WO2013056547A1 - 一组乙内酰脲衍生物的合成及其应用 - Google Patents

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Chen Degui
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Definitions

  • the present invention is in the field of medicine, and more particularly, the present invention relates to the composition of hydantoin derivatives and their medical use. Background technique
  • Prostate cancer is a common disease in men over 50 years of age. In recent years, the incidence of prostate cancer has shown a rapid growth trend. In Western countries, the incidence rate has been ranked first among male malignant tumors, and mortality is also ranked second. In China, the incidence of prostate cancer in Shanghai increased from 2.7 cases/100,000 to 12.7/100,000 in the decade from 1991 to 2001. In the same period, the incidence of the disease in Changchun City also increased by 4.7 times; Changchun City census found The incidence of prostate cancer in men over 50 years old was 1.28%. Obviously, prostate cancer has constituted a major disease that jeopardizes the health of modern people.
  • prostate cancers For a small number of early-staged orthotopic prostate cancers, nearly 70% of patients can be cured after surgical resection and radiation therapy, but more than 30% of patients will relapse after tumor resection and metastasis of prostate cancer cells.
  • the clinically diagnosed prostate cancer patients have reached the middle and late stage, when the cancer cells have broken through the barrier of the prostate capsule, and the spread of adjacent tissues and/or distant organs has occurred. Since the growth of prostate cancer cells depends on androgen-activated androgen receptors, the current clinical treatment of advanced cancer is mainly anti-androgen therapy.
  • antiandrogen therapies There are two antiandrogen therapies: one is to reduce the androgen content in patients by using gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRH- ⁇ , such as goserelin, goserelin), or by orchiectomy;
  • GnRH- ⁇ gonadotropin-releasing hormone analogues
  • the androgen receptor antagonist is used to competitively inhibit the androgen receptor activity to control the development of cancer.
  • Androgen antagonists currently used clinically for the treatment of anti-androgen-sensitive prostate cancer (Hormone sensitive) commonly used are Bicalutamide; Flutamide, Cyproterone Acetate , referred to as CPA), nilutamide, and Chlormadinone.
  • anti-androgen therapy is very short-lived, and patients are almost insensitive to the therapy for an average of 1-2 years, resulting in tolerance, which ultimately leads to death.
  • the discovery of the molecular mechanism of anti-androgen therapy tolerance (Hormone refractory) and the search for its drug targets are the basis for the design of effective drugs.
  • the research on the mechanism of anti-androgen therapy tolerance has been the main subject in the field of prostate cancer research. one.
  • GnRH- ⁇ gonadotropin-releasing hormone analogues
  • goserelin goserelin
  • goserelin goserelin
  • orchiectomy When gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRH- ⁇ , such as goserelin, or goserelin) or orchiectomy are used to reduce androgen levels in patients, androgen receptors are still activated by low concentrations of androgens.
  • the currently used androgen receptor antagonists not only inhibit the androgen receptors expressed by androgen-resistant prostate cancer, but also activate androgen receptors at high concentrations. Therefore, if you can find confrontation Androgen therapy has a strong inhibitory effect on androgen receptors expressed by prostate cancer, and does not activate a new generation of androgen receptors that inhibit androgen receptors expressed by anti-androgen therapy-resistant prostate cancer at high concentrations.
  • Antagonistic drugs will treat prostate cancer that is resistant to androgen therapy, and improve the chances and time of survival.
  • Anti-androgen-resistant prostate cancer is still a drug-free cure, although some clinical trials have reported some chemotherapy drugs like Mitoxantrone, Docetaxel and Prednisone (pr Edni sone has the effect of reducing the pain of these patients and improving the quality of life.
  • chemotherapy drugs like Mitoxantrone, Docetaxel and Prednisone (pr Edni sone has the effect of reducing the pain of these patients and improving the quality of life.
  • pr Edni sone has the effect of reducing the pain of these patients and improving the quality of life.
  • biotech companies and major pharmaceutical companies in the world have drug research and development programs for androgen receptors, anti-androgen has not been discovered until recently because of the mechanism that has been resistant to androgen therapy. Drug research and development of therapy-resistant prostate cancer cannot be performed accurately.
  • the androgen receptor remains the drug target for anti-androgen therapy-resistant prostate cancer, and the anti-androgen therapy-resistant prostate cancer has been qualitatively tested for its biological activity.
  • the characteristics of the changes can be used to design an effective screening method to screen for a new generation of drugs that can treat anti-androgen-resistant prostate cancer. Summary of the invention
  • the present invention provides pharmaceutical compositions, synthetic processes, and uses thereof for the treatment of prostate cancer and other diseases and physiological disorders associated with androgen receptor activity, which are derivatives of hydantoin HYDANTOIN, characterized in that The derivative has the following chemical structure Formula I:
  • R1 is a cyano group or a nitro group
  • R2 is a halogen, trifluoromethyl or other halogen substituent
  • A, B and C may each be carbon or nitrogen, but at least one of them is nitrogen;
  • R3 and R4 are each a methyl group or a C3-C6 cyclic hydrocarbon group bonded in a ring shape;
  • R5, R6, R7 and R8 may each be a hydrogen, halogen or halogen substitute
  • R9 is a hydrocarbon group or a substitute thereof, and the substituent may be a 3 ⁇ 4 element, a 3 ⁇ 4 element substitution, a cyano group, an amide group, an amide substituent, an amino group, a nitro group, a carboxyl group, a carbonyl group, a hydroxyl group, an oxyalkyl group, an oxyalkylene group, an ammonia group Alkyl, decyl, sulfonyl, sulfone or sulfoxide, sulfanyl, sulfonamide, carbamyl, carbamate, urea, hydroxylamine or hydroxyamide, a hydrocarbon group may have one or more substituents at the same time.
  • halogen or halogen substituent means fluoro, chloro, bromo and iodo, and their substituents. Halogen substitution It may be a single halogen-containing substituent, a halogen-containing substituent, a trifluoromethyl group, or a trichloromethyl group.
  • cycloalkyl refers to a cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl group containing from 3 to 6 carbons. Wherein the alkyl group is a saturated carbon chain, the alkenyl group is an unsaturated carbon chain containing one or more double bonds, and the alkynyl group is an unsaturated carbon chain containing one or more triple bonds, and one cyclic hydrocarbon group may simultaneously contain zero , one or more double or triple bond carbon chains.
  • hydrocarbyl refers to a straight or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group containing zero carbon, or from 1 to 8 carbons. Wherein the alkyl group is a saturated carbon chain, the alkenyl group is an unsaturated carbon chain containing one or more double bonds, and the alkynyl group is an unsaturated carbon chain containing one or more triple bonds, and one hydrocarbon group may contain zero at the same time. One or more double or triple bond carbon chains.
  • amide substituted means that the hydrogen atom on the amidoamino group may be substituted by one or two methyl groups.
  • oxyalkyl means, respectively, one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the carbon chain of a saturated or unsaturated hydrocarbon group and its substituents.
  • oxyalkylcarbonyl refers to an oxyalkyl group attached to a carbonyl group or a substituent thereof.
