TW200815362A

TW200815362A - Process for the preparation of indazolyl ureas that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptors

Info

Publication number: TW200815362A
Application number: TW096113261A
Authority: TW
Inventors: Kirill A Lukin; Margaret Chi-Ping Hsu; Dilinie P Fernando; Brian J Kotecki; Marvin R Leanna
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2007-04-14
Publication date: 2008-04-01
Also published as: US20070244178A1; AU2007238019B2; MX2008013205A; NZ571705A; US7847104B2; US8519186B2; RU2008144961A; ECSP088878A; KR20090003335A; RU2446161C2; NO20084698L; US20110040102A1; HK1123725A1; EP2012779A4; EP2012779A2; CA2647261A1; WO2007121339A2; CN102140081A; CN101466374A; CR10357A

Description

200815362 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於-種製備用作類香草素亞型ι受體（vri)抑制劑之叫丨唑脲之方法。本發明亦係關於生成，唑脲之方法中之中間體及其用途。【先前技術】通式（I)之化合物為類香草素亞型！受體（VR1)之拮抗劑，其最初經由描述於USSN:10/864,〇68中之合成途徑二製備。本發明之合成途係徑依靠以亞硝酸納處理确基苯胺以形成石肖基，。坐中間體。新近研究已提供一種新型高效合成路徑，丨生成較少雜質且提供一種用力生成此重要化合物之更具成本效益之方法。新型途徑亦併入以下創新化學方法：一種用於經由相應經齒化苯甲搭或某些經齒化經銅取代之苯環與肼縮合來製備4_鹵吲唑之新型方法，一種用於在N1或N2位上選擇性保護鹵餐之方法及—種用於將齒吲唑轉化為吲唑脲之方法。如USSN:10/864,068中所述，通式⑴之化合物為類香草素亞型1受體（VR1)之拮抗劑，其可用於治療與類香草素亞型1受體之過度活性相關之病症。【發明内容】本發明揭示一種製備式（I)之化合物之新穎方法，

⑴， 120272.doc 200815362 其中，R〗係選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、i烷氧基、氤烷基、鹵烷硫基、i素、羥基、羥基烷基、巯基、疏基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、rb(so)2ran-、ra〇(so)2-、

RbO(SO)2-、ΖΑΖΒΝ·、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)羰基、 Ο (ζαζβν)羰基烷基及（ΖΑΖΒΝ)磺醯基； R9、R10、Rn及R12各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烧基、烧基幾氧基、烧硫基、炔基、芳基、叛基、叛基烧基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C_、

(J

Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、rbo(so)2-、zazbn-、（zazbn) 烷基、（zazbn)羰基、（zazbn)羰基烷基及（zazbn)磺醯基；

Ra為氫或烧基； RB為烷基、芳基或芳基烷基；且 ZA及ZB各自獨立地為氫、烷基、烷基羰基、甲醯基、芳基或芳基烧基，該方法包含以下步驟： 120272.doc 200815362 (a)在把催化劑及基於膦之配位體存在下，加熱一混合物’其包含式（III)之化合物，選自由氫氧化鈉、磷酸鉀及碳酸鏠組成之群之鹼與包含式（IIa)化合物、式（nb)化合物或其混合物之組合物，其中P係選自由以下基團組成之群：烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基及芳氧基羰基，Ri為關於式⑴化合物之定義且γ為氯或演，

以提供由式（IVa)之化合物、式（Ivb)之化合物或其混合物組成之組合物，其中心、]19、]11〇、1111及尺12為關於式（1) 化合物之定義，

U

/ (IVa)

隨後 ⑻處理由式(IVa)之化合物、式(IVb)之化合物或其混合物組成之組合物以達成提供式（I)化合物之條件。式（I)之化合物用於藉由抑制VR1受體來控制哺乳動物之疼痛及泌尿病症。應瞭解本發明之方法可在惰性氛圍中進行，較佳為氮 120272.doc 200815362 氣。應瞭解在本發明之範疇内存在數種可用於步驟（a)中之鈀催化劑，其包括（但不限於）乙酸鈀及Pd2(DBA)3。應瞭解在本發明之範疇内，基於膦之配位體可包括由熟習此類型偶合反應之技術者所用之膦配位體。最佳膦配位體包括 (但不限於）4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（Xantphos)、 2-二·第三丁基膦基-1-1、聯萘及5 _(二-第三丁基磷烷基）_ Γ，3’，5’-三苯基-1Ή-[1，4’]聯吡唑。亦應瞭解在本發明之方法中，步驟（a)之鹼可為磷酸鉀、碳酸鉀或碳酸鉋，較佳為碳酸铯。亦應瞭解在本發明之方法中，將步驟（〇之混合物在有機溶劑中加熱至回流歷時2-20小時，該有機溶劑包括（但不限於）THF、甲苯、DMF、NMP或乙二醇二曱醚，較佳為乙二醇二甲醚。在某些實施例中，其中γ為溴，通常將步驟 (a)之混合物在乙二醇二甲醚中加熱約2至約丨〇小時。在一些狀況下，當Y為溴時，將步驟（a)之混合物加熱約5小時。在某些實施例中，其中Y為溴，較佳條件包括在步驟 ⑷中使用PdHDBA)3、4,5-雙二苯基膦_9,9-二甲基氧雜蒽及碳酸絶。在其他實施例中，其中γ為氯，通常將步驟（a)之混合物在乙二醇二甲醚中加熱約5至約2〇小時。當γ為氣時，較佳鈀催化劑為乙酸鈀。在本發明之某一實施例中，其中丫為氯，揭示在步驟（a)中使用乙酸鈀、2_二-第三丁基膦基q· Γ-聯萘及磷酸鉀。此等步驟通常隨後為過濾及/或沉澱以提供由式（IVa)或（IVb)之化合物或其混合物組成之組合 120272.doc 200815362 物。本發明亦包括-種如流程所述之製備式（iia)化合物及式（lib)化合物之方法。在一實施例中，描述用於製備式 (Ila)化合物及式（nb)化合物之方法以略述步驟，其中在溶劑中以諸如（但不限於）二異丙基醯胺鋰、二環己基醯胺鋰或雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之鹼處理間_氣氟苯或間_溴氟苯，該處理在介於約-50°C至約-78°C之間的溫度下進行歷時約1至約3小時。該方法進一步包含以式RiC(=〇)_Xi 化合物（其中Ri為氫、浠基或烧基且X為氯、（CJJ3)2N_、苯氧基或确基苯氧基）處理該冷混合物以提供式（V)之化合物，

U 本發明之方法進一步包含在包括（但不限於）DMF、 DMSO或THF，較佳為DMSO之溶劑中以肼處理式（V)之化合物以獲得式（VI)之化合物，

Γ Η (V) (VI) ο 該方法進一步包含以試劑Ρ-Ζ處理式（VI)之化合物以提供由式（Ila)化合物、式（lib)化合物或式（Ha)化合物與式 (lib)化合物之混合物組成之組合物，其中P係選自由以下 120272.doc -10 - 200815362 基團組成之群：烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳土烧基芳基.基及芳氧基幾基，該試劑諸如（但不限於）乙醯氯、乙酸酐、苯甲基溴、氯甲酸苯甲酯及二碳酸二· 第三丁酯，

(VI)

("a) P

(Hb)

U 在本發明之一實施例中，所揭示之方法進一步包含在例如N，N-二甲基甲醯胺、DMA、NMp，較佳為DMF之有機溶劑中，將式（VD化合物與苯甲基溴之混合物加熱且攪拌至約4(TC至約120°C之溫度歷時介於約4小時與約3〇小時之間的時段以將苯甲基保護基引至氮原子之一在另一較佳實施例中，該方法進一步包括在N，N•二甲基曱醯胺中以苯甲基溴處理式（VI)之化合物至約1〇5。(：至= 115°C之溫度歷時介於約20小時至約24小時之間的時段以提供式（Vllb)之化合物，

