CZ2004359A3 - Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty - Google Patents
Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004359A3 CZ2004359A3 CZ2004359A CZ2004359A CZ2004359A3 CZ 2004359 A3 CZ2004359 A3 CZ 2004359A3 CZ 2004359 A CZ2004359 A CZ 2004359A CZ 2004359 A CZ2004359 A CZ 2004359A CZ 2004359 A3 CZ2004359 A3 CZ 2004359A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- indazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aminoindazolových derivátů aktivních jako inhibitory kinázy, zejména se týká 3-aminoindazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich použití jako terapeutická činidla, zejména při léčbě chorob spojených s neregulovanými proteinkinázami.
Špatná funkce protein-kináz (PKs) je charakteristickým znakem mnoha chorob. Značná část onkogenů a proto-onkogenů zapojených do rakovin u lidí kóduje PKs. Zvýšené aktivity PKs se také vyskytují u mnoha nemaligních chorob, jako je benigní zbytnění prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva spojená s atherosklerózou, plicní fibróza, artritická glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
PKs se dále účastní zánětlivých stavů a množení virů a parazitů. PKs mohou dále hrát důležitou roli při pathogenezi a vzniku neurodegenerativních poruch.
Obecné odkazy na neregulované nebo špatně nefungující PKs jsou uvedeny např. v Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Předmětem vynálezu je poskytnout sloučeniny, které jsou užitečnými činidly při léčbě velkého množství chorob způsobených a/nebo spojených s neregulovanou aktivitou protein-kináz.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnout sloučeniny, které jsou vybavené inhibiční aktivitou vůči mnoha protein-kinázám.
V předkládaném vynálezu se učinil objev, že některé 3-aminoindazolové deriváty, zde nadále zkráceně nazývané indazolové deriváty nebo indazoly, jsou vybavené inhibiční aktivitou vůči mnoha protein-kinázám, a jsou tak užitečné při léčbě chorob spojených s neregulovanými protein-kinázami.
Indazoly podle předkládaného vynálezu jsou zejména užitečné při léčbě různých typů rakovin včetně ale bez omezení na karcinom měchýře, prsu, tlustého střeva, ledviny, jater, plic včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, děložního čípku, štítné žlázy, prostaty a kůže včetně karcinomu plochých buněk; hematopoézové nádory lymfoidní skupiny včetně • · · · · · • · · · · • · · · · · · ····· · · ···· leukémie, akutní lymfocytové leukémie, akutní lymfoblastové leukémie, lymfomu Bbuněk, lymfomu T-buněk, Hodgkinova lymfomu, non-Hodgkinova lymfomu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu; hematopoézové nádory myeloidní skupiny včetně akutní a chronické myeloidní leukémie, myelodysplastového syndromu a promyelocytové leukémie; nádory mezenchymálního původu včetně fíbrosarkomu a rhabdomyosarkomu; nádory cetrální a periferní nervové soustavy včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomu; další nádory včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderomu pigmentosum, keratoxanthomu, thyroidní folikulární rakoviny a Kaposiho sarkomu.
Kvůli klíčové roli PKs při regulaci buněčné proliferace jsou tyto indazoly dále užitečné při léčení různých buněčných proliferačních poruch, jako je např. benigní zbytnění prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neurofibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva spojená s atherosklerózou, plicní fíbróza, arthritida glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy choroby, o čemž svědčí fakt, že cdk5 je zapojen do fosforylace proteinu tau (J. Biochem. 117, 741-749, 1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako modulátory apoptózy, jsou dále užitečné při léčbě rakoviny, virových infekcí, prevenci vývoje AIDS u jedinců infikovaných virem HIV, autoimunitních chorob a neurodegenerativních poruch.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při inhibici angiogeneze tumorů a metastází.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory cyklin-dependentní kinázy (cdk) a dále jako inhibitory dalších protein-kináz, jako jsou například proteinkinázy C v různých isoformách, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGFR, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, WEEL kináza, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, a tak jsou účinné při léčbě chorob spojených s dalšími protein-kinázami.
Dosavadní stav techniky
V oboru jsou známé některé indazoly a aminoindazoly jako syntetické nebo chemické intermediáty, jako stabilizátory polymerů, jako terapeutická činidla a dokonce jako inhibitory protein-kinázy.
······ ··· ·· · • · φ φφφ φφφ φ φ · φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφφφφ φφφφ
V US 28 939 (nové vydání US 3 133 081) od Smithkline Co. jsou zveřejněné některé alkylaminoindazoly, které vykazují aktivitu jako svalový relaxant a analgetikum; mezi nimi 3-methylamino-5-trifluormethylindazol a 3-diethylamino-5-trifluormethylindazol. V Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998); 8(7), 715-720, jsou jako inhibitory HlV-proteázy zveřejněné cyklické deriváty /V,/V-močoviny nesoucí 3-aminoindazolové skupiny.
Ve WO 99/32111 od Bayer Co. jsou jako inhibitory p38-kinázy, užitečné při léčbě chorob jiných než rakovina, zveřejněné deriváty diaryl-močoviny; mezi specifickými exemplárními sloučeninami je uvedena V-{4-[(pyridyl-4-yl)oxy]fenyl}-yV-[6-chlor-(indazol-3-yl)]močovina. Ve WO 91/17162 od Pfizer Ltd. jsou jako antagonisté aktivačního faktoru krevních destiček (PAF) zveřejněné imidazopyridinové deriváty dále substituované arylovými skupinami, např. indazolylaminokarbonylfenyl.
Ve WO 01/02369 od Agouron Pharmaceuticals lne. jsou zveřejněné indazolové sloučeniny dále substituované v poloze 3 jinými substituenty než aminoskupinami nebo jejich deriváty, které vykazuji aktivitu inhibitoru proteinkinázy.
V US 5 714 514 od Hoechst jsou zveřejněné merkaptokyanoylamino- nebo alkylthiokyanakryloylaminoheterocykly, které jsou užitečné při léčbě poruch spojených se zvýšeným růstem buněk.
Ve WO 99/65870 od Vertex Pharmaceuticals lne jsou jako inhibitory HIV aspartyl-proteázy zveřejněné deriváty l-acylamino-3-(/V-arylsulfonyl-/V-alkoxyamino)-2-hydroxypropanu, kde arylová část také obsahuje indazolové skupiny.
Jako terapeutická činidla jsou známé některé další specifické indazolové deriváty; je zveřejněno, že 3-[3-(morfolin-4-yl)propionylamino]indazol, 3-(/V,A,-diethylamino)propylamino-5-methoxyindazol, 3-[(3-methyl)morfolin-4-yl]propylamino-5-methoxyindazol, 3-(/\/yV,-diethylamino)propylamino-5-methylindazol a 3-[(3-methyl)morfolin-4-yl]-propylamino-5-methylindazol vykazují analgetickou a protizánětovou aktivitu [viz US 4 751 302 a JP-A-60061569 od Asahi Chemical Industry]; 3-[(2-hydroxyfenyl)karbonylamino]indazol je zveřejněný jako antimikrobiální činidlo [viz Pharmazie (1990), 45(6), 441-2].
V oboru jsou známé další indazoly, zveřejněné hlavně jako chemické intermediáty nebo pro jiné než terapeutické účely, např. polymerní stabilizátory, bělící činidla, barviva a tak podobně.
• · · ·
Patří k nim: 3-(ethoxykarbonylamino)indazol (viz Chemical Abstracts 92(1980), 215 400]; 3-acetylaminoindazol a 3-benzoylaminoindazol [viz J. Org. Chem.(1996), 61(24), 8397-8401]; 3-butyrylaminoindazol, 3-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]indazol, 3-[(4-methylfenyl)karbonylamino]indazol a 3-[(3,3-difenyl)propionylamino]indazol [viz Acta Chim. Hung. (1990), 127 (6), 795-802]; 3-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)karbonylamino]indazol (viz J. Heterocyl. Chem. (1974), 11 (4), 623-6]; 3-[(4-nitrofenyl)karbonylamino]indazol a 3-(fenylacetylamino)indazol [viz J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), (3), 759-66]; 3-[(2-aminofenyl)karbony lamino] indazol a 3-[(2-nitrofenyl)karbonylamino]indazol [Heterocyles (1996), 43(11), 2385-2396]; 3-[(4-chlor-2-nitrofenyl)karbonylamino]indazol, 3-[(2-amino-4-chlorfenyl)karbonylamino] indazol, 3-[(2-amino-5-chlorfenyl)karbonylamino] indazol a 3-[(3-chlor-6-nitrofenyl)karbonylamino]indazol [viz Arch. Pharm. (1999), 332 (9), 317-320]; 3-(acetylamino)-5-aminoindazol [viz US 3 316 207 od Farbwerke Hoechst A.G.]; 3-dimethylamino-5-trifluormethylindazol (viz DE-A-2 458 965 od Bayer A.G.]; 3-fenylamino-6-methylindazol, 3-fenylamino-, 3-(4-chlor)fenylamino-, 3-(4-methyl)fenylamino-, 3-(3-methyl)fenylamino- a 3-(4-aminosulfonyl)fenylamino-5-methylindazol (viz Chemical Abstracts 78(1973): 136158]; 3-[(l-hydroxy-2-methyl)-2-propyl]amino-6,7-dimethoxyindazol [viz US 4 864 032 od Ortho Pharmaceutical Co.].
V US 4 751 302 od Asahi Chemical Industry Co jsou jako syntetické intermediáty při přípravě léků s analgetickou a protizánětovou aktivitou dále zveřejněné 3-ftalimidoindazol a 4-chlor-3-ftalimidoindazol.
V JP-A-08022109 od Heisei jsou jako sloučeniny tvořící kyanové barvivo zveřejněné sulfonylaminoindazoly, a to zejména alkyloxyfenylsulfonylaminoindazoly s dlouhým řetězcem.
Velká skupina pyrazolových sloučenin užitečných jako inhibitory proteinkinázy je dále zveřejněná v množství patentových přihlášek od Vertex Pharmaceuticals lne., např. WO 02/62789, WO 02/59112, WO 02/59111, WO 02/57259, WO 02/50066, WO 02/50065, WO 02/22608, WO 02/22607, WO 02/22606, WO 02/22605, WO 02/22604, WO 02/22603 a WO 02/22601.
• · · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení chorob způsobených a/nebo spojených se změněnou aktivitou protein-kinázy, kdy se savci potřebujícímu toto léčení podává účinné množství aminoindazolu obecného vzorce I
kde R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR', -NR'R, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R' nebo -NHCOOR', kde R' a R je nezávisle skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného C]-Cé alkylu, C2-C6 alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Cé alkylu, arylu, aryl Cj-Có alkylu, 5- nebo 6-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je ftalimidoskupina obecného vzorce II
(II) všechna R,, pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu, výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R' nebo R;
m je 0 nebo 1;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
Ve výhodném provedení výše popsaného způsobu je choroba způsobená a/nebo spojená se změněnou aktivitou protein-kinázy vybíraná ze skupiny skládající se z rakoviny, poruch buněčné proliferace, Alzheimerovy choroby, virových infekcí, autoimunitních chorob a neurodegenerativních poruch.
• · φ · · · • φ · φ φ φ φφ φ φφφ φφφ • Φ φ φφφφ φφφφ • φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφ • ΦΦ ··· ··· •ΦΦ ·· φ φφ φ
Specifické typy rakoviny, kterou lze léčit způsobem podle předkládaného vynálezu, zahrnují karcinom, karcinomu plochých buněk; hematopoézové nádory myeloidní nebo lymfoidní skupiny, nádory mezenchymálního původu, nádory cetrální a periferní nervové soustavy, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderom pigmentosum, keratoxanthom, thyroidní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkomu.
V dalším výhodném provedení výše popsaného způsobu je porucha buněčné proliferace vybíraná ze skupiny skládající se z benigního zbytnění prostaty, familiální adenomatózy, polypózy, neurofibromatózy, psoriázy, proliferace buněk hladkého svalstva spojené s atherosklerózou, plicní fibrózy, artritické glomerulonefritidy a pooperační stenózy a restenózy.
Způsob podle předkládaného vynálezu dále poskytuje inhibici angiogeneze tumorů a metastází.
Předkládaný vynález dále poskytuje aminoindazolový derivát obecného vzorce I
kde R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR', -NR'R, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R' nebo -NHCOOR', kde R' a R je nezávisle skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného Cj-Có alkylu, C2-Có alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Cj-Cř alkylu, arylu, aryl C1-C6 alkylu, 5- nebo 6-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je ftalimidoskupina obecného vzorce II
o (II) ······ »· · ··· • · · ··· ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· • · · ··· · · · • · · · · · · · · všechna Ri, pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu, výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R' nebo R;
mje 0 nebo 1;
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s výhradou že :
a) pokud R je -NHCOR' a m je 0, pak R' je substituent jiný než methyl, tt-propyl, benzyl, 2,2-difenylethyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, nebo fenyl výhodně substituovaný chlorem, hydroxyskupinou, methylem, nitroskupinou nebo aminoskupinou;
b) pokud indazol je substituovaný v poloze 5 nebo 6 methoxyskupinou, pak R je substituent jiný než 3-(#,V-diethylarnino)propylamino-, 3-[(3-methyl)morfolin-4-yljpropylamino- nebo l-hydroxy-2-methyl-2-propylaminoskupina;
c) vyloučená je sloučenina 3-ftalimidoindazol.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou nést asymetrické atomy uhlíku a mohou tudíž existovat buď jako racemické směsy, nebo jako jednotlivé optické isomery.
Do rozsahu předkládaného vynálezu tudíž spadají též všechny možné isomery a jejich směsi, metabolity i farmaceuticky přijatelné bioprekursory (jinak označované jako proléčiva) sloučenin obecného vzorce I, a stejně tak všechny terapeutické způsoby léčby je zahrnující.
Pokud není uvedeno jinak, pak v popisu předkládaného vynálezu výraz přímý nebo rozvětvený C,-C6 alkyl znamená skupinu jako je například methylová, ethylová, «-propylová, isopropylová, zz-butylová, isobutylová, se/r-butylová, Zerc-butylová, rc-pentylová, λζ-hexylová, a tak podobně.
Výraz přímý nebo rozvětvený C2-C6 alkenyl nebo alkynyl znamená nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu, jako je například vinyl, ethynyl, 1-propenyl, allyl, 1- nebo 2-propynyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl,
1-, 2- nebo 3-butynyl, pentenyl, pentynyl, hexenyl, hexynyl, a tak podobně.
Výraz C3-C6 cykloalkyl znamená skupinu jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Výraz aryl znamená mono-, bi- nebo póly-, buď karbocyklický, nebo heterocyklický uhlovodík s 1 až 4 kruhy, buď fúzovanými, nebo spojenými navzájem jednou vazbou, kde alespoň jeden z karbocyklických nebo heterocyklických kruhů je aromatický.
·♦·
• · • · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9
Nelimitující příklady arylových skupin jsou například fenyl, indanyl, bifenyl, a- nebo β-naftyl, fluorenyl, 9,10-dihydroanthracenyI, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, imidazolyl, imidazopyridyl, 1,2-methylendioxyfenyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyrrolyl-fenyl, furyl, fenyl-furyl, benzotetrahydrofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, chromenyl, thienyl, benzothienyl, isoindolinyl, benzoimidazolyl, tetrazolyl, tetrazolylfenyl, pyrrolidinyl-tetrazolyl, isoindolinyl-fenyl, chinolinyl, isochinolinyl, 2,6-difenyl-pyridyl, chinoxalinyl, pyrazinyl, fenylchinolinyl, benzofurazanyl, 1,2,3-triazolyl, 1-fenyl-1,2,3-triazolyl, a tak podobně.
Výraz 5- nebo 6-členný heterocyklyl, zde zahrnující aromatické heterocyklické skupiny také označované jako arylové skupiny, dále znamená nasycený nebo částečně nenasycený 5- nebo 6-členný karbocyklus, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno 1 až 3 heteroatomy jako je dusík, kyslík a síra.
Příklady 5- nebo 6-členné heterocyklylové skupiny, výhodně benzokondenzované nebo dále substituované, zahrnují 1,3-dioxolan, pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydrofuran, a tak podobně.
Podle výše uvedených významů pro R,, R' a R, libovolná z výše uvedených skupin může být dále výhodně substituovaná v libovolné volné poloze jednou nebo více skupinami, například 1 až 6 skupinami vybíranými z halogenu, nitroskupiny, oxoskupiny (=0), karboxyskupiny, kyanoskupiny, alkylu, perfluorovaného alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklylu, aminoskupiny a jejích derivátů jako je například alkylamino-, dialkylamino-, arylamino-, diarylamino-, ureido-, alkylureido- nebo arylureidoskupina; karbonylaminoskupin a jejich derivátů jako je například formylamino-, alkylkarbonylamino-, alkenylkarbonylamino-, arylkarbonylamino-, alkoxykarbonylaminoskupina; hydroxyskupiny a jejích derivátů jako je například alkoxy-, aryloxy-, alkylkarbonyloxy-, arylkarbonyloxy-, cykloalkenyloxynebo alkylidenaminooxyskupina; karbonylové skupiny a jejích derivátů jako je například alkylkarbonylová, arylkarbonylová, alkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová, cykloalkyloxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová, dialkylaminokarbonylová; sirných derivátů jako je například alkylthio-, arylthio-, alkylsulfonylová, arylsulfonylová, alkylsulfinylová, arylsulfinylová, arylsulfonyloxy-, aminosulfonylová, alkylaminosulfonylová nebo dialkylaminosulfonylová skupina.
····
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 9
Kde to je vhodné, může být libovolná z výše uvedených skupin dále substituovaná jednou nebo více uvedenými skupinami.
Pokud není v popise uvedeno jinak, výraz atom halogenu v uvedených skupinách znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výraz perfluorovaný alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou Cj-Cf, alkylovou skupinu jak je definovaná výše, kde více než jeden atom vodíku je nahrazen atomy fluoru. Příkladem perfluorováných alkylových skupin je skupina trifluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 1,2-difluorethylová, 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropyl-2-ylová, a tak podobně.
Z výše uvedeného je odborníkovi jasné, že libovolná skupina, jejíž název je název složený, jako je například cykloalkylalkyl, arylalkyl, heterocyklylalkyl, alkoxy, alkylthio-, aryloxy-, arylalkoxy-, heterocyklyloxy-, heterocyklylalkoxy-, alkylkarbonyloxy-, a tak podobně, je brána za obecně vytvořenou z částí, ze kterých je odvozená.
Výraz heterocyklylalkyl například znamená alkylovou skupinu, která je dále substituovaná heterocyklylovou skupinou, jak je definováno výše.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I jsou kyselé adiční sole s anorganickou nebo organickou kyselinou, např. kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, oxalovou, malonovou, jablečnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou a salicylovou, a stejně tak sole s anorganickými nebo organickými bázemi, např. alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hořečnatým, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, acyklickými nebo cyklickými aminy, výhodně methylaminem, ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem nebo pyridinem.
Ze všeho výše uvedeného je odborníkovi jasné, že pokud ve sloučeninách obecného vzorce I m je 0, pak nejsou žádné -OR] skupiny, tedy žádné skupiny Ri připojené na indazolový skelet prostřednictvím atomu kyslíku. V takovém případě jsou tedy polohy 5 nebo 6 podle číslování uvedeného níže nesubstituované (nebo substituované vodíkem).
O) ······ ··· ··· • · · · · · ·«· ·· · · · · · * · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· · · · « · · ··· ·· · ·· ·
Pokud m je 1, pak je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu přítomna jedna skupina -ORi (tedy Ri).
Do první skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHR' nebo -NRR a R', R, Ri a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a Rt je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde Ri, R' a R jsou vybírané, každé nezávisle, z C2-C6 alkenylu, C3-C6 alkynylu, arylu, aryl Ci-Cg alkylu, 5- nebo 7členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Cé alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR' a R', Ri a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a Ri je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R, a R'jsou vybírané, každé nezávisle, z Ci-Có alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C|-C6 alkylu, arylu, aryl Ci-C6 alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-C6 alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry.
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCONHR' nebo -NHCONRR, a R', R, Ri a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a R) je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde Rj, R' a R jsou vybírané, každé nezávisle, z C)-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C|-C6 alkylu, arylu, aryl ·· · • · » ♦ · ···· • ·
• · * « • · ·
• · · · • · · · · • « · ·· ·
Ci-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C|-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry.
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHSO2R', a R', R| a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a Ri je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde Ri a R'jsou vybírané, každé nezávisle, z C|-Cé alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Có alkylu, arylu, aryl Cj-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Cj-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry.
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOOR' a R', Ri a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a Ri je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde Ri a R'jsou vybírané, každé nezávisle, z C|-Cg alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl C|-Cé alkylu, arylu, aryl Ci-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Cj-Cé alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry.
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ftalimidoskupina obecného vzorce II a Ri a m jsou definované výše.
Výhodnější z této skupiny jsou sloučeniny, kde m je 1 a R| je v libovolné poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde Ri je vybírané z C2-C6 alkenylu, C3-C6 alkynylu, arylu, aryl C]-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C|-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry.
Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jsou uvedeny v experimentální části v příkladech provedení vynálezu.
·· ···» • · · ·« · • * ♦ ··· ··· ··· · *· · ···· · · · · · · ···· · · · ·«· 1 ··· · · · · 4 Q ·· · ·» · ·· ·
Jak je uvedeno výše, dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy aminoindazolových derivátů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R je definované výše, ale není to ftalimidoskupina obecného vzorce II, lze připravit způsobem, kdy:
a) 2-aminobenzonitrilový derivát obecného vzorce III
CN (lil) nh2 kde m je definované výše a R', pokud je přítomno, je methylová nebo benzylová skupina, reaguje za kyselých podmínek s nitritem sodným v přítomnosti chloridu cínatého, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
b) sloučenina obecného vzorce IV reaguje s ftalanhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
c) sloučenina obecného vzorce V reaguje s vhodným činidlem štěpícím ether za vzniku odpovídajícího hydroxyderivátu obecného vzorce VI ·· ···· ·» · «· ·· ·»·· ·«· ·· · ···· ···· • · · · · · ···· · · · ···« ··· ··· ···
d) sloučenina obecného vzorce VI reaguje s vhodným sililačním činidlem (Rlv)3SiZ, kde každé R'v je shodné nebo rozdílné a je to přímá nebo rozvětvená C1-C4 alkylová skupina, a Z je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
e) sloučenina obecného vzorce VII reaguje s vhodným činidlem chránícím indazolový dusík, nebo se indazolový dusík ochrání ukotvením na vhodnou polymerní pryskyřici, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
Q kde Q je výše uvedená chránící skupina nebo představuje nosnou pryskyřici;
9
f) sloučenina obecného vzorce VIII reaguje s hydrazin-monohydrátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
Q a sloučenina obecného vzorce IX reaguje v libovolném z následujících kroků g.l) nebo g.2);
g.l) s vhodným činidlem obecného vzorce R'-Z (X), R'-COZ (XI), R'-NCO (XII), R'-SO2Z (XIII) nebo obecného vzorce ROCOZ (XIV), kde R' je definované výše a Z znamená atom halogenu nebo vhodnou odstupující skupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV
Q kde R je skupina -NHR', -NHCOR', -NHCONHR', -NHSO2R' nebo -NHCOOR1 a, pokud je to žádoucí, sloučeniny, kde R je skupina -NHR' nebo -NHCONHR', reagují se sloučeninou obecného vzorce RZ (XVI), kde R a Z jsou definované výše, za vzniku sloučenin obecného vzorce XV, kde R je skupina -NR'R nebo -NHCONRR;
g.2) se sloučeninou obecného vzorce R'RNH (XVII), kde R' a R jsou definované výše, v přítomnosti 4-nitrofenyl-chloroformiatu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV, kde R je skupina -NHCONRR;
h) libovolná z výše uvedených sloučenin obecného vzorce XV reaguje s tetrabutylamonium-fluoridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
Q
i) sloučenina obecného vzorce XVIII reaguje s derivátem obecného vzorce RiZ (XIX), kde R| je definované výše a Z je atom halogenu, vhodná odstupující skupina nebo hydroxyskupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX
Q
j) odstraní se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XX nebo se odštěpí polymerní pryskyřice za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I, a pokud je to žádoucí, převede se na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ze všeho výše uvedeného je odborníkovi v oboru jasné, že pokud sloučenina obecného vzorce I, připravená výše uvedeným způsobem, je získaná jako směs isomerů, jejich dělení na jednotlivé isomery obecného vzorce I, prováděné běžnými technikami, spadá stále do rámce předkládaného vynálezu.
Stejně tak do rámce předkládaného vynálezu spadá převádění odpovídajících solí na volnou sloučeninu obecného vzorce I s použitím postupů dobře známých v oboru.
V kroku a) předkládaného způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce III, výhodně 2-amino-4-methoxybenzonitril nebo 2-amino-5-benzyloxybenzonitril, s dusitanem sodným. Diazoniová sůl se redukuje v přítomnosti chloridu cínatého v kyselém prostředí, např. s použitím kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové.
Reakce se provádí ve směsi vody a vhodného rozpouštědla jako je například methanol, ethanol, a tak podobně, v teplotním rozsahu od 0 do 10 °C.
• · • · · ·
Reakce se provádí přídavkem dusitanu sodného do míchaného roztoku sloučeniny obecného vzorce III v koncentrované chlorovodíkové kyselině, směs se dále míchá po dobu 1 až 3 hodin.
Poté se suspenze překape do míchaného roztoku chloridu cínatého v koncentrované chlorovodíkové kyselině a ochladí se na 0 °C, směs se dále míchá po odpovídající dobu, například 4 až 6 hodin.
V kroku b) předkládaného způsobu sloučenina obecného vzorce IV reaguje s ftalanhydridem způsobem obvyklým pro přípravu ftalimidoderivátů. Reakce se provádí v různých rozpouštědlech včetně chloroformu, acetonitrilu, dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, a tak podobně; výhodně v acetonitrilu. Při tomto provedení se ftalanhydrid přidává do roztoku sloučeniny obecného vzorce V. Teplota se poté zvýší na odpovídající hodnotu, například 70 až 100 °C; výhodně na 80 °C. Směs se míchá po odpovídající dobu v rozmezí 1 až 4 hodiny.
V kroku c) předkládaného způsobu se sloučenina obecného vzorce V převede na odpovídající hydroxyderivát reakcí s vhodným činidlem štěpícím ether jako je například sůl pyridinium-hydrochlorid, jodtrimethylsilan nebo bromid boritý. Reakce se provádí v samotném pyridinium-chloridu, nebo s jinými činidly v dichlormethanu nebo chloroformu. Výhodně se používá čistý pyridinium-chlorid.
V tomto provedení se směs pyridinium-chloridu a sloučeniny obecného vzorce V zahřeje na odpovídající teplotu v rozmezí 80 až 200 °C, přičemž se míchá po dobu v rozmezí 1 až 3 hodiny.
V kroku d) předkládaného způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce VI se silylderivátém, výhodně /erc-butyl(dimethyl)silylchloridem (TBDMSC1), za vzniku odpovídajícího silyletherderivátu. Reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze jako je například l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), nebo výhodněji 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
V tomto provedení se férc-butyl(dimethyl)silylchlorid (TBDMSC1) přidává do roztoku sloučeniny obecného vzorce Ví. Reakce se provádí v různých rozpouštědlech jako je dichlormethan, acetonitril, dimethylformamid, a tak podobně; výhodný je dichlormethan. Teplota se pohybuje v rozmezí 20 až 40 °C, přičemž se směs míchá po dobu v rozmezí 1 až 4 hodiny.
• · · · • · ·
• · • · · • · · ·
V kroku e) předkládaného způsobu se takto získaný indazolový derivát obecného vzorce VII chrání bud’ na indazolovém atomu dusíku, nebo se ukotví na vhodnou polymerní pryskyřici.
Chránění se provádí obvyklými způsoby dobře v oboru známými, například s použitím vhodné chránící skupiny pro dusík, jako je například skupina íerc-butoxykarbonylová (BOC).
Indazol obecného vzorce VII lze ve stejné poloze dále výhodně ukotvit na inertní polymerní nosič, jako je například 2-chlortritylchloridová pryskyřice, tritylchloridová pryskyřice, Wangova p-nitrofenyl-karbonátová pryskyřice nebo brom-4-methoxyfenylmethyl-polystyren, které jsou všechny v této oblasti techniky běžně známé.
Stejné provedení je zejména výhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I za podmínek syntézy na pevné fázi (SPS), které se typicky používají při přípravě knihoven sloučenin metodami kombinatorické chemie, například metodami uváděnými dále.
Reakce s pryskyřicí se provádí v přítomnosti malého nadbytku vhodné báze, například aminu, např. diisopropyl(ethyl)aminu (DIPEA), triethylaminu (TEA), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo 2-/erc-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu, ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, a tak podobně. Výhodně se reakce provádí v dichlormethanu při teplotě 20 °C.
Reakce se provádí přídavkem báze a sloučeniny obecného vzorce VII k suspenzi pryskyřice, směs se míchá při teplotě 20 °C po stanovenou dobu, například až 24 hodin.
V kroku f) předkládaného způsobu reaguje derivát obecného vzorce VIII s hydrazin-monohydrátem za štěpení ftalimidoskupiny.
Reakce se výhodně provádí s použitím velkého nadbytku, například až 10 ekvivalentů, hydrazin-hydrátu nebo monohydrátu, v přítomnosti vhodných rozpouštědel, jako jsou například halogenované uhlovodíky, nižší alkoholy a jejich směsi.
Výhodná rozpouštědla jsou dichlormethan, ethanol a jejich směsi.
······ ··· ·· · ·· » · · · · · · • · » ···· ···
ΙΟ ··· ···········
Ιο · · · ····· • · · · · · · ·
Reakce se provádí přídavkem hydrazinu do roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII, směs se míchá po stanovenou dobu při teplotě v rozmezí 20 až 45 °C. Výhodně se reakční směs míchá při 40 °C po dobu 16 hodin.
V kroku g.l) nebo g.2) předkládaného způsobu reaguje aminoderivát obecného vzorce IX s vhodným činidlem obecného vzorce X až XIV nebo se sloučeninou obecného vzorce XVII dobře známými postupy.
Typicky sloučenina obecného vzorce IX reaguje se sloučeninou obecného vzorce X za vzniku odpovídajícího -NHR'-derivátu, kde R' je definované výše; se sloučeninou obecného vzorce XI za vzniku odpovídajícího -NHCOR' acylderivátu; se sloučeninou obecného vzorce XII za vzniku odpovídajícího -NHCONHR' ureidoderivátu; se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku odpovídajícího -NHSO2R' derivátu; se sloučeninou obecného vzorce XIV za vzniku odpovídajícího -NHCOOR' derivátu. Nebo sloučenina obecného vzorce IX reaguje se sloučeninou obecného vzorce R'RNH (XVII), v přítomnosti 4-nitrofenyl-chloroformiatu, za vzniku odpovídajícího ureido -NHCONR'R derivátu.
Všechny výše uvedené reakce se provádějí obvyklými způsoby běžně používanými při přípravě funkčních derivátů aminoderivátů, kdy se vychází z odpovídajícího aminu.
Skupina Z u sloučenin obecného vzorce X výhodně znamená vhodnou odstupující skupinu, například jod, brom nebo zbytek kyseliny borité; skupina Z u sloučenin obecného vzorce XI, XIII nebo XIV znamená atom halogenu a ještě výhodněji atom chloru.
Kromě výše uvedeného je odborníkovi v oboru jasné, že kdykoliv je to žádoucí, libovolnou z výše uvedených takto připravených sloučenin obecného vzorce XV, kde R znamená skupinu -NHR' nebo -NHCONHR', lze dále převést na odpovídající derivát, kde R bude skupina -NR'R, respektive -NHCONR'R.
Všechny tyto reakce se provádějí obvyklými způsoby, reakcí příslušné intermediátové sloučeniny obecného vzorce XV s vhodným derivátem obecného vzorce XVI.
V tomto provedení se sloučenina obecného vzorce IX rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně, a přidá se vhodná báze jako je triethylamin, diisopropyl(ethyl)amin, uhličitan sodný nebo podobně. Poté se přidá sloučenina obecného vzorce XI, XIII nebo XIV a směs se míchá po dobu 2 až 15 hodin, při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C.
• · · ·· ···· • 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (Λ ······ ···· · · · ···
IV · · · 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 ·
V případě použití isokyanátu obecného vzorce XII, jsou reakční podmínky stejné, s výhradou, že není nutná báze. Ve všech těchto reakcích se výhodně používá vhodný kazalyzátor, například dimethylaminopyridin.
Vpodstatě analogické postupy se používají při reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce X, za vzniku odpovídajícího funkčního derivátu aminoderivátu obecného vzorce XIV, podle dobře známých postupů.
Obvyklým postupem lze například provést reakci sloučeniny obecného vzorce IX s derivátem obecného vzorce X, kde Z je halogen, například jod nebo brom, a R' je arylalkylová skupina, například benzylová skupina.
Nebo sloučenina obecného vzorce IX reaguje s derivátem obecného vzorce X, kde Z atom bromu a R'je arylová skupina, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je například tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, palladium-acetát nebo l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen-dichlorpalladium, s přídavkem vhodné báze, například Zerc-butoxidu draselného, uhličitanu česného nebo podobně, a ligandu palladia jako je 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,r-binaftyl, tri-o-tolylfosfin, tri-u-butylfosfin, tri-Zerc-butylfosfín, a tak podobně, za vzniku odpovídajícího derivátu obecného vzorce XV.
V tomto provedení se sloučenina obecného vzorce IX suspenduje ve vhodném bezvodém rozpouštědle jako je toluen, V-methyl-2-pyrrolidon, dimethoxyethan, dioxan, a tak podobně, a přidá se sloučenina obecného vzorce X, katalyzátor, báze a ligand. Suspenze se poté zahřeje na vhodnou teplotu v rozmezí 50 až 100 °C, přitom se směs dále míchá po dobu 8 až 5 hodin. Reakce se provádí v inertní atmosféře.
V kroku h) předkládaného způsobu sloučenina obecného vzorce XV poté reaguje s tetrabutylamonium-fluoridem za vzniku odpovídajícího hydroxyderivátu obecného vzorce XVIII. Sloučenina obecného vzorce XV se suspenduje v bezvodém rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo podobně, a přidá se roztok tetrabutylamonium-fluoridu ve vhodném rozpouštědle. Roztok se míchá po dobu 2 až 16 hodin, v teplotním rozsahu 20 až 50 °C.
Takto získaný produkt obecného vzorce XVIII může dále reagovat s vhodným derivátem obecného vzorce XIX v kroku i) předkládaného způsobu.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce XIX, kde Z je atom halogenu jako je brom nebo chlor nebo vhodná odstupující skupina, se provádí v přítomnosti báze jako je například hydroxid sodný, hydrid sodný, 2-ferc-butylimino-2-diethylamino-l,39 9 ··« · • · · · · · • · · · · · 9 9 9
9 · · · · · · · · · · · · · 9 9 9999 9 9 9 9999 ···· : ·..· : ·.·* :
-dimethylperhydro-l,3,2-diaza-fosforin nebo výhodněji uhličitan česný, za vzniku odpovídajícího etherderivátu obecného vzorce XX.
V tomto provedení se sloučenina obecného vzorce XVIII suspenduje ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan nebo výhodněji dimethylformamid, a přidá se báze.
Směs se míchá 5 až 36 hodin v teplotním rozsahu 20 až 80 °C. Nebo lze tyto sloučeniny obecného vzorce XX připravit reakcí derivátu obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce XIX, kde Z je hydroxyskupina, za podmínek Mitsunobuovy reakce, např. v přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazo-dikarboxylátu.
V tomto provedení se trifenylfosfin, diisopropylazo-dikarboxylát a sloučenina obecného vzorce XIX rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně, a roztok se převede do roztoku sloučeniny obecného vzorce XVIII ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně, v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin nebo diisopropyl(ethyl)amin. Směs se míchá po dobu v rozmezí 2 až 15 hodin, při teplotě v rozsahu 0 až 20 °C.