  • substitution or substitution position of the above-mentioned substituents shall conform to the chemical requirements to form a stable compound, and at the same time, any position that does not satisfy the valence will be supplemented by a hydrogen atom to satisfy its valence, and if the substitution can pass Where a plurality of atoms are coupled to other moieties, then it is within the scope of the invention to couple the substituents to other moieties through any one of the atoms.
  • the inventors have unexpectedly discovered that when the R9 is: At the time, the effect of the compound of formula I on inhibiting the androgen receptor is significantly superior to that of the other groups.
  • a hydantoin derivative that modulates androgen receptor activity comprising the following specific compounds:
  • the present invention also encompasses hydantoin derivatives or precursors of specific compounds contained in the general structural formula I.
  • "Chemical structure of a hydantoin derivative or a precursor of a specific compound contained in the formula I” means that when the drug enters the body, the precursor is metabolized or chemically reacted in the body to be converted into a chemical structure of the formula I.
  • the invention also includes a stereoisomer or optical isomer of a hydantoin derivative or a specific compound contained in the chemical formula I, and also includes a chemically or pharmaceutically obvious chemical structure of the hydantoin contained in the formula I. A derivative or a modification of a specific compound.
  • the examples cited in the present invention are listed for convenience of explanation, and the invention is not limited to these examples.
  • the present invention provides a pharmaceutical or pharmaceutical composition for treating diseases and physiological disorders in humans and animals, the pharmaceutical or pharmaceutical composition comprising a hydantoin derivative or a specific compound contained in the chemical formula I, or a suitable pharmaceutically acceptable Accepted salts containing a hydantoin derivative or a specific compound contained in the chemical formula I.
  • prostate cancer including prostate cancer that is sensitive to androgen therapy and prostate cancer that is resistant to androgen therapy
  • other androgen receptor-related diseases and symptoms breast cancer, benign prostatic hyperplasia, hairy Symptoms, whitefly, baldness, muscle failure, gonadal dysfunction, osteoporosis, hypercholesterolemia, male infertility, male sexual dysfunction, anemia, obesity, diseases and discomfort associated with the central nervous system, low sexual desire , depression and other heart disorders.
  • These drugs or drug compositions can also be used for male contraception, adjuvant therapy for kidney failure, and regulation of bone and muscle growth and maintenance.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the invention may be a pharmaceutical composition containing only a hydantoin derivative or a specific compound contained in the chemical formula I, or a hydantoin derivative contained in the chemical formula I or The specific compound plus the pharmaceutical composition of other drugs not including the hydantoin derivative or the specific compound contained in the chemical formula I.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the invention may be prepared according to known pharmaceutical formulation methods, and may be solid or liquid, and may contain a carrier or a pharmaceutical additive.
  • hydantoin derivatives are highly effective in inhibiting the androgen receptor activity in prostate cancer cells that are resistant to androgen therapy and prostate cancer cells that are resistant to androgen therapy, and are more common than the currently used drug, norcarbamide. The suppression effect is good.
  • hydantoin derivatives are capable of efficiently inhibiting the growth of prostate cancer cells which are resistant to androgen therapy and prostate cancer cells which are resistant to androgen therapy.
  • FIG. 1A The relative inhibitory growth ability of the hydantoin derivative against the androgen therapy-sensitive prostate cancer cell line LNCaP (Fig. 1A) and the antiandrogen-resistant prostate cancer cell line VCaP (Fig. 1B).
  • LNCaP cells were cultured in Iscove's medium containing 10% fetal charcoal-stained fetal calf serum (Charcoal-stripped FBS). Three days later, androgen R1881 and test compound with a certain concentration of shaving were added to the culture. The final concentration was adjusted to two hundred picomolars of R1881 and 1,5,5 and 5 micromolar concentrations of the compound, and after five to six days of culture, the total number of cells grown was counted.
  • the figure shows the growth resistance of the anti-androgen-sensitive prostate cancer cell LNCaP in the presence of 200 ⁇ mol of R1881 minus the total growth of cells grown without R1881.
  • Figure 1 A Relative growth ability of anti-androgen therapy-resistant prostate cancer cell line VCaP ( Figure 1B).
  • the hydantoin derivative synthesized by the invention can effectively inhibit the growth of LNCaP and VCaP cells, indicating that they can inhibit the anti-androgen therapy sensitivity and the anti-androgen therapy-resistant prostate cancer growth, compared with the current clinically used drug North Carolina.
  • the inhibitory effect of ruthenium is good. detailed description
  • Trimethylcyanosilane (2 g;) was added dropwise to p-aminophenylbutyric acid (2 g;) dissolved in 40 ml of 1,4-dioxane, cyclobutanone (1.5 g;) and sulfuric acid In a solution of sodium (4 g;), the mixture was stirred at room temperature for 24 hours and concentrated to give 2A (2.3 g).
  • Trimethylcyanosilane (2 g;) was gradually added to p-aminophenylbutyric acid (2 g;) and cyclopentanone (1.5 g;), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and passed through a column to obtain 3A (2.1 g). ).
  • the organic layer was concentrated by filtration and purified to silicagel eluted eluted eluted eluted eluted
  • the mixture of 13 ⁇ (0.5 g), acetone cyanohydrin (4 ml) and magnesium sulfate (1.5 g) was heated to 80 ° C, stirred for 24 hours, cooled to room temperature, diluted with water, and the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate and diethyl ether. , dry to 13C (0.25 grams). Dissolve in 2 ml of DMF (1AC 0.2g) and 13CC0.2g).
  • Prostate cancer cells were used to examine the effect of hydantoin derivatives on the bioactivity of androgen receptors, using LNCaP and VCaP.
  • LNCaP is a commonly used anti-androgen therapy-sensitive prostate cancer cell model
  • VCaP is an anti-androgen therapy-resistant prostate cancer cell model.
  • PSA Prostate-Specific Antigen
  • Prostate specific antigen is an important indicator of prostate cancer, and its expression is regulated by androgen receptor. Therefore, the expression level of prostate specific antigen reflects the physiological activity of androgen receptor.
  • Prostate cancer cells were cultured in Iscove's medium containing 10% fetal calf serum, and the cells were cultured in fetal bovine serum containing 10% charcoal-adsorbed androgen (Charcoal-stripped FBS) before testing for drug-inhibiting androgen receptor capacity. Iscove's medium was cultured.
  • the synthetic androgen R1881 and the test compound with a certain concentration of shaving were added to the culture solution to achieve a final concentration of two hundred picomoles of R1881 and 60, 125, 250.
  • a test compound having a concentration of 500 nanomolar (nM) after four days of culture, the concentration of the prostate specific antigen secreted into the culture solution was measured by an enzyme-linked reagent, and then the test compound inhibited the inhibition of prostate specific antigen by 50%.
  • IC50 ability
  • Table 1 shows that the hydantoin derivative described in the present invention can effectively inhibit the expression of prostate specific antigens in LNCaP and VCaP cells, indicating that they can inhibit prostate cancer cells which are sensitive to antiandrogen therapy and resistant to androgen therapy.
  • the activity of androgen receptor is better than that of the currently used drug, norcarbamide.
  • Table 1 Compounds against the androgen therapy-sensitive prostate cancer model cells LNCaP and prostate cancer cells resistant to androgen therapy VCaP inhibited the 50% inhibitory concentration (IC50) of prostate specific antigen expression.
