JP4643910B2 - 抗癌活性を有する置換インダゾール - Google Patents
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Description
特に本発明は蛋白、特にキナーゼの活性のモジュレーションを介して抗癌活性を示す新しい特定のインダゾールに関する。
et al.,Mol.Cell.Biol.14:1680−1688.1994;Xing et al.,Mol.Cell.Biol.5:413−421.1994]。その後Srcはチロシン925上のFAKをホスホリル化し、即ち、Grb2アダプター蛋白を収集し、そして、特定の細胞においては、細胞増殖の制御に関与するrasおよびMAPキナーゼ経路の活性化を誘導する[Schlaepfer et al.,Nature;372:786−791.1994;Schlaepfer et al.,Prog.Biophy.Mol.Biol.71:435−478.1999;Schlaepfer and Hunter,J.Biol.Chem.272:13189−13195.1997]。FAKの活性化はまたjunNH2−末端キナーゼ(JNK)シグナリング経路を誘導し、そして、細胞周期のG1期への細胞の進行をもたらす[Oktay et al.,J.Cell.Biol.145:1461−1469.1999]。ホスファチジルイノシトール−3−OHキナーゼ(PI3−キナーゼ)もまたチロシン397上のFAKに結合し、そしてこの相互作用はPI3−キナーゼの活性化に必要であると考えられる[Chen and Guan,Proc.Nat.Acad.Sci.USA.91:10148−10152.1994;Ling et al.,J.Cell.Biochem.73:533−544,1999]。FAK/Src複合体は線維芽細胞中のパキシリンおよびp130CASのような種々の基質をホスホリル化する[Vuori et al.,Mol.Cell.Biol.16:2606−2613.1996]。
Differ.4:413−418.1996)。更にまた、FAKはインビトロの細胞の遊走を促進することもわかっている。即ち、FAKの発現の欠損した線維芽細胞(FAKノックアウトマウス)は丸型の形態および化学遊走シグナルに応答した細胞の遊走の
欠損を示し、そしてこのような欠損はFAKの再発現により排除される[DJ.Sieg
et al.,J.Cell.Science.112:2677−91.1999]。FAKのC末端ドメイン(FRNK)の過剰発現は接着細胞の伸長をブロックし、そして、インビトロの細胞遊走を低減する[A.Richardson and J.T.Parsons Nature.380:538−540.1996]。CHOまたはCOS細胞またはヒト星状細胞腫におけるFAKの過剰発現は細胞の遊走を促進する。インビトロの多くの細胞における細胞の増殖および遊走の促進にFAKが関与していることは、新生物形成過程におけるFAKの潜在的関与を示唆している。最近の研究はヒト星状細胞腫におけるFAKの発現の誘導後のインビボの腫瘍セルの増殖の増大を明らかにしている[L.A.Cary L.A.et al.,J.Cell Sci.109:1787−94.1996;D.Wang et al.,J.Cell Sci.113:4221−4230.2000]。更にまた、ヒト生検の免疫組織学的研究によれば、FAKは前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、黒色腫、脳癌および肺癌において過剰発現し、FAKの発現濃度は最も攻撃的な表現型を示している腫瘍に直接相関している[TM Weiner et al.,Lancet.342(8878):1024−1025.1993;Owens et al.,Cancer Research 55:2752−2755.1995;K.Maung et al.,Oncogene.18:6824−6828.1999;D.Wang et al.,J.Cell.Sci.113:4221−4230.2000]。
して多大なキナーゼ阻害活性を示すことがわかった。
a)R1はH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロサイクリル、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)N(R2)(R3)よりなる群から選択され、ここで各R2、R3およびR4は独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロサイクリル、アルケニル、置換アルケニルよりなる群から選択され;
b)XはS(O2)−NH;S(O2)−O;NH−S(O2);O−S(O2)よりなる群から選択され;
がZ−SO2NH−である場合に観察されるものと同様の活性の水準を示すことが観察された。
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート;
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
よりなる群から選択される。
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−(1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−[5−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−(2−メチルスルホニルフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−クロロ−N−(2−メチルスルホニルフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヒドロキシ−N−(2−メチルスルホニルフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−シアノ−N−(2−メチルスルホニルフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(2−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヨード−N−(2−メチルスルホニルフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−[5−(2−メチルスルホニルフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(2−メチルスルホニルフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(2−メチルスルホニルフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−クロロ−N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヒドロキシ−N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−シアノ−N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(3−フルオロフェニル)−3−フェニル−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヨード−N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−フェニル−5−(3−フルオロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3−フルオロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3−フルオロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−(3,4−ジクロロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−クロロ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヒドロキシ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−シアノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニル−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
3−ヨード−N−(3,4−ジクロロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−[5−(3,4−ジクロロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−メチル−5−(3,4−ジクロロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3,4−ジクロロフェニルアミノスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
2−メチルスルホニルフェニル1H−インダゾール−5−イルスルホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−クロロ−1H−インダゾール−5−イルスホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−シアノ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
2−メチルスルホニルフェニル3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
N−[5−(2−メチルスルホニルフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(2−メチルスルホニルフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(2−メチルスルホニルフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
3−フルオロフェニル3−クロロ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3−フルオロフェニル3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3−フルオロフェニル3−シアノ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3−フルオロフェニル3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3−フルオロフェニル3−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3−フルオロフェニル3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
N−[5−(3−フルオロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(3−フルオロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3−フルオロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3−フルオロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
3,4−ジクロロフェニル1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−クロロ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−シアノ−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
3,4−ジクロロフェニル3−ヨード−1H−インダゾール−5−イルスルホネート
N−フェニル−5−(3,4−ジクロロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3,4−ジクロロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3,4−ジクロロフェニルオキシスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−メチル−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル2−メチルスルホニルベンゼンスルホネート
N−[5−(2−メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−メチル−5−(2−メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(2−メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−メチル−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
N−[5−(3−フルオロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(3−フルオロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3−フルオロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3−フルオロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
3−メチル−1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル3,4−ジクロロベンゼンスルホネート
N−[5−(3,4−ジクロロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−フェニル−5−(3,4−ジクロロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3,4−ジクロロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
5−(3,4−ジクロロフェニルスルホニルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
d)R1はH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロサイクリル、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)N(R2)(R3)よりなる群から選択され、ここで各R2、R3およびR4は独立してH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換アルキル、置換アリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロサイクリル、アルケニル、置換アルケニルよりなる群から選択され;
e)XはS(O2)−NH;S(O2)−O;NH−S(O2);O−S(O2)よりなる群から選択され;
f)Zはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロサイクリルよりなる群から選択され;
ただし、式(I)の生成物は以下の化合物、即ち:
[式中、
(i)Arylは3−フルオロフェニルであり、そしてSubstはメチル、2,2,2−トリフルオロメチル、4−メチルフェニル、
から選択され、そして、Substはメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、4−メトキシフェニルおよびチエン−2−イルから独立して選択され、
(iii)Arylは4−フルオロフェニルであり、そして、Substはフェニルであり、
(iv)Arylは4−トリフルオロメチルフェニルであり、そして、SubstはN,N−ジメチルアミノであり、
(v)Arylはチエン−2−イルであり、そして、Substは3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、
(vi)Arylは3,4−メチレンジオキシフェニルであり、そして、Substは1−メチルエチルであり、
(vii)Arylは3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、そして、Substは5−(ピリド−2−イル)−チエン−2−イルであり;
(viii)Arylは4−メトキシフェニルであり、そして、Substは4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イルである]、
[式中、
Substは3,4,5−トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル、メチル、および、
N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミド;
N−シクロヘキシル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミド;
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミド;
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−{2−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{2−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}アセトアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フラン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
メチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート;
3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−キノリン−8−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
メチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート;
4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
N−[3−(4−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−1−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−((E)−スチリル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
メチル(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−アクリレート;
(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アクリル酸;
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
4−ジメチルアミノ−2,3,5,6−テトラフルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
{N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]}チオフェン−2−スルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルエチニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェネチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−フルオロ−2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
N−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(2−メチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−o−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
5−ジメチルアミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6−トリイソプロピル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル
)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6−トリメチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
4−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
1−フェニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
(E)−2−フェニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エチレンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)プロパンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ブタンスルホンアミド;
3−トリフルオロメチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5−ジメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)安息香酸;
2−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)チオフェン−2−イルメチル]ベンズアミド;
3−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
4−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−クロロ−4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
C−(7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−(5−イソキサゾール−3−イルチオフェン)−2−スルホンアミド;
C−(2−ニトロフェニル)−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
3,4−ジフルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン)−2−スルホンアミド;
3−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メタンスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−メトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ジフェニル−3−スルホンアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−トリフルオロメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド
2−メタンスルホニル−N−(3−p−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(3−m−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[5−(2−メタンスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ビフェニル−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ビフェニル−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾフラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−ビニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−t−ブチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−イソプロピルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−イソプロピルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヨードフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
よりなる群から選択される。
1)非キラル形態、または、
2)ラセミ体、または、
3)ある立体異性体に富む形態、または、
4)あるエナンチオマーに富む形態、
で存在することができ、そして、場合により塩化されていることができる。
* 白金誘導体、例えば特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
* 抗生物質、例えば特に、ブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン、
* 抗微小管剤、例えば特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)、
* アントラサイクリン、例えば特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトキサントロンまたはロソキサントロン、
* トポイソメラーゼI群およびII群の阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス、
* フルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシル、UFTまたはフロキシウリジン、
* シチジン類縁体、例えば5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンまたは6−チオグアニン、
* アデノシン類縁体、例えばペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンホスフェート、
* メトトレキセートおよびフォリン酸、
* 種々の酵素および化合物、例えばL−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランスレチン酸、スラミン、デキシラゾキサン、アミホスチン、ヘルセプチンおよびエストロゲン系およびアンドロゲン系のホルモン類、
* 抗血管剤、例えばコンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびそのプロドラッグ。
これらのキナーゼが選択される理由を以下に記載する。
KDR(キナーゼインサートドメイン受容体)はVEGF−R2(血管内皮成長因子受
容体2)としても知られており、内皮細胞においてのみ発現される。この受容体は血管形成性の成長因子VEGFに結合し、即ち、細胞内キナーゼドメインの活性化を介して導入シグナルへのメディエーターとして作用する。VEGF−R2のキナーゼ活性の直接の阻害により、外因性VEGF(血管内皮成長因子)の存在下の血管形成現象を低減することができる(Strawn et al.,Cancer Research,1996,vol.56,p.3540−3545)。この過程は特にVEGF−R2突然変異体において明らかにされている(Millauer et al.,Cancer Research,1996,vol.56,p.1615−1620)。VEGF−R2受容体はVEGFの血管形成活性にかかわるもの以外には成人におけるいかなる機能も有していないと考えられる。結果的に、VEGF−R2のキナーゼ活性の選択的阻害は僅かな毒性しか示さないはずである。
染色体の分離および紡錘体の組み立てに関与する多くの蛋白がコウボおよびショウジョウバエにおいて発見されている。これらの蛋白の破壊により染色体の非分離および単極または解体型の紡錘体がもたらされる。これらの蛋白のうち、それぞれS.cerevisiaeおよびショウジョウバエ由来のAuroraおよびlpl1を含む特定のキナーゼは染色体の分離と中心体の分離に必須である。コウボlpl1のヒト類縁体が種々の研究室により最近クローニングされ、同定された。このキナーゼはaurora2、STK15またはBTAKと称され、セリン/スレオニンキナーゼファミリーに属している。Bischoff et alによれば、Aurora2は発癌性があり、ヒト結腸直腸癌において増幅される(EMBO J,1998,17,3052−3065)。このことはまた乳癌のような上皮腫瘍の関与する癌においても例示されている。
多くのシグナリングカスケードに関与しているSrcキナーゼは結腸癌または乳癌のような多くの種類の癌において活性化または過剰発現されることが多いことがわかっている(MM Moasser et al.,Cancer Res.1999.59:245−6152; Wiener et al.Clin.Cancer Res.1999,5:2164−2170)。更にまた、Srcは骨組織の発達におけるその関与により、骨転移の発症においても優先的な役割を演じると考えられる(P.Soriano et al.,Cell 1991.64:693−702; Nakagawa et al.,Int.J.Cancer 2000.88:384−391)。