在另一實施例中，該方法亦揭示在N，N_:甲基甲醯胺中將式（VI)之化合物與苯甲基溴之混合物加熱且攪拌至約 5〇°C至約60°C之溫度屋時介於約20小時至約24小時之間的時段以提供式（Vila)之化合物， 120272.doc 200815362

本發明之方法亦揭示如流程3中所述處理式（VIII)化合物以獲得式（III)化合物，

Ο

該方法亦描述在把催化劑及基於膦之配位體存在下，以式（III)之化合物、選自由碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鉋組成之群之鹼處理由式（Vila)化合物、式（vilb)化合物或其混合物組成之組合物（其中1為關於式⑴之化合物之定義且γ為氯或溴）以提供由式（IVa)之化合物、式（IVb)之化合物或其混合物組成之組合物（其中P基團為苯甲基）。該方法進一步描述在包含醇溶劑、四氫呋喃或乙酸乙酯，較佳為四氫〇夫味之溶劑中，以包含披鈀碳、氫氧化鈀或坡鈀硫酸鋇，較佳為氫氧化鈀，更佳為20%氫氧化鈀之鈀催化劑及包含氣氛圍、甲酸或環己二烯，較佳為甲酸之氫供體處理由式 (IVa)之化合物、式（Ivb)之化合物或其混合物組成之組合物（其中P基團為苯甲基）以提供式⑴之化合物。本發明進一步包括一種用於製備式（IX)化合物之方法， 120272.doc -12- 200815362 Ο

ΝΗ

(IX)， ^3以下步驟：在諸如（但不限於）Pd2(DBA)3之催化劑及包括（但不限於）4,5_雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、2-一-第二丁基膦基-1·1，-聯萘及％(二-第三丁基磷烷基）-’ ’ 一笨基β1’Η-[1，4’]聯。比唑之基於膦之配位體存在下

在虱氛圍下，加熱式（XI)之化合物，由磷酸鉀、碳酸鉀或反西文铯，較佳為碳酸铯組成之鹼及與由式（χ&)化合物、式 (Xb)化合物或其混合物（其中γ為氣或溴）組成之組合物之混合物較佳歷時5-1〇小時，

〇 (XI)

以提供由式（xila)之化合物、式（xnb)之化合物或其混合物組成之組合物，

隨後，在包含醇溶劑、四氫呋喃或乙酸乙酯，較佳為四氫 120272.doc -13 - 200815362 吱喃之溶劑中，以包含彼把碳、氫氧化I巴或披把硫酸鋇，較佳為氫氧化鈀，更佳為20%氳氧化鈀之鈀催化劑及包含氫氛圍、甲酸或環己二烯，較佳為甲酸之氫供體處理由式 (Xlla)之化合物、式（XIIb)之化合物或其混合物組成之組合物以提供式（IX)之化合物。本發明包括一種由式（Ila)之化合物、式（lib)之化合物或其混合物組成之組合物，

p (Ha) (Hb) 其中Y為氯或溴；且Ri係選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 Ik基、燒氧基魏基烧基、烧基、烧基幾基、烧基幾基烧基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、iS烧氧基、鹵烧基、鹵烧硫基、自素、經基、經基烧基、巯基、酼基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、

Rb(SO)2RaN-、RaO(SO)2-、RbO(SO)2-、ZaZbN-、（zazbn) 烷基、（ZaZbN)羰基、（ZaZbN)羰基烷基或（ZaZbN)磺醯基。本發明亦包括一種式（III)之化合物， R9

120272.doc -14- 200815362 其中R9、R10、Ru及Ri2各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、i烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基烷基、巯基、酼基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、

Rb(so)2ran·、Ra〇(SO)2-、rbo(so)2-、zazbn-、（zazbn) D 烷基、（zazbn)羰基、（zazbn)羰基烷基及（zazbn)磺醯基。本發明亦包括一種組合物，其包含式（Xa)化合物、式 (Xb)化合物或其混合物，其中γ為氯或溴，

該組合物可用於製備式（IX)之化合物之方法中。本發明進一步包括一種式（XI)之化合物，

其可用於製備式（IX)之化合物之方法中。應瞭解式（Ila)、（Ilai)、（lib)、（IIb2)及（111)之化合物町 120272.doc -15- 200815362 用於製備式⑴之化合物之方法中，式⑴之化合物為本發明之代表性化合物且可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型1來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。應瞭解該病症包括疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症。

亦應瞭解式（Xa)、（Xb)、（Xc)、㈤)及⑽之化合物可用=製備式（IX)之化合物之方法中，式（Ιχ)之化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型i來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。應瞭解該病症包括疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症。【實施方式】如通篇本W明書及所附中請專利範圍中所使用，以下術語具有以下含義·· 小2本=所用之術語，，烯基”意謂含有2至1〇個碳且含有至夕一個藉由移除兩個氫而形成之碳_碳雙鍵之直鏈或支鍵鍵火工烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、2-丙稀基、2_甲基I丙烯基、3-丁稀基、4-戊稀基、5-己烯基、 2-庚烯基、2_甲基]•庚烯基及3_癸烯基。 ^ ^文所用之術語，，烧氧基，，意謂經由氧原子附著至母分本文所疋義之烧基。燒氧基之代表性實例包括 (但不限於）甲氢 .^ ^ 基、第虱基、乙乳基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧丁氧基、戊氧基及己氧基。如本文所用之術語”烷氧基烷氧基"意謂經由如本文所定 120272.doc -16 - 200815362 義之烧氧基附著至母分子部分之如本文所定義之烧氧基。烷氧基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基及2-乙氧基乙氧基。如本文所用之術語"烷氧基烷基"意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之烧氧基。烧氧基院基之代表性實例包括（但+限於）第三丁氧基甲基、2_ 乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。如本文所用之術語"烷氧基羰基"意謂經由如本文所定義〇 ^基附著至母分子部分之如本文所定義之烧氧基。烧氧基叛基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基幾基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。如本文所用之術語，，烷氧基羰基烷基"意謂經由如本文所疋義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之烷氧基羰基烷氧基羰基烷基之代表性實例包括（但不限於）3-甲氧基羰基丙基、4_乙氧基羰基丁基及2-第三丁氧基羰基乙基。如本文所用之術語，，烧基”意謂含有1至1〇個碳原子之直鏈或支鏈鏈烴。烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2,3_二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。如本文所用之術語”烷基羰基”意謂經由如本文所定義之妓基附著至母分子部分之如本文所定義之烷基。烷基羰基 120272.doc -17· 200815362 之代表性實例包括（但不限於）乙醯基、1-氧丙基、2,2-二甲基-1-氧丙基、1_氧丁基及卜氧戊基。如本文所用之術语”院基幾基烧基，，意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之烷基羰基。烧基％基烧基之代表性實例包括（但不限於）2_氧丙基、 3,3-二甲基-2-氧丙基、、氧丁基及3_氧戊基。如本文所用之術語，，烷基羰氧基”意謂經由氧原子附著至母分子部分之如本文所定義之烷基羰基。烷基羰氧基之代 ί / 表性實例包括（但不限於）乙醯氧基、乙基羰氧基及第三丁基羰氧基。如本文所用之術語”烧基磺醯基"意謂經由如本文所定義之〜醯基附著至母分子部分之如本文所定義之烷基。烷基確酿基之代表性實例包括（但不限於）甲基磺醯基及乙基磺醯基。如本文所用之術語，，烷硫基”意謂經由硫原子附著至母分、子部分之如本文所定義之烷基。烷硫基之代表性實例包括 U (但不限於）甲基硫基、乙基硫基、第三丁基硫基及己基硫基。如本文所用之術語，，炔基”意謂含有2至1〇個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈鏈烴基團。炔基之代表性實例包括（但不限於）乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基、 3-丁炔基、2-戊炔基及^丁炔基。如本文所用之術語”芳基"意謂苯基或其中一或多個稠環為苯基之雙環或三環稠環系統。雙環稠環系統之實例為稠 120272.doc -18- 200815362 ' 本文所夂義之環烷基或另一苯基之苯基。三環稠環系統之實㈣為稠合至如本文所定義之環院基或另—苯基之雙裒稠裒系統。芳基之代表性實例包括（但不限於）蒽基、奠基、第基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本發明之芳基視情況經丨、2、3、4或5個獨立地選自以下基團之取代基取代··烯基、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基磺醯基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烧基、伸乙二氧基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、_烷硫基、_素、羥基、羥基烷基、亞甲二氧基、疏基、巯基烷基、硝基、ZcZdN_、（ZcZdN)烷基、 (zczdn)幾基、（ZcZdN)羰基烷基、（ZcZdN)磺醯基、 -nras(o)2rb、-S(0)2〇Ra及 _s(0)2Ra，其中 RaARb如本文所定義。如本文所用之術語，，芳基烷基”意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之芳基。芳基烷基之代表性實例包括（但不限於）苯曱基、2-苯乙基、3-苯丙基及2·秦-2 -基乙基。如本文所用之術語"羧基”意謂-C02H基團。如本文所用之術語，，羧基烷基，，意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之羧基。羧基烷基之代表性實例包括（但不限於）羧甲基、2-羧乙基及3-羧丙基。 120272.doc -19- 200815362 如本文所用之術語，，氰基，，意謂_CN基團。如本文所用之術語”氰基烷基”意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之氰基。氰基烧基之代表性實例包括（但不限於）氛基甲基、2_氛基乙基及3_ 氰基丙基。 ^本文所用之術語"環烷基”意謂含有3至8個碳原子之飽和單％ %系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。如本文所用之術語”環烷基烷基”意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之環烷基。如本文所用之術語”伸乙二氧基，，意謂_〇(CH2)2〇_基團，其中伸乙二氧基之氧原子經由一個碳原子連接至母分子部分而形成5員環或伸乙二氧基之氧原子經由兩個相鄰碳原子連接至母分子部分而形成6員環。如本文所用之術語”甲醯基，，意謂_〇(〇)11基團。如本文所用之術語”甲醯基烷基"意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之甲醯基。如本文所用之術語，，鹵，，或，，鹵素，，意謂-(：卜-Br、d或邛。如本文所用之術語，，鹵烷氧基”意謂至少一個經由如本文所定義之燒氧基附著至母分子部分之如本文所定義之鹵素° _烧氧基之代表性實例包括（但不限於）氯甲氧基、2_ 氣乙氧基、三氟甲氧基、2-氣-3-氟戊氧基及五氟乙氧基。如本文所用之術语烧基"意謂至少一個經由如本文所疋義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之齒素。鹵 120272.doc -20· 200815362 烷基之代表性實例包括（但不限於）氣甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氣-3-氟戊基。如本文所用之術語”鹵烷硫基”意謂至少一個經由如本文所定義之烷硫基附著至母分子部分之如本文所定義之鹵素。鹵烷硫基之代表性實例包括（但不限於）三氟甲硫基。如本文所用之術語”雜芳基，，意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為5員或6員環，其含有至少一個獨立地選自由Ο、Ν及S組成之群之雜原子。5員環含有兩個雙鍵，