  • CD14 spiro [3.4] octyl-5-yl]-2-fluoro-indole, hydrazine-dimethyl-benzamide 1000 204
  • CD20 spiro[3.4]oct-5-yl)-2-fluoro-indole, hydrazine-dimethyl-phenylbutyramide 98 135 The ability of compounds to inhibit the growth of prostate cancer cells
  • LNCaP and anti-androgen therapy-resistant prostate cancer VCaP cells were cultured for three days in Iscove's medium containing 10% fetal calf serum adsorbed with androgen, and androgen and a certain concentration of the test compound were added to the culture solution. The final concentration reached two hundred picomolars of R1881 and 1, 2.5 and 5 micromolar concentrations of the compound, and after five to six days of culture, the total number of cells grown was counted.
  • Figure 1 shows the anti-androgen-sensitive prostate cancer cell line LNCaP in the presence of different concentrations of compound when the total cell growth induced by 200 ⁇ mol of R1881 is reduced by 100% of the total number of cells grown without R1881.
  • Fig. 1A and relative growth ability of anti-androgen therapy-resistant prostate cancer cell line VCaP
  • the hydantoin derivative synthesized by the invention can effectively inhibit the growth of LNCaP cells, indicating that they can effectively inhibit the growth of anti-androgen-sensitive prostate cancer cells, and the inhibitory effect of the drug commonly used in the clinic. it is good.
  • the hydantoin derivatives synthesized by the present invention are also effective in inhibiting the growth of VCaP cells, indicating that they inhibit the growth of prostate cancer cells resistant to androgen therapy, while norcarbamide has no inhibitory effect.

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Abstract

本发明提供了一组乙内酰脲HYDANTOIN衍生物的药物组成、合成过程、以及它们的医学应用，由于这些化合物对雄激素受体有抑制作用，它们可用于治疗前列腺癌及其它与雄激素受体活性有关的疾病和生理紊乱。

Description

一种乙内酰脲衍生物的合成及其应用 技术领域
本发明属于药物领域， 更具体的， 本发明涉及乙内酰脲衍生物的组成及其医学应用。 背景技术
前列腺癌是 50岁以上男性常见的疾病。 近年来， 前列腺癌的发病率呈现出迅速增长 的趋势。在西方国家， 其发病率已位居男性恶性肿瘤之首， 死亡率也位居第二。在我国， 1991年到 2001年十年间， 上海市的前列腺癌发病率由 2.7例 /10万增至 12.7/10万； 同 期， 长春市该病的发病率也增加了 4.7倍； 长春市普查发现 50岁以上男性的前列腺癌发 病率为 1.28%。 显然， 前列腺癌已经构成了危害现代人健康的重大疾病。
对于少数早期发现的原位前列腺癌， 采用手术切除和放射治疗后， 近 70%的患者能 够得到根治，但仍有 30 %以上的病人会在肿瘤切除术后复发，出现前列腺癌细胞的转移。 通常临床确诊的前列腺癌患者已达中晚期， 此时癌细胞已经突破了前列腺包膜的屏障， 发生了邻近组织的扩散和 /或远处器官的转移。由于前列腺癌细胞的生长有赖于雄激素激 活的雄激素受体，故目前临床治疗晚期癌主要采用抗雄激素疗法。抗雄激素疗法有两种： 一是通过使用促性腺激素释放激素类似物 （ GnRH-α, 如戈舍瑞林， goserelin), 或行睾 丸切除术， 以降低患者体内的雄激素含量； 二是使用雄激素受体拮抗药， 竞争性抑制雄 激素受体的活性， 以控制癌症的发展。 目前临床上用于治疗抗雄激素疗法敏感前列腺癌 (Hormone sensitive)的雄激素拮抗药物， 常用的有比卡鲁胺（Bicalutamide；)， 氟他胺 (Flutamide), 醋酸环丙孕酮 (Cyproterone Acetate, 简称 CPA), 尼鲁特米 (nilutamide), 和 Chlormadinone。这类药物中比卡鲁胺和氟他胺有相似的药效，而且副作用比其他几种小， 所以它们占有绝对的市场优势。 然而， 抗雄激素疗法的有效期很短， 患者平均在 1-2年 内几乎都对该疗法不再敏感， 产生耐受性， 最终导致患者死亡。 由于揭示抗雄激素疗法 耐受性 (Hormone refractory)产生的分子机理及寻找其药物靶点是设计有效药物的基础， 抗雄激素疗法耐受性机理的研究一直是前列腺癌研究领域最主要的课题之一。
通过基因芯片的研究和大量细胞和动物实验， 我们最近发现雄激素受体 (Androgen receptor)的过量表达是抗雄激素疗法耐受性的原因， 这一重要发现与临床常常观察到的 现象 抗雄激素疗法耐受性前列腺癌有高表达的雄激素受体相吻合， 并证明了雄激素受 体仍然是抗雄激素疗法耐受性前列腺癌的药物靶点， 而且解释了抗雄激素疗法失败的另 一个原因， 即抗雄激素疗法耐受性前列腺癌所表达的雄激素受体的生物活性已经发生了 质的变化。 当使用促性腺激素释放激素类似物 （ GnRH-α, 如戈舍瑞林， goserelin)或行 睾丸切除术降低患者体内的雄激素含量后， 其雄激素受体仍然能被低浓度的雄激素激 活； 而目前临床使用的雄激素受体拮抗药不但对抗雄激素疗法耐受性前列腺癌所表达的 雄激素受体没有抑制作用， 而且在高浓度时反而激活雄激素受体。 因此， 若能找到对抗 雄激素疗法耐受性前列腺癌所表达的雄激素受体有强的抑制作用， 而且在高浓度时不会 激活抗雄激素疗法耐受性前列腺癌所表达的雄激素受体的新一代雄激素拮抗药物， 就将 能治疗抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌， 提高病人的生存机会和时间。
抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌目前仍是无药可治的恶症， 尽管有些临床试验报道 一些化疗药像米托蒽醌 (Mitoxantrone)， 多西紫杉醇 (Docetaxel)和泼尼松 (pr edni sone)有降 低这些病人的疼痛， 提高生活质量的效果， 但目前世界上仍没有治疗抗雄激素疗法耐受 性的晚期前列腺癌的针对性药物。 尽管世界上很多生物技术公司和大药厂有针对雄激素 受体的药物研究和开发项目， 但由于造成抗雄激素疗法耐受性前列腺癌的机制一直到最 近才被我们发现， 所以抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌的药物研究开发就无法准确地进 行。 只有根据我们的新发现， 即雄激素受体仍然是抗雄激素疗法耐受性前列腺癌的药物 靶点， 和抗雄激素疗法耐受性前列腺癌的雄激素受体的生物活性已经发生了质的变化的 特点， 才能设计出有效的筛选方法， 筛选到能治疗抗雄激素疗法耐受性前列腺癌的新一 代药物。 发明内容
本发明提供了可用于治疗前列腺癌及其它与雄激素受体活性有关的疾病和生理紊乱 的药物组成、 合成过程、 以及它们的应用， 这些化合物是乙内酰脲 HYDANTOIN 的衍 生物， 其特征在于该衍生物具有如下的化学结构通式 I：
Figure imgf000003_0001
I
其中：
R1为氰基或硝基；
R2为卤素、 三氟甲基或其它卤素取代物；
A、 B和 C分别可以是碳或氮， 但是它们至少有一个是氮；
R3和 R4分别为甲基、 或连接成环形的 C3-C6环烃基；
R5、 R6、 R7和 R8分别可以为氢、 卤素或卤素取代物；
R9为烃基或其取代物， 取代物可以是 ¾素、 ¾素取代物、 氰基、 酰胺基、 酰胺取 代物、 氨基、 硝基、 羧基、 羰基、 羟基、 氧烷基、 氧烷羰基、 氨烷基、 巯基、 磺酰基、 砜或亚砜、 硫烷基、 磺胺、 氨甲酰、 氨甲酸酯、 尿素基、 羟氨或羟基酰胺， 一个烃基可 以同时有一个或多个取代物。
术语"卤素或卤素取代物"是指氟、 氯、 溴和碘， 以及它们的取代物。 卤素取代物 可以是含单一卤素的取代物、 含多个卤素的取代物、 三氟甲基、 或三氯甲基。
术语"环烃基 "是指含有从 3到 6个碳连成的环状烷基、 烯基或炔基。 其中烷基是 饱和的碳链、 烯基是含有一个或多个双键的不饱和碳链、 而炔基是含有一个或多个三键 的不饱和碳链， 一个环烃基同时可以含有零个、 一个或多个双键或三键的碳链。
术语"烃基"是指含有零个碳、 或从 1到 8个碳的直链或支链的烷基、烯基或炔基。 其中烷基是饱和的碳链、 烯基是含有一个或多个双键的不饱和碳链、 而炔基是含有一个 或多个三键的不饱和碳链，一个烃基同时可以含有零个、一个或多个双键或三键的碳链。
术语"酰胺取代物"是指酰胺基氨基上的氢原子可以被一或二个甲基所取代。