V kroku j) předkládaného způsobu se u sloučeniny obecného vzorce XX obvyklým způsobem za kyselých podmínek odstraní chránící skupina z indazolového atomu dusíku. Sloučenina obecného vzorce XX se suspenduje ve vhodném rozpouštědle jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo podobně, a přidá se koncentrovaný roztok chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá po stanovenou dobu 5 až 15 hodin v teplotním rozsahu 20 až 40 °C; výhodně při 20 °C. Nebo se intermediátová sloučenina obecného vzorce XX odštěpí z pryskyřice, ke které je ukotvena.
Odštěpení z pryskyřice se provádí například v přítomnosti trifluoroctové kyseliny za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I. Pryskyřice se suspenduje v roztoku 5 až 95% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu a směs se míchá při 20 °C po dobu v rozmezí 5 minut až 3 hodin.
Z výše uvedeného je odborníkovi v oboru jasné, že sloučeniny obecného vzorce I, kde R| a m jsou definované výše a R je ftalimidoskupina obecného vzorce II, a jejich farmaceuticky přijatelné sole, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII analogickým způsobem jako v krocích h), i) a j) předkládaného způsobu, za vzniku požadovaného derivátu obecného vzorce I, kde namísto skupiny R je ftalimidoskupina obecného vzorce II.
•··· · ·
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R je sulfonamido (-NHSO2R') skupina, lze výše uvedené syntetické schéma výhodně modifikovat změnou pořadí kroků při odstraňování chránících skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHSO2R' skupina, lze výhodně připravit reakcí intermediátových derivátů obecného vzorce VIII, připravených v kroku e) předkládaného způsobu, s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde R je ftalimidoskupina.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce XVIII poté reagují s derivátem obecného vzorce XIX v kroku i) předkládaného způsobu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX, kde Rje ftalimidoskupina.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce XX poté reagují v kroku f) předkládaného způsobu s hydrazin-monohydrátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX, kde Rje -NH2.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce XX poté reagují s vhodným derivátem obecného vzorce XIII jako v kroku g.l) předkládaného způsobu, za vzniku odpovídajících sulfonamidoderivátů obecného vzorce XX, kde R znamená -NHSO2R' skupinu, které jsou dále v krokuj) předkládaného způsobu zbaveny chránící skupiny nebo odštěpeny z pryskyřice.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení předkládaného způsobu, která všechna spadají do rozsahu předkládaného vynálezu, musí být výhodné funkční skupiny jak u výchozích látek, tak činidel nebo jejich intermediátů, které by mohly vést k nežádoucím vedlejším reakcím, příslušně chráněné podle obvyklých způsobů.
Konverze na volné nechráněné sloučeniny se provádí taktéž známými postupy.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I, nebo naopak volné sloučeniny z těchto solí, se připravují obvyklými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se snadno připraví známými postupy. Například 2-amino-4-methoxybenzonitril lze připravit postupem popsaným v EP-A-257583, Shionogi & Co; 2-amino-5-benzyloxybenzonitril lze připravit postupem popsaným v J. Heterocykl. Chem. (1972), 9(4), 759-73.
Všechny sloučeniny obecných vzorců X, XI, XII, XIII, XIV, XVI, XVII a XIX jsou známé, komerčně dostupné, nebo snadno připravitelné dobře známými způsoby.
«9 9999
9 999 999
9 9999 9999 __ 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 999
2? 999999999
999 99 9 99 9
Taktéž libovolné činidlo v předkládaném způsobu, které obsahuje silylový derivát (R'v)3SiZ, nebo polymerní pryskyřice jsou komerčně dostupné nebo rychle připravitelné z komerčně dostupných zdrojů.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu byly výhodně připraveny technikami kombinatorické chemie v oboru dobře známými, provedením výše uvedených reakcí sériovým způsobem s několika intermediáty za podmínek syntézy na pevné fázi SPS.
Všechny výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu, případně ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jsou zde výhodně indikovány a definovány jako produkty podle způsobu, tedy jako produkty obecného vzorce I, které jsou připravitelné daným způsobem.
V předkládaném vynálezu se poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, kdy nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce IXa
s každou ze sloučenin obecného vzorce X, uvedených v tabulce I, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVa (tBu)(Me)2Si
Q poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVa s tetrabutylamonium- fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
··»··· ·· · ·« · ·· · · · · · · · • · * · · · · ···· • · · 9 9 9 9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 ·· ·
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb
\
Q s každou ze sloučenin obecného vzorce X, uvedených v tabulce I, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVb (tBu)(Me)2Si
poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVb s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa (tBu)(Me)2Si
Q φφ φφφφ
ΦΦ Φ φφ φ φφ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ • φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φ φφ φ s každou ze sloučenin obecného vzorce XI, uvedených v tabulce IV, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVc (tBu)(Me)2Si
Q poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVc s tetrabutylamonium-íluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb
\
Q s každou ze sloučenin obecného vzorce XI, uvedených v tabulce IV, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVd
poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVd s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů
9999 •99 99 9
9 999 999
9 9999 9999
999 999 9999 99 9 9999
999 999 999
999 99 9 99 · obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II a III, a následně postupem podle kroku j) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa
Q s každou ze sloučenin obecného vzorce XII, uvedených v tabulce V, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVe (tBu)(Me)2Si
Q poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVe s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb (tBu)(Me)2Si
O
Q ·<► ···· ·· · ·* · • · · · · * · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9 s každou ze sloučenin obecného vzorce XII, množství sloučenin obecného vzorce XVf uvedených v tabulce
V, za vzniku
poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVf s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa
Q s každou ze sloučenin obecného vzorce XIII, uvedených v tabulce VI, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVg (tBu)(Me)2Si
NHSO2R'
N (XVg) poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVg s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů ·· ·*·· ·· 9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 r>.~ 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 999 £ 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9 obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
V předkládaném vynálezu se dále poskytují nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie, například výše uvedeným způsobem, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb
s každou ze sloučenin obecného vzorce XIII, uvedených v tabulce VI, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVh
poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVh s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX, uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.
·· ···· ·· · • 9 · • · · · · · · · · • · · · · · · ♦ · · · • » · · · * ···· · · · ··· t · · · · · ···
Tabulka I
Sloučeniny obecného vzorce R'-Z (X)
1. | 1 -bromethylbenzen |
2. | a-brom-m-xylen |
3. | 3-fenyl-2-propen-l -ylbromid |
4. | 3,4-(ethylendioxy)fenacylbromid |
5. | 2-brom-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylethan-l-on |
6. | 2-benzoyl-2-bromacetanilid |
7. | a-brom-4-( 1 -pyrrolidino)acetofenon |
8. | ethyl -2- brombutyrát |
Tabulka II
Sloučeniny obecného vzorce R)-Z (XIX), kde Z je brom
1. | 2-brom-2-fenylacetofenon |
2. | benzylbromid |
3. | 2-methylbenzylbromid |
4. | α-brom-w-xylen |
5. | 2 -brom -251 -dimethoxy acetofenon |
6. | 4-methoxyfenacylbromid |
7. | 2-brom-4'-fenylacetofenon |
8. | 1 -brompinakolon |
9. | propargylbromid |
10. | 1 -brom-3-methyl-2-buten |
11. | allylbromid |
12. | 3 -fenyl-2-propen-1 -ylbromid |
13. | 2-fluorbenzylbromid |
14. | 2-fluorbenzylbromid |
15. | 2,6-difluorbenzylbromid |
16. | 2-chlorbenzylbromid |
17. | 4-chlorfenacylbromid |
·· ···· ·· ·
9 9
9999 9 9 «
Φ· · • · · · • 9 9999
9 9
9
18. | 2-kyanbenzylbromid |
19. | 4-nitrobenzylbromid |
20. | methyl-2-brombutyrát |
21. | 3,5-difluorbenzylbromid |
22. | 2,4-bis(trifluormethyl)benzylbromid |
23. | 2-brom-n-fenyIpropionamid |
24. | methyl-a-bromfenylacetát |
25. | 2-(trifluormethyl)benzylbromid |
26. | 3 -bromcyklohexen |
27. | 1 -brom-2-fluorethan |
28. | l-brom-3-fluorpropan |
29. | 3,4-dichlorbenzylbromid |
30. | 3,4-dichlorbenzylbromid |
31. | 2-(brommethyl)anthrachinon |
32. | 4-brom-2-fluorbenzylbromid |
33. | 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid |
34. | 2,3,6-trifluorbenzylbromid |
35. | 2,4,5-trifluorbenzylbromid |
36. | 3-(trifluormethoxy)benzylbromid |
37. | 4-(trifluormethyl)fenacylbromid |
38. | 3 -(brommethyl)-5 -chlorbenzo [bjthiofen |
39. | 2-(difluormethoxy)benzylbromid |
40. | 1 -brom-2-butyn |
41. | 1 -brom-2-pentyn |
42. | (+/-)-3 -brom-1 -fenyl -2-pyrrolidinon |
43. | a-brom-4-( 1 -pyrrolidino)acetofenon |
44. | benzy 1 -2 -bromethylether |
45. | 3,5 -dimethoxy benzylbromid |
46. | 4-(brommethyl)-3,5-dimethylisoxazol |
•v ··«· ·· · • · · • · · * • · · ···· · 9 · · ·» · ·· ·
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
Tabulka III
Sloučeniny obecného vzorce Ri-Z (XIX), kde Z je hydroxyskupina
1. | 3 -methylbenzylalkohol |
2. | cyklopentanol |
3. | 3 -methoxybenzylalkohol |
4. | methanol |
5. | 4-fluor-l-butanol |
6. | 4-fenyl-2-butanol |
7. | 3-dimethy lamino-1 -propanol |
8. | (2-hydroxyethyl)cyklopropan |
9. | Cyklopentanmethanol |
10. | 1,2,3,6-tetrahydrobenzylalkohol |
11. | 2-(3 -thienyl)ethanol |
12. | 6-methyl-2-heptanol |
13. | 1 -methyl-2-pyrrolidin-ethanol |
14. | 2-methyl-1 -propanol |
15. | 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin |
16. | 5 -benzyloxy-1 -pentanol |
17. | 1 -hexanol |
18. | 4-methyl-5-thiazol-ethanol |
19. | 3-butyn-l-ol |
20. | /7-(2-hydroxyethyl)piperidin |
21. | tetrahydrofurfurylalkohol |
22. | 4'-(2-hydroxyethoxy)acetanilid |
• · · · · · ·· · • ·
Tabulka IV
Sloučeniny obecného vzorce R/COZ (XI)
1. | benzoylchlorid |
2. | l,3-benzodioxol-5-karbonylchlorid |
3. | 1 -naftoylchlorid |
4. | 2-furoylchlorid |
5. | 4-dimethylaminobenzoylchlorid |
6. | 4-(trifluormethyl)benzoylchlorid |
7. | 3,5 -dichlorbenzoylchlorid |
8. | benzyloxyacetylchlorid |
9. | 4-íerc-butylbenzoylchlorid |
10. | 3,4-dimethoxybenzoylchlorid |
11. | 2-íluorbenzoylchlorid |
12. | 4-(trifluormethoxy)benzoylchlorid |
13. | 1 -acetylisonipekotoylchlorid |
14. | 2-fenoxypropionylchlorid |
15. | 4-Zerc-butylfenoxyacetylchlorid |
16. | methoxyacetylchlorid |
17. | chlorid hippurové kyseliny |
18. | 4-brombenzoylchlorid |
19. | 4-fluorbenzoylchlorid |
20. | 4-rz-butoxybenzoylchlorid |
21. | 3-chlor-4-fluorbenzoyl chlorid |
22. | 2-ethoxy-1 -naftoylchlorid |
23. | 3-chlorthiofen-2-karbonylchlorid |
24. | 3,5-dimethylisoxazol-4-karbonylchlorid |
25. | 4-ethylbenzoylchlorid |
26. | 2-n-propyl-n-valeroylchlorid |
27. | 3,5-dimethoxybenzoy lchlorid |
28. | (s)-V-tosyl-fenylalanylchlorid |
29. | w-anisoylchlorid |
30. | benzoylchlorid |
31. | cyklopropankarbonylchlorid |
32. | fenylacetylchlorid |
33. | 3 -chlorbenzoy lchlorid |
34. | 4-methoxyfenylacetylchlorid |
35. | 3-fenyl propan-1 -y lchlorid |
36. | 4-Zerc-butylfenoxyacetylchlorid |
37. | 4-/erc-butylfenoxyacetylchlorid |
38. | 4-methoxyfenylacetylchlorid |
Tabulka V
Sloučeniny obecného vzorce R’-NCO (XII)
1. | 3 -methoxy feny 1 -i sokyanat |
2. | μ-tolyl-isokyanat |
3. | 3-chlorfenyl-isokyanat |
4. | 4-bi fenylyl -i sokyanat |
5. | 4-acetylfenyl-isokyanat |
6. | benzoyl-isokyanat |
7. | isopropyl-isokyanat |
8. | 2,4-dimethylfenyl-isokyanat |
9. | 2-(difluormethoxy)fenyl-isokyanat |
10. | 4-fluorbenzyl-isokyanat |
11. | w-butyl-isokyanat |
12. | 2,3,4-trifluorfenyl-isokyanat. |
13. | 3,5-dimethoxyfenyl-isokyanat |
14. | 2-(methylthio)fenyl-isokyanat |
15. | 3-(triíluormethyl)fenyl-isokyanat |
16. | 2-fluorfenyl-isokyanat |
17. | 2-fenylethyl-isokyanat |
18. | 4-methoxyfenyl-isokyanat |
• · · · · ·
19. | 3,4-(methylendioxy)fenyl-isokyanat |
20. | 3-karbomethoxyfenyl-isokyanat |
21. | fenyl-isokyanat |
22. | benzyl-isokyanat |
23. | isopropyl-isokyanat |
Tabulka VI
Sloučeniny obecného vzorce R'-SO2Z (XIII)
1. | 4-isopropylbenzensulfonylchlorid |
2. | 2-thiofensulfonylchlorid |
3. | 3-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid |
4. | 4-n-propylbenzensulfonylchlorid |
5. | 4-(trifluormethoxy)benzensulfonylchlorid |
6. | 2,4-difluorbenzensulfonylchlorid |
7. | 1 -butansulfonylchlorid |
8. | 3-chlor-2-methylbenzensulfonylchlorid |
9. | 3 -methoxybenzensulfonylchlorid |
10. | 3,4-dichlorbenzensulfonylchlorid |
11. | 3 -methylbenzensulfonyl chlorid |
12. | 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid |
13. | 4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylchlorid |
14. | 5-(Zerc-butyl)-2-methylfuran-3-karbonylchlorid |
15. | 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid |
16. | 2-naftaIensulfonylchlorid |
17. | 8-chinolinsulfonylchlorid |
18. | 3,4-difluorbenzensulfonylchlorid |
19. | 4-/erc-butylbenzensulfonylchlorid |
20. | 4-chlorbenzensulfonylchlorid |
21. | 3-methylbenzensulfonylchlorid |
22. | V-acetylsulfanilylchlorid |
*· ···» • « · 9 · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· · · · ··· • · « ·· 9 · · ·
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je knihovna obsahující dva nebo více aminoindazolových derivátů obecného vzorce I
kde R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR', -NR'R, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R nebo -NHCOOR', kde R' a R je nezávisle na sobě skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného C|-Cé alkylu, C2-C6 alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl Cj-Có alkylu, 5- nebo 6-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Cj-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je ftalimidoskupina obecného vzorce II
(II) všechna Ri, pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R1 nebo R;
m je 0 nebo 1;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl,
Z výše uvedeného je odborníkovi v oboru jasné, že když se takto připraví knihovna indazolových derivátů, skládající se například z několika tisíc sloučenin obecného vzorce I, lze tuto knihovnu velmi výhodně použít pro skríning uvedených kináz, jak bylo popsáno dříve.
Obecné odkazy na knihovny sloučenin a jejich použití jako nástrojů pro skríning biologických aktivit, viz J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382 a Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.
•♦ 99 9 9
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní jako inhibitory protein-kinázy a jsou proto užitečné například pro restrikci neregulované proliferace nádorových buněk.
Při terapii je lze použít pro léčbu různých nádorů jako jsou například karcinomy, např. karcinom prsu, karcinom plic, karcinom měchýře, karcinom tlustého střeva, nádory vaječníků a dělohy, sarkomy, např. sarkomy měkkých tkání a kostí, a hematologické malignancie, např. leukemie.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při léčbě dalších poruch buněčné proliferace jako je psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva spojená s atherosklerózou a pooperační stenóza a restenóza, a při léčbě Alzheimerovy choroby.
Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklinových inhibitorů a účinek vybraných sloučenin byl stanoven testem založeným na použití technologie SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
Test se skládá z přenosu radioaktivně značené fosfátové skupiny kinázou na biotinylovaný substrát. Výsledný 33P-značený biotinylovaný produkt se naváže na streptavidinem-obalené SPA kuličky (biotinová kapacita 130 pmol/mg), a emitované světlo se měří na scintilačním čítači.
Test inhibice aktivity cdk2/Cyklin A
Kinázová reakce:
Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidaly 4 μΜ substrátu na místě biotinylovaného substrátu histon H1 (Sigma # H-5505), 10 μΜ ATP (0,1 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 4,2 ng komplexu Cyklin A/CDK2, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA). Po 30-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl do Optiplate.
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifikace kuliček na vrchu desky a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50
Inhibitory se testovaly při různých koncentracích v rozmezí 0,0015 až 10 μΜ. Experimentální údaje se analyzovaly počítačovým programem GraphPad Prizm s použitím 4-parametrové logaritmické rovnice:
• · · · · ·
9» · y = minimum + (maximum - minimum) / (1 + 10A((logIC50 - x) *směrnice)), kde x je logaritmus koncentrace inhibitoru, y je odezva; y začíná u minima a stoupá po sigmoidní křivce.
Výpočet Ki
Experimentální metoda: Reakce se prováděla v pufru (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT) obsahujícím 3,7 nM enzymu, histonu a ATP (konstantní poměr neaktivního/značeného ATP 1/3000). Reakce se ukončila EDTA a substrát se uchytil na fosfomembránu (Multiscreen 96-jamkové destičky od Millipore). Po důkladném promytí se Multiscreen destičky detekovaly na Toppočítadle. Pro každou koncentraci ATP a histonu se provedlo kontrolní měření (čas nula).
Provedení experimentu: Reakční rychlosti se měří při 4 rozdílných koncentracích ATP, substrátu (histon) a inhibitoru. V okolí Km hodnot ATP a substrátu a IC50 hodnot inhibitoru (0,3, 1, 3, 9 násobek Km nebo IC50 hodnot) se vytvořila 80-bodová koncentrační matice. Předběžný experiment zaměřený na časový průběh v nepřítomnosti inhibitoru a při různých koncentracích ATP a substrátu umožnil vybrat jedinou hodnotu konečného času (10 min) v lineárním průběhu reakce pro experimentální stanovení Ki.
Předběžná stanovení kinetických parametrů: Kinetické parametry byly předběžně stanoveny pomocí simultánní nelineární regrese nej menších čtverců s použitím [Eq.l] (kompetitivní inhibitor ku ATP, randomní mechanismus) s použitím úplné sady údajů (80 bodů):
Vm-A-B v = —.............-.............-......—...................................
a · Ka · Kb + a -Ka · Β + a · Kb · A + A · Β + a · Ka · I · (Kb+B) [Eq.l]
Ki β kde A=[ATP], B=[Substrát], 1=[inhibitor], Vm = maximální rychlost, Ka, Kb, Ki disociační konstanty ATP, substrátu, respektive inhibitoru, a a β jsou kooperativní faktory mezi substrátem a navázáním ATP, respektive substrátem a navázáním inhibitoru.
Kromě toho byly vybrané sloučeniny charakterizovány na skupině ser/threo kináz striktně spojených s buněčným cyklem (cdk2/cyklin E, cdkl/cyklin Bl, cdk5/p25, cdk4/cyklin Dl), a dále na specificitu na MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R a
Aurora-2.
• · · · · · ·· * ·« · * · · · · · · · · • a · ···· · · · · « · · · · · ···· · · · ··· Qn ··· ♦·····
J/ ·*· ·· · ···
Test inhibice aktivity cdk2/Cyklin E
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ v na místě biotinylovaného substrátu histon H1 (Sigma # H-5505), 30 μΜ ATP (0,3 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 4 ng komplexu GST-Cyklin E/CDK2, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA). Po 60-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifikace kuliček na vrchu desky a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity cdkl/Cyklin B1
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidaly 4 μΜ v na místě biotinylovaného substrátu histon H1 (Sigma # H-5505), 20 μΜ ATP (0,2 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 3 ng komplexu Cyklin B/CDK1, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA). Po 20-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifikace kuliček na vrchu Optiplate a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity cdk5/p25
Test inhibice aktivity cdk5/p25 se prováděl podle následujícího protokolu.
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ biotinylovaného substrátu histon H1 (Sigma # H-5505), 30 μΜ ATP (0,3 mikroCi P γ-ΑΤΡ), 15 ng komplexu CDK5/p25, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA). Po 30minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
• · ···· • · ·
QO · · · · · · ·
J& «· · ·· ·
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifikace kuliček na vrchu desky a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity cdk4/Cyklin Dl
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 0,4 uM μΜ myšího GST-Rb (769-921) (# sc-4112 od Santa Cruz) substrátu, 10 μΜ ATP (0,5 μ(3ί Ρ33γ-ΑΤΡ), 100 ng baculovirus exprimujícího GST-cdk4/GST-Cyklin Dl, vhodné koncentrace inhibitoru v konečném objemu 50 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA). Po 40-minutové inkubaci při 37 °C se reakce ukončila přídavkem 20 μΐ EDTA 120 mM.
Zachycení: Z každé jamky se převedlo 60 μΐ na desku MultiScreen, aby se substrát mohl navázat na fosfocelulózový filtr. Destičky se poté promyly 3-krát 150 μΐ/jamku PBS zbaveného Ca++/Mg++ a filtrovaly se filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: filtry se vysušily při 37 °C, poté se přidalo 100 μΐ/jamku scintilantu a 33
P značený Rb fragment se detekoval počítáním radioaktivity na přístroji Top-Count.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity MAPK
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ v na místě biotinylovaného substrátu MBP (Sigma # M-1891), 15 μΜ ATP (0,15 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 3 ng GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA). Po 30-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifikace kuliček na vrchu Optiplate a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity PKA
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ v na místě biotinylovaného substrátu histon H1 (Sigma # H-5505), 10 μΜ ATP (0,2 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 0,4 U PKA (Sigma # 2645), inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 • · » «
• · ···· mg/ml BSA). Po 90-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
Po 20-minulové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifíkace kuliček na vrchu Optiplate a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity EGFR
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ v na místě biotinylovaného substrátu MBP (Sigma # M-1891), 20 μΜ ATP (0,04 mikroCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 36 ng hmyzí buňky exprimující GST-EGFR, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3μΜ + 0,2 mg/ml BSA). Po 20-minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila 100 μΐ PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μΜ ATP, s obsahem 1 mg SPA kuliček. Poté se objem 110 μΐ převedl na Optiplate.
Po 20-minutové inkubaci pro zachycení substrátu se přidalo 100 μΐ 5M CsCl pro umožnění statifíkace kuliček na vrchu Optiplate a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše
Test inhibice aktivity IGF1-R
Test inhibice aktivity IGF1-R se prováděl podle následujícího protokolu.
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 10 μΜ na místě biotinylovaného substrátu MBP (Sigma # M-1891), 0-20 μΜ inhibitor, 6 μΜ ATP, 1 mikroCi P33-ATP a 22,5 ng GST-IGF1-R (preinkubovaného 30 minut při pokojové teplotě 60 μΜ neaktivního ATP) v konečném objemu 30 μΐ pufru (HEPES 50 mM pH 7,9, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3μΜ). Po 35minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila přídavkem 100 μΐ PBS obsahujícího 32 mM EDTA, 500 μΜ neaktivního ATP, 0,1% Triton X-100, a 10 mg/ml streptavidinem obalených SPA kuliček. Po 20-minutové inkubaci se 110 μΐ převedlo do 96-jamkových destiček Optiplate obsahujících 100 μΐ 5M CsCl. Po 4 hodinách se destičky 2 minuty načítaly na čtečce radioaktivity Packard TOP-Count.
• · φ · · φ • Φ φ φ φ φ • φ · φφ φ·
Test inhibice aktivity Aurora-2
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidalo 8 μΜ biotinylovaného peptidu (4 opakování LRRWSLG), 10 μΜ ATP (0,5 gCi P33gATP), 15 ng Aurora-2, inhibitor v konečném objemu 30 μΐ pufru (Hepes 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/ml BSA, 3 μΜ orthovanadátu). Po 30minutové inkubaci při pokojové teplotě se reakce ukončila a biotinylovaný peptid se zachytil přídavkem 100 μΐ suspenze s kuličkami.
Statifikace. Do každé jamky se přidalo 100 μΐ 5M CsCl a po 4-hodinovém stání se na přístroji Top-Count počítala radioaktivita.
Stanovení IC50 - viz výše.
Test inhibice aktivity Cdc7/Dbf4
Test inhibice aktivity Cdc7/Dbf4 se prováděl podle následujícího protokolu.
Substrát biotin-MCM2 se trans-fosforyloval komplexem Cdc7/Dbf4 v přítomnosti ATP značeného γ -ATP. Fosforylovaný substrát biotin-MCM2 se poté zachytil na streptavidinem obalených SPA kuličkách a počítáním β se stanovil stupeň fosforylace.
Test inhibice aktivity Cdc7/Dbf4 se prováděl na 96-jamkové destičce podle následujícího protokolu.
Do každé jamky na destičce se přidalo:
-10 μΐ substrátu (biotinylovaný MCM2, výsledná koncentrace 6 μΜ)
-10 μΐ enzymu (Cdc7/Dbf4, výsledná koncentrace 12,5 nM)
-10 μΐ testované sloučeniny (12 zvyšujících se koncentrací v rozsahu nM až μΜ pro získání křivky závislosti na dávce)
-10 μΐ směsi neaktivního ATP (výsledná koncentrace 10 μΜ) a radioaktivního ATP (molární poměr k neaktivnímu ATP 1/2 500) se použilo k nastartování reakce, která probíhala při teplotě 37 °C.
Substrát, enzym a ATP se naředily v 50 mM HEPES pH 7,9, obsahujícím 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μΜ NaVCh, 2 mM glycerofosfát a 0,2 mg/ml BSA. Rozpouštědlo pro testované sloučeniny dále obsahovalo 10% DMSO.
Po 20-minutivé inkubaci se reakce ukončila přídavkem 100 μΐ PBS pH 7,4 obsahujícího 50 mM EDTA, 1 mM neaktivní ATP, 0,1% Triton X100 a 10 mg/ml streptavidinem obalených SPA kuliček do každé jamky.
Po 15-minutové inkubaci při pokojové teplotě, kdy docházelo k interakci biotinylovaného MCM2 s SPA kuličkami obalenými streptavidinem, se kuličky ·· 99 9· • 9 ·
9
9 · 9 9 9 9 ·9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9999 · · 9 9999 *+1 99 9 9· · 99 9 zachytily na 96-jamkové filtrační destičce (UnifilterR GF/B™) s použitím Packard Cell Harvester (Filtermate), promyly se destilovanou vodou a poté se počítaly s použitím Top Count (Packard).
Od nalezených hodnot se odečetly slepé pokusy a analýzou experimentálních údajů (každý bod trojnásobně) s použitím nelineární regrese (Sigma Plot) se stanovila
IC50.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, vhodné pro podávání savcům, např. lidem, se podávají obvyklým způsobem a v obvyklých dávkách, které závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podávání.
Vhodná dávka pro orální podávání sloučeniny obecného vzorce I je například v rozmezí od 10 do 500 mg na dávku, 1 až 5 krát denně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají v různých dávkovačích formách, např. orálně, v tabletách, kapslích, cukrem nebo filmem potahovaných tabletách, tekutých roztocích nebo suspenzích; rektálně ve formě čípků; parenterálně, např. intramuskulárně, nebo intravenózně a/nebo intratekálně a/nebo intraspinálně injekcí nebo infuzí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají buď samostatně, nebo alternativně v kombinaci se známou protirakovinovou léčbou jako je radiační terapie nebo chemoterapie v kombinaci s cytostatiky nebo cytotoxickými činidly, antibiotiky, alkylačními činidly, antimetabolitickými činidly, hormonálními činidly, imunologickými činidly, činidly interferonového typu, inhibitory cyklooxygenázy (např. COX-2 inhibitory), inhibitory metalomatrixproteázy, inhibitory telomerázy, inhibitory tyrosin-kinázy, činidly proti receptoru růstového faktoru, anti-HER činidly, anti-EGFR činidly, anti-angiogenními činidly, inhibitory farnesyl-transferázy, inhibitory ras-raf signální transdukce, inhibitory buněčného cyklu, dalšími cdks inhibitory, tubulin-vážícími činidly, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II, a tak podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají například v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutickými činidly jako je například exemestan, formestan, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxan, taxanové deriváty, opouzdřené taxany,
CPT-11, camptothecinové deriváty, anthracyklinové glykosidy, např. doxorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatina, cisplatina, estramustin, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, a tak podobně, výhodně v jejich liposomálních formulacích.
• · · · · *
9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9999999 9 999
Η-Z · * · · · 9 9 9 9
Ve fixní dávkové formulaci obsahují takové kombinované produkty sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve výše popsaném dávkovém rozmezí a další farmaceuticky aktivní činidlo v příslušném dávkovém rozmezí.
Pokud není vhodná kombinovaná formulace, sloučeniny obecného vzorce I se používají při postupné léčbě se známými protirakovinovými činidly.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, což je nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obvykle připravují následujícími obvyklými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné orální formy společně s aktivní sloučeninou obsahují například ředidla, např. laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný nebo bramborový škrob; lubrikanty, např. oxid křemičitý, talek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá, např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; rozmělňovací činidla, např. škrob, alginovou kyselinu, algináty nebo škrobový glykolát sodný; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla jako je lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané ve farmaceutických formulacích. Tyto farmaceutické prostředky se vyrábějí známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletováním, potahováním cukrem, nebo potahováním filmem.
Tekuté disperze pro orální podávání jsou například sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy obsahují jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitolem a sorbitolem.
Suspenze a emulze obsahují jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce obsahují, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyl-oleát, glykoly, např. propylenglykol, a pokud je žádoucí, vhodné množství lidokain-hydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze jako nosič obsahují například sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilních, vodných isotonických fyziologických roztoků nebo jako nosič obsahují propylenglykol.
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99999
9 9 9 9 9
9 99 9 »
9 9 9 9
999 9 9
Čípky obsahují společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol, surfaktant s polyoxyethylensorbitan-esterem mastné kyseliny nebo lecithin.
Následují příklady, které předkládaný vynález lépe ilustrují, ale nijak tento vynález nelimitují.
Příklady provedení vynálezu
Obecné metody
Flash chromatografie se prováděla na silikagelu (Merck kvalita 9395, 60A). Retenční časy u vysokotlaké kapalné chromatografie (HPLC, hodnoty r.t.) se stanovily následujícími způsoby:
Způsob 1:
Přístrojové vybavení: HPLC systém Waters 2790 vybavený detektorem 996 Waters PDA a Mikromass mod. ZQ jednoduchý kvadrupólový hmotový spektrometr vybavený elektrosprejem (ESI).
Podmínky chromatografie: kolona RP18 Waters X Terra (4,6 x 50 mm, 3,5 pm); mobilní fáze A 5mM pufr octan amonný (pH 5,5 s poměrem kyselina octová/acetonitril 95:5), mobilní fáze B HzO/acetonitril (5:95). Gradient od 10 do 90 % B během 8 minut, 2 minuty udržovat 90 % B. UV detekce při 220 nm a 254 nm. Rychlost průtoku 1 ml/min. Objem nástřiku 10 μΐ. Plné skenování, základní hmotový rozsah 100 až 800 hmotových jednotek. Napětí na kapiláře 2,5 kV; teplota zdroje 120 °C; napětí na vstupním kuželu 10 V. Retenční časy (HPLC r.t.) jsou uváděny v minutách při 220 nm nebo při 254 nm. Hmotnost je uváděna jako poměr m/z.
Způsob 2:
Přístrojové vybavení: Waters 2790 Alliance s autosamplerem a termostatem; UV detektor s duální vlnovou délkou 2487 Satin Interface; Divert valve LabPro, Hmotový spektrometr Waters ZQ jednoduchý kvadrupólový přístroj s ionizací elektrosprejem ESI; Antek chemoluminiscenční dusíkový detektor (CLND) 8060.
Podmínky chromatografie: kolona Zorbax SB C8 (4,6 x 50 mm; 5 pm); mobilní fáze A 0,01% kyselina mravenčí v acetonitrilu, mobilní fáze B 0,01% kyselina mravenčí v methanolu. Gradient od 0 do 95 % B během 10 minut, 2 minuty udržovat 95 % B. UV detekce při 220 nm. Rychlost průtoku 1 ml/min. Objem • · · * · · • · · · · · · • · · · · · · ·« ····♦·· ♦·
Λ Λ 9 9 9 9 9 · 9 9
Η Η '· < 9 9 9 9 9 nástřiku 10 μΐ. Plné skenování, základní hmotový rozsah 120 až 1 000 hmotových jednotek. Napětí na kapiláře 2,8 kV; teplota zdroje 115 °C; napětí na vstupním kuželu 32 V.
Retenční časy (HPLC r.t.) jsou uváděny v minutách při 220 nm nebo při 254 nm. Hmotnost je uváděna jako poměr m/z.
Způsob 3:
Přístrojové vybavení: HP1100 HPLC binární pumpa; autosampler Gilson 215,
UV detektor HP1100 s jednou vlnovou délkou, Sedex 75c ELS detektor (Sedere, France); hmotový spektrometr PE/Sciex API-2000.
Podmínky chromatografie: kolony YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm, 5 pm S5; HPLC mobilní fáze A 0,5% kyselina mravenčí ve vodě (HPLC kvalita), mobilní fáze B 0,5% kyselina mravenčí v acetonitrilu (HPLC kvalita). HPLC gradient uváděný v tabulce se prováděl 5μ1 nástřiky pro každý vzorek. UV detekce při 220 nm.
LC/MS/UV/ELS Gradient | |||
Čas (min) | Průtok (ml/min) | %A | %B |
0,00 | 2,0 | 98 | 2 |
2,58 | 2,0 | 2 | 98 |
3,08 | 2,0 | 2 | 98 |
3,13 | 2,0 | 0 | 100 |
3,28 | 2,0 | 0 | 100 |
3,33 | 2,0 | 98 | 2 |
4,00 | 2,0 | 98 | 2 |
Použil se Turbo IonSpray zdroj o napětí kapiláry iontového spreje 5kV a teplotě 475 °C, napětí vstupní trysky (kónusu) 10V a napětí kruhové elektrody 250 V. Pozitivně nabité ionty se skenovaly v Q1 od 160 do 800 hmotových jednotek.
Pokud bylo nezbytné, sloučeniny se čistily preparativní HPLC na koloně Waters Symmetry Cl8 (19 x 50 mm, 5 μιη) s použitím Waters preparativní HPLC 600 vybavené PDA detektorem 996 Waters a Micromass mod. ZMD Z-spray, hmotový detektor s 1 kvadrupolem, ionizace elektrosprejem, pozitivní mod. Mobilní fáze A voda/0,01% TFA, mobilní fáze B acetonitril. Gradient od 10 do 90 % B během 8 min, 2 min udržovat 90 % B. Rychlost průtoku 20 ml/min.