ϋ 1固氮原子及可έ有一個、兩個、三個或四個氮原子，個氧原子，一個氮原子及一個硫原子或一個氧原子或一個硫原子。6員環含有三個雙鍵，可含有—個、兩個、三個或四個氮原子，一個氮原子及一個氧原子，一個氮原子及 -個硫原+，一個或兩個氧原子或一個或兩個硫原子。5 員或6員雜芳基可經由雜芳基内所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部分。單環雜芳基之代表性實例包括 (但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、碰二嗤基、㈣基、㈣基1嗪基、錢基、対基、: ^料基、㈣基、嗟二唆基、嘆。坐基、喧吩基、三唾 ^三嗓基。雙環雜芳基㈣合至笨基之單㈣芳基^ ^ ^絲之單環雜芳基、或稠合至環稀基之基、或稠合至單環雜芳基之單環雜方 i經i雒- 〃方基組成0雙環雜芳美可經由雙㈣芳基内所含之任何碳原子或任：基子連接至母分子部分。雙環雜芳基之氣原不限於）料❹基、苯料喃基 ^包括（但基本幷噻吩基、笨幷婭 120272.doc -21- 200815362 二唆基、4琳基、二氫喹琳基、二氫異噎淋基、吱喃幷π比 σ定基、°引°坐基、,°朵基、異喧琳基、峰咬基、喧琳基、四氫喹啉基及噻吩幷吼啶基。本發明之雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下基團之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基罗炭基、烧基幾基烧基、烧基幾氧基、烧基續醯基、烧硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、 D 環烷基烷基、伸乙二氧基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基'鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、亞曱二氧基、巯基、Μ基烷基、硝基、ZCZDN-、（ZCZDN)烷基、 (zczdn)魏基、（zczdn)羰基烷基、（zczdn)磺醯基、 -NRAS(0)2RB、-S(0)20RA及-S(0)2RA，其中 RA及 RB如本文所定義。如本文所用之術語，，雜環”係指含有一或兩個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的三員、四員、五員、六貝、七員或八員環。三員環具有零個雙鍵。四員及五員環具有零個或一個雙鍵。六員環具有零個、一個或兩個雙鍵。七員及八員環具有零個、一個、兩個或三個雙鍵。本發明之雜環基可經由碳原子或氮原子連接至母分子部分。雜環之代表性實例包括（但不限於）氮雜雙環[2·21]庚基、氮雜雙環[2.2.1 ·]辛基、吖丁啶基、六氫-1Η-氮雜卓基、六氣叮碎-(2Η)·基、，嗤基、嗎淋基、八氫異喧淋、旅嗓基、派啶基、吡啶基、吡咯啶基及硫代嗎啉基。 120272.doc -22- 200815362 本發明之雜環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下基團之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烧基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺醯基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵烧氧基、_烷基、i基、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、哌啶基及側氧基。如本文所用之術語”羥基”意謂-OH基團。如本文所用之術語”羥基烧基”意謂至少一個經由如本文〇所疋義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之經基。羥基烷基之代表性實例包括（但不限於）羥基甲基、羥基乙基、3-經基丙基、2,3_二羥基戊基及2_乙基_4_羥基庚如本文所用之術語”疏基"意謂_SH基團。如本文所用之術語，，巯基烷基”意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之巯基。疏基烷基之代表性實例包括（但不限於）2-巯基乙基及3-髄基丙基。 ) 如本文所用之術語"亞甲二氧基，，意謂-och2o-基團，其中亞甲一氧基之氧原子經由兩個相鄰碳原子連接至母分子部分。如本文所用之術語”确基”意謂-N02基團。如本文所用之術語"氮保護基”意謂意欲在合成程序期間保護胺基使之免於經歷非吾人所需之反應的彼等基團。較佳之氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、苯甲基、苯甲氧基幾基（Cbz)、甲醯基、苯基續醯基、第三丁氧基幾基（B〇e)、 120272.doc •23· 200815362 第二丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯基甲基（三苯甲基）。如fj引入或移除該等基團之方法概述於