术语"氧烷基"、 "氨烷基"、 "硫烷基"分别是指一个饱和或不饱和烃基及其取代物 的碳链上插有一个或多个的氧、 氮或硫原子。
术语"氧烷羰基"是指一个由羰基连接的氧烷基或其取代物。
上面所提到的取代物的选择或取代位置应符合化学要求而形成稳定的化合物， 同时， 所有没有满足原子价的任何位置都将由氢原子补充以满足其原子价， 而且， 若取代物可 以通过多个原子与其他部分相联接， 那么， 取代物通过任何一个原子与其他部分相联接 都属于该发明的范围。 本发明人意外地发现， 当所述的 R9 为：
Figure imgf000004_0001
时， 式 I 化合物抑制雄激素受体的作用较其它基团显著更优异。
调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物， 包含如下的具体化合物：
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁 酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5- 氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -N-甲 基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5- 氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -Ν,Ν- 二甲基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5- 氟甲基吡啶 -3-基； )-5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁
Figure imgf000004_0002
甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯 丁酰胺；
4-(7-(6-氰基- -(三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -Ν- 甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5-(三氟甲基吡啶 -3 基）-8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5- 基) -Ν,Ν-二甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯 丁基氰； 3-(4-氧代 -2-硫代 -l-(4-丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡 啶；
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν-甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡啶；
3—(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν,Ν-二甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲 基 -6-氰基-吡啶；
3- (4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁基氰苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡 啶；
4- [3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺；
4-[7-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基;) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟- 苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 甲基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 甲基 -苯丁酰胺； 或
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -苯丁酰胺。
本发明也包括化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物的前体。 "化学结 构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物的前体"指的是当药物进入体内后，该前体 在体内进行代谢或化学反应而转变成化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合 物、 或化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物的盐。
该发明也包括化学结构通式 I 里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物的立体或光学异 构物， 也包括化学上或药学上显而易见的化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体 化合物的修饰物。
该发明所引用的例子是为了更方便地阐述而列举，并不代表该发明只限于这些例子。 本发明提供了用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱的药物或药物组成， 这些药物或 药物组成含有化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物， 或适当的药学上可 接受的含有化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物所组成的盐。 这些疾病 和生理紊乱包括前列腺癌 (包括对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌和对抗雄激素疗法耐受 性的前列腺癌)和其他的与雄激素受体相关的疾病和不适症状、 乳腺癌、 前列腺增生、 多 毛症、 粉剌、 秃头、 肌肉衰竭、 性腺功能衰弱、 骨质疏松症、 胆固醇过高、 男性不育、 男性性功能不良、 贫血、 肥胖、 与中枢神经系统有关的疾病和不适症状、 性欲望低下、 忧郁症和其他的心里障碍。 这些药物或药物组成还可以用于男性避孕、 肾脏衰竭的辅助 治疗、 调节骨胳和肌肉的生长和维持。
该发明的药物或药物组成可以是只含有化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具 体化合物的药物组成， 或者是含有化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物 加上不包括在化学结构通式 I里所含乙内酰脲衍生物或具体化合物的其他药物的药物组 成。 该发明的药物或药物组成可以按照已知的药学配方方法加于制备， 可以是固体或液 体， 可以含有载体或药学添加剂。
这些乙内酰脲衍生物能够高效地抑制对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌和对抗雄激素 疗法耐受性的前列腺癌细胞中的雄激素受体的活性， 比目前临床常用的药物北卡鲁胺的 抑制效果好。
这些乙内酰脲衍生物能够高效地抑制对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌和对抗雄激素 疗法耐受性的前列腺癌细胞的生长。 附图说明
图 1、 乙内酰脲衍生物对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌细胞 LNCaP (图 1A)和抗雄激 素疗法耐受性的前列腺癌细胞 VCaP (图 1B)的相对抑制生长能力。 LNCaP细胞被培养于 含有 10%经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清 (Charcoal-stripped FBS)的 Iscove's 培养基中 培养， 三天后， 在培养液里加入雄激素 R1881和有一定浓度剃度的测试化合物， 使其最 终浓度达到两百微微摩尔的 R1881和 1， 2.5， 和 5微摩尔浓度剃度的化合物， 培养五到 六天后， 计算生长的细胞总数。 图中显示的是以 200微微摩尔的 R1881诱导的细胞生长 总数减去不加 R1881 时生长的细胞总数为 100%的生长能力时， 不同浓度化合物存在时 抗雄激素疗法敏感的前列腺癌细胞 LNCaP (图 1A)和抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌细 胞 VCaP (图 1B)的相对生长能力。本发明合成的乙内酰脲衍生物能有效地抑制 LNCaP和 VCaP 细胞的生长， 说明它们能抑制抗雄激素疗法敏感和对抗雄激素疗法耐受前列腺癌 的生长， 比目前临床常用的药物北卡鲁胺的抑制效果好。 具体实施方式
化合物 CD1
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基）
Figure imgf000007_0001
溶解在 18毫升 THF的 5-氨基 -2-氰基 -3- (三氟甲基)吡啶（10克)被慢慢地加到含有 5 毫升硫光气的水溶液 (120毫升)中， 在室温下搅拌 50分钟后， 用二氯甲烷抽提 (100 毫升 三次)， 有机相经盐洗， 过无水 Na2S04干燥， 减压浓缩， 过硅胶柱， 经 PE-EA(20: 1)洗 脱得白色固体化合物 1A(5-异硫氰酸 -2-氰基 -3- (三氟甲基)吡啶， 10克；)。 把对氨基苯丁酸 (2克）、 丙酮氰醇 (16 毫升)和 MgS04(6 g)加热到 80 °C， 搅拌 24小 时， 室温后加入 50毫升乙酸乙酯和水抽提， 有机相过 MgS04， 减压浓缩， 真空干燥得 1B(2.5克） 。 溶解在 5毫升 DMF的 1A(2克)和溶解于 5毫升 DMF的 1B(2克)混合， 搅拌 24小时 后加入 40毫升甲醇和 20毫升 2N HC1, 升温回流 3小时， 降到室温后， 把混合物倒入 100 毫升的冰水里， 然后用乙酸乙脂抽提 (3x30 毫升；)， 有机相过硅胶柱得化合物 lC(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁酸甲 酯， 1.3克）。 溶解于 20毫升甲醇的化合物 1C(1 克;)和氢氧化钠 (20毫升， 2M)在室温下搅拌 4 个小时。 甲醇蒸发后， 反应混合物用 2M的 HC1调节至 pH = 5， 然后用乙酸乙脂抽 提。 有机层真空干燥后得化合物 lD(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧 代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁酸， 0.9克）。 溶解于 20毫升 THF的化合物 1D(0.2克)和亚硫酰氯 (40微升)在 -5 °C搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的氨气， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的氨， 过柱干燥得 化合物 CDl(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] - 苯丁酰胺， 190毫克；)。 化合物 CD2