Tie−2(TEK)は内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Tie2は受容体の自己ホスホリル化および細胞シグナリングを刺激するアゴニスト(アンジオポエチン1即ちAng1)[S.Davis et al(1996) Cell 87,1161−1169]および拮抗剤(アンジオポエチン2即ちAng2)[P.C.Maisonpierre et al.(1997) Science 277,55−60]の両方が知られているチロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンジオポエチン1は新血管形成の最終段階においてVEGFと相乗作用的に作用することができる[Asahara T.Circ.Res.(1998)233−240]。Tie2およびAng1の発現のノックアウト実験およびトランスジーン操作により、血管形成欠損を示す動物が得られる[D.J.Dumont et al(1994) Genes Dev..8,1897−1909 and C.Suri(1996) Cell 87,1171−1180)。Ang1のその受容体への結合により、新血管形成のため、および、血管の収集および血管周皮細胞および平滑筋との相互作用のために必須であるTie2のキナーゼドメインの自己ホスホリル化がもたらされ;これらの現象は新しく形成された血管の成熟および安定性に寄与する[P.C.Maisonpierre et al(1997)Science 277,55−60]。Lin et al(1997)J.Clin.Invest.100,8:2072−2078およびP.Lin(1998)PNAS95,8829−8834は、乳腫瘍および黒色腫の異種移植片のモデルにおいて、アデノウィルス感染の間、または、Tie−2の細胞外ドメイン(Tek)の注射の間、腫瘍の生育および血管形成の抑制、および、肺転移の低減を示している。
インスリン様成長因子の1型受容体(IGF−I−R)はまずIGFIに対し、しかし更にIGFIIおよびインスリンに対してもより低い親和性で結合するチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。IGF1のその受容体への結合により受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己ホスホリル化、および、細胞基質(主要基質:IRS1およびShc)のホスホリル化がもたらされる。そのリガンドにより活性化された受容体は正常細胞において有糸分裂促進活性を誘導する。しかしながら、IGF−I−Rは「異常な」生育において重要な役割を果たす。
- IGF−I−Rは多くの腫瘍型(乳房、結腸、肺、肉腫等)において過剰発現が観察されており、その存在はしばしば、より攻撃的な表現型に関与している。
- 高濃度の循環系中IGF1は前立腺癌、肺癌および乳癌の危険性と高度に相関している。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は細胞周期の種々の段階の間の進行の制御に主に関与している蛋白キナーゼのファミリーを構成する。G1期の間、CDK4はサイクリンDと会合し、Rb蛋白をホスホリル化し、これによりそれを不活性化し、そして転写因子
E2FおよびDP1の解離を誘導する。次にこれらの転写因子が核に進入し、そこでG1/S移行およびS期への進行に必要な遺伝子発現を制御する。CDK2−サイクリンE複合体はまたG1/S移行に関与し、そして更に、中心体の重複を調節する。多くの腫瘍におけるCDKのキナーゼ活性の脱調節は抗増殖目的のための阻害剤の集中的探索を促している(例えばTRENDS in Pharamacological Sciences Vol.23,No.9,September 2002参照)。
「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrおよびIから選択される元素を指す。
「アルキル」という用語は炭素原子1〜12個を有する飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素系の置換基を指す。メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、1−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル置換基がアルキル置換基の例である。
iley−Interscienceに記載されている。
al.,J.Am.Chem.Soc.,1987,109,6726,J.B.LAMBERT et al.,J.Am.Chem.Soc.,1987,109,7838およびC.J.BLANKEY et al.,Org.Synth.Coll.Vol.5,1973,258)により、酸(例えばp−トルエンスルホン酸、A.C.COPE et al.,Org.Syn.Coll.Vol.4,1963,304)の存在下、または、塩基(例えばピリジン、J.B.LAMBERT et al.,J.Am.Chem.Soc.,1987,109,7838)の存在下の無水物((R2)C(O))2Oの反応により、または、エステル化のよく知られた方法に従ったカルボン酸(R2)C(O)OHとの反応(E.HASLAM et al.,Tetrahedron,1980,36,2409)により得ることができる。
)N(R2)(R3)基であり、R3が水素原子である式(I)の化合物もまた、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、イソシアネート(R2)−N=C=Oの反応により製造できる(R.C.REYNOLDS,J.Med.Chem.,200,43(8),1484)。
Chemistry,5th edition,1194)の付加により、0℃〜媒体沸点の温度で製造できる。
al.,Principles of Peptide Synthesis,Spinger−Verleg,New York,NY,1984,9−58)、または、アミドの形成に関するよく知られた方法に従って行うことができる。還元工程(工程c)および工程dは前述の通り実施できる。アミノ官能基の加水分解(工程e)は酸性または塩基性の媒体中、当業者の知る方法により行うことができる。例えばこの反応は水性水酸化ナトリウムの存在下、0℃〜媒体沸点の温度で行うことができる。
酸クロリド(R3)C(O)Clを用いて、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、不活性溶媒(例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中、0℃〜媒体沸点の温度で(G.DAIDONE et al.,Heterocycles,1996,43(11),2385)、
無水物((R3)CO)2Oを用いて、不活性溶媒(例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中、または、無水物そのものにおいて、0℃〜媒体沸点の温度で(F.ALBERICIO,Synth.Commun.,2001,31(2),225,G.PROCTER,Tetrahedron,1995,51(47),12837)、
酸(R3)C(O)OHを用いて、活性化剤(例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)/塩酸1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDCI)またはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU))の存在下、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下、不活性溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中、0℃〜媒体沸点の温度で、または、ペプチド化学でよく知られたカップリング法(M.BODANSZKY et al.,Principles of Peptide Synthesis,Spinger−Verleg,New York,NY,1984,9−58)、または、アミドの形成のためのよく知られた方法に従って、製造することができる。
and J.MARCH, Wiley Interscience,Advanced Organic Chemistry,5th edition,1541に記載の方法の応用または適合により製造できる。
およびRが式(I)の場合と同様の意味を有する式(IK)の化合物は、相当する式(II I)の化合物から、以下のスキームに従って製造できる。
I)の誘導体は適当な前駆体から製造できる。工程aは1,2−ジアミノベンゼンを用いて、活性化剤(例えばN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド)の存在下、不活性溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中、0℃〜媒体沸点の温度で、または、ペプチド化学のよく知られたカップリング方法 (M.BODANSZKY et al.,Principles of Peptide Synthesis,Spinger−Verleg,New York,NY,1984,9−58)、または、アミドの形成に関するよく知られた方法に従って行うことができる。脱保護工程bは例えば、水素または水素ドナー、例えばシクロヘキセンを用いて、触媒(例えばPd/C)の存在下、アルコール(例えばメタノール)のような不活性溶媒中、25℃〜媒体沸点の温度で、または、アルコール官能基の脱保護のよく知られた方法(T.W.GREENE et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,third edition,1999,Wiley−Interscience)に従って行うことができる。最終工程(工程c)は前述のように行うことができる。
アミン、カルボキシルおよびアルコール官能基のための保護基を導入することが必要である場合がある。これらの基は分子の残余に影響することなく除去できるものである。アミン官能基のための保護基の例としては、ヨードトリメチルシランを用いるか酸性媒体(例えばジオキサンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸、または塩酸)中で再生できるt−ブチルカーバメート、水素の存在下、または、チオール(例えばベンゼンチオール)およびルイス酸(例えば3フッ化ホウ素エーテレート)の混合物の存在下に再生できるベンジルカーバメート、酸性媒体(例えば塩酸)中で再生できるアセチル、酸性媒体(例えば塩酸)中で再生できるベンゾイル、または、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、または例えば酸性媒体中(例えば塩酸)中で再生できる2−トリメチルシラニルエトキシメチルが挙げられる。例示されるカルボキシル官能基のための保護基は、T.W.GREENE et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,third edition,1999,Wiley−Interscienceに記載の方法により再生できるエステル(例えばメトキシメチルエステル、ベンジルエステル、メチルエステル)である。例示されるアルコール官能基のための保護基は酸性媒体中または接触水素化により再生できるエステル(例えばベンゾイルエステル)、または、3臭化ホウ素の存在下に再生できるメチルエーテルのようなエーテルである。使用できる他の保護基はT.W.GREENE et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,third edition,1999,Wiley−Interscienceに記載されている。
は該生成物と無機または有機の塩基との間の反応により製造できる。製薬上許容しうる塩基にはLi、Na、K、MgまたはCaのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンの水酸化物、および、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはトリエチルアミンのような塩基性アミン化合物が包含される。
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.36gおよびテトラヒドロフラン3.6mlの溶液を、5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール0.22g、テトラヒドロフラン15mlおよびトリエチルアミン0.37mlの0℃に冷却した溶液に滴加した。0℃程度の温度で30分間、そして、20℃程度の温度で18時間反応させた後、蒸留水30mlを反応媒体に添加した。媒体を酢酸エチル30mlおよび15mlで抽出した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた固体をイソプロパノール45mlから再結晶した。60℃で減圧下に乾燥した後、N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.05gを融点260℃超の白色固体の形態で得た。
(分析 C14H12ClN3O4S2 % 計算値C: 43.58, H: 3.13, Cl: 9.19, N: 10.89, O: 16.59, S: 16.62; % 実測値 C: 43.72, H: 2.88, Cl: 7.94, N: 10.63, S: 16.80)。
5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾールはG.BOYER et al.,J.Chem.Res.,Synop.,(11),350(1990)に記載の通り製造することができた。
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド1.1gの溶液を5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール0.75gおよびピリジン14mlの0℃に冷却した溶液に滴加した。0℃程度の温度で10分間、そして、20℃程度の温度で2時間30分間反応させた後、蒸留水50mlを反応媒体に添加した。媒体を酢酸エチル50mlおよび25mlで抽出した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた黄色油状物を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより再度精製した。このようにしてN−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド0.08gを粘稠な白色油状物の形態で得た。
(分析 C13H8Cl3N3O2S % 計算値 C: 41.46, H: 2.14, Cl: 28.24, N: 11.16, O: 8.50; S: 8.51 % 実測値 C: 41.43, H: 2.58, N: 10.81, S: 7.84)。
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール0.18g、テトラヒドロフラン20ml、トリエチルアミン0.25mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.23gから得ることができた。このようにしてN−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド0.13gを約80℃で分解する黄色泡状物の形態で得た。
(分析 C13H9ClFN3O2S % 計算値 C: 47.93, H: 2.78, Cl: 10.88, F: 5.83, N: 12.90, O: 9.82, S: 9.84 % 実測値 C: 48.11, H: 2.64, F: 5.14, N: 13.14, S: 8.22)。
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り5−アミノ−3−シアノ−1H−インダゾール0.6g、ピリジン12mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.73gから得ることができた。このようにしてN−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド1gを融点227℃の黄色固体の形態で得た。
(分析 C14H9FN4O2S % 計算値 C: 53.16, H: 2.87, F: 6.01, N: 17.71, O: 10.12, S: 10.14 % 実測値 C: 52.86, H: 2.63, F: 5.67, N: 16.04)。
5−アミノ−3−シアノ−1H−インダゾールは以下の通り得ることができた。即ち:硫酸第一鉄33gおよび蒸留水52mlを3−シアノ−5−ニトロ−1H−インダゾール3.1gおよびエタノール145mlの懸濁液に少しずつ添加した。反応媒体を30分間20℃程度の温度で攪拌しながら維持し、次に32%アンモニア水39mlを10分間かけて滴加した。このようにして得られた黒色懸濁液を2時間還流し、次に20℃程度の温度に戻した。蒸留水300mlを反応媒体に添加し、これを酢酸エチル300mlおよび150mlで抽出した。有機相をチャコール上に濾過し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた茶色固体をジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。減圧下に乾燥した後、5−アミノ−3−シアノ−1H−インダゾール1.1gを融点211℃の茶色固体の形態で得た。
3−シアノ−5−ニトロ−1H−インダゾールはN.V.SAVITSKAYA et
al.,J,Gen.Chem.USSR,(31),3037(1961)に記載の通り得ることができた。
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り3−シアノ−5−アミノ−1H−インダゾール0.55g、ピリジン10mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.88gから得ることができた。このようにしてN−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.15gを融点272℃の黄色粉末の形態で得た。
(分析C15H12N4O4S2, 0.85H2O, % 計算値 C: 47.87, H: 3.21, N: 14.88, S: 17.04, % 実測値 C: 47.88, H: 3.01, N: 14.75, S: 17.45)。
3−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホ
ンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−(N−t−ブトキシカルボニル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド0.4g、クロロホルム3.5mlおよびヨードトリメチルシラン0.127mlの溶液を20℃程度の温度で18時間攪拌しながら維持した。5%アンモニア水10mlを反応媒体に添加し、これをジクロロメタン40mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物をジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた灰色固体を3Sブラックの存在下ジクロロメタン25mlから再結晶させた。このようにして3−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.1gを融点200℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C19H14FN3O2S % 計算値 C: 62.11, H: 3.84, F: 5.17, N: 11.44; % 実測値 C: 62.09, H: 3.69, F: 4.88, N: 11.44)。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 7.15 (dd, J= 9および1.5 Hz: 1H); 7.40〜7.70 (mt: 8H); 7.61 (幅広い s: 1H); 7.78 (幅広い d, J=7.5 Hz: 2H); 10.21 (分解不能なピーク: 1H); 13.27 (幅広い s: 1H)。
5−ニトロ−3−フェニル−1H−インダゾールは特許WO0153268に記載の通り得ることができた。
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.5g、テトラヒドロフラン26ml、トリエチルアミン0.67mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.66gから製造することができた。得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。3Sブラックの存在下イソプロパノール35mlから再結晶した後、2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.6gを融点223℃の茶色固体の形態で得た。
(分析: C20H17N3O4S2, % 計算値 C: 56.19, H:4.01 N: 9.83, O :14.97, S:15.00 % 実測値 C: 56.22, H: 4.08, N: 9.72, S: 14.48)。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 3.53 (s: 3H); 7.13 (dd, J=9および1.5 Hz: 1H); 7.43 (幅広い t, J=7.5Hz: 1H); 7.50 (d, J=9 Hz: 1H); 7.53 (幅広い t, J=7.5 Hz: 2H); 7.67 (d, J=1.5 Hz: 1H); 7.77 (幅広い d, J=7.5Hz: 2H); 7.75〜8.00 (mt: 3H); 8.26 (幅広い d, J=8 Hz: 1H); 9.36 (分解不能なピーク: 1H); 13.27 (幅広い s: 1H)。
5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り5−ニトロ−3−フェニル−1H−インダゾール5g、エタノール75ml、硫酸第1鉄77.5g、水65mlおよび32%アンモニア水50mlから得ることができた。このようにして5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール2.1gを融点62℃の白色粉末の形態で得た。
3,4−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3,4−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール1g、テトラヒドロフラン52ml、トリエチルアミン1.34mlおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド1.29gから製造することができた。得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。3Sブラックの存在下ジイソプロピルエーテル35mlから再結晶した後、3,4−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.3gを融点216℃の明灰色固体の形態で得た。
(分析 C19H13Cl2N3O2S % 計算値 C: 54.56, H: 3.13, Cl: 16.85, N: 10.05, O: 7.65, S: 7.67, % 実測値 C: 54.67, H: 2.90, Cl: 16.85, N: 10.08, S: 7.21)。
3−フルオロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例6に記載の通りN−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド1.35g、クロロホルム13.5mlおよびヨードトリメチルシラン0.47mlから得ることができた。このようにして3−フルオロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.6gを融点120℃の白色泡状物の形態で得た。
(分析: C14H12FN3O2S・0.39 CH2Cl2 % 計算値, C: 55.07, H: 3.96, F: 6.22, N: 13.76
, O: 10.48, S: 10.50 % 実測値 C: 54.99, H: 2.70, N: 13.81, S: 10.18)。
5−アミノ−N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾールは実施例6に記載の通り、N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール3.4g、メタノール50ml、10%Pd/C0.61gおよびギ酸アンモニウム3.53gから得ることができた。このようにして5−アミノ−N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール2.7gを融点185℃のクリーム色の固体の形態で得た。
3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールは以下の通り得ることができた。即ち:ヒドラジン水和物13mlを2−ブロモ−5−ニトロ−アセトフェノン16.3gおよびエタノール400mlの溶液に添加した。媒体を還流下に8時間攪拌し、次に20℃程度の温度に戻した。蒸留水600mlを添加した後、水相を酢酸エチル600mlおよび300mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100/0〜98/2体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール1.9gを融点220℃の黄土色の固体の形態で得た。
2−ブロモ−5−ニトロアセトフェノンは特許WO9322287に記載の通り得ることができた。
2−メチルスルホニル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例6に記載の通り、N−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド1.45g、クロロホルム12.6mlおよびヨードトリメチルシラン0.44mlから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.35gを融点260℃超の白色固体の形態で得た。
(分析: C15H15N3O4S2 % 計算値 C: 49.30, H: 4.14, N: 11.50, O: 17.51, S: 17.55 %
実測値 C: 48.99, H: 4.45, N: 11.67, S: 17.23)。
N−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り5−アミノ−N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール0.9g、テトラヒドロフラン55ml、トリエチルアミン1mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルク
ロリド1.02gから得ることができた。このようにしてN−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド1.5gを融点228℃の桃色固体として得た。
N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド
N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:3−フルオロアニリン0.98mlをピリジン40ml中の(1H−インダゾール−5−イル)スルホニルクロリド2.57gの0℃程度の温度に冷却した溶液に滴加した。0℃程度の温度で2時間、次に20℃程度の温度で18時間、攪拌を維持した。媒体を減圧下に蒸発させることにより濃縮し、得られた残存物を酢酸エチル50mlおよび水40mlに溶解した。有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。得られた残存物を溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン(1/3体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド8mgをオレンジ色の固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6 CD3COOD d4を数滴添加, ppmのδ: 6.79 (ddd, J=9〜8および2.5 Hz: 1H); 6.90〜7.00 (mt: 2H); 7.23 (td, J=8および7.5Hz: 1H); 7.71 (mt:
2H); 8.27 (s: 1H); 8.34 (幅広い s : 1H)。
(1H−インダゾール−5−イル)スルホニルクロリドは以下の通り得ることができた。即ち:蒸留水1.2ml中の亜硝酸ナトリウム762mgの溶液を100%酢酸7mlおよび塩酸(d=1.18)8ml中の5−アミノ−1H−インダゾール1.37gの約−5℃に冷却した溶液に滴加し、攪拌を−10℃程度の温度で20分間維持した。反応媒体を二酸化硫黄で飽和させ、二酸化硫黄の導入を継続しながら、蒸留水1ml中の塩化銅(II)の溶液を添加した。反応媒体を20℃程度の温度に戻し、次に二酸化硫黄が発生しなくなるまで30℃程度の温度で加温した。媒体を減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このように煉瓦赤色の固体2.57gが得られ、この固体はそのままその後の工程において使用した。
3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−インド−1H−インダゾール230mg、ピリジン5mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド173mgから得ることができた。このようにして3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド40mgを融点189℃のクリーム色の固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 7.05 (d, J=2 Hz: 1H); 7.17 (dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.40〜7.70 (mt: 5H); 10.40 ((幅広い分解不能なピーク: 1H); 13.50 (幅広い s: 1H)。
5−アミノ−3−インド−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り3−ヨード−5−ニトロ−1H−インダゾール1g、エタノール20ml、硫酸第一鉄6.9g、蒸留水10.8mlおよび32%アンモニア水8.2mlから得ることができた。このようにして5−アミノ−3−ヨード−1H−インダゾール230mgを黄色泡状物の形態で得た(Rf=0.12、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン(2/8体積))。