Groups In Organic Synthesis，第 3版，Theodora W· Greene 及 Peter G.M. Wuts，John Wiley & Sons，Inc.中，或如熟習此項技術者所熟知。如本文所用之術語，，侧氧基"意謂=0。如本文所用之術語”ρ·ζ”意謂氮保護基，其選自由以下基團組成之群：烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烧基、芳基羰基及芳氧基羰基。較佳ρ基團包括（但不限於）烧基幾基 '烧氧基羰基、芳基烷基及芳氧基羰基。如本文所用之術語”Ra”意謂選自由氫及烷基組成之群之取代基。如本文所用之術語” Rb，，意謂選自由烷基、芳基及芳基烷基組成之群之取代基。如本文所用之術語”績醯基，，意謂基團。如本文所用之術語"ZaZbN-"意謂經由氮原子附著至母分子部分之兩個基團Za&Zb。Za&Zb各自獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、甲醯基、芳基及芳基烷基。ZaZbN_之代表性實例包括（但不限於）胺基、甲胺基、乙醯胺基、苯甲基胺基、苯基胺基及乙醯基曱胺基。如本文所用之術語”（ZaZbN)烷基，，意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之ZaZbN_基團。（zazbn)烷基之代表性實例包括（但不限於）胺基甲基、 2-(曱胺基）乙基、2-(二甲胺基）乙基及（乙基曱胺基）甲基。 120272.doc •24- 200815362 如本文所用之術語”（ZaZbN)羰基，，意謂經由如本文所定義之魏基附著至母分子部分之如本文所定義之ZaZbN_基團。（ZAZBN)羰基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰基、 (甲胺基）羰基、（二甲胺基）羰基及（乙基甲胺基）羰基。如本文所用之術語”（ZaZbn)羰基烷基，，意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之 (ZAZBN)羰基。（zazbn)羰基烷基之代表性實例包括（但不限於）（胺基羰基）甲基、2-((甲胺基）羰基）乙基及（（二甲胺〇基）羰基）曱基。如本文所用之術語”（zazbn)磺醯基，，意謂經由如本文所定義之磺醯基附著至母分子部分之如本文所定義之zazbn-基團。（zazbn)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基續醯基、（甲胺基）績醯基、（二甲胺基）確醯基及（乙基甲胺基）確酿基。如本文所用之術㊂吾"ZcZdN-π意謂經由氣原子附著至母分子部分之兩個基團zc及ZD。zc及ZD各自獨立地選自氫、烷 U 基、烷基羰基、甲醯基、芳基及芳基烷基。ZCZDN-之代表性實例包括（但不限於）胺基' 甲胺基、乙醯胺基、苯甲基胺基、苯基胺基及乙醯基甲胺基。如本文所用之術語n(ZcZDN)烧基，，意謂經由如本文所定義之烧基附著至母分子部分之如本文所定義之-NZcZD基團。（ZCZDN)烷基之代表性實例包括（但不限於）胺基甲基、 2-(甲胺基）乙基、2-(二甲胺基）乙基及（乙基甲胺基）甲基。如本文所用之術語”（ZCZDN)羰基"意謂經由如本文所定 120272.doc -25- 200815362 義之羰基附著至母分子部分之如本文所定義之ZCZDN-基團。（ZCZDN)羰基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰基、 (甲胺基）羰基、（二甲胺基）羰基及（乙基甲胺基）羰基。如本文所用之術語"（zczdn)羰基烷基”意謂經由如本文所定義之烷基附著至母分子部分之如本文所定義之 (ZcZdN)幾基。（ZcZdN)幾基烧基之代表性實例包括（但不限於）（胺基羰基）甲基、2-((曱胺基）羰基）乙基及（（二甲胺基）幾基）甲基。如本文所用之術語n(ZcZDN)磺醯基”意謂經由如本文所定義之磺醯基附著至母分子部分之如本文所定義之zczdn-基團。（zczdn)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基磺醯基、（甲胺基）磺醯基、（二甲胺基）磺醯基及（乙基甲胺基）石黃醯基。本發明之化合物由ACD/ChemSketch 5.0版（由Advanced Chemistry Development，Inc_，Toronto，ON，Canada研發）命名或給出符合ACD命名法之名稱。 I ^ 流程結合以下合成流程及以下方法可更好地瞭解本發明之化合物，該等流程及方法說明一種可藉以製備該等化合物之方式。流程及隨後實例之描述中所用之縮寫為：DME : 1，2-二甲氧基乙烷或乙二醇二甲醚；DMF : N，N-二甲基甲醯胺； DMSO :二甲亞砜；LDA :二異丙基醯胺鋰，其可在介於〇°C與-75°C之間的溫度下藉由向二異丙基胺於THF中之溶 120272.doc -26- 200815362 液中緩慢添加己烷中之2.5 N丁基鋰來製備；MTBE :甲基第三HTHF:四氫咬喃；η:"室溫，，或周圍溫度，適當在約20°C至約30。〇之範圍内。流程1

Ri—

〇如流程1中所示，當將鹵氟苯（其中鹵氟苯之鹵基γ為氯或溴）在諸如（但不限於）四氫呋喃、甲基第三丁基醚或乙醚之溶劑中，在介於約-5〇°C至約-78°C之間的溫度下，以包括（但不限於）二異丙基醯胺鋰（LDA)、二環己基醯胺鋰或熟習此項技術者已知之等價物之鹼處理約1至約3小時；隨後以式RlC(=0)_x之化合物（其中Ri為氫、烯基或烷基且又為氯、（CH3)2N-、苯氧基或硝基苯氧基）來處理時，將提供式1之化合物。在X為（CH3)2N-之狀況下，處理通常伴隨著添加諸如乙酸或稀無機酸水溶液之酸。更佳之條件包括：在介於約-70°c至約-78°c之間的溫度下，於四氫呋嚼中使用二異丙基醯胺鋰歷時約1小時，隨後添加，隨後添加諸如乙酸或稀無機酸水溶液之酸，使混合物達到周圍溫度，隨後在水性溶劑與有機溶劑之間分溶，隨後分離 120272.doc -27- 200815362 有機/合液且濃縮。當在加熱條件下以無水肼或水合肼處理式1之化合物時’將提供式i之吲唑。用於環化之條件包括·在包括（但不限於）DMF、DMSO或THF之溶劑中，將气一之化δ物與無水肼或水合肼之混合物加熱至介於約 50C至約l〇〇c之間的溫度。或者，可使I中含有氫原子之式i化合物與羥胺或經〇_烷基化之羥胺錯合形成相應之肟。肟可使式i化合物之甲醯基穩定。可藉由在肼存在下加熱直接利用肟形成吲唑以提供式1之化合物。當以可與 G 氮原子反應以保護其使之免於經歷其他反應之試劑處理式 1化。物時，該試劑例如p_z，其包括乙醯氯、乙酸酐、氣甲酉文苯甲酯、二碳酸二_第三丁酯或氯甲酸9_苐基甲酯，將視所利用之條件而定提供式⑺化合物、式⑷化合物或式 (3)化合物與式（4)化合物之混合物。通常可獲得與另一種產物相比一種產物占多數之混合物，可將該混合物進一步、、、屯化以將種化合物與另一種化合物分離或至少獲得富集 c 4等化合物之一的混合物。用於式1化合物之氮原子之較仏保4基為苯甲基或經取代之苯甲基（F、OMe等）。當在特疋加熱條件下以苯甲基溴處理式1之化合物時，將視所利、條件而疋^供局產率之式i化合物或式生化合物（其中p 為苯甲基）。使產物混合物再結晶可降低化合物之一之數里，視條件及所需產物而定提供Nq保護異構體（式生之化合物）或N-2保護異構體（式^之化合物）之高度富集或純淨樣本。一般而言，藉由將式1化合物與苯曱基溴之混合物加熱至介於約1〇5°C至約115°C之間的溫度歷時介於20-24小時 120272.doc -28- 200815362 之間的時段獲得式生之化合物，而藉由將式义化合物與苯甲基溴之混合物加熱至介於約50。〇至約6(rc之間的溫度歷時約20-24小時獲得式1之化合物。反應通常在諸如（但不限於）DMF之溶劑中進行。流程2 〇

類似地，可根據流程2獲得式Z及覓之化合物。使用N，N_ 一甲基甲醯版作為式RiC(=0)_x之化合物，隨後進行酸性處理（諸如在乙酸存在下攪拌），將提供其中Ri基團為曱醯基之式1之化合物。當將鹵氟苯（其中鹵基γ為氣或溴）以 LDA處理，隨後添加DMF，視情況隨後進行酸性處理時，將提供式1之化合物。當在加熱條件下以水合肼處理式坌之化合物時，將提供式达之吲唑。或者，當以羥胺或經〇_取代之羥胺處理式i之化合物時，將提供相應之肟，接著可將肟在加熱條件下以肼處理而提供式色之吲唑。當如流程工中所概述在特定加熱條件下以苯甲基溴處理式么之化合物時，將視條件而定提供高產率之式z化合物或式及化合 120272.doc -29- 200815362 使產物再結晶將視條件及所需產物而定減少非吾人所需之異構體之數量。流程3

