CN109704976A - 4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑溴‑2,6‑二氟苯胺的合成方法，2,6‑二氟苯胺与氢溴酸在双氧水存在的条件下反应生成4‑溴‑2,6‑二氟苯胺；以2,6‑二氟苯胺、氢溴酸为原料，一步法得到产品，原料简单易得，操作简单，收率较高；使用氢溴酸为溴代试剂，取代了毒性较大、安全性较差的溴素，使得反应放大工艺简单可行；本工艺三废低，为环境友好型反应。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法。
背景技术
卤代苯胺是一类重要的有机化合物，被广泛地应用到生物、医药、农药、化工等行业。如3-溴-4-甲氧基苯胺是抗癌药物的中间体，同时还是治疗肥胖和机体紊乱药物的中间体；2-氯-6-氟苯胺是抗骨关节炎、类风湿性关节炎药物的重要中间体；4-溴-2-氟苯胺是镇痛消炎药物的重要中间体；4-溴-2,6-二氟苯胺是治疗多囊肾病、结肠息肉药物的重要中间体，同时还可以合成具有抗菌消炎作用的磺胺类药物。综上，卤代苯胺类化合物，在抗菌消炎、抗癌防癌、治疗肥胖、抗关节炎、心脑血管疾病等方面均有重要价值。
关于4-溴-2,6-二氟苯胺的合成，国内外报道并不多。以2,6-二氟苯胺为主原料，以溴素为溴代试剂，经乙酰基保护、溴代、脱保护三步反应，得到目标化合物。此方法为三步反应，操作复杂繁琐，且收率较低，三废较多。以2,6-二氟苯胺为主原料，以溴素为溴代试剂，直接一步合成目标化合物。此反应为一步反应，操作简单。但由于溴素的氧化性，使得原料及产品都不稳定，有大量杂质产生，使收率大大降低。故研究4-溴-2,6-二氟苯胺的合成工艺，优化反应条件，使得产品可以高效产出，减少三废的量，具有重要的经济与现实意义。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，包括以下步骤：
2,6-二氟苯胺与氢溴酸在双氧水存在的条件下反应生成4-溴-2,6-二氟苯胺。
合成路线如下：
优选地，所述反应的反应温度为10-30℃。
优选地，所述反应的反应时间为4-6小时。
优选地，所述反应的反应溶剂为水。
优选地，所述2,6-二氟苯胺与氢溴酸的添加质量比为：1.0:1.4-2.0。
优选地，所述反应采用加料方式为：将2,6-二氟苯胺滴加至氢溴酸溶液。
优选地，2,6-二氟苯胺滴加至氢溴酸溶液中时，保持内温40℃以下。
优选地，所述氢溴酸溶液的质量分数为47％：。
优选地，所述双氧水中过氧化氢与2,6-二氟苯胺的添加质量比为：0.36-0.32:1.0。
优选地，所述双氧水的质量分数为：30％。
优选地，所述反应的的后处理步骤为：反应液加入水中，以饱和碳酸钠调节pH至9-10，甲叔醚萃取，洗涤、干燥、减压浓缩，残留物中加入石油醚打浆、过滤，滤饼淋洗、干燥，得产物。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，以2,6-二氟苯胺、氢溴酸为原料，一步法得到产品，原料简单易得，操作简单，收率较高；使用氢溴酸为溴代试剂，取代了毒性较大、安全性较差的溴素，使得反应放大工艺简单可行；本工艺三废低，为环境友好型反应。
具体实施方式
实施例1：
取质量分数为47％氢溴酸207g，加入1L反应瓶中，冰水浴降温至10-15℃。取2,6-二氟苯胺129.1g，缓慢滴加至反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，重新降温至10℃。取质量分数为30％双氧水136g，缓慢滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，保温20-30℃，反应4h。反应液加入2L水中。以饱和碳酸钠调节pH至9-10，甲叔醚萃取(500ml×2)，合并有机相。1L盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。45-55℃减压浓缩。残留物中加入300ml石油醚打浆30min.，过滤，滤饼50ml石油醚淋洗一次。产品45-55℃鼓风干燥，得淡黄色化合物165.4g，液相纯度98％以上，收率79.8.0％。
实施例2：
取质量分数为47％氢溴酸2070g，加入10L反应瓶中，冰水浴降温至10-15℃。取2,6-二氟苯胺1291g，缓慢滴加至反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，重新降温至10℃。取质量分数为30％双氧水1360g，缓慢滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，保温20-30℃，反应6h。反应液加入20L水中。以饱和碳酸钠调节pH至9-10，甲叔醚萃取(5L×2)，合并有机相。10L盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。45-55℃减压浓缩。残留物中加入3L石油醚打浆60min.，过滤，滤饼500ml石油醚淋洗一次。产品45-55℃鼓风干燥，得淡黄色化合物1685.8g，液相纯度98％以上，收率81.0％。