3−ヨード−5−ニトロ−1H−インダゾールはU.WRZECIONO et al.,Pharmazie,34(1),20(1979)に記載の通り得ることができた。
2−メチルスルホニル−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−1H−インダゾール1g、ピリジン20mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド1.91gから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.64gを融点245℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C14H13N3O4S2 % 計算値 C: 47.85, H: 3.73, N: 11.96, O: 18.21; S: 18.25 % 実測値 C: 47.42, H: 3.72, N: 11.64, S: 17.97)。
3,4−ジクロロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3,4−ジクロロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−1H−インダゾール1g、ピリジン20mlおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド1.84gから得ることができた。このようにして3,4−ジクロロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.55gを融点209℃の緑色固体の形態で得た。
(分析 C13H9Cl2N3O2S % 計算値 C: 45. 63, H: 2. 65, Cl: 20.72, N: 12.28, O: 9.35;
S: 9.37 % 実測値 C: 45.87, H: 2.72, Cl: 21.10, N: 12.27, S: 9.21 %)。
3−フルオロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り、5−アミノ−1H−インダゾール0.4g、テトラヒドロフラン20ml、トリエチルアミン0.83mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.88gから得ることができた。このようにして3−フルオロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.32gをクリーム色の固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 7.08 (dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.40〜7.70 (mt: 6H); 8.02 (s: 1H); 10.20 (幅広い s: 1H); 13.06 (幅広い s: 1H)。
3−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−ヒドロキシ−1H−インダゾール51mg、ピリジン1.5mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド69mgから得ることができた。このようにして3−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド6mgを白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 7.03 (dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.19 (d,
J=9 Hz: 1H); 7.30 (d, J=2 Hz: 1H); 7.40〜7.70 (mt: 4H); 10.07 (分解不能なピーク: 1H); 10.50 (非常に幅広い分解不能なピーク 1 H) ; 11.43 (非常に幅広い分解不能なピーク: 1H)。
5−アミノ−3−ヒドロキシ−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り、3−ヒドロキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール360mg、エタノール20ml、硫酸第一鉄4.25g、32%アンモニア水5mlおよび蒸留水6.7mlから製造することができた。このようにして5−アミノ−3−ヒドロキシ−1H−インダゾール40mgを緑色味を帯びたペースト状物の形態で得た。
1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート
1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネートは以下の通り得ることができた。即ち:蒸留水1.65ml中の1−アセチル−1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート193mgおよび塩酸(d=1.18)0.19mlの懸濁液を16時間還流させた。20℃程度の温度に戻した後、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で8程度のpHまで塩基性化し、ジクロロメタン10mlで2回抽出した。合わせた有機抽出液を塩化カルシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。。得られた透明な油状物をジイソプロピルエーテル2mlに溶解し、磨砕により濃縮した。得られた固体を濾過して分離し、ジイソプロピルエーテル1mlで2回洗浄し、減圧下に乾燥した。このようにして1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート100mgを融点104℃の白色味を帯びた固体の形態で得た。
(分析 C13H9FN2O3S, % 計算値C: 53.42, H: 3.10, F: 6.50, N: 9.58, O: 16.42, S: 10.97, % 実測値 C: 53.5, H: 2.9, F: 6.2, N: 9.6)。
メタン(1/9体積))。
4−ベンジルオキシ−2−メチルアニリンはT.GRAYBILL et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,5(4),387(1995)に記載の通り製造することができた。
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例2に記載の通り、N−フェニル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド40mg、ピリジン4mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド40mgから得ることができた。このようにしてN−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド50mgを融点258℃の淡黄色固体として得た。
(分析 C21H18N4O5S2・0.48H2O, % 計算値 C: 53.61, H: 3.86, N: 11.91, O: 17.00, S:
13.63, % 実測値 C: 53.17, H: 3.48, N: 11.58, S: 14.08)。
N−フェニル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは以下の通り得ることができた。即ち:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.18g、ジイソプロピルエチルアミン1.1mlおよびアニリン0.28mlをジメチルホルムアミド24ml中の5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボン酸0.5gの溶液に添加した。媒体を18時間20℃程度の温度で攪拌しながら維持した。蒸留水100mlを反応媒体に添加し、これを酢酸エチル100mlおよび50mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN−フェニル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド40mgを融点242℃の緑色固体の形態で得た。
5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボン酸はG.BISTOCCHI et al.,Farmaco.,36(5),315(1981)に記載の通り製造することができた。
N−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例2に記載の通りN−メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド40mg、ピリジン1.2mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド40mgから得ることができた。このようにしてN−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド20mgを融点260℃超のオフホワイトの固体の形態で得た。
(分析C15H13N4O3S・0.74H2O % 計算値 C: 51.72, H: 3.76, F: 5.45, N: 16.08, O: 13.78, S: 9.20, % 実測値 C: 51.74, H: 3.31, N: 15.71, S: 8.36)。
N−メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例18に記載の通り、5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボン酸0.5g、ジメチルホルムアミド24ml、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.18g、ジイソプロピルエチルアミン1.6mlおよびメチルアミン一塩酸塩0.2gから製造することができた。このようにしてN−メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド60mgを融点173℃の茶色固体の形態で得た。
5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドおよびナトリウム5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシレート
5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは以下の通り得ることができた。即ち:10%水酸化ナトリウム6mlおよびN−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.23gの溶液を100℃程度の温度で3時間加熱した。反応媒体に氷を添加し、これを2N塩酸溶液で約5℃において約3のpHまで酸性化し、そして次に酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相を濾過し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、再度濾過し、そして減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(97.5/2.5体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。黄色結晶200mgの第1の収量分が得られ、この結晶を、ジイソプロピルエーテル5mlに溶解し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、ジイソプロピルエーテル2×2mlで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥し、融点260℃超の黄色固体の形態の5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド100mgを得た。
(分析 C15H14N4O5S2・0.52H2O, % 計算値 C: 45.68, H: 3.58, N: 14.20, O: 20.28, S:
16.26, % 実測値 C: 45.67, H: 3.39, N: 13.79, S: 16.06)。
溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9/1体積)混合物を用いたクロマトグラフィーを継続することにより、白色結晶100mgの第2の収量分が得られ、この結晶を、還流下のメタノール(5ml)とジクロロメタン(2.5ml)の混合物中に溶解し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、メタノール2×2.5mlで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥し、融点260℃超のオフホワイトの固体の形態のナトリウム5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシレート30mgを得た。
(分析 C15H12N3NaO6S2・0.36MeOH,% 計算値 C: 43.16, H: 2.90, N: 10.07, Na: 5.51, O: 23.00, S: 15.36, % 実測値 C: 40.80, H: 2.30, N: 9.39, S: 15.41)。
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドおよび5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例20に記載の通り、10%水酸化ナトリウム6mlおよびN−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド0.4gから得ることができた。このようにして5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド0.2gを融点272℃の黄色固体の形態で得た。
(分析 C14H11FN4O3S・0.23H2O・0.48CH3CO2C2H5 % 計算値 C: 50.29, H: 3.32, F: 5.68, N: 16.76, O: 14.36, S: 9.59, % 実測値 C: 50.42, H: 3.25, F: 5.57, N: 16.31, S: 9.14)。
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボン酸0.21gもまた融点260℃超の白色固体の形態で得た。
(分析 C14H10FN3O4S・0.71CH2Cl2 % 計算値 C: 50.14, H: 3.01, F: 5.67 N: 12.53, O:
19.96, S: 9.56 % 実測値 C: 50.13, H: 2.66, F: 4.85, N: 12.96, S: 9.65)。
N−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−
3−カルボキシアミド
N−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例18に記載の通り、5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボン酸0.45g、ジメチルホルムアミド11ml、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.56g、ジイソプロピルエチルアミン0.38gおよびアニリン0.14gから得ることができた。このようにしてN−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド70mgを融点260℃超の茶色固体として得た。
(分析: C20H15FN4O3S・0.73H2O % 計算値 C: 58.54, H: 3.68, F: 4.63, N: 13.65, O: 11.69, S: 7.81, % 実測値 C: 58.09, H: 3.18, N: 13.58, S: 7.43)。
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミドは実施例2に記載の通り、N−(5−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミド0.45g、ピリジン10mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.35gから得ることができた。このようにしてN−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド0.6gを融点225℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C20H15FN4O3S, % 計算値 C: 58.53, H: 3.68, F: 4.63, N: 13.65, O: 11.69, S:
7.81, % 実測値 C: 58.38, H: 3.42, N: 13.56, S: 7.44)。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 7.10 (dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.39 (d,
J=9 Hz: 1H); 7.40〜7.70 (mt: 7H); 7.42 (幅広い s : 1H); 8.07 (幅広い d, J=7.5 Hz: 2H); 10.20 (幅広い分解不能なピーク: 1H); 10.72 (幅広い s: 1H); 12.77 (幅広い s: 1H)。
N−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミドは以下の通り得ることができた。即ち:ベンゾイルクロリド0.39mlを3−アミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール0.6gおよびピリジン5mlの0℃に冷却した溶液に滴加した。媒体を20℃程度の温度に戻し、18時間攪拌しながら維持した。蒸留水20mlを添加した後、媒体を酢酸エチル20mlおよび10mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN−(5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミド0.9gを融点231℃のオレンジ色の固体の形態で得た。
N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り5−アミノ−1H−インダゾール0.5g、テトラヒドロフラン25ml、トリエチルアミン1.05mlおよびベンゼンスルホニルクロリド0.73gから得ることができた。このようにしてN−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.6gを融点179℃のクリーム色の固体の形態で得た。
(分析 C13H11N3O2S % 計算値 C: 57.13, H: 4.06, N: 15.37, O: 11.71; S: 11.73 % 実測値 C: 56.90, H: 4.24, N: 14.21, S: 10.67)。
3,4−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3,4−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例6に記載の通りN−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド0.8g、クロロホルム7.1mlおよびヨードトリメチルシラン0.25mlから得ることができた。このようにして3,4−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.5gを融点184℃の白色固体の形態で得た。
(分析: C14H11Cl2N3O2S・0.04CH2Cl2 % 計算値, C: 47.21, H: 3.11, Cl: 19.90, N: 11.
80, O: 8.98, S: 9.00 % 実測値 C: 47.65, H: 2.56, Cl: 19.97, N: 11.89, S: 8.92)。
N−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミドは実施例1に記載の通り、5−アミノ−N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール1g、テトラヒドロフラン50ml、トリエチルアミン1.15mlおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド1.1gから得ることができた。このようにしてN−(N−t−ブトキシカルボニル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド0.8gを融点171℃の白色固体の形態で得た。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド0.3g、エタノール24mlおよび37%塩酸1.08mlの溶液を30時間100℃程度の温度で加熱した。冷却した反応媒体を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残存物に水20ml、およびpHを11の程度とする水性水酸化ナトリウムを添加し、次にこれを酢酸エチル25mlで3回で抽出した。合わせた有機相を濾過し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、再度濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた固体をイソプロパノール5mlから再結晶させた。60℃で減圧下に乾燥した後、N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド0.1gを融点216℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C13H11FN4O2S % 計算値 C: 50.97, H: 3.62, F: 6.20, N: 18.29, O: 10.45, S: 10.47; % 実測値 C: 50.80, H: 3.72, N: 18.14, S: 10.21)。
3−フルオロ−N−(3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−(3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール0.1g、ピリジン5mlおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド83mgから得ることができた。このようにして3−フルオロ−N−(3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド30mgを融点230℃のベージュ色の固体の形態で得た。
(分析 C14H13FN4O4S2・0.57H2O % 計算値 C: 43.75, H: 3.41, F: 4.94, N: 14.57, O: 16.65, S: 16.68; % 実測値 C: 43.75, H: 2.86, N: 14.77, S: 15.93)。
5−アミノ−3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り3−メチルスルホニルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール256mg、エタノール10ml、硫酸第一鉄2g、水3.2mlおよび32%アンモニア水2.4mlから得ることができた。このようにして5−アミノ−3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール0.1gが油状物の形態で得られ、これはそのままその後の工程で使用した。
3−メチルスルホニルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾールは実施例2に記載の通り、3−アミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール0.7g、ピリジン23mlおよびメチルスルホニルクロリド0.455gから得ることができた。このようにして3−メチルスルホニルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール0.85gがオレンジ色の粉末の形態で得られ、これはそのままその後の工程で使用した。
3−アミノ−5−ニトロ−1H−インダゾールはE.PARMELL,Journal
of Chemical Society,2363(1959)に記載のとおり製造した。
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミドは以下の通り得ることができた。即ち:アセチルクロリド0.037mlを3−フルオロ−N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.16gおよびピリジン3.2mlの0℃に冷却した溶液に滴加した。次に反応媒体を一夜25℃程度の温度で攪拌しながら維持した。水20mlを添加した後、媒体を酢酸エチル10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(97.5/2.5体積)を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をイソプロパノール6mlから再結晶した。このようにして、60℃で減圧下に乾燥した後、N−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド 0.1gを融点246℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C15H13FN4O3S・0.2H2O % 計算値 C: 51.73, H: 3.76, F: 5.45, N:16.08, O: 13.78, S: 9.20; % 実測値 C: 51.75, H:2.82, F: 5.07, N: 16.04, S: 8.13)。
N−シクロヘキシル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
N−シクロヘキシル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは実施例2に記載の通り5−アミノ−N−シクロヘキシル−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド0.25g、ピリジン5mlおよび2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド246mgから製造することができた。このようにしてN−シクロヘキシル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド38mgを融点260℃超のオフホワイトの固体の形態で得た。
(分析 C21H24 N4O5S2 % 計算値 C: 52.93, H: 5.08, N: 11.76, O: 16.79, S: 13.46, % 実測値 C: 52.62, H: 5.05, N: 11.19, S: 12.44)。
5−アミノ−N−シクロヘキシル−1H−インダゾール−3−カルボキシアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−シクロヘキシル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド1.57g、メタノール80ml、ギ酸アンモニウム1.37gおよび水酸化パラジウム0.314gの懸濁液を2時間還流した。次に反応媒体を25℃
程度の温度に戻し、焼結ガラス漏斗を通してセライト(R)で濾過した。得られた固体をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に蒸発させることにより濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン80mlおよび水80mlに溶解した。有機相を蒸留水60mlで2回洗浄し、このようにして得られた水相をジクロロメタン80mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして5−アミノ−N−シクロヘキシル−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド1.17gを淡桃色の固体の形態で得た(Rf=0.40、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(9/1体積)。
5−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸はG.BISTOCCHI等、Farmaco、36(5)、315(1981)に記載の通り製造することができた。
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:テトラヒドロフラン3ml中の塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル0.515gの溶液を5−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール0.45g、テトラヒドロフラン15mlおよびピリジン0.165mlの0℃に冷却した溶液に滴加した。0℃程度の温度で30分間および20℃程度の温度で2時間反応後、蒸留水50mlを反応媒体に添加した。媒体を酢酸エチル30mlで抽出した。次に有機相を蒸留水20mlで3回洗浄し、水相を酢酸エチル30mlで再び抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮乾固した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(99/1体積)を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN−[3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド0.79gを融点242℃の白色粉末の形態で得た。