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -N-甲基- 苯丁酰胺
Figure imgf000007_0002
溶解于 10毫升 THF的化合物 1D(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的甲胺， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的甲胺， 过柱干燥 得化合物 CD2(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1- 基] 甲基 -苯丁酰胺， 91毫克；)。 化合物 CD3
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -Ν,Ν-二甲 基-苯丁
Figure imgf000008_0001
溶解于 10毫升 THF的化合物 1D(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的二甲胺， 反应混合物在 -80 °C 回流 1 小时后， 过柱干燥得化合物 CD3(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -Ν,Ν-二 甲基 -苯丁酰胺， 97毫克)。 化合物 CD4
4-[3- 基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁基氰
Figure imgf000008_0002
溶解于 3毫升二氯甲烷的 30微升 DMSO被加入到冷却至 -80 °C的溶解于 6毫升二氯 甲烷的 30微升乙二酰氯中，混合均匀后加入溶解于二氯甲烷的 0.1克化合物 CDl(4-[3-(6- 氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁酰胺， 搅拌 0.5 小时后加入 0.1毫升三乙胺， 继续在 -80 °C反应 0.5小时后， 加入 NH4C1和二氯甲烷抽 提， 有机相过柱干燥得化合物 CD4(4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧 代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁基氰， 85毫克；)。 化合物 CD5
氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯丁酰
Figure imgf000009_0001
三甲基氰硅烷 (2克;)被逐滴地加到溶解于 40毫升 1,4-二氧六环的对氨基苯丁酸 (2克；)， 环丁酮（1.5克;)和硫酸钠 (4克；)溶液中， 混合物在室温下搅拌 24小时， 浓缩过柱得 2A(2.3 克）。 溶解在 5毫升 DMF的 1A(2克)和溶解于 5毫升 DMF的 2A(2克)混合， 室温搅拌 24 小时后加入 40毫升甲醇和 20毫升 2N HC1, 升温回流 3小时， 降到室温后， 把混合物倒 入 100 毫升的冰水里， 然后用乙酸乙脂抽提 (3x30 毫升；)， 有机相过硅胶柱得化合物 2B(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基)-苯丁酸 甲酯， 1.5克）。 溶解于 20毫升甲醇的化合物 2B(1克;)和氢氧化钠 (20毫升， 2M)在室温下搅拌 4个小 时。 甲醇蒸发后， 反应混合物用 2M的 HC1调节至 pH = 5， 然后用乙酸乙脂抽提。 有 机层真空干燥后得化合物 2C(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二 氮杂螺 [3.4]辛 -5-基;) -苯丁酸， 0.85克；)。 溶解于 20毫升 THF的化合物 2C(0.2克)和亚硫酰氯 (40微升)在 -5 °C搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的氨气， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的氨， 过柱干燥得 化合物 CD5(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5- 基) -苯丁酰胺， 180毫克)。 化合物 CD6
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -N-甲基
-苯丁酰
Figure imgf000009_0002
溶解于 10毫升 THF的化合物 2C(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的甲胺， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的甲胺， 过柱干燥 得化合物 CD6(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5- 基) 甲基 -苯丁酰胺， 89毫克)。 化合物 CD7
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -Ν,Ν-二 甲基-苯
Figure imgf000010_0001
溶解于 10毫升 THF的化合物 2C(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的二甲胺， 反应混合物在 -80 °C 回流 1 小时后， 过柱干燥得化合物 CD7(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -Ν,Ν- 二甲基 -苯丁酰胺， 93毫克)。 化合物 CD8
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基)-苯丁基
Figure imgf000010_0002
溶解于 3毫升二氯甲烷的 30微升 DMSO被加入到冷却至 -80 °C的溶解于 6毫升二氯 甲烷的 30微升乙二酰氯中，混合均匀后加入溶解于二氯甲烷的 0.1克化合物 CD5(4-(7-(6- 氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯丁酰胺，搅拌 0.5 小时后加入 0.1毫升三乙胺， 继续在 -80 °C反应 0.5小时后， 加入 NH4C1和二氯甲烷抽 提， 有机相过柱干燥得化合物 CD8(4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯丁基氰， 81毫克)。 化合物 CD9
3-(4- 杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基 -吡啶
Figure imgf000010_0003
三甲基氰硅烷 (2克；)逐渐地被加到对氨基苯丁酸 (2克;)和环戊酮 (1.5克；)， 混合物在室 温下搅拌 16小时， 过柱得 3A(2.1克）。 溶解在 5毫升 DMF的 1A(2克)和溶解于 5毫升 DMF的 3A(2克)混合， 室温搅拌 24 小时后加入 40毫升甲醇和 20毫升 2N HC1, 升温回流 3小时， 降到室温后把混合物倒入 100毫升的冰水里，然后用乙酸乙脂抽提 (3x30毫升；)，有机相过硅胶柱得化合物 3B(3-(4- 氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酸甲酯苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡啶， 1.2 克）。 溶解于 20毫升甲醇的化合物 3B(1克;)和氢氧化钠 (20毫升， 2M)在室温下搅拌 4个小 时。 甲醇蒸发后， 反应混合物用 2M的 HC1调节至 pH = 5， 然后用乙酸乙脂抽提。 有 机层真空干燥后得化合物 3C(3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酸苯 )-1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3- 基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡啶， 0.8克）。 溶解于 20毫升 THF的化合物 3C(0.2克)和亚硫酰氯 (40微升)在 -5 °C搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的氨气， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的氨， 过柱干燥得 化合物 CD9(3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6- 氰基-吡啶， 170毫克）。 化合物 CD 10
-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν-甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰
Figure imgf000011_0001