实施例3：
取质量分数为47％氢溴酸10.35kg，加入50L反应釜中，冰水浴降温至10-15℃。取2,6-二氟苯胺6455g，缓慢滴加至反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，重新降温至10℃。取质量分数为30％双氧水6.8kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温30℃以下。滴毕，保温20-30℃，反应6h。反应液加入100kg水中。以饱和碳酸钠调节pH至9-10，甲叔醚萃取(18.5kg×2)，合并有机相。50kg盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。45-55℃减压浓缩。残留物中加入9kg石油醚打浆60min.，过滤，滤饼1.5kg石油醚淋洗一次。产品45-55℃鼓风干燥，得淡黄色化合物8503.6g，液相纯度98％以上，收率81.7％。
实施例4：
同实施例1的方法制备4-溴-2,6-二氟苯胺，不同之处为滴加双氧水时的反应温度，计算所得4-溴-2,6-二氟苯胺收率，结果如表1所示：
表1
| 温度℃ | 收率％ |
| 0 | 46.8 |
| 10 | 60.7 |
| 40 | 65.3 |
| 50 | 60.2 |
实施例5：
同实施例1的方法制备4-溴-2,6-二氟苯胺，不同之处为2,6-二氟苯胺与氢溴酸的添加质量比，计算所得4-溴-2,6-二氟苯胺收率，结果如表2所示：
表2
| 2,6-二氟苯胺与氢溴酸的添加质量比 | 收率％ |
| 1.0:1.2 | 70.6 |
| 1.0:1.4 | 79.4 |
| 1.0:2.0 | 81.6 |
| 1.0:2.2 | 75.3 |
实施例6：
同实施例1的方法制备4-溴-2,6-二氟苯胺，不同之处双氧水中过氧化氢与2,6-二氟苯胺的添加质量比为，计算所得4-溴-2,6-二氟苯胺收率，结果如表3所示：
表3
| 双氧水中过氧化氢与2,6-二氟苯胺的添加质量比为 | 收率％ |
| 0.28:1.0 | 65.2 |
| 0.32:1.0 | 81.3 |
| 0.36:1.0 | 80.8 |
| 0.42:1.0 | 78.6 |
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2,6-二氟苯胺与氢溴酸在双氧水存在的条件下反应生成4-溴-2,6-二氟苯胺。
2.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为10-30℃。
3.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述反应的反应时间为4-6小时。
4.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为水。
5.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述2,6-二氟苯胺与氢溴酸的添加质量比为：1.0:1.4-2.0。
6.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述反应采用加料方式为：将2,6-二氟苯胺滴加至氢溴酸溶液。
7.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，2,6-二氟苯胺滴加至氢溴酸溶液中时，保持内温40℃以下。
8.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液的质量分数为47％；所述双氧水的质量分数为：30％。
9.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述双氧水中过氧化氢与2,6-二氟苯胺的添加质量比为：0.36-0.32:1.0。
10.如权利要求1所述的4-溴-2,6-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述反应的的后处理步骤为：反应液加入水中，以饱和碳酸钠调节pH至9-10，甲叔醚萃取，洗涤、干燥、减压浓缩，残留物中加入石油醚打浆、过滤，滤饼淋洗、干燥，得产物。
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