如流程3中所概述，當將式艺之化合物（其中r9、Ri〇、 f) 及Rl2各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基幾基燒基、烧基、烧基羰基、烧基羰基燒基、烧基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、_烷氧基、齒烷基、_烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基烷基、巯基、巯基烧基、硝基、（CF3)2(HO)C-、Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、 Rb〇(so)2-、zazbn-、（zazbn)烷基、（ZaZbN)羰基、〇 (ZaZbN)羰基烷基及（zaZbN)磺醯基，其根據先前報導於us 2005/004335 1A1中之程序製備）以胺基甲酸苯酯或類似試劑處理時，將提供式之化合物。較佳條件包括：在諸如 (但不限於）THF、乙腈或DMF之溶劑中，在諸如（但不限於）二乙fe、二異丙基乙胺、N-甲基嗎琳、碳酸納或碳酸鉀之鹼存在下，以胺基甲酸苯酯處理式乏之化合物。更佳之條件為：將式之化合物、胺基甲酸苯酯與二異丙基乙 fe：之混合物在THF中一起回流歷時介於約2小時至約1 〇小 120272.doc -30- 200815362 時之間的時段。

流程4

如流程4中所示，在由較佳為乙酸鈀或Pd2(DBA)3之由鈀化合物製備之催化劑及包括（但不限於）4,5-雙二苯基膦― 9,9-二甲基氧雜蒽、2_二-第三丁基膦基_1-Γ_聯萘、$•(二_ 第三丁基磷烷基）_1，，3，，5，_三苯基-1Ή-[1，4，]聯咣唑之基於膦之配位體存在下，處理式述之化合物，由鱗酸鉀、碳酸

U 鉀或碳酸鉋組成之鹼與式i化合物、式±化合物或兩者之混合物（其中Y為氣或溴）的混合物，將提供式jjj匕合物、式化&物或式辽化合物與式u化合物之混合物。反應通常在諸如（但不限於）乙二醇二甲醚之溶劑中進行。較佳地，使用％酸鉋作為鹼來進行反，…一瓜、、、ν」土 π 20小時。更佳地’將反應物加熱至回流歷時5_ig小時。可過濾反應物移除不溶物質以簡化產物之分離，且通常在減魔下使混合物之體積濃縮後，可在以諸如己院、庚院及其 120272.doc -31 - 200815362 類似物之另一溶劑稀釋後分離產物，隨後過濾式^及/或 12之化合物。流程5

如流程5中所示，當根據已知用於移除氮保護基之條件或如 Protecting Groups In Organic Synthesis，第 3 版， Theodora W· Greene及 Peter G.M. Wuts，John Wiley & Sons，

Inc·中所概述處理式辽之化合物、式^^之化合物或兩者之混合物時，將提供式之化合物，其為代表性式⑴化合物。舉例而言，當保護基為苯甲基時，可藉由在包含氫氛圍、甲酸或環己二烯之氫供體存在下，在包含醇溶劑、四氫呋喃或乙酸乙酯之溶劑中，以鈀催化劑進行處理來實施移除以提供式之化合物。鈀催化劑之實例包括（但不限於）5-20%披鈀碳、氫氧化鈀或披鈀硫酸鋇。典型溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯及其類似物。通常可利用乙酸增加反應速率。較佳地，纟四氫咬喃中以㈣氯氧 120272.doc •32- 200815362 化鈀及甲酸實施轉化。更佳化把及甲酸存在下，將式四^夫喃中在鄕氫氧 ^ , 5 , ^ 一 β 之化合物加熱至601：歷知約1-5小時’將提供式U之化合物。實例以：：例意欲說明且不限制如所附申請專利範圍… 義之本發明之範轉。

〇 0c；H0 實例1 2-溴-6-氟苯甲醛在介於-70與-7rC之間的溫度下，將卜漠_3_氟苯（173 g，0·1 M)經5分鐘添加至二異丙基醯胺鋰（由丨15 g，Μ 二異丙胺及40 mL己烷中之2·5 Ν 丁基鋰製備）於THF中之溶液中。在-75°C下攪拌1小時後，將DMF (8 mL)*1〇分鐘添加至混合物中。再持續冷卻攪拌40分鐘，此後藉由添加乙酸（26 g)終止混合物。使混合物升溫至周圍溫度且轉移至 200 mL MTBE、200 mL水與150 mL鹽酸（約4 N)之混合物中。分離且真空濃縮有機層以提供所要之溪氟苯甲酸：（19,2 g ’ 95%) : 4 NMR (CDC13，δ，ppm) 7.14 (t，1H，J=7.6 Hz)， 7·39 (m，1H)，7.48 (d，1H，J=7.5 Hz)，10.34 (s，1H)。

Br &

H 實例2 120272.doc -33- 200815362 4·溴吲唑直接製備在至/皿下向/臭氟笨甲醛（2〇·3 g，〇1 於 mL)中之經攪拌溶液中添加單水合肼（1〇〇❿乙），同時維持内部溫度低於35 C。接著將混合物加熱至7〇_75ι歷時22小時，此後將内部溫度調節至25。〇。將混合物以水（125 mL) 稀釋，隨後以庚烷（25 mL)稀釋，同時維持内部溫度低於 40 C。在周圍溫度下將混合物攪拌丨小時且過濾產物漿料 D 收集固體。將濕濾餅以4:1 H2〇/MeOH (2x20 mL)洗滌，接著在50 C下於真空烘箱中乾燥以提供14·7 g(75%)標題化合物· H NMR (DMSO-d6，δ，ppm) 7.28 (t，1H，J=7.6 Hz)， 7.34 (d，1H，J=7.4 Hz)，7.59 (d，1H，J=7.5 Hz)，8.05 (s， 1H)，13.46 (s，1H，-NH)。經由肟中間體之製備將羥胺（50%水溶液，7 g，〇·ι m〇i)添加至溴氟苯甲醛 (20.3 g，〇·1 m〇l)於二噁烷（5〇 mL)中之溶液中，同時維持内部溫度低於30°C。30分鐘後，將單水合肼（5〇 mL)添加至混合物中且將混合物加熱至回流（85。〇歷時24小時。將混合物冷卻至25°C且減壓濃縮至約50 mL之體積。以水（1〇〇 mL)稀釋混合物，同時維持内部溫度低於4{rc。將混合物在周圍溫度下攪拌至少1小時。過濾產物漿料收集固體。將濕濾、餅以4:1 H2〇/MeOH(2 X 20 mL)洗if条，在5〇。〇下於真空烘箱中乾燥以提供14.9 g(76%)標題化合物。 120272.doc -34 - 200815362

可根據實例2之栽皮、苯甲，以2_氣_6·氟苯甲醛取代2-溴-6-氟 -乍為起始物質來製備4_氯^。分離產率7〇·74%: H NMR (CDCh s 、 i 3’ δ，_) 7.15 ⑷ m，卜7.4 Hz)，7.30 (t，

1H，J-7·6 Hz)，7·4〇 (d (S, 1H, -NH) 〇 ( ’ 1H，卜7.5 Hz)，8.16 (S，m)，_

Br

實例4 2-N-苯甲基-4-溪u弓丨嗤將實例2之4_溪吲唑（17·4 g，〇·_ μ)'苯甲基溴（22.7 g，〇·132 Μ)及 DMF(35 mL)加熱至約 50°C 歷時 25 小時（HPLC: G 2-N與1-N異構體之比率為15」）。將混合物冷卻至周圍温度且以乙酸乙酯（160 mL)及水（1〇〇 mL)稀釋。分離有機層’以碳酸氫鈉水溶液（5%，1〇〇 mL)洗滌之。分離有機層且減壓濃縮。以異丙醇（160 mL)稀釋殘餘物且減壓濃縮至約120 mL之體積。將混合物加熱至50°C以溶解固體且以水 (70 mL)稀釋以使得產物沉澱。將漿料冷卻至〇°c且濾出沉殿物。以IPA與水之混合物（1:1，50 mL)洗滌固體且將其在 5〇°C下乾燥以提供標題化合物（16.5 g，77%，由HPLC所測 120272.doc -35- 200815362 定其含有少於2% _ c Μ·異構體）· H NMR (CDC13, δ，ppm) η ό ( (m，1H)，7.2l(d，J=7.2Hz，lH，)，7.24- 7.39(m，5H)，7 ici，J —8.6 Hz，1H)，7.88 (s，1H)。

