CN102070420B - 一种2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：(1)在有机或无机溶剂存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和氢溴酸，在光照条件下缓慢滴加双氧水，反应6～24h；反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2-溴-6-氟溴苄；(2)向步骤（1）所得2-溴-6-氟溴苄中加入二甲亚砜，一定量的无机化合物；反应温度控制在95℃，反应3～8h后，将反应液倒入冰水中；再用有机溶剂进行萃取，有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲醛。该方法操作方便、成本较低、后处理简单。产品纯度≥99.0%，转化率100%。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及溴代及氧化反应制备2-溴-6-氟苯甲醛的方法。本发明提供了一种操作简单、收率较高的制备2-溴-6-氟苯甲醛的方法。
背景技术
2-溴-6-氟苯甲醛是一种重要的医药中间体，专利WO2006071047A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的卡立泊来德，是由Aventis公司研发的，商品名为：Cariporide或HOE-694，该药可用于预防和治疗缺血性心脏病，例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等疾病；专利WO2005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的4,5-二取代-2-芳基嘧啶化合物可作为哺乳类补体C5a受体的调节剂，用于治疗多种发炎、心血管以及免疫系统疾病；专利WO2005110991A1、WO2006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的1-芳基-4-取代的异喹啉、3-芳基-5,6-二取代哒嗪化合物可用于治疗关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病等疾病；专利WO2006113498A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物与酮康唑、地塞米松、氟达拉滨、雷洛昔芬等药物联用，用于预防和治疗细胞增殖性疾病，如肺癌、支气管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌等、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病等；专利US20070244178A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的吲哚基脲化合物可作为香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂；专利WO2008024945A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的吲哚衍生物和非类固醇抗发炎药(NSAIDs)形成的组合物，可用于治疗急性脑出血、炎症性疼痛、纤维肌痛、神经炎、风湿性关节痛、胃肠疾病、癌症痛、坐骨神经痛等疾病；Tsutomu等(参见文献:Tsutomu A,Stephen J,Yong K Z,Vincent H,Hu C Z,Virginia S,Yvonne F,Richard K,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19:2129-2132)以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的药物AN2728可用作磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，用于治疗牛皮癣、皮炎等疾病。
目前报道的2-溴-6-氟苯甲醛合成是以间氟溴苯为原料，N,N-二甲基甲酰胺为反应试剂，在二异丙基氨基化锂或2,2,6,6-四甲基哌啶和丁基锂作用下，-78℃反应2h制得。(参见文献:US20070244178A1,2007-10-18；WO2005110416A2,2005-11-24)。
该法由于操作复杂，反应条件苛刻，对设备的要求较高，使得生产成本较高。
发明内容
本发明克服了上述方法中存在的操作复杂，反应条件苛刻等问题。并提供了一种操作简单的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法。
氢溴酸与双氧水反应产生溴素，并在光引发下生成的溴自由基，夺取甲基氢生成2-溴-6-氟苄基自由基，最后与溴素反应生成2-溴-6-氟溴苄以及溴自由基，后者继续参与下一轮自由基取代反应。传统溴素取代法，生成一分子溴代产物的同时，也生成一分子强腐蚀性的溴化氢，原料利用率低，且不利于环保。本发明中溴化氢始终处于反应循环，提高了溴化试剂的利用率，降低了生产成本。
其反应历程为：
由于F、Br原子吸电子能力较强，甲基氢的反应活性较低；同时反应的空间位阻较大，使得该反应具有极高的一溴代选择性。
Kornblum氧化反应是一类利用二甲亚砜将烷基卤化物或甲苯磺酸酯氧化为醛的反应，具有反应条件温和，收率较高的优点。其反应历程为：
本发明涉及的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，是以2-溴-6-氟甲苯为原料，经溴代反应制得2-溴-6-氟溴苄，再经Kornblum氧化反应制得2-溴-6-氟苯甲醛。反应式如下：
其特征在于包括如下步骤：
(1)在有机或无机溶剂存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下缓慢滴加质量分数为30%的双氧水，反应2～30h；反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2-溴-6-氟溴苄；
(2)向步骤（1）所得2-溴-6-氟溴苄中加入一定量的二甲亚砜，一定量的无机化合物；反应温度控制在70～100℃，反应2～15h，将反应液倒入一定量的冰水中；再用有机溶剂进行萃取，有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲醛。
上述步骤（1）中所述的有机溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷或乙酸乙酯；其中所述的无机溶剂是指水；其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯；其中所述的质量分数为40%的氢溴酸与质量分数为30%的双氧水，其用量以2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～20；与H2O2摩尔比为1:1～20。
上述步骤（2）中所述的无机化合物是指碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；其中所述的二甲亚砜的用量以2-溴-6-氟溴苄计，n(2-溴-6-氟溴苄):V(二甲亚砜)=1:500～4000；其中所述的无机化合物的加入量以2-溴-6-氟溴苄计，n(2-溴-6-氟溴苄):n(无机化合物)=1:1～15；其中所述的冰水用量以二甲亚砜计，V(二甲亚砜):V(冰水)=1:10；其中所述的有机溶剂是指乙酸乙酯、甲苯或乙醚；其中所述的硅胶柱层析，采用的洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:8～30。
本发明的优点：以2-溴-6-氟甲苯为原料，氢溴酸和双氧水为溴化试剂，光照条件下制得2-溴-6-氟溴苄，再经Kornblum氧化反应制得2-溴-6-氟苯甲醛。该方法操作方便、成本较低、后处理简单。产品纯度≥99.0%，转化率100%。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的250ml四口烧瓶中，加入1.89g(0.01mol)2-溴-6-氟甲苯，2.03g(0.01mol)质量分数为40%的氢溴酸，80ml二氯甲烷，1000W碘钨灯照射下升温至回流。缓慢滴加5.67g(0.05mol)质量分数为30%的双氧水，滴加速度以红色褪去为宜。反应2h后，气相色谱(GC)检测原料反应完全，溶液呈淡黄色。待冷却后，反应液用50ml饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂。得2.5g2-溴-6-氟溴苄，纯度95.6%(GC)，收率88.9%。直接用于下一步反应。