溶解于 10毫升 THF的化合物 3C(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的甲胺， 反应混合物在 -80 °C回流 1小时后， 蒸发过量的甲胺， 过柱干燥 得化合物 CD10(3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν-甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三 氟甲基 -6-氰基-吡啶， 85毫克）。 化合物 CD 11
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν,Ν-二甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基
-6-氰基 -
Figure imgf000011_0002
溶解于 10毫升 THF的化合物 3C(0.1克)和亚硫酰氯 (20微升)在 -5 °C 搅拌 1小时后， 慢慢加入过量的二甲胺， 反应混合物在 -80 °C 回流 1 小时后， 过柱干燥得化合物 CDl l(3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν,Ν-二甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲 基 -6-氰基-吡啶， 89毫克）。 化合物 CD12
3-(4- 螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基 -吡啶
Figure imgf000012_0001
溶解于 3毫升二氯甲烷的 30微升 DMSO被加入到冷却至 -80 °C的溶解于 6毫升二氯 甲烷的 30微升乙二酰氯中， 混合均匀后加入溶解于二氯甲烷的 0.1克化合物 CD9(3-(4- 氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡啶， 搅拌 0.5小时后加入 0.1毫升三乙胺， 继续在 -80 °C反应 0.5小时后， 加入 NH4C1和二氯甲烷 抽提，有机相过柱干燥得化合物 CD12(3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁基氰苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4] 壬—3—基)—5—三氟甲基—6—氰基-批啶， 70毫克）。 化合物 CD 13
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 - 1-基] -2-氟 -Ν,Ν- 二甲基-笨甲酰胺
Figure imgf000012_0002
亚硫酰氯 C2克)被加入溶解在 20毫升 DMFC-5°C)的 2-氟 -4-硝基苯甲酸 (；2克)， 搅拌 2 小时后慢慢加入过量的二甲胺，继续搅拌 2小时后减压浓缩，然后用乙酸乙酯和水抽提， 有机层经过滤干燥后得 13A(2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -4-硝基笨甲酰胺， 2克)。 溶解在 100毫升甲醇的 13Α(2克)、 铁粉 (8克)和氯化铵 (8克)加热回流 3小时， 降 低室温后过滤， 减压浓缩， 然后用乙酸乙酯和水抽提， 有机层经过滤浓缩， 过硅胶柱后 得 13Β(2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -4-氨基笨甲酰胺， 1.3克；)。 把 13Β(0.5克）， 丙酮氰醇 (4毫升)和硫酸镁 （1.5g)混合物加热到 80 °C， 搅拌 24 小时， 降至室温后用水稀释， 沉淀物过滤后用乙酸乙酯和乙醚洗涤， 干燥得 13C(0.25 克） 。 溶解在 2毫升 DMF的 1AC0.2克)和 13CC0.2 克)在 120 °C搅拌 24小时， 降至室温后 用甲醇稀释， 并加入 3毫升的 2 N HC1, —起回流 3小时， 降到室温后， 反应混合物被 注入 20 毫升的冷水里， 过硅胶柱后得化合物 CD 13 (4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3- 基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 - 1 -基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺， 52毫克)。 化合物 CD 14
4-[7-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基;) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基] -2-氟 -Ν,Ν
Figure imgf000013_0001
把 13Β(0.5克）， 环丁酮 (4克)和 TMSCN(5克)一起加热回流过夜， 减压浓缩， 柱后得 14A(0.2克；)。 溶解在 2毫升 DMF的 1 A(0.2克)和 14A(0.2 克)加热回流 4小时，降至室温后用甲醇 稀释， 并加入 3毫升的 2 N HC1 , —起回流 3小时， 降到室温后， 反应混合物被注入 20 毫升的冷水里，过硅胶柱后得化合物 CD 14 (4-[7-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -8-氧代 -6- 硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺， 45毫克；)。 化合物 CD 15
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 - 1 -基] -2-氟 -苯丁 酰胺
Figure imgf000013_0002
将化合物 4-(4-氨基 -2-氟苯;)丁酸甲脂 (5 g, 24 mmol) , 2-羟基异丁腈 (20ml)和硫酸镁
(10g)的混合物在 80 °C下搅拌过夜。反应液过滤浓缩，残留物过柱 (乙酸乙酯： 正己烷 = 1： 15)得到无色油状化合物 15A(5 g; 85%收率）。
iHNMR (400MHz, CDC13) δ: 7.061 -7.019 (1Η, J = 8.4 Hz, t), 6.616-6.582 (2H, m), 3.723 (1H, s), 3.666(3H, s), 2.618-2.580 (2H, J = 7.6 Hz, t), 2.355-2.3 18 (2H, J = 7.6 Hz, t), 1.948- 1.873 (2H, m). 将化合物 15A(5 g, 18.0 mmol)和化合物 1 A(5-异硫氰酸 -2-氰基 -3- (三氟甲基)吡啶 (8 g: 34.9 mmol)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌过夜。 然后加入甲醇（10ml)和盐酸（1N， 10ml) 混合物加热回流 1小时， 冷却至室温用乙酸乙酯稀释。 溶液用饱和氯化钠溶液洗涤， 有 机相干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯： 正己烷 = 1 ： 3)得到白色固体化合物 15B(4.0 g; 44%收 率)。 在化合物 15B(4.0 g, 7.9 mmol)的四氢呋喃 (40ml)和水（15ml)溶液加入氢氧化锂（1.0 g: 25 mmol)0 反应液搅拌 4小时， 然后调节 pH 6， 用水稀释后乙酸乙酯萃取， 用饱和氯 化钠洗涤。有机相干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯：正己烷 = 1： 3)得到白色固体 15C(3.5 g; 90% 收率)。 在化合物 15C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)。 然后通入氨气 (气体)搅拌反应 10分 钟。 反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗涤， 有机相干燥浓缩后制备得到白色 固体化合物 15(1.2 g; 60%收率；)。 化合物 CD 16
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 -N- 甲基
Figure imgf000014_0001
在化合物 15C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)。 然后通入甲胺 (气体)搅拌反应 10分 钟。反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯： 石油醚 = 1： 1)得到白色固体化合物 16 (1.3 g; 63%收率；)。
iHNMR (400MHz, CD30D) δ: 9.183-9.179 (1Η, J = 2.4 Hz, d), 8.696-8.691 (1H, J = 2.0 Hz, d), 7.490-7.449 (1H, J = 8.0 Hz, t), 7.203-7.176 (2H, m), 2.791-2.753 (2H, J = 7.6 Hz t), 2.735 (3H, s), 2.302-2.264 (2H, J = 7.6 Hz, t), 2.031-1.966 (2H, m), 1.603 (6H, s). 化合物 CD 17
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 -N,N- 二甲
Figure imgf000014_0002
在化合物 15C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)， 然后加入二甲胺盐酸盐 (4.0 g, 49.1 mmol)和三乙胺 (10ml)搅拌反应 2 小时。 反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗 涤， 有机相干燥浓缩后通过制备色谱得到白色固体化合物 17(1 g; 50%收率)。 化合物 CD 18
氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟-
Figure imgf000015_0001
化合物 4-C4-氨基 -2-氟苯;)丁酸甲脂 (10 g, 47 mmol) 的 TMSCN和环丁酮 pOml)溶液 加热回流过夜， 然后把反应液浓缩过柱提纯（乙酸乙酯： 正己烷 = 1： 15)得到无色油状化 合物 18A(12 g; 87%收率）。