9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99999
9 9 9 9 9
9 99 9
9999
9 9 9 9
9999
1H-NMR spektrometrie se prováděla na Mercury VX 400 s pracovní frekvencí 400,45 MHz vybaveném 5 mm sondou s dvojitou rezonancí [1H (15N-31P) ID PFG
Varian].
Jak bylo uvedeno výše, technikou kombinatorické chemie bylo paralelně syntetizováno množství sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.
V tomto provedení byly připravené sloučeniny výhodně a jednoznačně identifikovány, viz systém kódů v tabulkách IX až XVI, společně s HPLC retenčním časem (způsoby 1 až 3) a hmotností.
Každý kód, který identifikuje jednu specifickou sloučeninu obecného vzorce I, se skládá ze tří jednotek A-M-B.
A znamená libovolný substituent Ri- [viz obecný vzorec I] a je připojen ke zbytku indazolové skupiny prostřednictvím atomu kyslíku za vzniku indazolových derivátů substituovaných v poloze 5 (A-Ml-B) nebo v poloze 6 (A-M2-B); všechny radikály A (substituenty) jsou uvedeny v následující tabulce VII.
Společně s -NH-skupinou v poloze 3 indazolové skupiny, ke které je připojena, B-NH- znamená skupinu R obecného vzorce I; všechny radikály B (substituenty) jsou uvedeny v následující tabulce VIII.
M znamená centrální jádro dvoj vazné 3-aminoindazolové skupiny s -Oskupinou v poloze 5 nebo 6 a je substituované skupinami a B.
M je buď Ml, nebo M2, viz vzorce níže, které identifikují sloučeninu susbtituovanou skupinami A-O- v poloze 5 (Ml) nebo v poloze 6 (M2).
Každá ze skupin A nebo B v tabulkách VII a VIII byla identifikovaná odpovídajícím chemickým vzorcem s určením bodu připojení ke zbytku molekuly M.
Například sloučenina A21-M1-B10 z tabulky XI (viz příklad 11, vstup 429) znamená indazol Ml substituovaný v poloze 5 (prostřednictvím atomu kyslíku)
9 ·
9 9
9 9
9 9
9 9 »· ··*· • · • · · • ····
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 9
99 9 skupinou A21 a v poloze 3 (prostřednictvím -NH-skupiny) skupinou BIO; podobně, sloučenina A10-M2-B70 z tabulky XII (viz příklad 12, vstup 281) znamená indazol M2 substituovaný v poloze 6 (prostřednictvím atomu kyslíku) skupinou A10 a v poloze 3 (prostřednictvím -NH-skupiny) skupinou B70
A21-M1-B10
F
A10-M2-B70
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 ··*♦ *
* ·« · · ·
9 9 9
9 9999
9 9
9
Tabulka VII - Skupiny A
Fragment | ' Kód' | |Fragment | Kód | Fragment I Kód | |
M-H | A00 | 0 o | A13 | ^O) | A27 |
A01 | A14 | A29 | |||
T) | A02 | ϋ TV | A15 | A30 | |
a | A03 | x | A16 | ..X | A31 |
vo | A04 | A17 | o | A32 | |
αχ | A05 | cb | A18 | A33 | |
A06 | A20 | •Vo | A35 | ||
A07 | — | A21 | Ό | A36 | |
νχρ- | A08 | .M F—I—F | A22 | •^D | A37 |
o / | A09 | uó | A23 | A38 | |
ax | A10 | νφ | A24 | Vo i | A39 |
M /o y | Ml | &r t | <\25 | O, i | MO |
Ώ>α | M2 | > | \26 |
·« 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
9999 9 •· 9 99 9 » 9 9
°/o | A41 | A53 | A64 | ||||
O | A43 | Λ-Q | A54 | A65 | |||
A44 | I | A55 | Z^sz/X</ZS'M | A66 | |||
A45 | A56 | N=/ | A67 | ||||
A46 | A57 | A68 | |||||
A47 | Xj | A58 | ^0 | A69 | |||
A4S | A59 | O—' | A70 | ||||
+2? | A50 | A60 | ro,. | A71 | |||
XT | A51 | A61 | |||||
A52 | A62 |
9
9
9
9
9 9
9 • 9 999 9
9
999
Tabulka VIII - Skupiny B
Fragment | Kód | Fragment | Kód | Fragment | Kód | ||
B01 | Via | B12 | M | B23 | |||
Ax> | B02 | Aq | B13 | A | B24 | ||
o, | B03 | Λχ) | B14 | B25 | |||
B04 | B15 | íx | B26 | ||||
Αοφ | B05 | B16 | Aq-. | B27 | |||
X | B06 | YJ'O | B17 | χν | B28 | ||
B07 | A. | B18 | XjA | B29 | |||
χ-χ) | B08 | Αχ | B19 | X o | B31 | ||
Vy | B09 | B20 | XO | B32 | |||
B10 | B21 | χΛ | B33 | ||||
v | B11 | ΛΡ | B22 | ;°ox | B35 |
•· 9 99 9 • 9 · • · · • · » ·· · ·· · • · · • 9 9 · • · * ···· • · · ·· · ·· 9
9 9
9 · · • · · ···<
9 9 ·
Β36 | Β50 | Υ ΥΖΥ | Β63 | ||||
Ύ | Β51 | Υ/ΝγΖΚ/σ Υ ν | Β64 | ||||
Μ^./° | Β40 | γ | Β52 | γχι | Β65 | ||
“Μ | Β41 | •Ά | Β53 | ΎΌφ | Β66 | ||
ΎΡ | Β42 | Μ^/° | Β54 | Υ) | Β67 | ||
Β43 | νΟΟ ΜΥ | Β55 | ΑΑ | Β68 | |||
°Yjl ν | Β44 | QO o=s=o i | Β56 | νά. | Β69 | ||
Ά. | Β45 | XL,< // Μ Ο | Β57 | Υ | Β70 | ||
Ο | Β46 | //-Μ 0 | Β58 | Α^χ | Β71 | ||
«ν.// Α | Β47 | Β59 | Β72 | ||||
ο ΥΥ | Β48 | Τ<ν /Λμ ο | Β61 | Β73 | |||
Β49 | ΥΥΓ | Β62 | γςγ χ-° | Β74 |
*· ' ·· · * · · · · · · · · ·· · ···· · · · · « · · · · * ··** · · · ···· « · · · · ♦ · · · «· · ·· · ·· ·
vó | B75 | TYQ | Β78 | Β81 | |
τχΛ' | B76 | VXV | Β79 | ΥΌ | Β82 |
νύ | B77 | ΥΌΟ | 880 | ΧΌ | Β83 |
Příklad 1
6-methoxy-l/T-indazol-3-amin
K ledem chlazené suspenzi 66,35 g (0,448 mol) 2-amino-4-methoxybenzonitrilu v 530 ml koncentrované HC1 se přikapal roztok 37,07 g (0,537 mol) dusitanu sodného v 55 ml vody. Po 1,5 hodině se vychlazená suspenze při 5 °C přikapala do předem připraveného roztoku 679,25 g (3,58 mol) chloridu cínatého v 530 ml koncentrované chlorovodíkové kyselině (HC1). Po 3 hodinách se chladná suspenze zfiltrovala a vlhká pevná látka 30 min reagovala s 1,7 1 vroucí vody. Horký zakalený roztok se vyčeřil po filtraci na látkovém filtru. Krystalizační louhy se ochladily v ledové lázni a přikapalo se k nim 0,8 1 17% NaOH. Pevná látka se zfiltrovala a vysušila ve vakuu při 50 °C: získalo se 67,2 g produktu ve formě světle hnědé pevné látky. Výtěžek = 91,9 %.
Teplota tání = 195 až 197 °C, rozklad; HPLC r.t. = 1,9; [M+H]+ = 164
Η’ΝΜΚ (DMSO-dó), přiřazené signály (ppm): 3,74 (s, 3H), 5,17 (široký s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 11,07 (s, 1H).
Příklad 2
2-[(6-methoxy)-l/7-indazol-3-yl]-l//-isoindol-l,3(277)-dion
V 0,4 1 acetonitrilu se 2,5 hodiny refluxovalo 20 g (0,122 mol) 6-methoxy-1/7-indazol-3-aminu, 20 g (0,135 mol) ftalanhydridu a 140 mg (1,22 mmol) 4-dimethyl99 9999 ···*·* aminopyridinu. Směs se ochladila na 5 °C a zfiltrovala za vzniku prvního podílu produktu (24,2 g). Matečné roztoky se zahustily ve vakuu a přidalo se k nim 70 ml fórc-butyl(methyl)etheru (MTBE): po filtraci se získal druhý podíl produktu (5,8 g). Celkem se získalo 30,0 g produktu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek = 83,6 %.
Teplota tání = 193 až 195 °C; HPLC r.t. = 4,7; [M+H]+ = 294; [2M+H]+ = 587; [3M+ Hf = 880
1-í'NMR (DMSO-d6), přiřazené signály (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,91-8,1 (m, 4H), 13,14 (s, 1H).
Příklad 3
2-[(6-hydroxy)-1 Z/-indazol-3-yl]-l /7-isoindol-1,3(2//)-dion
Směs 24,2 g (82,5 mmol) 2-[(6-methoxy)-l//-indazol-3-yl]-l//-isoindol-l,3(2//)-dionu a 73,4 g (0,635 mol) pyridin-hydrochloridu se 4 hodiny zahřívala na 200 °C. Výsledný hnědý roztok se ochladil na 140 °C a pomalu se nalil do dobře míchané směsi 250 ml 0,2N HC1 a 350 ml ethyl-acetátu. Oddělila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidalo 45 g NaCl a směs se dvakrát extrahovala do 350 ml ethyl-acetátu. Organické extrakty se sušily nad síranem sodným a zahustily ve vakuu na malý objem. Sraženina se zfiltrovala a sušila: získalo se 15,89 g produktu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek = 68,9 %.
Teplota tání 265 až 270 °C, rozklad; HPLC r.t. 3,7; [M+H]+ = 280; [2M+H]+ = 559; [3M+Hf = 838
H^MR (DMSO-dů), přiřazené signály (ppm): 6,65 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 9,73 (široký s, 1H) 12,86 (s, 1H).
Příklad 4
2-(6- { ffórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -1 H-indazol-3-yl)-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
K suspenzi 15,03 g (53,82 mmol) 2-[(6-hydroxy)-lH-indazol-3-yl]-l/7-isoindol-l,3(2H)-dionu v 150 ml dichlormethanu se přidal roztok 20,19 g (0,134 mol) TBDMS-chloridu v 75 ml dichlormethanu. K výsledné směsi se při pokojové teplotě přikapalo 12,06 ml (80,73 mmol) l,8-diazabicyk!o[5,4,0]undec-7-enu (DBU) ·· ···* za vzniku čirého roztoku. Po 3 hodinách se reakční směs nalila do 250 ml 0,5N HC1. Vodná vrstva se oddělila a extrahovala do 120 ml dichlormethanu. Organické extrakty se sušily nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Vlhký surový produkt se míchal při 50 °C v 50 ml ethyl-acetátu. Poté se polovina rozpouštědla odpařila ve vakuu a ke směsi se přikapalo 100 ml cyklohexanu. Produkt se isoloval odsátím ve formě světle žluté pevné látky (15,04 g). Výtěžek = 71,0 %.
Teplota tání 207-209 °C; HPLC r.t. 7,6; [M+H]+ = 394; [2M+H]+ = 787
H^MR (DMSO-de), přiřazené signály (ppm): 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 6,71 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7, 93 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Příklad 5
5-benzyloxy-l/7-indazol-3-amin
K ledem chlazené suspenzi 63,27 g (0,282 mol) 2-amino-5-(benzyloxy)benzonitrilu v 500 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se přikapal roztok 23,32 g (0,338 mol) dusitanu sodného v 75 ml vody. Po 2 hodinách se vychlazená suspenze při 2 °C přikapala do předem připraveného roztoku 509,25 g (2,26 mol) chloridu cínatého v 380 ml koncentrované HC1. Po 3 hodinách se chladná suspenze zfiltrovala a vlhká pevná látka reagovala 30 minut s 1,8 1 vroucí vody a 300 ml ethanolu 95°. Horký zakalený roztok se vyčeřil po filtraci na látkovém filtru. Krystalizační roztoky se zahustily kvůli odstranění ethanolu a při 4 °C se přikapalo 0,35 1 35% NaOH. Pevná látka se zfiltrovala a vysušila ve vakuu při 50 °C: získalo se 73,82 g produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
Teplota tání 193 až 195 °C; HPLC r.t. 4,7; [M]+ = 240; [2M+H]+ = 479
H*NMR (DMSO-dé), přiřazené signály (ppm): 5,03 (s, 2H), 5,16 (široký s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27-7,49 (m, 5H).
Příklad 6
2-[5-(benzyloxy)-l/f-indazol-3-yl]-l//-isoindol-2,3(2//)-dion
73,82 g 5-benzyloxy-l/7-indazol-3-aminu se míchalo ve 3 1 acetonitrilu. Tekutina se dekantovala a zbytek se míchal se směsí 0,5 1 methanolu a 0,5 1 ethyl······ ·· · ·· · • · · · · * ··· • · · ···· · · · · _ „ ······ ·«·· · · · ··· ····«···» ' ··· ·· 9 ···
-acetátu. Zbývající pevná látka se zfiltrovala (11,05 g solí cínu) a filtrát se odpařil dosucha ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve zbylé kapalině a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu na konečný objem 1 1. K tomuto roztoku se přidalo 45,97 g (0,31 mol) ftalanhydridu a 345 mg (2,82 mmol) 4-dimethylamino-pyridinu. Směs se refluxovala 2 hodiny a poté se zahustila ve vakuu za vzniku prvního podílu produktu (70,11 g).
Matečné roztoky se zahustily dosucha a zbytek reagoval s 30 ml ethyl-acetátu a 100 ml Zí?rc-butyl(methyl)etheru (MTBE); po filtraci se získal druhý podíl produktu (9,75 g). Celkem se získalo 79,86 g produktu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek = 76,6 % na dva kroky.
Teplota tání = 190 až 192 °C; HPLC r.t. = 6,5 min.; [M+H]+ = 370 [2M+H)+ =
739
1-í'NMR (DMSO-dó), přiřazené signály (ppm): 5 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,37,47 (m, 5H), 7,52 (d, 2H), 8 (m, 4H), 13,27 (s, 1H).
Příklad 7
2-(5-hydroxy-17/-indazol-3-yl)-1 /7-isoindol-1,3 (2//)-dion
Směs 46,14 g (0,125 mol) 2-[5-(benzyloxy)-l/7-indazol-3-yl]-l/7-isoindol-l,3(2//)-dionu a 143,35 g (1,24 mol) pyridin-hydrochloridu se 1,5 hodiny zahřívala na 180 °C. Výsledný hnědý roztok ochladil na 120 °C a pomalu se nalil do dobře míchané směsi 800 ml 0,5N HC1. Sraženina se zfiltrovala a sušila: získalo se 32,26 g produktu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek = 92,4 %.
Teplota tání >270°C; HPLC r.t. - 3,2; [M+H]+ = 280; [2M+Hf = 559
H^MR (DMSO-dó), přiřazené signály (ppm): 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8 (m, 4H), 9,2 (s, 1H) 13,12 (s, 1H).
Příklad 8
2-(5- {[tórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -1 //-indazol-3 -yl)isoindol-1,3 -dion
K suspenzi 32,26 g (0,115 mol) 2-(5-hydroxy-l//-indazol-3-yl)-l//-isoindol-l,3(2//)-dionu v 320 ml dichlormethanu se přidal roztok 43,54 g (0,288 mol) TBDMS-chloridu ve 150 ml dichlormethanu. K výsledné směsi se při pokojové
• · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · ······· · ··· • · · 9 9 9
9 9 9 9 teplotě přikapalo 35,5 ml (0,23 mol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) za vzniku čirého roztoku. Po 3 hodinách se reakční směs nalila do 300 ml O,1N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vodná vrstva se oddělila a extrahovala do 200 ml dichlormethanu. Organické extrakty se sušily nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Surový produkt se čistil flash chromatografii na silikagelu elucí směsí dichlormethan-cyklohexan-ethyl-acetát (4:4:2). Získalo se 36,03 g produktu ve formě bílé pevné látky. Výtěžek = 79,2 %.
Teplota tání = 225 až 228 °C; HPLC r.t. = 8,3; [M+H]+ = 394; [2M+Hj+ = 787 H^MR (DMSO-dé), přiřazené signály (ppm): 0,15 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 4H), 13,25 (s, 1H).
Příklad 9 yV-(6-hydroxy-l/7-indazol-3-yl)benzamid
500 mg trítyl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g,
0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-lH-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-rcrc-butylimino-2-diethylamino-2,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu.
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny.
Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ - 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,425 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 500 μΐ hydrazin-monohydrátu.
Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
·· · ··· ···
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
Štěpený produkt: 6- {[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1 H-indazol-3-amin;
HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [MH]’ = 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2,5 ml dichlormethanu; přidal se V,7V'-diisopropyl(ethyl)amin (131 μΐ, 10 ekv.) a benzoylchlorid (30 μΐ, 3ekv.). Míchání při pokojové teplotě pokračovalo 20 hodin, pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem, a poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením substituovaného produktu. Reakce se prováděla způsobem popsaným výše.
Štěpený produkt: N-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,47; [M+H]+ = 368; [M-H]' = 366
Pryskyřice získaná v předchozím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
100 mg pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získala se titulní sloučenina.
jV-(6-hydroxy-l//-indazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,5;
[M+Hf = 253,99; [M-H]’ = 252
Postupem podobným Příkladu 9 se na pryskyřici ukotvily 2(6-{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -1 H-indazol-3-yl)- l/f-isoindol-1,3(2//)-dion a 2-(5-( [terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion a poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty.
7V-(5-hydroxyindazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,08; [M+H]+ =
253,99
2-(4-/erobutylfenoxy)-JV-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)acetamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,38; [M+H]+ = 340,2
2V-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,35; [M+H]+ = 298,1 • » 9 · · · · ···» • · · 9* ······· · · · ·
V-(6-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-3-fenylpropanamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,94; [M+I~I]+ = 282,1
V-(6-hydroxy-2//-indazol-3-yl)cyklopropankarboxamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 2,36; [M+H]+ = 218,1
Stejným postupem (příklad 9) se paralelně syntetizovalo 7 produktů; jejich kódy (viz výše) jsou uvedené v tabulce IX společně s odpovídajícími HPLC retenčními časy a experimentálně nalezenými [M+H]+.
Tabulka IX
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t. (min) | [M+H]+ |
1 | A00-M1-B36 | 1 | 3,68 | 282,1 |
2 | A00-M1-B31 | 1 | 2 | 218,1 |
3 | A00-M1-B33 | 1 | 4,05 | 288 |
4 | A00-M2-B68 | 1 | 3,08 | 235,1 |
5 | A00-M2-B15 | 1 | 5,52 | 340,2 |
6 | A00-M2-B35 | 1 | 3,62 | 298,1 |
7 | A00-M2-B33 | 1 | 4,38 | 288 |
Příklad 10
V-butyl-W-(6-hydroxy-l//-indazol-3-yl)močovina
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-[[/crc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-terc-butylimino-2-diethylamino-l ,3-dimethylperhydro-l ,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
9 9 9 9 9 99 9 · 9 9
9 9 *·· 9 · Λ
9 9 9 · · 9 9 9 · 9
999 999 9999 99 9 999 <Q 999 999999
JO 9 9« 999 999
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu:
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny.
Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ = 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,425 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 500 μΐ hydrazin-monohydrátu.
Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
Štěpený produkt: 6-{ [fórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} - l/Z-indazol-3-amin;
HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [M-H]' = 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2 ml dimethylformamidu; přidal se V-butyl-isokyanat (28 μΐ, 5 ekv.).
Suspenze se zahřála na 50 °C. Míchání a zahřívání pokračovalo 60 hodin, poté se suspenze ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem, poté se sušila ve vakuu.
100 mg pryskyřice se poté suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získala se titulní sloučenina.
l-butyl-3-(6-hydroxy-l/ř-indazol-3-yl)močovina; HPLC (Způsob 1) r.t. =
3,87; [M+H]+ = 249; [M-H]’ = 247
Postupem podobným Příkladu 10 se na pryskyřici ukotvily 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-17/-índazol-3-yl)-1 //-isoindol-1,3(2//)-dion a 2-(5- {[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion a poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty.
l-butyl-3-(5-hydroxy-l//-indazol-3-yl)močovina; HPLC (Způsob 1) r.t. =
3,65; [M+H]+ - 249; [M-H]' = 247 jV-benzyl-A'-(5-hydroxy-2/:/-indazol-3-yl)močovina; HPLC (Způsob 1) r.t. =
4; [M+H]+= 283,1 φ Φ Φ φ Φ Φ φφφ ·· · « φ φ φφφ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφφφφ φφφφφ
V-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-V-isopropylmočovina; HPLC (Způsob 1) r.t. = 2,92; [Μ+Η]+ = 235,1 jV-(6-hydroxy-27/-indazol-3-yl)-V-fenylmočovina; HPLC (Způsob 1) r.t. = 4,4; [M+H]+ = 269,1
Stejným postupem (příklad 10) se paralelně syntetizovalo 13 produktů, jejich kódy (viz výše) jsou uvedené v tabulce X společně s odpovídajícími HPLC retenčními časy a experimentálně nalezenými (M+H)+.
Tabulka X
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t. (min) | [M+H]+ |
1 | A00-M1-B68 | 3 | 1,39 | 235,1 |
2 | A00-M1-B63 | 3 | 1,89 | 283,1 |
3 | A00-M1-B78 | 3 | 1,85 | 297,1 |
4 | A00-M1-B79 | 3 | 1,71 | 299,1 |
5 | A00-M1-B62 | 3 | 1,77 | 299,1 |
6 | A00-M1-B64 | 3 | 2,01 | 303,1 |
7 | A00-M1-B66 | 3 | 1,65 | 311,1 |
8 | A00-M1-B17 | 3 | 1,33 | 311,1 |
9 | Α00-Μ 1-B74 | 3 | 1,83 | 329,1 |
10 | A00-M1-B76 | 3 | 2,12 | 337,1 |
11 | A00-M1-B65 | 3 | 2,27 | 345,1 |
12 | A00-M2-B83 | 1 | 4,15 | 283,1 |
13 | A00-M1-B82 | 1 | 4,15 | 269,1 |
Příklad 11
V-(6-Benzyloxy-l//-indazol-3-yl)benzamid
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-{[fórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-terc• · » ··· ··· • · · · · · · · · · · • · · » · ······· · · · · ·
-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu:
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny. Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ = 394.
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,425 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 500 μΐ hydrazin-monohydrátu. Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem a poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
6-{[7erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-177-indazol-3-amin; HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [M-H]’ = 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2,5 ml dichlormethanu; přidal se V,V'-diisopropyl(ethyl)amin (131 μΐ, 10 ekv.) a benzoylchlorid (30 μΐ , 3ekv.). Míchání při pokojové teplotě pokračovalo 20 hodin, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem a poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením substituovaného produktu. Reakce se prováděla způsobem popsaným výše.
V-(6-{[tórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l/7-indazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,47; (M+H]+ = 368; [M-H]’ - 366
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc a poté se * ·
pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením substituovaného produktu. Reakce se prováděla způsobem popsaným výše.
TV-(6-hydroxy-l//-indazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,5; [M+H]+ = 253,99; [M-H]' = 252
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu, poté se přidalo 43 μΐ 2-fórc-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (1,5 ekv.) a 57 μΐ benzylbromidu (6 ekv.). Suspenze se míchala 16 hodin. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získala se požadovaná titulní sloučenina.
/V-(6-Benzyloxy-l//-indazol-3-yl)benzamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 6,17; [M+H]+ - 344
Postupem podobným Příkladu 11 se na pryskyřici ukotvily 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l/7-indazol-3-yl)-lH-isoindol-l,3(2//)-dion a 2-(5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion a poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty.
Y-(5-Benzyloxy-l//-indazol-3-yl)benzamid; HPLC r.t. = 6,05; [M+H]+ = 344;
Methyl-2-( {3 -[(3-fenylpropanoyl)aminoj -1 #-indazol-5-yl} oxy)butanoát;
HPLC (Způsob 2) r.t. - 8,2; [M+H]+ = 382,1;
N- {5 - [(1 -fenyl-2-oxopyrrolidin-3 -yl)oxy] -17/-indazol-3-yl} cyklopropankarboxamid; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,19; [M+H]+ = 377,2;
Methyl-2-( {3 -[(cyklopropylkarbonyl)amino]-177-indazol-5-yl} oxy)butanoát; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,05; [M+H]+ = 318,1
Methyl-2- [(3 - {[(4-methoxyfenyl)acetyl] amino} -1 //-indazol-5 -yl)oxy] butanoát; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,78; [M+H]+ = 398,2;
?/-{6-[(2-methylbenzyl)oxy]-l//-indazol-3-yl}cyklopropankarboxamid;
HPLC (Způsob 2) r.t. = 8,3 8; [M+H]+ = 322,1;
«· · · · ·
9 · · · · 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 99
*.·*· ... ··
A- {6-[( 1 - fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-1 A-indazol-3 -yl} cyklopropankarboxamid; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,41; [M+Hf = 377,2;.
Methyl-2-( {3 -[(cyklopropylkarbonyl)amino] -1 A-indazol-6-yl} oxy)butanoát;
HPLC (Způsob 1) r.t. =4,31; [M+H]+ = 318,1;
Methyl-2-( {3 -[(3 -chlorbenzoyl)amino] -1A-indazol-6-yl} oxy)butanoát;
HPLC (Způsob 1) r.t. = 6,02; [M+H]+ = 388,1
Stejným postupem (příklad 11) se paralelně syntetizovalo 806 produktů; jejich kódy (viz výše) jsou uvedené v tabulce XI společně s odpovídajícími HPLC způsoby a retenčními časy a experimentálně nalezenými [M+H]+.