實例S 苯甲基-4·氣吲嗤

—康實例4之轾序，藉由以實例3取代實例2來製備2-Ν_ 苯甲土 4氣吲唑（產率·· 62%)。lfi爾化（CDC13，δ，沖⑷ 5·69 (s，2Η)，7.06 (d，J=7.3 Hz 1Η)，7·21 (d，d J=7.2, 8·6 ’⑴，），7·30-7·40 (m，5H)，7.62 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.95 (s，1H) 〇

實例6 1-N-苯曱基溴吲嗤將實例2之4_>臭σ弓卜坐（14.8 g，0.075 μ)、苯甲基漠（14·8 g， 0·086 Μ)及 DMF (3 0 mL)加熱至 u〇°c 歷時 22小時（HPLC ·· 1-N與2-N異構體之比率為19:1)。將混合物冷卻至周圍溫度且以乙酸乙酯（75 mL)、庚烷（75 mL)及水（75 mL)稀釋。分離有機層且以碳酸氫鈉水溶液（5%，75 mL)洗滌之。分離有機層且減壓濃縮。將殘餘物溶解於甲醇（1 〇〇 mL)中且以 -36- 120272.doc 200815362 水（100 mL)使產物沉澱。在50°c下過濾且減壓乾燥以提供 1-N異構體（15.0 g，70%，由HPLC所測定2-N異構體少於 5%) ： lR NMR (CDC13, δ, ppm) 5.56 (s5 2H)? 7.10-7.18 (m? 3H)，7.23-7.32 (m，5H)，8·〇4 (s，1H)。

實例7 1-Ν-苯甲基-4-氣吲唑根據實例6之程序，藉由以實例3取代實例2來製備1-N-苯甲基-4-氯吲唑（產率：68%)。4 NMR (CDC13，δ，ppm) 5.58(s，2H)，7.07-7.14(m，lH)7.15-7.20(m，2H)，7.20-7.33 (m，5H)，8.11 (s，1H)。

實例8 (R)-l-(5-第三丁基-2,3_二氩-1H-二氩茚·1_基）脲將THF(70 mL)中之第三丁基-二氫茚基胺甲苯磺酸酯 (26.5 g，0.072 M)(如先前 US 2005/0043351A1 中所報導）、胺基甲酸苯酯（9.57 g，0.07 M)及二異丙基乙胺（9.9 g，0.076 Μ)加熱至回流歷時1 5小時。將混合物冷卻至周圍溫度，以水（140 mL)稀釋。將產物濾出且以水（100 mL)洗滌。在 50°C-60°C下減壓乾燥以提供標題化合物（14.7 g，88%): 4 NMR (DMSO-d6，δ，ppm) 1.26 (s，9H)，1.66 (m，1H)，2·35 120272.doc -37- 200815362 (m，1Η)，2·73 (m，1H)，2.86 (m，1H)，4.99 (q，J=7.9 Hz，间，5·41 (s，2H)，6.21 (d，4 Hz，1H)，7.13 (d，J=8.0 Hz，iH)，7.19-7.23 (m，2H)。

實例9 f) (R)·1、2·苯甲基_2H-吲唑-4-基）-3-(5-第三丁基·2,3_二氫 _ 1Η_二氩節-1-基）脲將2-Ν-苯甲基溴吲唑，實例4(5〇 g，17.4 mm〇l)於DME (65 mL)中之溶液添加至二氫茚基脲（3·6 g，i5 5 mmol)、碳酸鉋（7·5 g)、Pd2(DBA)3(0.23 g)與 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（〇·42 g)之混合物中。將混合物抽空且以氮氣淨化兩次，且接著回流5小時。將混合物冷卻至7〇°C且趁熱過濾，以熱DME(50 mL)洗滌固體。將組合之濾液減壓〇濃縮至約50 mL之體積且藉由添加庚烷（80 mL)使產物沉澱。過濾混合物，且將濕濾餅在乙醇（25 mL)中調成漿料。過濾收集產物且將其減壓乾燥以提供5.3 g (70%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, δ，ppm) 1·27 (s，9H)，1.80 (m， 1Η)，2.44 (m，1Η)，2·80 (m，1Η)，2.93 (m，1Η)，5.13 (q， J = 7.9Hz，lH)，5.64(s，2H)，6.53(d，J=8.4Hz，lH)，7.09-7.15 (m，2H)，7.23 (s，2H)，7.28-7.37 (m，5H)，7.50 (d， J=6.6 Hz，1H)，8.23 (s，1 H)，8.43 (s，1H) 〇 120272.doc -38- 200815362

實例10 獲得由2-N-苯甲基氣喷唾所製備之叫1(2_苯甲基_211〇引嗤-4-基）-3-(5-第三丁基_2,3-二氩.1H_二氫茚小基）腺之替代方法

在壓力反應器中，在惰性氛圍下將乙酸鈀（29 11^)與2_ 二-第三丁基膦基-1-1，-聯萘（1〇2 mg)於二氯甲烷（14 ml)* 在85 C下混合歷時30分鐘。在蒸發移除溶劑之後，將2_N_ 苯甲基-4-氣吲唑，實例5(1·14 g，4·7 mm〇1)、磷酸鉀（ι·36 g，·5當量）、二氫茚基脲（ΐ·〇 g，〇·9當量）及DME (15 mL)裝入反應器。將混合物抽空且以氮氣淨化，且接著在85。〇下加熱18小時。將混合物冷卻至7(rc，以dme (50 mL)稀釋且趁熱過濾，以熱DME (50 mL)洗滌固體。將組合之濾液減壓濃縮至約14 mL之體積且藉由添加庚烧（22 mL)使產物沉澱。過濾收集產物且將其減壓乾燥以提供16 g(85%)標題化合物。

實例11 (R)-l-(l-苯甲基-1H-吲唑基）_3_(5·第三丁基_2,3_二氩_ 120272.doc -39- 200815362 1H_二氫節_2_基）腺根據實例9中概述之程序，以1-N•苯甲基_4制唑取代 N-苯甲基演。弓丨嗤來製備標題化合物(產率：6〇%)。* 2 NMR (CDC13j δ, ppm) 1.29 (s, 9H), l.8〇 (m, 1Η)> 2 63 1H), 2.83 (m, 1H), 2.92 (m, 1 H), 5.25 (d, J=8.3 HZ} 1Η)> 5-40 (q, J=7.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), y.07 (d, J=7.7 Hz5 1H)? 7.15-7.29 (m? 9H), 8.02 (s5 1H) 〇 ’

CMe3 實例12 l-((R)-5_第三丁基 _2,3_二氫 _1H節小基）-3 (3a，7a 二氣- 1H-吲唑-4-基）脲

在60 C氮氛圍下，將實例1〇 (3·〇 g)、2〇%碳上氫氧化鈀 (1·5 g)及甲酸（1〇 mL)在THF (100 mL)中混合歷時3小時。將混合物冷卻至周圍溫度且過濾。將濾液減壓濃縮且將殘餘物與乙醇（50 mL)及活性碳（〇·5 g)組合。使混合物回流i 小時，接著過濾。將濾液減壓濃縮至23 mL之體積且藉由添加水（8.6 mL)使產物沉澱。過濾標題化合物且將其乾燥至 1.91 g(產率：80%)。或者，可根據實例12中概述之程序，以實例11取代實例 9來製備標題化合物。 120272.doc -40 -