(分析 C20H16ClN3O4S2・0.65CH3OH % 計算値 C: 52.01, H: 3.49, Cl: 7.67, N: 9.10, O: 13.85, S: 13.88 ; % 実測値 C: 52.02, H: 3.78, Cl: 7.91, N: 9.21, S: 13.45)。
インダゾール0.45gを融点163℃のサーモンピンクの粉末の形態で得た。
3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−1H−インダゾールは以下の通り製造することができた。即ち:2,4’−ジクロロ−5−ニトロベンゾフェノン5.9g、ヒドラジン水和物4.8mlおよびエタノール140mlの溶液を20時間還流した。次に反応媒体を20℃程度の温度に戻し、形成した沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。このようにして得られた粉末を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−1H−インダゾール3.5gを融点212℃の黄色粉末の形態で得た。
2,4’−ジクロロ−5−ニトロベンゾフェノンはF.D.BELLAMY et.al.,J.Med.Chem.,1991,34(5),1545に記載の通り得ることができた。
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは実施例2の通り、5−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール3.47g、ピリジン1.29mlおよび塩化ベンゼンスルホニル2.03mlから製造することができた。このようにしてN−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド1.7gを融点172℃の白色固体の形状で得た。
(分析 C20H17N3O3S・0.2CH2Cl2 % 計算値 C: 63.31, H: 4.52, N: 11.07, O: 12.65; S: 8.45 % 実測値 C: 62.90, H: 4.40, N: 11.00, S: 8.02)。
5−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾールは特許WO0210137に記載の通り製造することができた。
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミドは実施例2の通り、5−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール2.3g、ピリジン0.94ml、テトラヒドロフラン50mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル2.93gから製造することができた。このようにして、N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド1.62gを融点244℃の淡黄色固体の形状で得た。
(分析 C21H19N3O5S2 % 計算値 C: 55.13, H: 4.19, N: 9.18, O: 17.48; S: 14.02 % 実測値 C: 54.71, H: 4.19, N: 9.18, S: 13.87)。
N−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミドを実施例2の通り、5−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール0.7g、ピリジン0.27ml、テトラヒドロフラン18mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル866mgから製造することができた。このようにしてN−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.54gを融点209℃の桃色固体の形状で得た。
(分析 C20H16FN3O4S2・0.62CH2Cl2 % 計算値 C: 53.93, H: 3.62, F: 4.26, N: 9.43, O:
14.37; S: 14.39 % 実測値 C: 53.93, H: 3.65, N: 9.44, S: 14.39)。
5−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾールは特許WO0210137に記載の通り製造することができた。
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼン−スルホンアミド
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:三臭化ホウ素6.56mlをN−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド0.8gおよびジクロロメタン150mlの−60℃に冷却した懸濁液に添加した。次に反応混合物を1時間−60℃程度の温度で、次に25℃程度の温度で1夜攪拌した。このようにして得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液300mlに注ぎ込んだ。有機相を蒸留水200mlで3回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮乾固した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(6/4体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド20mgを190℃で分解する白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. (400 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 6.91 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.11 (dd, J=9および1.5 Hz: 1H); 7.43 (d, J=9 Hz: 1H); 7.50〜7.70 (mt: 6H); 7.72 (d, J=8.5 Hz:
2H); 9.64 (s: 1H); 10.05 (分解不能なピーク: 1H); 13.01 (幅広い s : 1H)。
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホン−アミドは実施例34に記載の通りN−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド2g、ジクロロメタン1lおよび三臭化ホウ素21mlから製造することができた。このようにしてN−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド395mgを150℃で分解する白色固体の形態で得た。
(分析C20H17N3O5S2・0.26CH2Cl2 % 計算値 C: 54.17 H: 3.86, N: 9.47, O: 18.04; S: 14.46 % 実測値 C: 54.20, H: 3.76, N: 9.47, S: 14.26)。
N−(3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例2の通り5−アミノ−3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール0.12g、ピリジン10mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル0.13gから製造することができた。このようにしてN−(3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを融点226℃の黄色固体の形態で得た。
(分析C21H20N4O4S2・0.62CH2Cl2 % 計算値 C: 55.25, H: 4.42, N: 12.27, O: 14.02; S:
14.05 % 実測値 C: 55.35, H: 4.22, N: 12.12, S: 14.10)。
5−アミノ−3−ベンジルアミノ−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り3−ベンジルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール0.6g、エタノール22ml、硫酸第
一鉄4.5g、水7mlおよび32%アンモニア水5.4mlから製造することができた。このようにして5−アミノ−3−ベンジルアミノ−1H−インダゾールを融点196℃の茶色粉末の形態で得た。
N−(3−メチルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−メチルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例2の通り5−アミノ−3−メチルアミノ−1H−インダゾール0.21g、ピリジン25mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル0.33gから製造することができた。このようにしてN−(3−メチルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを融点220℃のクリーム色固体の形態で得た。
(分析 C15H16N4O4S2 % 計算値 C: 47.36, H: 4.24, N: 14.73, O: 16.82; S: 16.86 % 実測値 C: 47.58, H: 4.35, N: 14.34, S: 16.52)。
5−アミノ−3−メチルアミノ−1H−インダゾールは実施例4に記載の通り3−メチルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール0.5g、エタノール25ml、硫酸第一鉄5.2g、水8mlおよび32%アンモニア水6.2mlから得ることができた。このようにして5−アミノ−3−メチルアミノ−1H−インダゾール0.1gを融点215℃のクリーム色粉末の形態で得た。
にして得られた残存物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして3−メチルアミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール1.1gを融点252℃の橙色固体の形態で得た。
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼン−スルホンアミド
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例2の通り5−アミノ−3−ブロモ−1H−インダゾール3.7g、ピリジン75mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル4.54gから製造することができた。このようにしてN−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.88gを融点260℃超のベージュ色固体の形態で得た。
(分析 C14H12BrN3O4S2 % 計算値 C: 39.08, H: 2.81, Br: 18.57, N: 9.77, O: 14.87; S: 14.9 % 実測値 C: 39.58, H: 2.87, Br: 18.23, N: 9.38, S: 14.53)。
5−アミノ−3−ブロモ−1H−インダゾールはM.BENCHIDMI等、Journal of Hetrocyclic Chemistry、16(8)、1599(1979)に記載の通り製造することができた。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル391mgを3,5−ジアミノ−1H−インダゾール240mg、ピリジン2mlおよびテトラヒドロフラン3mlの0℃に冷却した溶液に少しずつ添加した。媒体を−10℃程度の温度で2時間攪拌を継続し、次に25℃程度の温度に戻した。水60ml、アンモニア水(32%)および酢酸エチル30mlを添加し安定化した後、水相を酢酸エチル30mlで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。このようにして得られた残存物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール/20%アンモニア水(12/3/0.5体積)混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた泡状物150mgを酢酸エチル5mlに溶解し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。このようにしてN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド40mgを融点246℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C14H14N4O4S2・0.21AcOEt% 計算値 C: 45.89, H: 3.85, N: 15.29, O: 17.47, S: 17.50; % 実測値 C: 46.00, H: 3.79, N: 15.28, S: 17.68)。
3,5−ジアミノ−1H−インダゾールは特許DE1301319に記載の通り得ることができた。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは実施例39に記載の通り3,5−ジアミノ−1H−インダゾール1g、ピリジン10ml、テトラヒドロフラン10mlおよび塩化2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル1.4gから得ることができた。このようにN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド179mgを融点241℃の灰色固体の形態で得た。
(分析 C13H10F2N4O2S % 計算値 C: 48.15, H: 3.11, F: 11.72, N: 17.28, O: 9.87, S:
9.89; % 実測値 C: 47.81, H: 3.18, F: 11.64, N: 17.00, S: 9.67)。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジクロロベンゼン−スルホンアミド
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミドは実施例39に記載の通り3,5−ジアミノ−1H−インダゾール0.8g、ピリジン8ml、テトラヒドロフラン8mlおよび塩化2,6−ジクロロベンゼン−スルホニル1.29gから得ることができた。このようにしてN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド350mgを融点250℃の淡黄色固体の形態で得た。
(分析C13H10Cl2N4O2S % 計算値 C: 43.71, H: 2.82, Cl: 19.85, N: 15.68, O: 8.96, S: 8.98; % 実測値 C: 43.39, H: 2.92, Cl: 19.45, N: 15.31, S: 8.73)。
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは実施例39に記載の通り3,5−ジアミノ−1H−インダゾール2.1g、ピリジン20ml、テトラヒドロフラン20mlおよび塩化3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル1.47gから得ることができた。このようにしてN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホン−アミド0.727gを融点232℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C13H10F2N4O2S % 計算値 C: 48.15, H: 3.11, F: 11.72, N: 17.28, O: 9.87, S:
9.89; % 実測値 C: 47.95, H: 3.14, F: 11.79, N: 17.06, S: 9.52)。
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミドは実施例28に記載の通りN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.5g、ピリジン3mlおよび塩化アセチル98μlから得ることができた。このようにしてN−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド338mgを約145℃で分解する白色固体の形態で得た。
(分析 C16H16N4O5S2 % 計算値 C: 47.05, H: 3.95, N: 13.72, O: 19.59, S: 15.7; % 実測値 C: 46.96, H: 4.27, N: 13.23, S: 14.91)。
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミドは実施例28に記載の通りN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.1g、ピリジン9ml、および塩化アセチル0.024mlから得ることができた。このようにしてN−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド338mgを融点268℃のクリーム色固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 2.10 (s: 3H); 7.05 (幅広い dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.25〜7.45 (mt: 3H); 7.54 (幅広い s: 1H); 7.60 (tt, J=9および2.5 Hz
: 1H); 10.10〜10.40 (幅広い分解不能なピーク: 1H); 10.36 (幅広い s : 1H); 12.67 (幅広い s: 1H)。
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミドは実施例28に記載の通りN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.5g、ピリジン3ml、および塩化ベンゾイル0.158mlから得ることができた。このようにしてN−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド435mgを約200℃で分解する桃色固体の形態で得た。
(分析C21H18N4O5S2・0.22CH2Cl2 % 計算値 C: 53.60, H: 3.86, N: 11.91, O: 17.00, S:
13.63; % 実測値 C: 53.59, H: 3.89, N: 12.10, S: 13.53)。
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド
N−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミドは実施例28に記載の通りN−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.15g、ピリジン13.5ml、および塩化ベンゾイル0.06mlから得ることができた。このようにしてN−[5−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンズアミド30mgを融点246℃のクリーム色固体の形態で得た。
(分析 C20H14F2N4O3S・1.33H2O % 計算値 C: 56.08, H:3.29, F: 8.87, N: 13.08, O: 11.20, S: 7.48 ; % 実測値 C: 56.49, H: 3.38, N: 11.90, S: 6.95)。
N−{2−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミド
N−{2−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミドは以下の通り製造することができた。即ち:炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.86mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]29.7mgを順に、アルゴン雰囲気下を維持しながら、ジメチルホルムアミド15ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート528mgおよび2−(アセチルアミノフェニル)ボロン酸200mgの懸濁液に添加し、混合物を4時間還流を維持した。20℃程度の温度に戻した後、反応媒体を減圧下に濃縮した。このようにして得られた茶色泡状物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解し、残存する不溶性物質を濾去した。濾液を減圧下に蒸発させることにより濃縮乾固し、このようにして単離した残存物を溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(80/20体積)を用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた泡状物をジイソプロピルエーテルで磨砕、濾過し、乾燥した後、N−{2−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミド83.4mgを融点135℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C21H17FN4O3S 0.5H2O % 計算値 C: 58.18, H: 4.19, F: 4.38, N: 12.93, O: 12.92, S: 7.40 % 実測値 C: 58.26, H: 4.18, F: 4.60, N: 12.90, S: 7.25)。
きた。即ち:トリエチルアミン2.45ml、次に4−(ジメチルアミノ)−ピリジン269mgをアルゴン下にジクロロメタン140ml中の3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド3.9gの混合物に添加した。混合物を0℃程度の温度に冷却し、次にジクロロメタン20ml中のジ−t−ブチルジカーボネート4.55gの溶液を10分間かけて滴加した。反応混合物を0.5時間0℃程度の温度で、5時間20℃程度の温度で攪拌した。蒸留水40mlを添加し、安定化した後、有機相を蒸留水20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、3Sブラックで脱色し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。蒸発残存物をジイソプロピルエーテルに溶解し、磨砕し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次に部分的に乾燥し、40℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。このようにしてt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾール−1−カルボキシレート3.6gを淡黄色固体の形態で得た。
1H N.M.R.(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 1.29 (s: 9H); 1.69 (s: 9H); 7.61 (d, J=2 Hz : 1H); 7.70 (dd, J=9および2 Hz: 1H); 7.70〜7.95 (mt: 4H); 8.19 (d, J=9 Hz: 1H)。
N−{2−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミド
N−{2−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾール−1−カルボキシレート1.35g、2−(アセチルアミノフェニル)ボロン酸467mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液4.34mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]69mgから得ることができた。このようにN−{2−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル}アセトアミド360mgを融点245℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C22H2ON4O5S2 % 計算値 C: 54.53, H: 4.16, N: 11.56, O: 16.51, S: 13.24 % 実測値 C: 54.54, H: 4.15, N: 11.34, S: 13.14)。
N−[3−(2−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(2−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドは以下の通り製造することができた。即ち:鉄粉59mgを還流下にN−[3−(2−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド280mg、エタノール10ml、蒸留水82μlおよび12N塩酸51μlの溶液に少しずつ添加し、次に反応媒体を3時間還流した。20℃程度の温度に戻した後、懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを10程度にした。濾液を酢酸エチルで抽出し、残存する不溶性物質を濾去した。有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、3Sブラックで処理し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。このようにして得られた泡状物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、濾過し乾燥した。このようにしてN−[3−(2−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド40mgをジイソプロピルエーテル1モルに溶解した白色不定形固体の形態で得た。
(分析 C20H18N4O4S2C6H14O % 計算値 C: 57.33, H: 5.92, N: 10.29, O: 14.69, S: 11.77 % 実測値 C: 57.41, H: 5.96, N: 10.01, S: 11.26)。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 3.54 (s: 3H); 7.15 (dd, J=9および2 Hz:
1H); 7.35 (幅広い s: 1H); 7.51 (d, J=9 Hz: 1H); 7.60〜8.10 (mt: 7H); 8.25 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 9.45 (幅広い分解不能なピーク: 1H); 13.42 (分解不能なピーク: 1H)。
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)イン
ダゾール−1−カルボキシレート1.5g、2−チオフェンボロン酸339mg、ジメチルホルムアミド50ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液4.8mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]64mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド350mgを融点246℃の黄土色固体の形態で得た。
(分析 C18H15N3O4S3 % 計算値 C: 49.87, H: 3.49, N: 9.69, O: 14.76, S: 22.19 % 実測値 C: 49.82, H: 3.67, N: 9.08, S: 20.42)。
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、3−チオフェンボロン酸376mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]42.7mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド108mgを融点249℃の白色固体の形態で得た。
(分析C18H15N3O4S3 % 計算値 C: 49.87, H: 3.49, N: 9.69, O: 14.76, S: 22.19 % 実測値 C: 49.76, H: 3.53, N: 10.03, S: 21.78)。
N−(3−フラン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−フラン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート2g、3−フランボロン酸660mg、ジメチルホルムアミド80ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液6.4mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]85.4mgから得ることができた。このようにしてN−(3−フラン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド440mgを融点249℃の白色固体の形態で得た。
(分析C18H15N3O5S2 % 計算値 C: 51.79, H: 3.62, N: 10.07, O: 19.16, S: 15.36 % 実測値 C: 51.63, H: 3.55, N: 10.00, S: 15.13)。