Tabulka XI
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+Hf | Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+Hf | |
1 | A29-M1-B36 | 2 | 8,18 | 441,2 | 404 | A02-M1-B10 | 3 | 2,06 | 404,2 | |
2 | A31-M1-B36 | 2 | 8,02 | 350,2 | 405 | A03-M1-B10 | 3 | 2,37 | 472,1 | |
3 | A35-M1-B36 | 2 | 8,18 | 429,2 | 406 | A03-M2-B10 | 3 | 2,48 | 472,1 | |
4 | A40-M1-B36 | 2 | 8,91 | 469,2 | 407 | A04-M1-B10 | 3 | 2,07 | 422,1 | |
5 | A38-M1-B31 | 2 | 8,27 | 322,1 | 408 | A04-M2-B10 | -> | 2,2 | 422,1 | |
6 | A03-M1-B31 | 2 | 8,91 | 376,1 | 409 | A05-M1-B10 | 3 | 2,3 | 500,1 | |
7 | A31-M1-B31 | 2 | 6,95 | 286,1 | 410 | A05-M2-B10 | 3 | 2,41 | 500,1 | |
8 | A35-M1-B31 | 2 | 7,08 | 365,2 | 411 | A06-M1-B10 | 3 | 1,85 | 354,1 | |
9 | A29-M1-B15 | 2 | 9,28 | 499,2 | 412 | A07-M1-B10 | 3 | 2,17 | 440,1 | |
10 | A31-M1-B15 | 2 - | 9,11 | 408,2 | 413 | A07-M2-B10 | 3 | 2,28 | 440,1 | |
11 | A35-M1-B15 | 2 | 9,3 | 487,2 | 414 | A08-M1-B10 | 3 | 2,3 | 488,1 | |
12 | A32-M1-B15 | 2 | 9,39 | 440,2 | 415 | A08-M2-B10 | 3 | 2,41 | 488,1 | |
13 | A38-M1-B35 | 2 | 8,73 | 402,2 | 416 | A09-M1-B10 | 3 | 2,14 | 464,2 |
9 9 · 9 «··
9 «999 9999
9 9 99 9999999 99999
14 | A29-M1-B3Í | 5 2 | 7,87 | 457,2 | 417 | A10-M1-BK | ) 3 | 2,24 | 458,1 |
15 | A31-M1-B3Í | ϊ 2 | 7,61 | 366,2 | 418 | A10-M2-BK | ) 3 | 2,27 | 458,1 |
16 | A35-M1-B3Í | 2 | 7,82 | 445,2 | 419 | A11-M1-BK | ) 3 | 2,2 | 470,1 |
17 | A39-M1-B3f | 2 | 8,09 | 446,2 | 420 | A11-M2-BK | ) 3 | 2,27 | 470,1 |
18 | A40-M1-B3£ | 2 | 8,67 | 485,2 | 421 | A12-M1-B1C | 3 | 2,05 | 380,2 |
19 | A29-M1-B32 | 2 | 8,37 | 447,1 | 422 | A12-M2-B1C | 3 | 2,09 | 380,2 |
20 | A38-M2-B36 | 2 | 9,16 | 386,2 | 423 | A14-M1-B1C | 3 | 2,07 | 366,1 |
21 | A45-M2-B36 | 2 | 9,27 | 476,2 | 424 | A15-M1-B1C | 3 | 2,33 | 449,1 |
22 | A03-M2-B36 | 2 | 9,59 | 440,1 | 425 | A16-M1-B1C | 3 | 2,19 | 429,1 |
23 | A29-M2-B36 | 2 | 8,35 | 441,2 | 426 | A18-M2-B10 | 3 | 2,4 | 440,1 |
24 | A31-M2-B36 | 2 | 8,45 | 350,2 | 427 | A18-M1-B10 | 3 | 2,3 | 440,1 |
25 | A44-M2-B36 | 2 | 8,72 | 434,1 | 428 | A20-M1-B10 | 3 | 2,5 | 472,1 |
26 | A46-M2-B36 | 2 | 8,61 | 460,2 | 429 | A21-M1-B10 | 3 | 1,85 | 360,1 |
27 | A35-M2-B36 | 2 | 8,26 | 429,2 | 430 | A22-M1-B10 | 3 | 2,74 | 540,1 |
28 | A32-M2-B36 | 2 | 8,3 | 382,2 | 431 | A23-M1-B10 | 3 | 2,47 | 438,1 |
29 | A41-M2-B36 | 2 | 8,98 | 476,2 | 432 | A24-M1-B10 | 3 | 2,35 | 458,1 |
30 | A39-M2-B36 | 2 | 8,52 | 430,2 | 433 | A25-M1-B10 | 3 | 2,55 | 490,1 |
31 | A40-M2-B36 | 2 | 9,05 | 469,2 | 434 | A26-M1-B10 | 3 | 2,01 | 374,1 |
32 | A45-M2-B31 | 2 | 8,65 | 412,2 | 435 | A27-M2-B10 | 3 | 2,41 | 448,2 |
33 | A03-M2-B31 | 2 | 9,01 | 376,1 | 436 | A02-M1-B11 | 3 | 2,25 | 362,1 |
34 | A31-M2-B31 | 2 | 7,5 | 286,1 | 437 | A02-M2-B11 | 3 | 2,3 | 362,1 |
35 | A44-M2-B31 | 2 | 7,87 | 370,1 | 438 | A03-M1-B11 | 3 | 2,55 | 430,0 |
36 | A46-M2-B31 | 2 | 7,77 | 396,1 | 439 | A03-M2-B11 | 3 | 2,59 | 430,0 |
37 | A35-M2-B31 | 2 | 7,27 | 365,2 | 440 | A04-M1-B11 | 3 | 2,25 | 380,1 |
38 | A41-M2-B31 | 2 | 8,26 | 412,2 | 441 | A04-M2-B11 | 3 | 2,31 | 380,1 |
39 | A39-M2-B31 | 2 | 7,64 | 366,1 | 442 | A05-M1-B11 | 3 | 2,47 | 458,0 |
40 | A40-M2-B31 | 2 | 8,34 | 405,2 | 443 | A05-M2-B11 | 3 | 2,52 | 458,0 |
41 | A29-M2-B15 | 2 | 9,39 | 499,2 | 444 | A06-M1-B11 | 3 | 2,03 | 312,1 |
42 | A31-M2-B15 | 2 | 8,99 | 408,2 | 445 | A07-M2-B11 | 3 | 2,39 | 398,1 |
43 | A35-M2-B15 | 2 | 9,35 | 487,2 | 446 | A08-M1-B11 | 3 | 2,53 | 446,1 |
44 | A32-M2-B15 | 2 | 9,42 | 440,2 | 447 | A08-M2-B11 | 3 | 2,52 | 446,1 |
45 | A29-M2-B35 | 2 | 8,01 | 457,2 | 448 | A10-M1-B11 | 3 | 2,41 | 416,1 |
46 | A31-M2-B35 | 2 | 8,03 | 366,2 | 449 | A10-M2-B11 | 3 | 2,39 | 416,1 |
47 | A44-M2-B35 | 2 | 8,41 | 450,1 | 450 | A11-M2-B11 | 3 | 2,38 | 428,1 |
48 | A35-M2-B35 | 2 | 7,95 | 445,2 | 451 | A12-M2-B11 | 3 | 2,21 | 338,1 |
49 | A32-M2-B35 | 1 | 5,21 | 398,2 | 452 | A13-M2-B11 | 3 | 2,54 | 492,1 |
50 | A41-M2-B35 | 2 | 8,7 | 492,2 | 453 | A14-M1-B11 | 3 | 2,17 | 324,1 |
51 | A38-M2-B33 | 2 | 9,32 | 392,1 | 454 | A15-M1-B11 | 3 | 2,43 | 407,1 |
52 | A03-M2-B33 | 2 | 9,75 | 446,0 | 455 | A16-M1-B11 | 3 | 2,29 | 387,1 |
53 | A29-M2-B33 | 2 | 8,56 | 447,1 | 456 | A17-M1-B11 | 3 | 2,07 | 381,1 |
54 | A44-M2-B33 | 2 | 8,9 | 440,0 | 457 | A18-M2-B11 | 3 | 2,51 | 398,1 |
55 | A46-M2-B33 | 2 | 8,81 | 466,1 | 458 | A18-M1-B11 | 3 | 2,41 | 398,1 |
56 | A35-M2-B33 | 2 | 8,46 | 435,1 | 459 | Ά20-Μ1-Β11 | 3 | 2,61 | 430,1 |
57 | A41-M2-B33 | 2 | 9,14 | 482,1 | 460 | A21-M1-B11 | 3 | 1,94 | 318,1 |
58 | A39-M2-B33 | 2 | 8,74 | 436,1 | 461 | A22-M1-B11 | 3 | 2,85 | 498,1 |
59 | A40-M2-B33 | 2 | 9,22 | 475,1 | 462 | A23-M1-B11 | 3 | 2,57 | 396,1 |
60 | A30-M1-B29 | 1 | 6,39 | 388,2 | 463 | ^24-M1-B11 | 3 | 2,46 | 416,1 |
61 | A31-M1-B29 | 1 | 4,72 | 352,2 | 464 | ^25-M1-B11 | 3 | 2,67 | 448,1 |
62 | A29-M1-B29 | 1 | 5,33 | 443,2 | 465 | ^26-M1-B11 | 3 | 2,13 | 332,1 |
63 | A03-M1-B29 | 1 | 7,09 | 442,1 | 466 | \27-M2-B11 | 3 | 2,51 | 406,1 |
64 | ^37-1^11-829 | 2 | 7,81 | 400,2 | 467 | \01-M1-B12 | 3 | 2,11 | 376,1 |
9 9 99 • * 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9999 99 9 9999
999 9 9 9 9 9 9
65 | A30-M2-B2Í | 1 | 6,56 | 388,2 | 468 | A02-M1-B11 | 2 3 | 2,45 | 428,1 |
66 | A31-M2-B2£ | 2 | 8,33 | 352,2 | 469 | A02-M2-B1I | 2 3 | 2,54 | 428,1 |
67 | A29-M2-B29 | 1 | 5,5 | 443,2 | 470 | A03-M1-B11 | 2 3 | 2,69 | 496,0 |
68 | A03-M2-B2E | 1 | 7,22 | 442,1 | 471 | A03-M2-B1Í | 3 | 2,73 | 496,0 |
69 | A41-M2-B01 | 1 | 6,56 | 448,2 | 472 | A04-M1-B1z | 2 3 | 2,42 | 446,1 |
70 | A32-M2-B32 | 1 | 5,34 | 368,2 | 473 | AO5-M1-B12 | 3 | 2,63 | 524,0 |
71 | A47-M2-B32 | 2 | 8,63 | 454,1 | 474 | A05-M2-B1S | 3 | 2,69 | 524,0 |
72 | A48-M2-B32 | 1 | 7,31 | 448,1 | 475 | Α06-Μ1-Β1Σ | 3 | 2,25 | 378,1 |
73 | A43-M2-B32 | 1 | 5,33 | 366,2 | 476 | A07-M1-B12 | 3 | 2,49 | 464,1 |
74 | A33-M1-B32 | 1 | 5,32 | 416,2 | 477 | A07-M2-B12 | 3 | 2,55 | 464,1 |
75 | A35-M1-B32 | 1 | 5,33 | 415,2 | 478 | AO8-M1-B12 | 3 | 2,6 | 512,1 |
76 | A31-M1-B01 | 1 | 4,7 | 322,1 | 479 | A09-M1-B12 | 3 | 2,54 | 488,1 |
77 | A36-M1-B01 | 2 | 7,45 | 334,1 | 480 | A09-M2-B12 | 3 | 2,56 | 488,1 |
78 | A29-M1-B01 | 1 | 5,29 | 413,2 | 481 | A10-M1-B12 | 3 | 2,64 | 482,1 |
79 | A01-M1-B01 | 3 | 1,81 | 292,1 | 482 | A10-M2-B12 | 3 | 2,63 | 482,1 |
80 | A01-M2-B01 | 3 | 1,95 | 292,1 | 483 | A11-M1-B12 | 3 | 2,57 | 494,1 |
81 | A03-M1-B01 | 3 | 2,47 | 412,1 | 484 | A11-M2-B12 | 3 | 2,6 | 494,1 |
82 | A03-M2-B01 | 3 | 2,55 | 412,1 | 485 | A12-M1-B12 | 3 | 2,49 | 404,1 |
83 | A04-M1-B01 | 3 | 2,15 | 362,1 | 486 | A13-M1-B12 | 3 | 2,75 | 558,1 |
84 | A04-M2-B01 | 3 | 2,27 | 362,1 | 487 | A14-M1-B12 | 3 | 2,47 | 390,1 |
85 | A05-M1-B01 | 3 | 2,39 | 440,0 | 488 | A15-M1-B12 | 3 | 2,67 | 473,1 |
86 | A05-M2-B01 | 3 | 2,47 | 440,0 | 489 | A16-M1-B12 | 3 | 2,57 | 453,1 |
87 | A06-M1-B01 | 3 | 1,93 | 294,1 | 490 | A17-M1-B12 | 3 | 2,39 | 447,1 |
88 | A07-M1-B01 | 3 | 2,24 | 380,1 | 491 | Α18-Μ2-ΒΪ2 | 3 | 2,77 | 464,1 |
89 | A07-M2-B01 | 3 | 2,35 | 380,1 | 492 | A18-M1-B12 | 3 | 2,67 | 464,1 |
90 | A08-M1-B01 | 3 | 2,39 | 428,1 | 493 | A20-M1-B12 | 3 | 2,85 | 496,1 |
91 | A09-M1-B01 | 3 | 2,29 | 404,2 | 494 | A21-M1-B12 | 3 | 2,31 | 384,1 |
92 | A09-M2-B01 | 3 | 2,25 | 404,2 | 495 | A22-M1-B12 | 3 | 3,05 | 564,1 |
93 | A10-M1-B01 | 3 | 2,31 | 398,1 | 496 | A23-M1-B12 | 3 | 2,83 | 462,1 |
94 | A10-M2-B01 | 3 | 2,36 | 398,1 | 497 | A24-M1-B12 | 3 | 2,71 | 482,1 |
95 | A11-M1-B01 | 3 | 2,26 | 410,1 | 498 | A25-M1-B12 | 3 | 2,89 | 514,1 |
96 | A11-M2-B01 | 3 | 2,31 | 410,1 | 499 | A26-M1-B12 | 3 | 2,43 | 398,1 |
97 | A12-M1-B01 | 3 | 2,12 | 320,1 | 500 | A27-M2-B12 | 3 | 2,77 | 472,1 |
98 | A13-M2-B01 | 3 | 2,5 | 474,1 | 501 | A01-M1-B13 | 3 | 1,39 | 341,2 |
99 | A13-M1-B01 | 3 | 2,53 | 474,1 | 502 | A02-M1-B13 | 3 | 1,7 | 393,2 |
100 | A14-M1-B01 | 3 | 2,13 | 306,1 | 503 | A03-M1-B13 | 3 | 2 | 461,1 |
101 | A15-M1-B01 | 3 | 2,39 | 389,1 | 504 | A12-M1-B13 | 3 | 1,67 | 369,2 |
102 | A16-M1-B01 | 3 | 2,26 | 369,1 | 505 | A13-M1-B13 | 3 | 2,08 | 523,2 |
103 | A17-M1-B01 | 3 | 2,04 | 363,1 | 506 | A14-M1-B13 | 3 | V | 355,2 |
104 | A18-M2-B01 | 3 | 2,45 | 380,1 | 507 | A18-M2-B13 | 3 | 2,07 | 429,2 |
105 | A18-M1-B01 | 3 | 2,37 | 380,1 | 508 | A20-M1-B13 | 3 | 2,29 | 461,2 |
106 | A20-M1-B01 | 3 | 2,58 | 412,1 | 509 | A22-M1-B13 | 3 | 2,5 | 529,2 |
107 | A21-M1-B01 | 3 | 1,9 | 300,1 | 510 | A27-M2-B13 | 3 | 2,06 | 437,2 |
108 | A22-M1-B01 | 3 | 2,81 | 480,Ϊ | 511 | A01-M1-B14 | 3 | 1,95 | 336,1 |
109 | *\23-M1-B01 | 3 | 2,53 | 378,1 | 512 | M1-M2-B14 | 3 | 2,04 | 336,1 |
110 | <\24-M1-B01 | 3 | 2,42 | 398,1 | 513 | V32-M1-B14 | 3 | 2,27 | 388,2 |
111 | «Κ25-Μ1-Β01 | 3 | 2,63 | 430,1 | 514 | M3-M1-B14 | 3 | 2,57 | 456,1 |
112 | <\26-M1-B01 | 3 | 2,07 | 314,1 | 515 | V)3-M2-B14 | 3 | 2,61 | 456,1 |
113 | °v27-M2-B01 | 3 | 2,47 | 388,2 | 516 | <\04-M1-B14 | 3 | 2,28 | 406,1. |
114 | <\01-M1-B02 | 3 | 1,82 | 336,1 | 517 | <\04-M2-B14 | 3 | 2,38 | 406,1 |
115 | \01-M2-B02 | 3 | 1,97 | 336,1 | 518 | \05-M1-B14 | 3 | 2,51 | 484,1 |
• · · * · · · φ · • · · · · · • · · * · · · » · « ♦ · » ···· • · · · · · • · · · · ·
116 | A02-M1-B0Í | ’ 3 | 2,14 | 388,1 | 519 | Α05-Μ2-Β1* | 1 3 | 2,57 I 484,1 | |
117 | A02-M2-B0Í | 3 | 2,26 | 388,1 | 520 | Α06-Μ1-ΒΡ | I 3 | 2,07 | 338,1 |
118 | Α03-Μ1-Β0Σ | 3 | 2,44 | 456,0 | 521 | A07-M1-BU | 3 | 2,43 | 424,1 |
119 | A04-M1-B02 | 3 | 2,14 | 406,1 | 522 | A07-M2-BU | 3 | 2,45 | 424,1 |
120 | A04-M2-B02 | 3 | 2,27 | 406,1 | 523 | A08-M1-BU | 3 | 2,49 | 472,1 |
121 | A05-M1-B02 | 3 | 2,36 | 484,0 | 524 | A08-M2-BU | 3 | 2,55 | 472,1 |
122 | A05-M2-B02 | 3 | 2,46 | 484,0 | 525 | Α09-Μ1-Β14 | 3 | 2,41 | 448,2 |
123 | A06-M1-B02 | 3 | 1,92 | 338,1 | 526 | Α09-Μ2-Β14 | 3 | 2,41 | 448,2 |
124 | A07-M1-B02 | 3 | 2,29 | 424,1 | 527 | Α10-Μ1-Β14 | 3 | 2,51 | 442,1 |
125 | A07-M2-B02 | 3 | 2,35 | 424,1 | 528 | Α10-Μ2-Β14 | 3 | 2,51 | 442,1 |
126 | A08-M1-B02 | 3 | 2,35 | 472,1 | 529 | Α11-Μ1-Β14 | 3 | 2,46 | 454,2 |
127 | A08-M2-B02 | 3 | 2,46 | 472,1 | 530 | Α11-Μ2-Β14 | 3 | 2,47 | 454,2 |
128 | A09-M1-B02 | 3 | X | 448,1 | 531 | Α12-Μ2-Β14 | 3 | 2,35 | 364,2 |
129 | A09-M2-B02 | 3 | 2,25 | 448,1 | 532 | Α13-Μ1-Β14 | 3 | 2,64 | 518,2 |
130 | A10-M1-B02 | 3 | 2,3 | 442,1 | 533 | Α14-Μ1-Β14 | 3 | 2,27 | 350,1 |
131 | A11-M1-B02 | 3 | 2,25 | 454,1 | 534 | Α15-Μ1-Β14 | 3 | 2,51 | 433,1 |
132 | A11-M2-B02 | 3 | 2,3 | 454,1 | 535 | Α16-Μ1-Β14 | 3 | 2,39 | 413,2 |
133 | A12-M1-B02 | 3 | 2,1 | 364,1 | 536 | Α17-Μ1-Β14 | 3 | 2,19 | 407,2 |
134 | A13-M2-B02 | 3 | 2,48 | 518,1 | 537 | Α18-Μ2-Β14 | 3 | 2,59 | 424,1 |
135 | A13-M1-B02 | 3 | 2,49 | 518,1 | 538 | Α18-Μ1-Β14 | 3 | 2,5 | 424,1 |
136 | A14-M1-B02 | 3 | 2,11 | 350,1 | 539 | Α20-Μ1-Β14 | 3 | 2,7 | 456,1 |
137 | A15-M1-B02 | 3 | 2,39 | 433,1 | 540 | Α21-Μ1-Β14 | 3 | 2,09 | 344,1 |
138 | A16-M1-B02 | 3 | 2,26 | 413,1 | 541 | Α22-Μ1-Β14 | 3 | 2,93 | 524,1 |
139 | A17-M1-B02 | 3 | 2,06 | 407,1 | 542 | Α23-Μ1-Β14 | 3 | 2,66 | 422,1 |
140 | A18-M2-B02 | 3 | 2,47 | 424,1 | 543 | Α24-Μ1-Β14 | 3 | 2,54 | 442,1 |
141 | A18-M1-B02 | 3 | 2,37 | 424,1 | 544 | Α25-Μ1-Β14 | 3 | 2,75 | 474,1 |
142 | A20-M1-B02 | 3 | 2,56 | 456,1 | 545 | Α26-Μ1-Β14 | 3 | 2,24 | 358,1 |
143 | A21-M1-B02 | 3 | 1,93 | 344,1 | 546 | Α27-Μ2-Β14 | 3 | 2,57 | 432,2 |
144 | A22-M1-B02 | 3 | 2,79 | 524,1 | 547 | Α01-Μ1-Β15 | 3 | 2,32 | 378,2 |
145 | A23-M1-B02 | 3 | 2,53 | 422,1 | 548 | Α01-Μ2-Β15 | 3 | 2,43 | 378,2 |
146 | A24-M1-B02 | 3 | 2,41 | 442,1 | 549 | Α02-Μ1-Β15 | 3 | 2,61 | 430,2 |
147 | A25-M1-B02 | 3 | 2,61 | 474,1 | 550 | Α02-Μ2-Β15 | 3 | 2,65 | 430,2 |
148 | A26-M1-B02 | 3 | 2,1 | 358,1 | 551 | Α03-Μ1-Β15 | 3 | 2,85 | 498,1 |
149 | A27-M2-B02 | 3 | 2,48 | 432,1 | 552 | Α04-Μ1-Β15 | 3 | 2,61 | 448,2 |
150 | A01-M1-B03 | 3 | 2,01 | 342,1 | 553 | Α04-Μ2-Β15 | 3 | 2,65 | 448,2 |
151 | A01-M2-B03 | 3 | 2,13 | 342,1 | 554 | Α05-Μ1-Β15 | 3 | 2,79 | 526,1 |
152 | A02-M1-B03 | 3 | 2,32 | 394,1 | 555 | Α05-Μ2-Β15 | 3 | 2,84 | 526,1 |
153 | A02-M2-B03 | 3 | 2,42 | 394,1 | 556 | Α06-Μ1-Β15 | 3 | 2,45 | 380,2 |
154 | A03-M1-B03 | 3 | 2,61 | 462,1 | 557 | Α07-Μ1-Β15 | 3 | 2,67 | 466,2 |
155 | A04-M1-B03 | 3 | 2,32 | 412,1 | 558 | Α08-Μ1-Β15 | 3 | 2,76 | 514,2 |
156 | A04-M2-B03 | 3 | 2,43 | 412,1 | 559 | Α08-Μ2-Β15 | 3 | 2,81 | 514,2 |
157 | A05-M1-B03 | 3 | 2,54 | 490,0 | 560 | Α09-Μ1-Β15 | 3 | 2,73 | 490,2 |
158 | A06-M1-B03 | 3 | 2,13 | 344,1 | 561 | Α09-Μ2-Β15 | 3 | 2,72 | 490,2 |
159 | A06-M2-B03 | 3 | 2,24 | 344,1 | 562 | Α10-Μ1-Β15 | 3 | 2,81 | 484,2 |
160 | A07-M1-B03 | 3 | 2,4 | 430,1 | 563 | Α11-Μ1-Β15 | 3 | 2,75 | 496,2 |
161 | A07-M2-B03 | 3 | 2,5 | 430,1 | 564 | Μ1-Μ2-Β15 | 3 | 2,75 | 496,2 |
162 | A08-M1-B03 | 3 | 2,52 | 478,1 | 565 | Μ2-Μ1-Β15 | 3 | 2,67 | 406/2 |
163 | A08-M2-B03 | 3 | 2,61 | 478,1 | 566 | Μ2-Μ2-Β15 | 3 | 2,67 | 406,2. |
164 | A09-M1-B03 | 3 | 2,36 | 454,2 | 567 | Μ3-Μ2-Β15 | 3 | 2,92 | 560,2 |
165 | A09-M2-B03 | 3 | 2,41 | 454,2 | 568 | Α13-Μ1-Β15 | 3 | 2,93 | 560,2 |
166 | A10-M1-B03 | 3 | 2,46 | 448,1 I | 569 | <k20-M1-B15 | 3 | 3,05 | 498,2 |
• * · • « · • · · · • · · · · * • · · ·· 9 • · · · · · • · • t · * ♦ · ·*♦ 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 *9
999 999 9999 99 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9
167 | A11-M1-B03 | 3 | 2,4 | 460,1 | I 570 | A02-M1-B1G | 3 | 2,1 | 312,1 |
168 | A11-M2-803 | 3 | 2,46 | 460,1 | 571 | A05-M1-B1G | 3 | 2,37 | 408,0 |
169 | A12-M1-B03 | 3 | 2,29 | 370,1 | 572 | A06-M1-B1É | 3 | 1,74 | 262,1 |
170 | A12-M2-B03 | 3 | 2,37 | 370,1 | 573 | A08-M1-B1G | 3 | 2,41 | 396,1 |
171 | A14-M1-B03 | 3 | 2,34 | 356,1 | 574 | A11-M1-B16 | 3 | 2,21 | 378,1 |
172 | A15-M1-B03 | 3 | 2,57 | 439,1 | 575 | A14-M1-B16 | 3 | 1,72 | 274,1 |
173 | A16-M1-B03 | 3 | 2,46 | 419,1 | 576 | A15-M1-B16 | 3 | 2,11 | 357,1 |
174 | A17-M1-B03 | 3 | 2,26 | 413,2 ) | 577 | A16-M1-B16 | 3 | 1,95 | 337,1 |
175 | A18-M2-B03 | 3 | 2,65 | 430,1 | 578 | A17-M1-B16 | 3 | 1,67 | 331,1 |
176 | A18-M1-B03 | 3 | 2,55 | 430,1 | 579 | A18-M1-B16 | 3 | 2,06 | 348,1 |
177 | A20-M1-B03 | 3 | 2,75 | 462,1 | 580 | A04-M1-B16 | 3 | 2,11 | 330,1 |
178 | A21-M1-B03 | 3 | 2,17 | 350,1 | 581 | A20-M1-B16 | 3 | 2,3 | 380,1 |
179 | A22-M1-B03 | 3 | 2,97 | 530,1 | 582 | A21-M1-B16 | 3 | 1,47 | 268,1 |
180 | A23-M1-B03 | 3 | 2,71 | 428,1 | 583 | A22-M1-B16 | 3 | 2,58 | 448,1 |
181 | A24-M1-B03 | 3 | 2,59 | 448,1 | 584 | A23-M1-B16 | 3 | 2,22 | 346,1 |
182 | A25-M1-B03 | 3 | 2,8 | 480,1 | 585 | A24-M1-B16 | 3 | 2,11 | 366,1 |
183 | A26-M1-B03 | 3 | 2,29 | 364,1 | 586 | A25-M1-B16 | 3 | 2,37 | 398,1 |
184 | A27-M2-B03 | 3 | 2,66 | 438,2 | 587 | A26-M1-B16 | 3 | 1,71 | 282,1 |
185 | A01-M1-B04 | 3 | 1,62 | 282,1 | 588 | A15-M1-B17 | 3 | 2,23 | 446,1 |
186 | A01-M2-B04 | 3 | 1,76 | 282,1 | 589 | A16-M1-B17 | 3 | 2,09 | 426,1 |
187 | A02-M1-B04 | 3 | 1,99 | 334,1 | 590 | A17-M1-B17 | 3 | 1,86 | 420,2 |
188 | A02-M2-B04 | 3 | 2,11 | 334,1 | 591 | A18-M1-B17 | 3 | 2,17 | 437,1 |
189 | A03-M1-B04 | 3 | 2,32 | 402,0 | 592 | A20-M1-B17 | 3 | 2,39 | 469,1 |
190 | A03-M2-B04 | 3 | 2,41 | 402,0 | 593 | A21-M1-B17 | 3 | 1,73 | 357,1 |
191 | A04-M1-B04 | 3 | 2,01 | 352,1 | 594 | A22-M1-B17 | 3 | 2,63 | 537,1 |
192 | A04-M2-B04 | 3 | 2,13 | 352,1 | 595 | A23-M1-B17 | 3 | 2,33 | 435,1 |
193 | A05-M1-B04 | 3 | 2,24 | 430,0 | 596 | A24-M1-B17 | 3 | 2,24 | 455,1 |
194 | A05-M2-B04 | 3 | 2,34 | 430,0 | 597 | A25-M1-B17 | 3 | 2,43 | 487,1 |
195 | A06-M1-B04 | 3 | 1,75 | 284,1 | 598 | A26-M1-B17 | 3 | 1,88 | 371,1 |
196 | A06-M2-B04 | 3 | 1,89 | 284,1 | 599 | A02-M1-B18 | 3 | 2,62 | 422,0 |
197 | A07-M1-B04 | 3 | 2,1 | 370,1 | 600 | A05-M1-B18 | 3 | 2,87 | 517,9 |
198 | A07-M2-B04 | 3 | 2,21 | 370,1 | 601 | A06-M1-B18 | 3 | 2,39 | 372,0 |
199 | A08-M1-B04 | 3 | 2,25 | 418,1 | 602 | A08-M1-B18 | 3 | 2,86 | 506,0 |
200 | A08-M2-B04 | 3 | 2,35 | 418,1. | 603 | A10-M1-B18 | 3 | 2,72 | 476,0 |
201 | A09-M1-B04 | 3 | 2,08 | 394,1 | 604 | A11-M1-B18 | 3 | 2,65 | 488,0 |
202 | A09-M2-B04 | 3 | 2,1 | 394,1 | 605 | A12-M1-B18 | 3 | 2,51 | 398,0 |
203 | A10-M1-B04 | 3 | 2,19 | 388,1 | 606 | A14-M1-B18 | 3 | 2,37 | 384,0 |
204 | A11-M1-B04 | 3 | 2,14 | 400,1 | 607 | A15-M1-B18 | 3 | 2,61 | 467,0 |
205 | A11-M2-B04 | 3 | 2,17 | 400,1 | 608 | A16-M1-B18 | 3 | 2,49 | 447,0 |
206 | A12-M1-B04 | 3 | 1,98 | 310,1 | 609 | A17-M1-B18 | . 3 | 2,29 | 441,0 |
207 | A13-M2-B04 | 3 | 2,35 | 464,1 | 610 | A18-M1-B18 | 3 | 2,61 | 458,0 |
208 | A13-M1-B04 | 3 | 2,39 | 464,1 | 611 | A04-M1-B18 | 3 | 2,63 | 440,0 |
209 | A14-M1-B04 | 3 | 1,94 | 296,1 | 612 | Ά20-Μ1-Β18 | 3 | 2,79 | 490,0 |
210 | A15-M1-B04 | 3 | 2,25 | 379,1 | 613 | \21-M1-B18 | 3 | 2,18 | 378,0 |
211 | A16-M1-B04 | 3 | 2,11 | 359,1 | 614 | Ά22-Μ1-Β18 | 3 | 3,01 | 558,0 |
212 | A17-M1-B04 | 3 | 1,87 | 353,1 | 615 | \23-M1-B18 | 3 | 2,77 | 456,0 |
213 | A18-M2-B04 | 3 | 2,31 | 370,1 | 616 | <\24-Μ1-Β18 | 3 | 2,63 | 476,0 |
214 | A18-M1-B04 | 3 | 2,22 | 370,1 | 617 | ^25-M1-B18 | 3 | 2,83 | 508,0 |
215 | A20-M1-B04 | 3 | 2,43 | 402,1 | 618 | A26-M1-B18 | 3 | 2,34 | 392,0 |
216 | A21-M1-B04 | 3 | 1,69 | 290,1 | 619 | \02-M1-B19 | 3 | 2,45 | 362,1 |
217 | A22-M1-B04) | 3 | 2,69 | 470,1 I | 620 | °Ό5-Μ1-Β19 | 3 | 2,7 | 458,0 |
• · · · · · · · · · · · · 9999 9 ® 9 »999
9*9 9 9 9 99® ··· 9» 9 «9 9
218 | A23-M1-B04 | 3 | 2,39 | 368,1 | 621 | A06-M1-B1É | 3 | 2,2 | 312,1 |
219 | A24-M1-B04 | 3 | 2,27 | 388,1 | 622 | A08-M1-B1E | 3 | 2,7 | 446,1 |
220 | A25-M1-B04 | 3 | 2,49 | 420,1 | 623 | A10-M1-B1£ | 3 | 2,56 | 416,1 |
221 | A26-M1-B04 | 3 | 1,9 | 304,1 | 624 | A11-M1-B1S | 3 | 2,5 | 428,1 |
222 | A27-M2-B04 | 3 | 2,31 | 378,1 | 625 | A12-M1-B19 | 3 | 2,33 | 338,1 |
223 | A01-M1-B05 | 3 | 1,84 | 335,1 | 626 | A14-M1-B19 | 3 | 2,17 | 324,1 |
224 | A01-M2-B05 | 3 | 2,01 | 335,1 | 627 | A15-M1-B19 | 3 | 2,45 | 407,1 |
225 | A02-M1-B05 | 3 | 2,2 | 387,2 | 628 | A16-M1-B19 | 3 | 2,31 | 387,1 |
226 | A02-M2-B05 | 3 | 2,32 | 387,2 | 629 | A17-M1-B19 | 3 | 2,1 | 381,1 |
227 | A03-M1-B05 | 3 | 2,51 | 455,1 | 630 | A18-M1-B19 | 3 | 2,43 | 398,1 |
228 | A04-M1-B05 | 3 | 2,2 | 405,2 | 631 | A04-M1-B19 | 3 | 2,46 | 380,1 |
229 | A04-M2-B05 | 3 | 2,33 | 405,2 | 632 | A20-M1-B19 | 3 | 2,62 | 430,1 |
230 | A05-M1-B05 | 3 | 2,43 | 483,1 | 633 | A21-M1-B19 | 3 | 1,98 | 318,1 |
231 | A05-M2-B05 | 3 | 2,53 | 483,1 | 634 | A22-M1-B19 | 3 | 2,85 | 498,1 |
232 | A06-M1-B05 | 3 | 1,97 | 337,2 | 635 | A23-M1-B19 | 3 | 2,58 | 396,1 |
233 | A06-M2-B05 | 3 | 2,12 | 337,2 | 636 | A24-M1-B19 | 3 | 2,47 | 416,1 |
234 | A07-M1-B05 | 3 | 2,29 | 423,2 | 637 | A25-M1-B19 | 3 | 2,68 | 448,1 |
235 | A07-M2-B05 | 3 | 2,4 | 423,2 | 638 | A26-M1-B19 | 3 | 2,15 | 332,1 |
236 | A08-M1-B05 | 3 | 2,43 | 471,2 | 639 | A02-M1-B20 | 3 | 2,82 | 416,2 |
237 | A08-M2-B05 | 3 | 2,53 | 471,2 | 640 | A05-M1-B20 | 3 | 3,06 | 512,1 |
238 | A09-M1-B05 | 3 | 2,26 | 447,2 | 641 | A06-M1-B20 | 3 | 2,65 | 366,2 |
239 | A09-M2-B05 | 3 | 2,3 | 447,2 | 642 | A08-M1-B20 | 3 | 3,03 | 500,2 |
240 | A10-M2-B05 | 3 | 2,4 | 441,1 | 643 | A10-M1-B20 | 3 | 2,91 | 470,2 |
241 | A11-M1-B05 | 3 | 2,31 | 453,2 | 644 | A11-M1-B20 | 3 | 2,84 | 482,2 |
242 | A11-M2-B05 | 3 | 2,36 | 453,2 | 645 | A12-M1-B20 | 3 | 2,73 | 392,2 |
243 | A12-M1-B05 | 3 | 2,18 | 363,2 | 646 | A14-M1-B20 | 3 | 2,59 | 378,2 |
244 | A13-M2-B05 | 3 | 2,54 | 517,2 | 647 | A15-M1-B20 | 3 | 2,79 | 461,2 |
245 | A13-M1-B05 | 3 | 2,57 | 517,2 | 648 | A16-M1-B20 | 3 | 2,69 | 441,2 |
246 | A14-M1-B05 | 3 | 2,19 | 349,2 | 649 | A17-M1-B20 | 3 | 2,53 | 435,2 |
247 | A15-M1-B05 | 3 | 2,46 | 432,2 | 650 | A18-M1-B20 | 3 | 2,8 | 452,2 |
248 | A16-M1-B05 | 3 | 2,32 | 412,2 | 651 | A04-M1-B20 | 3 | 2,83 | 434,2 |
249 | A17-M1-B05 | 3 | 2,11 | 406,2 | 652 | A20-M1-B20 | 3 | 2,98 | 484,2 |
250 | A18-M2-B05 | 3 | 2,53 | 423,2 | 653 | A21-M1-B20 | 3 | 2,44 | 372,2 |
251 | A21-M1-B05 | 3 | 1,98 | 343,1 | 654 | A22-M1-B20 | 3 | 3,18 | 552,2 |
252 | A26-M1-B05 | 3 | 2,15 | 357,2 | 655 | A23-M1-B20 | 3 | 2,96 | 450,2 |
253 | A27-M2-B05 | 3 | 2,53 | 431,2 | 656 | A24-M1-B20 | 3 | 2,83 | 470,2 |
254 | A01-M1-B06 | 3 | 2,07 | 360,1 | 657 | A25-M1-B20 | 3 | 3,02 | 502,2 |
255 | A01-M2-B06 | 3 | 2,22 | 360,1 | 658 | A26-M1-B20 | 3 | 2,57 | 386,2 |
256 | A02-M1-B06 | 3 | 2,44 | 412,1 | 659 | A02-M1-B21 | 3 | 2,64 | 396,1 |
257 | A02-M2-B06 | 3 | 2,48 | 412,1 | 660 | A05-M1-B21 | . 3 | 2,89 | 492,0 |
258 | A03-M1-B06 | 3 | 2,65 | 480,0 | 661 | A06-M1-B21 | 3 | 2,41 | 346,1 |
259 | A03-M2-B06 | 3 | 2,75 | 480,0 | 662 | A08-M1-B21 | 3 | 2,87 | 480,1 |
260 | A04-M1-B06 | 3 | 2,39 | 430,1 | 663 | A10-M1-B21 | 3 | 2,74 | 450,1 |
261 | A04-M2-B06 | 3 | 2,49 | 430,1 | 664 | A11-M1-B21 | 3 | 2,67 | 462,1 |
262 | A05-M1-B06 | 3 | 2,59 | 508,0 | 665 | A12-M1-B21 | 3 | 2,56 | 372,1 |
263 | A05-M2-B06 | 3 | 2,66 | 508,0 | 666 | A14-M1-B21 | 3 | 2,39 | 358,1 |
264 | A06-M1-B06 | 3 | 2,21 | 362,1 | 667 | A15-M1-B21 | 3 | 2,62 | 441,1 |
265 | A06-M2-B06 | 3 | 2,32 | 362,1 | 668 | A16-M1-B21 | 3 | 2,5 | 421,1· |
266 | A07-M1-B06 | 3 | 2,51 | 448,1 | 669 | A17-M1-B21 | 3 | 2,31 | 415,1 |
267 | A07-M2-B06 | 3 | 2,56 | 448,1 | 670 | A18-M1-B21 | 3 | 2,62 | 432,1 |
268 | A08-M1-B06 | 3 | 2,57 | 496,ΐ | 671 | A04-M1-B21 | 3 | 2,65 | 414,1 |
9
9 9
9 9'9
9 9999
9 9
9 *· ♦ ···
• 9 ·
• · ♦
9 9 • 9 9 9
9 9
99 • * ····
269 | A08-M2-B06 | 3 | 2,66 | 496,1 | 672 | A20-M1-B21 | 3 | 2,81 | 464,1 |
270 | A09-M1-B06 | 3 | 2,42 | 472,1 | 673 | A21-M1-B21 | 3 | 2,21 | 352,1 |
271 | A09-M2-B06 | 3 | 2,48 | 472,1 | 674 | A22-M1-B21 | 3 | 3,02 | 532,1 |
272 | A10-M1-B06 | 3 | 2,51 | 466,1 | 675 | A23-M1-B21 | 3 | 2,79 | 430,0 |
273 | A10-M2-B06 | 3 | 2,6 | 466,1 | 676 | A24-M1-B21 | 3 | 2,65 | 450,1 |
274 | A11-M1-B06 | 3 | 2,45 | 478,1 | 677 | A25-M1-B21 | 3 | 2,84 | 482,1 |
275 | A12-M1-B06 | 3 | 2,36 | 388,1 | 678 | A26-M1-B21 | 3 | 2,36 | 366,1 |
276 | A12-M2-B06 | 3 | 2,42 | 388,1 | 679 | A02-M1-B22 | 3 | 2,63 | 438,2 |
277 | A13-M2-B06 | 3 | 2,71 | 542,1 | 680 | A05-M1-B22 | 3 | 2,87 | 534,1 |
278 | A14-M1-B06 | 3 | 2,43 | 374,1 | 681 | A06-M1-B22 | 3 | 2,42 | 388,2 |
279 | A16-M1-B06 | 3 | 2,52 | 437,1 | 682 | A08-M1-B22 | 3 | 2,86 | 522,2 |
280 | A17-M1-B06 | 3 | 2,36 | 431,1 | 683 | A10-M1-B22 | 3 | 2,73 | 492,1 |
281 | A18-M2-B06 | 3 | 2,74 | 448,1 | 684 | A11-M1-B22 | 3 | 2,67 | 504,2 |
282 | A18-M1-B06 | 3 | 2,64 | 448,1 | 685 | A12-M1-B22 | 3 | 2,53 | 414,2 |
283 | A20-M1-B06 | 3 | 2,81 | 480,1 | 686 | A14-M1-B22 | 3 | 2,4 | 400/2 |
284 | A21-M1-B06 | 3 | 2,27 | 368,1 | 687 | A15-M1-B22 | 3 | 2,62 | 483,2 |
