CN102070397A - 一种2-溴-6-氟溴苄的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及2-溴-6-氟溴苄的制备方法。包括如下步骤：(1)在有机或无机溶剂存在下，加入化合物2-溴-6-氟甲苯，质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下滴加质量分数为30%的双氧水，反应6～24h，以化合物2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～3.5，与H2O2的摩尔比为1:1～3.5；(2)反应液分别经饱和亚硫酸钠溶液、水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得化合物2-溴-6-氟溴苄。本发明以氢溴酸与双氧水代替传统的溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，降低了生产成本；以光照代替引发剂过氧化苯甲酰，具有反应条件温和、产品纯度高和收率较高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及溴代反应制备2-溴-6氟溴苄的方法。本发明提供了一种操作简单、经济的制备2-溴-6氟溴苄的方法。
背景技术
2-溴-6-氟溴苄是一种重要的药物中间体，专利WO2007031828A2中以2-溴-6-氟溴苄为原料合成的氟西汀(Fluoxetine)，商品名为“百优解”或“百忧解”(Prozac)，是由礼来公司研发的用于治疗成人抑郁症、强迫症和神经性贪食症等疾病的药物；专利WO2005059107A2中以2-溴-6-氟溴苄为原料合成的哌啶衍生物，可用于抑制HIV病毒；专利WO03066620A1中以2-溴-6-氟溴苄为原料合成的克冠酸钠可用于治疗心绞痛、不稳定性咽痛等疾病；专利US2009163472A1中以2-溴-6-氟溴苄为原料合成的三环化合物可用于治疗心律不齐、心脏供血不足、糖尿病、肾病、高血压、低血钾等疾病。
2-溴-6-氟溴苄的合成是以2-溴-6-氟甲苯为原料，经溴代反应制得。该反应以N-溴代丁二酰亚胺作为溴化试剂，过氧化苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，收率69.0%。(参见文献:Michael J S Dewar，Patrick J Grisdale.J Org Chem,1963,28：1759-1762)
该法存在N-溴代丁二酰亚胺价格较贵、收率低、溶剂毒性较大，以及过氧化苯甲酰引入杂质等问题。
发明内容
本发明克服了上述方法中存在的试剂价格较贵、收率低以及过氧化苯甲酰引入杂质等问题。并提供了一种操作简单、经济的2-溴-6-氟溴苄的制备方法。该法用氢溴酸与双氧水代替传统的溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺；用光照代替引发剂过氧化苯甲酰；用无毒或较低毒性的溶剂代替高毒性的四氯化碳。
氢溴酸与双氧水反应产生溴素，并在光引发下生成的溴自由基，夺取甲基氢生成2-溴-6-氟苄基自由基，最后与溴素反应生成2-溴-6-氟溴苄以及溴自由基，后者继续参与下一轮自由基取代反应。传统溴素取代法，生成一分子溴代产物的同时，也生成一分子强腐蚀性的溴化氢，原料利用率低，且不利于环保。本发明中溴化氢始终处于反应循环，大大提高了溴化试剂的利用率，降低了生产成本。
其反应历程为：
。
由于F、Br原子吸电子能力较强，甲基氢的反应活性较低；同时反应的空间位阻较大，使得该反应具有极高的一溴代选择性。
本发明涉及的2-溴-6-氟溴苄的制备方法，是以2-溴-6-氟甲苯为原料，经溴代反应制得。反应式如下：
其特征在于包括如下步骤：
(1)在有机或无机溶剂存在下，加入化合物2-溴-6-氟甲苯，质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下滴加质量分数为30%的双氧水，反应6～24h；
(2)反应液分别经饱和亚硫酸钠溶液、水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得化合物2-溴-6-氟溴苄；
其中步骤(1)中以化合物2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～3.5；与H2O2的摩尔比为1:1～3.5；其中所述的有机溶剂是指二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或环己烷；其中所述的无机溶剂是指水；其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯；
其中步骤(2)所述的硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚(60-90℃)。
本发明的优点：以化合物2-溴-6-氟甲苯为原料，质量分数为30%的双氧水和质量分数为40%的氢溴酸为溴化试剂，在光照条件下制得化合物2-溴-6-氟溴苄。该法以氢溴酸与双氧水代替传统的溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，降低了生产成本；以光照代替引发剂过氧化苯甲酰，具有反应条件温和、产品纯度高等优点；以水及一些低毒溶剂代替高毒性的四氯化碳，提高了实验的安全性，收率较高。产品纯度≥99.0%。
具体实施方式
对比例
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的500ml四口烧瓶中，加入30g(0.16mol)2-溴-6-氟甲苯，8g(0.05mol)N-溴代丁二酰亚胺，痕量的过氧化苯甲酰，250ml四氯化碳。搅拌下加热回流4h，待反应液冷却后，过滤，滤液用水(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂。得29.4g2-溴-6-氟溴苄，收率69%。
实施例1
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的150ml四口烧瓶中，加入1.89g(0.01mol)2-溴-6-氟甲苯，2.03g(0.01mol)质量分数为40%的氢溴酸，30ml二氯甲烷，1000W碘钨灯照射下升温至回流。缓慢滴加1.13g(0.01mol)质量分数为30%的双氧水，滴加速度以红色褪去为宜。反应10h后，GC检测原料反应完全，溶液呈淡黄色。待冷却后，反应液用20ml饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚(60-90℃))得2.34g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.4%(GC)，收率86.9%。
实施例2
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
3.03g(0.015mol)质量分数为40%的氢溴酸，2.27g(0.02mol)质量分数为30%的双氧水，30ml乙酸乙酯，反应18h，得2.1g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.2%，收率78.4%。
实施例3
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
3.03g(0.015mol)质量分数为40%的氢溴酸，3.92g(0.035mol)质量分数为30%的双氧水，30ml氯仿，反应6h，得2.31g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.6%，收率85.6%。
实施例4
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
3.03g(0.015mol)质量分数为40%的氢溴酸，3.92g(0.035mol)质量分数为30%的双氧水，30ml环己烷，反应16h，得2.22g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.4%，收率82.7%。
实施例5
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
7.07g(0.035mol)质量分数为40%的氢溴酸，3.92g(0.035mol)质量分数为30%的双氧水，10ml水，升温至80℃反应24h，得2.34g2-溴-6-氟溴苄，纯度99.2%，收率86.8%。
Claims (4)
1.一种2-溴-6-氟溴苄的制备方法，包括如下步骤：(1)在有机或无机溶剂存在下，加入化合物2-溴-6-氟甲苯，质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下滴加质量分数为30%的双氧水，反应6～24h；(2)反应液分别经饱和亚硫酸钠溶液、水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得化合物2-溴-6-氟溴苄。
2.权利要求1所述的2-溴-6-氟溴苄的制备方法，其特征在于其中步骤(1)中以化合物2-溴-6-氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～3.5；与H2O2的摩尔比为1:1～3.5。
3.权利要求1所述的2-溴-6-氟溴苄的制备方法，其特征在于其中步骤(1)中其中所述的有机溶剂是指二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或环己烷；其中所述的无机溶剂是指水；其中所述的光照采用的是1000W碘钨灯。
4.权利要求1所述的2-溴-6-氟溴苄的制备方法，其特征在于其中步骤(2)所述的硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚(60-90℃)。
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