N−(3−フラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−フラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、2−フランボロン酸330mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]42.7mgから得ることができた。このようにしてN−(3−フラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド200mgを融点248℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C18H15N3O5S2 % 計算値 C: 51.79, H: 3.62, N: 10.07, O: 19.16, S: 15.36 % 実測値 C: 51.95, H: 3.75, N: 9.68, S: 14.75)。
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、4−ピリジルボロン酸380mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]42.7mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼン−スルホンアミド100mgを融点265℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C19H16N4O4S2 % 計算値 C: 53.26, H: 3.76, N: 13.08, O: 14.94, S: 14.97 % 実測値 C: 52.59, H: 3.30, N: 12.89, S: 15.14)。
メチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート
メチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエートは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸530mg、ジメチルホルムアミド30ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]42mgから得ることができた。このようにしてメチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート239mgを融点202℃のオフホワイトの固体の形態で得た(質量分析:EI:m/z485(M+)、m/z266(ベースピーク))。
3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸
3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸は以下の通り製造することができた。即ち:水酸化リチウム1水和物64.7mgおよび蒸留水2mlを順にメチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート220mg、テトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2mlの懸濁液に添加し、反応媒体を20℃程度の温度で16時間攪拌した。次に媒体を減圧下に濃縮乾固し、蒸発した残存物を蒸留水に溶解し、中性の物質をジエチルエーテル次に酢酸エチルで抽出した。水相を1N塩酸で酸性化し、pHを2程度にした。形成した沈殿物を濾過により単離し、蒸留水次にジエチルエーテルで洗浄し、2時間50℃程度の温度でインキュベータ中に減圧下に乾燥した。このようにして3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸153mgを融点260℃超の白色がかった桃色固体の形態で得た。
(分析 C21H17N3O6S2 % 計算値 C: 53.50, H: 3.63, N: 8.91, O: 20.36, S: 13.60 % 実測値 C: 52.59, H: 3.74, N: 8. 68, O: 18.20, S: 13.02)。
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル−アミノ)インダゾール−1−カルボキシレート157.7mg、1−(t−ブトキシカルボニル)−7−アザインドール−2−ボロン酸122mg、ジメチルホルムアミド7ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液500μlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]6.7mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド50mgを約200℃で分解するクリーム色味を帯びた黄色固体の形態で得た(LC/MS分析:Tr2.88分 MH+=468)。
1−(t−ブトキシカルボニル)−7−アザインドール−2−ボロン酸はE.Vazquez等、Journal of Organic Chemistry、67、7551〜7552(2002)に記載の通り製造することができた。
2−メチルスルホニル−N−[3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−[3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは実施例47に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1.77g、1−(t−ブトキシカルボニル)−5−メトキシ−インドール−2−ボロン酸1.52g、ジメチルホルムアミド70ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液5.65mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]151mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−[3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド250mgを不定形のクリーム色固体の形態で得た(LC/MS分析:Tr3.52分 MH+=497)。
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼン−スルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.75mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]49mgをアルゴン雰囲気下に維持しながらジメチルホルムアミド40ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−
1−カルボキシレート1gおよび3−ピリジルボロン酸200mgの懸濁液に順に添加し、混合物を5時間還流下に維持した。20℃程度の温度に戻した後、反応媒体を蒸留水30ml上に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、3Sブラックで処理し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。得られた茶色油状物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた泡状物を還流下にアセトニトリル4mlから再結晶した。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホン−アミド120mgを融点260℃超のベージュ色固体の形態で得た。
(分析 C19H16N4O4S2 % 計算値 C: 53.26, H: 3.76, N: 13.08, O: 14.94, S: 14.97 % 実測値 C: 52.31, H: 3.76, N: 12.94, S: 14.35)。
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸365mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.87mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]24.5mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド108mgを融点255℃の淡緑色固体の形態で得た。
(分析 C18H16N4O4S2 % 計算値: C: 51.91, H: 3.87, N: 13.45, O: 15.37, S: 15.40 %
実測値 C: 51.63, H: 3.87, N: 13.27, S: 15.21)。
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メ
チルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、1−(t−ブチルオキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸900mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]50mgから得ることができた。このようにしてN−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド330mgを融点260℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C22H18N4O4S2 % 計算値 C: 56.63, H: 3.89, N: 12.01, O: 13.72, S: 13.75% 実測値 C: 56.87 H: 4.10 : N: 13.81, S: 12.65)。
N−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、3−アミノフェニルボロン酸276mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.6mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]25mgから得ることができた。このようにしてN−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド102mgを融点220℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C20H18N4O4S2 % 計算値 C: 54.29, H: 4.10, N: 12.66, O: 14.46, S: 14.49 実測値 C: 53.48 H: 4.11: N: 12.50, S: 13.95)。
N−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼン−スルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、4−ジメチルアミノフェニルボロン酸570mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.2mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]50mgから得ることができた。このようにしてN−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド200mgを融点260℃超の黄色固体の形態で得た。
(分析 C22H22N4O4S2 % 計算値 C: 56.15, H: 4.71, N: 11.91, O: 13.60, S: 13.63 実測値 C: 55.74, H: 4.81, N: 12.03, S: 13.34)。
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、チアナフテン−3−ボロン酸300mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.9mlおよびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム[0]25mgから得ることができた。このようにしてN−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド150mgを融点235℃の白色固体の形態で得た。(分析 C22H17N3O4S3 % 計算値 C: 54.64, H: 3.54, N: 8.69, O: 13.23, S: 19.89 実測値 C: 54.35 H: 3.68: N: 8.68, S: 20.12)。
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、チアナフテン−2−ボロン酸300mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.9mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]25mgから得ることができた。このようにしてN−(3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド150mgを融点270℃の白色固体の形態で得た。(分析 C22H17N3O4S3 % 計算値 C: 54.64, H: 3.54, N: 8.69, O: 13.23, S: 19.89 実測値 C: 54.59 H: 3.47: N: 8.79, S: 19.98)。
N−[3−(4−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート5g、4−ニトロフェニルボロン酸2.9g、ジメチルホルムアミド200ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液19mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]250mgから得ることができた。このようにして黄色粉末2.5gを得た。この粉末100mgをアセトニトリル20mlから再結晶した。得られた粉末をアセトニトリル1mlで2回、ジイソプロピルエーテル5mlで洗浄した。減圧下に50℃で乾燥後、N−[3−(4−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド80mgを融点260℃超の淡黄色固体の形態で得た。
(分析C20H16N4O6S2 % 計算値 C: 50.84, H: 3.41, N: 11.86, O: 20.32, S: 13.57; % 実測値 C: 50.11 H: 3.35: N: 11.69, S: 13.14)。
2−メチルスルホニル−N−(3−キノリン−8−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−キノリン−8−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート2g、8−キノリンボロン酸1.17g、ジメチルホルムアミド80ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液7.5mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]98mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−キノリン−8−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド30mgを融点219℃の淡黄色固体の形態で得た。
(分析 C23H18N4O4S2 % 計算値 C: 57.73, H: 3.79, N: 11.71, O: 13.37, S: 13.4 実測値 C: 57.10, H: 4.11: N: 11.19, S: 11.94)。
メチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート
メチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエートを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート1g、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸631mg、ジメチルホルムアミド40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.75mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]49mgから得ることができた。このようにしてメチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート190mgを融点244℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C22H19N3O6S2 % 計算値 C: 54.42, H: 3.94, N: 8.65, O: 19.77, S: 13.21 実測値 C: 54.48, H: 3.63: N: 8.83, S: 13.17)。
4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸
4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸を実施例56に記載の通りメチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート166mg、テトラヒドロフラン2ml、メタノール2ml、水酸化リチウム一水和物48.7mgおよび蒸留水2mlから得ることができた。このようにして4−[5−(2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸六水和物52.5mgを融点199℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C21H17N3O6S2・6H2O % 計算値 C: 43.52, H: 5.04, N: 7.25, O: 33.12, S: 11.06 % 実測値 C: 42.86, H: 4.62, N: 7.04, S: 10.97)。
N−[3−(4−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例49に記載の通りN−[3−(3−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド200mg、エタノール6ml、鉄粉73mg、蒸留水100mlおよび12N塩酸40μlから得ることができた。このようにしてN−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド70mgを融点154℃の明黄色結晶の形態で得た。
(分析C20H18N4O4S2 % 計算値 C: 54.29, H: 4.10, N: 12.66, O: 14.46, S: 14.49 % 実測値 C: 53.03, H: 4.26, N: 11.63, S: 13.22)。
N−[3−(3−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(3−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.75g、3−シアノフェニルボロン酸380mg、ジメチルホルムアミド30ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2.85mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]37mgから得ることができた。このようにしてN−[3−(3−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド20mgを融点240℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C21H16N4O4S2・H2O % 計算値 C: 53.61, H: 3.86, N: 11.91, O: 17.00, S: 13.63 実測値 C: 53.95, H: 3.85: N: 11.68, S: 13.18)。
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−1−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−1−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、1−ナフタレンボロン酸298mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.9mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]24.5mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−1−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド240mgを融点186℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C24H19N3O4S2 % 計算値 C: 60.36, H: 4.01, N: 8.80, O: 13.40, S: 13.43 実測値 C: 59.78, H: 4.05: N: 8.76, S: 13.34)。
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート0.5g、2−ナフタレンボロン酸298mg、ジメチルホルムアミド20ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1.88mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]24.5mgから得ることができた。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド120mgを融点221℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C24H19N3O4S2 % 計算値 C: 60.36, H: 4.01, N: 8.80, O: 13.40, S: 13.43 実測値 C: 60.09, H: 4.06: N: 8.55, S: 13.51)。
N−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾール−1−カルボキシレート1g、トランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸575mg、ジメチルホルムアミド28ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.25mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]41mgから得ることができた。このようにしてN−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド240mgを融点248℃のオフホワイトの固体の形態で得た。
(分析 C22H18FN3O4S2 % 計算値 C: 56.04, H: 3.85, F: 4.03, N: 8.91, O: 13.57, S: 13.60 % 実測値 C: 56.21, H: 4.09, F: 3.95, N: 8.64, S: 13.31)。
N−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}
−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼン−スルホンアミド300mg、10%Pd/C30mgおよびジメチルホルムアミド8mlの混合物を水素10バールの圧力下にオートクレーブし、混合物を水素吸収が完了するまで1時間20℃程度の温度で攪拌した。次に媒体をセライト(R)535のベッドを通して濾過し、これをジメチルホルムアミドで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。固体の残存物をジクロロメタンに溶解し、不溶性の物質を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、次に減圧下に乾燥した。このようにしてN−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド220mgを融点234℃のオフホワイトの固体の形態で得た。
(分析 C22H20FN3O4S2 % 計算値 C: 55.81, H: 4.26, F: 4.01, N: 8.87, O: 13.51, S: 13.54 % 実測値 C: 55.80, H: 4.45, F: 3.85, N: 8.97, S: 12.80)。
N−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを実施例59に記載の通りt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾール−1−カルボキシレート1g、トランス−2−(4−クロロフェニル)ビニルボロン酸631mg、ジメチルホルムアミド28ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3.25mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]48mgから得ることができた。このようにしてN−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホンアミド556mgを融点247℃の淡黄色固体の形態で得た。
(分析 C22H18ClN3O4S2 % 計算値 C: 54.15, H: 3.72, Cl: 7.27, N: 8.61, O: 13.11, S: 13.14 % 実測値 C: 54.32, H: 4.40, Cl: 5.65, N: 7.83, S: 11.93)。
N−{3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミドはN−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド465mg、10%Pd/C47mgおよびジメチルホルムアミド8mlから実施例75の[sic]として記載されることができた。このようにしてN−{3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド145mgを融点215℃の白色固体として得た。
(分析 C22H20ClN3O4S2 % 計算値 C: 53.92, H: 4.11, Cl: 7.24, N: 8.58, O: 13.06, S: 13.09 % 実測値 C: 52.86, H: 4.26, Cl: 7.72, N: 8.49, S: 12.52)。
2−メチルスルホニル−N−[3−((E)−スチリル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼン−スルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−[3−((E)−スチリル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液1.6mlおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]21.35mgをアルゴン雰囲気下に維持しながらジメチルホルムアミド20ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾール−1−カルボキシレート500mgおよびトランス−2−フェニルビニルボロン酸220mgの懸濁液に順に添加した。反応媒体を5時間還流下に維持した。20℃程度の温度に戻した後、反応媒体を蒸留水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽出を実行した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた茶色油状物を溶離剤として純粋なジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物を用いたシリカカートリッジ(粒径20〜40μm)上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色ペースト状物を溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20次に70/30体積)混合物を用いたシリカカートリッジ(粒径20〜40μm)上の2度目のクロマトグラフィーに付した。このようにして2−メチルスルホニル−N−[3−((E)−スチリル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼン−スルホンアミド206mgを融点200℃の白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 3.56 (s: 3H); 7.09 (dd, J=8.5および1.5
Hz: 1H); 7.24 (d, J= 16.5 Hz: 1H); 7.33 (幅広い t, J=7.5 Hz: 1H); 7.40〜7.50 (mt: 3H); 7.48 (d, J=16.5 Hz: 1H); 7.67 (d, J=7.5 Hz: 2H); 7.75〜7.85 (mt: 2H); 7.88 (スピリット t, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 7.96 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 8.26 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 9.20〜9.60 (幅広い分解不能なピーク: 1H); 13.18 (幅広い s: 1H)。
アクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]
アクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]は以下の通り得ることができた。即ち:ヨードトリメチルシラン40μlをアルゴン雰囲気下に維持しながらクロロホルム10ml中のアクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1−t−ブトキシカルボニルインダゾール−3−イル]150mgの溶液に滴加し、混合物を16時間20℃程度の温度で攪拌した。次に5%アンモニア水を含有する水溶液5mlを添加し、媒体をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。このようにして単離した白色泡状物をアセトニトリル8mlから再結晶した。このようにしてアクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]19mgを融点253℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C18H17N3O6S2 % 計算値 C: 49.65, H: 3.93, N: 9.65, O: 22.04, S: 14.73 % 実測値 C: 49.14, H: 3.92, N: 9.47, S: 14.23)。
アクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1−t−ブトキシカルボニルインダゾール−3−イル]は以下の通り得ることができた。即ち:アクリル酸メチル74μLをアルゴン雰囲気下に20℃程度の温度で維持しながら無水ジメチルホルムアミド15ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート500mg、ジイソプロピルエチルアミン1.2ml、塩化リチウム121mg、酢酸パラジウム11.6mgの溶液に滴加し、次に反応媒体を60℃で1時間次に80℃で1時間加熱した。20℃程度の温度に戻した後、蒸留水15mlを添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。このようにして単離した油状物を溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20体積)混合物を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてアクリル酸メチル(E)−3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1−t−ブトキシカルボニルインダゾール−3−イル]90mgを白色固体の形態で得た(Rf=0.90、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(50/50体積))。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 1.64 (s: 9H); 3.55 (s: 3H); 3.82 (s: 3H); 6.73 (d, J=16.5 Hz: 1H); 7.42 (幅広い dd, J=9および2.5 Hz: 1H); 7.80 (d, J=16.5 Hz: 1H); 7.80〜7.95 (mt: 3H); 8.00 (d, J=9 Hz: 1H); 8.07 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 8.25 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 9.80〜10.10 (幅広い分解不能なピーク: 1H)。
(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−アクリル酸
(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アクリル酸は以下の通り得ることができた。即ち:水酸化リチウム一水和物36mgおよび蒸留水0.5mlを順にアクリル酸メチル(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼン−スルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]72mg、テトラヒドロフラン0.5mlおよびメタノール0.5mlの懸濁液に添加し、反応混合物を20℃程度の温度で72時間攪拌した。次に媒体を蒸留水5mlで希釈し、1N塩酸でpH2程度に酸性化した。形成した沈殿物を濾過により単離し、蒸留水で洗浄し、16時間換気フード下に乾燥した。このようにして(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−アクリル酸セスキ−塩酸を融点170℃の白色固体の形態で得た。
(分析 C17H15N3O6S2・1.5HCl% 計算値 C: 42.88, H: 3.49, Cl: 11.17, N: 8.83, O: 20.16, S: 13.47 % 実測値 C: 42.41, H: 3.74, N: 8.56, S: 12.83)
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド175mg、エタノール7mlおよび2N塩酸42mlの溶液を24時間50℃とした。20℃程度の温度に戻した後、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH9程度にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。このようにして単離したペースト状物をエタノール5ml中に磨砕し、不溶性の物質を濾過により単離し、次にアセトニトリル3ml中に磨砕し、部分的に乾燥し、乾燥した。このようにしてN−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチル−スルホニルベンゼンスルホンアミド49mgを融点260℃超の黄土色固体の形態で得た。(分析 C21H17N5O4S2 % 計算値 C: 53.95, H: 3.66, N: 14.98, O: 13.69, S: 13.72 % 実測値 C: 52.45, H: 4.01, N: 14.65, S: 11.74)。
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを実施例2に記載の通り3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イルアミン130mg、ピリジン5mlおよび塩化2−メチルスルホニルベンゼンスルホニル87mgから得ることができた。このようにしてN−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド192mgを橙色ラック状物(Rf
=0.53、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(50/50体積)、質量分析:CI:m/z598(M+H)+)の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: -0.08 (s: 9H); 0.86 (t, J=8 Hz: 2H); 3.63 (t, J=8 Hz: 2H); 6.03 (s: 2H); 8.19 (d, J=9 Hz: 1H); 8.46 (dd, J=9および3Hz: 1H); 8.99 (d, J=3 Hz: 1H); 10.29 (s: 1H)。
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:N−t−ブトキシカルボニルインドール−2−ボロン酸158.1mgおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液360μlおよび次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]48.2mgをジメチルホルムアミド4.5ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニルベンゼン−スルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート101.9mgの溶液に添加した。懸濁液を16時間122℃程度に加熱した。20℃程度の温度に冷却後、触媒をセライト(R)535のベッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。
反応粗製物を質量検知器(LC/MS、条件A)と連結された分取HPLSクロマトグラフィーにより精製した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド43.8mgをトリフルオロ酢酸塩の形態で得た(LC/MS分析:Tr=3.49分;[M+H]+=389.13)。
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:化合物をPersonal Chemistry Emrys Optimizer装置上マイクロ波照射下に反応させることにより製造した。4つの同一反応が実行された。各反応物は以下のように製造された:t−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレート60mgを最大体積5mlのPersonal Chemistry SmithProcessVialTM試験管中に置いた。次に炭酸セシウム404mg、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチル−アミノ)ビフェニル35.9mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[0]12.1mgおよびアニリン29μlを添加した。次に1,2−ジメトキシエタン4mlを添加した。試験管をこの目的のために用意されたストッパーで密封し、反応物を120℃で5分間マイクロ波照射に付した。他のパラメータは製造者により推奨されたものであった。触媒をセライト(R)535を通して濾過し、4つの反応粗製物を合わせ、ロータリーエバポレータ中に減圧下に濃縮乾固し、分取LC/MS(条件A)により精製した。保護中間体化合物を含有する画分を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をジクロロメタン2mlに溶解し、次にトリフルオロ酢酸500μlを添加した。出発生成物が消失するまで溶液を周囲温度で2時間攪拌した。次にジクロロメタン10mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液10mlを添加した。これ以上ガスが放出しなくなった時点で、有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下にロータリーエバポレータで濃縮乾固した。2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド18.6mgを黄色油状物の形態で得た(LC/MS分析測定値:Tr=3.49分;[M+H]+=443.09)。
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:2量体形態のN−t−ブトキシカルボニルインドール−2−ボロン酸213.3mgおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液243μl、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]63.4mgをジメチルホルムアミド4.5ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルアミノ)インダゾールカルボキシレート150mgの溶液に添加した。懸濁液を18時間120℃程度に加熱した。20℃程度の温度に冷却した後、触媒をセライト(R)535の入った焼結ガラスを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーター中で減圧下に濃縮乾固した。反応粗製物を質量検出器に連結した分取HPLCクロマトグラフィーにより精製した(LC/MS、条件A)。期待される生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、次にジクロロメタン10mlに溶解することによりトリフルオロ酢酸塩から塩基を遊離させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液10mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。このようにしてN−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド60.5mgを融点172〜174℃の白色固体の形態で得た(LC/MS分析測定値:Tr=3.73分;[M+H]+=473.07)。
3−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り製造することができた。即ち:2量体形態のN−t−ブトキシカルボニルインドール−2−ボロン酸236mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]70.2mgおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液290μlをジメチルホルムアミド5ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾールカルボキシレート150mgの溶液に添加した。媒体を15時間120℃程度の温度で加熱し
た。触媒をセライト(R)535を通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を分取LC/MS(条件A)により精製した。期待される生成物を含有する画分を濃縮し、次に得られた生成物をジクロロメタン3mlに溶解し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液3mlで中和した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。3−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド45.9mgを134℃で分解する黒色固体の形態で収集した(LC/MS分析:Tr=3.56分;[M+H]+=407.13)。
4−ジメチルアミノ−2,3,5,6−テトラフルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
4−ジメチルアミノ−2,3,5,6−テトラフルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り製造することができた。即ち:2量体形態のN−t−ブトキシカルボニルインドール−2−ボロン酸211.5mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]62.8mgおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液240μlをジメチルホルムアミド4.5ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−インダゾールカルボキシレート150mgの溶液に添加した。媒体を15時間120℃程度の温度で加熱した。触媒をセライト(R)535を通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を分取LC/MS(条件A)により精製した。期待される生成物を含有する画分を濃縮し、次に得られた生成物をジクロロメタン3mlに溶解し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液3mlで中和した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。4−ジメチルアミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド10.6mgを黄色油状物の形態で収集した(LC/MS分析:Tr=3.80分;[M+H]+=504.09)。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 1.36 (s: 9H); 1.69 (s: 9H); 7.61 (d, J=2 Hz: 1H); 7.70 (dd, J=9および2Hz: 1H); 8.20 (d, J=9 Hz: 1H)。
{N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]}チオフェン−2−スルホンアミド
{N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]}チオフェン−2−スルホンアミドは以下の通り製造することができた。即ち:2量体形態のN−t−ブトキシカルボニルインドール−2−ボロン酸250.3mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]74.3mgおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液290μlをジメチルホルムアミド5ml中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−チオフェンスルホニルアミノ)インダゾールカルボキシレート
155.8mgの溶液に添加した。媒体を15時間120℃程度の温度で加熱した。触媒をセライト(R)535を通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を分取LC/MS(条件A)により精製した。期待される生成物を含有する画分を減圧下に濃縮乾固し、次に得られた生成物をジクロロメタン3mlに溶解し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液3mlで中和した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を蒸発除去した。{N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]}チオフェン−2−スルホンアミド24.3mgを130℃で分解するベージュ色の固体の形態で収集した(分析:LC/MS Tr=3.46分;[M+H]+=395.09)。
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:5Nの塩酸水溶液3.8mlを無水エタノール11.5ml中の2−メチルスルホニル−N−[3−フェニルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド0.38gの懸濁液に滴加した。次に反応混合物を30分間還流し、次に20℃程度の温度に冷却した。5Nの水酸化ナトリウム水溶液4.6mlを添加し、混合物を攪拌した。次に混合物を40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固し、残存物を酢酸エチル30mlおよび水25mlの混合物に溶解した。安定化した後、水相を酢酸エチル30mlで2回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径20〜40μm)25gのカートリッジ上のアルゴン圧力下(50kPa)のクロマトグラフィーにより精製し、順次、純粋なジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた固体を3Sブラックの存在下イソプロパノール2mlに溶解し、熱条件下に溶解させ、混合物を濾紙を通して濾過した。20℃程度の温度に冷却した後、混合物を30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド98mgを融点195℃の白色泡状物の形態で得た。
(分析 C20H17N3O4S3 % 計算値 C: 52.27, H: 3.73, N: 9.14, O: 13.93, S: 20.93 ; %
実測値C: 56.52, H: 5.54, N: 7.54, S: 16.89)。
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルエチニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルエチニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.23gをアルゴン下0℃程度の温度で、ピリジン3.5ml中の5−アミノ−3−フェニルエチニル−1H−インダゾール0.2gの溶液に添加した。次に反応混合物を0℃程度の温度で1.5時間、次に20℃程度の温度で2時間攪拌し、次に水10mlで希釈した。安定化した後、水相を酢酸エチル15mlで3回洗浄した。有機抽出液を合わせ、水5mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に、20℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径20〜40μm)25gのカートリッジ上のアルゴン圧力下(50kPa)のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なジクロロメタン、次いで順次、ジクロロメタン/メタノール(99.5/0.5;99/1体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、20℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物を3Sブラックの存在下イソプロパノール5mlから再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、部分的に乾燥し、次に2時間50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルエチニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド66mgを融点198℃のオフホワイトの粉末の形態で得た。
(分析C22H17N3O4S2 % 計算値 C: 58.52, H: 3.79, N: 9.31, O: 14.17, S: 14.20; % 実測値 C: 58.37, H: 3.88, N: 9.11, S: 13.73)。
−1H−インダゾール0.84gの溶液に添加した。次に反応混合物を4時間溶媒の還流温度で攪拌し、次に20℃程度の温度に冷却した。セライト(R)を通して濾過し、無水エタノールで洗浄した後、濾液を35℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径40〜63μm)60gのカラム上のアルゴン圧力下(50kPa)のクロマトグラフィーで精製し、順次シクロヘキサン/酢酸エチル(95/5;90/10;80/20;70/30;60/40;50/50;30/70体積)混合物で、次に純粋な酢酸エチルで、そして最後に純粋なエタノールで溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、35℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして5−アミノ−3−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール0.11gを茶色油状物の形態で得た(Rf=0.47、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(60/40体積))。5−アミノ−3−フェニルエチニル−1H−インダゾール0.2gは茶色油状物の形態で得られた(Rf=0.17、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(60/40体積))。
2−メチルスルホニル−N−(3−フェネチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−フェネチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:5Nの塩酸水溶液5.6mlを無水エタノール17ml中の2−メチルスルホニル−N−[3−フェネチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド0.56gの懸濁液に滴加した。次に反応混合物を30分間還流し、次に20℃程度の温度に冷却した。次に5Nの水酸化ナトリウム水溶液6.8mlを添加し、混合物を攪拌した。次に混合物を40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固し、そして残存物を酢酸エチル35mlおよび水50mlの混合物に溶解した。安定化の後、水相を酢酸エチル30mlで2回抽出した。有機抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液20mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径40〜63μm)75gのカラム上のアルゴン圧力下(50kPa)のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン/メタノール(98/2体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径40〜63μm)のカラム上のアルゴン圧力下(50kPa)のクロマトグラフィーで再精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(70/30体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、30℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をジイソプロピルエーテル15mlに溶解し、磨砕し、濾過し、次に乾燥した。このようにして2−メチルスルホニル−N−(3−フェネチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド130mgを融点192℃の白色固体の形態で得た(CI質量分析:m/z456(M+H)+)。
2−メチルスルホニル−N−[3−(3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−[3−(3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:トリメチルシリルアセチレン0.28g、ヨウ化銅0.06g、トリフェニルホスフィン0.03g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.11gおよびトリエチルアミン0.29gを順次、アルゴン下、アセトニトリル45ml中のN−[3−(3−ブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.73gの溶液に添加した。反応混合物を16時間還流した。20℃程度の温度に冷却した後、水100mlを反応混合物に添加し、これを安定化させた。水相を酢酸エチル100mlで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ム上に乾燥し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物をシリカ(粒径40〜63μm)カラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なジクロロメタンで溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物をX TerraTM型のC18グラフトシリカカラム(粒径5μm;長さ×直径=100×30mm)上のHPLCクロマトグラフィー/MSで再精製し、20ml/分の流量でアセトニトリル/水(65/35体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物を酢酸エチル20mlに溶解し、3Sブラックおよび硫酸マグネシウムの存在下に再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、洗浄し、部分的に乾燥し、次に乾燥した。このようにして2−メチルスルホニル−N−[3−(3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド0.05gを融点110℃の白色結晶性固体の形態で得た(分析LC/MS Tr:4.25分;[M+]=523)。
2−メチルスルホニル−N−(6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.45gをアルゴン下0℃程度の温度でピリジン35ml中の5−アミノ−6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール0.4gの溶液に添加した。次に反応混合物を0℃程度の温度で10分間、次いで20℃程度の温度で16時間攪拌し、次に水50mlで希釈した。安定化させた後、水相を酢酸エチル50ml、次いで25mlで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカカラム(粒径63〜200μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(99/1体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物を溶解し、ジエチルエーテル20mlから再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、ジイソプロピルエーテル10mlで2回洗浄し、部分的に乾燥し、次に50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。2−メチルスルホニル−N−(6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.27gを融点239℃のベージュ色の粉末の形態で得た。
(分析C21H19N3O4S2 % 計算値 C: 57.13, H: 4.34, N: 9.52, O: 14.49, S: 14.52; % 実測値 C: 56.66, H: 4.52, N: 9.41, S: 14.15)。
6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾールは実施例1に記載の通り、6−メチル−1H−インダゾールのヨウ素化、次いで、実施例4に記載のSuzuki型の反応により得ることができた。6−メチル−1H−インダゾールはJ.Heterocycl.Chem.1984,21(4),1063に記載の通り製造することができた。
5−フルオロ−2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