285 | A22-M1-B06 | 3 | 3,02 | 548,1 | 688 | A16-M1-B22 | 3 | 2,51 | 463,2 |
286 | A23-M1-B06 | 3 | 2,79 | 446,1 | 689 | A17-M1-B22 | 3 | 2,32 | 457,2 |
287 | A24-M1-B06 | 3 | 2,67 | 466,1 | 690 | A18-M1-B22 | 3 | 2,6 | 474,2 |
288 | A25-M1-B06 | 3 | 2,85 | 498,1 | 691 | A04-M1-B22 | 3 | 2,64 | 456,2 |
289 | A26-M1-B06 | 3 | 2,39 | 382,1 | 692 | A20-M1-B22 | 3 | 2,8 | 506,2 |
290 | A27-M2-B06 | 3 | 2,74 | 456,1 | 693 | A21-M1-B22 | 3 | 2,23 | 394,1 |
291 | A01-M1-B07 | 3 | 2,21 | 360,0 | 694 | A22-M1-B22 | 3 | 3,02 | 574,1 |
292 | A01-M2-B07 | 3 | 2,37 | 360,0 | 695 | A23-M1-B22 | 3 | 2,77 | 472,1 |
293 | A02-M1-B07 | 3 | 2,55 | 412,1 | 696 | A24-M1-B22 | 3 | 2,63 | 492,1 |
294 | A02-M2-B07 | 3 | 2,66 | 412,1 | 697 | A25-M1-B22 | 3 | 2,84 | 524,2 |
295 | A03-M1-B07 | 3 | 2,83 | 480,0 | 698 | A26-M1-B22 | 3 | 2,36 | 408,2 |
296 | A04-M1-B07 | 3 | 2,55 | 430,0 | 699 | A02-M1-B23 | 3 | 2,55 | 384,0 |
297 | A04-M2-B07 | 3 | 2,65 | 430,0 | 700 | A06-M1-B23 | 3 | 2,3 | 334,0 |
298 | A05-M1-B07 | 3 | 2,77 | 508,0 | 701 | A08-M1-B23 | 3 | 2,81 | 468,0 |
299 | A06-M1-B07 | 3 | 2,37 | 362,0 | 702 | A10-M1-B23 | 3 | 2,66 | 438,0 |
300 | A06-M2-B07 | 3 | 2,49 | 362,0 | 703 | A11-M1-B23 | 3 | 2,59 | 450,0 |
301 | A07-M1-B07 | 3 | 2,61 | 448,0 | 704 | A12-M1-B23 | 3 | 2,43 | 360,0 |
302 | A07-M2-B07 | 3 | 2,73 | 448,0 | 705 | A14-M1-B23 | 3 | 2,27 | 346,0 |
303 | A08-M1-B07 | 3 | 2,73 | 496,0 | 706 | A15-M1-B23 | 3 | 2,55 | 429,0 |
304 | A08-M2-B07 | 3 | 2,81 | 496,0 | 707 | A16-M1-B23 | 3 | 2,4 | 409,0 |
305 | A09-M1-B07 | 3 | 2,67 | 472,1 | 708 | A17-M1-B23 | 3 | 2,19 | 403,1 |
306 | A09-M2-B07 | 3 | 2,65 | 472,1 | 709 | A18-M1-B23 | 3 | 2,53 | 420,0 |
307 | A10-M1-B07 | 3 | 2,65 | 466,0 | 710 | A04-M1-B23 | 3 | 2,57 | 402,0 |
308 | A11-M1-B07 | 3 | 2,58 | 478,0 | 711 | A20-M1-B23 | - 3 | 2,73 | 452,0 |
309 | A11-M2-B07 | 3 | 2,68 | 478,0 | 712 | A21-M1-B23 | 3 | 2,07 | ..340,0. |
310 | A12-M1-B07 | 3 | 2,51 | 388,1 | 713 | A22-M1-B23 | 3 | 2,96 | 520,0 |
311 | A13-M2-B07 | 3 | 2,88 | 542,1 | 714 | A23-M1-B23 | 3 | 22L. | 418,0 |
312 | A14-M1-B07 | 3 | 2,57 | 374,0 | 715 | A24-M1-B23 | 3 | 2,57 | 438,0 |
313 | A15-M1-B07 | 3 | 2,78 | 457,0 | 716 | A25-M1-B23 | 3 | 2ZZ.. | 470,0 |
314 | A16-M1-B07 | 3 | 2,67 | 437,0 | 717 | A26-M1-B23 | 3 | 2,25 | 354,0 |
315 | A17-M1-B07 | 3 | 2,49 | 431,1 | 718 | A02-M1-B24 | 3 | 2,27 | 363,1 |
316 | A18-M2-B07 | 3 | 2,91 | 448,0 | 719 | A05-M1-B24 | 3 | 2,54 | 459,0* |
317 | A18-M1-B07 | 3 | 2,8 | 448,0 | 720 | A06-M1-B24 | 3 | 1,99 | 313,1 |
318 | A20-M1-B07 | 3 | 2,98 | 480,0 | 721 | A08-M1-B24 | 3 | 2,55 | 447,1 |
319 | A21-M1-B07 | 3 | 2,39 | 368,0 | 722 | A10-M1-B24 | 3 | 2,39 | 417^ |
• · • · • · • · ·· · • · · • · · · • ·····♦ • · « • » · • · · · • · ···· • · · ·· 9
320 | Α22-Μ1-Β0} | 3 | 3,19 | 548,0 | 723 | Α11-Μ1-Β2/ | 1 3 | 2,34 | 429,1 |
321 | Α23-Μ1-Β07 | 3 | 2,97 | 446,0 | 724 | Α12-Μ1-Β2Ζ | 3 | 2,14 | 339,1 |
322 | Α24-Μ1-Β07 | 3 | 2,83 | 466,0 | 725 | Α14-Μ1-Β2Ζ | 3 | 1,98 | 325,1 |
323 | Α25-Μ1-Β07 | 3 | 3,03 | 498,0 | 726 | Α15-Μ1-Β24 | 3 | 2,27 | 408,1 |
324 | Α26-Μ1-Β07 | 3 | 2,55 | 382,0 | 727 | Α16-Μ1-Β24 | 3 | 2,13 | 388,1 |
325 | Α27-Μ2-Β07 | 3 | 2,91 | 456,1 | 728 | Α17-Μ1-Β24 | 3 | 1,89 | 382,1 |
326 | Α01-Μ1-Β08 | 3 | 1,93 | 336,1 | 729 | Α18-Μ1-Β24 | 3 | 2,25 | 399,1 |
327 | Α01-Μ2-Β08 | 3 | 2,06 | 336,1 | 730 | Α04-Μ1-Β24 | 3 | 2,29 | 381,1 |
328 | Α02-Μ1-Β08 | 3 | 2,26 | 388,2 | 731 | Α20-Μ1-Β24 | 3 | 2,46 | 431,1 |
329 | Α03-Μ1-Β08 | 3 | 2,55 | 456,1 | 732 | Α21-Μ1-Β24 | 3 | 1,74 | 319,1 |
330 | Α04-Μ1-Β08 | 3 | 2,26 | 406,1 | 733 | Α22-Μ1-Β24 | 3 | 2,71 | 499,1 |
331 | Α05-Μ1-Β08 | 3 | 2,49 | 484,1 | 734 | Α23-Μ1-Β24 | 3 | 2,41 | 397,1 |
332 | Α05-Μ2-Β08 | 3 | 2,55 | 484,1 | 735 | Α24-Μ1-Β24 | 3 | 2,29 | 417,1 |
333 | Α06-Μ1-Β08 | 3 | 2,05 | 338,1 | 736 | Α25-Μ1-Β24 | 3 | 2,51 | 449,1 |
334 | Α06-Μ2-Β08 | 3 | 2,16 | 338,1 | 737 | Α26-Μ1-Β24 | 3 | 1,95 | 333,1 |
335 | Α07-Μ1-Β08 | 3 | 2,35 | 424,1 | 738 | Α02-Μ1-Β25 | 3 | 2,63 | 372,2 |
336 | Α07-Μ2-Β08 | 3 | 2,43 | 424,1 | 739 | Α05-Μ1-Β25 | 3 | 2,89 | 468,1 |
337 | Α08-Μ1-Β08 | 3 | 2,48 | 472,1 | 740 | Α06-Μ1-Β25 | 3 | 2,41 | 322,1 |
338 | Α08-Μ2-Β08 | 3 | 2,55 | 472,1 | 741 | Α08-Μ1-Β25 | 3 | 2,87 | 456,1 |
339 | Α09-Μ1-Β08 | 3 | 2,31 | 448,2 | 742 | Α10-Μ1-Β25 | 3 | 2,73 | 426,1 |
340 | Α09-Μ2-Β08 | 3 | 2,34 | 448,2 | 743 | Α11-Μ1-Β25 | 3 | 2,66 | 438,2 |
341 | Α10-Μ1-Β08 | 3 | 2,41 | 442,1 | 744 | Α14-Μ1-Β25 | 3 | 2,38 | 334,1 |
342 | Α10-Μ2-Β08 | 3 | 2,44 | 442,1 | 745 | Α15-Μ1-Β25 | 3 | 2,62 | 417,1 |
343 | Α11-Μ1-Β08 | 3 | 2,36 | 454,2 | 746 | Α16-Μ1-Β25 | 3 | 2,5 | 397,2 |
344 | Α11-Μ2-Β08 | 3 | 2,4 | 454,2 | 747 | Α17-Μ1-Β25 | 3 | 2,31 | 391,2 |
345 | Α12-Μ1-Β08 | 3 | 2,24 | 364,2 | 748 | Α18-Μ1-Β25 | 3 | 2,61 | 408,1 |
346 | Α12-Μ2-Β08 | 3 | 2,27 | 364,2 | 749 | Α04-Μ1-Β25 | 3 | 2,65 | 390,2 |
347 | Α13-Μ1-Β08 | 3 | 2,63 | 518,2 | 750 | Α20-Μ1-Β25 | 3 | 2,8 | 440,2 |
348 | Α14-Μ1-Β08 | 3 | 2,27 | 350,1 | 751 | Α21-Μ1-Β25 | 3 | 2,21 | 328,1 |
349 | Α15-Μ1-Β08 | 3 | 2,51 | 433,1 | 752 | Α22-Μ1-Β25 | 3 | 3,02 | 508,1 |
350 | Α16-Μ1-Β08 | 3 | 2,39 | 413,2 | 753 | Α23-Μ1-Β25 | 3 | 2,77 | 406,1 |
351 | Α17-Μ1-ΒΟ8 | 3 | 2,19 | 407,2 | 754 | Α24-Μ1-Β25 | 3 | 2,65 | 426,1 |
352 | Α18-Μ2-Β08 | 3 | 2,57 | 424,1 | 755 | Α25-Μ1-Β25 | 3 | 2,83 | 458,1 |
353 | Α18-Μ1-Β08 | 3 | 2,49 | 424,1 | 756 | Α26-Μ1-Β25 | 3 | 2,35 | 342,2 |
354 | Α20-Μ1-Β08 | 3 | 2,69 | 456,1 | 757 | Α14-Μ1-Β26 | 3 | 3,49 | 328,2 |
355 | Α21-Μ1-Β08 | 3 | 2,09 | 344,1 | 758 | Α15-Μ1-Β26 | 3 | 3,53 | 411,2 |
356 | Α22-Μ1-Β08 | 3 | 2,92 | 524,1 | 759 | Α16-Μ1-Β26 | 3 | 3,49 | 391,2 |
357 | Α23-Μ1-Β08 | 3 | 2,65 | 422,1 | 760 | Α17-Μ1-Β26 | 3 | 3,39 | 385,2 |
358 | Α24-Μ1-Β08 | 3 | 2,53 | 442,1 | 761 | Α20-Μ1-Β26 | 3 | 3,77 | 434,2 |
359 | Α25-Μ1-Β08 | 3 | 2,73 | 474,1 | 762 | Α21-Μ1-Β26 | . 3 | 3,31 | 322,2 |
360 | Α26-Μ1-Β08 | 3 | 2,23 | 358,1 | 763 | Α23-Μ1-Β26 | 3 | 3,8 | 400,2 |
361 | Α27-Μ2-Β08 | 3 | 2,58 | 432,2 | 764 | Α24-ΜΤΒ26 | 3 | 3,61 | 420,2 |
362 | Α01-Μ1-Β09 | 3 | 2,23 | 348,2 | 765 | 425-Μ1-Β26 | 3 | 3,79 | 452,2 |
363 | Α01-Μ2-Β09 | 3 | 2,37 | 348,2 | 766 | 426-Μ1-Β26 | 3 | 3,45 | 336,2 |
364 | Α02-Μ1-Β09 | 3 | 2,55 | 400,2 | 767 | 402-Μ1-Β27 | 3 | 2,5 | 404,2 |
365 | Α02-Μ2-Β09 | 3 | 2,63 | 400,2 | 768 | 405-Μ1-Β27 | 3 | 2,75 | 500,1 |
366 | Α03-Μ1-Β09 | 3 | 2,82 | 468,1 | 769 | <\06-Μ1-Β27 | 3 | 2,27 | 354,1 |
367 | Α03-Μ2-Β09 | 3 | 2,89 | 468,1 | 770 | <\08-Μ1-Β27 | 3 | 2,74 | 488,1- |
368 | Α04-Μ1-Β09 | 3 | 2,55 | 418,2 | 771 | Μ0-Μ1-Β27 | 3 | 2,61 | 458,1 |
369 | Α04-Μ2-Β09 | 3 | 2,63 | 418,2 | 772 | Μ1-Μ1-Β27 | 3 | 2,54 | 470,1 |
370 | Α05-Μ1-Β09 | 3 | 2,75 | •496,1 | 773 | Μ2-Μ1-Β27 | 3 | 2,38 | 380,2 |
9
9 99 9 9 9
9 9999
9 9 9
99 9 ·· ··♦· • · • · • · • · ·
• ♦ ·
9 · • ♦ ♦ t • · · • 99 • · ···*
371 | A05-M2-B09 | 3 | 2,81 | 496,1 | 774 | A14-M1-B27 | 3 | 2,25 | 366,1 |
372 | A06-M1-B09 | 3 | 2,38 | 350,2 | 775 | A15-M1-B27 | 3 | 2,49 | 449,1 |
373 | A06-M2-B09 | 3 | 2,48 | 350,2 | 776 | A16-M1-B27 | 3 | 2,37 | 429,1 |
374 | A07-M1-B09 | 3 | 2,61 | 436,2 | 777 | A17-M1-B27 | 3 | 2,17 | 423,2 |
375 | A07-M2-B09 | 3 | 2,7 | 436,2 | 778 | A18-M1-B27 | 3 | 2,47 | 440,1 |
376 | A08-M1-B09 | 3 | 2,72 | 484,2 | 779 | A04-M1-B27 | 3 | 2,51 | 422,1 |
377 | A08-M2-B09 | 3 | 2,79 | 484,2 | 780 | A20-M1-B27 | 3 | 2,66 | 472,1 |
378 | A09-M1-B09 | 3 | 2,57 | 460,2 | 781 | A21-M1-B27 | 3 | 2,06 | 360,1 |
379 | A09-M2-B09 | 3 | 2,63 | 460,2 | 782 | A22-M1-B27 | 3 | 2,89 | 540,1 |
380 | A10-M1-B09 | 3 | 2,66 | 454,2 | 783 | A23-M1-B27 | 3 | 2,63 | 438,1 |
381 | A10-M2-B09 | 3 | 2,71 | 454,2 | 784 | A24-M1-B27 | 3 | 2,51 | 458,1 |
382 | A11-M1-B09 | 3 | 2,59 | 466,2 | 785 | A25-M1-B27 | 3 | 2,7 | 490,4 |
383 | A11-M2-B09 | 3 | 466,2 | 786 | A26-M1-B27 | 3 | 2,22 | 374,4 | |
384 | A12-M1-B09 | 3 | 2,51 | 376,2 | 787 | A02-M1-B28 | 3 | 2,65 | 541,2 |
385 | A12-M2-B09 | 3 | 2,57 | 376,2 | 788 | A05-M1-B28 | 3 | 2,86 | 637,1 |
386 | A13-M2-B09 | 3 | 2,85 | 530,2 | 789 | A06-M1-B28 | 3 | 2,47 | 491,2 |
387 | A13-M1-B09 | 3 | 2,89 | 530,2 | 790 | A08-M1-B28 | 3 | 2,85 | 625,2 |
388 | A14-M1-B09 | 3 | 2,6 | 362,2 | 791 | A10-M1-B28 | 3 | 2,73 | 595,2 |
389 | A15-M1-B09 | 3 | 445,2 | 792 | A11-M1-B28 | 3 | 2,68 | 607,2 | |
390 | A16-M1-B09 | 3 | 2,69 | 425,2 | 793 | A12-M1-B28 | 3 | 2,56 | 517,2 |
391 | A17-M1-B09 | 3 | 2,53 | 419,2 | 794 | A14-M1-B28 | 3 | 2,44 | 503,2 |
392 | A18-M2-B09 | 3 | 2,9 | 436,2 | 795 | A15-M1-B28 | 3 | 2,63 | 586,2 |
393 | A18-M1-B09 | 3 | 2,81 | 436,2 | 796 | A16-M1-B28 | 3 | 2,54 | 566,2 |
394 | A20-M1-B09 | 3 | 2,99 | 468,2 | 797 | A17-M1-B28 | 3 | 2,37 | 560,2 |
395 | A21-M1-B09 | 3 | 2,44 | 356,2 | 798 | A18-M1-B28 | 3 | 2,63 | 577,2 |
396 | A22-M1-B09 | 3 | 3,19 | 536,2 | 799 | A04-M1-B28 | 3 | 2,65 | 559,2 |
397 | A23-M1-B09 | 3 | 2,97 | 434,2 | 800 | A20-M1-B28 | 3 | 2,79 | 609,2 |
398 | A24-M1-B09 | 3 | 2,83 | 454,2 | 801 | A21-M1-B28 | 3 | 2,31 | 497,2 |
399 | A25-M1-B09 | 3 | 3,03 | 486,2 | 802 | A22-M1-B28 | 3 | 3 | 677,2 |
400 | A26-M1-B09 | 3 | 2,59 | 370,2 | 803 | A23-M1-B28 | 3 | 2,76 | 575,1 |
401 | A27-M2-B09 | 3 | 2,9 | 444,2 | 804 | A24-M1-B28 | 3 | 2,65 | 595,2 |
402 | A01-M1-B10 | 3 | 1,73 | 352,1 | 805 | A25-M1-B28 | 3 | 2,83 | 627,2 |
403 | A01-M2-B10 | 3 | 1,88 | 352,1 | 806 | A26-M1-B28 | 3 | 2,42 I | 511,6 |
9 9
9 ♦ ♦ · • · · • · · · • · · · ·
99 99 9 9 9 • · · • · φ • · · ·
Příklad 12
3-(6-Benzyloxy-1 //-indazol~3-yl)-3-butylrnočovina
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-lA-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-/ere-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu:
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny. Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. - 7,64; [M+H]+ = 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (300 mg, 0,25 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 400 μΐ hydrazin-monohydrátu. Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc, poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
Štěpená sloučenina: 6- {[fórc-butyl(dimethyl)silyl] oxy} -1 A-indazol-3 -amin; HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [M-H]' - 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2 ml dimethylformamidu; přidal se A-butyl-isokyanat (28 μΐ; 5 ekv.). Suspenze se zahřála na 50 °C. Míchání a zahřívání pokračovalo 60 hodin, poté se suspenze ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem, poté se sušila ve vakuu.
9 9
9
9999
9 9
9 9
9 9
9 9
9 e · • · · • ··· ·
• « · 9 999
9 9
9
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
Štěpená sloučenina: l-butyl-3-(6-hydroxy-l//-indazol-3-yl)močovina; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,87; [M+H]+ = 249; [M-H]’ = 247
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml 1 -methyl-2-pyrrolidinonu, poté se přidalo 43 μΐ 2-/erobutylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (1,5 ekv.) a 57 μΐ benzylbromidu (6 ekv.). Suspenze se míchala 16 hodin. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily; získala se titulní sloučenina.
l-(6-Benzyloxy-l//-indazol-3-yl)-3-butylmočovina; HPLC (Způsob 3) r.t. = 2,3; [M+H]+ = 339,3
Postupem podobným Příkladu 12 se na pryskyřici ukotvily 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -177-indazol-3-yl)-1 //-isoindol-1,3(2//)-dion a 2-(5-{[íerc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion a poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty.
1- (5-Benzyloxy-l//-indazol-3-yl)-3-butylmočovina; HPLC (Způsob 3) r.t. = 2,25; [M+H]+ = 339,3;
Methyl-2-( {3 - [(anilinokarbonyl)aminoj -1 //-indazol-5-yl} oxy)butanoát;
HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,88; [M+H]+ = 369,1;
Methyl-2-[(3- {[(benzylamino)karbonyl]amino}- l//-indazol-5-yl)oxy]butanoát; HPLC (Způsob 2) r.t. = 8,19; [M+H]+ = 383,2;
/V-isopropyl-V- {5-[( 1 -fenyl-2-oxopyrroIidin-3-yl)oxy]-1 //-indazol-3-yl} močovina; HPLC (Způsob 2) r.t. - 7,84; [M+H]+ = 394,2;
2- [(3-{[(Isopropylamino)karbonyl]amino}-l//-indazol-5-yl)oxy]-JV-fenylpropanamid; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,76; [M+H]+ = 382,2;
φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · φφφ φφφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ
Methyl-2-[(3-{[(isopropylamino)karbonyl]amino}-l//-indazol-5-yl)oxyjbutanoát; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,65; [M+H]+ = 335,2;
A-isopropyl-A'-{6-[(l-fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-l//-indazol-3-yl}močovina; HPLC (Způsob 2) r.t. = 7,89; [M+H]+ = 394,2
Stejným postupem (příklad 12) se paralelně syntetizovalo 506 produktů; jejich kódy (viz výše) jsou uvedené v tabulce XII společně s odpovídajícími HPLC retenčními časy a experimentálně nalezenými [M+H]+.
Tabulka XII
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+H]+ | Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+H]+ | |
1 | A38-M1-B82 | 2 | 9,11 | 373,2 | 254 | A14-M1-B69 | 3 | 2,52 | 349,2 | |
2 | A29-M1-B82 | 2 | 8,3 | 428,2 | 255 | A15-M1-B69 | 3 | 2,74 | 432,2 | |
3 | A35-M1-B82 | 2 | 8,18 | 416,2 | 256 | A16-M1-B69 | 3 | 2,64 | 412,2 | |
4 | A38-M1-B83 | 2 | 9,09 | 387,2 | 257 | A17-M1-B69 | 3 | 2,46 | 406,2 | |
5 | A29-M1-B83 | 2 | 8,3 | 442,2 | 258 | A18-M2-B69 | 3 | 2,77 | 423,2 | |
6 | A35-M1-B83 | 2 | 8,26 | 430,2 | 259 | A18-M1-B69 | 3 | 2,75 | 423,2 | |
7 | A39-M1-B83 | 2 | 8,47 | 431,2 | 260 | A20-M1-B69 | 3 | 2,93 | 455,2 | |
8 | A40-M1-B83 | 2 | 9,05 | 470,2 | 261 | A21-M1-B69 | 3 | 2,37 | 343,1 | |
9 | A38-M1-B68 | 2 | 8,75 | 339,2 | 262 | A22-M1-B69 | 3 | 3,13 | 523,1 | |
10 | A03-M1-B68 | 2 | 9,32 | 393,1 | 263 | A23-M1-B69 | 3 | 2,91 | 421,1 | |
11 | A40-M1-B68 | 2 | 8,74 | 422,2 | 264 | A24-M1-B69 | 3 | 2,79 | 441,1 | |
12 | A35-M2-B82 | 2 | 8,31 | 416,2 | 265 | A25-M1-B69 | 3 | 2,97 | 473,2 | |
13 | A32-M2-B82 | 1 | 6,01 | 369,1 | 266 | A26-M1-B69 | 3 | 2,51 | 357,2 | |
14 | A39-M2-B82 | 2 | 8,54 | 417,1 | 267 | A27-M2-B69 | 3 | 2,77 | 431;2 | |
15 | A40-M2-B82 | 2 | 9,09 | 456,2 | 268 | A01-M1-B70 | 3 | 2,2 | 373,1 | |
16 | A38-M2-B83 | 2 | 9,15 | 387,2 | 269 | A01-M2-B70 | 3 | 2,22 | 373,1 | |
17 | A45-M2-B83 | 2 | 9,31 | 477,2 | 270 | A02-M1-B70 | 3 | 2,44 | 425,1 | |
18 | A03-M2-B83 | 2 | 9,61 | 441,1 | 271 | A03-M1-B70 | 3 | 2,7 | 493,1 | |
19 | A29-M2-B83 | 2 | 8,35 | 442,2 | 272 | A04-M1-B70 | 3 | 2,45 | 443,9 | |
20 | A31-M2-B83 | 2 | 8,64 | 351,2 | 273 | A05-M1-870 | 3 | 2,63 | 521 |
····
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 · • · ·· ·· φ· * 999 9
21 | Α44-Μ2-Β8Ξ | 2 | 8,77 | 435,1 | 274 | A05-M2-B7C | ) 3 | 2,61 | 521 |
22 | A46-M2-B83 | 2 | 8,69 | 461,2 | 275 | A06-M1-B7C | 3 | 2,27 | 375,1 |
23 | A35-M2-B83 | 2 | 8,33 | 430,2 | 276 | A06-M2-B7C | 3 | 2,33 | 375,1 |
24 | A32-M2-B83 | 1 | 5/ | 383,2 | 277 | A07-M2-B7C | 3 | 2,55 | 461,1 |
25 | A41-M2-B83 | 2 | 9,02 | 477,2 | 278 | A08-M1-B7C | 3 | 2,61 | 509,1 |
26 | A39-M2-B83 | 2 | 8,57 | 431,2 | 279 | A09-M2-B7C | 3 | 2,48 | 485,2 |
27 | A40-M2-B83 | 2 | 9,12 | 470,2 | 280 | A10-M1-B7C | 3 | 2,57 | 479,1 |
28 | A38-M2-B68 | 2 | 8,82 | 339,2 | 281 | A10-M2-B70 | 3 | 2,56 | 479,1 |
29 | A03-M2-B68 | 2 | 9,35 | 393,1 | 282 | A11-M1-B70 | 3 | 2,51 | 491,1 |
30 | A31-M2-B68 | 2 | 8,12 | 303,2 | 283 | A11-M2-B70 | 3 | 2,52 | 491,1 |
31 | A44-M2-B68 | 2 | 8,37 | 387,1 | 284 | A12-M1-B70 | 3 | 2,41 | 401,1 |
32 | A46-M2-B68 | 2 | 8,28 | 413,2 | 285 | A12-M2-B70 | 3 | 2,43 | 401,1 |
33 | A35-M2-B68 | 2 | 7,86 | 382,2 | 286 | A13-M1-B70 | 3 | 2,76 | 555,1 |
34 | A32-M2-B68 | 1 | 4,88 | 335,2 | 287 | A14-M1-B70 | 3 | 2,5 | 387,1 |
35 | A41-M2-B68 | 2 | 8,68 | 429,2 | 288 | A18-M2-B70 | 3 | 2,71 | 461,1 |
36 | A39-M2-B68 | 2 | 8,15 | 383,2 | 289 | A01-M1-B71 | 3 | 1,96 | 339,1 |
37 | A30-M1-B82 | 1 | 7,23 | 373,2 | 290 | A02-M1-B71 | 3 | 2,27 | 391,1 |
38 | A29-M1-B82 | 1 | 5,39 | 337,2 | 291 | A02-M2-B71 | 3 | 2,33 | 391,1 |
39 | A03-M1-B82 | 1 | 7,84 | 427,1 | 292 | A03-M1-B71 | 3 | 2,55 | 459,1 |
40 | A30-M2-B82 | 1 | 7,19 | 373,2 | 293 | A03-M2-B71 | 3 | 2,58 | 459,1 |
41 | A31-M2-B82 | 2 | 8,58 | 337,2 | 294 | A04-M1-B71 | 3 | 2,28 | 409,1 |
42 | A29-M2-B82 | 2 | 8,32 | 428,2 | 295 | A04-M2-B71 | 3 | 2,34 | 409,1 |
43 | A03-M2-B82 | 2 | 9,58 | 427,1 | 296 | A05-M1-B71 | 3 | 2,49 | 487,1 |
44 | A01-M1-B62 | 3 | 1,99 | 337,1 | 297 | A05-M2-B71 | 3 | 2,52 | 487,1 |
45 | A02-M1-B62 | 3 | 2,31 | 389,2 | 298 | A06-M1-B71 | 3 | 2,09 | 341,1 |
46 | A03-M1-B62 | 3 | 2,64 | 457,1 | 299 | A08-M2-B71 | 3 | 2,52 | 475,1 |
47 | A03-M2-B62 | 3 | 2,64 | 457,1 | 300 | A09-M1-B71 | 3 | 2,31 | 451,2 |
48 | A04-M1-B62 | 3 | 2,32 | 407,1 | 301 | A10-M1-B71 | 3 | 2,42 | 445,1 |
49 | A05-M1-B62 | 3 | 2,57 | 485,1 | 302 | A11-M1-B71 | 3 | 2,36 | 457,1 |
50 | A05-M2-B62 | 3 | 2,58 | 485,1 | 303 | A11-M2-B71 | 3 | 2,37 | 457,1 |
51 | A06-M1-B62 | 3 | 2,12 | 339,1 | 304 | A12-M1-B71 | 3 | 2,24 | 367,1 |
52 | A06-M2-B62 | 3 | 2,2 | 339,1 | 305 | A12-M2-B71 | 3 | 2,25 | 367,1 |
53 | A07-M1-B62 | 3 | 2,44 | 425,1 | 306 | A13-M2-B71 | 3 | 2,54 | 521,2 |
54 | A07-M2-B62 | 3 | 2,46 | 425,1 | 307 | A14-M1-B71 | 3 | 2,29 | 353,1 |
55 | A08-M1-B62 | 3 | 2,62 | 473,1 | 308 | A15-M1-B71 | 3 | 2,51 | 436,1 |
56 | A08-M2-B62 | 3 | 2,57 | 473,1 | 309 | A16-M1-B71 | 3 | 2,41 | 416,1 |
57 | A09-M1-B62 | 3 | 2,35 | 449,2 | 310 | M7-M1-B71 | 3 | 2,21 | 410,2 |
58 | A09-M2-B62 | 3 | 2,38 | 449,2 | 311 | 418-M2-B71 | 3 | 2,53 | 427,1 |
59 | A10-M1-B62 | 3 | 2,15 | 443,1 | 312 | M8-M1-B71 | 3 | 2,49 | 427,1 |
60 | A11-M1-B62 | 3 | 2,4 | 455,1 | 313 | A20-M1-B71 | .3 | 2,69 | 459,1 |
61 | A11-M2-B62 | 3 | 2,43 | 455,1 | 314 | A21-M1-B71 | 3 | 2,13 | 347,1 |
62 | A12-M1-B62 | 3 | 2,28 | 365,2 | 315 | <\22-M1-B71 | 3 | 2,91 | 527,1 |
63 | A13-M2-B62 | 3 | 2,61 | 519,2 | 316 | λ23-Μ1-Β71 | 3 | 2,65 | 425,1 |
64 | A14-M1-B62 | 3 | 2,33 | 351,1 | 317 | A24-M1-B71 | 3 | 2,54 | 445,1 |
65 | A14-M2-B62 | 3 | 2,41 | 351,1 | 318 | λ25-Μ1-Β71 | 3 | 2,72 | 477,1 |
66 | A15-M1-B62 | 3 | 2,55 | 434,1 | 319 | λ26-Μ1-Β71 | 3 | 2,26 | 361,1 |
67 | A16-M1-B62 | 3 | 2,45 | 414,1 | 320 | \27-M2-B71 | 3 | 2,54 | 435,2 |
68 | A17-M1-B62 | 3 | 2,24 | 408,2 | 321 | \01-M1-B72 | 3 | 1,88 | 287,1- |
69 | A18-M2-B62 | 3 | 2,62 | 425,1 | 322 | *\03-Μ1-Β72 | 3 | 2,55 | 407,1 |
70 | A18-M1-B62 | 3 | 2,53 | 425,1 | 323 | \04-M1-B72 | 3 | 2,26 | 357,2 |
71 | A20-M1-B62. | 3 | 2,75 | 457,1 | 324 | \04-M2-B72 | 3 | 2,31 | 357,2 |
·· ·<·«· ·· *
A21-M1-B62
A22-M1-B62
A23-M1-B62
A24-M1-B62
A25-M1-B62
A26-M1-B62
A01-M1-B63
A02-M1-B63
A03-M1-B63
A03-M2-B63
A04-M1-B63
A04-M2-B63
A05-M1-B63
A06-M1-B63
A07-M2-B63
A08-M1-B63
A08-M2-B63
A09-M1-B63
A10-M1-B63
A11-M1-B63
A12-M1-B63
A13-M2-B63
A14-M1-B63
A15-M1-B63
A16-M1-B63
A17-M1-B63
A18-M2-B63
A18-M1-B63
100
A20-M1-B63
101
A21-M1-B63
102
A22-M1-B63
103
A23-M1-B63
104
A24-M1-B63
105
A25-M1-863
106
A26-M1-B63
107
A01-M1-B64
108
A02-M1-B64
109
A04-M1-B64
110
A05-M1-B64
111
A06-M1-B64
112
A07-M1-B64
113
A08-M1-B64
114
A08-M2-B64
115
A09-M1-B64
116
A09-M2-B64
117
A10-M1-B64
118
A11-M1-B64
119
A11-M2-B64
120
A12-M1-B64
121
A13-M2-B64
122
A14-M1-B64
2,15 345,1 [ I 325 A05-M1-B72
2,48
435,1
2,96
AL
2,58
2,78
2,31
2/9
2,47
2,75
2,72
2/2
2,44
2,68
2,23
2,49
2,67
2/4
2/4
2,56
2/9
2,37
2,69
2/1
2,65
2,53
2,35
2,67
2,64
2,83
2/6
3,05
2,81
2,67
2,87
Al
2,17
2,49
2,49
2,72
2,31
2,56
2,67
2,67
2/1
2,56
2,62
2,55
2,59
2,46
2,78
2,51
525,1
326
A05-M2-B72
2,53
435,1
423,1 327
443,1 ) I 328
475.1 329
359,1
330
321.1 331
373,2 I 332
441,1
333
441,1 | | 334
391,1
335
391,1 | l 336
469,1
337
323,1 | | 338
409,1 | | 339
457,1 | | 340
457,1 341
433,2
342
427,1 I | 343
439,2
344
349,2 | I 345
503,2 | | 346
335,1 | [ 347
418,1
398,2
348
349
392,2 I l 350
409,1 | | 351
409,1 352
441,1 | I 353
329,1 354
509,1 I | 355
407,1 | I 356
427,1 | | 357
459,1 I I 358
343,1 359
341,1 360
393,1 | | 361
411,1
489
362
363
343,1 I | 364
429,1
365
477,1 l | 366
477,1 l 367
453,1 I | 368
453,1 [ I 369
447,1 | I 370
459,1 | | 371
459,1 I | 372
369,1
373
523,1 | 374
355,1
A06-M1-B72
A07-M1-B72
A08-M2-B72
A09-M1-B72
A10-M1-B72
A11-M1-B72
A11-M2-B72
A12-M1-B72
A12-M2-B72
A13-M1-B72
A14-M1-B72
A15-M1-B72
A16-M1-B72
A17-M1-B72
A18-M2-B72
A18-M1-B72
A20-M1-B72
A21-M1-B72
A22-M1-B72
A23-M1-B72
A24-M1-B72
A25-M1-B72
A26-M1-B72
A01-M1-B73
A02-M1-B73
A06-M1-B73
A07-M1-B73
A07-M2-B73
A08-M2-B73
A10-M1-B73
A11-M1-B73
A11-M2-B73
A12-M1-B73
A12-M2-B73
A13-M2-B73
A14-M1-B73
A18-M2-B73
A27-M2-B73
A01-M1-B74
A01-M2-B74
A02-M1-B74
A02-M2-B74
A03-M1-B74
A04-M1-B74
A04-M2-B74
A05-M1-B74
A05-M2-B74
A06-M1-B74
375 A06-M2-B74
2,03
2,33
2,5
2,27
2,39
2,34
2,34
A19
2,21
2,62
2,21
2,47
2,35
2,13
2,49
2,45
2,66
2,03
2,9
2,61
2,5
2,7
2,17
2,19
2,51
2,33
2,6
2,57
2,7
2,63
2,57
2,58
2,47
2,49
2,77
2,55
2,77
2,78
2,08
2,11
2,39
2,41
2,67
2,4
2,41
2,59
2,6
2,21
2,23
289,2
375,2
423,2
399,2
393,1
405,2
405,2
315,2
315,2
469,2
301,2
384,2
364,2
358,2
375,2
375,2
407,2
295,1
475,1
373,1
393,1
425,2
309,2
361,1
413,1
363,1
449,1
449,1
497,1
467,1
479,1
479,1
389,1
389,1
543,1
375,1
449,1
457,1
367,1
367,1
419,2
419,2
487,1
437,2
437,2
515/
515,1
369,1
369,1 • · · • ···· • · • « ♦ · 9
9999 • 9 ··«»
• · ·· • · · • · · • · · · • · · • ·· • · • · • · · • ·· • 9 ···« • · '· • ····
123 | A15-M1-B6Z | 3 | 2,72 | 438,1 | 376 | A07-M1-BA | 1 3 | 2,49 | 455,1 |
124 | A16-M1-B64 | 3 | 2,63 | 418,1 | 377 | A07-M2-B7' | 1 3 | 1,18 | 455,1 |
125 | A17-M1-B6/ | 3 | 2,43 | 412,1 | 378 | A08-M1-B7' | 1 3 | 2,58 | 503,1 |
126 | A18-M2-B64 | 3 | 2,77 | 429,1 | 379 | Α08-Μ2-Β7-! | 1 3 | 2,6 | 503,1 |
127 | A18-M1-B64 | 3 | 2,72 | 429,1 | 380 | Α09-Μ1-Β7/ | 3 | 2,37 | 479,2 |
128 | A20-M1-B64 | 3 | 2,91 | 461,1 | 381 | Α09-Μ2-Β7/ | 3 | 2,4 | 479,2 |
129 | A21-M1-B64 | 3 | 2,36 | 349,1 | 382 | Α11-Μ1-Β7^ | 3 | 2,41 | 485,2 |
130 | A22-M1-B64 | 3 | 3,12 | 529,1 | 383 | Α11-Μ2-Β74 | 3 | 2,44 | 485,2 |
131 | A23-M1-B64 | 3 | 2,89 | 427,1 | 384 | Α12-Μ1-Β74 | 3 | 2,29 | 395,2 |
132 | A24-M1-B64 | 3 | 2,75 | 447,1 | 385 | Α12-Μ2-Β74 | 3 | 2,33 | 395,2 |
133 | A25-M1-B64 | 3 | 2,95 | 479,1 | 386 | Α13-Μ2-Β74 | 3 | 2,62 | 549,2 |
134 | A26-M1-B64 | 3 | 2,5 | 363,1 | 387 | Α13-Μ1-Β74 | 3 | 2,69 | 549,2 |
135 | A01-M1-B65 | 3 | 2,35 | 383,1 | 388 | Α14-Μ1-Β74 | 3 | 2,35 | 381,1 |
136 | A02-M1-B65 | 3 | 2,64 | 435,2 | 389 | Α14-Μ2-Β74 | 3 | 2,43 | 381,1 |
137 | A04-M1-B65 | 3 | 2,63 | 453,2 | 390 | Α15-Μ1-Β74 | 3 | 2,58 | 464,1 |
138 | A05-M1-B65 | 3 | 2,83 | 531,1 | 391 | Α16-Μ1-Β74 | 3 | 2,47 | 444,2 |