iHNMR (400MHz, CDC13) δ: 7.042 (1Η, J = 8.4 Hz, t), 6.392-6.330 (2H, m), 4.102 (1H, s), 3.884(3H, s), 2.830-2.586 (6H, m), 2.407-2.318 (4H, m), 2.002-1.901 (2H, m). 将化合物 18A(10 g, 34.5 mmol)和化合物 1A(5-异硫氰酸 -2-氰基 -3- (三氟甲基)吡啶 (15 g, 65.5 mmol)溶于 DMF(30ml)在室温下搅拌过夜。 然后加入甲醇（10ml)和盐酸（1N， 10ml)混合物加热回流 1 小时， 反应液冷却至室温后用乙酸乙酯稀释， 溶液用饱和氯化 钠溶液洗涤， 有机相干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯： 正己烷 = 1： 3)得到白色固体化合物 18B (8.2 g; 46%收率）。
iHNMR (400MHz, CDC13) δ: 9.031-9.026 (1Η, J = 2.0 Hz, d), 8.294-8.288 (1H, J = 2.4 Hz, d), 7.384-7.344 (1H, J = 8.0 Hz, t), 7.002-6.943 (2H, m), 3.633 (3H, s), 2.739-1.946 (12H, m). 在化合物 18B(8.2 g, 15.8 mmol)的四氢呋喃（120 ml)和水 (45 ml)溶液中氢氧化锂 (2g，
50mmol) o 反应液在室温下反应 4小时后， 中和至 pH 6。 反应液用水稀释后用乙酸乙 酯萃取。 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯： 正己烷 = 1 : 5)得 到白色固体化合物 18CC6.5 g; 81%收率；)。
1丽 MR (400MHz, DMS0-d6) δ: 9.285-9.281 (1Η, J = 1.6 Hz, d), 8.832-8.829 (1H, J = 1.2 Hz, d), 7.633-7.591 (1H, J = 8.4 Hz, t), 7.315-7.291 (2H, m), 2.806-2.340 (8H, m), 2.052-1.886 (4H, m). 在化合物 18C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)。 然后通入氨气 (气体)搅拌反应 10分 钟。 反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗涤， 有机相干燥浓缩后制备得到白色 固体化合物 18(1.3 g; 63%收率；)。
iHNMR (400MHz, CD30D) δ: 9.166-9.163 (1Η, J = 1.2 Hz, d), 8.650-8.647 (1H, J = 1.2 Hz, d), 7.547-7.506 (1H, J = 8.4 Hz, t), 7.228-7.202 (2H, m), 2.837-2.799 (2H, J = 7.6 Hz t), 2.722-2.675 (2H, m), 2.636-2.556 (2H, m), 2.353-2.316 (2H, J = 7.6 Hz, t), 2.157-2.13 1 (1H, m), 2.050-1.993 (2H,m), 1.669-1.643 (1H, m). 化合物 CD 19
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟
Figure imgf000016_0001
在化合物 18C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)， 然后通入甲胺 (气体)搅拌反应 10分 钟。反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相干燥浓缩后过柱 (乙酸乙酯： 石油醚 = 1： 1)得到白色固体化合物 19(1.3 g; 63%收率；)。
iHNMR (400MHz, CD30D) δ: 9.168-9.164 (1Η, J = 1.6 Hz, d), 8.652-8.647 (1H, J = 2.0 Hz, d), 7.538-7.496 (1H, J = 8.4 Hz, t), 7.226-7.199 (2H, m), 2.815-2.776 (2H, J = 8.0 Hz t), 2.740 (3H, s), 2.714-2.666 (2H, m), 2.635-2.579 (2H, m), 2.319-2.282 (2H, J = 7.6 Hz, t), 2.160-2.132 (1H, m), 2.031- 1.988 (2H,m), 1.667-1.641 (1H, m). 化合物 CD20
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -Ν,Ν-二甲基-苯丁酰胺
Figure imgf000016_0002
在化合物 18C (2 g, 4.0 mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入二氯亚砜 (5ml)室温下搅 拌反应 2小时。 反应液浓缩后溶于四氢呋喃 (30ml)， 然后加入二甲胺盐酸盐 (4.0 g, 49.1 mmol)和三乙胺 (10ml)搅拌反应 2 小时。 反应液用乙酸乙酯稀释后用饱和氯化钠溶液洗 涤， 有机相干燥浓缩后通过制备色谱得到白色固体化合物 20(1.1 g; 52%收率)。
iHNMR (400MHz, CD30D) δ: 9.161 (1Η, s), 8.648 (1H, s), 7.550-7.508 (1H, J = 8.4 Hz, t), 7.226-7.200 (2H, m), 3.058 (3H, s), 2.957 (3H, s), 2.852-2.814 (2H, J = 7.6 Hz, t): 2.721-2.674 (2H, m), 2.634-2.554 (2H, m), 2.511-2.474 (2H, J = 7.6 Hz, t), 2.177-2.105 (1H m), 2.053-1.966 (2H,m), 1.673-1.628 (1H, m). 化合物抑制雄激素受体的能力
用前列腺癌细胞来检验乙内酰脲衍生物对雄激素受体生物活性的影响， 用的细胞是 LNCaP和 VCaP。 LNCaP 是一种常用的抗雄激素疗法敏感的前列腺癌细胞模型， VCaP 是一种抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌细胞模型。 我们测量这些化合物对其分泌的前列 腺特异抗原 (Prostate-Specific Antigen, PSA)的浓度的影响。
前列腺特异抗原是前列腺癌的一个重要指标， 它的表达由雄激素受体调控， 因此， 前列腺特异抗原的表达水平反映雄激素受体的生理活性。 为了检验化合物对雄激素受体 功能的抑制能力， 我们用人工合成的雄激素 R1881有效地诱导前列腺特异抗原的表达， 然后测量化合物对 R1881诱导的前列腺特异抗原表达的抑制能力。用含有 10%胎牛血清 的 Iscove's培养基培养前列腺癌细胞， 在测试药物抑制雄激素受体能力之前， 把这细胞 培养于含有 10%经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清 (Charcoal-stripped FBS)的 Iscove's 的 培养基中培养， 三天后， 在培养液里加入人工合成的雄激素 R1881和有一定浓度剃度的 测试化合物， 使它们的最终浓度达到两百微微摩尔的 R1881和 60， 125， 250和 500毫 微摩尔 (nM)浓度剃度的测试化合物， 培养四天后， 用酶联反应试剂测量分泌到培养液的 前列腺特异抗原的浓度， 然后计算出测试化合物抑制前列腺特异抗原的百分五十抑制能 力 (IC50)。 表 1显示， 本发明阐述的乙内酰脲衍生物能有效地抑制 LNCaP和 VCaP细胞 前列腺特异抗原的表达， 说明它们能抑制抗雄激素疗法敏感和对抗雄激素疗法耐受性的 前列腺癌细胞的雄激素受体的活性， 比目前临床常用的药物北卡鲁胺的抑制效果好。 表 1， 化合物对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞 LNCaP 和对抗雄激素疗法耐受 性的前列腺癌细胞 VCaP抑制前列腺特异抗原表达的百分五十抑制浓度 (IC50)。
Figure imgf000017_0001
咪唑烷 -1-基] -N,N-二甲基-笨丁酰胺
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代
CD4 咪唑烷 -1-基] -笨丁基氰 123 189
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD5 螺 [3.4]辛 -5-基) -笨丁酰胺 109 164
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD6 螺 [3.4]辛 -5-基) -N-甲基-笨丁酰胺 102 136
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD7 螺 [3.4]辛 -5-基) -Ν,Ν-二甲基-笨丁酰胺 91 128
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD8 螺 [3.4]辛 -5-基) -笨丁基氰 139 177
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酰胺笨) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-
CD9 三氟甲基 -6-氰基 -吡啶 163 239
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν-甲基 -丁酰胺笨) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬
CD10 —3—基 )-5—三氟甲基—6—氰基 -吡啶 148 219
3-(4-氧代 -2-硫代 - 1 -(4-Ν,Ν-二甲基 -丁酰胺笨; )- 1 ,3-二氮杂螺
