 horas, seguido por filtração econcentração sob baixa pressão para fornecer o composto da fórmula (IX).

28. Processo para preparar o composto da fórmula (IX),<formula>formula see original document page 38</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:(a) aquecer uma mistura de um composto da fórmula (XI), acetato de paládio, 2-di-t-butilfosfino-1 -1 '-binaftila, uma base selecionada do grupo que consiste em hidróxido desódio, fosfato de potássio e carbonato de césio e uma composição consistindo em umcomposto da fórmula (Xc), um composto da fórmula (Xd) ou uma mistura destes,<formula>formula see original document page 38</formula>para fornecer uma composição consistindo em um composto da fórmula (XIIa), umcomposto da fórmula (XIIb) ou uma mistura destes, seguido por:(b) tratar a composição consistindo no composto da fórmula (XIIa), o composto dafórmula (XIIb) ou a mistura destes, com um catalisador de paládio selecionado do grupo queconsiste em paládio em carbono, hidróxido de paládio e paládio em sulfato de bário e umdoador de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em uma atmosfera de hidrogênio,ácido fórmico, e cicloexadieno em um solvente selecionado do grupo que consiste emsolventes acoólicos, tetraidrofurano e acetato de etila; para fornecer o composto da fórmula(IX).

29. Processo, de acordo com reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato deque:a etapa (a) é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio;a base da etapa (a) é fosfato de potássio;a mistura é aquecida a refluxo por 5 a 20 horas;a mistura é resfriada a cerca de 70 0C em seguida filtrada;os filtrados reduzem em volume sob baixa pressão;aos filtrado é adicionado heptano;o precipitado é filtrado para fornecer o composto da fórmula (XIIc)1 o composto dafórmula (XIId) ou a mistura destes;tratamento do composto da fórmula (XIIa), o composto da fórmula (XIIb) ou amistura destes, com hidróxido de paládio 20 % e ácido fórmico em um tetraidrofurano acerca de 60 0C por cerca de 3 horas, seguido por filtração e concentração sob baixa pressãopara fornecer o composto da fórmula (IX).

30. Composição, compreendendo o composto da fórmula (lia), o composto dafórmula (llb), ou a mistura destes,<formula>formula see original document page 39</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que Y é bromo ou cloro, Ri é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquinila, carbóxi, carboxialquila, ciano, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, formila,formilalquila, haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,mercapto, mercaptoalquila, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-,ZaZbN-, alquila (ZAZBN), carbonila (ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN), ou sulfonila (ZAZBN);que são usados no processo de preparar um composto da fórmula (I).

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, usado no processo de prepararum composto da fórmula (I), CARACTERIZADO pelo fato de que é usado para o tratamentode uma desordem inibindo subtipo 1 receptor de vanilóide em um mamífero compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) ou umsal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável destes.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque a desordem é selecionada do grupo que consiste em dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga.

33. Composto da fórmula (III),<formula>formula see original document page 40</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que Rg1 Rio, Rn, e R12 são cada qualindependentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi,alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonila,alquilcarbonilalquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquinila, arila, carbóxi, carboxialquila, ciano,cianoalquila, formila, formilalquila, haloalcóxi, haloalquila, haloalquiltio, halogênio,heteroarila, heterociclo, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, mercaptoalquila, nitro,(CF3)2(HO)C-, Rb(SO)2RaN-, RaO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZaZbN-, alquila (ZAZBN)1 carbonila(ZAZBN), carbonilalquila (ZAZBN), e sulfonila (ZAZBN);que é usado no processo de preparar um composto da fórmula (I).

34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato deque é usado no processo de preparar um composto da fórmula (I), que são usados para otratamento de uma desordem inibindo subtipo 1 receptor de vanilóide em um mamíferocompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula (I) ou um sal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável destes.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato deque a desordem é selecionada do grupo que consiste em dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga.

36. Composição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um compostoda fórmula (Xa), um composto da fórmula (Xb), ou uma mistura destes,<formula>formula see original document page 40</formula>que é usado no processo de preparar um composto da fórmula (IX).

37. Composto, de acordo com reivindicação 36, usado no processo de preparar umcomposto da fórmula (IX), CARACTERIZADO pelo fato de que é usado para o tratamentode uma desordem inibindo subtipo 1 receptor de vanilóide em um mamífero compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (IX) ouum sal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável destes.

38. Composto de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato deque a desordem é selecionado do grupo que consiste em dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga.

39. Composição CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto dafórmula (Xc), um composto da fórmula (Xd)1 ou uma mistura destes,<formula>formula see original document page 41</formula>que é usado no processo de preparar um composto da fórmula (IX).

40. Composto de acordo com reivindicação 39, usado no processo de preparar umcomposto da fórmula (IX), CARACTERIZADO pelo fato de que é usado para o tratamentode uma desordem inibindo subtipo 1 receptor de vanilóide em um mamífero compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (IX) ouum sal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável destes.

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato deque a desordem é selecionada do grupo que consiste em dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga.

42. Composto da fórmula (XI),<formula>formula see original document page 41</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que é usado no processo de preparar umcomposto da fórmula (IX).

43. Composto de acordo com a reivindicação 42, usado no processo de prepararum composto da fórmula (IX), CARACTERIZADO pelo fato de que é usado para otratamento de uma desordem inibindo subtipo 1 receptor de vanilóide em um mamíferocompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula (IX) ou um sal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável destes.

44. Composto de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato deque a desordem é selecionada do grupo que consiste em dor, hiperalgesia inflamatória,incontinência urinária e superatividade da bexiga.