139 | A06-M1-B65 | 3 | 2,47 | 385,2 | 392 | Α17-Μ1-Β74 | 3 | 2,28 | 438,2 |
140 | A07-M2-B65 | 3 | 2,68 | 471,2 | 393 | Α18-Μ2-Β74 | 3 | 2,61 | 455,1 |
141 | A08-M1-B65 | 3 | 2,79 | 519,2 | 394 | Α18-Μ1-Β74 | 3 | 2,56 | 455,1 |
142 | A09-M1-B65 | 3 | 2,65 | 495,2 | 395 | Α21-Μ1-Β74 | 3 | 2,2 | 375,1 |
143 | A09-M2-B65 | 3 | 2,67 | 495,2 | 396 | Α22-Μ1-Β74 | 3 | 2,97 | 555,1 |
144 | A10-M1-B65 | 3 | 2,75 | 489,1 | 397 | Α23-Μ1-Β74 | 3 | 2,73 | 453,1 |
145 | A11-M1-B65 | 3 | 2,67 | 501,2 | 398 | Α24-Μ1-Β74 | 3 | 2,6 | 473,1 |
146 | A11-M2-B65 | 3 | 2,7 | 501,2 | 399 | Α25-Μ1-Β74 | 3 | 2,8 | 505,1 |
147 | A12-M1-B65 | 3 | 2,6 | 411,2 | 400 | Α26-Μ1-Β74 | 3 | 2,33 | 389,2 |
148 | A14-M1-B65 | 3 | 2,71 | 397,2 | 401 | Α02-Μ1-Β75 | 3 | 2,69 | 405,1 |
149 | A16-M1-B65 | 3 | 2,8 | 460,2 | 402 | Α05-Μ1-Β75 | 3 | 2,93 | 501 |
150 | A17-M1-B65 | 3 | 2,64 | 454,2 | 403 | Α06-Μ1-Β75 | 3 | 2,48 | 355,1 |
151 | A18-M1-B65 | 3 | 2,89 | 471,2 | 404 | A084VI1-B75 | 3 | 2,93 | 489,1 |
152 | A2O-M1-B65 | 3 | 3,07 | 503,2 | 405 | Α10-Μ1-Β75 | 3 | 2,79 | 459,1 |
153 | A21-M1-B65 | 3 | 2,57 | 391,1 | 406 | Α11-Μ1-Β75 | 3 | 2,74 | 471,1 |
154 | A22-M1-B65 | 3 | 3,25 | 571,1 | 407 | Α12-Μ1-Β75 | 3 | 2,58 | 381,1 |
155 | A23-M1-B65 | 3 | 3,05 | 469,1 | 408 | Α14-Μ1-Β75 | 3 | 2,44 | 367,1 |
156 | A24-M1-B65 | 3 | 2,93 | 489,1 | 409 | Α15-Μ1-Β75 | 3 | 2,66 | 450,1 |
157 | A25-M1-B65 | 3 | 3,1 | 521,2 | 410 | 416-Μ1-Β75 | 3 | 2,57 | 430,1 |
158 | A26-M1-B65 | 3 | 2,69 | 405,2 | 411 | Α17-Μ1-Β75 | 3 | 2,38 | 424,1 |
159 | A01-M1-B66 | 3 | 1,89 | 349,1 | 412 | 418-Μ1-Β75 | 3 | 2,65 | 441,1 |
160 | A04-M1-B66 | 3 | 2,22 | 419,1 | 413 | *\04-M1-B75 | 3 | 2,7 | 423,1 |
161 | A06-M1-B66 | 3 | 2,02 | 351,1 | 414 | ÍK20-M1-B75 | 3 | 2,87 | 473,1 |
162 | A06-M2-B66 | 3 | 2,06 | 351,1 | 415 | <\21-Μ1-Β75 | .3 | 2,31 | 361,1 |
163 | A08-M2-B66 | 3 | 2,45 | 485,1 | 416 | \22-M1-B75 | 3 | 3,08 | 541,1 |
164 | A09-M1-B66 | 3 | 2,24 | 461,2 | 417 | <\23-Μ1-Β75 | 3 | 2,83 | 439,1 |
165 | A09-M2-B66 | 3 | 2,82 | 461,2 | 418 | Α24-Μ1-Β75 | 3 | 2,71 | 459,1 |
166 | A11-M1-B66 | 3 | 2,31 | 467,1 | 419 | \25-M1-B75 | 3 | 2,9 | 491,1 |
167 | A11-M2-B66 | 3 | 2,34 | 467,1 | 420 | \26-M1-B75 | 3 | 2,43 | 375,1 |
168 | A12-M1-B66 | 3 | 2,16 | 377,2 | 421 | Μ4-Μ1-Β76 | 3 | 2,58 | 389,1 |
169 | A12-M2-B66 | 3 | 2,21 | 377,2 | 422 | Μ5-Μ1-Β76 | 3 | 2,77 | 472,1 |
170 | A14-M1-B66 | 3 | 2,22 | 363,1 | 423 | Μ6-Μ1-Β76 | 3 | 2,69 | 452,1· |
171 | A15-M1-B66 | 3 | 2,46 | 446,1 | 424 | Μ7-Μ1-Β76 | 3 | 2,51 | 446,1 |
172 | A16-M1-B66 | 3 | 2,35 | 426,1 | 425 ? | Μ8-Μ1-Β76 | 3 | 2,77 | 463,1 |
173 | A17-M1-B66 | 3 | 2,13 | 420,2 | 426 / | \20-M1-B76 | 3 | 2,96 | 495,1 |
174 | A18-M2-B6C | 3 | 2,51 | 437,1 | 427 | A21-M1-B7( | 3 3 | 2,45 | 383,1 |
175 | A18-M1-B6É | 3 | 2,44 | 437,1 | 428 | A22-M1-B7Í | 3 3 | 3,15 | 563,1 |
176 | A20-M1-B66 | 3 | 2,65 | 469,1 | 429 | A23-M1-B7Í | 3 3 | 2,93 | 461,1 |
177 | A21-M1-B66 | 3 | 2,06 | 357,1 | 430 | A24-M1-B7f | 5 3 | 2,8 | 481,1 |
178 | A22-M1-B66 | 3 | 2,87 | 537,1 | 431 | A25-M1-B7Ě | 3 | 2,99 | 513,1 |
179 | A24-M1-B66 | 3 | 2,49 | 455,1 | 432 | A26-M1-B76 | 3 | 2,57 | 397,1 |
180 | A25-M1-B66 | 3 | 2,69 | 487,1 | 433 | A06-M1-B77 | 3 | 2,47 | 327,1 |
181 | A26-M1-B66 | 3 | 2,19 | 371,1 | 434 | A08-M1-B77 | 3 | 2,89 | 461,1 |
182 | A27-M2-B66 | 3 | 2,51 | 445,2 | 435 | A11-M1-B77 | 3 | 2,69 | 443,1 |
183 | A01-M1-B67 | 3 | 1,91 | 335,1 | 436 | A12-M1-B77 | 3 | 2,54 | 353,1 |
184 | A01-M2-B67 | 3 | 2,01 | 335,1 | 437 | A14-M1-B77 | 3 | 2,4 | 339,1 |
185 | A02-M1-B67 | 3 | 2,26 | 387,1 | 438 | A16-M1-B77 | 3 | 2,53 | 402,1 |
186 | A02-M2-B67 | 3 | 2,35 | 387,1 | 439 | A17-M1-B77 | 3 | 2,34 | 396,1 |
187 | A03-M1-B67 | 3 | 2,56 | 455,1 | 440 | A18-M1-B77 | 3 | 2,62 | 413,1 |
188 | A03-M2-B67 | 3 | 2,59 | 455,1 | 441 | A04-M1-B77 | 3 | 2,67 | 395,1 |
189 | A04-M1-867 | 3 | 2,27 | 405,1 | 442 | A20-M1-B77 | 3 | 2,83 | 445,1 |
190 | A04-M2-B67 | 3 | 2,36 | 405,1 | 443 | A22-M1-B77 | 3 | 3,05 | 513,1 |
191 | A05-M1-B67 | 3 | 2,48 | 483 | 444 | A23-M1-B77 | 3 | 2,79 | 411,1 |
192 | A06-M1-B67 | 3 | 2,05 | 337,1 | 445 | A24-M1-B77 | 3 | 2,66 | 431,1 |
193 | A06-M2-B67 | 3 | 2,16 | 337,1 | 446 | A25-M1-B77 | 3 | 2,86 | 463,1 |
194 | A08-M2-B67 | 3 | 2,55 | 471,1 | 447 | A26-M1-B77 | 3 | 2,39 | 347,1 |
195 | A09-M1-B67 | 3 | 2,3 | 447,2 | 448 | A02-M1-B78 | 3 | 2,55 | 387,2 |
196 | A09-M2-B67 | 3 | 2,34 | 447,2 | 449 | A05-M1-B78 | 3 | 2,79 | 483,1 |
197 | A10-M1-B67 | 3 | 2,4 | 441,1 | 450 | A06-M1-B78 | 3 | 2,35 | 337,2 |
198 | A11-M1-B67 | 3 | 2,35 | 453,1 | 451 | A08-M1-B78 | 3 | 2,79 | 471,2 |
199 | A11-M2-B67 | 3 | 2,4 | 453,1 | 452 | A10-M1-B78 | 3 | 2,67 | 441,1 |
200 | A12-M1-B67 | 3 | 2,21 | 363,1 | 453 | A11-M1-B78 | 3 | 2,63 | 453,2 |
201 | A12-M2-B67 | 3 | 2,27 | 363,1 | 454 | A12-M1-B78 | 3 | 2,45 | 363,2 |
202 | A13-M2-B67 | 3 | 2,59 | 517,1 | 455 | A14-M1-B78 | 3 | 2,33 | 349,2 |
203 | A14-M1-B67 | 3 | 2,27 | 349,1 | 456 | A16-M1-B78 | 3 | 2,45 | 412,2 |
204 | A15-M1-B67 | 3 | 2,51 | 432,1 | 457 | A17-M1-B78 | 3 | 2,27 | 406,2 |
205 | A16-M1-B67 | 3 | 2,38 | 412,1 | 458 | A18-M1-B78 | 3 | 2,53 | 423,2 |
206 | A17-M1-B67 | 3 | 2,18 | 406,1 | 459 | A04-M1-B78 | 3 | 2,57 | 405,2 |
207 | A18-M2-B67 | 3 | 2,54 | 423,1 | 460 | A20-M1-B78 | 3 | 2,73 | 455,2 |
208 | A18-M1-B67 | 3 | 2,49 | 423,1 | 461 | A21-M1-B78 | 3 | 2,2 | 343,1 |
209 | A20-M1-B67 | 3 | 2,7 | 455,1 | 462 | Ů22-M1-B78 | 3 | 2,95 | 523,1 |
210 | A21-M1-B67 | 3 | 2,07 | 343,1 | 463 | Ů23-M1-B78 | 3 | 2,69 | 421,1 |
211 | A22-M1-B67 | 3 | 2,93 | 523,1 | 464 | Ů24-M1-B78 | 3 | 2,57 | 441,1 |
212 | A23-M1-B67 | 3 | 2,66 | 421,1 | 465 | A25-M1-B78 | 3 | 2,77 | 473,2 |
213 | A24-M1-B67 | 3 | 2,53 | 441,1 | 466 | A26-M1-B78 | .3 | 2,32 | 357,2 |
214 | A25-M1-B67 | 3 | 2,74 | 473,1 | 467 | ^5-M1-B79 | 3 | 2,76 | 485,1 |
215 | A26-M1-B67 | 3 | 2,22 | 357,1 | 468 | <\06-M1-B79 | 3 | 2,28 | 339,1 |
216 | A27-M2-B67 | 3 | 2,54 | 431,2 | 469 | \08-M1-B79 | 3 | 2,76 | 473,1 |
217 | A01-M1-B68 | 3 | 1,79 | 273,1 | 470 | M2-M1-B79 | 3 | 2,4 | 365,2 |
218 | A02-M1-B68 | 3 | 2,1 | 325,2 | 471 | M4-M1-B79 | 3 | 2,27 | 351,1 |
219 | A03-M1-B68 | 3 | 2,48 | 393,1 | 472 | M7-M1-B79 | 3 | 2,2 | 408,2 |
220 | A04-M1-B68 | 3 | 2,11 | 343,1 | 473 | \04-M1-B79 | 3 | 2,53 | 407,1 |
221 | A04-M2-B68 | 3 | 2,15 | 343,1 | 474 | \20-M1-B79 | 3 | 2,69 | 457,1. |
222 | A05-M1-B68 | 3 | 2,4 | 421,1 | 475 | \22-M1-B79 | 3 | 2,91 | 525,1 |
223 | A06-M1-B68 | 3 | 1,87 | 275,1 | 476 ? | \23-M1-B79 | 3 | 2,65 | 423, t |
224 | A11-M1-B68 | 3 | 2,22 | 391,2 | 477 i | \24-M1-B79 | 3 | 2,53 | 443,1 |
• · · · β · · • · «· · * · ·
225 | A13-M1-B68 | 3 | 2,51 | 455,2 | 478 | A25-M1-B7S | 3 | 2,73 | 475,1 |
226 | A14-M1-B68 | 3 | 2,04 | 287,1 | 479 | A26-M1-B7E | 3 | 2,24 | 359,1 |
227 | A15-M1-B68 | 3 | 2,35 | 370,1 | 480 | AO5-M1-B8C | 3 | 2,75 | 499 |
228 | A16-M1-B68 | 3 | 2,2 | 350,2 | 481 | A06-M1-B8C | 3 | 2,29 | 353,1 |
229 | A17-M1-B68 | 3 | 1,97 | 344,2 | 482 | A08-M1-B80 | 3 | 2,75 | 487,1 |
230 | A18-M2-B68 | 3 | 2,35 | 361,1 | 483 | A11-M1-B80 | 3 | 2,57 | 469,1 |
231 | A18-M1-B68 | 3 | 2,31 | 361,1 | 484 | A14-M1-B80 | 3 | 227 | 365,1 |
232 | A20-M1-B68 | 3 | 2,53 | 393,1 | 485 | A17-M1-B80 | 3 | 2,2 | 422,1. |
233 | A21-M1-B68 | 3 | 1,83 | 281,1 | 486 | A04-M1-B80 | 3 | 2,52 | 421,1 |
234 | A22-M1-B68 | 3 | 2,78 | 461,1 | 487 | A20-M1-B80 | 3 | 2,69 | 471,1 |
235 | A23-M1-B68 | 3 | 2,48 | 359,1 | 488 | A22-M1-B80 | 3 | 2,91 | 539,1 |
236 | A24-M1-B68 | 3 | 2,37 | 379,1 | 489 | A23-M1-B80 | 3 | 2,65 | 437,1 |
237 | A26-M1-B68 | 3 | 1,99 | 295,1 | 490 | A24-M1-B80 | 3 | 2,53 | 457,1 |
238 | A01-M1-B69 | 3 | 2,24 | 335,1 | 491 | A25-M1-B80 | 3 | 2,73 | 489,1 |
239 | A01-M2-B69 | 3 | 2,26 | 335,1 | 492 | A26-M1-B80 | 3 | 2,25 | 373,1 |
240 | A02-M1-B69 | 3 | 2,52 | 387,2 | 493 | A02-M1-B81 | 3 | 2,59 | 417,1 |
241 | A03-M1-B69 | 3 | 2,81 | 455,1 | 494 | A05-M1-B81 | 3 | 2,83 | 513 |
242 | A04-M1-B69 | 3 | 2,52 | 405,2 | 495 | A06-M1-B81 | 3 | 2,39 | 367,1 |
243 | A05-M1-B69 | 3 | 2,73 | 483,1 | 496 | A08-M1-B81 | 3 | 2,83 | 501,1 |
244 | A05-M2-B69 | 3 | 2,15 | 483,1 | 497 | A11-M1-B81 | 3 | 2,64 | 483,1 |
245 | A06-M1-B69 | 3 | 2,33 | 337,2 | 498 | A12-M1-B81 | 3 | 2,47 | 393,1 |
246 | A06-M2-B69 | 3 | 2,38 | 337,2 | 499 | A14-M1-B81 | 3 | 2,33 | 379,1 |
247 | A08-M2-B69 | 3 | 2Z1 | 471,2 | 500 | A04-M1-B81 | 3 | 2,61 | 435,1 |
248 | A09-M1-B69 | 3 | 2,53 | 447,2 | 501 | A20-M1-B81 | 3 | 2,77 | 485,1 |
249 | A09-M2-B69 | 3 | 2,54 | 447,2 | 502 | Λ22-Μ1-Β81 | 3 | 2,99 | 553,1 |
250 | A11-M1-B69 | 3 | 2,58 | 453,2 | 503 | A23-M1-B81 | 3 | 2,73 | 451,1 |
251 | A12-M1-B69 | 3 | 2,47 | 363,2 | 504 | A24-M1-B81 | 3 | 2,6 | 471,1 |
252 | A12-M2-B69 | 3 | 2,48 | 363,2 | 505 | A25-M1-B81 | 3 | 2,8 | 503,1 |
253 | A13-M2-B69 | 3 | 2J6 | 517,2 | 506 | A26-M1-B81 | 3 | 2,33 | 387,1 |
Příklad 13
-Methyl-A- {5 - [(3 -methylbenzyl)oxy] -1 A-indazol-3 -yl} benzensulfonamid
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-lA-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-řerc-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla ······ ··· ··· • · · · · · · · · • · · * · · · ···· • · · ·· ······· ···· __ ··· · · · ··· ·· ♦ ·· · ·· · dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu.
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny.
Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ = 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,42 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 630 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
2-(6-hydroxy-17/-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,9;
[M+H]+ = 280
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 3 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu, poté se přidalo 43 μΐ 2-terc-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforinu (1,5 ekv.) a 65 μΐ 3-methylbenzylbromidu (6 ekv.). Suspenze se míchala 16 hodin. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethan, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 100 μΐ hydrazin-monohydrátu.
Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 2,5 ml dichlormethanu a přidalo se 90 mg «i-toluensulfonylchloridu (6 ekv.), 200 μΐ 2V,V'-diisopropyl(ethyl)aminu (15 ekv.) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Suspenze se míchala přes noc. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsf • · • · · · ·· · • · » ·
methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná v pátém kroku se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily; získala se titulní sloučenina.
-methyl-?/- {5 - [(3 -methylbenzyl)oxy] -1 //-indazol-3-yl} benzensulfonamid;
HPLC (Způsob 2) r.t. = 8,79; [M+H]+ = 408,1
Analogickým postupem (viz příklad 13) se připravily následující sloučeniny uvedené v tabulce XIII.
• · · ·♦ φ
Tabulka XIII
Vstuf | Sloučenina | HPLC způsob | r.t. (min, | [M+H]+ | Vstůj | Sloučenina | HPLC způsob | r.t. (min | [M+H]+ |
1 | A30-M2-B5E | 1 | 4,29 | 427,1 | 167 | A21-M1-B4E | 3 | 1,97 | 315,1 |
2 | A30-M2-B61 | 2 | 8,2 | 450,1 | 168 | A22-M1-B4Ě | 3 | 2,83 | 495,1 |
3 | A30-M2-B58 | 1 | 4,58 | 449,2 | 169 | A23-M1-B4€ | 3 | 2,57 | 393,1 |
4 | A30-M2-B57 | 1 | 4,19 | 429,1 | 170 | A24-M1-B46 | 3 | 2,45 | 413,1 |
5 | A31-M2-B61 | 2 | 7,32 | 414,1 | 171 | A25-M1-B46 | 3 | 2,65 | 445,1 |
6 | A31-M2-B58 | 1 | 4,21 | 413,2 | 172 | A26-M1-B46 | 3 | 2,13 | 329,1 |
7 | A30-M1-B59 | 1 | 4,2 | 427,1 | 173 | A27-M2-B46 | 3 | 2,44 | 403,2 |
8 | A30-M1-B61 | 2 | 7,86 | 450,1 | 174 | A01-M1-B47 | 3 | 2,11 | 375,0 |
9 | A30-M1-B58 | 1 | 4,51 | 449,2 | 175 | A02-M2-B47 | 3 | 2,47 | 427,1 |
10 | A30-M1-B57 | 1 | 4,16 | 429,1 | 176 | A09-M1-B47 | 3 | 2,43 | 487,1 |
11 | A01-M1-B40 | 3 | 2,14 | 369,1 | 177 | A09-M2-B47 | 3 | 2/16 | 487,1 |
12 | A02-M1-B40 | 3 | 2,48 | 421,1 | 178 | A10-M1-B47 | 3 | 2,53 | 481,0 |
13 | A03-M1-B40 | 3 | 2,73 | 489,1 | 179 | A11-M1-B47 | 3 | 2,47 | 493,1 |
14 | A04-M1-B40 | 3 | 2,42 | 439,1 | 180 | A11-M2-B47 | 3 | 2,51 | 493,1 |
15 | A05-M1-B40 | 3 | 2,62 | 517,0 | 181 | A12-M1-B47 | 3 | 2,38 | 403,1 |
16 | A06-M1-B40 | 3 | 2,27 | 371,1 | 182 | A13-M1-B47 | 3 | 2,73 | 557,1 |
17 | A07-M1-B40 | 3 | 457,1 | 183 | A14-M1-B47 | 3 | 2,44 | 389,1 | |
18 | A08-M1-B40 | 3 | 2,61 | 505,1 | 184 | A15-M1-B47 | 3 | 2,64 | 472,1 |
19 | A09-M1-B40 | 3 | 2,54 | 481,2 | 185 | A16-M1-B47 | 3 | 2,53 | 452,1 |
20 | A09-M2-B40 | 3 | 2,53 | 481,2 | 186 | A17-M1-B47 | 3 | 2,35 | 446,1 |
21 | A10-M1-B40 | 3 | 2,63 | 475,1 | 187 | A18-M2-B47 | 3 | 2,71 | 463,1 |
22 | A10-M2-B40 | 3 | 2,61 | 475,1 | 188 | A18-M1-B47 | 3 | 2,63 | 463,1 |
23 | A11-M1-B40 | 3 | 2,58 | 487,1 | 189 | A20-M1-B47 | 3 | 2,82 | 495,1 |
24 | A11-M2-B40 | 3 | 2.57 | 487,1 | 190 | A21-M1-B47 | 3 | 2,27 | 383,1 |
25 | A12-M1-B40 | 3 | 2,5 | 397,1 | 191 | A23-M1-B47 | 3 | 2,79 | 461,0 |
26 | A13-M1-B40 | 3 | 2,75 | 551,2 | 192 | A24-M1-B47 | 3 | 2,67 | 481,0 |
27 | A01-M1-B41 | 3 | 1,88 | 333,0 | 193 | A25-M1-B47 | 3 | 2,88 | 513,1 |
28 | A02-M1-B41 | 3 | 2,13 | 385,1 | 194 | A26-M1-B47 | 3 | 2,4 | 397,1 |
29 | A04-M1-B41 | 3 | 2,14 | 403,0 | 195 | A02-M2-B48 | 3 | 2,29 | 409,1 |
30 | A05-M1-B41 | 3 | 2,43 | 481,0 | 196 | A05-M1-B48 | 3 | 2,46 | 505,0 |
31 | A06-M1-B41 | 3 | 2 | 335,0 | 197 | A05-M2-B48 | 3 | 2,48 | 505,0 |
32 | A07-M1-B41 | 3 | 2,23 | 421,0 | 198 | A06-M1-B48 | 3 | 2 | 359,1 |
33 | A08-M1-B41 | 3 | 2,35 | 469,0 | 199 | A08-M1-B48 | 3 | 2,48 | 493,1 |
34 | A09-M1-B41 | 3 | 2,29 | 445,1 | 200 | A10-M1-B48 | 3 | 2,34 | 463,1 |
35 | A10-M1-B41 | 3 | 2,37 | 439,0 | 201 | A11-M1-B48 | 3 | 2,3 | 475,1 |
36 | A10-M2-B41 | 3 | 2,35 | 439,0 | 202 | A11-M2-B48 | 3 | 2,33 | 475,1 |
37 | A11-M1-B41 | 3 | 2,33 | 451,0 | 203 | A12-M1-B48 | 3 | 2,18 | 385,1 |
38 | A12-M2-B41 | 3 | 2,18 | 361,1 | 204 | M3-M2-B48 | 3 | 2,51 | 539,1 |
39 | A14-M1-B41 | 3 | 2,13 | 347,0 | 205 | M3-M1-B48 | 3 | 2,55 | 539,1 |
40 | A15-M1-B41 | 3 | 2,37 | 430,0 | 206 | M4-M1-B48 | 3 | 2,21 | 371,1 |
41 | A16-M1-B41 | 3 | 2,25 | 410,1 | 207 | M5-M1-B48 | 3 | 2,45 | 454,1 |
42 | A17-M1-B41 | 3 | 2,03 | 404,1 | 208 | M6-M1-B48 | 3 | 2,32 | 434,1 |
43 | A18-M1-B41 | 3 | 2,35 | 421,0 | 209 | M7-M1-B48 | 3 | 2J2 | 428,1 |
44 | A21-M1-B41 | 3 | 1,91 | 341,0 | 210 | M8-M2-B48 | 3 | 2,5 | 445,1 |
45 | Ά23-Μ1-Β41 | 3 | 2£L. | 419,0 | 211 y | M8-M1-B48 | 3 | 2,41 | 445,1 |
46 | Ά24-Μ1-Β41 | 3 | 2,39 | 439,0 | 212 | A21-M1-B48 | 3 | 2,01 | 365,1 |
47 | A25-M1-B41 | 3 | 2,59 | 471,0 | 213 | \22-M1-B48 | 3 | 2,83 | 545,1 |
• · · · · ·
48 | A26-M1-B41 | 3 | 2,07 | 355,0 | 214 | A23-M1-B4Í | 3 | 2,57 | 443,1 |
49 | A01-M1-B42 | 3 | 2,15 | 395,1 | 215 | A24-M1-B4Í | 3 | 2,46 | 463,1 |
50 | A02-M1-B42 | 3 | 2,36 | 447,1 | 216 | A25-M1-B4Í | 3 | 2,67 | 495,1 |
51 | A03-M1-B42 | 3 | 2,69 | 515,0 | 217 | A26-M1-B46 | 3 | 2,17 | 379,1 |
52 | A04-M1-B42 | 3 | 2,35 | 465,1 | 218 | A27-M2-B48 | 3 | 2,47 | 453,1 |
53 | A05-M1-B42 | 3 | 2,55 | 543,0 | 219 | A09-M1-B49 | 3 | 2,58 | 507,0 |
54 | A06-M1-B42 | 3 | 2,19 | 397,1 | 220 | A02-M1-B50 | 3 | 2,5 | 393,1 |
55 | A07-M1-B42 | 3 | 2,49 | 483,1 | 221 | A05-M1-B50 | 3 | 2,73 | 489,0 |
56 | A08-M1-B42 | 3 | 2,6 | 531,1 | 222 | A06-M1-B50 | 3 | 2,27 | 343,1 |
57 | A09-M1-B42 | 3 | 2,49 | 507,1 | 223 | A08-M1-B50 | 3 | 2,74 | 477,1 |
58 | A10-M1-B42 | 3 | 2,57 | 501,1 | 224 | A10-M1-B50 | 3 | 2,6 | 447,1 |
59 | A11-M1-B42 | 3 | 2,51 | 513,1 | 225 | A11-M1-B50 | 3 | 2,55 | 459,1 |
60 | A11-M2-B42 | 3 | 2,51 | 513,1 | 226 | A12-M1-B50 | 3 | 2,4 | 369,1 |
61 | A12-M1-B42 | 3 | 2,43 | 423,1 | 227 | A14-M1-B50 | 3 | 2,25 | 355,1 |
62 | A12-M2-B42 | 3 | 2,41 | 423,1 | 228 | A15-M1-B50 | 3 | 2,5 | 438,1 |
63 | A01-M1-B43 | 3 | 2,16 | 369,1 | 229 | A16-M1-B50 | 3 | 2,38 | 418,1 |
64 | A02-M1-B43 | 3 | 2,45 | 421,1 | 230 | A18-M1-B50 | 3 | 2,47 | 429,1 |
65 | A03-M1-B43 | 3 | 2,75 | 489,1 | 231 | A04-M1-B50 | 3 | 2,49 | 411,1 |
66 | A04-M1-B43 | 3 | 2,44 | 439,1 | 232 | A20-M1-B50 | 3 | 2,67 | 461,1 |
67 | A05-M1-B43 | 3 | 2,68 | 517,0 | 233 | A21-M1-B50 | 3 | 2,11 | 349,1 |
68 | A06-M1-B43 | 3 | 2,34 | 371,1 | 234 | A22-M1-B50 | 3 | 2,88 | 529,1 |
69 | A07-M1-B43 | 3 | 2,51 | 457,1 | 235 | A23-M1-B50 | 3 | 2,62 | 427,1 |
70 | A08-M1-B43 | 3 | 2,62 | 505,1 | 236 | A24-M1-B50 | 3 | 2,51 | 447,1 |
71 | A09-M1-B43 | 3 | 2,56 | 481,2 | 237 | A25-M1-B50 | 3 | 2,71 | 479,1 |
72 | A09-M2-B43 | 3 | 2,55 | 481,2 | 238 | A26-M1-B50 | 3 | 2,21 | 363,1 |
73 | A10-M1-B43 | 3 | 2,64 | 475,1 | 239 | A02-M1-B51 | 3 | 2,42 | 398,1 |
74 | A10-M2-B43 | 3 | 2,63 | 475,1 | 240 | A05-M1-S51 | 3 | 2,67 | 494,0 |
75 | A11-M1-B43 | 3 | 2,59 | 487,1 | 241 | A06-M1-B51 | 3 | 2,18 | 348,1 |
76 | A11-M2-B43 | 3 | 2,58 | 487,1 | 242 | A08-M1-B51 | 3 | 2,68 | 482,1 |
77 | A14-M1-B43 | 3 | 2,51 | 383,1 | 243 | A10-M1-B51 | 3 | 2,53 | 452,1 |
78 | A15-M1-B43 | 3 | 2,7 | 466,1 | 244 | A11-M1-B51 | 3 | 2,49 | 464,1 |
79 | A16-M1-B43 | 3 | 2,59 | 446,1 | 245 | A12-M1-B51 | 3 | 2,32 | 374,1 |
80 | A17-M1-B43 | 3 | 2,42 | 440,2 | 246 | A14-M1-B51 | 3 | 2,17 | 360,1 |
81 | A18-M2-B43 | 3 | 2,76 | 457,1 | 247 | A15-M1-B51 | 3 | 2,42 | 443,1 |
82 | A18-M1-B43 | 3 | 2,68 | 457,1 | 248 | A16-M1-B51 | 3 | 2,3 | 423,1 |
83 | A20-M1-B43 | 3 | 2,87 | 489,1 | 249 | A17-M1-B51 | 3 | 2,11 | 417,1 |
84 | A21-M1-B43 | 3 | 2,35 | 377,1 | 250 | A18-M1-B51 | 3 | 2,4 | 434,1 |
85 | A23-M1-B43 | 3 | 2,83 | 455,1 | 251 | A04-M1-B51 | 3 | 2,43 | 416,1 |
86 | A24-M1-B43 | 3 | 2,72 | 475,1 | 252 | A20-M1-B51 | 3 | 2,6 | 466,1 |
87 | A25-M1-B43 | 3 | 2,9 | 507,1 | 253 | A21-M1-B51 | -3 | 2,01 | 354,1 |
88 | A26-M1-B43 | 3 | 2,47 | 391,1 | 254 | Ř22-M1-B51 | 3 | 2,82 | 534,1 |
89 | A27-M2-B43 | 3 | 2,73 | 465,2 | 255 | Ů23-M1-B51 | 3 | 2,55 | 432,1 |
90 | A01-M1-B44 | 3 | 2,19 | 411,1 | 256 | <\24-M1-B51 | 3 | 2,43 | 452,1 |
91 | A03-M1-B44 | 3 | 2,65 | 531,0 | 257 | ^25-M1-B51 | 3 | 2,64 | 484,1 |
92 | A04-M1-B44 | 3 | 2,39 | 481,1 | 258 | λ26-Μ1-Β51 | 3 | 2,13 | 368,1 |
93 | Ř05-M1-B44 | 3 | 2,57 | 559,0 | 259 | \02-M1-B52 | 3 | 2,77 | 441,1 |
94 | Ř06-M1-B44 | 3 | 2,24 | 413,1 | 260 | <\05-M1-B52 | 3 | 3,01 | 537,0 |
95 | W-M1-B44 | 3 | 2,52 | 499,1 | 261 | \06-M1-B52 | 3 | 2,59 | 391,1 · |
96 | <\09-M1-B44 | 3 | 2,53 | 523,1 | 262 | \08-M1-B52 | 3 | 2,99 | 525,1 |
97 | M0-M1-B44 | 3 | 2,57 | 517,1 | 263 | M0-M1-B52 | 3 | 2,86 | 495,1 . |
98 | M1-M1-B44 | 3 | 2,55 | 529,1 | 264 | M1-M1-B52 | 3 | 2,79 | 507,1 |
• ♦ · · · · • · • * • · »
99 | A11-M2-B44 | 3 | 2,53 | 529,1 | 265 | Α12-Μ1-Β52 | 3 | 2,69 | 417,1 |
100 | A12-M1-B44 | 3 | 2,47 | 439,1 | 266 | Α14-Μ1-Β52 | 3 | 2,56 | 403,1 |
101 | A12-M2-B44 | 3 | 2,45 | 439,1 | 267 | Α16-Μ1-Β52 | 3 | 2,65 | 466,1 |
102 | A14-M1-B44 | 3 | 2,47 | 425,1 | 268 | Α17-Μ1-Β52 | 3 | 2,47 | 460,1 |
103 | A15-M1-B44 | 3 | 2,65 | 508,1 | 269 | Α04-Μ1-Β52 | 3 | 2,77 | 459,1 |
104 | A16-M1-B44 | 3 | 2,55 | 488,1 | 270 | Α20-Μ1-Β52 | 3 | 2,93 | 509,1 |
105 | A17-M1-B44 | 3 | 2,39 | 482,1 | 271 | Α21-Μ1-Β52 | 3 | 2,4 | 397,1 |
106 | A18-M2-B44 | 3 | 2,71 | 499,1 | 272 | Α22-Μ1-Β52 | 3 | 3,13 | 577,1 |
107 | A18-M1-B44 | 3 | 2,63 | 499,1 | 273 | Α23-Μ1-Β52 | 3 | 2,89 | 475,1 |
108 | A20-M1-B44 | 3 | 2,81 | 531,1 | 274 | Α24-Μ1-Β52 | 3 | 2,77 | 495,1 |
109 | A21-M1-B44 | 3 | 2,31 | 419,1 | 275 | Α25-Μ1-Β52 | 3 | 2,97 | 527,1 |
110 | A23-M1-B44 | 3 | 2,78 | 497,0 | 276 | Α26-Μ1-Β52 | 3 | 2,52 | 411,1 |
111 | A24-M1-B44 | 3 | 2,67 | 517,1 | 277 | Α02-Μ1-Β53 | 3 | 2,9 | 403,2 |
112 | A25-M1-B44 | 3 | 2,85 | 549,1 | 278 | Α05-Μ1-Β53 | 3 | 3,15 | 499,1 |
113 | A26-M1-B44 | 3 | 2,43 | 433,4 | 279 | Α06-Μ1-Β53 | 3 | 2,69 | 353,2 |
114 | A27-M2-B44 | 3 | 2,69 | 507,1 | 280 | Α08-Μ1-Β53 | 3 | 3,11 | 487,2 |
115 | A02-M1-B45 | 3 | 2,3 | 415,1 | 281 | Α10-Μ1-Β53 | 3 | 2,99 | 457,2 |
116 | A03-M1-B45 | 3 | 2,59 | 483,0 | 282 | Α11-Μ1-Β53 | 3 | 2,93 | 469,2 |
117 | A05-M1-B45 | 3 | 2,49 | 511,0 | 283 | Α12-Μ1-Β53 | 3 | 2,81 | 379,2 |
118 | A06-M1-B45 | 3 | 2,04 | 365,1 | 284 | Α14-Μ1-Β53 | 3 | 2,66 | 365,2 |
119 | A07-M1-B45 | 3 | 2,37 | 451,1 | 285 | Α16-Μ1-Β53 | 3 | 2,75 | 428,2 |
120 | A09-M1-B45 | 3 | 2,37 | 475,1 | 286 | Α17-Μ1-Β53 | 3 | 2,58 | 422,2 |
121 | A10-M1-B45 | 3 | 2,45 | 469,1 | 287 | Α18-Μ1-Β53 | 3 | 2,87 | 439,2 |
122 | A10-M2-B45 | 3 | 2,43 | 469,1 | 288 | Α04-Μ1-Β53 | 3 | 2,91 | 421,2 |
123 | A11-M1-B45 | 3 | 2,4 | 481,1 | 289 | Α20-Μ1-Β53 | 3 | 3,07 | Γ471,2 |
124 | A11-M2-B45 | 3 | 2,39 | 481,1 | 290 | Α21-Μ1-Β53 | 3 | 2,49 | 359,2 |
125 | A12-M2-B45 | 3 | 2,28 | 391,1 | 291 | Α22-Μ1-Β53 | 3 | 3,27 | 539,2 |
126 | A13-M2-B45 | 3 | 2,56 | 545,1 | 292 | Α23-Μ1-Β53 | 3 | 3,05 | 437,2 |
127 | A13-M1-B45 | 3 | 2,57 | 545,1 | 293 | Α24-Μ1-Β53 | 3 | 2,9 | 457,2 |
128 | A14-M1-B45 | 3 | 2,25 | 377,1 | 294 | Α25-Μ1-Β53 | 3 | 3,09 | 489,2 |
129 | A15-M1-B45 | 3 | 2,47 | 460,1 | 295 | Α26-Μ1-Β53 | 3 | 2,62 | 373,2 |
130 | A16-M1-B45 | 3 | 2,35 | 440,1 | 296 | Α02-Μ1-Β54 | 3 | 2,33 | 439,1 |
131 | A17-M1-B45 | 3 | 2,15 | 434,1 | 297 | Α06-Μ1-Β54 | 3 | 2,09 | 389,1 |
132 | A18-M2-B45 | 3 | 2,52 | 451,1 | 298 | Α08-Μ1-Β54 | 3 | 2,61 | 523,1 |
133 | A18-M1-B45 | 3 | 2,45 | 451,1 | 299 | Α10-Μ1-Β54 | 3 | 2,45 | 493,1 |
134 | A20-M1-B45 | 3 | 2,64 | 483,1 | 300 | Α11-Μ1-Β54 | 3 | 2,41 | 505,1 |
135 | A21-M1-B45 | 3 | 2,05 | 371,1 | 301 | Α12-Μ1-Β54 | 3 | 2,24 | 415,1 |
136 | A23-M1-B45 | 3 | 2,6 | 449,0 | 302 | Α14-Μ1-Β54 | 3 | 2,09 | 401,1 |
137 | A24-M1-B45 | 3 | 2,49 | 469,1 | 303 | Α17-Μ1-Β54 | 3 | 2,05 | 458,1 |
138 | A25-M1-B45 | 3 | 2,68 | 501,1 | 304 | Α18-Μ1-Β54 | .3 | 2,32 | 475,1 |
139 | A26-M1-B45 | 3 | 2,21 | 385,1 | 305 | Α04-Μ1-Β54 | 3 | 2,33 | 457,1 |
140 | A27-M2-B45 | 3 | 2,49 | 459,1 | 306 | Α20-Μ1-Β54 | 3 | 2,51 | 507,1 |
141 | A01-M1-B46 | 3 | 1,87 | 307,1 | 307 | Α22-Μ1-Β54 | 3 | 2,74 | 575,1 |
142 | A02-M1-B46 | 3 | 2,25 | 359,1 | 308 | Α23-Μ1-Β54 | 3 | 2,45 | 473,1 |
143 | A02-M2-B46 | 3 | 2,26 | 359,1 | 309 | Α24-Μ1-Β54 | 3 | 2,36 | 493,1 |
144 | A03-M1-B46 | 3 | 2,49 | 427,1 | 310 | Α25-Μ1-Β54 | 3 | 2,56 | 525,1 |
145 | A03-M2-B46 | 3 | 2,52 | 427,1 | 311 | Α26-Μ1-Β54 | 3 | 2,04 | 409,1 |
146 | A04-M1-B46 | 3 | 2,2 | 377,1 | 312 | Α02-Μ1-Β55 | 3 | 2,59 | 429,1 |
147 | A05-M1-B46 | 3 | 2,41 | 455,0 | 313 | Α06-Μ1-Β55 | 3 | 2,39 | 379,1 |
148 | A05-M2-B46 | 3 | 2,46 | 455,0 | 314 | Α08-Μ1-Β55 | 3 | 2,83 | 513,1 |
149 | A06-M1-B46 | 3 | 1,99 | 309,1 | 315 | Α10-Μ1-Β55 | 3 | 2,69 | 483,1 ~ |
«····· ··· ··· • · · · · · · « « • · · ♦ · · · ···· • · · · · · ···· * · · ··· • · · «·· · · » • · » «· · «· c.