Claims

200815362 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於製備具有以下結構式（I)之化合物之方法，

(I) 其中，R!係選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 f) 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烧基、鹵烧疏基、鹵素、經基、經基烧基、魏基、巯基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、 RA0(S0)2-、RbO(SO)2·、ΖΑΖΒΝ·、（ZAZBN)烷基、 (zAzBN)羰基、（ZAZBN)羰基烷基及（ZAZBN)磺醯基； R9、Rio、Rll及Rl2各自獨立地選自由以下基團組成之 1; 群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、齒烷基、鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基烷基、巯基、酼基烷基、硝基、（〇?3)2(110)〇、rb(so)2ran-、rao(so)2_、rbo(so)2_、zAzBN_、 (zazbn)烷基、（zAzBN)羰基、（ZAZBN)羰基烷基及 120272.doc 200815362 (ZAZBN)磺醯基； Ra為氣或烧基； Rb為烷基、芳基或芳基烷基；且 ZA及ZB各自獨立地為氫、烷基、烷基羰基、甲醯基、芳基或芳基烧基，該方法包含以下步驟：

0)在鈀催化劑及基於膦之配位體存在下，加熱一混合物’其包含式（III)之化合物，選自由氫氧化鈉、磷酸钟及碳酸鉋組成之群之鹼及由式（IIa)之化合物、式（IIb)之化合物或其混合物組成之組合物，其中p係選自由以下基團組成之群：烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基及芳氧基羰基，1^具有該式⑴化合物中之定義且Y為氣或溴，

以提供由式（IVa)之化合物、式（IVb)之化合物或其混合物組成之組合物，其中Ri、R9、R1G、Rn及R12具有該式（I)化合物中之定義，

120272.doc -2- 200815362 2. 3. Ο 4· 5. ϋ6. 7. 隨後 (b)處理由該式（iVa)之化合物、該式（ivb)之化合物气其混合物組成之該組合物以達成提供該式⑴化合物之條件。如請求項1之方法，其中步驟（a)之該鈀催化劑係由乙酸鈀或Pd2(DBA)3組成。如請求項2之方法，其中步驟（a)係在惰性氛圍中進行。如請求項3之方法，其中該基於膦之配位體係選自由以下各物組成之群：4,％雙二苯基膦-9,9·二甲基氧雜蒽（Xantph〇s)、2-二-第三丁基鱗基-1_1，_聯萘及5_(二-第三丁基磷烷基}-1，，3，，5、三苯基H[l，4，]聯吡唑。如請求項4之方法，其中 Y為漠；該把催化劑為Pd2(DBA)3;且步驟（a)之該鹼為碳酸鉋。如請求項5之方法，其中將步驟（a)之該混合物在乙二醇二曱醚中加熱至回流歷時2-1〇小時。如請求項6之方法，其中 ?為苯甲基，且步騍（b)之該等條件進一步包含·· 在選自由氫氛圍、曱酸及環己二烯組成之群之氫供體 120272.doc 200815362 存在下，及在選自由醇溶劑、四氫呋喃及乙酸乙酯組成之群之溶劑中，用把催化劑處理以提供該式（I)之化合物。 8 ·如請求項1之方法，其中 Y為溴；步驟（a)之該鈀催化劑為Pd2(DBA)3 ; 在氮氛圍下進行步驟（a); 該基於膦之配位體為4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜〇蒽；步驟（a)之該鹼為碳酸铯；將該混合物加熱至回流歷時5小時；將該混合物冷卻至約7 0 °C，接著過遽；在減壓下縮減濾液之體積；向該等濾液中添加庚烷；過濾所形成之沉澱物以提供由該式（IVa)化合物、該式 I (IVb)化合物或其混合物組成之該組合物；且在四氫吱喃中，以2〇%氫氧化鈀及甲酸處理由該式 (IVa)化合物、該式（lvb)化合物或其混合物組成之該組合物至約60 C之溫度歷時約3小時，隨後過濾且減壓濃縮以提供該式（I)之化合物。 9 ·如請求項4之方法，其中 Y為氣；該鈀催化劑為乙酸鈀；且步驟（a)之該鹼為磷酸鉀。 120272.doc 200815362 1〇·如請求項9之方法，其中將步驟⑷之該混合物在乙二醇二甲喊中加熱至回時％2〇小時。 U·如請求項10之方法，其中 p為苯甲基，且步驟（b)之該等條件包含：在選自由氫氛圍、甲酸及環己二稀組成之群之氯供體存在下，及在選自由醇溶劑、四氫吱啥及乙酸乙醋組成之群之溶劑中，以鈀催化劑處理以提供該式（I)之化合物。 12·如請求項i之方法，其中 Y為氯；該I巴催化劑為乙酸I巴；在氮氛圍下進行步驟（a); 該基於膦之配位體為2_二-第三丁基膦基聯萘；步驟（a)之該鹼為磷酸鉀；將該混合物加熱至回流歷時5-20小時；將該混合物冷卻至約70°C，接著過濾；在減壓下縮減濾液之體積；向該等濾液中添加庚烧；過濾所形成之沉澱物以提供由該式（IVa)化合物、該式 (IVb)化合物或其混合物組成之該組合物；隨後在約60°C下，在四氫呋喃中以20%氫氧化鈀及甲酸處理由該式（IVa)化合物、該式（IVb)化合物或其混合物組成 120272.doc 200815362 減壓濃縮以提供小時’隨㈣且 13 ·如請求項1之古 ^ 法，其中由該式（Ha)化合物、該式（IIb)化。物或其混合物組成之該組合物， Y

(Na) Y

,Ν-Ρ % (Nb) Ο 係由以下步驟製備： (a)以鋰試劑處理式（V)化合物，其中Y為氣或溴；隨後 (b)以式R/PCO-X之化合物（其中Ri為氫、烯基或烷基且X為氯、（CH3)2N-、苯氧基或硝基苯氧基）處理該混合物以提供式（VI)之化合物， I Y 〇 fS 1)步驟ρ 2)步驟； u (V) (VI) 隨後 (C)在加熱條件下以肼處理該式（VI)之化合物以提供式 (VII)之化合物，

120272.doc 200815362 (d)以式P-Z之化合物處理該式（VII)之化合物以提供由該式（Ila)化合物、該式（lib)化合物或該式（Ila)化合物與該式（lib)化合物之混合物組成之該組合物，其中p係選自由烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基及芳氧基羰基組成之群，

〇 14. 如請求項13之方法，其中步驟（a)包含在THF中在介於約-7〇。〇與約-75°C之間的溫度下以二異丙基胺基鐘處理間-漠氟苯歷時約1小時。 15. 如請求項14之方法，其中步驟（b)之11/(0)1為DMF ;且步驟（b)包含經約5分鐘至約15分鐘之時段添加dmf ; 隨後將該混合物持續冷攪拌歷時介於約3〇分鐘至約j小 y 時之間的時段；隨後添加乙酸；隨後使該混合物升溫至室溫；隨後以包含甲基第三丁基醚或乙酸乙酯之溶劑稀釋；隨後進行酸水溶液萃取；隨後濃縮以提供其中心為氫之式（VI)化合物。 16 ·如請求項1 5之方法，其中步驟（c)包含向該式之化合物於DMS〇中之溶液添加肼，同時維持内部溫度低於饥，隨後將該混合物加熱至介於約70。(：與約75它之間的溫度歷時約18至約24 120272.doc 200815362 時，此後使内部溫度冷卻至約25°C，隨後將該混合物以水稀釋，隨後以庚院稀釋，同時維持内部溫度低於 40°C ;隨後攪拌該混合物約1小時，隨後過濾以提供其中心為氫之式（VII)化合物。 17·如請求項16之方法，其中步驟（d)之該等條件進一步包含將該其中心為氫之式 (VII)化合物與苯甲基溴於n，N-二甲基甲醯胺中之混合物加熱且攪拌至約40°C至約120°C之溫度歷時介於約4小時與約30小時之間的時段以提供由該式（IIa)化合物、該式 (lib)化合物或其混合物組成之該組合物，