5−フルオロ−2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.52g、ピリジン5mlおよび5−フルオロ−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド0.68gから製造することができた。得られた残存物をシリカ(粒径40〜63μm)50gのカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なジクロロメタンで溶離した。アセトニトリル5mlから再結晶し、アセトニトリル
、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、5−フルオロ−2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド5mlを融点224℃の白色固体の形態で得た。
(分析: C20H16FN3O4S2, % 計算値 C: 53.92, H: 3.62, F: 4.26, N: 9.43, O: 14.37, S: 14.40 % 実測値 C: 53.74, H: 3. 31, N: 9.35, S: 14.10)。
6mlおよびジクロロメタン30ml中の4−フルオロ−1−メチルスルファニル−2−ニトロベンゼン1.9gの溶液に少しずつ添加した。次に反応混合物を3時間20℃程度の温度で攪拌し、次に焼結ガラスを通して濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、3Sブラックで処理し、濾過し、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカ(粒径40〜63μm)125gのカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なジクロロメタンで溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして4−フルオロ−1−メチルスルフィニル−2−ニトロベンゼン1.3gを黄色泡状物の形態で得た(Rf=0.23、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル90/10))。
4−フルオロ−1−メチルスルファニル−2−ニトロベンゼンはJ.Fluorine
Chem.1981,17,233に従って製造することができた。
4−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:5Nの塩酸水溶液1.5mlを95%エタノール6ml中のN−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド0.3gの懸濁液に添加した。次に反応混合物を30分間還流し、次に32%水酸化アンモニウム水溶液1mlを反応混合物に添加し、次にこれを順次、酢酸エチル30mlおよび15mlで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカカラム(粒径40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(95/5体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた固体を3Sブラックの存在下エタノール9mlに溶解し、熱条件下に溶解し、混合物を焼結ガラスを通して熱条件下に濾過し、次に再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、95%エタノール0.5mlで、次いでジイソプロピルエーテル2mlで2回洗浄し、部分的に乾燥し、次に50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。このようにして4−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド70mgを融点249℃の薄いベージュ色の粉末の形態で得た(CI質量分析:m/z365(M+H)+)。
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.45g、ピリジン42mlおよび4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド0.5gから製造することができた。得られた残存物をシリカカラム(粒径63〜200μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、順次、ジクロロメタン/メタノール(98.5/1.5;95/5体積)混合物で溶離した。このようにしてN−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド0.45gを融点167℃の紫色結晶性固体の形態で得た(EI質量分析:m/z406(M+),m/z208(ベースピーク))。
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−スルホンアミドは実施例2に記載の通り5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.5g、ピリジン45mlおよびピリジン−3−スルホニルクロリド0.46gから製造することができた。得られた残存物をシリカカラム(粒径40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(97.5/2.5体積)混合物で溶離した。このようにして得られた固体を3Sブラックの存在下アセトニトリル20mlに溶解し、熱条件下に溶解し、混合物を焼結ガラスを通して熱条件下に濾過し、次に再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、アセトニトリル2.5mlで2回、次いでジイソプロピルエーテル5mlで洗浄し、部分的に乾燥し、次に50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。このようにしてN−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−スルホンアミド0.35gを融点225℃の白色結晶性固体の形態で得た。
(分析: C18H14N4O2S, % 計算値 C: 61.7, H: 4.03 N: 15.99, O: 9.13, S: 9.15 % 実測値 C: 61.58, H: 4.01, N: 16.16, S: 9.18)。
3−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:3−ニチロベンゼンスルホニルクロリド0.89gをアルゴン下0℃程度の温度で、THF15ml中の5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.7gの溶液に添加した。反応混合物を0℃程度の温度に冷却し、次にTHF4ml中のピリジン0.33mlの溶液を10分間かけて添加した。反応混合物を0.5時間0℃程度の温度で、次に3時間20℃程度の温度で攪拌した。次に水70mlおよび酢酸エチル30mlで希釈した。安定化の後、有機相を水50mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカカラム(粒径63〜200μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(98/2体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物をイソプロパノール20mlに溶解し、焼結ガラスを通して濾過した。固体をジイソプロピルエーテル10mlで洗浄し、部分的に乾燥し、次に乾燥した。このようにして3−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.41gを融点228℃の白色粉末の形態で得た。
(分析: C19H14N4O4S (0.44CH2Cl2), % 計算値 C: 57.85, H: 3.58 N: 14.21, O: 16.23 S: 8.13 % 実測値 C: 57.84, H: 3.19, N: 14.22, S: 7.81)。
3−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:塩酸水溶液0.06mlを無水エタノール15mlおよび水0.3ml中の3−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.28gの溶液に添加した。反応混合物を還流し、次に鉄粉0.12gを少しずつ添加した。反応混合物を2時間還流し、次に20℃程度の温度に冷却した。水30mlを混合物に添加し、これをセライト(R)を通して濾過し、固体を水、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を12程度のpHとなるまで32%水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、次に酢酸エチル20mlで3回抽出した。有機抽出液を合わせ、水10mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。固体残存物を順次、ジイソプロピルエーテル、次いでジクロロメタンで洗浄し、部分的に乾燥し、そして乾燥した。このようにして3−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド0.12gを融点205℃のオフホワイトの粉末の形態で得た。
1H N.M.R. (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmのδ: 5.57 (幅広い s: 2H); 6.72 (幅広い dd, J=8.5および2 Hz: 1H); 6.85 (幅広い d, J=8.5 Hz: 1H); 6.95 (mt: 1H); 7.15 (mt: 2H); 7.43 (幅広い t, J=7.5 Hz: 1H); 7.49 (d, J=8.5 Hz: 1H); 7.55 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.61 (幅広い d, J=2 Hz: 1H); 7.78 (d, J=7.5 Hz: 2H); 9.95 (分解不能なピーク: 1H)。
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)シクロヘキサンスルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)シクロヘキサンスルホンアミドは実施例2に記載の通り、5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.5g、ピリジン45mlおよびシクロヘキシルスルホニルクロリド0.43gから製造することができた。得られた残存物をシリカカラム(粒径40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(97.5/2.5体積)混合物で溶離した。このようにして得られた固体を3Sブラックの存在下ジクロロメタン40mlに溶解し、熱条件下に溶解し、混合物を焼結ガラスを通して熱条件下に濾過し、次に再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、ジクロロメタン5mlで2回、次いでジイソプロピルエーテル10mlで洗浄し、部分的に乾燥し、次に50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。このようにしてN−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)シクロヘキサンスルホンアミド0.2gを融点160℃の白色結晶性固体の形態で得た(EI質量分析:m/z355(M+)、m/z208(ベースピーク))。
シクロヘキシルスルホニルクロリドはEP0788796A1に従って製造することができた。
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−4−スルホンアミドは以下の通り得ることができた。即ち:エタンチオール1.89g、次いで三フッ化ホウ素エーテレート1.45gをアルゴン下、ジクロロメタン5ml中のベンジル4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.5gの溶液に滴加した。反応混合物を16時間20℃程度の温度で攪拌し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物を水10mlに溶解し、32%水酸化アンモニウム水溶液5mlで塩基性化し、次に順次、酢酸エチル30mlおよび15mlで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。このようにして得られた残存物をシリカカラム(粒径40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、順次、ジクロロメタン/メタノール(99/1;95/5体積)混合物で溶離した。期待される生成物を含有する画分を合わせ、40℃程度の温度で減圧下(2kPa)に濃縮乾固した。残存物を3Sブラックの存在下アセトニトリル6mlに溶解し、熱条件下に溶解し、混合物を焼結ガラスを通して熱条件下に濾過し、次に再結晶させた。結晶を焼結ガラスを通して濾過し、2回0.5ml次いで1mlのアセトニトリルで洗浄し、部分的に乾燥し、次に50℃程度の温度で減圧下(3kPa)に乾燥した。このようにしてN−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド0.04gを融点230℃の白色結晶性固体の形態で得た。
(分析: C18H20N4O2S, % 計算値 C: 60.65, H: 5.66 N: 15.72, O: 8.98, S: 9 % 実測値 C :60.62, H: 5.85, N: 15.39, S: 8.72)。
ジン−1−カルボキシレートは実施例2に記載の通り5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール0.7g、ピリジン63mlおよびベンジル4−クロロスルホニル−ピペリジン−1−カルボキシレート1.2gから製造することができた。得られた残存物をシリカカラム(粒径40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(98.5/1.5体積)混合物で溶離した。このようにしてベンジル4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.5gが黄土色の結晶性固体として得られ、これはその後の工程に直接使用した。
ベンジル4−クロロスルホニル−ピペリジン−1−カルボキシレートはWO00/46221に従って製造することができた。
下記物質:
- 4N−(3−アリール−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド類;
- N−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
- N−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
- 2−メチルスルホニル−N−[3−(2−メチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
- N−[3−(1H−インドール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
のライブラリの製造。
2−メチルスルホニル−N−(3−o−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−メチルスルホニル−N−(3−o−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは実施例101〜104に記載の通り、o−トリルボロン酸40.1mg(4時間加熱)から製造することができた。このようにして10mMのジメチルスルホキシド中の溶液としての2−メチルスルホニル−N−(3−o−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド9.3mgを得た(C21H19N3O4S2;分子量441.53;LC/MS分析:UV純度:93%;Tr分析値:3.93分;m/z理論値:441;検出された分子イオン:442)。
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド類54種のライブラリの製造
種々のスルホニルクロリドRSO2Clの54溶液の製造:
54種の試薬(表2の1〜54行)を計量し、次にテトラヒドロフラン(THF)中またはN−メチルピロリドン(NMP)中に希釈し、0.166モル/リットルの力価の即時使用可能な溶液を得た。
自動実験装置を用いて、ピリジン336μlを各々THF(1.5ml)中の5−アミノ−3−フェニル−1H−インダゾール50μmolの入った71フィルター反応器(ACT496,Advanced Chem Tech)内に分配した。このようにして得
られた反応混合物を攪拌し、0℃に冷却し、次に上記したスルホニル誘導体の溶液の各々301μlをそこに添加した。
4−トリフルオロメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−トリフルオロメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドは4−トリフルオロメトキシスルホネートクロリドおよび5−アミノ−2−フェニル−1H−インダゾールを原料として実施例106〜159のライブラリにおいて記載したとおり製造することができた。
N−(3−アリール−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド類65種のライブラリの製造
試薬の製造:
ジメチルホルムアミド中のt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレートの溶液を99mMの濃度が得られるように製造した。
焼結ガラス反応器65個をMiniblock反応ブロック2個(Mettler−T
oledo,Viroflay,France)上に配置し、上記した通り製造したt−ブチル3−ヨード−5−(N−t−ブトキシカルボニル−2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)インダゾール−1−カルボキシレートの溶液1.75mlをZinsser自動希釈装置(Zinsser Analytical,Frankfurt,Germany)を用いて反応器の1個ずつに分配した。次に上記したボロン酸(表3)の各溶液200μl、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液320μlを添加した。次にジメチルホルムアミド中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の懸濁液を分配(ウェルあたり50μl)し、次に反応器を閉鎖し、適当な加熱ジャケット(Mettler−Toledo,Viroflay,France)を用いて105℃程度の温度に加熱した。この温度で1時間の後、75×100mmの溶血チューブの装着された適当な収集ラック(Mettler−Toledo,Viroflay,France)内で熱条件下に反応混合物を濾過し、次に、周囲温度に戻した後、各反応媒体を酢酸エチル2mlで希釈し、液−液抽出のための13×100mmチューブ(Zinsser Winlissy,Zinsser Analytical,Frankfurt,Germany)内に移した。以下の抽出手順、即ち蒸留水2mlの添加、混合、安定化、水相を除去して元のチューブへ戻す手順を各反応媒体に2回適用した。この作業の終了時に、有機抽出液を風袋測定されたチューブ(AWS LA200,Mettler−Toledo,Viroflay,France)内に移し(Zinsser Winlissy,Zinsser Analytical,Frankfurt,Germany);蒸発の前に、各有機抽出液10μlをマイクロプレートに移し(Zinsser Winlissy,Zinsser Analytical,Frankfurt,Germany)、そして、ジメチルスルホキシド40μlで希釈し、これによりLC/MS分析に使用するための65種の粗製の試料を構成した。有機抽出液の入った風袋測定されたチューブを最後に蒸発乾固(GenevacHT8またはSavant遠心エバポレーター)し、これにより、粗製の試料を得た。精製の前に、試料を以下の方法、即ち、試料をジメチルスルホキシド1ml中に可溶化し、濾過プレート中で濾過する操作により調整した。次に濾液を各々500μlのウェル2個に分配し、LC/MSによる精製に付した(条件B)。
LC/MS分析はHP1100装置に連結したMicromass装置LCT型において実施した。生成物の量は200〜600nmの波長レンジにわたるHPG1315Aダイオードアレイ検出器およびSedex65光散乱検出器を用いて測定した。質量スペクトルの獲得は180〜800のレンジにわたり実施した。データはMicromass MassLynxソフトウエアを用いて分析した。分離はHypersilBDSC18,3μm(50×4.6mm)カラム上で行い、1ml/分の流量で3.5分間にわたり、0.05%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)を含有する水中のTFAを0.05%を含有するアセトニトリルの5〜90%の直線勾配で溶離した。分析総時間はカラムの再平衡化時間を含めて7分であった。
生成物はWaters勾配ポンプ600型、Waters再生ポンプ515型、Waters Reagent Manager希釈ポンプ、Waters自動インジェクター2700型、2個のRheodyne弁LabPro型、Watersダイオードアレイ検出器996型、Waters質量スペクトル分析器ZMD型およびGilsonフラクションコレクター204型よりなるWatersFractionLynxシステムを用いてLC/MSにより精製した。このシステムはWaters FractionLynxソフトウエアにより制御される。分離は別法として、一方のカラムが0.07%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有する95/5(v/v)水/アセトニトリル混合物を用いて再生を行い、その間、他方が分離の工程中にある、2種のWaters Symmetryカラム(C18、5μM、19×50mm、カタログ参照186000210)上でも行った。カラムは10ml/分の流量で、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)含有の水中トリフルオロ酢酸を0.07%(v/v)を含有するアセトニトリルの5〜95%の直線勾配で溶離した。分離カラム吐出時に、溶出抽出の1/1000がLC Packing Accurateで分離され、0.5mL/分の流量でメチルアルコールで希釈され、そして、検出器へ送液され、ダイオードアレイには75%の比率、そして残余の25%は質量スペクトル分析器に送られた。溶出抽出の残余(999/1000)はフラクションコレクターに送られ、ここで期待される生成物の質量がFractionLynxソフトウエアにより検出されない限り、流動物は排除された。FractionLynxソフトウエアは期待される生成物の分子式を保有しており、検出された質量シグナルがイオン[M+H]+および/または[M+Na]+に相当する場合に、生成物の収集を開始する。特定の場合においては、アナリティカルLC/MSの結果に応じて、[M+2H]++に相当する強力なイオンが検出された場合は、FractionLynxソフトウエアは計算された分子量の半分(MW/2)に相当する数値も与えられる。これらの条件下において、収集はイオン[M+2H]++および/または[M+Na+H]++に相当する質量シグナルが検出された場合にも開始される。生成物は風袋測定されたガラスチューブに収集した。収集後、溶媒をSavant AES 2000またはGenevac HT8遠心エバポレーターで蒸発除去し、溶媒の蒸発後にチューブを計量することにより、生成物の質量を求めた。
生成物は収集のためのFraction Lynxとともに検出のためのMassLynxソフトウエア(陽電子スプレーモード)により制御されるWatersシステム上の質量スペクトル分析による検出と組み合わせられた分取クロマトグラフィーにより精製した。精製は長さ100mm、直径30mmのTerra(R)カラム(C18グラフト相、5μm)うえで実施した。溶離剤の流量は20ml/分に固定した。0.05%(v/v)の勾配の水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸いずれかを使用し、その組成は以下:
0分 水:50%(v/v) アセトニトリル:50%(v/v)
6分 水:50%(v/v) アセトニトリル:50%(v/v)
12分 水: 5%(v/v) アセトニトリル:95%(v/v)
15分 水: 5%(v/v) アセトニトリル:95%(v/v)
の通り経時的に直線的に変化させるか、または、60%(v/v)水/アセトニトリル:40%(v/v)/トリフルオロ酢酸0.05%(v/v)よりなるアイソクラティックな系を用いた。
収集後、溶媒をGenevacHT8遠心エバポレーターで蒸発させ、溶媒を除去した後にチューブを計量することにより生成物の質量を求めた。
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル−2−メタンスルホニルベンゼンスルホネート
5−ベンジルオキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸200mgをDMF2.5mlに溶解し、次にN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド140μlを添加した。懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した。このようにして活性化された酸をDMF0.5ml中の1,2−フェニレンジアミン80.4mgの溶液に滴加した。懸濁液を20時間周囲温度で攪拌した。懸濁液を濾過し、DMFを回転エバポレーターで、蒸発除去した。反応粗製物はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤シクロヘキサン/酢酸エチル、60:40)で精製した。黄色固体434.7mgを収集し、この固体をエタノール5mlに懸濁した。次に37%HCl1mlを添加した。媒体を18時間80℃に加熱した。溶媒を蒸発除去し、粗製物を酢酸エチル20mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液10mlに溶解した。10分間攪拌した後、有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を蒸発除去した。反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤:1/1酢酸エチル/シクロヘキサン;期待される生成物のRf=0.29)。淡黄色固体101mgを収集した。
分析:
LC/MS:Tr=3.28分;[M+H]+=341.26
前述の通り製造した3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−ベンジルオキシ−1H−インダゾール82.5mgをメタノール4mlに懸濁し、次にシクロヘキサン1mlおよび10%Pd/C82.5mgを添加した。懸濁液を8時間還流した。触媒を
セライトを充填した焼結ガラスを通して濾過し、次に溶媒を蒸発除去した。黄色油状物の形態で3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−オール59.5mgを収集した。
分析:
LC/MS:Tr=2.26分;[M+H]+=251.19
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−オール59.5mgをジクロロメタン3mlに溶解し、次に2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド35.1mgおよびトリエチルアミン99μlを添加した。溶液を周囲温度で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤:60/40酢酸エチル/シクロヘキサン)。白色個体の形態で3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル2−メタンスルホニルベンゼンスルホネート69.2mgを収集した。
分析:
LC/MS:Tr=2.82分;[M+H]+=469.07
ZおよびR1が式(I)の場合と同様の意味を有する下記式(IL):
1.FAK
FAKに対する化合物の阻害活性は時間分割蛍光(HTRF)試験を用いた酵素の自己ホスホリル化の抑制を測定することにより求めた。
化合物の阻害活性はシンチレーション手法(96穴プレート、NEN)を用いたインビトロのKDR酵素による基質のホスホリル化の試験において測定した。
Aurora2キナーゼに対する化合物の阻害作用をニッケルキレートを用いた放射能シンチレーション試験により測定した。
グリセロールおよび0.05%(w/v)NP40を添加した緩衝液(50mMTris−HCl、pH7.5、50mM NaCl、10mMMgCl2)中、PharmaciaPD10カラム上のクロマトグラフィーによりNuMA基質を平衡化した。
England Nuclear,SMP107型)により測定した。各ウェルは0.5μCiのATP−[33P]を添加した100μlの以下の溶液、即ち:0.02μM Aurora2;0.5μM NuMA基質;1μM ATPを入れた。溶液を37℃で30分間インキュベートした。次に試験緩衝液を除去し、ウェルをキナーゼ緩衝液300μlで2回すすいだ。Packard Model Top Count NXT装置を用いて各ウェルの放射能を測定した。
Srcキナーゼの阻害は96穴のWallacプレート中、ユーロピウムで標識した抗ホスホチロシン抗体を用いて蛍光(DELFIA)により検出されるビオチニル化cdc2基質(Pierce)のホスホリル化を測定することにより評価した。使用したc−Src蛋白はSH3およびSH2および触媒ドメインを含むバキュロウィルス中で生産される組み換えヒト蛋白とした。酵素、基質および種々の濃度の被験化合物を10mM MgCl2含有50mMトリス緩衝液中でウェルに添加した。反応は10μM ATPを添加することにより開始した。30℃で60分間インキュベートした後、75mM EDTAを添加することにより反応を停止した。各ウェルから50μlをとり、ストレプトアビジンをコーティングしたプレートに移した。25℃で30分間インキュベートした後、ウェルを洗浄緩衝液(Wallac)で洗浄し、次に抗ホスホチロシン抗体(PY20−ユーロピウム[Perkin Elmer])を75μlの容量で添加した。プレートを25℃で30分間インキュベートし、「エンハンサー」溶液(Wallac)を添加した後に蛍光計(Perkin Elmer)を用いて蛍光を読み取った。バックグラウンドノイズは酵素非存在下で基質および抗体を含有するウェル中で3連で調べた。酵素の活性は化合物非存在下で試薬全てを含有するウェル中で(3連で)測定した。Src活性の阻害は化合物の非存在下に測定した対照の活性の%阻害として表示した。化合物PP2(Calbiochem)は各実験に種々の濃度で阻害対照として設けた。