CD11 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基 -吡啶 126 211
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁基氰笨) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-
CD12 三氟甲基 -6-氰基 -吡啶 198 293
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代
CD13 咪唑烷 -1-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基-笨甲酰胺 128 192
4-[7-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD14 螺 [3.4]辛 -5-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基-笨甲酰胺 120 204
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代
CD15 咪唑烷 -1-基] -2-氟-苯丁酰胺 109 157
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代
CD16 咪唑烷- 1 -基] -2-氟 -Ν-甲基-苯丁酰胺 105 152
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代
CD17 咪唑烷 -1-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基-苯丁酰胺 101 132
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD18 螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟-苯丁酰胺 111 171
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD19 螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -Ν-甲基-苯丁酰胺 99 148
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂
CD20 螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -Ν,Ν-二甲基-苯丁酰胺 98 135 化合物抑制前列腺癌细胞生长的能力
我们也检验了一些化合物对雄激素诱导的抗雄激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞
LNCaP和抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌 VCaP细胞的生长抑制作用。和以上方法相似， 把 LNCaP和 VCaP细胞放在含有 10%经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清的 Iscove's 培养 基中培养三天后， 在培养液里加入雄激素和一定浓度剃度的测试化合物， 使其最终浓度 达到两百微微摩尔的 R1881和 1、 2.5和 5微摩尔浓度剃度的化合物， 培养五到六天后， 计算生长的细胞总数。图 1显示的是以 200微微摩尔的 R1881诱导的细胞生长总数减去 不加 R1881 时生长的细胞总数为 100%的生长能力时， 不同浓度的化合物存在时抗雄激 素疗法敏感的前列腺癌细胞 LNCaP (图 1A )和抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌细胞 VCaP (图 1B)的相对生长能力。本发明合成的乙内酰脲衍生物能有效地抑制 LNCaP细胞 的生长， 说明它们能有效地抑制抗雄激素疗法敏感的前列腺癌细胞的生长， 比目前临床 常用的药物北卡鲁胺的抑制效果好。 本发明合成的乙内酰脲衍生物也能有效地抑制 VCaP 细胞的生长， 说明它们能抑制抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌细胞的生长， 而北卡鲁胺 却没有抑制效果。

Claims

1. 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物， 其特征在于该衍生物具有如下的化学结构 通式 I：
Figure imgf000020_0001
I
其中：
R1 为氰基或硝基；
R2 为卤素、 三氟甲基或其它卤素取代物；
A、 B和 C 独立地选自碳或氮， 但是它们至少有一个是氮；
R3和 R4独立地选自甲基、 或连接成环形的 C3-C6环烃基；
R5、 R6、 R7和 R8独立地选自氢、 卤素或卤素取代物；
R9为烃基或其取代物， 取代物选自 ¾素、 ¾素取代物、 氰基、 酰胺基、 酰胺取代 物、 氨基、 硝基、 羧基、 羰基、 羟基、 氧烷基、 氧烷羰基、 氨烷基、 巯基、 磺酰基、 砜 或亚砜、 硫烷基、 磺胺、 氨甲酰、 氨甲酸酯、 尿素基、 羟氨或羟基酰胺， 一个烃基可以 同时有一个或多个取代物。
2. 如权利要求 1所述的乙内酰脲衍生物， 其特征在于， 所述的 R9为:
0 0
^Ri°或/ ；
其中， R10选自氨基， 单或二甲基取代的氨基。
3. 如权利要求 1所述的乙内酰脲衍生物， 其特征在于， R5、 R6、 R7和 R8独立地选自 氢或氟。 4. 如权利要求 1-3任 所述的乙内酰脲衍生物， 其特征在于所述衍生物是：
4-[3-(6-氰基 -5- ：氟甲基吡啶 -3-基； )-5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁 酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5- ：氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -N-甲 基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5- ：氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -Ν,Ν- 二甲基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -苯丁 基氰；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯 丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -N- 甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5-(三氟甲基吡啶 -3 基）-8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5- 基) -N,N-二甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3 基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -苯 丁基氰；
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡 啶；
3-(4-氧代 -2-硫代 - 1-(4-Ν-甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡啶；
3-(4-氧代 -2-硫代 -1-(4-Ν,Ν-二甲基 -丁酰胺苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲 基 -6-氰基-吡啶；
3- (4-氧代 -2-硫代 -1-(4-丁基氰苯) -1,3-二氮杂螺 [4.4]壬 -3-基) -5-三氟甲基 -6-氰基-吡 啶；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟
-Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺；
4- [7-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基;) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -笨甲酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟- 苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 甲基 -苯丁酰胺；
4-[3-(6-氰基 -5-三氟甲基吡啶 -3-基) -5,5-二甲基 -4-氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基] -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟
-苯丁酰胺；
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 甲基 -苯丁酰胺； 或
4-(7-(6-氰基 -5- (三氟甲基吡啶 -3基) -8-氧代 -6-硫代 -5,7-二氮杂螺 [3.4]辛 -5-基) -2-氟 -Ν,Ν-二甲基 -苯丁酰胺。
5. 如权利要求 1 -3 任一所述的乙内酰脲衍生物在制备治疗与雄激素受体活性相关疾病 药物中的应用。
6. 如权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， 所述的雄激素受体活性相关疾病药物是： 抑制雄激素受体活性的药物。
7. 如权利要求 5 所述的应用， 其特征在于其中所述的雄激素受体活性相关疾病是前列 腺癌 (包括对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌和对抗雄激素疗法耐受性的前列腺癌)、前 列腺增生、 多毛症、 粉剌、 秃头、 乳腺癌、 性欲亢奋。
8. —种药物组合物， 其特征在于， 包括： 权利要求 1 -3任一所述的乙内酰脲衍生物， 以
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