1 8 ·如請求項17之方法，其中步驟（d)之該等條件進一步包含將該式（νπ)之化合物與苯甲基溴於Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之混合物加熱且攪拌至約105 C至約115°C之溫度歷時介於約2〇小時至約24小時之間的時段以提供式（IIai)之化合物，

19·如請求項18之方法，其中 120272.doc 200815362 γ為 >臭。 20·如請求項18之方法，其中 Υ為氣。 21 ·如請求項1 7之方法，其中 —步驟⑷之該等條件進—步包含將該式（νι)之化合物與苯甲基漠於Ν，Ν-二甲基甲酿胺中之混合物加熱且檀拌至勺5〇 C至、約60 C之溫度歷時介於約20小時至約24小時之間的時段以提供式（lib,)之化合物

22·如請求項21之方法，其中 Y為演。 23·如請求項21之方法，其中 Y為氣。 U 24·如口月求項1之方法，其用於製備該式（HI)之化合物， r9

其中R9、Rl0、Ru及R12如請求項1所定義，該製横包含：在力…、條件下，以胺基甲酸苯酯及選自由異丙基乙胺、N•甲基嗎琳、碳酸絶、碳酸納及碳酸舒袭 120272.doc 200815362 成之群之鹼處理式（VIII)化合物以提供式（ΠΙ)之化合物，

25.如請求項24之方法，其中

該驗為二異丙基乙胺；將該混合物加熱至回流歷時介於約12小時至約18小時之間的時段，此後將該混合物冷卻至約25°C，用水稀釋且過濾以提供該式（ΠΙ)之化合物0 26. —種用於製備式（IX)之化合物之方法，

(IX)

其包含以下步驟： (a)加熱一混合物’其包含式（XI)之化合物， Pd2(DBA)3，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽，選自由氫氧化鈉、磷酸鉀及碳酸鉋組成之群之鹼及由式（XaMb 合物、式（Xb)化合物或其混合物組成之組合物，

120272.doc -10- 200815362 以提供由式（Xlla)化合物、式（Xllb)化合物或其混合物組成之組合物，

隨後 (b)在選自由醇溶劑、四氫呋喃及乙酸乙酯組成之群之溶劑中’以選自由披把碳（palladium on carbon)、氫氧化鈀及披鈀硫酸鋇組成之群之鈀催化劑及選自由氫氛圍、甲酸及環己二烯組成之群之氫供體處理該式（Xlla)化合物、該式（Xllb)化合物或其混合物之該組合物以提供該式（IX)之化合物。 27·如請求項26之方法，其中在氮氛圍下進行步驟（a); 步驟（a)之該鹼為碳酸鉋；將該混合物加熱至回流歷時5小時；將該混合物冷卻至約70°C，接著過濾；在減壓下縮減濾液之體積；向該濾液中添加庚烧；過濾沉澱物以提供該式（Xlla)之化合物、該式（Xllb)之化合物或其混合物；在約60°C下，在四氫呋喃中以20%氫氧化把及甲酸處 120272.doc 200815362 理該式（Xlla)之化合物、該式（Xllb)之化合物或其混合物歷時約3小時，隨後過濾且減壓濃縮以提供該式（IX)之化合物。 28. —種用於製備式（IX)之化合物之方法，〇 X hn^nh

N

(IX) 其包含以下步驟： (a)加熱一混合物，其包含式（XI)之化合物，乙酸飽， 2-二-第三丁基膦基_1-Γ-聯萘，選自由氫氧化鈉、磷酸鉀及碳酸鉋組成之群之鹼與由式（Xc)之化合物、式（Xd) 之化合物或其混合物組成之組合物，

U 以提供由式（Xlla)化合物、式（Xllb)化合物或其混合物組成之組合物，隨後 (b)在選自由醇溶劑、四氫呋喃及乙酸乙酯組成之群之溶劑中，以選自由披把碳、氫氧化把及彼把硫酸鋇組成之群之鈀催化劑及選自由氫氛圍、甲酸及環己二烯組成之群之氫供體處理由該式（Xlla)化合物、該式（Xllb)化合 120272.doc -12- 200815362 物或其混合物組成之該組合物以提供該式（ιχ)之化合物。 2 9 ·如請求項2 8之方法，其中在氮氛圍下進行步驟（a); 步驟（a)之該驗為填酸鉀；將該混合物加熱至回流歷時5-20小時；將該混合物冷卻至約70°C，接著過濾；在減壓下縮減濾液之體積；〇向該滤、液中添加庚烧；過濾沉澱物以提供該式（XIIC)之化合物、該式（Xlld)之化合物或其混合物；在約60°C下，在四氫呋喃中以20%氫氧化鈀及甲酸處理該式（XIIc)之化合物、該式（Xlld)之化合物或其混合物歷時約3小時，隨後過濾且減壓濃縮以提供該式（IX)之化合物。 30· —種組合物，其包含式（Ila)之化合物、式（lib)之化合物或其混合物，

其中Y為溴或氯，Ri係選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基院基、燒氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 120272.doc •13- 200815362 烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烧基、鹵烧氧基、鹵烧基、鹵烧硫基、鹵素、經基、羥基烷基、酼基、酼基烷基、硝基、（cf3)2(ho)c-、 Rb(SO)2RaN-、RaO(SO)2-、Rb〇(SO)2-、ζαζβν·、 (ZAZBN)烷基、（ZAZBN)羰基、（ZAZBN)羰基烷基或 (ZaZbN)橫酿基；其可用於製備式（I)化合物之方法中。 (' 31·如請求項30之化合物，其可用於製備式（I)化合物之方法中，式（I)化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型1來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 32·如請求項3 1之化合物，其中該病症係選自由疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症組成之群。 33· —種式（III)之化合物，

h2n 其中R9、Ri〇、Rh及R12各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烧基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基'甲醯基、甲醯基烷 120272.doc -14- 200815362 基、ii烷氧基、鹵烷基、鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環、經基、經基烧基、疏基、魏基烧基、硝基、 (CF3)2(HO)C_、Rb(SO)2RaN_、RA〇(S〇)2_、RB〇(S〇)2_、 zazbn-、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)羰基、（zazbn)羰基燒基及（ZaZbN)續酿基；其可用於製備式（I)化合物之方法中。 34. 如請求項33之化合物，其可用於製備式⑴化合物之方法中，式（I)化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型1來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 35. 如請求項34之化合物，其中該病症係選自由疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症組成之群。 36. -種組合物’其包含式(Xa)之化合物、式㈣之化合物或其混合物， U

其可用於製備式（IX)化合物之方法中。 37_tr項36之化合物’其可用於製備式⑽化合物之方 2，式σχ)化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草之型1來治療病症’該治療包含投與治療有效量 (χ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 38.如請求項37之化合物，其中該病症係選自由疼痛、發炎 120272.doc 200815362 性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症組成之群。 39. —種組合物，其包含式（Xc)之化合物、式（Xd)之化合物或其混合物， Cl CI

其可用於製備式（IX)化合物之方法中。 f) 40.如請求項39之化合物，其可用於製備式（IX)化合物之方法中，式（IX)化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型1來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式（IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 41. 如請求項40之化合物，其中該病症係選自由疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症組成之群。 42. —種式（XI)之化合物，

U 其可用於製備式（IX)化合物之方法中。 43.如請求項42之化合物，其可用於製備式（IX)化合物之方法中，式（IX)化合物可用於藉由抑制哺乳動物之類香草素受體亞型1來治療病症，該治療包含投與治療有效量之式（IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 120272.doc •16- 200815362 44.如請求項43之化合物，其中該病症係選自由疼痛、發炎性痛覺過敏、尿失禁及膀胱過度活動症組成之群。

I； 120272.doc 17- 200815362 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

c 11 120272.doc