細胞内ドメイン776−1124のアミノ酸に相当するヒトTie2のコード配列をモデルとしてヒト胎盤から単離したcDNAを用いたPCRにより発生させた。この配列をGST融合蛋白の形態でバキュロウィルス発現ベクターpFastBacGTに導入した。
IGF1Rに対する化合物の阻害活性は時間分割蛍光(HTRF)試験を用いた酵素の自己ホスホリル化の抑制を測定することにより求めた。
CDK2/サイクリンEキナーゼの阻害はストレプトアビジンをコーティングした96穴シンチレーションプレート(Flashplate)中、蛍光により検出される、Rb−ビオチニル化されたペプチド基質のホスホリル化を測定することにより評価した。
各点は2連で試験した。
Rb−ビオチニル化ペプチドの配列:ビオチン−SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR−OH
キナーゼ緩衝液:
HEPES、pH8.0 50mM
MgCl26H2O 10mM
DTT 1mM
1.基質の調製:PBS中1mg/mlの新鮮な溶液。
2.ウェル当たり4μgをシンチレーションプレートに導入する。
3.周囲温度で2時間インキュベートする。
4.DMSO中10mMの阻害剤の保存溶液からDMSO中1mM、300μM、100μM、30μMおよび10μMの連続希釈物を調製する。
5.未結合のペプチド基質を除去するためにPBS300μlで3回シンチレーションプレートを洗浄する。
6.CDK2/サイクリンEキナーゼを添加:キナーゼ緩衝液90μl中ウェル当たり200ng(「酵素未添加」の対照ウェルを除く)。
7.100μlの最終濃度が10μM、3μM、1μM、0.3μMおよび0.1μMとなるようにウェルの各々に被験阻害剤を添加する。
8.1分間穏やかにシンチレーションプレートを振とうする。
9.氷上で30分間インキュベートする。
10.1μM冷ATPおよび1μCiATP−33Pのウェル当たり最終濃度のキナーゼ緩衝液10μlで反応を開始する。
11.1分間穏やかにシンチレーションプレートを振とうする。
12.周囲温度で45分間(振とうすることなく)インキュベートする。
13.PBS300μlで3回シンチレーションプレートを洗浄する。
14.Rbのホスホリル化部位へのキナーゼ由来ATP−33Pの取り込みに相当する放射能の間接的測定。
CDK4/サイクリンD1キナーゼの阻害はストレプトアビジンをコーティングした96穴シンチレーションプレート(Flashplate)中、蛍光により検出される、Rb−ビオチニル化されたペプチド基質のホスホリル化を測定することにより評価した。
各点は2連で試験した。
Rb−ビオチニル化ペプチドの配列:
ビオチン−RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR
キナーゼ緩衝液:
HEPES、pH8.0 50mM
MgCl26H2O.pH7.0 10mM
DTT 1mM
1.基質の調製:PBS中1mg/mlの新鮮な溶液。
2.ウェル当たり100μgをシンチレーションプレートに導入する。
3.周囲温度で2時間インキュベートする。
4.DMSO中10mMの阻害剤の保存溶液からDMSO中1mM、300μM、100μM、30μMおよび10μMの連続希釈物を調製する。
5.未結合のペプチド基質を除去するためにPBS300μlで3回シンチレーションプレートを洗浄する。
6.CDK4/サイクリンD1キナーゼを添加:キナーゼ緩衝液90μl中ウェル当たり70ng(「酵素未添加」の対照ウェルを除く)。
7.100μlの最終濃度が10μM、3μM、1μM、0.3μMおよび0.1μMとなるようにウェルの各々に被験阻害剤1μlを添加する。
8.1分間穏やかにシンチレーションプレートを振とうする。
9.氷上で30分間インキュベートする。
10.1μM冷ATPおよび1μCiATP−33Pのウェル当たり最終濃度のキナーゼ
緩衝液10μlで反応を開始する。
11.1分間穏やかにシンチレーションプレートを振とうする。
12.周囲温度で45分間(振とうすることなく)インキュベートする。
13.PBS300μlで3回シンチレーションプレートを洗浄する。
14.Rbのホスホリル化部位へのキナーゼ由来ATP−33Pの取り込みに相当する放射能の間接的測定。
Claims (22)
- 下記式(I):
a)R1はH、ハロゲン、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 12 アルケニル、C 2 −C 12 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換C 1 −C 12 アルキル、置換C 2 −C 12 アルケニル、置換C 2 −C 12 アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、CN、O(R2)、N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)N(R2)(R3)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)よりなる群から選択され、ここで各R2、R3およびR4は独立してH、C 1 −C 12 アルキル、アリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロアリール、置換C 1 −C 12 アルキル、置換アリール、置換C 3 −C 12 シクロアルキル、置換ヘテロアリール、C 2 −C 12 アルケニル、置換C 2 −C 12 アルケニルよりなる群から選択され;
b)XはS(O2)−NHおよびS(O2)−Oよりなる群から選択され;
c)ZはC 1 −C 12 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換C 1 −C 12 アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換C 3 −C 12 シクロアルキル、置換ヘテロサイクリルよりなる群から選択され、
前記アリールは、フェニル、ナフタ−1−イル、ナフタ−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−6−イルからなる群より選択され;
前記ヘテロアリールは、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル
、ピリミジル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリルおよびカルバゾリルからなる群より選択され;
前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルの1個またはそれ以上の置換基は、ハロゲン、C 1 −C 12 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロサイクリル、C 2 −C 12 アルケニル、C 2 −C 12 アルキニル、OH、O−C 1 −C 12 アルキル、O−C 2 −C 12 アルケニル、O−アリール、O−ヘテロアリール、NH 2 、NH−C 1 −C 12 アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、SH、S−C 1 −C 12 アルキル、S−アリール、S(O 2 )H、S(O 2 )−C 1 −C 12 アルキル、S(O 2 )−アリール、SO 3 H、SO 3 −C 1 −C 12 アルキル、SO 3 −アリール、CHO、C(O)−C 1 −C 12 アルキル、C(O)−アリール、C(O)OH、C(O)O−C 1 −C 12 アルキル、C(O)O−アリール、OC(O)−C 1 −C 12 アルキル、OC(O)−アリール、C(O)NH 2 、C(O)NH−C 1 −C 12 アルキル、C(O)NH−アリール、NHCHO、NHC(O)−C 1 −C 12 アルキル、NHC(O)−アリール、NH−C 3 −C 12 シクロアルキル、NH−ヘテロサイクリルおよびCNからなる群より独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは上記で定義したとおりである]の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容しうる塩、
ただし、式(I)の化合物は以下の化合物:
N−(1H−インダゾール−5−イル)−4−アミノベンゼンスルホンアミド
のうちの1つではない上記化合物。 - R1がHではない請求項1記載の化合物。
- Zが置換アリールである請求項1または2記載の化合物。
- Zが置換基1〜3個で置換されたフェニルである請求項3記載の化合物。
- Zが3−フルオロ;3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;2−メチルスルホニルよりなる群から選択される置換基1個または1個より多くで置換されているフェニルである請求項4記載の化合物。
- R1がH、CH3、C2−C6アルキル、Cl、Br、I、CN、C(O)NH(R2)、アリール、置換アリール、C 2 −C 12 アルケニルおよび置換C 2 −C 12 アルケニルよりなる群から選択される請求項1および3〜5の何れか1項に記載の化合物。
- 下記化合物:
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)スルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1H−インダゾール−5−イル3−フルオロベンゼンスルホネート;
N−フェニル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−メチル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;および
N−フェニル−5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド、
よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 下記式(I):
d)R1はH、ハロゲン、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 12 アルケニル、C 2 −C 12 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換C 1 −C 12 アルキル、置換C 2 −C 12 アルケニル、置換C 2 −C 12 アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、CN、O(R2)、N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)N(R2)(R3)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)よりなる群から選択され、ここで各R2、R3およびR4は独立してH、C 1 −C 12 アルキル、アリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロアリール、置換C 1 −C 12 アルキル、置換アリール、置換C 3 −C 12 シクロアルキル、置換ヘテロアリール、C 2 −C 12 アルケニル、置換C 2 −C 12 アルケニルよりなる群から選択され;
e)XはS(O2)−NHおよびS(O2)−Oよりなる群から選択され;
f)ZはC 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 12 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換C 1 −C 12 アルキル、置換C 2 −C 12 アルケニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換C 3 −C 12 シクロアルキル、置換ヘテロサイクリルよりなる群から選択され;
g)RはHおよびC 1 −C 3 アルキルから選択され、
前記アリールは、フェニル、ナフタ−1−イル、ナフタ−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−6−イルからなる群より選択され;
前記ヘテロアリールは、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリルおよびカルバゾリルからなる群より選択され;
前記ヘテロサイクルは、ピペリジニルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルの1個またはそれ以上の置換基は、ハロゲン、C 1 −C 12 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3 −C 12 シクロアルキル、ヘテロサイクリル、C 2 −C 12 アルケニル、C 2 −C 12 アルキニル、OH、O−C 1 −C 12 アルキル、O−C 2 −C 12 アルケニル、O−アリール、O−ヘテロアリール、NH 2 、NH−C 1 −C 12 アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、SH、S−C 1 −C 12 アルキル、S−アリール、S(O 2 )H、S(O 2 )−C 1 −C 12 アルキル、S(O 2 )−アリール、SO 3 H、SO 3 −C 1 −C 12 アルキル、SO 3 −アリール、CHO、C(O)−C 1 −C 12 アルキル、C(O)−アリール、C(O)OH、C(O)O−C 1 −C 12 アルキル、C(O)O−アリール、OC(O)−C 1 −C 12 アルキル、OC(O)−アリール、C(O)NH 2 、C(O)NH−C 1 −C 12 アルキル、C(O)NH−アリール、NHCHO、NHC(O)−C 1 −C 12 アルキル、NHC(O)−アリール、NH−C 3 −C 12 シクロアルキル、NH−ヘテロサイクリルおよびCNからなる群より独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは上記で定義したとおりである]の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは製薬上許容しうる塩、
ただし、式(I)の化合物は以下の化合物:
1)
(i)Arylは3−フルオロフェニルであり、そしてSubstはメチル、2,2,2−トリフルオロメチル、4−メチルフェニル、
(ii)Arylは6−(2−ジメチルアミノメチル−5−メチルモルホリン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルおよび6−(N,N−ジアルキルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルから選択され、そして、Substはメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、4−メトキシフェニルおよびチエン−2−イルから独立して選択され、
(iii)Arylは4−フルオロフェニルであり、そして、Substはフェニルであり、
(iv)Arylは4−トリフルオロメチルフェニルであり、そして、SubstはN,N−ジメチルアミノであり、
(v)Arylはチエン−2−イルであり、そして、Substは3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、
(vi)Arylは3,4−メチレンジオキシフェニルであり、そして、Substは1−メチルエチルであり、
(vii)Arylは3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、そして、Substは5−(ピリド−2−イル)−チエン−2−イルであり、
(viii)Arylは4−メトキシフェニルであり、そして、Substは4−フェニルスルホニルチエン−2−イルであり、
(ix)Arylはフェニルであり、そして、Substはメチルであり、
(x)Arylはナフタ−2−イルであり、そして、Substはメチルである]、
2)
Substは3,4,5−トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル、4−アセトアミノフェニル、4−アミノフェニル、メチル、および、
- RがHである請求項8記載の化合物。
- Zが2−メチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニルおよび3,5−ジフルオロフェニルから選択される請求項8または9記載の化合物。
- R1がNH2 、CONH2、CONHPh、フェニル、3−シアノフェニル、3−CO2MePh、3−(Me3SiC≡C−)Ph、3−ニトロフェニル、3−アミノフェニル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、4−カルボキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、チオフェン−2−イル、5−メトキシ−1H−インドール−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、1H−インドール−2−イル、ピロール−2−イル、ピリド−4−イルおよびピリド−3−イルよりなる群から選択される請求項8〜10の何れか1項に記載の化合物。
- Zが2−メチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、チオフェン−2−イル、キノリン−8−イルおよびフェニルから選択される請求項8または9記載の化合物。
- R1が4−カルボキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、5−メトキシ−1H−インドール−2−イル、1H−インドール−2−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、スチリル、4−フルオロフェニルエチレン−2−イルおよび4−クロロフェニルエチレン−2−イルよりなる群から選択される請求項8または10記載の化合物。
- 下記化合物:
N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(3−メチルスルホニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘキシル−5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンジルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[5−(3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{2−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}アセトアミド;
N−[3−(2−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フラン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
メチル3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート;
3−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−キノリン−8−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
メチル4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]ベンゾエート;
4−[5−(2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
N−[3−(4−アミノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−1−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−ナフタレン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−((E)−スチリル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
メチル(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]−アクリレート;
(E)−3−[5(2−メチルスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]アクリル酸;
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ジメチルアミノ−2,3,5,6−テトラフルオロ−N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
{N−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]}チオフェン−2−スルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルスルファニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェニルエチニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−フェネチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(6−メチル−3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−フルオロ−2−メチルスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
3−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)シクロヘキサンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
N−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−[3−(2−メチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メチルスルホニル−N−(3−o−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
5−ジメチルアミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6−トリイソプロピル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6−トリメチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
4−ニトロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−t−ブチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
1−フェニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
(E)−2−フェニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エチレンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)プロパンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ブタンスルホンアミド;
3−トリフルオロメチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5−ジメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)安息香酸;
2−フルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホンアミド;
3−クロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−メチル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)チオフェン−2−イルメチル]ベンズアミド;
3−ブロモ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;
4−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−クロロ−4−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イルスルファモイル)フェニル]アセトアミド;
5−ジブチルアミノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド;
C−(7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−(5−イソキサゾール−3−イルチオフェン)−2−スルホンアミド;
C−(2−ニトロフェニル)−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
3,4−ジフルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン)−2−スルホンアミド;
3−シアノ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メタンスルホニル−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−メトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ジフェニル−3−スルホンアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−アミノ−4,6−ジクロロ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−トリフルオロメトキシ−N−(3−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3−ニトロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド
2−メタンスルホニル−N−(3−p−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(3−m−トリル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[5−(2−メタンスルホニルベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インダゾール−3−イル]フェニル}−5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(ジベンゾフラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ビフェニル−4−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ビフェニル−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−(3−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンゾフラン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(2−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−ビニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−t−ブチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−イソプロピルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−イソプロピルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−アセチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジブロモフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−エチルスルファニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−シアノフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−ヨードフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
2−メタンスルホニル−N−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド;
よりなる群から選択されることを特徴とする請求項8記載の化合物。 - 製薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物を含有する、キナーゼにより触媒される反応を抑制するための薬剤。
- キナーゼがFAKである請求項16記載の薬剤。
- キナーゼがAurora2である請求項16記載の薬剤。
- キナーゼがKDRである請求項16記載の薬剤。
- キナーゼがSrc、Tie2、IGF1R、CDK2およびCDK4よりなる群から選択される請求項16記載の薬剤。
- キナーゼがSrcおよびTie2よりなる群から選択される請求項20記載の薬剤。
- 癌を治療するために使用される医薬品の製造のための請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物の使用。
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