在装有搅拌、冷凝管、温度计及加热装置的50ml三口烧瓶中，加入上一步制备的1.41g(0.005mol)2-溴-6-氟溴苄，2.5ml二甲亚砜，0.42g(0.005mol)碳酸氢钠，搅拌下升温至70℃。反应2h后，GC检测原料反应完全。将反应液倒入25ml冰水中，溶液呈乳白色，并出现少量不溶物。再用乙醚进行萃取(20ml×3)。有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:8)得0.67g2-溴-6-氟苯甲醛，熔点43~45℃，纯度99.6%(GC)，转化率100%，收率65.8%。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.13~7.16(t，1H，J=15Hz)，δ：7.38~7.43(m，1H，J=25Hz)，δ：7.48~7.49(d，1H，J=10Hz)，δ：10.36(s，1H)。
实施例2
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10.12g(0.05mol)质量分数为40%的氢溴酸，1.13g(0.01mol)质量分数为30%的双氧水，80ml四氯化碳，反应5h，得2.54g2-溴-6-氟溴苄，纯度94.2%，收率89.6%。
5ml二甲亚砜，1.25g(0.0125mol)碳酸氢钾，75℃反应5h，倒入50ml冰水中，用甲苯进行萃取(20ml×3)，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:12，得0.61g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.5%，收率60.5%。
实施例3
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10.12g(0.05mol)质量分数为40%的氢溴酸，11.3g(0.1mol)质量分数为30%的双氧水，80ml乙酸乙酯，反应18h，得2.24g2-溴-6-氟溴苄，纯度93.8%，收率78.4%。
8ml二甲亚砜，1.59g(0.015mol)碳酸钠，80℃反应5h，倒入80ml冰水中，用乙酸乙酯进行萃取(20ml×3)，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:15，得0.57g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.2%，转收率55.7%。
实施例4
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
20.25g(0.1mol)质量分数为40%的氢溴酸，5.67g(0.05mol)质量分数为30%的双氧水，80ml氯仿，反应10h，得2.43g2-溴-6-氟溴苄，纯度94.8%，收率86.3%。
10ml二甲亚砜，4.83g(0.035mol)碳酸钾，85℃反应8h，倒入100ml冰水中，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:20，得0.59g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.7%，收率58.4%。
实施例5
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
24.3g(0.12mol)质量分数为40%的氢溴酸，13.6g(0.12mol)质量分数为30%的双氧水，80ml环己烷，反应15h，得2.31g2-溴-6-氟溴苄，纯度95.5%，收率82.6%。
12ml二甲亚砜，3.78g(0.045mol)碳酸氢钠，90℃反应10h，倒入120ml冰水中，用乙酸乙酯进行萃取(20ml×3)，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:25，得0.65g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.7%，收率64.3%。
实施例6
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
30.4g(0.15mol)质量分数为40%的氢溴酸，11.3g(0.1mol)质量分数为30%的双氧水，80ml四氯化碳，反应18h，得2.54g2-溴-6-氟溴苄，纯度94.2%，收率89.6%。
15ml二甲亚砜，5.46g(0.025mol)碳酸氢钠，95℃反应12h，倒入150ml冰水中，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:28，得0.72g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.7%，收率70.8%。
实施例7
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
40.5g(0.2mol)质量分数为40%的氢溴酸，22.7g(0.2mol)质量分数为30%的双氧水，30ml水，升温至80℃反应30h，得2.34g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.2%，收率86.8%。
20ml二甲亚砜，10.35g(0.075mol)碳酸氢钾，100℃反应15h，倒入200ml冰水中，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:30，得0.69g2-溴-6-氟苯甲醛，纯度99.7%，收率68.7%。
Claims (3)
1.2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在有机或无机溶剂存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下缓慢滴加质量分数为30%的双氧水，反应2～30h；反应液经饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2-溴-6-氟溴苄；
(2)向步骤（1）所得2-溴-6-氟溴苄中加入一定量的二甲亚砜，一定量的无机化合物，70～100℃下反应2～15h，将反应液倒入一定量的冰水中；再用有机溶剂进行萃取，有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析得2-溴-6-氟苯甲醛,
上述步骤（2）中所述的无机化合物是指碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；其中所述的二甲亚砜的用量以2-溴-6-氟溴苄计，n(2-溴-6-氟溴苄):V(二甲亚砜)=1:500～4000；其中所述的无机化合物的加入量以2-溴-6-氟溴苄计，n(2-溴-6-氟溴苄):n(无机化合物)=1:1～15；其中所述的冰水用量以二甲亚砜计，V(二甲亚砜):V(冰水)=1:10；
其中所述的有机溶剂是指乙酸乙酯、甲苯或乙醚。
2.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于上述步骤（1）中所述的有机溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷或乙酸乙酯；其中所述的无机溶剂是指水；其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯；其中所述的质量分数为40%的氢溴酸与质量分数为30%的双氧水，其用量以2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～20；与H2O2摩尔比为1:1～20。
3.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于其中所述的硅胶柱层析，采用的洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:8～30。
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| 2-溴-6-氟甲苯的合成;方永勤;《常州大学学报》;20101231;第22卷(第4期);全文 * |
| 方永勤.2-溴-6-氟甲苯的合成.《常州大学学报》.2010,第22卷(第4期),全文. |
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