150 | A07-M14346 | 3 | 2,28 | 395,1 | 316 | A11-M1-B55 | 3 | 2,64 | 495,1 |
151 | A08-M1-B46 | 3 | 2,41 | 443,1 | 317 | A12-M1-B55 | 3 | 2,51 | 405,1 |
152 | A08-M2-B46 | 3 | 2,46 | 443,1 | 318 | A14-M1-B55 | 3 | 2,39 | 391,1 |
153 | A09-M1-B46 | 3 | 2,25 | 419,2 | 319 | A04-M1-B55 | 3 | 2,59 | 447,1 |
154 | A09-M2-B46 | 3 | 2,26 | 419,2 | 320 | A20-M1-B55 | 3 | 2,75 | 497,1 |
155 | A10-M1-B46 | 3 | 2,34 | 413,1 | 321 | A21-M1-B55 | 3 | 2,23 | 385,1 |
156 | A11-M1-B46 | 3 | 2,3 | 425,1 | 322 | A22-M1-B55 | 3 | 2,96 | 565,1 |
157 | A11-M2-B46 | 3 | 2,32 | 425,1 | 323 | A23-M1-B55 | 3 | 2,71 | 463,1 |
158 | A12-M1-B46 | 3 | 2,17 | 335,1 | 324 | A24-M1-B55 | 3 | 2,6 | 483,1 |
159 | A13-M2-B46 | 3 | 2,49 | 489,1 | 325 | A25-M1-B55 | 3 | 2,79 | 515,1 |
160 | A13-M1-B46 | 3 | 2,55 | 489,1 | 326 | A26-M1-B55 | 3 | 2,35 | 399,1 |
161 | A14-M1-B46 | 3 | 2,17 | 321,1 | 327 | A20-M1-B56 | 3 | 2,61 | 498,1 |
162 | A15-M1-B46 | 3 | 2,42 | 404,1 | 328 | A23-M1-B56 | 3 | 2,57 | 464,1 |
163 | A16-M1-B46 | 3 | 2,3 | 384,1 | 329 | A24-M1-B56 | 3 | 2,46 | 484,1 |
164 | A17-M1-B46 | 3 | 2,09 | 378,1 | 330 | A25-M1-B56 | 3 | 2,66 | 516,1 |
165 | A18-M2-B46 | 3 | 2,47 | 395,1 | 331 | A26-M1-B56 | 3 | 2,15 | 400,1 |
166 | A18-M1-B46 | 3 | 2,4 | 395,1 |
Příklad 14
4-Isopropyl-.V-{6-[(3-methylbenzyl)oxy]-l//-indazol-3-yl}benzensulfonamid
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-{[fórc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-/erc-butylimino-2-diethylamino-1,3 -dimethylperhydro-1,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu.
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny. Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; (M+H]+ = 394 φ » · • · ·
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,42 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 630 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
2-[6-hydroxy-17/-indazol-3-yl]-isoindol-l,3-dion; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,9; [M+H]+ = 280
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. V baňce s kulatým dnem se ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu rozpustilo 209 mg trifenylfosfinu (0,8 mmol, 10 ekv.), poté se při 0 °C pomalu přidalo 157 μΐ diisopropylazo-dikarboxylátu (0,8 mmol, 10 ekv.) a 145 μΐ 3-methylbenzylalkoholu (1,2 mmol, 15 ekv.). Roztok se třepal 2 hodiny, poté se převedl do suspenze pryskyřice.
Suspenze se míchala přes noc a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Tento postup se dvakrát opakoval.
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 100 μΐ hydrazin-monohydrátu. Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 2,5 ml dichlormethanu a přidalo se 111 mg 4-fórc-butylbenzensulfonylchloridu (6 ekv.), 200 μΐ (V,(V-diisopropyl(ethyl)aminu (15 ekv.) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Suspenze se míchala přes noc. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná v pátém kroku se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice • · · · · · «· · zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily; získala se titulní sloučenina.
4-isopropy 1-/V- {6- [(3 -methylbenzyl)oxy] -1 //-indazol-3-yl} benzensulfonamid; HPLC (Způsob 3) r.t. = 2,69; [M+H]+ = 436,2
Analogickým postupem (viz příklad 14) se připravily následující sloučeniny uvedené v tabulce XIV.
Tabulka XIV
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+H]+ | Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+Hf | |
1 | A50-M2-B41 | 3 | 2,45 | 364,1 | 43 | A56-M2-B46 | 3 | 2,5 | 338,1 | |
2 | A51-M1-B41 | 3 | 2,36 | 416,1 | 44 | A57-M2-B46 | 3 | 2,69 | 352,2 | |
3 | A52-M1-B41 | 3 | 1,84 | 310 | 45 | A58-M2-B46 | 3 | 2,71 | 364,2 | |
4 | A53-M1-B41 | 3 | 2,19 | 370,1 | 46 | A59-M2-B46 | 3 | 2,48 | 380,1 | |
5 | A57-M2-B41 | 3 | 2,65 | 378,1 | 47 | A60-M2-B46 | O | 2,97 | 382,2 | |
6 | A60-M2-B41 | 3 | 2,93 | 408,1 | 48 | A61-M2-B46 | 3 | 1,36 | 381,2 | |
7 | A50-M2-B43 | 3 | 2,82 | 400,2 | 49 | A62-M2-B46 | 3 | 2,51 | 326,1 | |
8 | A50-M1-B43 | 3 | 2,76 | 400,2 | 50 | A30-M1-B47 | o | 2,64 | 442,1 | |
9 | A51-M1-B43 | 3 | 2,69 | 452,2 | 51 | A30-M2-B47 | 3 | 2,67 | 442,1 | |
10 | A52-M1-B43 | 3 | 2,32 | 346,1 | 52 | A50-M1-B47 | 3 | 2,71 | 406,1 | |
11 | A53-M1-B43 | 3 | 2,55 | 406,2 | 53 | A50-M2-B47 | 3 | 2,76 | 406,1 | |
12 | A55-M2-B43 | 3 | 1,69 | 417,2 | 54 | A51-M1-B47 | 3 | 2,64 | 458,1 | |
13 | A56-M2-B43 | 3 | 2,83 | 400,2 | 55 | A52-M1-B47 | 3 | 2,25 | 352 | |
14 | A57-M2-B43 | 3 | 3 | 414,2 | 56 | A53-M1-B47 | 3 | 2,49 | 412,1 | |
15 | A58-M2-B43 | 3 | 3,01 | 426,2 | 57 | A55-M2-B47 | 3 | 1,63 | 423,1 | |
16 | A59-M2-B43 | 3 | 2,77 | 442,1 | 58 | A56-M2-B47 | 3 | 2,77 | 406,1 | |
17 | A60-M2-B43 | 3 | 2,95 | 444,2 | 59 | A57-M2-B47 | o | 2,94 | 420,1 | |
18 | A61-M2-B43 | 3 | 1,71 | 443,2 | 60 | A58-M2-B47 | 3 | 2,95 | 432,1 | |
19 | A50-M1-B44 | 3 | 2,71 | 442,1 | 61 | A59-M2-B47 | 3 | 2,72 | 448 | |
20 | A50-M2-B44 | 3 | 2,76 | 442,1 | 62 | A60-M2-B47 | 3 | 3,ig | 450,2 |
« · « ·
21 | A51-M1-B44 | 3 | 2,65 | 494,1 | 63 | A61-M2-B47 | 3 | 1,65 | 449,1 | |
22 | A52-M1-B44 | 3 | 2,29 | 388,1 | 64 | A62-M2-B47 | 3 | 2,77 | 394,1 | |
23 | A53-M1-B44 | 3 | 2,51 | 448,1 | 65 | A50-M2-B48 | 3 | 2,53 | 388,1 | |
24 | A55-M2-B44 | 3 | 1,67 | 459,1 | 66 | A51-M1-B48 | 3 | 2,43 | 440,1 | |
25 | A56-M2-B44 | 3 | 2,76 | 442,1 | 67 | A52-M1-B48 | 3 | 1,96 | 334,1 | |
26 | A59-M2-B44 | 3 | 2,73 | 484,1 | 68 | A53-M1-B48 | 3 | 2,27 | 394,1 | |
27 | A60-M2-B44 | 3 | 3,17 | 486,2 | 69 | A55-M2-B48 | 3 | 1,41 | 405,2 | |
28 | A50-M2-B45 | 3 | 2,55 | 394,1 | 70 | A56-M2-B48 | 3 | 2,54 | 388,1 | |
29 | A51-M1-B45 | 3 | 2,45 | 446,1 | 71 | A60-M2-B48 | 3 | 2,99 | 432,2 | |
30 | A52-M1-B45 | 3 | 2 | 340 | 72 | A51-M1-B50 | 3 | 2,49 | 424,1 | |
31 | A53-M1-B45 | 3 | 2,31 | 400,1 | 73 | A53-M1-B50 | 3 | 2,31 | 378,1 | |
32 | A55-M2-B45 | 3 | 1,42 | 411,1 | 74 | A51-M1-B51 | 3 | 2,41 | 429,1 | |
33 | A56-M2-B45 | 3 | 2,56 | 394,1 | 75 | A52-M1-B51 | 3 | 1,97 | 323,1 | |
34 | A59-M2-B45 | 3 | 2,53 | 436,1 | 76 | A53-M1-B51 | 3 | 2,23 | 383,1 | |
35 | A60-M2-B45 | 3 | 3 | 438,2 | 77 | A52-M1-B52 | 3 | 2,4 | 366,1 | |
36 | A62-M2-B45 | 3 | 2,57 | 382,1 | 78 | A53-M1-B52 | 3 | 2,61 | 426,1 | |
37 | A50-M1-B46 | 3 | 2,44 | 338,1 | 79 | A51-M1-B53 | 3 | 2,87 | 434,2 | |
38 | A50-M2-B46 | 3 | 2,49 | 338,1 | 80 | A52-M1-B53 | o | 2,48 | 328,2 | |
39 | A51-M1-B46 | 3 | 2,41 | 390,1 | 81 | A53-M1-B53 | 3 | 2,71 | 388,2 | |
40 | A52-M1-B46 | 3 | 1,9 | 284,1 | 82 | A53-M1-B54 | 3 | 2,15 | 424,1 | |
41 | A53-M1-B46 | 3 | 2,25 | 344,1 | 83 | A53-M1-B55 | 3 | 2,43 | 414,1 | |
42 | A55-M2-B46 | 3 | 1,33 | 355,2 |
Příklad 15
3-Fenyl-A-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-l//-indazol-3-yl]propanamid
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(6-{[tercbutyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 pl 2-/erc-butylimino-2-diethylamino-l ,3-dimethylperhydro-l ,3,2-diazafbsforinu (2,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla • · • · ·»»·
9 9
9 9 9
·· ·
9 9
9 9 9
9999 • 9 dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu.
mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny. Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ = 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,425 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 500 μΐ hydrazin-monohydrátu. Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
6-{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-177-indazol-3-amin; HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [M-H]' = 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2,5 ml dichlormethanu; přidal se V,7V-diisopropyl(ethyl)amin (131 μΐ, 10 ekv.) a 3-fenylpropanoylchlorid (35 μΐ, 0,24 mmol, 3 ekv.). Míchání při pokojové teplotě pokračovalo 20 hodin, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem a poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc, poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. V baňce s kulatým dnem se ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu rozpustilo 209 mg trifenylfosfmu (0,8mmol, 10 ekv.), poté se při 0 °C pomalu přidalo 157 μΐ diisopropylazo-dikarboxylátu (0,8 mmol, 10 ekv.) a 147 μΐ • · · * l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (1,2 mmol, 15 ekv.). Roztok se třepal 2 hodiny, poté se převedl do suspenze pryskyřice.
Suspenze se míchala přes noc a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Tento postup se dvakrát opakoval.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získala se požadovaná titulní sloučenina.
3-fenyl-V-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-17/-indazol-3-yl]propanamid; HPLC (Způsob 1) r.t. = 2,99; [M+H]+ = 379,2
Postupem podobným příkladu 15 se na pryskyřici ukotvily 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -17/-indazol-3-yl)-1 //-isoindol-1,3(277)-dion a 2-(5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion, poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty:
2-(4-tcrc-butylfenoxy)-V-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-17/-indazol-3-yl]acetamid; HPLC (Způsob 2) r.t. = 6,65; [M+H]+ = 437,2
2-(4-methoxyfenyl)-V-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-17/-indazol-3-yl]acetamid; HPLC (Způsob 2) r.t. = 4,56; [M+H]+ = 395,2
Stejným postupem jako v příkladu 15 se paralelně syntetizovalo 195 produktů uvedených v tabulce XV.
• · * > · · • 9 9 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 • · * 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
Tabulka XV
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+H]+ | Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+H]+ | |
1 | A65-M1-B36 | 2 | 9,55 | 458,2 | 99 | A57-M2-B08 | 3 | 2,8 | 380,2 | |
2 | A52-M1-B36 | 1 | 4,52 | 296,1 | 100 | A59-M2-B08 | 3 | 2,62 | 408,1 | |
3 | A65-M1-B31 | 2 | 8,97 | 394,2 | 101 | A60-M2-B08 | 3 | 3,1 | 410,2 | |
4 | A64-M1-B31 | 1 | 1,6 | 315,2 | 102 | A61-M2-B08 | 3 | 1,57 | 409,2 | |
5 | A66-M9-B31 | 1 | 6,06 | 302,2 | 103 | A50-M2-B09 | 3 | 2,96 | 378,2 | |
6 | A67-M1-B31 | 1 | 3,86 | 343,1 | 104 | A51-M1-B09 | 3 | 2,81 | 430,2 | |
7 | A68-M1-B31 | 2 | 6,63 | 270,1 | 105 | A52-M1-B09 | 3 | 2,43 | 324,2 | |
8 | A69-M1-B31 | 1 | 1,9 | 329,2 | 106 | A53-M1-B09 | o | 2,66 | 384,2 | |
9 | A65-M1-B15 | 2 | 10,3 | 516,3 | 107 | A55-M2-B09 | 3 | 1,83 | 395,2 | |
10 | A66-M1-B15 | 2 | 10,4 | 424,3 | 108 | A59-M2-B09 | 3 | 2,95 | 420,2 | |
11 | A67-M1-B15 | 1 | 6,27 | 465,2 | 109 | A60-M2-B09 | 3 | 3,4 | 422,3 | |
12 | A68-M1-B15 | 2 | 9,15 | 392,2 | 110 | A61-M2-B09 | 3 | 1,87 | 421,3 | |
13 | A70-M1-B15 | 2 | 9,21 | 424,2 | 11 | A50-M2-B10 | 3 | 2,41 | 382,2 | |
14 | A71-M1-B15 | 2 | 8,95 | 517,2 | 112 | A51-M1-B10 | 3 | 2,31 | 434,2 | |
15 | A65-M1-B35 | 2 | 9,32 | 474,2 | 113 | A52-M1-B10 | 3 | 1,81 | 328,1 | |
16 | A67-M2-B15 | 2 | 9,65 | 465,2 | 114 | A53-M1-B1O | 3 | 2,13 | 388,2 | |
17 | A68-M2-B15 | 2 | 9,27 | 392,2 | 115 | A55-M2-B10 | 3 | 1,37 | 399,2 | |
18 | A52-M2-B35 | 2 | 7,17 | 312,1 | 116 | A56-M2-B10 | 3 | 2,45 | 382,2 | |
19 | A50-M2-B01 | 3 | 2,51 | 322,1 | 117 | A59-M2-B10 | o | 2,45 | 424,1 | |
20 | A50-M1-B01 | 3 | 2,44 | 322,1 | 118 | A60-M2-B10 | 3 | 2,95 | 426,2 | |
21 | A51-M1-B01 | 3 | 2,38 | 374,1 | 119 | A61-M2-B10 | 3 | 1,43 | 425,2 | |
22 | A52-M1-B01 | 3 | 1,85 | 268,1 | 120 | A50-M2-B11 | 3 | 2,54 | 340,1 | |
23 | A53-M1-B01 | 3 | 2,19 | 328,1 | 121 | A51-M1-B11 | 3 | 2,41 | 392,1 |
·· ·*«·
• · • · · • ···· • « • · · • · · · · • *
24 | A55-M2-B01 | 3 | 1,38 | 339,2 | 122 | A52-M1-B11 | 3 | 1,9 | 286,1 |
25 | A56-M2-B01 | 3 | 2,51 | 322,1 | 123 | A53-M1-B11 | 3 | 2,23 | 346,1 |
26 | A57-M2-B01 | 3 | 2,7 | 336,2 | 124 | A55-M2-B11 | 3 | 1,39 | 357,2 |
27 | A60-M2-B01 | 3 | 3,02 | 366,2 | 125 | A56-M2-B11 | 3 | 2,56 | 340,1 |
28 | A61-M2-B01 | 3 | 1,44 | 365,2 | 126 | A57-M2-B11 | 3 | 2,76 | 354,2 |
29 | A50-M2-B02 | 3 | 2,51 | 366,1 | 127 | A59-M2-B11 | 3 | 2,56 | 382,1 |
30 | A50-M1-B02 | 3 | 2,44 | 366,1 | 128 | A60-M2-B11 | 3 | 3,07 | 384,2 |
31 | A51-M1-B02 | 3 | 2,38 | 418,1 | 129 | A61-M2-B11 | 3 | 1,46 | 383,2 |
32 | A52-M1-B02 | 3 | 1,88 | 312,1 | 130 | A50-M2-B12 | 3 | 2,81 | 406,1 |
33 | A53-M1-B02 | 3 | 2,21 | 372,1 | 131 | A51-M1-B12 | 3 | 2,68 | 458,1 |
34 | A55-M2-B02 | 3 | 1,41 | 383,2 | 132 | A52-M1-B12 | 3 | 2,28 | 352,1 |
35 | A56-M2-B02 | 3 | 2,51 | 366,1 | 133 | A53-M1-B12 | 3 | 2,53 | 412,1 |
36 | A57-M2-B02 | 3 | 2,7 | 380,2 | 134 | A55-M2-B12 | 3 | 1,73 | 423,2 |
37 | A59-M2-B02 | 3 | 2,51 | 408,1 | 135 | A56-M2-B12 | 3 | 2,83 | 406,1 |
38 | A60-M2-B02 | 3 | 3,01 | 410,2 | 136 | A57-M2-B12 | 3 | 3 | 420,1 |
39 | A61-M2-B02 | 3 | 1,46 | 409,2 | 137 | A58-M2-B12 | 3 | 3,01 | 432,1 |
40 | A62-M2-B02 | 3 | 2,51 | 354,1 | 138 | A59-M2-B12 | 3 | ^81 | 448,1 |
41 | A50-M2-B03 | 3 | 2,71 | 372,2 | 139 | A60-M2-B12 | 3 | 3,27 | 450,2 |
42 | A50-M1-B03 | 3 | 2,65 | 372,2 | 140 | A61-M2-B12 | 3 | 1,77 | 449,2 |
43 | A51-M1-B03 | 3 | 2,56 | 424,2 | 141 | A50-M2-B13 | 3 | 2,05 | 371,2 |
44 | A52-M1-B03 | 3 | 2,13 | 318,1 | 142 | A55-M2-B13 | 3 | 1,09 | 388,2 |
45 | A53-M1-B03 | 3 | 2,39 | 378,2 | 143 | A56-M2-B13 | 3 | 2,09 | 371,2 |
46 | A55-M2-B03 | 3 | 1,58 | 389,2 | 144 | A59-M2-B13 | 3 | 2,1 | 413,2 |
47 | A57-M2-B03 | 3 | 2,89 | 386,2 | 145 | A50-M2-B14 | 3 | 2,63 | 366,2 |
48 | A58-M2-B03 | 3 | 2,89 | 398,2 | 146 | A51-M1-B14 | 3 | 2,51 | 418,2 |
49 | A61-M2-B03 | 3 | 1,63 | 415,2 | 147 | A52-M1-B14 | 3 | 2,04 | 312,1 |
50 | A50-M2-B04 | 3 | 2,33 | 312,1 | 148 | A53-M1-B14 | 3 | 2,37 | 372,2 |
51 | A51-M1-B04 | 3 | 2,23 | 364,1 | 149 | A55-M2-B14 | 3 | 1,51 | 383,2 |
52 | A52-M1-B04 | 3 | 1,62 | 258,1 | 150 | A56-M2-B14 | 3 | 2,63 | 366,2 |
53 | A53-M1-B04 | 3 | 2,03 | 318,1 | 151 | A57-M2-B14 | 3 | 2,81 | 380,2 |
54 | A55-M2-B04 | 3 | 1,21 | 329,2 | 152 | A59-M2-B14 | 3 | 2,6 | 408,1 |
55 | A56-M2-B04 | 3 | 2,33 | 312,1 | 153 | A60-M2-B14 | 3 | 3,08 | 410,2 |
56 | A57-M2-B04 | 3 | 2,53 | 326,1 | 154 | A62-M2-B14 | 3 | 2,65 | 354,2 |
57 | A59-M2-B04 | 3 | 2,35 | 354,1 | 155 | A51-M1-B16 | 3 | 2,07 | 342,1 |
58 | A60-M2-B04 | 3 | 2,87 | 356,2 | 156 | A52-M1-B16 | 3 | 1,38 | 236,1 |
59 | A61-M2-B04 | 3 | V7 | 355,2 | 157 | A53-M1-B16 | 3 | 1,82 | 296,1 |
60 | A62-M2-B04 | 3 | 2,33 | 300,1 | 158 | A51-M1-B17 | 3 | 2,18 | 431,2 |
61 | A50-M2-B05 | 3 | 2,57 | 365,2 | 159 | A52-M1-B17 | 3 | 1,65 | 325,1 |
62 | A51-M1-B05 | 3 | 2,43 | 417,2 | 160 | A53-M1-B17 | 3 | 2,05 | 385,2 |
63 | A52-M1-B05 | 3 | 1,92 | 311,1 | 161 | A51-M1-B18 | - 3 | 2,6 | 452,1 |
64 | A53-M1-B05 | 3 | 2,26 | 371,2 | 162 | A52-M1-B18 | 3 | 2,15 | 346 |
65 | A55-M2-B05 | 3 | 1,46 | 382,2 | 163 | A53-M1-B18 | 3 | 2,43 | 406 |
66 | A56-M2-B05 | 3 | 2,57 | 365,2 | 164 | A51-M1-B19 | 3 | 2,42 | 392,1 |
67 | A57-M2-B05 | 3 | 2,76 | 379,2 | 165 | A52-M1-B19 | 3 | 1,92 | 286,1 |
68 | A59-M2-B05 | 3 | 2,57 | 407,1 | 166 | A53-M1-B19 | 3 | 2,25 | 346,1 |
69 | A60-M2-B05 | 3 | 3,08 | 409,3 | 167 | \51-M1-B20 | 3 | 2,81 | 446,2 |
70 | A61-M2-B05 | 3 | 1,51 | 408,2 | 168 | A52-M1-B20 | 3 | 2,43 | 340,2 |
71 | A50-M1-B06 | 3 | 2,75 | 390,1 | 169 | \δ3-Μ1-Β20 | 3 | 2,65 | 400,2 |
72 | A50-M2-B06 | 3 | 2,78 | 390,1 | 170 | 451-M1-B21 | 3 | 2,63 | 426,1 |
73 | A51-M1-B06 | 3 | 2,64 | 442,1 | 171 | V52-M1-B21 | 3 | 2,18 | 320,1 |
74 | A52-M1-B06 | 3 | 2,24 | 336,1 | 172 | <\53-M1-B21 | 3 | 2,45 | 380,1 |
• ·
9
9 9
9 9
9 9
9
9
9
9 9
9 9 • · ····
9
9
9
9 • · • 999
75 | A53-M1-B06 | 3 | 2,48 | 396,1 | 173 | A51-M1-B22 | 3 | 2,61 | 468,2 |
76 | A55-M2-B06 | 3 | 1,69 | 407,2 | 174 | A52-M1-B22 | 3 | 2,2 | 362,1 |
77 | A56-M2-B06 | 3 | 2,81 | 390,1 | 175 | A53-M1-B22 | 3 | 2,45 | 422,2 |
78 | A57-M2-B06 | 3 | 2,97 | 404,2 | 176 | A51-M1-B23 | 3 | 2,53 | 414,1 |
79 | A58-M2-B06 | 3 | 2,97 | 416,2 | 177 | A52-M1-B23 | 3 | 2,03 | 308 |
80 | A59-M2-B06 | 3 | 2,78 | 432,1 | 178 | A53-M1-B23 | 3 | 2,35 | 368,1 |
81 | A61-M2-B06 | 3 | 1,73 | 433,2 | 179 | A51-M1-B24 | 3 | 2,25 | 393,1 |
82 | A50-M2-B07 | 3 | 2,98 | 390,1 | 180 | A52-M1-B24 | 3 | 1,67 | 287,1 |
83 | A51-M1-B07 | 3 | 2,8 | 442,1 | 181 | A53-M1-B24 | 3 | 2,05 | 347,1 |
84 | A52-M1-B07 | 3 | 2,39 | 336 | 182 | A51-M1-B25 | 3 | 2,61 | 402,2 |
85 | A53-M1-B07 | 3 | 2,63 | 396,1 | 183 | A52-M1-B25 | 3 | 2,17 | 296,1 |
86 | A55-M2-B07 | 3 | 1,77 | 407,1 | 184 | A53-M1-B25 | 3 | 2,44 | 356,2 |
87 | A56-M2-B07 | 3 | 2,99 | 390,1 | 185 | A51-M1-B26 | 3 | 3,62 | 396,2 |
88 | A57-M2-B07 | 3 | 3,17 | 404,1 | 186 | A52-M1-B26 | 3 | 3,43 | 290,2 |
89 | A59-M2-B07 | 3 | 2,95 | 432 | 187 | A53-M1-B26 | 3 | 3,51 | 350,2 |
90 | A60-M2-B07 | 3 | 3,45 | 434,1 | 188 | A57-M2-B26 | 3 | 2,98 | 358,2 |
91 | A61-M2-B07 | 3 | 1,81 | 433,1 | 189 | A60-M2-B26 | 3 | 3,25 | 388,3 |
92 | A30-M1-B08 | 3 | 2,53 | 402,2 | 190 | A51-M1-B27 | 3 | 2,49 | 434,2 |
93 | A50-M2-B08 | 3 | 2£ | 366,2 | 191 | A52-M1-B27 | 3 | 2,03 | 328,1 |
94 | A51-M1-B08 | 3 | 2,5 | 418,2 | 192 | A53-M1-B27 | 3 | 2,32 | 388,2 |
95 | A52-M1-B08 | 3 | 2,04 | 312,1 | 193 | A51-M1-B28 | 3 | 2,63 | 571,2 |
96 | A53-M1-B08 | 3 | 2,33 | 372,2 | 194 | A52-M1-B28 | 3 | 2,28 | 465,2 |
97 | A55-M2-B08 | 3 | 1,52 | 383,2 | 195 | A53-M1-B28 | 3 | 2,49 | 525,2 |
98 | A56-M2-B08 | 3 | 2,61 | 366,2 |
Příklad 16
V-(5-{[5-(benzyloxy)pentyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)-V'- isopropylmočovina
500 mg trityl-pryskyřice (Novabiochem, deklarovaná substituce 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) se suspendovalo v dichlormethanu a přidalo se 374 mg 2-(5-{[fórcbutyl(dimethyl)silyl]oxy}-ltf-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dionu (0,9 mmol) a 367 μΐ 2-tórc-butylimino-2-diethylamino-l ,3-dimethylperhydro-l ,3,2-diazafosforinu (1,3 mmol). Suspenze se míchala 16 hodin a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a opět dichlormethanem. Pryskyřice se poté sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice a výtěžek substitučního kroku se ověřily štěpením substituovaného produktu.
·· ···· • · · · • · · · • · · * 9
9 9 9 9 9
999 99 9 • · • · · • ···· ·
9
9 9 » 9 9 9
9 9999
9 9 mg pryskyřice se suspendovalo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 150 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 1 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získalo se 13,8 mg titulní sloučeniny. Vypočtená substituce 0,85 mmol/g; HPLC (Způsob 1) r.t. = 7,64; [M+H]+ = 394
Pryskyřice získaná v prvním kroku (500 mg, 0,425 mmol) se suspendovala v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu 1:1a přidalo se 500 μΐ hydrazin-monohydrátu. Suspenze se zahřála na 45 °C. Zahřívání a míchání pokračovalo přes noc a poté se směs ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla směsí methanolu a vody 1:1, methanolem, dimethylformamidem a opět methanolem, poté se sušila ve vakuu.
Identita pryskyřice se ověřila štěpením. Reakce se prováděla postupem popsaným výše.
6-{[z<?rč'-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-lA-indazol-3-amin; HPLC (Způsob 1) r.t. = 5,99; [M+H]+ = 264; [M-H]' = 262
Vzorek pryskyřice získané v druhém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendoval v 2 ml dimethylformamidu a přidal se isopropyl-isokyanat (39 μΐ, 0,4 mmol, 5 ekv.). Suspenze se zahřála na 50 °C. Míchání a zahřívání pokračovalo 60 hodin, poté se suspenze ochladila na pokojovou teplotu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem, poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná v třetím kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidalo se 120 μΐ 1M roztoku tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,5 ekv.). Suspenze se míchala přes noc a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a poté se sušila ve vakuu.
Pryskyřice získaná ve čtvrtém kroku (100 mg, 0,08 mmol) se suspendovala v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. V baňce s kulatým dnem se v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu rozpustilo 209 mg trifenylfosfinu (0,8mmol, 10 ekv.), poté se při 0 °C pomalu přidalo 157 μΐ diisopropylazo-dikarboxylátu (0,8 mmol, 10 ekv.) a 230 μΐ 5-benzyloxy-l-pentanolu (1,2 mmol, 15 ekv.). Roztok se třepal 2 hodiny, poté se převedl do suspenze pryskyřice.
·· • · · · · · · · · • · 9 ··«· ····
9 9 9 9 9 9999 9 9 · ···· ········»
AT 99 9 99 9 99 9
Suspenze se míchala přes noc a poté se pryskyřice zfiltrovala a promyla dichlormethanem, methanolem, dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem.
Tento postup se dvakrát opakoval.
100 mg suché pryskyřice se suspendovalo v 3 ml dichlormethanu a přidalo se 450 μΐ trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se pryskyřice vypustila a promyla dvakrát 3 ml dichlormethanu; spojené roztoky se sušily a získala se požadovaná titulní sloučenina.
N-(5 - {[5 -(benzyloxy)pentyl] oxy} -1 //-indazol-3 -yl)-V'-isopropylmočo vina HPLC (Způsob 1) r.t. = 6,75; [M+H]+ - 411,2
Postupem podobným příkladu 16 se na pryskyřici ukotvily 2-(6-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -1 //-indazol-3-yl)-1//-isoindol-1,3 (2//)-dion a 2-(5- {[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l//-indazol-3-yl)isoindol-l,3-dion, poté se popsaným syntetickým schématem syntetizovaly následující produkty.
7V-[5-(but-3-ynyloxy)-l//-indazol-3-yl]-V'-isopropylmočovina; HPLC (Způsob 1) r.t. = 4,77; [M+H]+ - 287,1 (V-benzyl-V'-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-l//-indazol-3-yl]močovina; HPLC (Způsob 1) r.t. = 3,28; [M+H]+ = 380, 2
V-isopropyl-V'- {5 - [2-(4-methyl-1,3 -thiazol-5 -yl)ethoxy] -1 //-indazol-3 -yl} močovina; HPLC (Způsob 2) r.t. = 8,02; [M+H]+ = 360,1
Stejným postupem jako v příkladu 16 se paralelně syntetizovalo 95 produktů uvedených v tabulce XVI.
Tabulka XVI
Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+Hf | Vstup | Sloučenina | HPLC způsob | r.t (min) | [M+Hf | |
1 | A65-M1-B83 | 1 | 7,3 | 459,2 | 49 | 59-M2-B70 | 3 | 2,75 | 445,1 | |
2 | A66-M1-B83 | 1 | 7,41 | 367,2 | 50 | A60-M2-B70 | 3 | 3,2 | 447,2 | |
3 | A67-M1-B83 | 2 | 8,53 | 408,1 | 51 | A62-M2-B70 | 3 | 2,77 | 391,2 | |
4 | A64-M1-B68 | 1 | 2,42 | 332,2 | 52 | A50-M2-B71 | 3 | 2,57 | 369,2 | |
5 | A66-M1-B68 | 1 | 6,78 | 319,2 | 53 | A51-M1-B71 | 3 | 2,5 | 421,2 | |
6 | A68-M1-B68 | 1 | 4,77 | 287,1 | 54 | A52-M1-B71 | 3 | 2,08 | 315,1 | |
7 | A50-M2-B62 | 3 | 2,67 | 367,2 | 55 | A53-M1-B71 | 3 | 2,36~ | 375,2 |
·· ····
9 ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9
8 | A50-M1-B62 | 3 | 2,61 | 367,2 | 56 | A54-M2-B71 | 3 | 2,59 | 433,2 | |
9 | A51-M1-B62 | 3 | 2,55 | 419,2 | 57 | A55-M2-B71 | 3 | 1,94 | 386,2 | |
10 | A52-M1-B62 | 3 | 2,11 | 313,1 | 58 | A57-M2-B71 | 3 | 2,75 | 383,2 | |
11 | A53-M1-B62 | 3 | 2,4 | 373,2 | 59 | A60-M2-B71 | 3 | 3,0 | 413,2 | |
12 | A54-M2-B62 | 3 | 2,62 | 431,2 | 60 | A61-M2-B71 | 3 | 1,54 | 412,2 | |
13 | A50-M1-B63 | 3 | 2,72 | 351,2 | 61 | A62-M2-B71 | 3 | 2,63 | 357,2 | |
14 | A50-M2-B63 | 3 | 2,72 | 351,2 | 62 | A50-M2-B72 | 3 | 2,51 | 317,2 | |
15 | A51-M1-B63 | 3 | 2,64 | 403,2 | 63 | A51-M1-B72 | 3 | 2,4 | 369,2 | |
16 | A52-M1-B63 | 3 | 2,22 | 297,1 | 64 | A52-M1-B72 | 3 | 1,9 | 263,1 | |
17 | A53-M1-B63 | 3 | 2,5 | 357,2 | 65 | A53-M1-B72 | 3 | 2,2 | 323,2 | |
18 | A51-M1-B64 | 3 | 2,73 | 423,1 | 66 | A54-M2-B72 | 3 | 2,59 | 381,2 | |
19 | A52-M1-B64 | 3 | 2,34 | 317,1 | 67 | A55-M2-B72 | 3 | 1,83 | 334,2 | |
20 | A53-M1-B64 | 3 | 2,59 | 377,1 | 68 | A57-M2-B72 | 3 | 2,7 | 331,2 | |
21 | A50-M2-B65 | 3 | 3,05 | 413,2 | 69 | A60-M2-B72 | 3 | 3,0 | 361,3 | |
22 | A51-M1-B65 | 3 | 2,9 | 465,2 | 70 | A61-M2-B72 | 3 | 1,4 | 360,51 | |
23 | A52-M1-B65 | 3 | 2,57 | 359,1 | 71 | A50-M2-B73 | 3 | 2,8 | 391,1 | |
24 | A53-M1-B65 | 3 | 2,78 | 419,2 | 72 | A54-M2-B73 | 3 | 2,7 | 455,2 | |
25 | A62-M2-B65 | 3 | 3,05 | 401,2 | 73 | A50-M2-B74 | 3 | 2,67 | 397,2 | |
26 | A50-M2-B66 | 3 | 2,54 | 379,2 | 74 | A50-M1-B74 | 3 | 2,6 | 397,2 | |
27 | A51-M1-B66 | 3 | 2,45 | 431,2 | 75 | A51-M1-B74 | 3 | 2,57 | 449,2 | |
28 | A52-M1-B66 | 3 | 1,99 | 325,1 | 76 | A52-M1-B74 | 3 | 2,17 | 343,1 | |
29 | A53-M1-B66 | 3 | 2,32 | 385,2 | 77 | A53-M1-B74 | 3 | 2,44 | 403,2 | |
30 | A59-M2-B66 | 3 | 2,55 | 421,1 | 78 | A60-M2-B74 | 3 | 3,1 | 441,2 | |
31 | A50-M2-B67 | 3 | 2,58 | 365,2 | 79 | A51-M1-B75 | 3 | 2,67 | 435,1 | |
32 | A51-M1-B67 | 3 | 2,5 | 417,1 | 80 | A52-M1-B75 | 3 | 2,28 | 329,1 | |
33 | A52-M1-B67 | 3 | 2,03 | 311,1 | 81 | A53-M1-B75 | 3 | 2,52 | 389,1 | |
34 | A53-M1-B67 | 3 | 2,35 | 371,1 | 82 | A51-M1-B76 | 3 | 2,78 | 457,1 | |
35 | A60-M2-B67 | 3 | 3,09 | 409,2 | 83 | A52-M1-B76 | η J | 2,43 | 351,1 | |
36 | A50-M2-B68 | 3 | 2,35 | 303,2 | 84 | A53-M1-B76 | 3 | 2,66 | 411,1 | |
37 | A51-M1-B68 | 3 | 2,32 | 355,2 | 85 | A52-M1-B77 | 3 | 2,21 | 301,1 | |
38 | A52-M1-B68 | 3 | 1,76 | 249,1 | 86 | A53-M1-B77 | 3 | 2,48 | 361,1 | |
39 | A53-M1-B68 | 3 | 2,16 | 309,2 | 87 | A51-M1-B78 | 3 | 2,55 | 417,2 |
·· ···♦ • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · ·♦ · ·· · ·· * • · · • · · · • ····· • · · ·· ·
40 | A57-M2-B68 | 3 | 2,58 | 317,2 | 88 | A53-M1-B78 | 3 | 2,4 | 371,2 | |
41 | A62-M2-B68 | 3 | 2,37 | 291,2 | 89 | A51-M1-B79 | 3 | 2,5 | 419,2 | |
42 | A50-M2-B69 | 3 | 2,84 | 365,2 | 90 | A52-M1-B79 | 3 | 2,07 | 313, 9 | |
43 | A51-M1-B69 | 3 | 2,75 | 417,2 | 91 | A53-M1-B79 | 3 | 2,35 | 373,2 | |
44 | A52-M1-B69 | 3 | 2,35 | 311,1 | 92 | A52-M1-B80 | 3 | 2,08 | 327,1 | |
45 | A53-M1-B69 | 3 | 2,61 | 371,2 | 93 | A53-M1-B80 | 3 | 2,35 | 387,1 | |
46 | A61-M2-B69 | 3 | 1,71 | 408,2 | 94 | A52-M1-B81 | 3 | 2,16 | 341,1 | |
47 | A50-M2-B70 | 3 | 2,77 | 403,2 | 95 | A53-M1-B81 | 3 | 2,43 | 401,2 | |
48 | A57-M2-B70 | 3 | 2,95 | 417,2 |
Průmyslová využitelnost
Aminoindazolové deriváty podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceutické sole, společně s farmaceutickými prostředky je obsahujícími, jsou užitečné pro léčbu chorob způsobených a/nebo spojených se změněnou aktivitou protein-kinázy, jako je rakovina, poruchy buněčné proliferace, Alzheimerova choroba, virové infekce, autoimunitní choroby a neurodegenerativní poruchy.
zoo *· · *· » /
9 9 9 9 9 9 9 9 V • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob léčení chorob způsobených a/nebo spojených se změněnou aktivitou protein-kinázy, vyznačující se t í m, že se savci potřebujícímu toto léčení podává účinné množství aminoindazolu obecného vzorce I kde R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR', -NR'R, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R' nebo -NHCOOR', kde R' a R je nezávisle skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného Ci-Cé alkylu, C2-Cé alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Cň alkylu, arylu, aryl Ci-Có alkylu, 5- nebo 6-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Cé alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je ftalimidoskupina obecného vzorce II (II) všechna Ri, pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu, výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R' nebo R;m je 0 nebo 1;nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že choroba způsobená a/nebo spojená se změněnou aktivitou protein-kinázy je porucha buněčné ·· ···» • r · ··· ·«· • · · · · φ · ···* • · · · · · ···* · · · ··· no ··· ······VO *· · ·♦ · «* · proliferace vybíraná ze skupiny skládající se z rakoviny, Alzheimerovy choroby, virových infekcí, autoimunitních chorob a neurodegenerativních poruch.3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že rakovina je vybíraná z karcinomu, karcinomu plochých buněk; hematopoézových nádorů lymfoidní nebo myeloidní skupiny, nádorů mezenchymálního původu, nádorů cetrální a periferní nervové soustavy, melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenodermu pigmentosum, keratoxanthomu, thyroidní folikulární rakoviny a Kaposiho sarkomu.4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že porucha buněčné proliferace je vybíraná z benigního zbytnění prostaty, familiální adenomatózy, polypózy, neurofibromatózy, psoriázy, proliferace buněk hladkého svalstva spojené s atherosklerózou, plicní fíbrózy, artritické glomerulonefritidy a pooperační stenózy a restenózy.5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se poskytuje inhibice angiogeneze tumorů a metastází.6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se savec potřebující takové léčení dále podrobí radiační terapii nebo chemoterapii v kombinaci s alespoň jedním cytostatickým nebo cytotoxickým činidlem.7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že savec potřebující takové léčení je člověk.8. Způsob inhibice protein-kinázové aktivity vyznačující se tím, že se kináza dostane do kontaktu s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1.9. Aminoindazolový derivát obecného vzorce IR (RiO)mNHN (I) kde R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR1, -NR'R, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R' nebo -NHCOOR', kde R' a R je nezávisle skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného Ci-Có alkylu, C2-Cé alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Cj-Có alkylu, arylu, aryl C|-Cé alkylu, 5- nebo 6-ělenného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Cg alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je fitalimidoskupina obecného vzorce IIO — NO všechna R,, pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu, výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R' nebo R;mje 0 nebo 1;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s výhradou že :a) pokud R je -NHCOR' a m je 0, pak R' je substituent jiný než methyl, «-propyl, benzyl, 2,2-difenylethyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 2-(morfolin-4—yljethyl nebo fenyl výhodně substituovaný chlorem, hydroxyskupinou, methylem, nitroskupinou nebo aminoskupinou;b) pokud indazol je substituovaný v poloze 5 nebo 6 methoxyskupinou, pak R je substituent jiný než 3-(jV,V-diethylamino)propylamino-, 3-[(3-methyl)morfolin-4-yl]propylamino- nebo 1 -hydroxy-2-methyl-2-propylaminoskupina;c) je vyloučená sloučenina 3-ftalimidoindazol.·» ··«· • · · * · · ··· • · * ···· ···· • · · · · ♦ ···· · · · ···» 1 ΛΑ ··· ·»····I UU ·· » ** * ·«» ο10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina -NHR' nebo -NR'R a R', R, Ri a m jsou definované v nároku 9.11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde m je 1 a Rj, R' a R jsou nezávisle vybírané z C2-Có alkenylu, C3-Có alkynylu, arylu, aryl C|-Có alkylu,5- nebo 7-čIenného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina -NHCOR' a R', R| a m jsou definované v nároku 9.13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 12, kde m je 1 a Ri a R' jsou nezávisle vybírané z Ci-Có alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Cg alkylu, arylu, aryl Ci-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Cj-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina -NHCONHR' nebo -NHCONR'R a R', R, R| a m jsou definované v nároku 9.15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 14, kde m je 1 a R|, R' a R jsou nezávisle vybírané z Cj-Cé alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Có alkylu, arylu, aryl Ci-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina -NHSO2R' a R', R| a m jsou definované v nároku 9.17. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 16, kde m je 1 a Ri a R' jsou nezávisle vybírané z C|-Có alkylu, C3-Có cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-Cé alkylu, arylu, aryl Cj-Có alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo • · · · • · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· * • · · · · ·101 ......heterocyklyl C|-C6 alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina -NHCOOR' a R’, Ri a m jsou definované v nároku 9.19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18, kde m je 1 a Ri a R' jsou nezávisle vybírané z Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Cj-Có alkylu, arylu, aryl Ci-Cé alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Cj-Cé alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je ftalimidoskupina obecného vzorce II a R, a m jsou definované v nároku 9.21. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 20, kde m je 1 a Ri je vybírané z C2-C6 alkenylu, C3-C6 alkynylu, arylu, aryl Ci-Cď alkylu, 5- nebo 7-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl Ci-Có alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry.22. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, vybíraná ze skupiny skládající se z1) methyl-2-({3-[(anilinokarbonyl)amino]-l//-indazol-5-yl}oxy)butanoátu;
- 2) N-benzyl-V-[5-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-lH-indazol-3-yl]moěoviny;
- 3) methyl-2-[(3-{[(benzylamino)karbonyl]amino}-l//-indazol-5-yl)oxyjbutanoátu;
- 4) yV-isopropyl-V-{5-[(l-fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-l//-indazol-3-yl}močoviny;
- 5) 2-[(3-{[(isopropylamino)karbonyl]amino}-l//-indazol-5-yl)oxy]-V-fenyIpropanamidu,
- 6) methyl-2-[(3-{[(isopropylamino)karbonyl]amino}-l//-indazol-5-yl)oxy]butanoátu;
- 7) /V-isopropyl-7V-{5-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethoxy]-l//-indazol-3-yl}• ·102 • · · • φ • · • ·« močoviny;
- 8) jV-[5-(but-3-ynyl-oxy)-l//-indazol-3-yl]-7V-isopropylmočoviny;
- 9) methyl-2-({3-[(3-fenylpropanoyI)amino]-l//-indazol-5-yl}oxy)butanoátu;
- 10) /V-{5-[(l-fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-l//-indazol-3-yl}cyklopropankarboxamidu;
- 11) methyl-2-( {3 - [(cyklopropylkarbonyl)amino] -1 //-indazol-5 -yl} oxy)butanoátu;
- 12) 2-(4-Zerc-butylfenoxy)-A-[5-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-l//-indazol-3-yl]acetamidu;
- 13) 2-(4-methoxyfenyl)-A-[5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-l//-indazol-3-yl]acetamidu;
- 14) methyl-2-[(3- {[(4-methoxyfenyl)acetyl]amino}-177-indazol-5-yl)oxy]butanoátu;
- 15) /V-isopropyl-ÝV- {6-[( 1 -fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-1 //-indazol-3-yl} močoviny;
- 16) TV-{6-[(2-methylbenzyl)oxy]-l//-indazol-3-yl}cyklopropankarboxamidu;
- 17) N- {6-[(1 -fenyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy]-1 //-indazol-3-yl} cyklopropankarboxamidu;
- 18) methyl-2-({3-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-l//-indazol-6-yl}oxy)butanoátu;
- 19) methyl-2-({3-[(3-chlorbenzoyl)amino]-1//-indazol-6-yl}oxy)butanoátu;
- 20) /V-benzyl-jV-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)močoviny;
- 21) //-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-/V-isopropylmočoviny;
- 22) 2-(4-Zerc-butylfenoxy)-/V-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)acetamidu;
- 23) jV-(5-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamidu;
- 24) A-(6-hydroxy-2//-indazol-3 -ylj-TV-fenylmočoviny;
- 25) /V-(6-hydroxy-2//-indazol-3-yl)-3-fenylpropanamidu;
- 26) 7V-(6-hydroxy-2//-indazol-3-yl)cyklopropankarboxamidu.23. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 9 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R je definované v nároku 9 a není to ftalimidoskupina obecného vzorce II, vyznačující se tím, že:a) 2-aminobenzonitrilový derivát obecného vzorce III • · · · • · · · · ·103 • · · • ··· (R O)m (III) kde m je definované v nároku 9 a R', pokud je přítomno, je methylová nebo benzylová skupina reaguje za kyselých podmínek s nitritem sodným v přítomnosti chloridu cínatého, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)b) sloučenina obecného vzorce IV reaguje s ftalanhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vc) sloučenina obecného vzorce V reaguje s vhodným činidlem štěpícím ether za vzniku odpovídajícího hydroxyderivátu obecného vzorce VI • · • ·104d) sloučenina obecného vzorce VI reaguje s vhodným sililačním činidlem (Rlv)3SiZ, kde každé RIV je shodné nebo rozdílné, a je to přímá nebo rozvětvená C1-C4 alkylová skupina, a Z je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIe) sloučenina obecného vzorce VII reaguje s vhodným činidlem chránícím indazolový dusík, nebo se indazolový dusík ochrání ukotvením na vhodnou polymerní pryskyřici, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIIQ kde Q je výše uvedená chránící skupina nebo představuje nosnou pryskyřici;• ·105f) sloučenina obecného vzorce VIII reaguje s hydrazin-monohydrátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXQ a sloučenina obecného vzorce IX reaguje v libovolném z následujících kroků g.l) nebo g.2);g.l) s vhodným činidlem obecného vzorce R'-Z (X), obecného vzorce R'-COZ (XI), obecného vzorce R-NCO (XII), obecného vzorce R'-SO2Z (XIII) nebo obecného vzorce ROCOZ (XIV), kde R' je definované v nároku 9 a Z znamená atom halogenu nebo vhodnou odstupující skupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVQ kde R je skupina -NHR', -NHCOR', -NHCONHR', -NHSO2R' nebo -NHCOOR' a, pokud je to žádoucí, sloučeniny, kde R je skupina -NHR' nebo -NHCONHR', reagují se sloučeninou obecného vzorce RZ (XVI), kde R je definované v nároku 9 a Z je definované výše, za vzniku sloučenin obecného vzorce XV, kde R je skupina -NR'R nebo -NHCONRR;g.2) se sloučeninou obecného vzorce R'RNH (XVII), kde R' a R jsou definované výše, v přítomnosti 4-nitrofenyl-chlorformiatu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV, kde R je skupina -NHCONRR;h) libovolná z výše uvedených sloučenin obecného vzorce XV reaguje s tetrabutylamonium-fluoridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIIi) sloučenina obecného vzorce XVIII reaguje s derivátem obecného vzorce R,-Z (XIX), kde Ri je definované v nároku 9 a Z je atom halogenu, vhodná odstupující skupina nebo hydroxyskupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXQj) odstraní se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce XX nebo se odštěpí polymerní pryskyřice za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I, a pokud je to žádoucí, převede se na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl.24. Způsob podle nároku 23, vy zn a č u j í c í se t í m, že sloučenina obecného vzorce III je 2-amino-4-methoxybenzonitril nebo 2-amino-5-benzyloxybenzonitri 1.25. Způsob podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že krok a) se provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.26. Způsob podle nároku 23, vy zn a č uj í c í se t í m, že silylační Činidlo v kroku d) je /erc-butyl(dimethyl)silylchlorid.27. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že v kroku e) je indazolový derivát obecného vzorce VII ukotven na chlortritylchloridovou polymerní pryskyřici.• · # 99 91079 9 99 99 928. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 9, kde R je ftalimidoskupina obecného vzorce II, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t í m, že sloučeniny obecného vzorce VIII, definované v nároku 23, reagují podle kroků h), i) a j) způsobu podle nároku 23.29. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa s každou ze sloučenin obecného vzorce X uvedených v tabulce I, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVa (tBu)(Me)2SiQ poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVa s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.30. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb108 • · ♦ · • · · • ··· \Q (IXb) s každou ze sloučenin obecného vzorce X uvedených v tabulce I, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVb \Q poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVb s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.31. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa (tBu)(Me)2Si (IXa) s každou ze sloučenin obecného vzorce XI uvedených v tabulce IV, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVc99 99991099 9 99 9999 (tBu)(Me)2SiQ poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVc s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.32. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXbQ s každou ze sloučenin obecného vzorce XI uvedených v tabulce IV, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVd poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVd s tetrabutylamonium- fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II a III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.9 9 99 99911033. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa s každou ze sloučenin obecného vzorce XII uvedených v tabulce V, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVe (tBu)(Me)2SiNHCONHR'N (XVe) poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVe s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.34. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb nh2 (tBu)(Me)2SiN (IXb)111 ·· ··· · s každou ze sloučenin obecného vzorce XII uvedených v tabulce V, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVf poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVf s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.35. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa s každou ze sloučenin obecného vzorce XIII uvedených v tabulce VI, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVg (tBu)(Me)2SiNHSO2R'N (XVg)112 poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVg s tetrabutylamonium-fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.36. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 9 a její farmaceuticky přijatelné sole, které jsou připravitelné technikou kombinatorické chemie jako u výše uvedeného způsobu podle nároku 23, nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IXb (tBu)(Me)2SiN (IXb) s každou ze sloučenin obecného vzorce XIII uvedených v tabulce VI, za vzniku množství sloučenin obecného vzorce XVh (tBu)(Me)2SiN (XVh)NHSO2R' poté reaguje každý z derivátů obecného vzorce XVh s tetrabutylamonium- fluoridem jako v kroku h) předkládaného způsobu, a poté s každým z derivátů obecného vzorce XIX uvedených v tabulce II nebo III, a následně postupem podle krokuj) předkládaného způsobu.37. Knihovna dvou nebo více aminoindazolových derivátů obecného vzorce IRN (O ν'H (R.O)™—k113 ·· ·*··99 99 9 9 9 • · · · * • 9 9 9999 9 999 9 vyznačující se t í m, že R je vybírané ze skupiny skládající se z -NHR', -NRR, -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONRR, -NHSO2R' nebo -NHCOOR', kde R' a R jsou obě nezávisle skupina výhodně dále substituovaná vybíraná z přímého nebo rozvětveného Ci-Có alkylu, C2-C6 alkenylu nebo alkynylu, C3-C6 cykloalkylu nebo cykloalkyl Ci-C6 alkylu, arylu, aryl Ci-Có alkylu, 5- nebo 6-členného heterocyklylu nebo heterocyklyl C|-C6 alkylu s 1 až 3 heteroatomy vybíranými z dusíku, kyslíku nebo síry; nebo R je ftalimidoskupina obecného vzorce II všechna Rh pokud jsou přítomná, jsou v poloze 5 nebo 6 indazolového kruhu a znamenají skupinu, výhodně dále substituovanou, jak je uvedeno výše pro R' nebo R;m je 0 nebo 1;nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.38. Specifická sloučenina obecného vzorce I, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, jak je definovaná v libovolné z tabulek IX až XVI.39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství aminoindazolu obecného vzorce I definovaného v nároku 9 a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo.40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje jedno nebo více chemoterapeutických činidel, jako kombinovaný prostředek pro simultánní, oddělené nebo postupné použití při léčbě rakoviny.114 • φφφ • φφφφ φφφ φφ φ42.43.42.ί43.44.44.Produkt nebo sada vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 9 nebo farmaceutický prostředek definovaný v nároku 39 a jedno nebo více chemoterapeutických činidel, jako kombinovaný prostředek pro simultánní, oddělené nebo postupné použití při léčbě rakoviny.Použití sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako léčiva.Použití sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu chorob způsobených a/nebo spojených se změněnou aktivitou protein-kinázy.Použití podle nároku 43 pro léčbu tumorů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96216201A | 2001-09-26 | 2001-09-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004359A3 true CZ2004359A3 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=25505498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004359A CZ2004359A3 (cs) | 2001-09-26 | 2002-09-19 | Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7511136B2 (cs) |
EP (2) | EP1820503B1 (cs) |
JP (1) | JP4542338B2 (cs) |
KR (1) | KR20040047869A (cs) |
CN (1) | CN1556702A (cs) |
AT (1) | ATE495741T1 (cs) |
BR (1) | BR0212841A (cs) |
CA (1) | CA2460145C (cs) |
CZ (1) | CZ2004359A3 (cs) |
DE (1) | DE60238999D1 (cs) |
EA (1) | EA007430B1 (cs) |
ES (2) | ES2357502T3 (cs) |
IL (1) | IL160744A0 (cs) |
MX (1) | MXPA04001114A (cs) |
NO (1) | NO20041086L (cs) |
NZ (1) | NZ531765A (cs) |
PL (1) | PL368347A1 (cs) |
WO (1) | WO2003028720A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200401848B (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2848554A1 (fr) * | 2002-12-12 | 2004-06-18 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
BR0316606A (pt) | 2002-12-12 | 2005-10-11 | Aventis Pharma Sa | Derivados de aminoindazóis e sua utilização como inibidores de quinases |
UA81790C2 (uk) | 2002-12-19 | 2008-02-11 | Фармация Италия С.П.А. | Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
RS20050944A (en) | 2003-05-22 | 2008-06-05 | Nerviano Medical Sciences S.R.L., | Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
US7141568B2 (en) | 2003-07-09 | 2006-11-28 | Pfizer Italia S.R.L. | Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20050107386A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-05-19 | Rama Krishna Narla | Methods of treating diseases and disorders by targeting multiple kinases |
TW200526204A (en) | 2004-02-03 | 2005-08-16 | Pharmacia Italia Spa | 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors |
JP4734119B2 (ja) * | 2004-02-12 | 2011-07-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | インダゾール化合物及びその医薬用途 |
KR20060114022A (ko) * | 2004-02-27 | 2006-11-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물 |
EP1647549A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-19 | Laboratoire Theramex | Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
WO2007009898A1 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 1h-thieno[2,3-c]pyrazole compounds useful as kinase inhibitors |
JP2009506006A (ja) | 2005-08-25 | 2009-02-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | p38MAPキナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US7618982B2 (en) | 2005-12-19 | 2009-11-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
MY151835A (en) | 2006-01-31 | 2014-07-14 | Array Biopharma Inc | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
ES2442491T3 (es) | 2006-03-03 | 2014-02-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Biciclopirazoles activos como inhibidores de cinasa |
EP2036894A4 (en) * | 2006-06-30 | 2011-01-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | AURORA INHIBITOR |
DE102006030479A1 (de) * | 2006-07-01 | 2008-03-20 | Merck Patent Gmbh | Indazolderivate |
JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
EP2099444A4 (en) | 2006-12-14 | 2012-11-07 | Nps Pharma Inc | USE OF D-SERIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ANTIBODIES |
WO2008076446A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Coleman Peter R | Accelerated opiate dependence detoxification process |
EP2091952A1 (en) | 2006-12-19 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-Roche AG | Pyrazolo ý3, 4 -d¨pyrimidine p38 map kinase inhibitors |
EP2120932B1 (en) * | 2006-12-20 | 2014-07-09 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2008104475A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Isoquinolinopyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
EP2003129B1 (en) | 2007-06-11 | 2017-08-09 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives |
WO2008156757A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indazole compounds for activating glucokinase |
US8436185B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide |
WO2010009985A2 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents |
US8354399B2 (en) * | 2008-12-18 | 2013-01-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
RU2652638C2 (ru) | 2010-12-17 | 2018-04-28 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы |
HUE031166T2 (hu) | 2011-05-12 | 2017-07-28 | Nerviano Medical Sciences Srl | Kináz inhibitorként aktív szubsztituált indazolok |
WO2015143652A1 (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
AU2016275764B8 (en) | 2015-06-11 | 2021-03-04 | Basilea Pharmaceutica International AG | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof |
DE102015012050A1 (de) * | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Merck Patent Gmbh | Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen |
CN112823036A (zh) | 2018-07-03 | 2021-05-18 | 艾福姆德尤股份有限公司 | 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物 |
WO2021067801A1 (en) * | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
PE20240931A1 (es) * | 2021-08-10 | 2024-04-30 | Ifm Due Inc | Compuestos y composiciones para tratar condiciones asociadas con actividad de sting |
WO2023137041A1 (en) * | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
WO2023137034A1 (en) * | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
WO2023186773A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted 3-amino indazole derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US474964A (en) * | 1892-05-17 | Electrically-heated matrix-press | ||
US28939A (en) | 1860-06-26 | Improvement in stills | ||
US2478048A (en) * | 1943-01-23 | 1949-08-02 | Winthrop Stearns Inc | Sulfanilamidoindazoles and method of production |
BE626284A (cs) | 1962-04-28 | |||
US3755332A (en) * | 1971-07-01 | 1973-08-28 | Ciba Geigy Corp | Substituted 4 indazolaminoquinolines |
DE2458965C3 (de) | 1974-12-13 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
JPS51143010A (en) * | 1975-06-04 | 1976-12-09 | Kao Corp | Stable bleaching detergent composition |
DE2653005A1 (de) * | 1975-12-03 | 1977-06-08 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
EP0049779B1 (en) | 1980-09-18 | 1984-10-31 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof |
JPS5754175A (ja) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Shinkina33aminoindazoorujudotai |
DE3381617D1 (de) * | 1982-03-17 | 1990-07-05 | Asahi Chemical Ind | Indazol-derivate. |
JPS6061569A (ja) | 1983-09-16 | 1985-04-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な3位置換アミン誘導体 |
JPS60172969A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | インダゾ−ル誘導体の製造法 |
JP2567621B2 (ja) | 1986-08-22 | 1996-12-25 | 塩野義製薬株式会社 | フエノ−ル類またはフエニルアミン類のオルトシアノ化法 |
US4864032A (en) | 1987-07-02 | 1989-09-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of indazoles |
FR2661669B1 (fr) | 1990-05-04 | 1992-08-14 | Francais Ciments | Adjuvant pour produits du beton. |
JP3148960B2 (ja) * | 1993-04-12 | 2001-03-26 | コニカ株式会社 | 写真用シアンカプラー |
JP3245765B2 (ja) * | 1994-07-05 | 2002-01-15 | コニカ株式会社 | 写真用シアンカプラー |
BR9608896A (pt) * | 1995-06-02 | 1999-06-29 | Synthelabo | Derivados de oxazolidinona sua preparação e uso terapêutico |
DE19534649A1 (de) | 1995-09-19 | 1997-03-20 | Hoechst Ag | 2-Cyano-3-mercaptocrotonsäureamide |
EP1041982B1 (en) | 1997-12-22 | 2011-10-19 | Bayer HealthCare LLC | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
DE69918542T2 (de) * | 1998-04-30 | 2005-08-18 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte trizyklische pyrazolderivate mit protein kinase aktivität |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
KR100876069B1 (ko) | 2000-09-15 | 2008-12-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
MXPA03005610A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
US7135288B2 (en) * | 2002-09-27 | 2006-11-14 | Ut-Battelle, Llc | Combinatorial synthesis of ceramic materials |
-
2002
- 2002-09-19 IL IL16074402A patent/IL160744A0/xx unknown
- 2002-09-19 CZ CZ2004359A patent/CZ2004359A3/cs unknown
- 2002-09-19 PL PL02368347A patent/PL368347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 WO PCT/EP2002/010534 patent/WO2003028720A1/en active Application Filing
- 2002-09-19 DE DE60238999T patent/DE60238999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 EP EP07107760A patent/EP1820503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 EP EP02774629A patent/EP1432416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 ES ES02774629T patent/ES2357502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 KR KR10-2004-7004532A patent/KR20040047869A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 CN CNA028185986A patent/CN1556702A/zh active Pending
- 2002-09-19 CA CA2460145A patent/CA2460145C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 US US10/490,189 patent/US7511136B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 ES ES07107760T patent/ES2380054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 EA EA200400476A patent/EA007430B1/ru unknown
- 2002-09-19 JP JP2003532052A patent/JP4542338B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 BR BR0212841-1A patent/BR0212841A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 NZ NZ531765A patent/NZ531765A/en unknown
- 2002-09-19 MX MXPA04001114A patent/MXPA04001114A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 AT AT02774629T patent/ATE495741T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-05 ZA ZA200401848A patent/ZA200401848B/xx unknown
- 2004-03-15 NO NO20041086A patent/NO20041086L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200401848B (en) | 2005-03-07 |
IL160744A0 (en) | 2004-08-31 |
DE60238999D1 (de) | 2011-03-03 |
CA2460145A1 (en) | 2003-04-10 |
EP1432416A1 (en) | 2004-06-30 |
ES2380054T3 (es) | 2012-05-08 |
US7511136B2 (en) | 2009-03-31 |
EP1820503A3 (en) | 2008-05-21 |
JP2005512967A (ja) | 2005-05-12 |
EP1820503B1 (en) | 2012-02-22 |
PL368347A1 (en) | 2005-03-21 |
BR0212841A (pt) | 2004-08-03 |
CN1556702A (zh) | 2004-12-22 |
JP4542338B2 (ja) | 2010-09-15 |
MXPA04001114A (es) | 2004-05-20 |
US20040254177A1 (en) | 2004-12-16 |
NO20041086L (no) | 2004-03-15 |
ES2357502T3 (es) | 2011-04-27 |
KR20040047869A (ko) | 2004-06-05 |
WO2003028720A1 (en) | 2003-04-10 |
CA2460145C (en) | 2011-04-26 |
EP1432416B1 (en) | 2011-01-19 |
ATE495741T1 (de) | 2011-02-15 |
NZ531765A (en) | 2006-02-24 |
EP1820503A2 (en) | 2007-08-22 |
EA007430B1 (ru) | 2006-10-27 |
EA200400476A1 (ru) | 2004-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2004359A3 (cs) | Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty | |
TWI394749B (zh) | 具有激酶抑制劑活性之雜戊環 | |
CA2486101C (en) | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
EP1124810B9 (en) | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
JP4643910B2 (ja) | 抗癌活性を有する置換インダゾール | |
EP1701956B1 (en) | Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
KR20020060160A (ko) | 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도 | |
CA2675735A1 (en) | 5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1h-indazole and 5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1h-indazole derivatives as sgk inhibitors for the treatment of diabetes | |
SK2082002A3 (en) | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
US20040110741A1 (en) | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation | |
TWI284645B (en) | Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors | |
CA2531751A1 (en) | Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
CA2584465A1 (en) | Heterocyclic carbonyl compounds and their use as sgk-inhibitors | |
JP2009102395A (ja) | p38阻害剤及びその使用法 | |
TW200302722A (en) | Therapeutic agents | |
CA2470616A1 (en) | Hydroxyphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
JP5303271B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用な1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール化合物 | |
AU2002340917A1 (en) | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |