OA12784A - Indazoles substutués avec une activité anticancéreuse. - Google Patents

Indazoles substutués avec une activité anticancéreuse. Download PDF

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OA12784A OA1200400236A OA1200400236A OA12784A OA 12784 A OA12784 A OA 12784A OA 1200400236 A OA1200400236 A OA 1200400236A OA 1200400236 A OA1200400236 A OA 1200400236A OA 12784 A OA12784 A OA 12784A
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Dominique Damour
Jean-Christophe Carry
Patrick Nemecek
Corinne Terrier
Frederico Nardi
Bruno Filoche
Marie-Pierre Cherrier
Daniel Bezard
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Aventis Pharma Sa
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Description

012784 1
La présente invention concerne notamment de nouveaux composéschimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, lescompositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazolesspécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation del’activité de protéines, en particulier des kinases. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapieposent des problèmes importants d’effets secondaires et de tolérance par lespatients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où lesmédicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, àl’exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effetsindésirables d’une chimiothérapie peut donc consister en l’utilisation demédicaments agissant sur des voies métaboliques ou des élémentsconstitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellulescancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellulessaines.
Les protéines kinase sont une famille d'enzyme qui catalysent laphosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels - que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylationspeuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéineskinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété deprocessus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la proliférationcellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la surviecellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activitéd'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent descibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d’autresmaladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer descompositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particùlier vis- 012784 2 à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation del’activité est recherchée, FAK (Focal Adhesion Kinase) est préférée. FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans latransduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs 5 hétérodimériques de l’adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sontcolocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaquesd’adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires quel’activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine eten particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient 10 dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires etdonc induites lors de l’adhésion cellulaire [Komberg L, et al. J. Biol. Chem.267(33): 23439-442. (1992)]. L’autophosphorylation sur la tyrosine 397 deFAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via sondomaine SH2 [Schaller étal. Mol. Cell. Biol. 14 :1680-1688. 1994; Xing étal. 15 Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur latyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant danscertaines cellules l’activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans lecontrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer étal. Nature; 372:786-791.1994; Schlaepfer étal. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer 20 and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L’activation de FAK peutaussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulterdans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktayétal., J. Cell. Biol.145 :1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase(PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait 25 être nécessaire à l’activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad.Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling étal. J. Cell. Biochem. 73 :533-544.r 1999]. Le complexé FAK/Src phosphoryle différents substrats comme lapaxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613.1996],
30 Les résultats de nombreuses études soutiennent l’hypothèse que lesinhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Desétudes ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans laprolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellulesCHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK 35 conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAKfavorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H étal. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 012784 1998]. D’autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avecdes oligonucleotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent enapoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996). Il a également étédémontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, desfibroblastes déficients pour l’expression de FAK (souris « knockout » pourFAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migrationcellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sontsupprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science.112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK)bloque l’étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire invitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. Lasurexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellulesd’astrocytome humain favorise la migration des cellules. L’implication de FAKdans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans denombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans lesprocessus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontrél’augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après inductionde l'expression de FAK dans des cellules d’astrocytome humain [Cary L.A. etal. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D étal. J. Cell Sci. 113:4221-4230.2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ontdémontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein,de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveaud’expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant lephénotype le plus agressif [Weiner TM, et a/. Lancet. 342(8878):Î024-1025.1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. ef al.Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D étal. J. Cell Sci. 113:4221-4230.2000].
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produitspharmaceutiques commercialisés. Parmi les indazoles substitués en position5, on trouve essentiellement des acides sulfoniques, qui sont largementutilisés dans le domaine de la photosënsibilisation, avec une prédilectiondans le domaine de la photographie. Par ailleurs, un sulfonamide est connude JP 62025747, qui revendique le ZV-(1/7-indazol-5-yl)-méthanesulfonamideen tant que conservateur de films et inhibiteur de formation de voile. Uneutilisation thérapeutique n’est ni décrite, ni envisagée ici. 012784
Les documents suivants proposent l’utilisation thérapeutique d’indazolessubstitués en position 5:
La demande de brevet WO 99/64004 divulgue des dérivés de quinazolinedont quelques-uns contiennent un substituant A/-(1H-indazoi-5-yl)- 5 sulfonamido. Ces produits sont réputés utiles pour inhiber unephosphodiestérase à cGMP, et pour le traitement de maladiescardiovasculaires. L’utilisation de ces produits en oncologie n’est pasenvisagée.
Le brevet US 5 880 151 revendique des dérivés de pentafluoro- 10 phénylsulfonamides pour traiter l’athérosclérose. Ce brevet présente unexemple d’indazole substitué en position 5 par un groupementpentafluorophénylsulfonamide. La même série de produits est revendiquéedans la demande WO 98/05315 pour une utilisation comme agents anti-prolifératifs, et aussi pour traiter les maladies inflammatoires, l’infarctus du 15 myocarde, la néphrite glomérulaire, les rejets de greffes, et les maladiesinfectieuses telles que les infections à HIV et la malaria. En particulier, leproduit 15, dont la préparation est décrite à la page 37, est le seul indazolefigurant dans la demande de brevet. L’utilisation de ces produits commeinhibiteurs de kinases n’est pas mentionnée. Au contraire, ces produits visent 20 à inhiber la polymérisation de tubuline, ce qui relève de mécanismesd’inhibition de prolifération cellulaire différents.
La demande de brevet WO 00/73264 revendique des inhibiteurs deprolifération cellulaire, et en particulier des inhibiteurs de polymérisation detubuline. Cette demande de brevet présente la préparation de nombreux 25 produits, dont un seul indazole (page 42, exemple 34 : A/-(1/7-indazol-5-yl)-3,4,5-triméthoxybenzènesulfonamide). Ce produit est testé (page 20) à uneconcentration de 100 μΜ à l’encontre de cellules NCI-H460 (18,5 %d’inhibition de croissance) et HCT-15 (47,6 % d’inhibition de croissance).L’actiyité de ce produit est très_modeste par rapport à celle obtenue pour les 30 autres composés testés. En outre, il convient de noter que l’utilisation de cesproduits comme inhibiteurs de kinases n’est ni décrite ni suggérée, ledemandeur insistant particulièrement sur le groupement 3,4,5-triméthoxybenzènesulfonamide sur lequel il est possible d’ajouter une grandequantité de substituants dont un indazole. 012784 5
La demande de brevet WO 01/53268 revendique des indazoles 3,5-disubstitués comme inhibiteurs de kinase CDK, et pour inhiber la proliférationcellulaire. Les substituants en position 5 sont toujours des chaîneshydrocarbonées ou des groupements cycliques aromatiques ouhétéroaromatiques.
La demande de brevet WO 02/10137 revendique des indazoles substitués enpositions 3 et 5 par de nombreux groupements différents. Sur les 438exemples d’indazoles décrits, seul l’exemple 42 présente un indazolesubstitué en position 5 par un groupement phényisulfonylamino. Les produitsdécrits ici sont utiles pour inhiber la protéine JNK.
La demande de brevet WO 02/083648, publiée le 24 octobre 2002,revendique des indazoles inhibiteurs de protéine JNK. Dans cette demande,seuls les produits 1-18 à I-20 et I-64 à 1-71 sont des 5-sulfonylamino-indazolessubstitués en 3- par un groupement aryle. $
La demande de brevet WO 03/004488, publiée le 16 janvier 2003, divulguedes 2-(3-benzimidazolyl)-indazoles utiles comme inhibiteurs de tyrosine etsérine/thréonine kinases. Ces produits sont substitués indifféremment sur lespositions 4 à 7 de l’indazole et/ou de l’imidazole. Les exemples 843 à 854sont des indazoles substitués en position 3 par un substituant benzimidazol-2-yl, et en position 5 par un substituant (alkyl/aryl)-sulfonamido-. Tous cesbenzimidazoles sont substitués en position 6 par des substituants N,N-dialkyl-amino. Aucun test sur FAK n’est présenté. Aucune relation entre l’activité descomposés et leur structure n’est discutée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués enposition 5 par un enchaînement de substituants Z-X- comme définis ci-après,et éventuellement substitués en position 3, présentaient une activitéinhibitrice de kinases importante, en particulier à l’encontre de FAK.
Un autre des mérites de l’invention est d’avoir trouvé que la substitution del’indazole en position 5 par un groupement approprié entraîne une inhibitionimportante de la kinase FAK, même lorsque l’indazole n’est substitué suraucune autre position, en particulier en position 3.
Un autre des mérites de l’invention est d’avoir trouvé que la substitution dunoyau indazole sur une position autre que la position 5 entraînait 012784 6 systématiquement une chute d’activité à l’encontre des kinases testées ici :Ainsi, lorsqu’un enchaînement de substituants Z-X- est placé sur une despositions 1, 4, 6 ou 7 du noyau indazole, cela se traduit par une perted’activité très importante qui rend alors le produit impropre à une utilisationcomme inhibiteur de kinase, particulièrement pour FAK. En outre, dans lamesure où ,’indazole est substitué en position 5 par un groupement appropriéZ-X- tel que revendiqué, il est possible de substituer l’indazole en position 6par un petit substituant, tel qu’un groupement C1-C3 alkyle, bien que ce nesoit pas préféré.
De plus, un autre des mérites de l’invention est d’avoir démontré que mêmelorsque l’indazole est correctement substitué par un groupement X approprié,il est indispensable que l’azote en position 1 de l’indazole ne soit passubstitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
Formule (I) dans laquelle : a) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle,alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle -substitué,hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué,CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3),N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)N(R2)(R3), danslequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle,hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué,cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylènesubstitué ; 012784 7 b) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(O2)-NH ; S(O2)-O ;NH-S(O2) ; O-S(O2) ; c) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, aryle,hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, 5 hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composéssuivants :
O
dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment10 sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un éycle -NH-CH=N- ;
X pourra être avantageusement S(O2)-NH, ou S(0j2)-Q.
Il a été observé que, contre toute attente, des produits de formule générale (I)dans laquelle Z-X- est Z-SO2O-, présentent des niveaux d’activité similaires à 15 ceux observés lorsque Z-X- est Z-SO2NH-,
De manière préférée, R1 ne sera pas H. 012784 8
En effet, un autre des mérites de l’invention est d’avoir découvert que lasubstitution de l’indazole en position 3 par un groupement R1 autre que Haméliorait significativement les propriétés inhibitrices à l’encontre de kinases. Z pourra être avantageusement aryle substitué. De manière plus préférée, Z5 pourra être phényle substitué par un à trois substituants.
Selon une variante très préférée, Z pourra être phényle substitué par un ouplusieurs substituants sélectionnés dans le groupe constitué par : 3-fiuoro ; 3.4- dichloro ; 3,4-difluoro ; 2-sulfonylméthyl.
De préférence, R1 pourra être sélectionné dans le groupe constitué par H, 10 CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C(O)NH(R2), NHC(O)(R2), aryle, arylesubstitué, alkylène, alkylène substitué.
Des produits selon l’invention pourront être avantageusement choisis dans legroupe constitué par N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 15 N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide ; N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;3-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 20 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3.4- Dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; ' 3-Fluoro-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;N-(3-Fluorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide ; 25 3-Fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzènesuIfonamide ; 2- Méthylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3.4- Dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3- Fluoro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesuIfonamide;3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 30 3-Fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle); N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-lH-indazole-3- carboxamide; N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide; 012784 9 5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ;N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide ;N-[5-(3-Fluorobenzènesuifonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide.
Plus généralement, la liste des produits ci-dessous est représentative del’invention : N-(1 H-lndazol-5-yl)-2-méthysulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Hydroxy-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Phényl-1H-indazoi-5-yl)-2-méthylsu,fonylbenzènesulfonamide N-(3-Méthyl-1H-indazol-5-yI)-2-méthyIsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-lodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-[5-(2-méthylsuifonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl3-benzamide N-^hényI-5-(2-méthylsulfonyibenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide; 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyIamino)-1H-indazole-3-carboxamideN-(1H-lndazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamideN-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesu!fonamideN-(3-Hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide . N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fiuorobenzènesulfonamideN-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesuIfonamideN-(3-Méthyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesu!fonamideN-(3-lodo-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamideN-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamideN-Phényl~5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamideN-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamideN-(1 H-lndazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamideN-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamideN-(3-Hydroxy-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamideN-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamideN-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide 012784 10 N-(3-Méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-[5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Pbényl-5-(3,4-dichlorobenzènesuIfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3,4-dichlorobenzènesuifonyJamino)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-suIfonamide 3-Hydroxy-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(2-méthylsulfonylphényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(2-méthyIsulfonylphényl)-3-méthyl-(1H-indazol-5-yI)-sulfonamide 3-lodo-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-PhényI-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3- carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3- carboxamide 5-(2-méthylsuIfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3-fluorophényl)-( 1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3-fluorophényI)-(1H-indazol-5-yI)-sulfonamide N-(3-fluorophényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide » - N-(3-fluorophényl)-3-méthyl-(1 H-indazol-5-yl)-suIfonamide 3-lodo-N-(3-fluorophényI)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3-fluorophénylaminôsulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3-fluorophénylaminosulfonyI)-1 H-indazole-3-carboxamide N-(3,4-dichiorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3,4-dichlorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3,4-dichlorophényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-salfonamide N-(3,4-dichlorophény()-3-méthyl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 012784 11 3-lodo-N-(3,4-dichlorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamideN-Phényl-5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamideN-Méthyl-5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Chloro-1H-lndazol-5-yl-suIfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Hydroxy-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle3-Cyano-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle3-Phényl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle3-Méthyl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle3-lodo-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényleN-[5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl3-benzamideN-Phényl-5-(2-rnéthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamideN-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide5-(2-méthylsulfonyîphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide1 H-indazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Chloro-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Cyano-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Phényl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Méthyl-1 H-lndazoI-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-lodo-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle N-[5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxàmideN-Méthyl-5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Chloro-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Cyano-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Phényl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Méthyl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-lodo-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle N-[5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 012784 12 N-Méthyl-5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle2-Méthylsuifonylbenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yie 5 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-cyano-1K-indazol-5-yle2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-méthyl-1H-indazoI-5-yle 2- Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle 10 N-[5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 3- fIuorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 15 3-fluorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle3-fluorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle3-fluorobenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle3-fluorobenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle3-fluorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 20 3-fluorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N-[5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamideN-Phényl-5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamideN-Méthyl-5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 25 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-cyano-1H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle 30 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yleN-[5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamideN-Phényl-5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamideN-Méthyl-5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-tndazole-3-carboxamide 35 5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 012784 13
Selon un deuxième aspect, l’invention concerne des produits répondant à laformule (1) suivante : R1 Z.
Formule (I) dans laquelle : d) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle,alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué,hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué,CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2XR3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3)XR2), S(R2), S(OXR2), S(O2XR2), S(O2)N(R2)(R3), danslequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans legroupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclylesubstitué, alkylène, alkylène substitué ; e) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(O2)-NH ; S(02)-0 ;NH-S(O2) ; O-S(O2); f) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, aryle,hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alcénylesubstitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué,hétérocyclyle substitué ; g) R est choisi parmi H, C1-C3 alkyle ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Subst
Aryl Γ) 012784 14 dans lequel (i) . Aryl est 3-fluorophényle et Subst est choisi parmi méthyle, 2,2,2-
COOH trifluorométhyle, 4-méthylphényle,
10 15 (ii) Aryl est choisi parmi 6-(2-diméthylaminométhyl-5-méthyl-morpholin- 4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-1 H- benzimidazol-2-yle, 6-(1,4’-bîpipéridin-1 ’-yty-'l H-benzimidazol-2-yle,6-(N,N-dialkÿlamino)-1-H-benzimidazol-2-yle et Subst estindépendamment choisi parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle,phényl, 4-méthoxyphényle, thien-2-yle, (iii) Aryl est 4-fluorophényle et Subst est phényle, (iv) Aryl est 4-trifluorométhyl-phényie et Subst est N,N-diméthylamino,<(v) Aryl est thien-2-yIe et Subst est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle, (vi) Aryl est 3,4-méthylènedioxy-phényle et Subst est 1-méthyl-éthyle, (vii) Aryl est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle et Subst est 5-(pyrid-2-yl)-thien-2-yle, (viii) Aryl est 4-méthoxyphényle et Subst est 4-phénylsulfonyl-thien-2-
20 dans lequel
Subst est choisi parmi 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5,6-pentafluorophényle,
Ra
Rb méthyle, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2. NO2, Cl, ouRa et Rb forment un cycle -NH-CH=N-. 0127 8 4 15
Selon son deuxième aspect, un produit conforme à l’invention estavantageusement un produit de formule (I) dans laquelle Z-X est choisi parmiZ-S(O2)-NH et Z-S(O2)-O.
Selon son deuxième aspect, R est de préférence un atome d’hydrogène. 5 Selon son deuxième aspect, l’invention concerne un produit de formule (I)dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un àtrois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2-méthylsulfonylphényie, 3-fluorophényle, et 3,5-difluorophényle. Ce produit estparticulièrement utile pour inhiber FAK. 10 Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans legroupe constitué par NH2, NHCOPh, NHCOMe, CONH2, CONHPh, phenyie, 3-cyanophényie, 3-CO2MePh, 3-(Me3SiC=C-)Ph, 3-nitrophényle, 3- aminophényle, 3-méthylphényle, 3-chlorophényle, 3-fluorophényle, 3- brqmophényle, 4-carboxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-aminophényle, 4- 15 hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, thiophèn-2-yle, 5-méthoxy-1 H-indol-2yle, benzofuran-2-yle, 1 H-indo|-2-yle, pyrrol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiberFAK.
Selon son deuxième aspect, l’invention concerne un produit de formule (I) 20 dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un àtrois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2-méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, 2-trifluorométhoxyphényle, thiophèn- 2-yle, quinoléin-8-yle, et phényle. Ce produit est particulièrement utile pourinhiber Aurora2. 25 Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans legroupe constitué par 4-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 5-méthoxy-1H-indol-2yle, 1H-indol-2-yle, 1H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle, benzothiophèn-2-yle, stiryle, 4-fluorophényléthylèn-2-yle, et 4-chlorophényléthylèn-2-yle. Ce produit est 30 particulièrement utile pour inhiber Aurora2.
Des produits selon J’inyentiqn pourront être avantageusement choisis dans legroupe constitué par : 012784 16 N-(1H4ndazol-5-yl)benzènesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide; 3-Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesuifonamide; 5 N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide; N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazoIe-3- carboxamide; N-[3-(4-Chlorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 10 N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonybenzènesulfonamide; N-[3-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide,· N-p~(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 15 mëthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Méthylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsuIfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Bromo-1H-indazol-5-yI)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 20 N-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide;N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide;N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide;N-[5-(2-MéthylsulfonylbenzènesuIfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide;N-[5-(3,5-Difluorabenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yI)acétamide; 25 N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide;N-[5-(3,5-Diflùorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide;N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}acétamide; 012784 17 N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- acétamide; N-[3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yi]-2-méthylsulfonylbenzènesuIfonamide; 2-MéthyIsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 5 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;N-(3-Furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;N-(3-Furan-2-yi-1H-indazoI-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 2- Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 3- [5-{2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de 10 méthyle;
Acide 3-[5-(2-MéthyIsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pynOlo[2,3-blpyridin-2-yl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-{5-méthoxy-1H-indol-2-y!)-1 H-indazoI-5-yl] 15 benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazoI-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pynOl-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(1 H-Indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 20 N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2- méthyisulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-25 méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesuifonamide; 2-Méthylsulfônyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesutfonamide; 4- [5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle; 012784 18
Acide 4-[5-(2-méthylsuifonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque; N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyibenzènesulfonamide; N-[3-{3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthyisulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yi-1H-indazol-5-yi)benzènesulfonamide; N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 2-Methylsülfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; (E)-3-[5(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylate deméthyle ;
Acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazoi-3-yi]-acrylique ; N-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonyibenzènesulfonamide ; 1 N-[3-( 1 H-irtdol-2-y!)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 2- Méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;N-[3-( 1 H-lndol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide; 3- Fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yi)-1H-indazoi-5-yl]benzènesulfonamide; 4- Diméthyiamino-2,3,5,6-tétrafiuoro-N-[3-(1 H-indoi-2-yl)-1 H-indazol-5-yljbenzènesulfonamide; {N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yi]}thiophène-2-sulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényIsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 012784 19 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1H-indazol-5- yljbenzènesulfonamide; 2- Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;5 5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 4- Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-[4-(3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol“5-yI)-pyridine-3-sulfonamide ; 3- NÎtro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ; 10 3-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide ; N-[3-(3,5-bis-trifluorométhyiphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyisulfonylbenzènesuifonamide ; 15 N-[3-(3,5-difluorophényl)-1H-indazol-5-yi]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-méthylsulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide ; N-[3-(1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 20 2-Méthylsulfonyl-N-(3-o-toiyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;N-(3-PhényI-1H-indazol-5-yl)- naphthalène-1-sulfonamide ; 5- Diméthylamino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1 -sulfonamide ;N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- naphthalène-2-sulfonamide ;N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide ; 25 N-(3-Phényl-'1 H-indazol-5-yl)- thiophène-2-suifonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-quinoiéine-8-sulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;2-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 012784 20 2.4.6- Triisopropyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2.4.6- Triméthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonarnide ; 4-Bromo-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 5 N-[4-(3-Phényi-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]-acétamide ;4-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide ;4-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4- ferf-Butyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4- Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 10 1-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthanesulfonamide,· N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; 1- Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; s, (E)-2-Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthylènesulfonamide;N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- éthanesulfonamide; 15 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- propanesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- butanesulfonamide; 3-Trifluorométhyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 2.5- Diméthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfQnamide; 2- Méthyl-N-(3-phényi-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 20 Acide 3-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque; 2- Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide; 5- Chloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide; 3- Chloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3.5- Dichloro-N-(3-phényl-ÏH-indazol-5-yl)-bénzènesulfonamide; 25 3-Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesùlfonamide; 2-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[5-(3-Phényi-1H-indazo!-5-ylsulfamoyl)-thiophèn-2-ylméthyl]-benzamide; 012784 21 3- Bromo-N-(3-phényl-1 H4ndazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide; 4- Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 2- Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesu!fonamide; 4- Butoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[2-Chloro-4-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoy!)-phényl]-acétamide; 5- Dibutylamino-N-(3-phényI-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide; C-(7,7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl) méthanesulfonamide; N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonamide;N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- (5-isoxazol-3-yi-thiophène)-2-sulfonamide;C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; 3.4- Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazoI-5-yl)-benzènesulfonamide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-(5-chloro-3-méthyi-benzo[b]thiophène)-2- sulfônamide; 3- Gyano-N-{3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4- Méthanesulfonyl-N-{3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3- Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;N-(3-Phényl-1 H-indazok5-yl)- biphényl-3-sulfonamide; 3.5- Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazoi-5-yl)-benzènesulfonamide;2-Amino-4,6-dichioro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4- Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[3-(4-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-nitro-phényi)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(2,4-Pichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 012784 22 2-Méthanesulfonyl-N-(3-p-tolyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-{3-/77-tolyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-{3-[5-(2-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}- 5-diméthylamîno-naphthalène-1 -sulfonamide; N-[3-(3-Chloro-4-fIuoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesuIfonyl- benzènesulfonamide; N-(3-(Dibenzofuran-4-yl)-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-(3-Biphényl-4-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-phénoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 2-l\4éthanesulfonyl-N-[3-(4-méthylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-(3-Biphényl-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesuIfonyl-benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-(3-thiophèn-2-yl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-T rifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-1benzènesulfonamide; N-[3-(3-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-(3-Benzofuran-2-yl-1H-indazol-5-yJ)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 012784 23 N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)-1H-inda2ol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- 'benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Bromo-phényI)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesuifonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-vinyl-phényl)-1H-indazol-5-yi3- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; * N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-{2-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1H-lndazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-' benzènesulfonamide; N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Benzyloxy-3-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yI]- benzènesuifonamide; 012784 24 N-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-ferf-Butyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyi- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesuifonamide; N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
S N-[3-(3-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Amino-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,4-Dichloro-phény!)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-1H-indazol-5-yi]-2-méthanesulfonyi- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonvl- benzènesulfonamide; N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; - 012784 25 N-[3-(3,5-Dibromo-phényI)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Bromo-2-fiuoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethylsulfanyl-phényI)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,3,4-trimétboxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl benzènesulfonamide; N-[3-(4-Cyano-phényl)-1H-ÎndazoI-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; $ N-[3-(4-lodo-phényl)-1 H4ndazol-5-yi]-2-méthanesulfony!-benzènesulfonamide; N-[3-(3-Trifluorométhoxy-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthanesulfonyl-phényl)-1H-indazol-5-yI]- benzènesulfonamide; N-[3-(2,3-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- 'benzènesulfonamide; N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Fluoro-4-méthyI-phényl)-1H-indazol-5-yl3-2-méihanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide. - ·
Un produit conforme à l’invention pourra se présenter sous forme : 012784 26 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l’invention pourra être utilisé pour la fabrication d’unmédicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiquescomprenant un produit selon l’invention, en combinaison avec un excipientpharmaceutiquement acceptable selon le mode d’administration choisi. Lacomposition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide oude liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, lescomprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solidesprotégées vis-à-vis du milieu acide de l’estomac. Les supports utilisés pourles formes solides sont constitués notamment de supports minéraux commeles phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,les celluloses, l’amidon ou les polymères. Les formes liquides sontconstituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennentcomme support dispersif soit l’eau, soit un solvant organique (éthanol, NMPou autres) ou de mélanges d’agents tensioactifs et de solvants ou d’agentscomplexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront uneformulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d’administration par injection acceptables incluent les voiesintraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voieintraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l’invention sera adaptée par lepraticien en fonction de la voie d’administration au patient et de l’état de cedernier.
Les.composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou enmélange avec d’autres anticancéreux. Parmi les associations possibles onpeut citer: 012784 27 10 15 20 25 30 • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, lemelphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa,la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, lasteptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, laprocarbazine et l’hexaméthylmélamine • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, lecarboplatine ou l’oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, lamitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la Vinblastine, lavincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel etdocétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, ladaunorubicine, l’idarubicine, l’épirubicine, la mitoxantrone, lalosoxantrone • les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles quel’étoposide, le teniposide, l’amsacrine, l’irinotecan, le topotecanet le tomudex • les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l’UFT, lafloxuridine • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurinè, la 6- thioguanine • les analogues d’adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabinele méthotrexate et l’acide folinique les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase,l’hydroxyurée, l’acide trans-rétinoique, la suramine, ladexrazoxane, l’amifostine, l’herceptine ainsi que les hormonesoestrogéniques, androgéniques les agents antivasculaires tels que les dérivés de lacombretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. 012784 28
Il est également possible d’associer aux composés de la présente inventionun traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administréssimultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté parle praticien en fonction du malade à traiter. 5 Les produits de l’invention sont utiles comme agents inhibiteurs d’uneréaction catalysée par une kinase. FAK est une kinase pour laquelle lesproduits de l’invention seront particulièrement utiles en tant qu’inhibiteurs. Lesproduits de l’invention peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs deskinases Aurora et/ou KDR. Plus généralement, les produits de l’invention 10 peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs des kinases Src, Tie2, IGF1R,CDK2 et CDK4, de préférence Src et Tie2.
Des raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont donnéesci-après :
KDR 15 KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (VascularEndothélial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans lescellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissanceangiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnelvia l’activation de son domaine kinase intracellulaire. L’inhibition directe de 20 l’activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèseen présence de VEGF exogène (Vascular Endothélial Growth Factor : facteurde croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, - vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment è l’aide demutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 25 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n’avoir aucune autre fonction chez l’adulte que celle liée à l’activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, uninhibiteur sélectif de l’activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer quepeu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des 30 résultats récents suggèrent que l’expression de VEGF contribue à’Ia surviedes cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant lasynergie potentielle d’inhibiteurs de KDR avec d’autres agents (Lee et al.Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Aurora2 012784 29
De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomeset l’assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile.La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation deschromosomes et à des fuseaux monopoiaires ou désorganisés. Parmi cesprotéines, certaines kinases, dont Aurora et IpH, provenant respectivementde S. cerevisiae et de drosophile, sont nécessaires pour la ségrégation deschromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires.Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille deskinases à serine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 estoncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J,1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancersimpliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Src
Il a été constaté que la kinase Src, impliquée dans de nombreuses cascadesde signalisation, est souvent activée ou surexprimée dans de nombreux typesde cancer tels que le cancer du colon ou du sein (Moasser MM et al. CancerRes. 1999. 59 :6245-6152 ; Wiener et al. Clin. Cancer Res. 1999. 5 :2164-2170). De plus Src semble jouer un rôle prépondérant dans le développementde métastases osseuses, de par son implication dans le développement dutissu osseux (Soriano P. étal. Cell 1991. 64 :693-702 ; Nakagawa et al, Int. J.Cancer 2000. 88 :384-391).
Tie2 '
Tie-2 (TEK) est un membre d’une famille de récepteurs à tyrosine kinase,spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activitétyrosine kinase dont on connaît à la fois l’agoniste (angiopoïétine 1 ou Ang1)qui stimule l’autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S.Davis étal (1996) Cell 87, 1161-1169] et l’antagoniste (angiopoïétine 2 ouAng2) [P.C. Maisonpierre étal. (1997) Science 277, 55-60]. L’angiopoïetine 1peut synergiser avec le VEGF dans-les derniers stades de. la néo-angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240], Les expériences deknock-out et les manipulations transgéniques de l’expression de Tie2 ou deAng1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts devascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri(1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d’Angl à son récepteur conduit à 012784 30 l’autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour lanéovascularisation ainsi que pour le recrutement et l’interaction desvaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; cesphénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux 5 nouvellement formés [P.C. Matsonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Linet al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95,8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisationtumorale, ainsi qu’une diminution des métastases de poumon, lorsd’infections adénovirales ou d’injections du domaine extracellulaire de Tie-2 10 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où unenéovascularisation se fait de façon inappropriée (c’est-à-dire dans larétinopathie diabétique, l’inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome deKaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, 15 l’arthrite rhumatoïde, l’hémoangiome infantile et les cancers).
IGF1R
Le récepteur de type 1 pour l’insulin-like growth factor (IGF-I-R) est unrécepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premierlieu à l’IGFI mais aussi à l’IGFll et à l’insuline avec une plus faible affinité. La 20 liaison de l’IGFI à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur,l’activation de la tyrosine kinase, l’autophosphorylation intermoléculaire et laphosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 andShc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogénique dansles cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la 25 croissance dite anormale.
Plusieurs rapport clinique souligne le rôle important de la voie IGF-I dans ledéveloppement des cancers humains: - IGF-I-R est souvent trouvé sur exprimé dans de nombreux types tumoraux(sein, colon, poumon, sarcome...) et sa présence est souvent associée à un 30 phénotype plus agressif. .. - De fortes concentrations d’IGFI circulant sont fortement corrélées à unrisque de cancer de la prostate, poumon et sein. 012784 31
De plus, il a été largement documenté que IGF-l-R est nécessaire àl’établissement et au maintient du phenotype transformé in vitro comme invivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6], L'activité kinased’IGF-l-R est essentielle à l’activité de transformation de plusieursoncogènes: EGFR, PDGFR, l’antigène grand T du virus SV40, Ras activé,Raf, et v-Src. L’expression d’IGF-l-R dans des fibroblastes normaux induit unphénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur invivo. L’expression d’IGF-l-R joue un rôle important dans la croissanceindépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme unprotecteur dans l’apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, etl’apoptose induite par des cytokines. De plus, l’inhibition d’IGF-l-R endogènepar un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l’expression d’unantisens provoque une suppression de l’activité transformante in vitro et ladiminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. CDK2 et CDK4
Les cyclin dépendent kinases (CDKs) constituent une famille de protéinekinases qui sont impliquées majoritairement dans le contrôle de laprogression entre les différentes phases du cycle cellulaire. Durant la phaseG1, CDK4 s’associe à la cycline D et phosphoryle la protéine Rb, ce qui apour effet de l’inactiver, et d’induire la dissociation des facteurs detranscription E2F et DP1. Ces facteurs de transcription vont alors dans lenoyau, où ils contrôlent l'expression de gènes requis pour la transition G1/Set la progression dans la phase S. Le complexe CDK2-Cycline E est aussiresponsable de la transition G1/S et de plus, régule la duplication ducentrosome. La dérégulation de l’activité kinase des CDKs dans denombreuses tumeurs a stimulé une recherche intensive d'inhibiteurs, à viséeantiproliférative, (voir, par exemple TRENDS in Pharmacological SciencesVol.23 No.9 September 2002 ) Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé,linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituantsméthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl,2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 012784 32 3-méthylbutyle, IJ-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl-propyie, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1 -éthylpentyle, octyle,nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant 5 alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ouramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes decarbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyIe, prop-1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-l-ènyle, Z-1,2-diméthyl- 10 prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènyl-prop-2-ènyle, Z-2-méthyIbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont desexemples de substituant alkylène.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou 15 ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d’atomes decarbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituantséthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples desubstituant alkynyle.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou 20 polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle,napht-1-yle ; napht-2-yle ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatiquef mono- ou polycyclique ayant, de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 425 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrro!2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ;thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; 1,2,4-triazolyie ;oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; 1,3,5- triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ;benzimidazolyle ; azaindolyie ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; et carbazolyle sont 30 des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent,différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d’hétéroatome. 012784 33
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cycliquesaturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Lessubstituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle;cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle;bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyie; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; etperhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarbonécyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carboneet de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarbonécyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, parexemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ;alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O-hétéroaryle; NH2 ;NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryie; S(O2)H ; S(O2)-alkyle; S(O2)-aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO ; C(O)-alkyie; C(O)-aiyle ; C{O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ;C(O)NH2 ; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(O)-a!kyle; NHC(O)-aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle ; CN.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation desproduits de formule (I). - Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans'le groupeconstitué par S(O2)-NH et S(O2)-O peuvent être préparés par réaction d’undérivé de formule (II) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations quedans la formule (I) avec un chlorure de sulfonyle Z-S(O2)CI pour lequel Z a lamême signification que dans la formule (I) et A représente une fonctionhydroxyle (OH) ou amine (NH2) : r*·. · 012784 34
Z-SO2CI TEA / THFou pyridine
(I)
Cette réaction s’effectue de préférence au sein d’un solvant inerte(tétrahydrofuranne, dichlorométhane, éther diéthylique ou diméthylformamide 5 par exemple) en présence d’un accepteur d’acide tel qu’une alkyiamine(triéthylamine, cyclohexylamine par exemple) ou en présence d’une base telleque la pyridine, la soude ou un hydrure (hydrure de sodium par exemple) àune température comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieuou par application ou adaptation des méthodes décrites par L. Z. FLORES- 10 LOPEZ et coll., Synth. Comm. 2000, 30(1), 147, J. BOSCH et coll., Synthesis,2000, (5), 721, G THEODORIDIS et .coll., Tetrahedron Lett., 1998, 39(51),9365, T. COHEN et coll., Tetrahedron, 1997, 53(28), 9487, T. B. GRINDLEYet coll., Tetrahedron Lett., 1993, 34(33), 5231.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d’introduire des groupements 15 protecteurs des fonctions amines afin d’éviter des réactions secondaires. Cesgroupes sont ceux qui permettent d’être éliminés sans toucher au reste de lamolécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amine, onpeut citer le carbamate de fert-butyle qui peut être régénéré au moyend’iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacét'rque,- ou acide 20 ’ chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), l’acétyle quipeut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le · benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique parexemple), le 2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré enprésence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple 25 (acide chlorhydrique par exemple). D'autres groupes protecteurs utilisablessont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groupe in OrganicSynthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience. 012784 35
Z-SO2CI (TEA/THF ou pyridine)
Z
déprotection <I,A) (,) Des composés de formule (lIB) pour lesquels A représente NH2 et R et R1 ont lesmêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par réduction des composés de formule (III) :
Cette réaction de réduction peut être réalisée selon les méthodes usuellesconnues de l’homme du métier, telles que par exemple à l’aide de formiated’ammonium en présence de palladium sur charbon (S. RAM et coll.,Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3415) ou à l’aide de sulfate ferreux 10 (S. CASTELLANO et coll., J. Heterocycl., Chem., 2000, 37(6), 949) au sein d’un solvant inerte tel qu’un alcool (méthanol par exemple), ou en présencede fer et d'acide chlorhydrique au sein d'un solvant tel qu'un mélange d'alcoolet d'eau (éthanol-eau par exemple) (S.A. MAHOOD et coll., Org. Synth. Coll.Vol 2, 1943, 160), ou bien à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur 15 charbon ou de nickel de Raney au sein d'un solvant inerte tel que l'acétated'éthyle ou l’éthanol, à une température comprise entre 0°C et la températured’ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (III) pour lesquels R et R1 ont les mêmessignifications que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés 20 par nitration de composés de formule (IV) 012784 36 R1
La réaction de nitration peut être réalisée selon les méthodes usuellesconnues de l’homme du métier telles que par exemple à l’aide d’acide nitriqueou de nitrate d'un métal alcalin (potassium par exemple) en présence d’acidesulfurique (G.A. OLAH et coll., Nitration : Methods and Mecanisms, VCH :NY,1989) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition dumilieu réactionnel.
Les composés de formule (lll) pour lesquels R et R1 ont les mêmessignifications que dans la formule (I) peuvent également être préparés parcyclisation de composés de formule (V) en présence d’hydrazine, hydrate ouchlorhydrate ou par application ou adaptation des méthodes décrites pour lapréparation des produits (IV).
La réaction de cyclisation des composés (V) s’effectue au sein drun solvantinerte tel qu’un alcool (méthanol, éthanol par exemple) à une températurecomprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmessignifications que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparéspar application ou adaptation des méthodes décrites par A. P. KRAPCHO etcoll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10(3), 305 et J. Heterocycl. Chem.,1997, 34(5), 1637, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996,33(3), 831, F. HALLEY et coll., Synth. Commun., 1997, 27(7), 1199, R. F.KALTENBACH et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(15), 2259.
Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmessignifications que dans la formule (I) peuvent également être préparés par 012784 37 cyclisation des composés de formule (VA) en présence de nitrite R’ONO(nitrite de sodium, nitrite de ferf-butyle, nitrite d’isoamyle par exemple) enprésence d’acide (acide acétique par exemple) ou d'anhydride (anhydrideacétique par exemple) à une température comprise entre 0°C et latempérature d’ébullition du milieu réactionnel (C. RUECHARDT et coll.,
(VA)
Les composés de formule (V) pour lesquels R et R1 ont les mêmessignifications que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés 10 par application ou adaptation des méthodes décrites par E. KUMAZAWA etcoll., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45(9), 1470, F. D. BELLAMY et coll., J. Med.Chem., 1991, 34(5), 1545, J. DEUTSCH et coll., Synth. Commun., 1991,21(4), 505, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33(3), 831,dans le brevet WO9322287 et par D.M. McKINNON et coll., J. Heterocycl. 15 Chem., 1991, 28(2), 347.
Des composés de formule (IIC) pour lesquels A = OH et R et R1 ont lesmêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés commeles composés (lll) par cyclisation des composés (VB) ou par application ouadaptation des méthodes décrites par H. RAPOPORT et coll., J. Am. Chem. 20 Soc., 1951, 73, 2718 et D. THANG et coll., C. R. Acad. Sci., Ser. C, 1971,272,1571.
Les composés de formule (VB) peuvent être préparés par application ou• adaptation des méthodes décrites par B. BE.NNETAU et coll., Tetrahedron, 25 1994, 50, 1179, JJ. PARLOW et coll., J. Org. Chem., 1997, 62, 5908, S.A. 012784 HERMITAGE et col!., Tetrahedron, 2001, 57, 7765, T. KAMETAN! et coll.,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978(5), 460 et R.E. BOLTON et coll.,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1988(8), 2491.
Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans le groupe5 constitué par NH-S(O2) et O-S(O2) peuvent être préparés par réaction d’undérivé de formule (VI) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations quedans la formule (I) avec une amine Z-NH2 ou un alcool Z-OH pour lesquels Z a la même signification que dans la formule (I) :
10 Cette réaction s’effectue dans les mêmes conditions que celles utilisées pourla préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule(H/· .
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par diazotation suivied’une réaction de sulfochloration des dérivés de formule (IIB) :
Ces réactions s’effectuent selon les méthodes usuelles connues de l’hommedu métier. La réaction de diazotation s’effectue par exemple à l’aide de nitritede sodium en présence d’acide (acide chlorhydrique et acide acétique parexemple) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition 20 du milieu réactionnel. La réaction de sulfochloration s’effectue par exemple à 012784 39 l’aide de dioxyde de soufre en présence, de sel de cuivre (comme CuCI ouCuCI2). Ces composés peuvent être également préparés par application ouadaptation des méthodes décrites par A. E. WEBER et coll., Bioorg. Med.Chem. Lett., 1999, 9(9), 1251, E. F. ELSLAGER et coll., J. Med. Chem., 5 1984, 27(12), 1740, R. V. HOFFMAN et coll., Org. Synth., 1981,60, 121.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupement O(R2)peuvent également être préparés par réaction d’un agent d’alkylation R2-Halavec des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un 10 groupement OH. Cette réaction s’effectue généralement en présence d’unebase (hydrure de sodium, carbonate de potassium par exemple) dans unsolvant inerte (éther diéthylique, diméthylformamide, tétrahydrofuranne parexemple) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullitiondu milieu réactionnel ou par application ou adaptation des méthodes décrites 15 par V.J. FLORES et coll., Liebigs Ann., 1996, 5, 683 et M. YAMAGUCHI etcqII., Chem. Pharm. Bull., 1995,43(2), 332.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementOC(O)(R2) peuvent également être préparés par acylation des composés de
20 formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composéspeuvent être obtenus par réaction d’un chlorure d’acide (R2)C(O)CI enprésence d’une base comme la pyridine, la triéthylamine par exemple (J. K.GAWRONSKl et coll., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 6726, J. B. LAMBERT . et coll. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7838, C. J. BLANKEY et coll., Org. 25 Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 258.), par réaction d’un anhydride ((R2)C(O))2O en( présence d’un acide (l’acide para-toluènesulfonique par exemple, A. C.COPE et coll., Org. Syn. Coll. Vol. 4, 1963, 304) ou en présence d’une base(la pyridine par exemple, J. B. LAMBERT et coll. J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 7838) ou par réaction avec un acide carboxylique (R2)C(O)OH selon les 30 méthodes bien connues d’estérification (E. HASLAM et coll., Tetrahedron,1980,36,2409).
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (!) et R1 représente un groupementOC(O)N(R2)(R3) peuvent également être - préparés par acylation des 35 composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. 012784 40
Ces composés peuvent être obtenus par réaction avec un chlorure decarbamoyie (R2)(R3)NC(O)CI en présence d’une base comme la pyridine (A.BORIONI, Heterocycl. Chem., 2000, 37 (4), 799) à une température compriseentre 0°C et la température d’ébullition du milieu. Les composés de formule(1) pour lesquels X a la même signification que dans la formule (1) et R1représente un groupement OC(O)N(R2)(R3) dans lequel R3 représente unatome d’hydrogène peuvent également être préparés par réaction d’unisocyanate (R2)-N=C=O en présence d’une base comme la triéthylamine oula pyridine (R. C. REYNOLDS, J. Med. Chem., 200, 43(8), 1484)
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (!) et R1 représente un groupementOS(O2)(R2) peuvent également être préparés par sulfonation des composésde formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Cescomposés peuvent être obtenus par réaction d’un dérivé (R2)S(O2)CI commedécrit pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composésde formule (IIC). Lès composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementC(O)(R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule(I) pour lesquels R1 représente un groupement CN ou bien (C=O)N(OMe)Mepar addition d’un organométallique (un réactif de Grignard R2MgX parexemple, Μ. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Înterscience, Advanced OrganicChemistry, 5th édition, 1217; A. ÂLBEROLA et coll., Tetrahedron 1999, 55,13211, ou un alkyllithien M. KRATZEL et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1997, 7, 1009; J. SINGH et coll., J. Prakt. Chem. 2000, 342(4), 340.) à unetempérature comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementC(=N(R3))(R2) peuvent également être préparés à partir des composés deformule (I) pour lesquels R1 représente un groupement C(O)(R2) par additiond’amines (R3)NH2 (Μ. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, AdvancedOrganic Chemistry, 5th édition, 1185) à une température comprise entre 0°Cet la température d’ébullition du milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et' R1 représente un groupementC(=N(OR3))(R2) peuvent également être préparés à partir des composés de 012784 41 formule (I) pour lesquels R1 représenté un groupement C(O)(R2) par additiond’hydroxylamines NH2O(R3) (Μ. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience,Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1194) à une température compriseentre 0°C et la température d’ébullition du milieu. 5 Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupeconstitué par C(O)O(R2) et C(O)N(R2)(R3) peuvent être préparés à partir descomposés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement CNselon le schéma suivant :
- L’hydrolyse de la fonction nitrile (étape a) peut s’effectuer en milieu acide oubasique par les méthodes connues de l’homme de métier. Par exemple, cetteréaction peut s’effectuer en présence de soude aqueuse à une températurecomprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu (P.L. 15 COMPAGNON et coll., Ann. Chem. (Paris), 1970, 14(5), 11 et 23).
La réaction d’estérification (étape b) peut s’effectuer par les méthodesconnues de l’homme de métier, comme par exemple en présence d’un acideet par réaction avec un alcool (R2)OH (E. HASLAM et coll., Tetrabedron,1980,36,2409). 20 Les dérivés de formule (ID) peuvent être obtenus par réaction (étape c) d’uneamine (R2)(R3)NH en présence d’un agent d’activation (hexafluorophosphatede O-(7-azabenzotriazoI-1-yl)-N,N,N’,N’-tétraméthyluronium (HATU), ou
42 hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d’unebase (diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d’unsolvant inerte (diméthylformamide ou mélange diméthylformamide/ 5 dichlorométhane ou diméthylformamide/ 1-méthyl-2-pyrrolidinone parexemple) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullitiondu milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimiepeptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis,Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d’un amide. 10 Alternativement, les dérivés de formule (IB) pour lesquels X représenteSO2NH peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pourlesquels R1 représente un groupement (C=O)N(OMe)Me selon le schémasuivant :
IB' IE IID 15
La nitration (étape a) peut s'effectuer tel que décrit précédemment. Lasynthèse de l'intermédiaire amide 1IIB (étape b) peut s’effectuer à l'aide deΝ,Ο-diméthyl-hydroxylamine, en présence d’un agent d’activation (hydrate de1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de' ï-éthyl-3-[3- 20 (diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'unebase (triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (dichlorométhanepar exemple) à une température comprise entre G°C et la températured’ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la 012784 43 chimie peptidique (M. BODANSZKY et colk, Principles of Peptide Synthesis,Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d’un amide.L'étape de réduction (étape c) et l'étape d peuvent s'effectuer tel que décritprécédemment. L’hydrolyse de la fonction amide (étape e) peut s’effectuer en 5 milieu acide ou basique par les méthodes connues de l’homme de métier. Parexemple, cette réaction peut s’effectuer en présence de soude aqueuse àune température comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu.
Les composés de formule (l) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupement 10 N(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composéspeuvent être obtenus par réaction d’alkylation à partir d’un dérivé (R2)(R3)-Hal en présence d’une base à une température comprise entre 0°C et latempérature d’ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes 15 décrites par H. KAWAKUBO et col!., Chem. Pharm. Bull., 1987, 35(6), 2292.Le^s composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente le groupementN(R2)(R3) dans lequel R2 représente un atome d’hydrogène et R3représente un radical alkyle disubstitué peuvent également être préparés à 20 partir des composés de formule (l) pour lesquels R1 représente ungroupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d’unaldéhyde ou d’une cétone en présence d’un agent réducteur (Μ. B. SMITH etJ. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, ... 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition du 25 milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementN=C(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés deformule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés 30 peuvent être obtenus par réaction d’un dérivé (R2)(R3)C(O) (Μ. B. SMITH etJ. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition dumilieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes 35 significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement 012784 44 N(R2)C(O)(R3) dans lequel R2 représente un atome d’hydrogène peuventégalement être préparés par acylation à partir des composés de formule (I)pour lesquels R1 représente un groupement NH2, à l’aide d’un chlorure d’acide (R3)C(O)CI en présence d’une base comme lapyridine, la triéthylamine, la diisopropyléthyiamine au sein d’un solvantinerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) à unetempérature comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu(G . DAIDONE et coll, Heterocycles, 1996,43(11), 2385). à l’aide d’un anhydride ((R3)CO)2O au sein d’un solvant inerte(diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dichlorométhane par exemple) oudans l’anhydride lui-même à une température comprise entre 0°C et latempérature d’ébullition du milieu (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001,31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51(47), 12837). à l’aide d’un acide (R3)C(O)OH en présence d’un agent d’activation (hydratede 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI), ou hexafluorophosphate de5O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N',-tétraméthyluronium (HBTU) par exemple),en présence d’une base (diisopropyléthyiamine ou triéthylamine parexemple) au sein d’un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) àune température comprise entre 0°C et la température d’ébullition dumilieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimiepeptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis,Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d’un amide.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementN(R2)C(O)O(R3) dans lequel R2 représente un atome d’hydrogène peuventégalement être préparés par acylation des composés de formule (I) pourlesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent êtreobtenus par réaction d’un chloroformiate (R3)(O)C(O)Ci en présence d'unebase à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition dumilieu par application ou adaptation des méthodes décrites par B.BARAGATTl et coll., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 (10), 949 ou par réactiond’un dicarbonate ((R3(O)C(O))2O par application ou adaptation des méthodesdécrites par T. ERKER et coll., Heterocycles 2001, 55 (2), 255-264. 012784 45
Les composés de formule (l) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupementN(R4)C(O)N(R2)(R3) dans lequel R4 et R2 représentent un atomed’hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de 5 formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composéspeuvent être obtenus par réaction d'un isocyanate (R3)-N=C=O à unetempérature comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu parapplication ou adaptation des méthodes décrites dans les références citéespar D. P. N. SATCHELL et coll., Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231. 10 Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (1) et R1 représente un groupementN(R4)C(S)N(R2)(R3) dans lequel R2 et R4 représentent un atomed’hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés deformule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés 15 peuvent être obtenus par réaction d’un isothiocyanate (R3)-N=C=S parapplication ou adaptation des méthodes décrites par M. PALKO et coll., J.Heterocycl. Chem. 2000, 37 (4), 779.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 représente un groupement 20 N(R2)S(O2)(R3) dans lequel R2 représente un atome d’hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquelsRI représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus parréaction d’un dérivé (R3)S(O2)CI comme décrit pour la préparation descomposés de formule (I) à partir des composés de formule (II). 25 - Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupeconstitué par S(O)(R2) et S(O2)(R2) peuvent également être préparés paroxydation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente ungroupement S(R2) à une température comprise entre 0°C et la température 30 d’ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par{Μ. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced OrganicChemistry, 5th édition, 1541).
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmessignifications que dans la formule (!) et R1 représente un groupement 35 S(O2)N(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupement NH2 comme décrit 012784 46 pour la préparation des composés (I) pour lesquels X représente ungroupement NH-S(O2) à partir des composés (IIB).
Les composés pour lesquels R1 représente les groupements alkyle, alkylène,alkynyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, 5 alkynyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclylesubstitué, CN, O(R2), N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), S(R2), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3) peuvent êtreégalement obtenus par des réactions mettant en jeu la chimie du palladium :SUZUKI ( A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419), STILLE (J. STILLE, 10 Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508), HECK (R. F. HECK, Org. React.,1982, 27, 345), SONOGASHIRA (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 1977, 777),BUCHWALD (S. L. BUCHWALD, Acc. Chem. Res., 1998, 31, 805; S. L.BUCHWALD, J. Org. Chem., 2001, 66, 2560) ou par des réactions mettant enjeu la chimie du cuivre (BUCHWALD, Organic Letters, 2002, 4(4), 581) à 15 partir des dérivés halogénés, triflates et mésylates correspondants. Lesdérivés (IG) et (IH) pour lesquels X représente SO2NH, R1 représente ungroupement iodo et pour lesquels R et Z ont la même signification que dansla formule (I), par exemple, peuvent être obtenus à partir des composés deformule (HIC) pour lesquels R1 représente un groupement iodo et R a la 20 même signification que dans la formule (I) selon le schéma suivant:
L'étape de réduction du groupe nitro (étape a) et l'étape b peuvent s'effectuertel que décrit précédemment. Les étapes de protection (étapes c et d)peuvent s'effectuer à l'aide de di-fe/ï-butyldicarbonate en présence d'une 25 base telle que la triéthylamine au sein d’un solvant inerte (dichlorométhanepar exemple) à une température comprise entre -10°C et la température 012784 47 d’ébullition du milieu ou ou selon les méthodes bien connues de protection dela fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in OrganicSynthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience). Le dérivé de formule (NIC)pour lequel R représente un atome d’hydrogène est décrit par S. RAULT (S.RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695). Les dérivés de formule(IIIC) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) et Rreprésente un atome autre que l'hydrogène peuvent être préparés à partirdes dérivés de formule (III) correspondants pour lesquels R1 représente unatome d'hydrogène, par application ou adaptation de la méthode décrite parS. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695).
Les dérivés de formule (HH) pour lesquels R1 représente un groupement iodoet pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I), parexemple, peuvent être obtenus à partir des composés de formule (IIF) pourlesquels R a la même signification que dans la formule (I) selon le schémasuivant:
L'étape de iodation (étape a) peut s'effectuer à l'aide d'iode en présenced'une base telle que la potasse au sein d'un solvant inerte(diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 25°C etla température d’ébullition du milieu par application ou adaptation de laméthode décrite par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002,43, 2695). L'étape de protection b peut s'effectuer tel que décritprécédemment. Les dérivés de formule (IIF) pour lesquels R a la mêmesignification que dans la formule (I) peuvent être préparés tel que décritprécédemment.
Les composés de formule (I) pour lesquels X représente SO2NH, R1représente un groupement 1 H-benzimidazol-2-yle et R a la mêmesignification que dans la formule (l) peuvent être préparés à partir descomposés de formule (IIIA) correspondants selon le schéma suivant: 012784
La protection (étape a) peut s'effectuer à l'aide de chlorure de2-(triméthyIsilyl)éthoxyméthyle en présence d'une base telle que l’hydrure desodium au sein d’un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à unetempérature comprise entre -10°C et la température d’ébullition du milieu ouou'selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine(T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, thirdédition, 1999, Wiley-lnterscience). La synthèse de l'intermédiaire amide IIIE(étape b) peut s’effectuer à l'aide de Ν,Ο-diméthyl-hydroxylamine, enprésence d’un agent d’activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) parexemple), en présence d’une base (triéthylamine par exemple) au sein d’unsolvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température compriseentre 0°C et la température d’ébullition du milieu, ou selon les méthodes bienconnues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll.,Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58)ou de la formation d’un amide. L'étape de réduction de la fonction amide(étape c) peut s’effectuer à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium au seind’un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à unetempérature comprise entre -10°C et la température d’ébullition du milieu ouselon les méthodes bien connues de réduction de cette fonction (J. SINGH etcoll., J. Prakt. Chem., 2000, 342(4), 340). L'étape d peut s’effectuer à l'aidede 1,2-diamino-benzène, en présence de soufre (0) au sein d’un solvantinerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre0°C et la température d’ébullition du milieu ou selon les méthodes bien 012784 49 connues de synthèse des benzimidazoles (P.N. PRESTON, Chem.Rev.,1974, 74, 279; P.N. PRESTON et coll., Chem. Rev.,1972, 72, 627; J.B.WRIGHT, Chem. Rev.,1951, 48, 397. L'étape de réduction du groupe nitro(étape e) et l'étape f peuvent s’effectuer tel que décrit précédemment. L'étapede déprotection (étape g) peut s'effectuer en milieu acide (acidechlorhydrique par exemple) au sein d’un alcool (éthanol par exemple) à unetempérature comprise entre 0°C et la température d’ébullition du milieu ouselon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction amine (T. W.GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition,1999, Wiley-lnterscience).
Les composés de formule (IK) pour lesquels X représente SO2O, R1représente un groupement 1 H-benzimidazol-2-yle, et Z et R ont la mêmesignification que dans la formule (l), peuvent être préparés à partir decomposés de formule (Il I) correspondants selon le schéma suivant:
III HJ UC' IK
ZI
Le composé (Il I) dans lequel R = H peut être préparé selon la méthodedécrite dans EP-A-708105, pp.13-15. De manière analogue, des dérivés deformule (Il I) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I)peuvent être préparés à partir de précuseurs appropriés. L'étape a peuts'effectuer à l'aide de 1,2-diaminobenzène en présence d’un agentd’activation (Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimide par exemple), au sein d’un solvantinerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre0°C et la température d’ébullition du milieu, ou selon les méthodes bienconnues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll.,Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58)ou de· la formation d’un amide. L'étape de déprotection b peut s'effectuer parexemple au moyen d’hydrogène ou d'un donneur d'hydrogène tel que lecyclohexène, en présence d’un catalyseur (palladium sur charbon parexemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol par exemple)à une temprérature comprise entre 25°C et la température d’ébullition dumilieu, ou selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction 012784 50 alcool (T. W. GREENE et coil. dans Protective Groups in Organic Synthesis,third édition, 1999, Wiley-lnterscience La dernière étape (étape c) peuts'effectuer tel que décrit précédemment.
Il est entendu pour l’homme du métier que, d’une manière générale et pourdes facilités de synthèse, on pourra d’abord introduire le groupement R1 puisl’enchaînement de substituants Z-X sur l’indazole, ou inversement, on pourrad’abord introduire l’enchaînement de substituants Z-X puis le groupement R1sur l’indazole selon le schéma suivant avec B et R’1 comme précurseursappropriés de l’enchaînement de substituants Z-X et du groupement R1respectivement :
Il est entendu pour l’homme du métier que, pour la mise en œuvre desprocédés selon l’invention décrits précédemment, il peut être nécessaired’introduire des groupements protecteurs des fonctions amine, carboxyle etalcool afin d’éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux quipermettent d’être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Commeexemples de groupes protecteurs de la fonction amine, on peut citer lecarbamate de ieri-butyle qui peut être régénéré au moyend’iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acidechlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), le carbamatede benzyle qui peut être régénéré en présence d'hydrogène ou en présenced'un mélange d'un thiol (benzènethiol par exemple) et d'un acide de Lewis(éthérate de trifiuorure de bore par exemple), l’acétyle qui peut être régénéréen milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut êtrerégénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2- 012784 51 triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorurede tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydriquepar exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peutciter les esters (méthoxyméthylester, benzylester, méthylester par exemple)qui peuvent être régénérés par les méthodes décrites par T. W. GREENE etcoll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-Interscience. Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citerles esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieuacide ou par hydrogénation catalytique, ou bien les éthers tels que leméthyléther, par exemple, qui peut être régénéré en présence de tribromurede bore. D’autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W.GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition,1999, Wiley-lnterscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par lesméthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation,chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) fontégalement partie de l’invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent êtreéventuellement transformés en sels d’addition avec un sel minéral ouorganique par action d'un tel acide au sein d’un solvant organique tel unalcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent êtreéventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d’addition avecdes bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent êtreobtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse parexemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d’un sel d’amine sur un composéde formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodeshabituelles.
Ces sels font également partie de l’invention.
Lorsqu’un.produit selonj’.invention présente au.moins une fonction basiquelibre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés parréaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des selspharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates,hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates,monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, 012784 52 pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates,caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates,glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates,lactates, phény(acétates, mandéiates, sébacates, subérates, benzoates,phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates,salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates,gaiacturonates.
Lorsqu’un produit selon l’invention présente au moins une fonction acide libre,des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés parréaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des basespharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations demétaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composésaminés basiques tels qu’ammoniac, arginine, histidine, pipéridine,morpholine, pipérazine, triéthylamine. L’invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titred’illustration de l’invention.
Exemplel : N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yI)-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide
Le N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peutêtre obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,22 g de 5-amino-3-chloro-1H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 0,37 ml detriéthylamine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de0,36 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et de 3,6 ml detétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à une température voisinede 0°C et 18 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionne!est additionné de 30 ml d’eau distillée. Le milieu est extrait par 30 ml et 15 mld’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate demagnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Lerésidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avecun mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Lesolide ainsi obtenu est recristallisé dans 45 ml d’isopropanol. On obtient ainsi,après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,05 g de N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blancfondant au-dessus de 260°C (Analyse C14 H12 Cl N3 04 S2 % calculé C : 012784 53 43,58, H : 3,13, Cl : 9,19, N :10,89, O : 16,59, S : 16,62; % trouvé C : 43,72, H : 2,88, Cl : 7,94, N : 10,63, S : 16,80).
Le 5-amino-3-chloro-1 H-indazo!e peut être préparé comme décrit par G.BOYER et coll. dans J. Chem. Res., Synop., (11), 350 (1990).
Exemple2 : N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzène- sulfonamide
Le N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide peut êtreobtenu de la manière suivante : à une solution de 0,75 g de 5-amino-3-chloro-1H-indazole et de 14 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte àgoutte une solution de 1,1 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle.Après 10 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 2 heures30 minutes à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel estadditionné de 50 ml d’eau distillée. Le milieu est extrait par 50 ml et 25 mld’acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate demâgnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Lerésidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avecun mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.L’huile jaune ainsi obtenue est purifiée à nouveau par chromatographie surcolonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi0,08 g de N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide sousforme d’une huile épaisse blanche (Analyse C13 H8 03 N3 02 S % calculéC : 41,46, H : 2,14, Cl : 28,24, N : 11,16, O : 8,50; S : 8.51 % trouvé C :41,43, H : 2,58, N : 10,81, S : 7,84).
Exemple 3 : N-(3-ChIpro-l H-indazoI-5-yl)-3-fluorobenzènesuIfonamide
Le N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3-ftuorobenzènesulfonamide peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 1 à partir de 0,18 g de 5-amino-3-chloro-1 H-indazole, de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 0,25 ml de triéthylamine et de0,23 g de chlorure de'3-fluorobenzènesulfonyîe. On obtient ainsi 0,13 g de -N-(3-chioro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme d’unemeringue jaune se décomposant vers 80°C (Analyse C13 H9 Cl F N3 02 S % ·calculé C : 47,93, H : 2,78, Cl : 10,88, F : 5,83, N : 12,90, O : 9,82, S : 9,84 %trouvé C : 48,11, H : 2,64, F : 5,14, N : 13,14, S : 8,22). 012784 54
Exemple 4 : N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide
Le N-(3-cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,6 g de 5-amino-3-cyano-1 H-indazole, de 12 ml de pyridine et de 0,73 g de chlorure de3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1 g de N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 227°C(Analyse C14 H9 F N4 02 S % calculé C : 53,16, H : 2,87, F : 6,01, N : 17,71,O : 10,12, S : 10,14 % trouvé C : 52,86, H : 2,63, F : 5,67, N : 16,04).
Le 5-amino-3-cyano-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : àune suspension de 3,1 g de 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole et de 145 mld’éthanol, est ajoutée par portions une suspension de 33 g de sulfate ferreuxet de 52 ml d’eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation àune température voisine de 20°C pendant 30 minutes, puis 39 mld’ammoniaque à 32% sont ajoutés goutte à goutte en 10 minutes. Lasuspension noire ainsi obtenue est portée au reflux pendant deux heures,puiè ramenée à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel estadditionné de 300 ml d’eau distillée et extrait par 300 ml et 150 ml d’acétated’éthyle. La phase organique est filtrée sur clarcel, séchée sur sulfate demagnésium et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le solidemarron ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de siliceavec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). On obtientainsi après séchage sous pression réduite 1,1 g de 5-amino-3-cyano-1 H-indazole sous forme de solide marron fondant à 211 °C. -
Le 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit par N. V.SAVITSKAYA et coll. dans J. Gen. Chem. USSR, (31), 3037 (1961).
Exemple 5 : N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yI)-2-méthyIsulfonylbenzène-sulfonamide
Le N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yi)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peutêtre obtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,55 g de 3-cyano-5-amino-1 H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,88 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,15 g de N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudrejaune fondant à 272°C (Analyse C15 H12 N4 04 S2, 0,85 H2O, % calculé C : 4 55 47,87, H : 3,21, N : 14,88, S : 17,04, % trouvé C : 47,88, H : 3,01, N : 14,75,S : 17,45).
Exemple 6 : 3-Fiuoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut êtreobtenu de la manière suivante : une solution de 0,4 g de N-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de3,5 ml de chloroforme et de 0,127 ml de iodotriméthylsilane est maintenuesous agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Lemilieu réactionnel est additionné de 10 ml d’ammoniaque à 5% et extrait par40 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate demagnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Lerésidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avecun mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). Le solide grisainsi obtenu est recristallisé dans 25 ml de dichlorométhane en présence denoir 3 S. On obtient ainsi 0,1 g de 3-fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-behzènesulfonamide sous forme d’un solide blanc fondant à 200°C (AnalyseC19 H14 F N3 02 S % calculé C : 62,11, H : 3,84, F : 5,17, N : 11,44 ; %trouvé C : 62,09, H : 3,69, F : 4,88, N : 11,44). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, □ en ppm) : 7,15 (dd, J = 9 et 1,5 Hz :1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt: 8H) ; 7,61 (s large : 1H) ; 7,78 (d large, J = 7,5 Hz :2H) ; 10,21 (mf : 1H) ; 13,27 (s large : 1H).
Le N-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 1 à partir de 0,4 gde 5-amino-N-teri-butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazole, de 15 ml detétrahydrofuranne, de 0,36 ml de triéthylamine et de 0,27 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,45 g de N-(N-feri-butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sousforme d’un solide ocre fondant à 100°C.
Le 5-arhiriô-N-ferf-butOxycafboriyr-3-phénÿl-1H-indazole peut être obtenu dela manière suivante : à une solution de 0,8 g de N-terf-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phényl-1H-indazole et de 14 ml de méthanol, on ajoute 0,12 g de palladiumsur charbon à 10% et 0,68 g de formiate d’ammonium. La suspension estmaintenue sous agitation pendant 18 heures à une température voisine de 012784 56 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d’eau distillée et extraitpar 50 ml et 25 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont réunies,séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, et concentrées par évaporationsous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie surcolonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi0,6 g de 5-amino-N-ferf-butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazole sous formed’un solide blanc-cassé fondant à 191°C.
Le N-fert-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de lamanière suivante : à une solution de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de100 ml de dichlorométhane, de 5,9 ml de triéthytamine et de 0,6 g de4-diméthylaminopyridine, refroidie à une température voisine de 0°C, sontajoutés goutte à goutte 6,8 g de di-iert-butyldicarbonate en solution dans70 ml de dichlorométhane en 30 minutes. L’agitation est maintenue pendant18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel estadditionné de 200 ml d’eau distillée et extrait par 100 ml de dichlorométhane.Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées etconcentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu estpurifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhanecomme éluant. On obtient ainsi 6,9 g de N-ferf-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole sous forme de solide blanc fondant à 110°C.
Le 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans le brevetWO 0153268.
Exemple 7:2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène-sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peutêtre préparé comme décrit dans l’exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 26 ml de tétrahydrofuranne, de 0,67 ml detriéthylamine et de 0,66 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle.Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avecun mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.Après recristallisation dans 35 ml'd’isopropanol en présence de noir 3 S, onobtient ' 0,6 " g - de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide marron fondant à 223°C (Analyse : 012784 57 020 H17 N3 04 S2, % calculé C : 56,19, H : 4,01 N : 9,83, O : 14,97, S :15,00 % trouvé C : 56,22, H : 4,08, N : 9,72, S : 14,48). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, □ en ppm) : 3,53 (s : 3H) ; 7,13 (dd, J = 9et 1,5 Hz : 1H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,50 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,53 5 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,77 (d large, J = 7,5 Hz :2H) ; de 7,75 à 8,00 (mt : 3H) ; 8,26 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 9,36 (mf : 1H) ;13,27 (s large : 1 H).
Le 5-amino-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dansl’exemple 4 à partir de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de 75 ml 10 d’éthanol, de 77,5 g de sulfate ferreux, de 65 ml d’eau et de 50 mld’ammoniaque à 32%. On obtient ainsi 2,1 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole sous forme d’une poudre blanche fondant à 62°C.
Exemple 8 : 3,4-Dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène-sulfonamide 15 Le* 3,4-dichIoro-N-(3-phényl-1H~indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut êtrepréparé comme décrit dans l’exemple 1 à partir de 1 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 52 ml de tétrahydrofuranne, de 1,34 ml de triéthylamine et de1,29 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu estpurifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 20 dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Aprèsrecristallisation dans 35 ml d’éther diisopropylique en présence de noir 3 S,on obtient 0,3 g de 3,4-dichIoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide gris clair fondant à .216°C(Analyse C19 H13 CI2 N3 02 S % calculé C : 54,56, H : 3,13, Cl : 16,85, N : 25 10,05, 0: 7,65, S : 7,67, % trouvé C : 54,67, H : 2,90, Cl : 16,85, N : 10,08, S :7,21).
Exemple 9 :3-Fluoro-N-(3-méthyl-lH-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 6, à partir de 1,35 g de N-(N-fe/ï- 30 butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml de chloroforme et de 0,47 ml de iodotriméthylsilane. On obtient ainsi0,6 g de 3-fluoro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide sousforme de meringue blanche, fondant à 120°C (Analyse : C14 H12 F N3 02 S, 012784 58 0,39 CH2CI2 % calculé, C : 55,07, H : 3,96, F : 6,22, N : 13,76, O 10,48, S :10,50 % trouvé C : 54,99, H : 2,70, N : 13,81, S : 10,18 ).
Le N-(N-ie/7-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 1, à partir de 5 0,9 g de 5-amino-N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 40 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 0,78 g de chlorure de3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N-(N-ferf-butoxycarbonyl- 3- méthyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluoro-benzènesulfonamide sous forme de solidecrème fondant à 195°C. 10 Le 5-amino-N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazole peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 6, à partir de 3,4 g de N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole, de 50 ml de méthanol, de 0,61 g de palladium surcharbon à 10 % et de 3,53 g de formiate d’ammonium. On obtient ainsi 2,7 gde 5-amino-N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole sous forme de solide 15 crème fondant à 185°C.
S
Le N-ferî-butoxycarbony!-3-méthyl-5-nitro-1H-indazole peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 6, à partir de 1,9 g de 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole, de 85 ml de dichlorométhane, de 3 ml de triéthylamine, de 0,31 g de 4- diméthylaminopyridine et de 3,5 g de di-ferf-butyldicarbonate. On obtient 20 ainsi 3,5 g de N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1H-indazole sous forme de solide crème fondant à 171 °C. - Le 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : àune solution de 16,3 g de 2-bromo-5-nitro-acétophénone et de 400m!f. d’éthanol, sont ajoutés .13 ml d'hydrate d’hydrazine. Le milieu est maintenu25 sous agitation pendant 8 heures au reflux puis ramené à une températurevoisine de 20°C. Après avoir additionné 600 ml d’eau distillée, la phaseaqueuse est extraite par 600 ml et 300 ml d’acétate d’éthyle. Les phasesorganiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentréespar évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par 30 chromatographie sur colonne de silice avec des mélanges dichlorométhane-méthanol (100-0 à 98-2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,9 g de3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole sous forme de^solide ocre fondant à 220°C. 012784 59
La 2-bromo-5-nitro-acétophénone peut être obtenue comme décrit dans lebrevet WO 9322287.
Exemple 10 : 2-MéthyIsulfonyl-N-(3-méthyl-1H-indazoI-5-yl)-benzène-sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peutêtre obtenu comme décrit dans l’exemple 6, à partir de 1,45 g de N-(N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 12,6 ml de chloroforme et de 0,44 mld’iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,35 g de 2-méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse : C15 H15 N3 04 S2 % calculé C : 49,30, H : 4,14,N : 11,50, O : 17,51, S : 17,55 % trouvé C : 48,99, H : 4,45, N : 11,67, S :17,23)
Le N-(N-te/ï-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-y!)-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 1 à partirde 0,9 g de 5-amino-N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazole, de 55 ml detétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 1,02 g de chlorure de2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1,5 g de N-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide sous forme de solide rose fondant à 228°C.
Exemple 11 : N-(3-Fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide
Le N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide peut être obtenu de lamanière suivante : à une solution de 2,57 g de chlorure de (1H-indazol-5-yl)sulfonyle dans 40 ml de pyridine, refroidie à température voisine de 0°C,est ajoutée goutte à goutte 0,98 ml de 3-fluoroaniline. L’agitation estmaintenue 2 heures à une température voisine de 0°C puis à unetempérature voisine de 20°C pendant 18 heures. Le milieu est concentré parévaporation sous pression réduite, et le résidu obtenu est repris par 50 mld’acétate d’éthyle et 40 ml d’eau. La phase organique est lavée par 2 fois20 ml d’eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée parévaporation sous, pression réduite. Le résidu obtenu est purifié parchromatographie sur colonne de silice dans un mélange acétate d’éthyle- 012784 60 cyclohexane (1-3 en volumes) comme éluant On obtient ainsi 8 mg de N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide sous forme d’un solide orange.R.M.N. 1H (300 MHz, (CDa^SO d6 avec ajout de quelques gouttes deCD3COOD d4, δ en ppm) : 6,79 (ddd, J = 9 - 8 et 2,5 Hz : 1 H) ; de 6,90 à7,00 (mt : 2H) ; 7,23 (td, J = 8 et 7,5 Hz : 1H) ; 7,71 (mt : 2H) ; 8,27 (s : 1H) ;8,34 (s large : 1 H).
Le chlorure de (1H-indazol-5-yl)sulfonyle peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 1,37 g de 5-amino-1H-indazole dans 7 ml d’acideacétique à 100% et 8 ml d’acide chlorhydrique (d=1,18), refroidie à environ-5°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 762 mg de nitrite de sodiumdans 1,2 ml d’eau distillée et l’agitation est maintenue 20 minutes à unetempérature voisine de -10 °C. Au milieu réactionnel saturé par du dioxydede soufre, est ajoutée une solution de 1 g de chlorure de cuivre II en solutiondans 1 ml d’eau distillée, et ce tout en poursuivant l’introduction de dioxydede soufre. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de20°C, puis tiédi à une température voisine de 30°C jusqu’à la fin dudégagement de dioxyde de soufre. Le milieu est concentré par évaporationsous pression réduite. On obtient ainsi 2,57 g d’un solide couleur brique,utilisé tel quel dans l’étape suivante.
Exemple 12 : 3-FIuoro-N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yI)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 2 à partir de 230 mg de 5-amino-S-iodo-1 H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 173 mg de chlorure de3-fluorobenzènesuIfonyle. On obtient ainsi 40 mg de 3-fluoro-N-(3-iodo-1 H-rndazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème, fondant à189°C. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,05 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,17(dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 5H) ; 10,40 (mf étalé : 1H) ;13,50 (s large : .1 H).
Le 5-amino-3-iodo-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dansl’exemple 4 à partir de 1 g de 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole, 20 ml d’éthanol,6,9 g de sulfate ferreux, 10,8 ml d’eau distillée et-8,2 ml d'ammoniaque à32 %. On obtient ainsi 230 mg de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole sous forme de 012784 61 meringue jaune (Rf = 0,12, chromatographie sur couche mince de gel desilice, éluant : acétate d’éthyie-dichlorométhane (2-8 en volumes)).
Le 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit décrit par U.WRZECIONO et coll. dans Pharmazie, 34(1), 20 (1979).
Exemple 13 : 2-MéthylsulfonyI-N-(1 H-indazol-5-yI)-benzènesuifonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1H-indazole, de 20 ml de pyridine et de 1,91 g de chlorure de 2- méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,64 g de 2-méthyIsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solideblanc fondant à 245°C (Analyse C14 H13 N3 04 S2 % calculé C : 47,85, H :3,73, N : 11,96, 0: 18,21; S : 18,25 % trouvé C : 47,42, H : 3,72, N : 11,64,S : 17,97).
Exemple 14: 3,4-DichIoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3,4-dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenucomme décrit dans l’exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1 H-indazole, de20 ml de pyridine et de 1,84 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle.On obtient ainsi 0,55 g de 3,4-dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide vert fondant à 209°C (Analyse C13H9 CI2 N3 02 S. % calculé C : 45,63, H : 2,65, Cl : 20,72, N : 12,28, O : 9,35;S : 9,37 % trouvé C : 45,87, H : 2,72, Cl : 21,10, N : 12,27, S : 9,21 %).
Exemple 15 : 3-Fluoro-N-(1H-indazo!-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu commedécrit dans l’exemple 1 à partir de 0,4 g de 5-amino-1 H-indazole, de 20 ml detétrahydrofuranne, de 0,83 ml de triéthylamine et de 0,88 g de chlorure de 3- fIuorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,32 g de 3-fluoro-N-(1H-indazol- 5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, O en ppm) : 7,08 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ;de 7,40 à 7,70 (mt : 6H) ; 8,02 (s : 1H) ; 10,20 (s large : 1H) ; 13,06 (s large :1H). 012784 62
Exemple 16 : 3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzène-sulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 51 mg de 5-amino-3- 5 hydroxy-1H-indazole, de 1,5 mi de pyridine et de 69 mg de chlorure de3-fiuorobenzènesuifonyie. On obtient ainsi 6 mg de 3-fluoro-N-(3-hydroxy-l H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ;7,19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,30 (d, J = 2 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 4H) ; 10 10,07 (mf : 1 H) ; 10,50 (mf très étalé : 1 H) ; 11,43 (mf très étalé : 1 H).
Le 5-amino-3-hydroxy-1H-indazole peut être préparé comme décrit dansl’exemple 4 à partir de 360 mg de 3-hydroxy-5-nitro-1H-indazole, de 20 mld'éthanol, de 4,25 g de sulfate ferreux, de 5 ml d'ammoniaque à 32 % et de6,7 ml d’eau distillée. On obtient ainsi 40 mg de 5-amino-3-hydroxy-1 H- 15 indazole sous forme d'une pâte verdâtre utilisée telle quelle dans l'étapesuivante.
Exemple 17 : 3-Fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle)
Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle) peut être obtenu de lamanière suivante : une suspension de 193 mg de 3-fluorobenzènesulfonate 20 de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle), de 0,19 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18)dans 1,65 ml d'eau distillée est portée 16 heures au reflux. Après retour à une - température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est alcalinisè à un pHvoisin de 8 par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate desodium et extrait par deux fois 10 ml de dichlorométhane. Les extraits 25 organiques réunis sont séchés sur chlorure de calcium, filtrés et concentréspar évaporation sous pression réduite. L'huile translucide obtenue est reprisepar 2 ml d'éther diisopropylique et concrétée par trituration. Le solide obtenuest séparé par filtration, lavé par deux fois 1 ml d'éther diisopropylique etséché sous pression réduite. On obtient ainsi 100 mg de 30 3-fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle) sous forme d'un solideblanchâtre fondant à 104°C. (Analyse C13 H9 F N2 03 S, % calculé C :53,42, H : 3,10, F : 6,50, N : 9,58, Ό : 16,42, S : 10,97, % trouvé e. : 53,5, H :2,9, F : 6,2, N : 9,6). 012784 63 • Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle) peut être obtenude la manière suivante : à une solution de 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1H-indazole dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 0,2 ml detriéthylamine, refroidie à une température voisine de 0°C, on coule goutte àgoutte une solution de 0,15 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitationpendant 3 heures à une température voisine de 0°C puis ramené à unetempérature voisine de 20°C, hydrolysé par 15 ml d'eau distillée et extrait partrois fois 15 ml d'acétate d’éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchéssur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. Onobtient ainsi une poudre blanche qui est remise en suspension dans del'éther diisopropylique, séparée par filtration, lavée par de l'étherdiisopropylique et séchée sous pression réduite. On obtient ainsi 193 mg de3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle) sous forme d'unsolide blanc. (Rf = 0,50, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).
Le 1-acétyl-5-hydroxy-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante :une suspension de 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1H-indazole, 525 mg deformiate d’ammonium, 1 g de palladium sur charbon à 10 % et de 50 mld'acétone est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à unetempérature voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur un lit de Célite535. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et l'huileobtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un - mélange dichloromethane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. Onobtient ainsi 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1H-indazoIe sous forme d'unsolide blanc (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant : méthanol-dichiorométhane (2-98 en volumes)).
Le 1-acétyl-5-benzyloxy-1H-indazole peut être obtenu de la manièresuivante: à une solution de 500 mg de 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline dans 3 ml de tdiuène, on couie 0,8 ml d'anhydride acétique et le milieu réactionnelest chauffé à une température voisine de 90°C pendant 1 heure. A cettesolution à environ 90°C, on coule 0,55 ml de terî-butyl nitrite goutte à goutte.Le chauffage est poursuivi pendant 1 heure 30 minutes puis le milieuréactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à secsous pression réduite. L'extrait sec est repris avec 5 ml de chloroforme et la 012784 64 phase organique est lavée par 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % decarbonate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée etconcentrée par évaporation sous pression réduite.’ Le solide ainsi obtenu estpurifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dedichiorométhane-cyclohexane (9-1 en volumes) comme éluant. On obtientainsi 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1H-indazole sous forme d'une poudremarron (Rf = 0,54, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).
La 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline peut être préparée comme décrit parT. GRAYBILL et coll. dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 5(4), 387 (1995).
Exemple 18 : N-PhényI-5-(2-méthy!sulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide
Le N-phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfony,amino)-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de40' mg de N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 4 ml de pyridineet de 40 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtientainsi 50 mg de N-phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune pâle, fondant à 258°C(Analyse C21 H18 N4 05 S2, 0,48 H2O, % calculé C : 53,61, H : 3,86, N :11,91, O : 17,00, S : 13,63, % trouvé C : 53,17, H : 3,48, N : 11,58, S : 14,08).
Le N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé de lamanière suivante: à une solution de 0,5 g d’acide 5-amino-1 H-Îndazole-3-carboxylique dans 24 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 1,18 gd’héxafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tétraméthyl-uronium, 1,1 ml de diisopropyléthylamine et 0,28 ml d’aniline. Le milieu estmaintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant18 heures. Le milieu réactionnel est additionné de 100 ml d’eau distillée etextrait par 100 ml et 50 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques réuniessont séchées sur sulfate de magnésium', filtrées et concentrées parévaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié parchromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. -On obtient ainsi 40 mg de 012784 65 N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide vertfondant à 242°C. L’acide 5-amino-1H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décritpar G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco., 36(5), 315 (1981).
Exemple 19 : N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide
Le N-méthyl-5-(3-fIuorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamidepeut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 40 mg deN-méthyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 1,2 ml de pyridine et de40 mg de chlorure de 3-fiuorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 20 mg deN-méthyl-5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamidesous forme de solide blanc cassé, fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15H13 N4 03 S, 0,74 H2O % calculé C : 51,72, H : 3,76, F : 5,45, N : 16,08, O :13,78, S : 9,20, % trouvé C : 51,74, H : 3,31, N : 15,71, S : 8,36).
Le N-méthyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé commedans l’exemple 18 à partir de 0,5 g d’acide 5-amino-1 H-indazole-3-carboxylique, de 24 ml de diméthylformamide, de 1,18 g d'héxafluoro-phosphate de O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tétraméthyluronium, de1,6 ml de diisopropyléthylamine et de 0,2 g de monochlorhydrate deméthylamine. On obtient ainsi 60 mg de N-méthyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide marron fondant à 173°C.
Exemple 20 : 5-(2-MéthyIsulfonyIbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamlde et 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole- 3-carboxylate de sodium
Le 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamidepeut être obtenu de la manière suivante : une solution de 6 ml d’hydroxyde desodium à 10 % et de .0,23 g de N-(3-cyano-1 H-indazoI-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide est chauffée pendant 3 heures à unetempérature voisine de 100°C. Le milieu réactionnel est additionné de glaceet acidifié vers 5°C par une solution d’acide chlorhydrique 2N, jusqu’à un pHd’environ 3, puis extrait par 2 fois 50 ml d’acétate d’éthyle. Les phasesorganiques réunies sont filtrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à 012784 66 nouveau et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résiduainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec unmélange dichiorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) comme éluant.On obtient un premier lot de 200 mg de cristaux jaunes qui, repris par 5 mld’éther diisopropylique, donnent, après filtration sur fritté, lavage par 2 x 2 mld’éther diisopropylique, et séchage à 50 °C sous pression réduite, 100 mg de5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sousforme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H14 N4 05S2, 0,52 H2O , % calculé C : 45,68, H : 3,58, N : 14,20, O : 20,28, S : 16,26,% trouvé C : 45,67, H : 3,39, N : 13,79, S : 16,06).
En poursuivant la chromatographie avec un mélange dichiorométhane-méthanol (9-1 en volumes) comme éluant, on obtient un second lot de100 mg de cristaux blancs, qui, repris dans un mélange de méthanol (5 ml) etde dichlorométhane (2,5 ml) bouillant, filtrés sur fritté, lavés par 2 x 2,5 ml deméthanol et séchés à 50 °C sous pression réduite, conduisent à 30 mg de5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxylate desodium sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C(Analyse C15 H12 N3 Na 06 S2, 0,36 MeOH , % calculé C : 43,16, H : 2,90,N : 10,07, Na : 5,51, O : 23,00, S : 15,36, % trouvé C : 40,80, H : 2,30, N:9,39, S : 15,41).
Exemple 21 : 5-(3-FIuorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide et acide 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazoIe-3-carboxyiique
Le 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut êtreobtenu comme dans l'exemple 20 à partir de 6 ml d’hydroxyde de sodium à10% et de 0,4 g de N-(3-cyano-1H-indazoi-5-yl)-3-fiuorobenzène-sulfonamide. On obtient ainsi 0,2 g de 5-(3-fluorobenzènesuIfonylamino)-lH-indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant à 272°C(Analyse C14.H11 F N4 03 S, .0,23 H2O, 0.48 CH3CO2C2H5 % calculé C :50,29, H : 3,32, F : 5,68, N: 16,76, O : 14,36, S : 9,59, % trouvé C : 50,42, H :3,25, F : 5,57, N : 16,31, S : 9,14).
On obtient également 0,21 g d’acide 5-(3-fluorobenzènesulfonyIamino)-1H-indazole-3-carboxylique sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 012784 67 260°C (Analyse C14 H10 F N3 04 S, 0,71 CH2CI2 % calculé C : 50,14, H :3,01, F : 5,67 N: 12,53, 0: 19,96, S : 9,56 % trouvé C : 50,13, H : 2,66, F :4,85, N : 12,96, S : 9,65).
Exemple 22 : N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide
Le N-phény!-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 18, à partir de 0,45 g d’acide5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazoie-3-carboxylique, de 11 ml dediméthylformamide, de 0,56 g d’héxafluorophosphate de O-(7-azabenzo-triazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tétraméthyluronium, de 0,38 g de diisopropyléthyl-amine et de 0,14 g d’aniline. On obtient ainsi 70 mg de N-phényI-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sous forme desolide marron fondant au-dessus de 260°C (Analyse : C20 H15 F N4 03 S,0,73 H2O % calculé C : 58,54, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, 0: 11,69, S :7,81, % trouvé C : 58,09, H : 3,18, N : 13,58, S : 7,43).
Exemple 23 : N-[5-(3-FluorobenzènesulfonyIamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide
Le N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,45 g de N-(5-amino-1H-indazol-3-yl)-benzamide, de 10 ml de pyridine et de 0,35 g de chlorure de3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de. N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide sous forme desolide blanc fondant à 225°C (Analyse C20 H15 F N4 03 S , % calculé C :58,53, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, O : 11,69, S : 7,81, % trouvé C : 58,38, H :3,42, N : 13,56, S : 7,44). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ;7,39 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 7H) ; 7,42 ((s large : 1H) ; 8,07 (dlarge, J = 7,5 Hz: 2H) ; 10,20 (mf étalé: 1H); 10,72 (s large: 1H) ; 12,77 (slarge : 1 H).
Le N-(5-amino-1H-indazol-3-yl)-benzamide peut être obtenu comme décritdans l’exemple 4 à partir de 0,6 g de N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide,de 21 ml d’éthanol, de 4,2 g de sulfate ferreux, de 6,6 ml d’eau et de 5,1 ml 012784 68 d’ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,4 g de N-(5-amino-1H-indazoI-3-yl)-benzamide sous forme d’une poudre jaune fondant à 116°C.
Le N-(5-nitro-1H-indazoI-3-yl)-benzamide peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 0,6 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole et de 5 ml 5 de pyridine refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 0,39 ml de chlorure debenzoyle. Le milieu est ramené à une température voisine de 20°C etmaintenu sous agitation pendant 18 heures. Après addition de 20 ml d’eaudistillée, le milieu est extrait par 20 ml et 10 ml d’acétate d’éthyle. Les phasesorganiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et 10 concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu estpurifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélangedichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi0,9 g de N-(5-nitro-1H-indazol-3-yl)-benzamide sous forme d’un solide orangefondant à 231 °C. 15 Exemple 24 : N-(1H-indazol-5-yl)benzènesuIfonamide
Le N-(lH-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décritdans l’exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-1 H-indazole, de 25 ml detétrahydrofuranne, de 1,05 ml de triéthylamine et de 0,73 g de chlorure debenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 ;g de N-(1H-indazo!-5- 20 yl)benzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 179°C(Analyse C13 H11 N3 02 S % calculé C : 57,13, H : 4,06, N : 15,37, O :11,71; S : 11,73 % trouvé C : 56,90, H :4,24, N : 14,21, S : 10,67). :
Exemple 25 : S^-Dichloro-N-fS-méthyl-IH-indazol-S-yObenzène-sulfonamide 25 Le 3,4-dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 6, à partir de 0,8 g de N-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide, '· de 7,1 mi de chloroforme et de 0,25 ml de-iodotriméthylsilane. On obtientainsi 0,5 g de 3,4-dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide 30 sous forme de solide blanc fondant à 184°C (Analyse : C14 H11 CI2 N3 02S, 0,04 CH2CI2 % calculé, C : 47,21, H : 3,11, Gl : 19,90, N : 11,80, O : 8,98,S : 9,00 % trouvé C : 47,65, H : 2,56, Cl : 19,97, N : 11,89, S : 8,92). 012784 69
Le N-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1 gde 5-amino-N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazole, de 50 ml detétrahydrofuranne, de 1,15 ml de triéihyiamine et de 1,1 g de chlorure de3,4-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,8 g de N-(N-fe/7-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamidesous forme de solide blanc fondant à 171°C.
Exemple 26 : N-(3-Amino-1 H-indazol-5-yI)-3-fluorobenzènesulfonamide
Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)- 3-fluorobenzènesulfonamide peut êtreobtenu de la manière suivante : une solution de 0,3 g de N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide, de 24 ml d’éthanolet de 1,08 ml d’acide chlorhydrique à 37 % est chauffée à une températurevoisine de 100°C pendant 30 heures. Le milieu réactionnel refroidi estconcentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est additionné de20^ml d’eau et de soude aqueuse, jusqu’à un pH voisin de 11, puis extrait partrois fois 25 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques réunies sontfiltrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à nouveau et concentréespar évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié parchromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichiorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Le solide ainsi obtenu estrecristallisé dans 5 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage souspression réduite à 60°C, 0,1 g de N-(3-amino-1H~indazol-5-yl)-3- fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide fondant à 216°C- (AnalyseC13 H11 F N4 02 S % calculé C : 50,97, H : 3,62, F : 6,20, N : 18,29, O :10,45, S : 10,47; % trouvé C : 50,80, H : 3,72, N : 18,14, S : 10,21).
Exemple 27 : 3-Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,1 g de 5-amino-3-méthylsulfonylamino-1H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 83 mg dechlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 30 mg de 3-fluoro-N-(3-méthylsulfonyIamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme desolide beige fondant à 230°C (Analyse C14 H13 F N4 04 S2, 0,57 H2O % 012784 70 calculé C : 43,75, H : 3,41, F : 4,94, N : 14,57, O : 16,65, S : 16,68; % trouvéC : 43,75, H : 2,86, N : 14,77, S : 15,93).
Le 5-amino-3-méthylsulfonylamino-1 H-indazole peut être obtenu commedécrit dans l’exemple 4 à partir de 256 mg de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1 H-indazole, de 10 mi d’éthanol, de 2 g de sulfate ferreux, de 3,2 ml d’eau etde 2,4 ml d’ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3-méthylsulfonylamino-1H-indazole sous forme d’huile utilisée telle quelle dansl’étape suivante.
Le 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décritdans l’exemple 2 à partir de 0,7 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole, de 23 mlde pyridine et de 0,455 g de chlorure de méthylsulfonyle. On obtient ainsi0,85 g de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1 H-indazole sous forme de poudreorange utilisée telle quelle dans l’étape suivante.
Le 3-amino-5-nitro-1 H-indazole peut être préparé comme décrit parE. FARNELL dans Journal of Chemical Society, 2363 (1959).
Exemple 28 : N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide
Le N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide peut êtreobtenu de la manière suivante : à une solution refroidie à 0°C de 0,16 g de3-fluoro-N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide et de 3,2 ml depyridine, on ajoute goutte à goutte 0,037 ml de- chlorure d’acétyle.-Le milieuréactionnel est ensuite gardé sous agitation à une température voisine de25°C pendant une nuit. Après addition de 20 ml d’eau, le milieu est extrait partrois fois 10 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques réunies sontséchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporationsous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographiesur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5en volumes) comme éluant. Le solide obtenu est recristallisé dans 6 mld’isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C,0,1 g de N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamidesous forme de solide blanc fondant à 246°C (Analyse C15 H13 F N4 03 S,0,2 H2O % calculé C : 51,73, H : 3,76, F : 5,45, N : 16,08, O : 13,78, S : 9,20;% trouvé C : 51,75, H : 2,82, F : 5,07, N : 16,04, S : 8,13). 012784 71
Exemple 29 : N-Cyclohexyl-5-(2-méthyisulfonyl-benzènesuIfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide.
Le N-cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé comme décrit dans l’exemple 2 à partir de0,25 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide, de 5 ml depyridine et de 246 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Onobtient ainsi 38 mg de N-cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl-amino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide blanc cassé fondantà une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H24 N4 05 S2 %calculé C : 52,93, H : 5,08, N : 11,76, O : 16,79, S : 13,46, % trouvé C : 52,62,H : 5,05, N : 11,19, S : 12,44).
Le 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de lamanière suivante : une suspension de 1,57 g de N-cyclohexyI-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide, de 80 ml de méthanol, de 1,37 g de formiated’ammonium et de 0,314 g d’hydroxyde de palladium est portée au refluxpendant deux heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à unetempérature voisine de 25°C et filtré sur Célite® sur verre fritté. Le solideobtenu est lavé au méthanol et le filtrat est concentré par évaporation souspression réduite. L’huile ainsi obtenue est reprise par 80 ml dedichlorométhane et 80 ml d’eau. La phase organique est lavée par deux fois60 ml d’eau distillée et les phases aqueuses ainsi obtenues sont extraites par80 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sursulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous* pressionréduite. On obtient ainsi 1,17 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide rose pâle (Rf = 0,40, chromatographie surcouche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol (9-1 envolumes)).
Le N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de lamanière suivante: une solution de 2,5 g d'acide 5-nitro-1H-indazole-3-carboxyiique, de 150 ml de dichlorométhane, 75 ml de diméthylformamide, de0,16 g de 1-hydroxybenzotriazole et de 2,75 g de chlorhydrate de 1 -éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide est agitée pendant 15 minutes à unetempérature de 25°C. Sont ajoutés alors 1,7 ml de cyclohexylamine et 1,7 mlde triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 012784 72 70 heures et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsiobtenu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d’étherdiisopropylique. Après filtration, la pâte obtenue est reprise par 80 ml d’eaudistillée et le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé par deux fois 50 mld’eau puis séché sous pression réduite. Le solide résultant est repris par50 ml d’acétate d’éthyle, filtré sur verre fritté, lavé par deux fois 25 mld’acétate d’éthyle et séché à 50°C sous pression réduite. On obtient ainsi1,57 g de N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide sous forme desolide beige (Rf = 0,90, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes)). L’acide 5-nitro-1H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décritpar G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco, 36(5), 315 (1981).
Exemple 30 : N-[3-(4-Chlorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsuIfonyl-benzènesulfonamide
Le k-[3-(4-chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsu!fonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de0,45 g de 5-amino-3-(4-chlorophényl)-1H-indazole, de 15 ml de tétrahydro-furanne et de 0,165 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutteune solution de 0,515 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyledans 3 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à unetempérature voisine de 0°C et 2 heures à une température voisine de 20°C, lemilieu réactionnel est additionné de 50 ml d’eau distillée. Le milieu lest extraitpar 30 ml d’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 3 fois20 ml d’eau distillée et la phase aqueuse est extraite à nouveau par 30 mld’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfatede magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous pressionréduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne desilice avec un mélange dichlorométhane-acétate d’éthyle (99-1 en volumes)comme éluant. Qn obtient ainsi, 0,79 g de N-(3-(4-chlorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudre blanchefondant à 242°C (Analyse C20 H16 Cl N3 04 S2, 0,65 CH3OH % calculé C :52,01, H : 3,49, Cl : 7,67, N : 9,10, O : 13,85, S : 13,88; % trouvé C : 52,02, H:3,78, Cl :7,91, N :9,21, S :13,45). 012784 73
Le 5-amino-3-(4-chlorophényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décritdans l’exemple 4 à partir de 1 g de 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole, de15 ml d’éthanol, de 13,5 g de sulfate ferreux, de 13 ml d’eau distillée et de10 ml d’ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,45 g de 5-amino-3-(4- 5 chiorophényl)-1 H-indazole sous forme d’une poudre saumon fondant à163°C.
Le 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole peut être préparé de la manièresuivante : une solution de 5,9 g de 2,4’-dichloro-5-nitrobenzophénone, de4,8 ml d’hydrate d’hydrazine et 140 ml d’éthanol est portée au reflux pendant 10 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 20°C et le précipité formé est filtré sur verre fritté et lavé avec del’éther diisopropylique. La poudre ainsi obtenue est purifiée parchromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane commeéluant. On obtient ainsi 3,5 g de 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole sous 15 forme de poudre jaune fondant à 212°C.
S
La 2,4’-dichloro-5-nitrobenzophénone peut être obtenue comme décrit parF. D. BELLAMY et coll. dans J. Med. Chem., 1991, 34(5), 1545.
Exemple 31 : N-[3-(4-MéthoxyphényI)-1H-indazoI-5-yl]benzène-sulfonamide 20 Le N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazoi-5-yl]benzènesulfonamide peut êtrepréparé comme dans l’exemple 2 à partir de 3,47 g de 5-amino-3-(4- - méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 1,29 ml de pyridine et dé 2,03 ml de chlorurede benzènesulfonyle. On obtient ainsi 1,7 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 25 172°C (Analyse C20 H17 N3 03 S, 0,2 CH2CI2 % calculé C : 63,31, H : 4,52, N : 11,07, O : 12,65; S : 8,45 % trouvé C : 62,90, H : 4,40, N : 11,00, S :8,02).
Le 5-amino-3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décritdans le brevet WO 0210137. 30 Exemple 32 : N-[3-(4-MéthoxyphényI)-1H-indazol-5-yI]-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide 012784 74
Le N-[3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamidepeut être préparé comme dans l’exemple 2 à partir de 2,3 g de 5-amino-3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 0,94 ml de pyridine, de 50 ml detétrahydrofuranne et de 2,93 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzène-sulfonyle. On obtient ainsi 1,62 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-ylj-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondantà 244°C (Analyse C21 H19 N3 05 S2 % calculé C : 55,13, H : 4,19, N : 9,18,O : 17,48; S : 14,02 % trouvé C : 54,71, H : 4,19, N : 9,18, S : 13,87).
Exemple 33 : N-[3-(4-Fluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyI-benzènesulfonamide
Le N-[3-(4-fiuorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamide peutêtre préparé comme dans l’exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3-(4-fluorophényl)-1 H-indazole, de 0,27 ml de pyridine, de 18 ml detétrahydrofuranne et de 866 mg de chlorure de 2-méthylsulfonyl-berçzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,54 g de N-[3-(4-fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide rosefondant à 209°C (Analyse C20 H16 F N3 04 S2, 0,62 CH2CI2 % calculé C ;53,93, H : 3,62, F : 4,26, N ; 9,43, O : 14,37; S : 14,39 % trouvé C : 53,93, H :3,65, N : 9,44, S : 14,39).
Le 5-amino-3-(4-fluorophényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décritdans le brevet WO 0210137.
Exemple 34 : N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzène-sulfonamide
Le N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut êtrepréparé de la manière suivante : à une suspension refroidie à -60°C de 0,8 gde N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide, et de150 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,56 ml de tribromure de bore. Lemilieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de -60°Cpendant une heure, puis une nuit à une température voisine de 25°C. Lasolution ainsi obtenue est versée dans 300 ml d’une solution aqueused’hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par trois fois200 ml d'eau distillée. Les phases organiques sont réunies, séchées sursulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous 4 75 pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie surcolonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d’éthyle (6-4 envolumes) comme éluant. On obtient ainsi 20 mg de N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesuIfonamide sous forme de solide blanc se 5 décomposant à 190°C. R.M.N. 1H (400 MHz, (CDs^SO d6, δ en ppm) : 6,91 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ;7,11 (dd, J = 9 et 1,5 Hz: 1H) ; 7,43 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,50 à 7,70 (mt :6H) ; 7,72 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 9,64 (s : 1H) ; 10,05 (mf : 1H) ; 13,01 (s large :1H). 10 Exemple 35 : N-[3-(4-HydroxyphényI)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsuIfonyI-benzènesulfonamide
Le N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazoi-5-yf]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l’exemple 34 à partir de 2 gde N-[3-(4-méthoxyphényI)-1H-indazol-5-yr[-2-méthylsuifonylbenzène- 15 sulfonamide, de 1 I de dichlorométhane et de 21 ml de tribromure de bore. Onobtient ainsi 395 mg de N-[3-(4-hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-ylj-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc sedécomposant à 150°C (Analyse C20 H17 N3 05 S2, 0,26 CH2CI2 % calculéC : 54,17 H : 3,86, N : 9,47, O : 18,04; S : 14,46 % trouvé C : 54,20, H : 3,76, 20 N : 9,47, S : 14,26).
Exemple 36 : N-(3-Benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthyîsuIfonyl-benzènesulfonamide
Le N-(3-benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide. peut être préparé comme dans l’exemple 2 à partir de 0,12 g de 5-amino-3- 25 . benzyiamino-1H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,13 g de chlorure de. 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N-(3-benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthy!suIfonylbenzènesulfonamide sousforme de solide jaune fondant à 226°C (Analyse C21 H20 N4 04 S2, 0,62CH2CI2 % calculé C: 55,25, H: 4,42,' N: 12,27, O:'14,02; S: 14,05 % 30 trouvé C : 55,35, H : 4,22, N : 12,12, S : 14,10).
Le 5-amino-3-benzylamino-1H-indazole peut être obtenu comme décrit dans;l’exemple 4 à partir de 0,6 g de 3-benzylamino-5-nitro-1H-indazole, de 22 mld’éthanol, de 4,5 g de sulfate ferreux, de 7 ml d’eau et de 5,4 ml 012784 76 d’ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,15 g de 5-amino-3-benzylamino-1 H-indazole sous forme d’une poudre marron fondant à 196°C.
Le 3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manièresuivante : une solution de 0,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole, de 10 ml de 5 méthanol, de 0,33 ml de benzaldéhyde et de 0,24 g de sodiumcyanoborhydrure est portée au reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnelrefroidi à une température voisine de 25°C est additionné de 30 ml d’eaudistillée, puis extrait par 3 fois 15 ml d’acétate d’éthyle. Les phasesorganiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et 10 concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu estdissout dans 25 ml de méthanol et 0,24 g de sodium cyanoborhydrure sontajoutés. Le pH de cette solution est ajusté à environ 2 par ajout de méthanolchlorhydrique et agitée pendant 24 heures à une température voisine de25°C. La suspension ainsi obtenue est concentrée par évaporation sous 15 pression réduite et le résidu obtenu est additionné de 30 ml d’eau. Cettephase aqueuse est neutralisée par 0,5 ml d’ammoniaque jusqu’à pH 10 etextraite par 3 fois 25 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques sontréunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées parévaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par 20 chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 250 mg de3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide orange fondant à222°C.
Exemple 37 : N-(3-Méthylamino-1H-îndazol-5-yl)-2-méthy!sulfonyI- 25 benzènesulfonamide
Le N-(3-méthylamino-1H-indazoI-5-yI)-2-méthylsuIfonylbenzènesulfonamidepeut être préparé comme dans l’exemple 2 à partir de 0,21 g de 5-amino-3-méthylamino-1 H-indazole, de 25 ml de pyridine et de 0,33 g de chlorure de2-méthyIsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,3 g de N-(3- 30 méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sousforme de solide crème fondant à 220°C (Analyse C15 H16 N4 04 S2 %calculé C : 47,36, H : 4,24, N : 14,73, O : 16,82; S : 16,86 % trouvé C : 47,58,H : 4,35, N : 14,34, S : 16,52). 012784 77
Le 5-amino-3-méthylamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dansl’exemple 4 à partir de 0,5 g de 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole, de 25 mld’éthanol, de 5,2 g de sulfate ferreux, de 8 ml d’eau et de 6,2 mld’ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3-méthylamino-1H- 5 indazole sous forme d’une poudre crème fondant à 215°C.
Le 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 5 ml d’anhydride acétique refroidie à 0°C, sontajoutés goutte à goutte 2,4 ml d’acide formique. La solution est ensuite portéeà 50°C pendant une heure puis refroidie à nouveau à -20°C. On ajoute alors 10 3,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on maintient l’agitation à -20°C pendant une heure. Lemilieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite et lerésidu ainsi obtenu est dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La solutionainsi obtenue est refroidie à 0°C et 25 ml de complexe borane-diméthylsulfure 15 (solution 2M dans le tétrahydrofuranne) sont ajoutés goutte à goutte. Lemilieu réactionnel est amené lentement à une température voisine de 25°Cpuis porté au reflux pendant 3 heures et à nouveau amené à une températurevoisine de 0°C. Après addition de 100 ml de méthanol, on ajoute goutte àgoutte 50 ml de méthanol chlorhydrique 3M et on porte au reflux une heure. 20 Le milieu est amené à une température voisine de 25°C et concentré souspression réduite "par évaporation. Le résidu ainsi obtenu est repris par 100 mld’eau et neutralisé jusqu’à pH 11 par addition d’ammoniaque, puis extrait par3 fois 100 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont réunies, - séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation 25 sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu purifié par chromatographie surcolonne de silice, avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 envolumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide orange fondant à 252°C.
Exemple 38 : N-(3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsuIfonyI- 30 ’benzènesulfonamide
Le N-(3-bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peutêtre préparé comme dans l’exemple 2 à partir de 3,7 g de 5-amino-3-bromo-1 H-indazole, de 75 ml de pyridine et de 4,54 g de chlorure de2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,88 g de N-(3-bromo-1H- 012784 78 indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide beigefondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C14 H12 Br N3 04S2 % calculé C : 39,08, H : 2,81, Br: 18,57, N : 9,77, O : 14,87; S : 14,9 %trouvé C : 39,58, H : 2,87, Br : 18,23, N : 9,38, S : 14,53. 5 Le 5-amino-3-bromo-1H-indazole peut être préparé comme décrit par M.BENCHIDMI et coll. dans Journal of Heterocyclic Chemistry, 16(8), 1599(1979).
Exemple 39 : N-(3-Amino-1H-indazoI-5-yl)-2-méthylsuIfonyI-benzènesulfonamide 10 Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yI)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peutêtre obtenu de la manière suivante : à une solution de 240 mg de3,5-diamino-1H-indazole, de 2 ml de pyridine et de 3 ml de tétrahydrofurannerefroidie à -10°C, sont ajoutés par portions 391 mg de chlorure de2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le milieu est maintenu sous agitation 15 pendant deux heures à une température de -10°C puis ramené à unetempérature voisine de 25°C. Après ajout de 60 ml d’eau, d’ammoniaque(32 %), de 30 ml d'acétate d’éthyle et décantation, la phase aqueuse estextraite par 3 fois 30 ml d’acétate d’éthyle. Les phases organiques sontréunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par 20 évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié parchromatographie sur colonne de silice avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes) comme éiuant. Onobtient ainsi 150 mg d’une meringue qui est reprise par 5 ml d’acétated’éthyle et filtrée sur verre fritté. On obtient ainsi 40 mg de N-(3-amino-1 H- 25 indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blancfondant à 246°C (Analyse C14 H14 N4 04 S2, 0,21 AcOEt % calculé C ;45,89, H : 3,85, N : 15,29, O : 17,47, S : 17,50; % trouvé C : 46,00, H : 3,79,N: 15,28, S :17,68).
Le 3,5-diamino-1 H-indazofe peut être obtenu comme décrit dans le brevet 30 DE1301319. 012784 79
Exemple 40 : N-{3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzène-sulfonamide
Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 39 à partir de 1 g de 3,5-diamino-1H- 5 indazole, de 10 ml de pyridine, de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 1,4 g dechlorure de 2,6-difiuorobenzènesuifonyle. On obtient ainsi 179 mg de N-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)- 2,6-difiuorobenzènesulfonamide sous forme de solidegris fondant à 241 °C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15, H :3,11, F : 11,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89; % trouvé C : 47,81, H : 3,18, F : 10 11,64, N : 17,00, S :9,67).
Exemple 41 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzène-sulfonamide
Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 39 à partir de 0,8 g de 3,5-diamino-1 H- 15 indazole, de 8 ml de pyridine, de 8 ml de tétrahydrofuranne et de 1,29 g dechlorure de 2,6-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 350 mg de N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide sous forme de solidejaune pâle fondant à 250°C (Analyse C13 H10 CI2 N4 02 S % calculé C :43,71, H : 2,82, Cl : 19,85, N : 15,68, 0: 8,96, S : 8,98; % trouvé C : 43,39, 20 H : 2,92, Cl : 19,45, N : 15,31, S : 8,73).
Exemple 42 : N-(3-Amino-1H-indazoI-5-yl)-3,5-difluorobenzène- -sulfonamide
Le N-(3-amino-1H-indazoI-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide - peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 39 à partir de 2,1 g de 3,5-diamino-1H- 25 indazole, de 20 ml de pyridine, de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 1,47 g dechlorure de 3,5-difluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,727 g de N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)- 3,5-difluorobenzènesulfonamide sous forme de solideblanc fondant à 232°C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15,H : 3,11, F : 11,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89; %. trouvé C : 47,95, H : 3,14, 30 F :11,79, N :17,06, S :9,52). 012784 80
Exemple 43 : N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide.
Le N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 28 à partir de 0,5 g de N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthyisulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml depyridine et de 98 pl de chlorure d’acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide sous formede solide blanc se décomposant autour de 145°C (Analyse C16 H16 N4 05S2 % calculé C : 47,05, H : 3,95, N : 13,72, O : 19,59, S : 15,7; % trouvé C :46,96, H : 4,27, N : 13,23, S : 14,91).
Exemple 44 : N-[5-(3,5-DifIuorobenzènesuIfonyIamino)-1H-indazol-3-yl)acétamide
Le N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yi)acétamide peutêtre obtenu comme décrit dans l’exemple 28 à partir de 0,1 g de N-(3-amino-1HHndazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide, de 9 ml de pyridine et de0,024 ml de chlorure d’acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide sous forme desolide crème fondant à 268°C. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,10 (s : 3H) ; 7,05 (dd large,J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 3H) ; 7,54 (s large : 1 H) ; 7,60 (tt, J =9 et 2,5 Hz : 1H) ; de 10,10 à 10,40 (mf étalé : 1H) ; 10,36 (s large : 1H) ;12,67 (s large : 1 H). 2
Exemple 45 : N-[5-(2-MéthylsuIfonylbenzènesuIfonylamino)-1H-indazoI-3-yl)benzamide
Le N-[5-(2-méthy!sulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazoI-3-yl)benzamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 28 à partir de 0,5 g de N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml depyridine et de 0,158 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 435 mg deN-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamidesous forme de solide rose se décomposant autour de 200°C (Analyse C21H18 N4 05 S2, 0,22. ÇH2CI2 % calculé C : 53,60, H : 3,86, N : 11,91, O :17,00, S : 13,63; % trouvé C : 53,59, H : 3,89, N : 12,10, S : 13,53). 012784 81
Exemple 46 : N-ï5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide
Le N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)benzamide peutêtre obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,15 g de N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml depyridine et de 0,06 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 30 mg deN-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide sousforme de solide crème fondant à 246°C (Analyse C20 H14 F2 N4 03 S , 1,33H2O % calculé C : 56,08, H : 3,29, F : 8 ;87, N : 13,08, O : 11,20, S : 7,48; %trouvé C ; 56,49, H : 3,38, N : 11,90, S : 6,95).
Exemple 47 : N-{2«[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1 H-îndazoI-3-yl]-phényl}acétamide
Le N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yI]-phényl}acètamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension,maintenue sous atmosphère d'argon, de 528 mg 3-iodo-5-(N-fert-butoxycarbonyI-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate detert-butyle et de 200 mg d'acide 2-(acétylaminophényi) boronique dans 15 mlde diméthylformamide on ajoute successivement 1,86 ml de solution aqueusesaturée en hydrogénocarbonate de sodium et 29,7 mg detétrakis(triphénylphosphine) palladium [0] et on maintient le tout au refluxpendant 4 heures. Après retour à une température voisine de:20°C, onconcentre le milieu réactionnel sous pression réduite. La meringue bruneainsi obtenue est reprise avec un mélange de dichlorométhane et deméthanol et l’insoluble subsistant est éliminé par filtration. Le filtrat estconcentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi isoléest purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélangedichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. Aprèstrituration de la meringue ainsi obtenue avec de l'éther diisopropylique,filtration et séchage, on obtient 83,4 mg de N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-! H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide, hémihydrate,sous forme d'un solide blanc fondant à 135°C (Analyse C21 H17 F N4 03 S,0,5H2O % calculé C : 58,18, H ; 4,19, F : 4,38, N : 12,93, O ; 12,92, S : 7,40% trouvé C ; 58,26, H ; 4,18, F : 4,60, N : 12,90, S : 7,25). 012784 82
Le 3-iodo-5-(N-fezt-butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole- 1-carboxylate de ieri-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à unmélange de 3,9 g de 3-fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidedans 140 ml de dichlorométhane sous argon, on ajoute 2,45 ml detriéthylamine puis 269 mg de 4-(diméthylamino)-pyridine. Le mélange estrefroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en10 minutes une solution de 4,55 g de di-tert-butyldicarbonate dans 20 ml dedichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisinede 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant5 heures. Après ajout de 40 ml d’eau distillée et décantation, la phaseorganique est lavée avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate demagnésium, décolorée avec du noir 3S, filtrée puis concentrée à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidud'évaporation est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré sur verrefritté puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une températurevoisine de 40°C. On obtient ainsi 3,6 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sousforme d'un solide jaune pâle. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,29 (s : 9H) ; 1,69 (s : 9H) ;7,61 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,70 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; de 7,70 à 7,95 (mt :4H);8,19(d, J = 9 Hz: 1 H).
Exemple 48 : N-{2-[5-(2-MéthyIsulfonyl-benzènesuIfonyIamino)-1 H-indazoI-3-yI]-phényl}-acétamide -
Le N-{2-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesuIfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de1,35 g de 3-iodo-5-(N-fert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesuIfonyl-amino)-indazole-1-carboxylate de terf-butyle, 467 mg d'acide 2-(acétylamino-phényl) boronique, 40 ml de diméthylformamide, 4,34 ml de solution aqueusesaturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 69 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 360 mg de N-{2-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamidesous forme d'un solide blanc fondant à 245°C (Analyse C22 H20 N4 05 S2 %calculé C : 54,53, H : 4,16, N : 11,56, O : 16,51, S : 13,24 % trouvé C : 54,54,H :4,15, N : 11,34, S : 13,14). 012784 83
Le 3-iodo-5-(N-fezt-butoxycarbonyl-2-méthylsuifonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de iert-butyle peut être obtenu de la manièresuivante: à un mélange de 63,6 g de N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide dans 1,8 I de dichlorométhane sousargon, on ajoute 37 ml de triéthylamine puis 3,9 g de 4-(diméthyl-amino)pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C,puis on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 69,6 g de di-ferf-butyldicarbonate dans 740 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnelest agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à unetempérature voisine de 20°C pendant 18 heures. Après ajout de 1 I d'eau etdécantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 700 ml d'eau distillée,séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu estpurifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63pm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 envolumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies etcôncentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisinede 40°C. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré surverre fritté puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. On obtient ainsi 65 g de 3-iodo-5-(N-fe/7-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de teri-butyle sous forme d'une poudre rose (Analyse Masse : IE :m/z 677 (M+), m/z 477, m/z 303, m/z 258 ).
Le N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut êtreobtenu comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 25,7 g de 5-amino-3-iodo-1H-indazole, de 440 ml de pyridine et de 25,3 g de chlorure de 2-(méthylsulfonyl)benzènesuIfonyle. On obtient ainsi 39 g de N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solidemarron (Analyse Masse : IC : m/z 478 (M+H)+, m/z 495 (M+NH4)+, m/z 260(pic de base)).
Exemple 49 : N-[3-(2-Aminophényl)-1 H-indazol-5-yI]-2-méthyIsulfonyI-benzènesulfonamîde
Le N-[3-(2-aminophényl)-1H-indazoi-5-yl]-2-méthylsuIfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : au reflux d'une solution 012784 84 de 280 mg de N-[3-(2-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide, 10 ml d’éthanol, 82 μΙ d’eau distillée et de 51 μΙ d’acidechlorhydrique 12 N, on ajoute par petites fractions 59 mg de fer en poudre etle milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 3 heures. Aprèsretour à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée, lavéeavec de l'éthanol. Le filtrat est dilué à l’eau et amené au voisinage de pH 10par une solution de soude 1 N. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyleet l'insoluble subsistant éliminé par filtration. La phase organique est lavée àl'eau distillée, séchée avec du sulfate de magnésium, traitée avec du noir 3S,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. La meringue ainsi obtenueest triturée avec de l'éther diisopropylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi40 mg de N-[3-(2-aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide sous forme d’un solide amorphe blanc solvaté avec 1 moled'éther diisopropylique (Analyse C20 H18 N4 04 S2, C6 H14 O % calculé C :57,33, H : 5,92, N : 10,29, O : 14,69, S : 11,77 % trouvé C : 57,41, H : 5,96,N : 10,01, S : 11,26).
Le N-[3-(2-nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyIsulfonylbenzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 620 mg de 3-iodo-5-(N-fe/ï-butoxycarbonyl-2-méthylsulfony!benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle, 202 mg d'acide 2-nitrophénylboronique, 2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate desodium, 31,7 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0] et de 20 ml dediméthylformamide. On obtient ainsi 70 mg de N-[3-(2-njtrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesuIfonamide sous forme d'un solidejaune (Rf=0,53 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant:dichlorométhane-acétate d’éthyle (80-20 en volumes)). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,54 (s : 3H) ; 7,15 (dd, J = 9et 2 Hz :1 H) ; 7,35 (s large : 1H) ; 7,51 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 7,60 à 8,10 (mt :7H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 9,45 (mf étalé : 1H) ; 13,42 (mf : 1H).
Exemple 50 : 2-MéthylsuSfonyl-N-(3-thÎophen-2-yl-1H-indazo!-5-yî)benzènesulfonamîde
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1,5 g de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)indazole-1- 012784 85 carboxylate de ferf-butyle, de 339 mg d'acide 2-thiophène boronique, de50 ml de diméthylformamide, de 4,8 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 64 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 350 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solideocre fondant à 246°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49,87, H :3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,82, H : 3,67, N : 9,08, S :20,42).
Exemple 51 : 2-Wléthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle, de 376 mg d'acide 3-thiophène boronique, de40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 108 mg de 2-méthyIsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide sous forme d’un solideblanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49,87, H :3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,76, H : 3,53, N : 10,03, S :21,78).
Exemple 52 : N-(3-Furan-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyfbenzène-sulfonamide
Le N-(3-furan-3-y!-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyibenzènesulfonamide peutêtre obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 2 g de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyI-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle, de 660 mg d'acide 3-furanne boronique, de 80 mlde diméthylformamide, de 6,4 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 85,4 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 440 mg de N-(3-furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonam:de sous forme d'un solideblanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : .51,79, H : 012784 86 3,62, N : 10,07, Ο : 19,16, S : 15,36 % trouvé C : 51,63, H ; 3,55, N : 10,00,S : 15,13).
Exemple 53 : N-(3-Furan-2-yl-1H-indazoI-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide 5 Le N-(3-furan-2-yI-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peutêtre obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(N-ierf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de te/ï-butyle, de 330 mg d'acide 2-furanne boronique, de 40 mlde diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en 10 hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N-(3-furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solideblanc fondant à 248°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : 51,79, H :3,62, N : 10,07, O : 19,16, S : 15,36 % trouvé C : 51,95, H : 3,75, N : 9,68, S : 15 14J5).
Exemple 54 : 2-MéthyIsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yI-1 H-indazol-5-yl)benzène-sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1 H-indazoi-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- 20 (N-ferf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de fert-butyle, de 380 mg d'acide 4-pyridyl boronique,. de 40 ml - de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 100 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- 25 pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blancfondant à 265°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculé C : 53,26, H : 3,76,N : 13,08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,59, H : 3,30, N : 12,89, S :15,14).
Exemple 55 : 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3- 30 y,]benzoate de méthyle.
Le 3-[5-(2-méthyÎsulfonylbenzènéëùlfonamino)-1 H-iridàzol-3-ÿl]benzoate deméthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 012784 87 3-iodo-5-(N-iert-butoxycarbonyl-2-méthy!sulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle, de 530 mg d'acide 3-méthoxycarbonyl-phényl boronique, de 30 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solutionaqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42 mg detétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 239 mg de 3-(5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazoi-3-yl]benzoate de méthylesous forme d'un solide blanc cassé fondant à 202°C (Analyse Masse : JE :m/z 485 (M+), m/z 266 (pic de base)).
Exemple 56 : Acide 3-(5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque L'acide 3-[5-(2-méthyisuIfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de220 mg de 3-[5-(2-méthylsuifonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle, 2 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol onajoute successivement 64,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 mld’eau distillée, le milieu réactionnel est agité 16 heures à une températurevoisine de 20°C. Le milieu est ensuite concentré à sec sous pression réduiteet le résidu d'évaporation est repris par de l'eau distillée et les neutres sontextraits par de l'éther diéthylique puis de l'acétate d'éthyle. La phaseaqueuse est acidifiée avec de l’acide chlorhydrique 1N au voisinage de pH =2. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis del'éther diéthylique, séché sous pression réduite en étuve à une températurevoisine de 50°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 153 mg d'acide 3-(5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yljbenzoïque sous formed'un solide blanc rosé fondant à une température supérieure à 260°C(Analyse C21 H17 N3 06 S2 % calculé C : 53,50, H : 3,63, N : 8,91, O :20,36, S : 13,60 % trouvé C : 52,59, H : 3,74, N : 8,68, O : 18,20, S : 13,02).
Exemple 57 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-5-yI]benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pynOlo(2,3-b]pyridin-2-yI)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 47 àpartir de 157,7 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyi-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 122 mg 012784 88 d’acide 1-(terf-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique, de 7 ml de diméthyl-formamide, de 500 μΙ de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonatede sodium et de 6,7 mg de tétrakis(triphénylphosphine)paliadium [0]. Onobtient ainsi 50 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d’un solide jaune crème sedécomposant vers 200°C (Analyse LC/MS : Tr 2,88 minutes MH+= 468). L’acide 1-(fe/ï-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut être préparécomme décrit par E. Vasquez et coll. dans Journal of Organic Chemistry, 67,7551-7552, (2002).
Exemple 58 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy~1H-îndol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide.
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yi]benzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 47 à partir de 1,77 g de 3-iodo-5-(N-fe/ï-butoxycarbonyI-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonyl-amino)-indazole-1-carboxylate de iert-butyle, de 1,52 g d’acide 1-(ferf-butoxycarbonyl)-5-méthoxy-indole-2-boronique, de 70 ml de diméthyl-formamide, de 5,65 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonatede sodium et de 151 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. Onobtient ainsi 250 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzénesulfonamide sous forme d’un solide amorphe crème(Analyse LC/MS : Tr 3,52 minutes MH+= 497). L'acide 5-méthoxy-1-(ferf-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut êtreobtenu de la manière suivante : à une solution, maintenue sous atmosphèred'argon et refroidie au bain de glace entre 0°C et 5°C, de 2 g de 5-méthoxy-1-fezï-butoxy-7-azaindole dans 10 ml de tétrahydrofuranne et de 2,85 ml detriisopropyl borate, on coule 2,85 ml d'une solution 1,5 M dans le cyclohexanede complexe lithiumdiisopropyiamide-tétrahydrofuranne en 1 heure et enmaintenant la température inférieure à 5°C. On maintient au voisinage de 0°Cpendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite amené à un pHcompris entre 2 et 3 par addition de 1,5 ml d’acide chlorhydrique 2M. Lemélange réactionnel est ensuite décanté, et la phase aqueuse est extraite par3 fois 5 ml d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques, réunis sont séchés sursulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite 012784 89 (2kPa). On obtient 1,95 g du dimère de l'acide 5-méthoxy-1-(tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique sous forme d'un solide amorphecrème (Analyse LC/MS : Tr 3,29 minutes MH+ = 435 UV % = 95(correspondant au dimère de l’acide boronique)). 5 Exemple 59 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazoI-5-yl)benzène-sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sousatmosphère d'argon, de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- 10 amino)-indazole-1-carboxylate de terf-butyle et de 200 mg d'acide3-pyridylboronique dans 40 ml de diméthylformamide on ajoutesuccessivement 3,75 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonatede sodium et 49 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0] et onmaintient le tout au reflux pendant 5 heures. Après retour à une température 15 voisine de 20°C, on jette le milieu réactionnel sur 30 ml d'eau distillée et onextrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavésavec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, traités au noir 3S,filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue estpurifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle 20 comme éluant. La meringue ainsi obtenue est recristallisée dans 4 mld'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H4ndazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solidebeige fondant au dessus de 260°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculéC : 53,26, H : 3,76, N : 13,08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,31, H : 25 3,76, N : 12,94, S : 14,35).
Le 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesuifonylamino)-indazole-1-carboxylatede ferf-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de38,8 g de N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamidedans 1,1 I de dichlorométhane sous argon, on ajoute 22,6 ml de triéthylamine 30 puis 2,4 g de 4-(diméthylamino)pyridine. Le mélange est refroidi à unetempérature voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 45 minutes unesolution de 42,5 g de di-ferf-butyldicarbonate dans 450 ml dedichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisinede 0°C pendant 30 minutes puis à une température voisine de 20°C pendant 012784 90 16 heures. Après ajout de 500 ml d'eau distillée et décantation, la phaseorganique est lavée par 3 fois 300 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate demagnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans del'éther diisopropylique puis filtré sur verre fritté. Le solide est essoré, séché,puis purifié par chromatographie sur une colonne de 1,2 kg de gel de silice(granulométrie 40-63 pm), en éluant successivement par des mélangescyclohexane-acétate d'éthyle (80-20; 70-30; 50-50 en volumes) puis par del'acétate d'éthyle pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunieset concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisinede 35°C. Le résidu est repris et trituré dans de l'éther diisopropylique, filtrésur verre fritté puis essoré et séché. On obtient ainsi 31 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de ferf-butylesous forme d'un solide blanc cassé ( Rf = 0,46, chromatographie sur couchemince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 envolumes)).
Exemple 60 : 2-MéthyIsuIfonyI-N-[3-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indazoI-5-yl]benzènesulfonamide.
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de ferf-butyle, de 365 mg d'acide 1-(tert-butyloxycarbonyl)-pyrrole-2-boronique, de20 ml de diméthylformamide, de 1,87 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis(triphénylphôsphine)palladium [0], On obtient ainsi 108 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-y!]benzènesulfonamide sous forme d'un solide vert pâlefondant à 255°C (Analyse C18 H16 N4 04 S2 % calculé : C : 51,91, H : 3,87,N : 13,45, O : 15,37, S : 15,40 % trouvé C : C : 51,63, H : 3,87, N : 13,27, S :15,21).
Exemple 61 : N-[3-( 1 H-lndol-2-yI)-1 H-indazoI-5-yl]-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide.
Le N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5- 012784 91 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 900 mg d'acide 1-(fert-butyloxycarbonyl)-indole-2-boronique, de40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis(triphényl- 5 phosphine)palladium [0], On obtient ainsi 330 mg de N-[3-(1H-indoI-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d’un solideblanc fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H18 N4 04 S2 % calculé C :56,63, H : 3,89, N : 12,01, O : 13,72, S : 13,75% trouvé C : 56,87 H : 4,10 :N : 13,81, S : 12,65). 10 Exemple 62 : N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazoi-5-yl]-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide.
Le N-[3-(3-aminophényl)-1H-indazoI-5-yi]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamlde peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonyibenzènesulfonylamino)-indazole-1- 15 carboxylate de iert-butyle, de 276 mg d'acide 3-aminophénylboronique, de20^ ml de diméthylformamide, de 1,6 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 102 mg de N-[3-(3-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d’un solide 20 blanc fondant à 220°C (Analyse C20 H18 N4 04 S2 % calculé C : 54,29, H :4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 trouvé C : 53,48 H : 4,11 : N : 12,50, S :13,95). * Exemple 63 : N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yi]-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamide. 25 Le N-[3-(4-diméthylaminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 1 gde 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylatede iert-butyle, de 570 mg d'acide 4-diméthyIaminophénylboronique, de 40 mlde diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en 30. hydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N-[3-(4-diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamidesous forme d'un solide jaune fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H22 012784 92 N4 04 S2 % calculé C : 56,15, H : 4,71, N : 11,91, O : 13,60, S : 13,63 trouvéC : 55,74, H : 4,81, N : 12,03, S : 13,34).
Exemple64 : N-(3-Benzo[b]th!ophen-3-yl-1H-indazo!-5-yl)-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamîde. 5 Le N-(3-benzo[b]thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferï-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-3-boronique, de20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en 10 hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0], On obtient ainsi 150 mg de N-(3-benzo[b]thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solideblanc fondant à 235°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H :3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,35 H : 3,68 : N : 8,68, S : 15 20,12).
Exemple 65 : N-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazoI-5-yl)-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-(3-benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 20 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de terf-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-2-boronique, de ' 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 150 mg de N-(3-benzo[b]thiophen-2-yl-1 H- 25 indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solideblanc fondant à 270°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H :3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,59 H : 3,47 : N : 8,79, S :19,98).
Exemple 66 : N-[3-(4-Nitrophényl)-1 H-indazol-5-yI]-2-méthylsulfonyI- 30 benzènesulfonamide.
Le N-[3-(4-nitrophényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthÿtsulfonylbenzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 5 g de 3-iodo-5- 012784 93 (2-méthylsuIfonylbenzènesulfonylamino)-indazoie-1-carboxylate de tert-butyle, de 2,9 g d’acide 4-nitrophénylboronique, de 200 ml dediméthylformamide, de 19 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 250 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 2,5 g d’une poudre jaune. 100 mg de cettepoudre sont recristallisés dans 20 ml d’acétonitrile. La poudre résultante estlavée par 2 fois 1 ml d’acétonitrile et 5 ml d’éther diisopropylique. Aprèsséchage à 50°C sous pression réduite, on obtient 80 mg de N-[3-(4-nitrophényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sousforme d'un solide jaune pâle fondant au dessus de 260°C (Analyse C20H16N4 06 S2 % calculé C : 50,84, H : 3,41, N : 11,86, O : 20,32, S : 13,57 trouvéC : 50,11 H : 3,35 : N : 11,69, S : 13,14).
Exemple 67 :2-MéthyIsuIfonyl-N-(3-quinolin-8-y!-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide
Le. 2-méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 2 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 1,17 g d’acide 8-quinolineboronique, de 80 ml de diméthyl-formamide, de 7,5 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate desodium et de 98 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0j. On obtientainsi 30 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl)benzène-sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 219°C (Analyse C23H18 N4 04 S2% calculé C : 57,73, H : 3,79, N : 11,71, O : 13,37, S : 13,4trouvé C : 57,10, H : 4,11 : N : 11,19, S : 11,94).
Exemple 68 : 4-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yljbenzoate de méthyle
Le 4-[5-(2-méthylsulfony!benzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate deméthyle peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 1 g de3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate deterf-butyle, de 631 mg d'acide 4-méthoxycarbonylphényiboronique, de 40 mlde diméthylformamide, de 3,75 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 49 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 190 mg de 4-[5-(2-méthylsulfonyl- 94 012784 benzènesu,fonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle sous forme d'unsolide blanc fondant à 244°C (Analyse C22 H19 N3 06 S2 % calculé C :54,42, H : 3,94, N : 8,65, O : 19,77, S : 13,21 trouvé C : 54,48, H : 3,63 : N :8,83, S: 13,17). 5 Exemple 69 : Acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque L'acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesuIfonamino)-1H-indazol-3-yl] benzoïque peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 56 à partir de166 mg de 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]- 10 benzoate de méthyle, de 2 ml de tétrahydrofuranne, de 2 ml de méthanol, de48,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 ml d'eau distillée. Onobtient ainsi 52,5 mg d'acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque, hexahydrate sous forme d'un solide blanc fondant à199°C (Analyse C21 H17 N3 06 S2, 6H2O % calculé C : 43,52, H : 5,04, N : 15 7,25, O : 33,12, S : 11,06 % trouvé C : 42,86, H : 4,62, N : 7,04, S : 10,97).
Exemple 70 : N-[3-(4-Aminophényl)-1 H-indazol-5-yI]-2-méthylsuIfonyI-benzènesulfonamide
Le N-[3-(3-aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 49 à partir de 20 200 mg de N-[3-(3-nitrophényl)-1H-indazoI-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 6 ml d'éthanol, de 73 mg de fer en poudre, de 100 ml d'eau . distillée et de 40 μ! d'acide chlorhydrique 12 N. On obtient ainsi"70 mg deN-[3-(3-aminophényl)-1H-indazol-5-yi]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamidesous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154°C (Analyse C20 H18 N4 25 04 S2 % calculé C : 54,29, H : 4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 % trouvé G : 53,03, H : 4,26, N : 11,63, S : 13,22).
Exemple 71 : N-[3-(3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide
Le N-[3-(3-cyanophényl>1H-indazol-5-ylj-2-méthylsulfonylbenzène-30 sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 0,75 g dé 3-iodo-5-(2-méthylsùlfonylbenzènesulforiyla'mino)-indazole-1-carboxylate de te/ï-butyle, de 380 mg d'acide 3-cyanophénylboronique, de 012784 95 30 ml de diméthylformamide, de 2,85 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 37 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 20 mg de N-[3-(3-cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesuifonamide sous forme d'un solide blanc fondantà 240°C (Analyse C21 H16 N4 04 S2, H2O % calculé C : 53,61, H : 3,86, N :11,91, O : 17,00, S : 13,63 trouvé C : 53,95, H : 3,85 : N : 11,68, S : 13,18).
Exemple 72 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1 -y 1-1 H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide .
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1 -yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthyisulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle, de 298 mg d’acide 1-naphtalèneboronique, de 20 ml dediméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg detétrakis(triphènylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidesous forme d'un solide blanc fondant à 186°C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 %calculé C : 60,36, H : 4,01, N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 59,78, H :4,05: N :8,76, S: 13,34).
Exemple 73 :2-Wléthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide.
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazoi-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 298 mg d'acide 2-naphtalèneboronique, de 20 ml dediméthylformamide, de 1,88 ml de solution aqueuse saturée enhydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solideblanc fondant à 221°C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 % calculé C : 60,36, H :4,01, N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 60,09, H : 4,06 : N : 8,55, S :13,51). . ..... 012784 96
Exemple 74 : N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vîny,]-1H-indazol-5-yI}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamlde.
Le N-{3-[(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 àpartir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle, de 575 mg d'acide trans-2-(4-fluorophényl)vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml desolution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 41 mg detétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de N-{3-[(E>2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc casséfondant à 248°C (Analyse C22 H18 F N3 04 S2 % calculé C : 56,04, H : 3,85,F : 4,03, N : 8,91, O : 13,57, S : 13,60 % trouvé C : 56,21, H : 4,09, F : 3,95,N : 8,64, S : 13,31).
Exemple 75 : N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamide
Le N-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : un mélange de 300 mgde N-{3-[(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide, de 30 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 mlde diméthylformamide sont mis en autoclave sous une pression de 10 barsd'hydrogène et le tout est agité à une température voisine de' 20°Ç pendant1 heure jusqu'à absorption complète d'hydrogène. Le milieu est ensuite filtrésur un lit de Célite® 535, celui-ci est lavé par du diméthylformamide et le filtratest concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est repris par dudichlorométhane et l'insoluble est isolé par filtration, lavé avec dudichlorométhane puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 220 mgde N-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- _ sulfonamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 234°C (AnalyseC22 H20 F N3 04 S2 % calculé C : 55,81, H : 4,26, F : 4,01, N : 8,87, O :13,51, S : 13,54 % trouvé C : 55,80, H : 4,45, F : 3,85,. N : 8,97, S : 12,80 ).
Exemple 76 : N-{3-[(E)-2-(4-ChlorophényI)vînyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide 012784 97
Le N-{3-[(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthyisulfonyl-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l’exemple 59 àpartir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazoie-1-carboxyiate de ferf-butyle, de 631 mg d’acide trans-2-(4-chlorophényl)vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml de solutionaqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 48 mg detétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 556 mg de N-{3-{(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 247°C (Analyse C22H18 Cl N3 04 S2 % calculé C : 54,15, H : 3,72, Ci : 7,27, N : 8,61, O : 13,11,S : 13,14 % trouvé C : 54,32, H : 4,40, Cl : 5,65, N : 7,83, S : 11,93).
Exemple 77 :_N-{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl3-1H-indazol-5-yl}-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-{3-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être décrit comme dans l’exemple 75 à partir de 465 mg deN-{3-[(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide, de 47 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 ml dediméthylformamide. On obtient ainsi 145 mg de N-{3-[2-(4-chlorophényl)-éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'unsolide blanc fondant à 215°C (Analyse C22 H20 Ci N3 04 S2 % calculé C :53,92, H : 4,11, Cl : 7,24, N : 8,58, O : 13,06, S : 13,09 % trouvé C : 52,86,H : 4,26, Cl : 7,72, N : 8,49, S : 12,52).
Exemple 78 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1 H-indazol-5-yl]benzène-sulfonamide
Le 2-méthyisulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamidepeut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sousatmosphère d'argon, de 500 mg 3-iodo-5-(N-terf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazo!e-1-carboxylate de ferf-butyle etde 220 mg d'acide trans-2-phénylvinylboronique dans 20 ml dediméthylformamide, on ajoute successivement 1,6 ml de solution aqueusesaturée en hydrogénocarbonate de scdium et 21,35 mg detétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. Le milieu réactionnel est maintenuau reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, 012784 98 on dilue le milieu réactionnel avec 20 ml d’eau distillée et on extrait avec del'acétate d’éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de lasaumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés souspression réduite. L’huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie 5 sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 pm) avec du dichlorométhanepur puis avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)comme éluant. La pâte jaune obtenue est une seconde foischromatographiée sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 pm) avec unmélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 puis 70-30 en volumes) comme 10 éluant. On obtient ainsi 206 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à200°C. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,56 (s : 3H) ; 7,09 (dd, J =8,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,24 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 7,33 (t large, J =7,5 Hz : 1 H) ; 15 de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,48 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz :2H) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 2H) ; 7,88 (t dédoublé, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,96(dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 8,26 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 9,20 à 9,60(mf étalé : 1H) ; 13,18 (s large : 1H).
Exemple 79 : (E)-3-[5(2-MéthylsuIfonylbenzènesulfonyIamino)-1H- 20 indazol-3-yl]-acrylate de méthyle
Le (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylatede méthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de150 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1-ferf-butoxy-carbonyl-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle dans 10 ml de chloroforme, 25 maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 40 pl deiodotriméthylsilane et le tout est agité à une température voisine de 20°Cpendant 16 heures. On ajoute ensuite 5 ml d'une solution aqueuse à 5%d'ammoniaque et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Les extraitsorganiques réunis sont lavés à l'eau distillée, séchés sur sulfate de 30 magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. La meringue• blanche ainsi isolée est recristallisée dans 8 mi d'acétonitrile. On obtient ainsi19 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 253°C (Analyse 012784 99 C18 H17 N3 06 S2 % calculé C : 49,65, H : 3,93, N : 9,65, O : 22,04, S :14,73 % trouvé C : 49,14, H : 3,92, N : 9,47, S : 14,23).
Le (E)-3-[5(2-méthy!sulfonylbenzènesulfonylamino)-1-terf-butoxycarbonyl-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : àune solution, maintenue sous atmosphère d'argon et à une températurevoisine de 20°C, de 500 mg de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl-amino)-indazole-1-carboxylate de ie/t-butyle, 1,2 ml de diisopropyléthylamine,121 mg de chlorure de lithium, 11,6 mg d’acétate de palladium dans 15 ml dediméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 74 pL d'acrylate deméthyle, le milieu réactionnel est ensuite chauffé 1 heure à 60°C puis 1 heureà 80°C. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute 15 mld'eau distillée et le milieu réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle. Lesextraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, séchés sursulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur colonne de gel desilice avec un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)commé éluant. On obtient ainsi 90 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1-ferf-butoxycarbonyl-indazol-3-yl3-acrylate de méthyle sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,90, chromatographie sur couchemince de ge, de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 envolumes)). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,64 (s : 9H) ; 3,55 (s : 3H) ;3,82 (s : 3H) ; 6,73 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,42 (dd large, J = 9 èt 2,5 Hz :1H) ; 7,80 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; de 7,80 à 7,95 (mt : 3H) ; 8,00 (d, J - 9 Hz :1H) ; 8,07 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de9,80 à 10,10 (mf étalé : 1H).
Exemple 80 : Acide (E)-3-[5(2-méthyIsuIfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yI]-acrylique L’acide (E)-3-[5(2-méthylsulfônylbenzènesulfônylaminÔ)-1 H-indazol-3-ylj-acrylique peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de72 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle, de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 0,5 ml de méthanolon ajoute successivement 36 mg d’hydroxyde de lithium monohydrate et 012784 100 0,5 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est agité 72 heures à unetempérature voisine de 20°C. Le milieu est ensuite dilué avec 5 ml d'eaudistillée, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N au voisinage de pH = 2. Leprécipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis séché 5 sous hotte ventilée pendant 16 heures. On obtient ainsi 23 mg d'acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acryiique,sesquichlorhydrate sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C (AnalyseC17 H15 N3 06 S2, 1,5 HCl % calculé C : 42,88, H : 3,49, Cl : 11,17, N :8,83, O : 20,16, S : 13,47 % trouvé C : 42,41, H : 3,74, N : 8,56, S : 12,83). 10 Exemple 81 : N-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyl-sulfonylbenzènesulfonamide
Le N-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide peut être préparé de la manière suivante : une solution de175 mg de N-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 15 1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 7 ml d'éthanol et de42 ml d’acide chlorhydrique 2N, est portée à 50°C pendant 24 heures. Aprèsretour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est amené àun pH voisin de 9 avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonatede sodium, extrait avec de l’acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis 20 sont lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés etconcentrés à sec sous pression réduite. La pâte ainsi isolée est triturée dans5 ml d'éthanol et l’insoluble est isolé par filtration, séché puis trituré dans 3 ml .d'acétonitrile, essoré et séché. On obtient ainsi 49 mg de -N-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide 25 sous forme d'un solide ocre fondant à une température supérieure à 260°C(Analyse C21 H17 N5 04 S2 % calculé C : 53,95, H : 3,66, N : 14,98, O :13,69, S : 13,72 % trouvé C : 52,45, H : 4,01, N : 14,65, S : 11,74).
Le N-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- .indazol-5-yl]-2rrnéthyls;ulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme 30 décrit dans l’exemple 2 à partir de 130 mg de 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-ylamine, de 5 ml de pyridine et de87 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi192 mg de N-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsi!anyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une laque 012784 101 orange (Rf = 0,53, chromatographie sur couche mince de gei de silice, éluant:cyciohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), Analyse Masse : IC : m/z598 (M+H)+·)
Le 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthy!)-1 H-indazol-5-5 yl-amine peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, portée aureflux, de 350 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole, de 15 ml d'éthanol, de 200 pl d'eau distillée et de 320 μΙ d'acide chlorhydrique 12N, on ajoute par petites fractions 485 mg defer en poudre et le tout est maintenu 16 heures au reflux. Après retour à une 10 température voisine de 20°C, le milieu est dilué avec 60 ml d'éthanol, agitépuis filtré sur un lit de Célite® 535, celui-ci est ensuite lavé avec de l'éthanol.Le filtrat est alcalinisé à un pH voisin de 9 par une solution aqueuse saturéeen hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité ainsi formé est éliminé parfiltration, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est ensuite concentré à sec sous 15 pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissout dans de l'eau distillée etentrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchéssur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.On obtient ainsi 130 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthyIsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazoi-5-y!amine sous forme d'une laque orange (Rf=0,34, 20 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyciohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes); Analyse Masse : IE : m/z 379 (M+ ) (picde base), m/z 306).
Le 3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1 -(2-triméthylsiIany!-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 720 mg 25 de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carboxaldéhyde,de 216 mg de 1,2-phénylènediamine, de 77 mg de soufre (0) dans 70 ml dediméthyiformamide anhydre est chauffée à 95°C pendant 16 heures. Aprèsretour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentréà sec sous pression réduite et le résidu d’évaporation est repris par 20 ml 30 d'eau distillée et 20 ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble surnageant est isolé parfiltration, lavé et séché et permet d'obtenir un premier lot de. 160 mg de 3-(1 H-benzimidazo!-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazolesous forme d’un solide jaune (Rf=0,22, chromatographie sur couche mince degel de silice, éluant : cyciohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)). Le 35 filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide est remis 012784 102 en suspension dans un mélange de cyclohexane-acétate d’éthyle (80-20 envolumes), isolé par filtration, lavé et séché. On obtient ainsi un second jet de200 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyléthoxy-méthyl)-1H-indazole sous forme d’un solide orangé de même Rf que le 5 premier jet (Analyse Masse : IC : m/z 410 (M+H)+ )+ (pic de base)).
Le 5-nitro-1 -(2-triméthylsilanyi-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxaldéhydepeut être obtenu par la méthode suivante : à une solution, maintenue auvoisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 760 mg de 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole- 10 carboxamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on coule, en 15minutes, 3,33 ml d'une solution à 20 % en poids d'hydrure dediisobutylaluminium dans le toluène. Le milieu réactionnel est ensuite agité auvoisinage de 0°C pendant 4 heures. A cette même température, on couleensuite lentement un mélange de 2 ml d'acide acétique dans 16 ml d'eau 15 distillée. Après 5 minutes d'agitation, l'insoluble est éliminé par filtration sur unlit de Célite® 535, celui-ci est lavé avec de l'acétate d’éthyle. Le filtrat estdécanté et la phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée puis une solution aqueusesaturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchés sur sulfate de 20 magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi725 mg de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carboxaldéhyde (Rf = 0,41, chromatographie sur couche mince de gel desilice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)), qui est * utilisé extemporanément dans l'étape suivante. R.M.N. (300 MHz, 25 (CD3)2SO d6, □ en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,86 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,63 (t, J =8 Hz : 2H) ; 6,03 (s : 2H) ; 8,19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,46 (dd, J = 9 et 3 Hz :1H) ; 8,99 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 10,29 (s : 1H).
Le 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-carboxamide peut être préparé de la manière suivante : à une 30 solution de· 674 mg d'acide 5-nitro-1-(2-triméthyisilany!-éthoxyméthyl).-1H-indazole-3-carboxylique, de 170 mg de 1-hydroxybenzotriazole monohydrate,de 240 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] ... .carbodiimide dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute successivement390 mg de chlorhydrate de N-méthoxyméthylamine puis 0,56 ml de 35 triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température 012784 103 voisine de 20°C, puis lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 %de carbonate de sodium, deux fois par 80 ml au total d'acide chlorhydrique1N et deux fois par 80 ml au total d'eau distillée. La phase organique estséchée sur chlorure de calcium, fiitrée et concentrée à sec sous pression 5 réduite. On obtient ainsi 280 mg de 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-carboxamide sous forme d’unehuile jaune (Rf=0,76, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (60-40 en volumes)). L'acide 5-nitro-1 -(2-triméthy!silanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxylique 10 peut être préparé de la manière suivante : sur une suspension, maintenue auvoisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 690 mg d'hydrure desodium à 80% en dispersion dans l’huile de vaseline, et de 12 ml dediméthylformamide anhydre on coule une solution de 2,07 g d’acide 5-nitro- 1 H-indazole-3-carboxylique dissout dans 23 ml de diméthylformamide 15 anhydre sur une période de 10 minutes. On laisse ensuite remonter la température et agiter au voisinage de 20°C sur une période totale de 2 heures. Le milieu est ensuite refroidi à une température voisine de -10°C àl'aide d'un mélange réfrigérant de glace et chlorure de sodium, puis on coule2,8 ml de chlorure de 2-(triméthylsiiyl)éthoxyméthyle en 10 minutes. Le milieu 20 est ensuite agité 48 heures à une température voisine de 20°C avant d'êtreconcentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eaudistillée et amené à un pH voisin de 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N,extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés - avec de l'eau distillée, puis une solution aqueuse saturée en 25 hydrogénocarbonate de sodium et une solution de saumure, séchés sursulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec unmélange d'acétate d’éthyle-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. Onobtient ainsi 2,21 g d'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- 30 indazole-3-carboxylique sous forme de cristaux jaunes (Rf= 0,66,chromatographie sur couche mince de gel de silice,'éluant : acétate’d’éthyle-méthanol (90-10 en volumes); Analyse Masse : IC : m/z 338 (M+H)+, m/z 355(Μ+ΝΗ4Γ (pic de base)).
Exemple 82 : N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesuifonamide 012784 104
Le N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yI]benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 101,9 mg de 3-iodo-5-(N-fezf- butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de ferf-butyle dans 4,5 ml de diméthylformamide, on ajoute 158,1 mg d’acide N-ferf- 5 butoxycarbonyl-indole-2-boronique ainsi que 360 μΙ d’une solution saturéed'hydrogénocarbonate de sodium puis 48,2 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium[0]. La suspension est chauffée au voisinage de 122°Cpendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de20°C, le catalyseur est filtré sur un lit de Célite® 535, le filtrat est concentré à 10 sec sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographieHPLC préparative couplée à un détecteur de masse (LC/MS, conditions A).Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et concentrées.On obtient 43,8 mg de N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzène-sulfonamide sous forme de sel de trifluoroacétate (Analyse LC/MS : Tr = 15 3,49 minutes ; [M+H]+ = 389.13). L’aoide N-ferf-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère peutêtre préparé selon la procédure décrite par E. VASQUEZ et coll. dans Journalof Ôrganic Chemistry, 67, 7551-52 (2002).
Le 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazoie-1- 20 carboxylate de fe/ï-butyle peut être préparé de la manière suivante : 2g de5-amino-3-iodo-1 H-indazole sont mis en solution dans 40 ml dedichlorométhane, on ajoute 3,11 ml de pyridine puis la température est.abaissée à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,08 ml de chlorure debenzènesulfonyle. Le milieu est agité 30 minutes à 0°C puis 16 heures à 25 température ambiante. On traite par 40 ml d’eau distillée puis l’insoluble estfiltré et la phase aqueuse est extraite par 50 ml de dichlorométhane. Lesphases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée dechlorure de sodium, et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporationdu solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant : 30 dichlorométhane-méthanol 98-2 ; Ri = 0,33). On recueille 2 g d’un solideblanc qui sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane puis on ajoute2,08 ml de triéthylamine et 153 mg de 4-diméthylaminopyridine. Latempérature du milieu est abaissée à 0°C. On ajoute goutte à goutte unesolution de 3,27g de di-fert-butyle dicarbonate dans 15 ml de 35 dichlorométhane. Le milieu est agité 10 minutes à 0°C puis à température 01278 4 105 ambiante pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le brut est purifié parchromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf = 0,26). On recueille3 g de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butlyle sous forme d’un solide bianc fondant à 166-168°C(Analyse LC/MS : Tr = 4,39 minutes ; [M+H]+ = 600.01; [M+H]+-ferf-butyle =543.97).
Exemple 83 : 2-MéthylsuIfonyl-N-(3-phénylamino-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamidepeut être obtenu de la manière suivante : le composé est préparé par réactionsous rayonnement micro-ondes sur un appareil Personal Chemistry EmrysOptimizer. Quatre réactions identiques sont menées. Chaque réaction estpréparée comme suit : 60 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyiate de ferf-butylesopt placés dans un tube SmithProcessVial™ de Personal Chemistry d’unvolume maximal de 5 ml. On ajoute ensuite 404 mg de carbonate de césium,35,9 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-diméthylamino)-biphényl,12,1 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium[0] et 29 μ! d’aniline. Puison ajoute 4 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Le tube est scellé avec le bouchonprévu à cet effet et la réaction est soumise aux rayonnements micro-ondespendant 5 minutes à 120°C. Les autres paramètres étant ceux recommandéspar le constructeur. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 et les quatre brutsréactionnels sont réunis, concentrés à sec sous pression 'réduite àl'évaporateur rotatif et purifiés par LC/MS préparative (conditions A). Lesfractions contenant le composé intermédiaire protégé sont rassemblées etconcentrées sous pression réduite. L’huile jaune obtenue est mise en solutiondans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 500 μΐ d’acide trifluoroacétique.La solution est agitée 2 heures à température ambiante, jusqu’à disparition duproduit de départ. On ajoute alors 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d’unesolution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Lorsque le dégagementgazeux a cessé, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium etle solvant est concentré à sec sous pression réduite à l’évaporateur rotatif.On obtient 18,6 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d’une huile jaune (Analyse LC/MSanalytique : Tr = 3,49 minutes ; [M+HJ+ = 443.09). 012784 106
Exemple 84 : N-[3-(1H-lndol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzènesuifonamide
Le N-[3-( 1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yI]-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 5 150 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonyiamino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle dans 4,5 ml dediméthylformamide on ajoute 213,3 mg d’acide N-fert-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère ainsi que 243 pl d’une solution saturéed'hydrogénocarbonate de sodium puis 63,4 mg de tétrakis(triphényl- 10 phosphine)palladium[0j. La suspension est chauffée au voisinage de 120°Cpendant 18 heures. Après refroidissement au voisinage de 20°C, lecatalyseur est filtré sur verre fritté muni de Célite® 535, le filtrat est concentréà sec sous pression réduite à l’évaporateur rotatif. Le brut réactionnel estpurifié par chromatographie HPLC préparative couplée à un détecteur de 15 masse (LC/MS, conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sontrassemblées et concentrées puis la base est libérée du sel de trifluoroacétatepar reprise dans 10 ml de dichlorométhane et lavage avec 10 ml d’unesolution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique estséchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression 20 réduite. On obtient ainsi 60,5 mg de N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide sous forme d’un solide blanc fondant à172-174°C (Analyse LC/MS analytique : Tr = 3,73 minutes ; [M+H]+ =473.07). 1
Le 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-trifiuorométhoxy-benzènesulfonyI- 25 amino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle peut être préparé comme décritdans l’exemple 82 à partir de 2.g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et de 2,21 gde chlorure de 3-trifluométhoxybenzènesulfonyle. Le composé intermédiaireest purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ; Rf= 0,5). La poudre jaune pâle obtenue (1,85 g) est ensuite traitée par 30 2,5 g de di-ferf-butyle dicarbonate selon la procédure décrite. Après purification par chromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf= 0,3),on recueille 2,31 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluoromethoxy-benzènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle sous forme d’unsolide blanc fondant à 110°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,52 minutes ; [M+H]+ = 35 683,97 ; [M+H]+-ferf-butyle = 627,93). 012784 107
Exemple 85 : 3-Fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-Îndazol-5-yl]benzène-sulfonamide
Le 3-fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut êtrepréparé de la manière suivante : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-carboxylatede ferf-butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 236 mg d’acideN-feri-butûxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 70,2 mg detétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] et 290 μΙ d’une solution saturéed'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis, aprèsévaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditionsA). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées puis le produitobtenu est dissous dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 mld’une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organiqueest séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec souspression réduite. On recueille 45,9 mg de 3-fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoI-5-yfjbenzènesuifonamide sous forme d’un solide noir se décomposantà 134°C (Analyse LC/MS : Tr = 3,56 minutes ; [M+H]+ = 407.13).
Exemple 86 : 4-Diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1 H-indol-2-yI)-1 H-indazol-5-yf]benzènesulfonamide
Le 4-diméthylamino-2,3,5,6-tétrafiuoro-N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être préparé comme suit : à une solution de150 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafiuorobenzène-sulfonylamino)-indazole-carboxylate de fe/i-butyle dans 4,5 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 211,5 mg d’acide N-ferf-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 62,8 mg de tétrakis(triphényl-phosphine)palladium[0] et 240 pl d’une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant-15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis après évaporation dusolvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractionscontenant le produit attendu sont concentrées puis le produit obtenu estdissout dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d’une solutionsaturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchéesur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. 012784 108
On recueille 10,6 mg 4-diméthylamino-2,3,5,6-tétrafiuoro-N-[3-(1H-indoI-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d’une huile jaune (AnalyseLC/MS : Tr : 3,80 minutes ; [M+H]+=504.09 ).
Le 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzènesuifonyl-amino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle peut être préparé comme décritdans l’exemple 85 en utilisant 2 g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et 1,13 mlde chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle. On obtient 1,77 g d’un solideorangé obtenu par purification par chromatographie flash (éluantdichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes). Ce composé est ensuit traitépar 1,89 g de di-fert-butyle dicarbonate selon la procédure décrite dansl’exemple 82. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash(dichlorométhane ; Rf = 0,63). On recueille 800 mg de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de terf-butyle sous forme d'un solide rosé. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,36 (s : 9H) ; 1,69 (s : 9H) ;7,61 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,70 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; 8,20 (d, J = 9 Hz : 1H).
Exemple 87 : {N-[3-(1H-indoI-2-yI)-1H-indazoI-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide
Le {N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide peut êtrepréparé de la manière suivante : à une solution de 155,8 mg de 3-iodo-5-(N-ierf-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 250,3 mg d’acide bi-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 74,3 mg detétrakis(triphénylphosphine)palladium[Oj et 290 pl d’une solution saturéed'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis, aprèsévaporation du solvant, le brut est purifié par LCZMS préparative (conditionsA). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec souspression réduite et le produit obtenu est dissous dans 3 ml dedichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d’une solution saturéed'hydogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfatede magnésium et le solvant est évaporé. On recueille 24,3 mg de (N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophèné-2-sulfonamide sous forme d’un solide 012784 109 beige se décomposant à 130°C (Analyse: LC/MS Tr: 3,46 minutes;[M+H]+=395.09).
Le 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfony!amino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle peut être préparé comme décrit dans l’exemple 85en utilisant de 2 g de 5-amino-3-iodo-1H-indazole et 1,61 g de chlorure dethiophène-2-sulfonyle. Le brut intermédiaire est purifié par chromatographieflash (dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes) pour conduire à 2,30 gd’un solide orangé, qui est traité ensuite par 3,71 g de di-ferf-butyledicarbonate selon la procédure. Après purification par chromatographie flash(éluant :dichlorométhane), on obtient 3,15 g de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxy-carbonyl-2-thiophènesulfony!amino)-indazole-carboxylate de ferf-butyle sousforme d’un solide blanc fondant à 163°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,34 minutes;[M+Hf = 605,93 ; [M+H]+-ferf-butyle = 549,90).
Exemple 88 :2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylsuIfanyl-1H-indazoI-5-yI)benzènesulfonamide
Le 2-méthy!sulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazoI-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,38 g de2-méthyIsulfonyl-N-[3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide dans 11,5 ml d’éthanol absolu, sont ajoutésgoutte à goutte 3,8 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Lemélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puisrefroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 4,6 mlde solution aqueuse d’hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange estensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une températurevoisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 30 ml d'acétated’éthyle et de 25 ml d’eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraitepar 2 fois 30 ml d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques sont réunis,séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu estpurifié par chromatographie sous pression d’argon (50 kPa), sur unecartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40 pm), en éluantsuccessivement par du dichlorométhane pur puis par un mélangedichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite 012784 110 (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le solide ainsi obtenu est reprisdans 2 ml d’isopropanol en présence de noir 3S, dissout à chaud et lemélange est filtré sur papier. Après refroidissement à une température voisinede 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une 5 température voisine de 30°C. On obtient ainsi 98 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme demeringue blanche fondant à 195°C (Analyse C20H17N3O4S3 % calculé C :52,27, H : 3,73, N : 9,14, O :13,93, S : 20,93; % trouvé C: 56,52, H: 5,54, N:7,54, S: 16,89). 10 Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu de la. manièresuivante : à une solution de 0,61 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole dans 10 ml de pyridine à unetempérature voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,44 g de chlorure de 15 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agitépendant 1 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à unetempérature voisine de 20°C. Après filtration sur verre fritté, le filtrat est diluéavec un mélange de 45 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Aprèsdécantation, la phase organique est lavée par 2 fois 30 ml d’eau. Les extraits 20 organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de25°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pressiond’argon (50 kPa), sur une cartouche de 150 g de silice (granulométrie 20-40 - pm), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate 25 d’éthyle (90/10 ; 85/15 ; 70/30 en volumes). Les fractions contenant le produit; _ attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) àune température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,68 g de 2-méthylsulfonyl- N-[3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur bordeaux (Rf = 0,35, 30 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)). : Le 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenue de la manière suivante : une solution de 0,4 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 16 ml 35 d’acétate d'éthyle contenant 40 mg de palladium sur charbon à 10 % est 012784 111 hydrogénée sous une pression de 200 kPa à une température voisine de25°C pendant 18 heures. Après filtration du catalyseur sur Célite® sousargon et lavage avec de l'acétate d'éthyle, le filtrat est concentré à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi0,33 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole brut sous forme d'une huile de couleur bordeaux. Un second essai àpartir de 1,1 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole permet d’obtenir de la même façon 0,99 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole brut sousforme d'une huile de couleur bordeaux. Les deux produits bruts sont réunis etpurifiés par chromatographie sous pression d’argon (50 kPa), sur unecolonne de 53 g de silice (granulométrie 40-63 pm), en éluantsuccessivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (97/3 ; 95/5 ; 90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractionscontenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 0,78 g de5-amino-3-phényisulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazolesous forme d’une huile de couleur bordeaux (Analyse Masse IE : m/z 371(M+) (pic de base)).
Le 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1 -(2-triméthyIsilanyi-éthoxyméthyI)-1 H-indazolepeut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,11 g d'acétatede palladium, de 0,36 g de (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyle, de 0,64 g de terf-butylate de sodium dans 40 mi de toluène sousargon, on ajoute 2 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole, puis 0,88 g de thiophénate de sodium. Le mélange réactionnel estchauffé à une température voisine de 80°C pendant 21 heures, puis il estrefroidi à une température voisine de 20°C. Après dilution avec 100 mld'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau puis décantation, la phase aqueuse estextraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis,lavés avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu estfiltré sur silice (granulométrie 15-35 pm) en éluant par du dichlorométhanepur. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 20°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous 012784 112 pression d’argon (50 kPa), sur une colonne de 80 g de silice (granulométrie40-63 pm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par desmélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5; 90/10 en volumes). Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous 5 pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi1,08 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthyIsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole sous forme d’une huile orange (Rf = 0,35, chromatographie surcouche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/20en volumes)). 10 Le 3-iodo-5-nitro-1-(2-trirnéthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut êtreobtenu de la manière suivante : à 30 ml d’eau à une température voisine de0°C, sont additionnés 30 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. Aprèsdissolution totale, 7 g de 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole, 50 ml de dichloro-méthane, puis 82 mg de bromure de tétrabutylammonium sont additionnés. 15 Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C et 5 ml dechlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle sont ajoutés en 15 minutes. Lemélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1,5heures, puis 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est réchauffé à unetempérature voisine de 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est 20 extraite avec 2 fois 70 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques sontréunis, lavés avec 2 fois 70 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtréspuis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une températurevoisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 40. ml d'éther - diisopropylique chaud, filtré à chaud sur papier puis recristallisé. Les cristaux 25 sont filtrés sur verre fritté, lavés avec 2 fois 10 ml d’éther diisopropylique puisséchés sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Onobtient ainsi 4,6 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole sous forme d'un solide jaune (Rf = 0,4, chromatographie sur couchemince de gel de silice, éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/20 en 30 volumes)).
Exemple 89 : 2-MéthyIsulfonyI-N-(3-phényléthynyI-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamidepeut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,2 g de 5-amino- 012784 113 3-phényléthynyl-1H-indazole dans 3,5 ml de pyridine à une températurevoisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,23 g de chlorure de 2- méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agitépendant 1,5 heures à 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C,puis il est dilué avec 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse estlavée par 3 fois 15 ml d’acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis,lavés par 3 fois 5 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de20°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pressiond’argon (50 kPa), sur une cartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40pm), en éluant par du dichlorométhane pur, puis successivement par desmélanges dichlorométhane-méthanol (99,5/0,5 ; 99/1 en volumes). Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu estrecristallisé dans 5 ml d'isopropanol en présence de noir 3S. Les cristaux sontfiltrés sur verre fritté, lavés avec de l'éther diisopropylique, essorés puisséchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°Cpendant 2 heures. On obtient ainsi 66 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudreblanc cassé fondant à 198°C (Analyse C22H17N3O4S2 % calculé C : 58,52,H : 3,79, N : 9,31, O :14,17, S : 14,20; % trouvé C: 58,37, H: 3,88, N: 9,11, S:13,73).
Le 5-amino-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1-H-indazolepeut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,84 g de 5-nitro- 3- phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazoIe dans 15 mld'éthanol absolu à la température de reflux du solvant, sont ajoutés 18 mld'eau, 0,2 ml d'une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 12N et 0,36 g defer en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvantpendant 4 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C.Après filtration sur Célite® et lavage avec de l'éthanol absolu, le filtrat estconcentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de35°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pressiond’argon (50 kPa), sur une colonne de 60 g de silice (granulométrie 40-63 pm),en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle(95/5; 90/10; 80/20; 70/30; 60/40; 50/50; 30/70 en volumes), puis par de 012784 114 l'acétate d'éthyle pur et enfin par de l'éthanol pur. Les fractions contenant lesproduit attendus sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 0,11 g de5-amino-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyi-éthoxyméthyl)-1H-indazoie 5 sous forme d'une huile marron (Rf = 0,47, chromatographie sur couche mincede gel de silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)). Onobtient aussi 0,2 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1H-indazole sous forme d'unehuile marron (Rf = 0,17, chromatographie sur couche mince de gel de silice,éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)). 10 Le 5-nitro-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazolepeut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 3 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 200 mld'acétonitrile sous argon, on ajoute 0,16 g de triphénylphosphine, 0,54 g detétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 0,27 g d'iodure de cuivre. Après 15 agitation pendant 10 minutes, on ajoute 1,57 ml de phénylacétylène et 2 mlde^triéthylamine, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, lemélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 35°C. Le résidu est repris dans 150 ml de 20 dichlorométhane puis lavé 2 fois avec 120 ml d'eau. Les phases aqueusessont réunies et extraites avec 100 ml de dichlorométhane. Les extraitsorganiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température .voisine de * 30°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous pression d’argon 25 (50 kPa), sur une colonne de 200 g de silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélangescyclohexane-acétate d'éthyle (98/2 ; 97/3 ; 95/5 ; 90/10 en volumes). Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 30 2,31 g de 5-nitro-3-phényléthynyl-1-(2-triméthyisilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole sous forme d'un solide marron fondant à 88°C.
Exemple 90 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl)benzène-sulfonamide 012784 115
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peutêtre obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,56 g de2-méthylsulfonyl-N-[3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide dans 17 ml d'éthanol absolu, sont ajoutésgoutte à goutte 5,6 ml d’une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Lemélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puisrefroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 6,8 mlde solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange estensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une températurevoisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 35 ml d'acétated'éthyle et de 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraitepar 2 fois 30 ml d’acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavéspar 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu estpurifié par chromatographie sous pression d’argon (50 kPa) sur une colonnede 75 g de silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant par un mélangedichlorométhane-méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu estrepurifié par chromatographie sous pression d’argon (50 kPa), sur unecolonne de silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant par un mélangecyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes). Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est reprisdans 15 ml d'éther diisopropylique, trituré, filtré puis séché. On obtient ainsi130 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzène-sulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 192°C. (Analyse MasseIC : m/z 456 (M+Hf).
Le 2-méthylsulfonÿI-N-[3-phénéthyl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu dé la manière suivante : àune solution de 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-{2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 13 ml de pyridine à une température voisinede 0°C et sous argon, est ajouté par portion 0,6 g de chlorure de2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité 012784 116 pendant 0,5 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à unetempérature voisine de 20°C, puis il est dilué avec 13 ml d'eau. Aprèsdécantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyie.Les extraits organiques sont réunis, lavés par 2 fois 15 ml d'une solution 5 aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une températurevoisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie souspression d’argon (50 kPa), sur une cartouche de 70 g de silice (granulométrie20-40 pm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par un 10 mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes). Les fractionscontenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 0,56 g de2-méthyisuIfonyl-N-[3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur marron 15 (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant:cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)).
Le 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peutêtre obtenu de la manière suivante : une solution de 0,9 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans un 20 mélange de 50 ml d'éthanol absolu et de 2 ml d'eau contenant 100 mg depalladium sur charbon à 10 % est hydrogénée sous une pression de1000 kPa à une température voisine de 25°C pendant 21,5 heures. Aprèsfiltration du catalyseur sur Célite® sous argon et lavage avec de l'éthanol, lefiltrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température 25 voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsiianyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole brute sous forme d'une huile decouleur marron (Analyse Masse IC : m/z 368 (M+H)+).
Exemple 91 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthyIsilanyIéthynyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide 30 Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante·: à une solutionde 0,73 g de N-[3-(3-bromophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide dans 45 ml d'acétonitrile sous argon, on ajoute successivement0,28 g de triméthylsilylacétylène, 0,06 g d'iodure de cuivre, 0,03 g de 012784 117 triphénylphosphine, 0,11 g de tétrakis(triphény!phosphine) palladium (0) et0,29 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, lemélange réactionnel est additionné de 100 ml d'eau et décanté. La phaseaqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiquessont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à secsous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résiduest purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie40-63 pm), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repurifié parchromatographie HPLC/MS, sur une colonne de silice greffée C18 de type XTerra™ (granulométrie 5 pm; longueur x diamètre = 100x30 mm), en éluantpar un mélange acétonitrile-eau (65/35 en volumes) à un débit de 20 mi/min.Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à secsous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résiduest repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle et recristallisé en présence de noir 3Set de sulfate de magnésium. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés,essorés puis séchés. On obtient ainsi 0,05 g de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sousforme d'un solide cristallin blanc fondant à 110°C. (Analyse LC/MS Tr : 4,25minutes ; [M+ ]=523).
Le N-[3-(3-bromophényI)-1 H-indazol-5-yl]-2-.méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension,maintenue sous atmosphère d'argon, de 2,3 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans 90 ml dediméthylformamide, on ajoute successivement 1,6 g d'acide (3-bromophényl)-boronique, 8,7 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate desodium et 0,11 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. Le mélangeréactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement àune température voisine de 2Ô°C, le milieu réactionnel est hydrolysé avec200 ml d'eau et extrait par 200 ml puis 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de40°C. L’huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur 012784 118 colonne de silice (granulométrie 63-200 pm), en éluant avec un mélangedichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,4 g de N-[3-(3-bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sousforme d'une laque jaune. Ce produit est repurifié par chromatographie surcolonne de silice (granulométrie 63-200 pm), avec du dichlorométhane purcomme éluant. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies etconcentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisinede 40°C. On obtient ainsi 0,73 g de N-[3-(3-bromophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une meringue blanchefondant à 104°C.
Exemple 92 : 2-MéthyisuIfonyl-N-(6-méthyl-3-phényI-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide
Le. 2-méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzène-
sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,4 gde 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1H-indazole dans 35 ml de pyridine à unetempérature voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,45 g de chlorure de2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agitépendant 10 minutes à une température voisine de 0°C puis 16 heures à unetempérature voisine de 20°C, puis il est dilué avec 50 ml d'eau. Aprèsdécantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml puis 25 ml d'acétated'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate demagnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié parchromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 pm), enéluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu estrepris et recristallisé dans 20 ml d'éther diéthyiique. Les cristaux sont filtréssur verre fritté, lavés par 2 fois 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puisséchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C, Onobtient ainsi 0,27 g de 2-méthylsu.lfonyl-N-(67méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudre beige fondant à 239°C 012784 119 (Analyse C21H19N3O4S2 % calculé C : 57,13, H : 4,34, N : 9,52, O :14,49, S: 14,52; % trouvé C: 56,66, H: 4,52, N: 9,41, S: 14,15).
Le 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 0,53 g de 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazoledans 30 ml d'éthanol, sont ajoutés 0,5 ml d'eau et 0,18 ml d'une solutionaqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuitechauffé au reflux du solvant et 0,36 g de fer en poudre sont ajoutés en 2 fois.Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 4,5heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C et traité avec50 ml d'eau glacée. Le mélange est ensuite alcalinisé avec une solutionaqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisin de 11. Aprèsdécantation, la phase aqueuse est extraite par une fois 50 ml puis 2 fois25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sursulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifiépaf chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 pm), enéluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75/25 en volumes). Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi0,4 g de 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solidecristallin beige fondant à 133°C.
Le 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1H-indazole peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 0,8 g de 6-méthyl-3-phényf-1 H-indazole dans8 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 98 % refroidie à unetempérature voisine de 0°C, est ajouté en 5 minutes 0,43 g de nitrate depotassium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de0°C pendant 5 minutes, puis il est chauffé à une température voisine de35-40°C pendant 10 minutes et refroidi à nouveau à une température voisinede 0°C et agité pendant 1 heure. Le mélange est ensuite versé dans 50 g deglace, agité à une température voisine de 0°C pendant 1 heure, puis filtré surverre fritté. Le solide obtenu est lavé par 3 fois 30 ml d'eau et essoré puis ilest redissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est séché sursulfate de magnésium, filtré puis concentré a sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifiépar chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 pm), en 012784 120 éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle(90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sontréunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,46 g de 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide cristallin jaune fondant à 164°C.
Le 6-méthyI-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dansl'exemple 1, par iodation du 6-méthyl-1 H-indazole suivie d’une réaction detype Suzuki telle que décrite dans l'exemple 4. Le 6-méthyl-1 H-indazole peutêtre préparé selon J. Heterocycl. Chem. 1984, 21(4), 1063.
Exemple 93 : 5-Fluoro-2-méthyIsulfonyI-N-(3-phényl-1H-indazoI-5-yI)benzènesulfonamide
Le 5-fiuoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l’exemple 2 à partir de0,52 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 0,68 g dechlorure de 5-fIuoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le résidu obtenu estpurifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice (granulométrie40-63 pm), en éluant avec du dichlorométhane pur. Après recristallisationdans 5 ml d’acétonitrile et lavage à l'acétonitrile puis à l'éther diisopropylique,on obtient 0,07 g de 5-fIuoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 224°C(Analyse : C20 H16 F N3 04 S2, % calculé C : 53,92, H : 3,62, F: 4,26, N :9,43, O: 14,37, S : 14,40 % trouvé C : 53,74, H : 3,31, N : 9,35, S : 34,10).
Le chlorure de 5-fiuoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle peut être obtenu dela manière suivante : à une solution de 1g de 5-fluoro-2-méthylsulfonyl-phénylamine dans 3,7 ml d'acide acétique à 100 %, sont ajoutés 4,2 ml d’unesolution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée. Le mélange réactionnelest refroidi à une température voisine de -5°C, puis une solution de 0,4 g denitrate de sodium dans 0,63 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélangeréactionnel est agité à une température voisine de -10°C pendant 20 minutes,puis on fait barboter du dioxyde de soufre pendant une heure. On additionneensuite à une température voisine de -5°C une solution de 0,53 g de chloruredé cuivre (II) dans 0,6 ml d'eau et, après 2 minutes, 6,9 ml d'acide acétique à100 %, puis le barbotage de dioxyde de soufre est repris. Après 40 minutes, 012784 121 le barbotage est arrêté et le mélange est laissé se réchauffer à unetempérature voisine de 20°C puis agité pendant 1,5 heures. Le mélangeréactionnel est alors tiédi dans un bain d'eau afin d’éliminer l'excès dedioxyde de soufre, puis il est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) àune température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2 g de chlorure de 5-fiuoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle brut sous forme d'un solide ocre qui estutilisé directement dans l’étape suivante (Rf = 0,5, chromatographie surcouche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane)).
La 5-fluoro-2-méthylsulfonylphénylamine peut être obtenue de la manièresuivante : à une solution de 1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène dans 80 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,25 ml d'eau et 0,47 ml d'unesolution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel estensuite chauffé au reflux du solvant et 0,92 g de fer en poudre sont ajoutéspar portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvantpendant 2 heures, puis à une température voisine de 20°C pendant 16heures. Il est ensuite filtré sur verre fritté et le solide est lavé avec del'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. Le résidu est repris dans un mélange d’eau etd'acétate d'éthyle puis alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium jusqu'à un pH voisin de 10 et décanté. La phaseaqueuse est extraite avec 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques sont réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium,traités au noir 3S, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa)à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 g de 5-fluoro-2-méthylsulfonylphénylamine sous forme d'une huile beige qui cristallise (Rf =0,33, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant:dichlorométhane).
Le 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manièresuivante : à une suspension de 1,5 g d'acide 3-chloro-peroxybenzoïque dans15 ml de dichlorométhane agitée à une température voisine de -5°C sousargon, sont ajoutés goutte à goutte 1,3 g de 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène dans 15 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionne! est ensuiteagité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes puis il est laissése réchauffer à une température voisine de 20°C. Il est ensuite filtré sur verrefritté et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une 012784 122 solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sursulfate de magnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsiobtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 125 g de silice(granulométrie 40-63 pm), en éluant par du dichlorométhane pur. Lesfractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène sous forme d'unemeringue jaune (Rf = 0,43, chromatographie sur couche mince de gel desilice, éluant: dichlorométhane)).
Le 4-fluoro-1-méthyisulfinyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manièresuivante : à une solution de 1,9 g de 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro-benzène dans 6 ml de méthanol et 30 ml de dichlorométhane sous argon,sont ajoutés 4,7 g de monoperoxyphthalate de magnésium par portions. Lemélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 20°Cpendant 3 heures, puis il est filtré sur verre fritté et le solide est lavé avec dudichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une solution aqueused'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sur sulfate demagnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifiépar chromatographie sur une colonne de 125 g de silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,3 g de 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène sous forme d'une meringue jaune (Rf = 0,23,chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle 90/10)).
Le 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro-benzène peut être préparé selon J.Fluorine Chem. 1981, 77, 233. I- J·· ! .··
Exemple 94 :4-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 4-amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benr.ènesulfonamide peut êtreobtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,3 g de N-[4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyI)-phényl]acétamide dans 6 ml d'éthanol à 95 %, sont 012784 123 ajoutés 1,5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélangeréactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à unetempérature voisine de 20°C. Il est alors additionné de 20 ml d'eau et de 1 mlde solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extraitsuccessivement avec 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonnede silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant par un mélangedichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes). Les fractions contenant leproduit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le solide ainsi obtenu est reprisdans 9 ml d’éthanol en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélangeest filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés surverre fritté, lavés par 0,5 ml d'éthanol à 95 % puis par 2 fois 2 ml d'étherdiisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à unetempérature voisine de 50°C. On obtient ainsi 70 mg de 4-amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme d’une poudre beige clairfondant à 249°C (Analyse Masse IC : m/z 365 (M+H)+).
Exemple 95 : N-[4-(3-PhényI-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide
Le N-[4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide peut êtrepréparé comme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,45 g de 5-amino-3-phényl-1H-indazole, de 42 ml de pyridine et de 0,5 g de chlorure de 4-acétylaminobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié parchromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 pm) enéluant successivement avec des mélanges dichlorométhane-méthanol(98,5/1,5 ; 95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,45 g de N-[4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide sous forme d'un solide cristallinmauve fondant à 167°C (Analyse Masse IE : m/z 406 (M+), m/z 208 (pic debase)).
Exemple 96 : N-(3-Phényl-1H-lndazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pyrÎdine-3-sulfonamide peut être préparécomme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1H- 012784 124 indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,46 g de chlorure de pyridine-3-sulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonnede silice (granulométrie 40-63 pm) en éluant avec un mélangedichlorométhane-méthanol (97,5/2,5 en volumes). Le solide ainsi obtenu estrepris dans 20 ml d’acétonitriie en présence de noir 3S, dissous à chaud et lemélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sontfiltrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 2,5 ml d’acétonitriie puis 5 ml d'étherdiisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à unetempérature voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,35 g de N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide cristallin blancfondant à 225°C (Analyse : C18 H14 N4 02 S, % calculé C : 61,7, H : 4,03N : 15,99, O: 9,13, S : 9,15 % trouvé C : 61,58, H : 4,01, N : 16,16, S : 9,18).
Exemple 97 : 3-Nitro-N-(3-phényI-1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide
Le 3-nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenude^ la manière suivante : à une solution de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole dans 15 ml de THF à une température voisine de 0°C et sous argon,est ajouté 0,89 g de chlorure de 3-nitrobenzènesuIfonyle. Le mélangeréactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C, puis une solution de0,33 ml de pyridine dans 4 ml de THF est additionnée en 10 minutes. Lemélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 3 heures. Il estensuite dilué avec 70 ml d'eau et 30 ml d’acétate d'éthyle. Après décantation,la phase organique est lavée par 3 fois 50 ml d’eau, séchée sur'sulfate demagnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié parchromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 pm), enéluant par du dichlorométhane pur puis par un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sontréunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 20 ml d'isopropanol etfiltré sur verre fritté. Le solide est lavé avec 10 ml d'éther diisopropylique,essoré puis séché. On obtient ainsi 0,41 g de 3-nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-.5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 228°C(Analyse : C19 H14 N4 04 S (0,44 CH2CI2), % calculé C : 57,85, H : 3,58 N :14,21, O: 16,23 S : 8,13 % trouvé C : 57,84, H : 3,19, N : 14,22, S : 7,81). 012784 125
Exemple 98 : 3-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 3-amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesuifonamide peut êtreobtenu de la manière suivante : à une solution de 0,28 g de 3-nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesuifonamide dans 15 ml d'éthanol absolu et0,3 ml d'eau, est ajouté 0,06 mi d'une solution aqueuse d'acide chlorhydriqueconcentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux, puis 0,12 g de fer enpoudre sont ajoutés par petites portions. Le mélange réactionnel est chaufféà reflux pendant 2 heures, puis il est refroidi à une température voisine de20°C. Le mélange est additionné de 30 ml d'eau, filtré sur Célite® et le solideest lavé avec de l’eau puis de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est alcalinisé avecune solution aqueuse d’hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisinde 12, puis il est extrait avec 3 fois 20 mi d'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques sont réunis, lavés avec 3 fois 10 ml d'eau, séchés sur sulfate demagnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à unetempérature voisine de 40°C. Le résidu solide est lavé successivement avecde l'éther diisopropylique puis du dichlorométhane, essoré et séché. Onobtient ainsi 0,12 g de 3-amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzène-suifonamide sous forme d'une poudre blanc cassé fondant à 205°C. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 5,57 (s large : 2H) ; 6,72 (ddlarge, J = 8,5 et 2 Hz : 1H) ; 6,85 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,95 (mt : 1H) ;7,15 (mt : 2H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,49 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,55(t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,61 (d large, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ;9,95 (mf : 1H).
Exemple 99 : N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yI)cycIohexanesulfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)cyc!ohexanesulfonamide peut être préparécomme décrit dans l’exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1H-indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,43 g de chlorure decyclohexylsulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur unecolonne de silice (granulométrie 40-63 pm) en eluant avec un mélangedichlorométhane-méthanol (97,5/2,5 en volumes). Le solide ainsi obtenu estrepris dans 40 ml de dichlorométhane en présence de noir 3S, dissous àchaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Lescristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 5 ml de dichlorométhane 012784 126 puis 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite(3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,2 g de N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonarnide sous forme d’un solidecristallin blanc fondant à 160°C (Analyse Masse ÎE : m/z 355 (M+), m/z 208(pic de base)).
Le chlorure de cyclohexylsulfonyle peut être préparé selon EP 0 788 796 A1.
Exemple 100 : N-(3-PhényI-1H-indazoI-5-yl)-pipéridine-4-suIfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide peut être obtenu dela manière suivante : à une solution de 0,5 g de 4-(3-phényl-1H-indazoI-5-ylsulfamoyl)-pipéridine-1-carboxylate de benzyle dans 5 ml dedichlorométhane sous argon, sont ajoutés 1,89 g d'éthanethiol, puis 1,45 gd'éthérate de trifluorure de bore goutte à goutte. Le mélange réactionnel estagité à une température voisine de 20°C pendant 16 heures puis il estconcentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de40°C. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau, alcalinisé avec 5 ml d'unesolution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extraitsuccessivement avec 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraitsorganiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puisconcentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonnede silice (granulométrie 40-63 pm), en éluant successivement par desmélanges dichlorométhane-méthanol (99/1 ; 95/5 en volumes). Lès fractionscontenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pressionréduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans6 ml d'acétonitriie en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange estfiltré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés surverre fritté, lavés par 2 fois 0,5 ml puis 1 ml d'acétonitriie, essorés puisséchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. Onobtient ainsi 0,04 g de N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamidesous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 230°C (Analyse : C18 H20N4 02 S, % calculé C : 60,65, H : 5,66 N : 15,72, O: 8,98, S : 9 % trouvé C :60,62, H : 5,85, N : 15,39, S : 8,72). 012784 127
Le 4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-pipéridine-1-carboxylate de benzylepeut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1H-indazole, de 63 ml de pyrïdine et de 1,2 g de4-chlorosulfonyl-pipéridine-1-carboxylate de benzyle. Le résidu obtenu estpurifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63pm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,5/1,5 envolumes). On obtient ainsi 0,5g de 4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-pipéridine-1-carboxylate de benzyle sous forme d'un solide cristallin ocre quiest utilisé directement dans l'étape suivante.
Le 4-chlorosulfonyi-pipéridine-1-carboxylate de benzyle peut être préparéselon WO 00/46221.
Exemples 101-104 : Préparation d'une banque de - 4 N-(3-Aryl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamides ; - N-[3-{3,5-bis-trifiuorométhylphényI)-1H-indazoI-5-yl]-2-méthyIsuIfonyl-bepzènesulfonamide ; - N-[3-(3,5-difIuorophényl)-1H-indazoI-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide ; - 2-méthylsulfony!-N-[3-(2-méthyIsuIfanylphényI)-1H-indazoI-5-yl]benzènesulfonamide ; - N-[3-(1 H-indoI-5-yl)-1 H-indazoI-5-yI]-2-méthylsulfonylbenzène-sulfonamide.
Tableau 1 : Réactifs utilisés MD.LNUMBER Nom Formule brute Poids Moléculaire MFCD00051850 Acide 3,5-bis(trifluorométhyl)benzèneboronique C8H5BF6O2 257,93 MFCD01318138 Acide 3,5-difluorophényl-boronique C6H5BF2O2 157,91 MFCD01318165 Acide (2-méthylthio)phényl-boronique C7H9BO2S 168,02 MFCD01319013 Acide 5-indolyl-boronique C8H8BNO2 160,97
Les acides boroniques décrits ci-dessus (295 pmol) sont distribués dans 4réacteurs filtrants d'un miniblock Bohdan 48 puits, puis on ajoutesuccessivement une solution de 0,1 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2- 012784 128 méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de fe/ï-butyledans 2 ml de diméthylformamide, 0,32 ml d'une solution aqueuse saturéed'hydrogénocarbonate de sodium et 4,3 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0). Après fermeture des réacteurs, les mélanges réactionnels ainsiobtenus sont agités à une température voisine de 105°C pendant 20 heures.Après refroidissement à une température voisine de 20°C, les mélangesréactionnels sont filtrés puis dilués avec 2 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'eauchacun, agités et décantés. Les phases organiques sont séparées (automateMyriad Allex) et pour chaque échantillon ainsi obtenu, un prélèvement de15 μΙ est analysé par LC/MS, puis ils sont concentrés à sec sous pressionréduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de40°C. Les résidus sont dissous dans du diméthylsulfoxyde de sorte à avoirdes concentrations de 0,1 mg/μΙ et les solutions correspondantes sontpurifiées par LCMS (conditions B). Après purification par LC/MS, les fractionscontenant les produits attendus sont concentrées à sec sous pression réduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de 40°C et s les résidus sont pesés (Mettler Toledo Automated Workstation LA200),dissous à une concentration de 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (Zinsser)puis analysés par LC/MS. Les fractions contenant les produits attendus depureté satisfaisante sont réunies et un prélèvement de 10 μΙ dilué dans 10 μΙde diméthylsulfoxyde est analysé par LC/MS. Les composés suivants ont étéisolés et caractérisés par leur temps de rétention (Tr) et pic moléculaire enSpectrométrie de Masse. 012784 129
Exemple Nom PM Formule pureté UV Tr (min.) ion moléculaire détecté 101 N-[3-(3,5-bis-trifluorométhyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthyisulfonylbenzène- sulfonamide 563 C22H15F6N3O4S2 96 4,53 564 102 N-[3-(3,5-difluorophényl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide 463 C20H15F2N3O4S2 90 4,08 464 103 2-méthylsulfonyl-N-[3-(2- méthylsulfanylphényl)-1 H- 'ndazol-5-yl]benzène- sulfonamide 473 C21H19N3O4S3 91 3,87 474 104 N-[3-(1H-indol-5-yl)-1H- ndazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- senzènesulfonamide 466 C22H18N4O4S2 93 3.66 467
Exemple 105 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1H-indazol-5-yl)benzène-sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-o-toIyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut5 être préparé comme décrit dans les exemples 101-104 à partir de 40,1 mgd'acide o-tolyl-boronique (chauffage pendant 4 heures). On obtient ainsi 9,3 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1H-indazol-5-y!)benzènesulfonamideen solution dans le diméthylsulfoxyde à 10 mM (C21H19N3O4S2 ; poidsmoléculaire 441,53 ; Analyse LC/MS : pureté UV : 93 %; Tr analytique : 3,93 10 min ; m/z théorique : 441 ; ion moléculaire détecté : 442).
Exemples 106-159 : Préparation d’une librairie de 54 N-(3-phényI-1H-indazoI-5-yl)sulfonamides
Préparation de 54 solutions de différents chlorures de sulfonyle RSO2C1 :
Les 54 réactifs (lignes de 1 à 54 de la Table 2) sont pesés puis dilués dans15 du tétrahydrofurane (THF) ou de la N-méthyl pyrrolidone (NMP) de façon à obtenir des solutions prêtes à l’emploi titrant 0.166 mol/litre. 012784 130
Tableau 2 : réactifs utilisés
NOM Formule Poids Moléculaire Solvant 1 Chlorure de naphthalene-1-sulfonyle C10H7CIO2S 226.00 THF 2 Chlorure de dansyle C12H12CINO2S 269.75 NMP 3 Chlorure de naphthalene-2-suifonyle C10H7CIO2S 226.68 THF 4 Chlorure de 2-trifluorométhylbenzènesulfonyle C7H4CIF3O2S 244.62 THF 5 Chlorure de thiophène-2-sulfonyle C4H3CIO2S2 182.65 THF 6 Chlorure de quinoléine-8-sulfonyle C9H6CINO2S 227.67 NMP 7 Chlorure de benzènesulfonyle C6H5CIO2S 176.62 THF 8 Chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle C6H4CINO4S 221.62 THF 9 Chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle C15H23CIO2S 302.86 THF 10 Chlorure de 2-mésityiènesulfonyle C9H11CIO2S 218.70 THF 11 , Chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle C6H4BrCIO2S 255.52 THF 12 Chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle C6H4CIFO2S 194.61 THF 13 Chlorure de N-acétylsulfanilyle C8H8CINO3S 233.67 NMP 14 Chlorure de 4-nitrobenzènesulfonyle C6H4CINO4S 221.62 THF 15 Chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyle C7H7CIO3S 206.65 THF 16 Chlorure de 4-terf.butylbenzènesulfonyle C10H13CIO2S 232.73 THF 17 Chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle C7H7CIO2S 190.65 THF 18 Chlorure d’isopropanesulfonyle C3H7CIO2S 142.60 THF 19 Chlorure de méthanesulfonyle CH3CIO2S 114.55 THF 20 Chlorure de phényl-méthanesulfonyle C7H7CIO2S 190.65 THF 21 Chlorure de 2-vinylbenzène-sulfonyle C8H7CIO2S 202.66 THF 22 Chlorure d'éthanesulfonyle C2H5CIO2S 128.58 THF 23 Chlorure de 1-propanesulfonyle C3H7CIO2S 142.60 THF 24 Chlorure de 1-butanesulfonyle C4H9CIO2S 156.63 THF 25 Chlorure de 3-trifluorométhylbenzènesulfonyle C7H4CIF3O2S 244.62 THF 26 Chlorure de 2,5-diméthoxybenzènesulfonyle C8H9CIO4S 236.67 THF 27 Chlorure de 2-méthylbenzènesulfonyle C7H7CIO2S 190.65 THF 28 Acide 3-(chlorosuifonyl)benzoïque C7H5CIO4S 220.63 THF 29 Chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle C6H4CIFO2S 194.61 THF 30 Chlorure de 5-chlorothiophène-2-sulfonyle C4H2CI2O2S2 217.09 THF 012784 131
31 3-CHLOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H4CI2O2S 211.07 THF 32 3,5-DICHLOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H3CI3O2S 245.51 THF 33 M-TOLUENESULFONYL CHLORIDE C7H7CIO2S 190.65 THF 34 2-BROMOBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H4BrCIO2S 255.52 THF 35 2-(BENZOYLAMINOMETHYL)THIOPHENE-5- SULFONYLCHLORIDE C12H10CINO3S2 315.80 THF 36 3-BROMOBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H4BrCIO2S 255.52 THF 37 2-(TRIFLUOROMETHOXY)BENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CIF3O3S 260.62 THF 38 4-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CINO2S 201.63 THF 39 2-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CINO2S 201.63 THF 40 4-(N-BUTOXY)BENZENESULPHONYL CHLORIDE C10H13CIO3S 248.73 THF 41 4-ACETAMIDO-3-CHLOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C8H7CI2NO3S 268.12 NMP 42 s, BANSYL CHLORIDE C18H24CINO2S 353.91 THF 43 0-CAMPHOR-10-SULFONYL CHLORIDE C10H15CIO3S 250.74 THF 44' BENZOFURAZAN-4-SULPHONYL CHLORIDE C6H3CIN2O3S 218.62 THF 45 5-(ISOXAZOL-3YL)THIOPHENE-2-SULFONYL CHLORIDE C7H4CINO3S2 249.69 THF 46 2-NITRO-ALPHA-TOLUENESULFONYL CHLORIDE C7H6CINO4S 235.64 THF 47 3,4-DIFLUOROBENZENESULPHONYL CHLORIDE C6H3CIF2O2S '212.60 THF 48 5-CHLORO-3-METHYLBENZO[B]THIOPHENE-2- SULFONYL CHLORIDE C9H6CI2O2S2 281.18 THF 49 3-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CINO2S 201.63 THF 50 4-METHYLSULFONYLBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H7CIO4S2 254.71 THF 51 3-METHOXYBENZENESULPHONYL CHLORIDE C7H7CIO3S 206.65 THF 52 3-PHENYLBENZENESULFONYLCHLORIDE C12H9CIO2S 252.72 THF 53 3,5-DIFLUOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H3CIF2O2S 212.60 THF 54 2-AMINO-3.5-DICHLORO PHENYLSULFONYL CHLORIDE C6H4CI3NO2S 260.53 NMP 132 012784
Mise en place des réactions : A l’aide d’un automate de laboratoire 336pL de pyridine sont distribués dans71 réacteurs filtrants (ACT496, Advanced Chem Tech) contenant chacun50pmol de 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole dans le THF (1.5 ml). Lesmélanges réactionnels ainsi obtenus sont agités et refroidis à 0°C puis on yajoute 301 pL de chacune des solutions de dérivés sulfonylés décritesci-dessus.
Tout en maintenant l’agitation pendant 16 heures, on laisse la températureremonter à 20°C, puis on filtre les milieux réactionnels. Les filtrats sontévaporés à sec, puis les résidus d’évaporation sont repris par 500 μΙ deDMSO chacun puis agités pendant 1 heure. Pour chaque échantillon ensolution dans le DMSO ainsi obtenu, un prélèvement de 15 pL est analysépar LC/MS puis, les solutions résiduelles sont purifiées par LCMS (conditionsA). Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composéscherchés sont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateurcéntrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler ToledoAutomated Workstation LA200), diluées à 10 mM dans le DMSO (ZinsserWinlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée parLC/MS.
Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur temps derétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse. 012784 133
Exemple NOM PM Formule Pureté UV Tr (min) ion moléculaire détecté 106 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1 -sulfonamide 399.47 C23H17N3O2S 100 3.95 400.24 107 5-Diméthylamino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide 442.54 C25H22N4O2S 92.35 3.75 443.29 108 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-2-sulfonamide 399.47 C23H17N3O2S 96,48 3.99 400.25 109 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide 417.41 C20K14F3N3O2S 100 3.94 418.22 110 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide 355.44 C17H13N3O2S2 92.63 3.68 356.19 111 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-quinoléine-8-sulfonamide 400.46 C22H16N4O2S 90.41 3.75 401.24 112 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 349.41 C19H15N3O2S 92.84 3.72 350.25 113 2-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 394.41 C19H14N4O4S 92.19 3.81 395.22 114 2,4,6-Triisopropyl-N-(3-phényl- 1H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 475.65 C28H33N3O2S 73.77 4.8 476.35 115 2,4,6-T riméthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 391.49 C22H21N3O2S 100 4.11 392.26 116 4-Bromo-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 428.31 Cl9H14BrN3O2S 100 4.01 428.11 117 4-Fluoro-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 367.40 C19H14FN3O2S 100 3.8 368.23 118 N-[4-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yisulfamoyl)-phényl]-acétamide 406.46 C21H18N4O3S 96.71 3.36 407.23 119 4-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 394.41 C19H14N4O4S 96.64 3.85 395.21 120 4-Méthoxy-N-(3-p hényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 379.44 C20H17N3O3S 100 3.72 380.23 012784 134 121 4-fert-Butyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 405.52 C23H23N3O2S 94.05 4.22 406.28 122 4-Méthyl-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 363.44 C20H17N3O2S 100 3.84 364.25 123 1 -Méthyl-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- éthanesulfonamide 315.39 C16H17N3O2S 100 3.54 316.24 124 . N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide 287.34 C14H13N3O2S 100 3.29 288.20 125 1 -Phényl-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- méthanesulfonamide 363.44 C20H17N302S 95.77 3.81 364.25 126 (E)-2-Phényl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-éthylènesulfonamide 375.45 C21H17N3O2S 96.89 3.88 376.23 127 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-éthanesulfonamide 301.37 C15H15N3O2S 100 3.4 302.21 128 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-propanesulfonamide 315.39 C16H17N3O2S 100 3.58 316.25 129 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-butanesulfonamide 329.42 C17H19N3O2S 100 3.74 330.26 130 3-T rifluorométhyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 417.41 C20H14F3N3O2S 100 4.02 418.20 131 2,5-Diméthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 409.46 C21H19N3O4S 100 3-73 : 410.24 132 2-Méthyl-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 363.44 C20H17N3O2S 100 3.83 364.25 133 Acide 3-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque 393.42 C20H15N3O4S 93.37 3.42 394.21 134 2-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 367.40 C19H14FN3O2S 100 3.75 368.23 135 5-Chloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide 389.88 C17H12C1N3O2S2 100 3.98 390.15 136 3-Chloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 383.86 C19H14CIN3O2S 100 3.94 384.18 012784 135 137 3,5-Dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 418.30 C19H13CI2N3O2S 100 4.21 418.13 138 3-Méthyl-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 363.44 C20H17N3O2S 100 3.84 364.25 139 2-Bromo-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 428.31 C19H14BrN3O2S 100 3.87 428.11 140 N-[5-(3-Phényl-1 H-indazol-5-ylSulfamoyl)-thiophèn-2-ylméthylj-benzamide 488.59 C25H20N4O3S2 100 3.72 489.20 141 3-Bromo-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 428.31 C19H14BrN3O2S 96.49 3.97 428.12 142 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide 433.41 C20H14F3N3O3S 96.55 3.99 434.20 143 4-Cyano-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 374.42 C20H14N4O2S 100 3.74 375.22 144 $2-Cyano-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yf)- benzènesulfonamide 374.42 C20H14N4O2S 69.03 3.67 375.23 145 - 4-Butoxy-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yi)- benzènesulfonamide 421.52 C23H23N3O3S 95.16 4.27 422.27 146 N-[2-Chloro-4-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-phényl]-acétamide 440.91 C21H17CIN4O3S 100 3.57 441.21 147 5-Dibutylamino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthaIène-1-sulfonamide 526.70 C31H34N4O2S 97 4.56 - 527.32 148 C-(7,7 -Dimèthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1 ] hept-1 -yl)-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide 423.53 C23H25N3O3S 94.77 3.95 424.29 149 N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzo[1,2,5]oxadiazole-4-• sulfonamide 391.41 C19H13N5O3S 96.86 3.77 392.20 150 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-(5-isoxazol-3-yI-thiophène)-2-sulfonamide 422.48 C20H14N4O3S2 93.42 3.78 423.16 012784 136 151 C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamïde 408.44 C20H16N4O4S 96.32 3.77 409.23 152 3,4-Difluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 385.39 C19H13F2N3O2S 96.53 3.9 386.19 153 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-(5-chloro-3-méthyl-benzo[b]thiophène)-2-sulfonamide 453.97 C22H16CIN3O2S2 96.36 4.33 454.15 154 3-Cyano-N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- benzènesulfonamide 374.42 C20H14N4O2S' 96.71 3.71 375.22 155 4-Méthanesulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 427.50 C20H17N3O4S2 100 3.55 428.18 156 3-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 379.44 C20H17N3O3S 100 3.78 380.23 157 N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-|)iphényl-3-sulfonanriide 425.51 C25H19N3O2S 94.46 4.16 426.23 158 3,5-Difluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 385.39 C19H13F2N3O2S 100 3.93 386.20 159 2-Amino-4,6-dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 433.32 C19H14CI2N4O2S 100 4.02 433.15
Exemple 160 :4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5<-yl)-benzène-sulforiamide
Le 4-trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peutêtre préparé comme décrit dans la librairie des exemples 106-159 au départ 5 de chlorure de 4-trifluorométhoxyphénylsulfonate et de 5-amino-2-phényl-1H-indazole. . Exemples 161-225 : Préparation d’une librairie de 65 N-(3-aryI-1H-indazol-5-yI)- 2-méthylsulfonyIbenzènesulfonamides :
Préparation des réactifs : 012784 137
On prépare une solution de 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans lediméthylformamide de façon à obtenir une concentration de 99 mM.
Les 65 acides boroniques suivants (Tableau 3) sont pesés et dilués dans lediméthylformamide de façon à obtenir une solution de concentration1.47 mM.
Tableau 3
Identifiant Nom Formule poids moléculaire 1 MFCD00002104 acide 4-bromophenyl-boronique C6H6BBrO2 200.83 2 MFCD00007193 acide 3-nitrophenyl-boronique C6H6BNO4 166.93 3 MFCD00013930 acide 2,4-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 190.82 4 MFCD00039138 acide 4-tolyl-boronique C7H9BO2 135.96 5 MFCD00040198 acide 3-methylphenyl-boronique C7H9BO2 135.96 6 MFCD0Q042703 acide n-(5-dimethyleamino-1- naphthalenesulfonyl)-3-aminobenzene- boronique C18H19BN2O4S 370.24 7 MFCD00051800 acide 3-chloro-4-fluorobenzene-boronique C6H5BCIFO2 174.37 8 MFCD00051935 acide 3,5-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 190.82 9 MFCD00092336 acide 4-dibenzofuran-boronique C12H9BO3 212.01 10 MFCD00093311 acide 4-biphenyl-boronique C12H11BO2 198.03 11 MFCD00093312 acide 4-phenoxyphenyl-boronique C12H11BO3 214.03 12 MFCD00093410 acide 4-(methylthio)phenyl-boronique C7H9BO2S 168.02 13 MFCD00136929 acide 2-biphenyl-boronique C12H11BO2 Ί 98.03 14 MFCD00151850 acide 2-thiophene-boronique C4H5BO2S 127.96 15 MFCD0Û151854 acide 3-(trifluoromethyl)phenyl-boronique C7H6BF3O2 189.93 16 MFCD00151855 acide 4-(trifluoromethyl )benzene-boronique C7H6BF3O2 189.93 17 MFCD00161354 acide 3-chlorophenyi-boronique C6H6BCIO2 156.38 18 MFCD00161359 acide 3-methoxyphenyl-boronique C7H9BO3 151.96 19 MFCD00185689 acide 3,5-dimethylphenyi-boronique C8H11BO2 149.98 20 • l « · MFCD00236019 acide benzo[b]furane-2-boronique C8H7BO3 161.95 21 MFCD00236030 acide 5-chlorothiophene-2-boronique C4H4BCIO2S 162.4 22 MFCD00236042 acide 3-fluorophenyl-boronique C6H6BFO2 139.92 23 MFCD00236047 acide 2-methoxyphenyl-boronique C7H9BO3 . 151.96 24 MFCD00239386 acide 3-bromopheny!-boronique C6H6BBrO2 200.83 012784 138 25 MFCD00239441 acide 4-vinylphenyl-boronique C8H9BO2 147.97 26 MFCD00274219 acide 3-ethoxyphenyl-boronique C8H11BO3 165.98 27 MFCD00674012 acide 2-chlorophenyl-borohique C6H6BCIO2 156.38 28 MFCD00674013 acide 2-fluorophenyl-boronique C6H6BFO2 139.92 29 MFCD00674027 acide 2-ethoxyphenyl-boronique C8H11BO3 165.98 30 MFCD00674028 acide 4-ethoxyphenyl-boronique C8H11BO3 165.98 31 MFCD00792672 acide 4-(hydroxymethyl)phenyl-boronique C7H9BO3 151.96 32 MFCD00807405 acide 3,4-difluorobenzene-boronique C6H5BF2O2 157.91 33 MFCD00859377 acide 4-ethylphenyl-boronique C8H11BO2 149.98 34 MFCD00994627 acide (3-fluoro-4-benzyloxyphenyl)-boronique C13H12BFO3 246.04 35 MFCD01009694 acide (3,4-dimethylphenyl)-boronique C8H11BO2 149.98 36 MFCD01009695 acide 3,4-methylenedioxyphenyl-boronique C7H7BO4 165.94 37 MFCD01009697 acide 4-ferf-butylbenzene-boronique C10H15BO2 178.04 38 MFCD01074574 acide 3,4-dimethoxyphenyl-boronique C8H11BO4 181.98 39 MFCD01074590 acide 2,4-dimethoxyphenyl-boronique C8H11BO4 181.98 40 MFCD01074603 acide (3-hydroxyphenyl)-boronique C6H7BO3 137.93 41 MFCD01074614 acide (4-isopropylphenyl)-boronique C9H13BO2 164.01 42 MFCD0.1074628 acide 4-hydroxybenzene-boronique C6H7BO3 137.93 43 MFCD01074634 acide (3-isopropylphenyl)-boronique C9H13BO2 164.01 44 MFCD01074640 acide 3-amino-4-methylbenzene-boronique C7H10BNO2 150.97 45 MFCD01074646 acide 3,4-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 190.82 46 MFCD01074648 acide 4-(trifluoromethoxy)benzene-boronique C7H6BF3O3 205.93 47 MFCD01074667 acide 4-acetylphenyl-boronique C8H9BO3 163.97 48 MFCD01075703 acide 2,3-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 '190.82 49 MFCD01075705 acide (4-benzyloxyphenyl)-boronique C13H13BO3 228.05 50 MFCD01075707 acide 2-fluorobiphenyl-4-boronique C12H10BFO2 216.02 51 MFCD01075725 acide 3,5-dibromophenyl-boronique C6H5BBr2O2 279.72 52 MFCD01318110 acide 4-bromo-2-fIuorobenzene-boronique C6H5BBrFO2 218.82 53 MFCD01318146 acide 4-(ethylthiophenyl)-boronique C8H11BO2S 182.05 54 MFCD01318183 acide 2,3,4-trimethoxyphenyl-boronique C9H13BO5 212.01 55 MFCD01318966 acide 5-chloro-2-methoxyphenyl-boronique C7H8BCIO3 186.4 56 MFCD01318968 acide 4-cyanophenyl-boronique C7H6BNO2 146.94 57 MFCD01318998 acide 2,4-difluorophenyl-boronique C6H5BF2O2 157.91 58 MFCD01319014 acide 4-iodophenyl-boronique C6H6BIO2 247.82 59 MFCD01320697 acide 3-(trifluoromethoxy)benzene-boronique C7H6BF3O3 205.93 012784 139 60 MFCD01630820 acide [(4-melhyisulfonyl)phenyl]-boronique C7H9BO4S 200.02 61 MFCD01863170 acide 2,3-difluorophenyl-boronique C6H5BF2O2 157.91 62 MFCD01863524 acide 2,3-dimethylben2ene-boronique C8H11BO2 149.98 63 MFCD01863527 acide (4-fluoro-3-methylphenyl)-boronique C7H8BFO2 153.95 64 MFCD02683107 acide 4-chloro-o-toluene-boronique C7H8BCIO2 170.4 65 MFCD02683115 acide 3-fiuoro-4-methylbenzene-boronique C7H8BFO2 153.95
Mise en place des réactions :
On dispose 65 réacteurs en verre fritté sur'deux blocs de réaction Miniblocks(Mettler-Toledo, Viroflay, France) dans chacun desquels on distribue 1,75 mlde la solution de 3-iodo-5-(N-fert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzène-j sulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de ferf-butyle préparée plus haut àl’aide d’un automate de dilution Zinsser (Zinsser Anaiyticai, Francfort,
Allemagne). Ensuite on ajoute 200pl de chaque solution d’acide boroniquedécrit plus haut (Tableau 3) puis 320 pl d’une solution saturéed’hydrogénocarbonate de sodium. Une suspension de tétrakis(triphényl- ) phosphine) palladium (0) dans le diméthylformamide est ensuite distribuée(50 pl par puits) puis les réacteurs sont fermés et chauffés à unetemprérature voisine de 105°C à l’aide d’une jaquette chauffante adaptée(Mettler-Toledo, Viroflay, France). Après une nuit à cette température, lesmélanges réactionnels sont filtrés à chaud dans des portoirs de collecte 5 adaptés (Mettler-Toledo, Viroflay, France) équipés de tubes à hémolyse75x100mm puis après retour à température ambiante, chaque milieuréactionnel est dilué avec 2 ml d’acétate d’éthyle, transféré dans un tube13x100mm pour l’extraction liquide-liquide (Zinsser Winlissy, ZinsserAnaiyticai, Francfort, Allemagne). La séquence d’extraction suivante est 3 appliquée deux fois à chaque milieu réactionnel: addition de 2 ml d’eaudistillée, mélange, décantation, prélèvement de la phase aqueuse qui estremise dans son tube d’origine. A l’issue de ces opérations, les extraitsorganiques sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Anaiyticai, Francfort,Allemagne) dans des tubes préalablement tarés (AWS LA200, Mettler- 5 Toledeo, Viroflay, France) ; avant évaporation, 10 μΙ de chaque extraitorganique sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Anaiyticai, Francfort,Allemagne) dans une plaque de microtitration et dilués par 40 μΐ dediméthylsuifoxyde, constituant ainsi 65 échantillons bruts utilisés pourl’analyse LC/MS. Les tubes tarés contenant les extraits organiques sont 012784 140 finalement évaporés à sec (évaporateur centrifuge Genevac HT8 ou Savant)fournissant ainsi les échantillons bruts. Avant purification, les échantillonssont préparés de la façon suivante : chaque échantillon est solubilisé dans1 ml de diméthylsulfoxyde, filtré dans une plaque filtrante. Les filtrats sontalors répartis en deux puits de 500 pl chacun et soumis à la purification parLC/MS (conditions B).
Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composés cherchéssont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateur centrifugeSavant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler Toledo AutomatedWorkstation LA200), diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (ZinsserWinlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée parLC/MS. Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur tempsde rétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse. exemple NOM < PM Formule Pureté UV Tr (min) ion moléculaire détecté 161 N-[3-(4-Bromo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 506.40 C20H16BrN3O4S2 100 4.14 506.12 162 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-nitro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 472.50 C20H16N4O6S2 100 3.90 473.21 163 N-[3-(2,4-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 496.40 C20H15CI2N304S2 87 4.11 496.14 164 " 2-Méthanesulfonyl-N-(3-p-tolyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 441.53 C21H19N3O4S2 94.02 3.96 .442.25 165 2-Méthanesulfonyl-N-(3-m-tolyi-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 441.53 C21H19N3O4S2 100 3.96 442.24 166 N-{3-[5-(2-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}-5-diméthylamino-naphthalène-1 -sulfonamide 675.80 C32H29N5O6S3 93.74 3.80 676.2 167 N-[3-(3-Chloro-4-fIuoro- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 479.93 C20H15CIFN3O4S2 82.48. 4.12 480.17 168 N-[3-(3,5-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 496.39 C20H15CI2N3O4S2 100 4.43 496.14 141 169 N-(3-(Dîbenzofuran-4-yl)-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 517.58 C26H19N3O5S2 51.3 4.23 518.21 170 N-(3-Biphényl-4-yl-1 H-indazol- 5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 503.60 C26H21N3O4S2 100 4.32 504.25 171 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4- phénoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 519.60 C26H21N3O5S2 100 4.29 520.23 172 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4- méthylsulfanyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 473.60 C21H19N3O4S3 100 3.99 474.22 173 N-(3-Biphényl-2-yl-1 H-indazol- 5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 503.60 C26H21N3O4S2 100 4.07 504.25 174 2-Méthanesulfonyl-N-(3- thiophèn-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 433.53 C18H15N3O4S3 100 3.79 434.19 175 N-[3-(3-T rifluorométhyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 495.50 C21H16F3N3O4S2 96.66 4.16 496.21 176 N-[3-(4-T rifluorométhyl* p^iényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-mêthanesulfonyl-benzènesulfonamide 495.50 C21H16F3N3O4S2 100 4.17 496.21 177 N-[3-(3-Chloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 461.95 C20H16CIN3O4S2 100 4.06 462.19 178 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3- méthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 457.53 C21H19N3O5S2 96.37 3.84 458.24 179 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5- diméthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 455.55 C22H21N3O4S2 100 4.11 - 456.27 180 N-(3-Benzofuran-2-yl-1 H- indazol-5-yl)-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 467.52 C22H17N3O5S2 100 4.05 468.22 181 N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)- 1H-indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 467.97 C18H14CIN3O4S3 96.06 4.16 468.15 182 N-[3-(3-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-·* méthanesulfony!-benzènesulfonamide 445.4,9 C20H16FN3O4S2 100 3.90 446.22 183 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 457.53 C21H19N3O5S2 88.85 3.75 458.24 012784 184 N-[3-(3-Bromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 506.40 C20H16BrN3O4S2 100 4.12 506.13 185 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4- vinyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 453.54 C22H19N3O4S2 100 4.05 454.25 186 N-[3-(3-Ethoxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 471.55 C22H21N3O5S2 100 3.97 472.25 187 N-[3-(2-Chloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 461.95 C20H16CIN3O4S2 100 3.84 462.19 188 N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 445.49 C20H16FN3O4S2 100 3.78 446.23 189 N-[3-(2-Ethoxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 471.55 C22H21N3O5S2 100 3.86 472.25 190 N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1 H-4 indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 471.55 C22H21N3O5S2 100 3.95 472.26 191 N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 457.53 C21H19N3O5S2 84.92 3.30 458.23 192 N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 463.48 C20H15F2N3O4S2 100 4.00 464.22 193 N-[3-(4-Ethyi-phényl)-1H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 455.55 C22H21N3O4S2 95.74 4.12 .456.27 194 N-[3-(4-Benzyloxy-3-fIuoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 551.61 C27H22FN3O5S2 100 4.29 552.22 195 2-Méthanesulfonyi-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 455.55 C22H21N3O4S2 94.09 4.08 456.27 196 N-[3-(B®nzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-ihdazol'-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 471.51 C21H17N3O6S2 100 3.75 472.21 197 N-[3-(4-ieri-Buty!-phény!)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 483.61 C24H25N3O4S2 100 4.38 484.29 012784 143 198 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 487.55 C22H21N3O6S2 100 3.62 488.25 199 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,4- diméthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 487.55 C22H21N3O6S2 96.96 3.74 488.25 200 N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 443.50 C20H17N3O5S2 96.2 3.48 444.22 201 N-[3-(4-lsopropyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 469.58 C23H23N3O4S2 100 4.26 470.28 202 N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 443.50 C20H17N3O5S2 92.7 3.39 444.22 203 N-[3-(3-isopropyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 469.58 C23H23N3O4S2 100 4.24 470.28 204 N-[3-(3-Amino-4-méthyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-<, benzènesulfonamide 456.54 C21H20N4O4S2 95.71 3.07 457.25 205 N-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 496.39 C20H15CI2N3O4S2 100 4.33 496.15 206 N-[3-(4-frifluorométhoxy- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 511.50 C21H16F3N3O5S2 96.28 4.25 512.2 207 N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesuifonamide 469.54 C22H19N3O5S2 67.65 3.68 . 470.23 208 N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 496.39 C20H15CI2N3O4S2 100 4.01 496.14 209 N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 533.62 C27H23N3O5S2 69.31 4.24 534.24 210 N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 521.59 C26H20FN3O4S2 100 4.38 522.23 21 ï N-[3-(3,5-Dibromo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 585.30 C20H15Br2N3O4S2 96.31 4.53 584 ,44 012784 212 N-[3-(4-Bromo-2-fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 524.39 C20H15BrFN3O4S2 95.83 4.10 524.11 213 N-[3-(4-Ethylsulfanyl-phényl)- 1 H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 487.62 C22H21N3O4S3 100 4.15 488.23 214 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,3,4- triméthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 517.58 C23H23N3O7S2 96.8 3.69 518.24 215 N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 491.97 C21H18CIN3O5S2 96.88 4.01 492.18 216 N-[3-(4-Cyano-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 452.51 C21H16N4O4S2 91.57 3.78 453.23 217 N-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 463.48 C20H15F2N3O4S2 100 3.87 464.21 218 N-[3-(4-lodo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2-< méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 553.40 C20H16IN3O4S2 64.54 4.24 554.08 219 N-[3-(3-T rifluorométhoxy- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 511.50 C21H16F3N3O5S2 84.36 4.20 512.19 220 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthanesulfonyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide 505.59 C21H19N3O6S3 100 3.51 506.19 221 , N-[3-(2,3-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 463.48 C20H15F2N3O4S2 100 3.85 - 464.21 222 N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 459.52 C21H18FN3O4S2 90.18 4.03 460.23 223 N-[3-(3-Benzyloxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 533.62 C27H23N3O5S2 100 4.29 534.24 224 N-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényi)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide 459.52 C21H18FN3O4S2 100 4.07 460.23 225 N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1 H- indazoI-5-yI]-2- méthanesulfonyl- benzènesulfonamide 496.39 C20H15CI2N3O4S2 89.45 4.07 496.14 012784 145
Analyse par LC/MS :
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèleLCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée àl'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'ondede 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur unegamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logicielMicromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne HypersilBDS C18, 3 pm (50 x 4,6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 %d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eaucontenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps totald'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Purification par LC/MS ; conditions A :
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système WatersFràctionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'unepompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution WatersReagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannesRheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Watersmodèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'uncollecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par dulogiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativementsur deux colonnes Waters Symmetry (Cis. 5 pM, 19x50 mm, référencecatalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par unmélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acidetrifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à95 % d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eaucontenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A lasortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par unLC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn etenvoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette dediodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste del'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux estéliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel 4 146
FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fourniesau logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signalde masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certainscas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intensecorrespondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitiéde la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logicielFractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand lesignal de masse de l’ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Lesproduits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvantsont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ouGenevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée destubes après évaporation des solvants.
Purification par LC/MS ; conditions B :
Les produits ont été purifiés par chromatographie préparative couplée à unedétection par spectrométrie de masse sur le système Waters piloté par lelogiciel Mass Lynx pour la détection (mode électro-spray positif) complété parFraction Lynx pour la collecte. La purification a été réalisée sur colonne XTerra® (phase greffée C-is 5 pm) de 100 mm de longueur et 30 mm dediamètre. Le débit de l’éluant a été fixé à 20 ml/min. Soit on utilise un gradienteau/acétonitrile/acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v) dont la compositionvarie linéairement dans le temps de la façon suivante : 0 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v) 6 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v) 12 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v) 15 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v)
Soit on utilise un système isocratique composé de : eau 60 % (v/v)/acétonitrile : 40 % (v/v) / Acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v).
Après collecte, les solvants ont été évaporés dans un évaporateur centrifugeGenevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée destubes après évaporation des solvants. 012784 147
Exemple 226 : 2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yle 200 mg d’acide 5-benzyloxy-1/-/-indazole-3-carboxylique sont mis en solutiondans 2.5 ml de DMF puis on ajoute 140 pl de N, N’-diisopropylcarbodiimide.La suspension est agitée une heure à température ambiante. L’acide ainsiactivé est additionné goutte à goutte sur une solution de 80.4 mg de1,2-phénylènediamine dans 0.5 ml de DMF. La suspension est agitée àtempérature ambiante pendant 20 heures. La suspension est filtrée et le DMFest évaporé à l’évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié parchromatographie flash (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60:40). Onrecueille 434.7 mg d’un solide jaune qui est mis en suspension dans 5 mid’éthanol. On ajoute ensuite 1 ml d’HCI 37 %. Le milieu est chauffé à 80°Cpendant 18 heures. Le solvant est évaporé, le brut est repris par 20 mld’acétate d'éthyle et 10 ml d’une solution saturée de bicarbonate de sodium.Après 10 minutes d’agitation, la phase organique est séchée sur sulfate demâgnésium et le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié parchromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1 ; Rf duproduit attendu = 0.29). On recueille 101 mg d’un solide jaune pâle.
Analyses : LCZMS : Tr = 3.28 min ; [M+H]+=341.26 82.5 mg de 3-(1/7-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxy-1F/-indazole préparéprécédemment sont mis en suspension dans 4 ml de méthanol puis on ajoute1 ml de cyclohexene et 82.5 mg de palladium 10% sur charbon. Lasuspension est portée à reflux pendant 8 heures. Le catalyseur est filtré surverre fritté rempli de célite puis le solvant est évaporé. On recueille 59.5 mgde 3-(1/-/-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-ol sous la forme d’une huile jaune.
Analyses : LC/MS : Tr = 2.26 min ; [M+H]+=251.19 59.5 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1/-/-indazol-5-ol sont mis en solutiondans 3 ml de dichlorométhane puis on ajoute 35.1 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et 99 pl de triéthylamine. La solution estagitée pendant 24 heures à température ambiante. Après évaporation dusolvant on purifie le brut réactionnel par chromatographie flash (éluant : 012784 148 acétate d'éthyle/cyclohexane 60:40). On recueille 69.2 mg de2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yle sous la forme d’un solide blanc.
Analyses : 5 LC/MS : Tr = 2.82 min ; [M+H]+=469.07
Exemples 227 à 232
Des composés de formule générale suivante (IL) :
p<^ur lesquels Z et R1 ont la même signification que dans la formule (I),10 peuvent être préparés par protection de la position 1 de l’indazole (IIG) (étapeb), couplage entre le dérivé iodé (IIH) et un acide boronique RI-B(OH)2, (dansles exemples 227-232 : de l’acide indol-2-boronique), puis d’unedébenzylation du produit de couplage (UK), sa condensation sur un chlorurede sulfonyle Z-SO2CI et une déprotection du NH en position 1 sur 15 l’indazole pour aboutir au produit (IL) attendu :
IL
012784 149
Exemple Z R1 Masse molaire(g/mol) 227 2-sulfonylméthyl-phénylsulfonyle lndol-2-yle 467,52 228 phénylsulfonyle lndol-2-yle 389,43 229 2,6-dichloro-phénylsulfonyle lndol-2-yle 458,32 230 2-trifluorométhoxy-phénylsulfonyle lndol-2-yle 473,43 231 3-fluoro-phénylsulfonyle lndol-2-yle 407,42 232 2-thiénylsulfonÿle lndol-2-yle 395,46 Détermination de l’activité des composés - Protocoles expérimentaux
1. FAK L’activité inhibitrice des composés sur FAK est déterminée par une mesure5 de l’inhibition de l’autophosphorylation de l’enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF). L’ÀDNc complet de FAK humain, dont l’extrémité N-terminale a été marquéeà l’histidine, a été cloné dans un vecteur d’expression baculovirus pFastBacHTc. La protéine a été exprimée et purifiée à environ 70% d’homogénéité. 10 L’activité kinase est déterminée en incubant l’enzyme (6.6 pg/ml) avecdifférentes concentrations de composé à tester dans un tampon 50 mMHepes pH = 7,2, 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4 ,15 μΜ d’ATP pendant1 heure à 37°C. La réaction enzymatique est stoppée par l’addition detampon Hepes pH = 7,0 contenant 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1 %. BSA et 15 le marquage est effectuée, pendant 1 à 2 heures à température ambiante, parl’addition dans ce tampon d’un anticorps anti-Histidine marqué avec XL665 etd’un anticorps monoclonal phosphospécifique de la tyrosine conjugué à ducryptate d’europium (Eu-K). Les caractéristiques des deux fluorophores sontdisponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 20 3011-3014. Le transfert d’énergie entre le cryptate d’europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré d’autophosphorylation de FAK.Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans uncompteur de plaques Packard Discovery. Tous les essais sont effectués endouble exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée. L’inhibition de 25 l’activité d’autophosphorylation de FAK avec des composés de l’invention est 012784 150 exprimée en pourcentage d’inhibition par rapport à un contrôle dont l’activitéest mesurée en l’absence de composé test. Pour le calcul du % d’inhibition, leratio [signal à 665 nm/signal à 620 nm] est considéré.
2. KDR L’effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test dephosphorylation de substrat par l’enzyme KDR in vitro par une technique descintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l’enzyme KDR humaine a été cloné sous formede fusion GST dans le vecteur d’expression baculovirus pFastBac. Laprotéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 %d’homogénéité. L’activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2,en présence de 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pl ducomposé sont ajoutés à 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d’enzymeKÔR à 4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μΙ de solution contenant2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme deprotéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 μΜ ATP froid. Après 1 heured’incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) de200 mM EDTA. Le tampon d’incubation est retiré, et les puits sont lavés troisfois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits enutilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatrepuits différents contenant ΓΑΤΡ radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d’activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenanttous les réactifs (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR et substrat PLCy) mais en l’absence decomposé. L’inhibition de l'activité KDR avec le composé de l’invention est exprimée enpourcentage d’inhibition de l’activité contrôle déterminée en l’absence decomposé.
Le composé SU5614 (Calbiôchem) (1 μΜ) est inclus dans chaque plaquecomme contrôle d’inhibition. 012784 151 3. Aurora2 L’effet inhibiteur de composés, vis-à-vis de la kinase Aurora2, est déterminépar un test de scintillation par radioactivité utilisant du nickel chélate.
Une enzyme Aurora2 recombinante complète, dont l’extrémité N-terminale aété marquée à l'histidine, a été exprimée dans E. coli et purifiée jusqu’à unequalité proche de l’homogénéité.
Le fragment C-terminal (Q1687-H2101) d’une NuMA (protéine Nucléaire quis’associe avec l’Appareil Mitotique) exprimé dans E. coli, et dont l’extrémitéN-terminale a été marquée à l'histidine, a été purifié par chromatographie aunickel chélate et utilisé comme substrat dans le test de la kinase Aurora2.
Pour déterminer l’activité kinase, le substrat NuMA est équilibré parchromatographie sur une colonne PD10 Pharmacia, dans un tampon (50 mMTris-HCI, pH7.5, 50 mM NaCI, 10 mM MgCla) additionné de 10 % (v/v) deglycérol et de 0.05 % (w/v) de NP40. L’activité kinase d’Aurora2 est mesurée par scintillation avec du nickel chélate(New England Nuclear, modèle SMP107). Chaque puits contient 100 pl de lasolution suivante : 0.02 μΜ d’Aurora2 ; 0.5 μΜ de substrat NuMA ; 1 μΜd'ATP additionné de 0.5 pCi d’ATP-[33Pj. Les solutions sont incubéespendant 30 minutes à 37°C. Le tampon du test est ensuite éliminé et les puitssont rincés deux fois avec 300 pl de tampon kinase. La radioactivité estmesurée dans chaque puits à l’aide d’un appareil Packard Model Top CountNXT.
Le bruit de fond est déduit de la mesure de radioactivité par mesure endouble exemplaire dans des puits contenant de ΓΑΤΡ radioactif seulcontenant de la kinase tamponnée traitée de la même manière que les autreséchantillons. L’activité du contrôle est effectuée en mesurant en double exemplaire laradioactivité dans le mélange complet du test (ATP, Aurora2 et le substratNuMA), en l’absence de composé test. -L’inhibition de l’activité ,de Aurora2 avec un composé de l’invention estexprimée en pourcentage d'inhibition de l’activité de contrôle en l’absence decomposé test. De la staurosporine est ajoutée dans chaque plaque commecontrôle d’inhibition. 012784 152 4. Src L’inhibition de la kinase Src est évaluée par mesure de la phosphorylation dusubstrat cdc2 biotinylé (Pierce) détectée par fluorescence (DELFIA) à l’aided’un anticorps anti-phosphotyrosine marqué à l’Europium, dans des plaques96 puits de Wallac. La protéine c-Src utilisée est une protéine humainerecombinante produite dans Baculovirus, comprenant les domaines SH3,SH2 et le domaine catalytique. L’enzyme, le substrat et les différentesconcentrations de composés à tester sont disposés dans le puits dans untampon Tris 50 mM, MgCt2 10 mM. La réaction est initiée par l’addition de10 μΜ d’ATP. Après 60 minutes d’incubation à 30°C, ia réaction est stoppéepar addition d’EDTA à 75 mM. 50 pi sont prélevés dans chaque puits ettransférés dans une plaque tapissée par de la streptavidine. Après uneincubation de 30 minutes à 25°C, les puits sont lavés avec un tampon delavage (Wallac) puis l’anticorps anti-phosphotyrosine (PY20-Europium [PerkinElmer]) est ajouté sous un volume de 75 μΙ. La plaque est incubée 30 minutesà 25°C puis une solution « Enhancer » (Wallac) est ajoutée avant lecture dela fluorescence à l’aide d’un fluorimètre (Perkin Elmer). Le bruit de fond estévalué en triple exemplaire dans des puits contenant le substrat et l’anticorpsen absence d’enzyme. L’activité de l’enzyme est mesurée (en tripleexemplaire) dans les puits contenant tous les réactifs en absence decomposé. L’inhibition de l’activité Src est exprimée en pourcentaged’inhibition de l’activité du contrôle déterminée en l’absence de composé. Lecomposé PP2 (Calbiochem) est inclus à différentes concentrations danschaque expérience comme contrôle d’inhibition. 5. Tle2
La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés dudomaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNAisolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduitedans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme deprotéine de fusion GST. L’effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test dephosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ80% d’homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de laPLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. 012784 153 L’activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2,contenant 10 mM MgCI2l 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM deglycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace,on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pl de tampon kinasecontenant 100 ng d’enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la moléculeà tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sontajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée enquatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pl de solutioncontenant 2 μg de GST-PLC, 2 μΜ d’ATP froid et 1 pCi d’33P[ATPj. Après1 heure d’incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume(100μ1) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d’incubation, lespuits sont lavés trois fois avec 300 μΙ de PBS. La radioactivité est mesuréesur un MicroBetal 450 Wallac. L’inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentaged’inhibition par rapport à l’activité contrôle déterminée en l’absence decomposé.
S
6. 1GF1R L’activité inhibitrice des composés sur IGF1R est déterminée par une mesurede l’inhibition de l'autophosphorylation de l’enzyme en utilisant un test defluorescence résolue dans le temps (HTRF).
Le domaine cytoplasmique humain d’IGF1R a été clone en fusion avec laglutathione S-transferase (GST) dans le vecteur d’expression baculoviruspFastBac-GST. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiéà environ 80 % d’homogénéité. L’activité kinase a été déterminé en incubant l'enzyme avec différentesconcentrations de compose à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH 7.5,5 mM MnCI2, 50 mM NaCI, 3 % Glycerol, 0.025 % Tween 20,120 mM d’ATP.La réaction enzymatique est stoppée par l’addition de tampon 100mM Hepesbuffer pH 7.0, contenant 0.4.M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1 % contenant unanticorps anti-GST marqué avec XL665 et un anticorps anti-phosphotyrosineconjugé à du cryptate d’europium (Eu-K). Les caractéistiques des deuxfluorophores, XL-665 and Eu-K, sont disponibles dans G.Mathis et al.,Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d’énergieentre le cryptate d’europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel 012784 154 au degré d’autophosphorylation de IGF1R. Le signal de longue duréespécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Victoranalyser (Perkin-elmer). L’inhibition de l'activité d’autophosphorylation deIGF1R avec des composes de l’invention est exprimée en pourcentage 5 d’inhibition par rapport à un contrôle dont l’activité est mesurée en l’absencede composé test. 7. CDK2 L’inhibition de la kinase CDK2/CyclineE est évaluée par mesure de laphosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée par 10 fluorescence, dans des plaques à scintillation (« Flashplates ») à 96 puits,tapissées par de la streptavidine.
Chaque point est testé en double.
Séquence du peptide Rb-Biotinylé: Biotine-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH 15 Tampon Kinase :
HEPES, pH 8.0 50 mM
MgCI26H2O 10 mM
DTT 1 mM
Protocole : 1 20 1. Préparation du substrat: Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS. 2. Introduire 4 yg par puits dans la plaque à scintillation. 3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante.
4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 yM, 100 yM, 30 yM et10 yM dans du DMSO à partir d’une solution mère d’inhibiteur à 10 mM 25 dans du DMSO. 5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 yl de PBS pour éliminer lesubstrat peptidique non lié. 6. Ajouter la kinase CDK2/CyclineE: 200 ng par puits, dans 90 yl de tamponkinase (à l’exception des puits de contrôle «sans enzyme»), 30 7. Dans chacun des puits, ajouter l’inhibiteur à tester à une concentration finale pour 10Oyl de 10 yM, 3 yM, 1 yM, 0.3 yM et 0.1 yM. 012784 155 8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute. 9. Incuber 30 minutes sur de la glace. 10. Amorcer la réaction avec 10 pl de tampon kinase ayant une concentrationfinale par puits de 1 μΜ en ATP froid et de 1 pCi d’ATP-33P. 11. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute. 12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter). 13. Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 pl de PBS. 14. Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l’incorporationd’ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb. 8. CDK4 L’inhibition de la kinase CDK4/CyclineD1 est évaluée par mesure de laphosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée parfluorescence, dans des plaques à scintillation (« Flashplates ») à 96 puits,tapissées par de la streptavidine.
Chaque point est testé en double.
Séquence du peptide Rb-Biotinylé : Biotine-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR
Tampon Kinase:
HEPES, pH 8.0MgCI2 6H2O, pH 7.0DTT
50 mM10 mM
1 mM
Protocole: 1. Préparation du substrat : Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS. 2. Introduire 100 pg par puits dans la plaque à scintillation. ' 3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante. 4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 pM, 100 pM, 30 pM et10 pM dans du DMSO à partir d’une solution mère d’inhibiteur à 10 mMdans du DMSO. 5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 pl de PBS pour éliminer lesubstrat peptidique non lié. 6. Ajouter la kinase CDK4/CyclineD1 : 70 ng par puits, dans 90 pl de tamponkinase (à l’exception des puits de contrôle «sans enzyme»). 012784 156 7. Dans chacun des puits, ajouter 1μΙ d’inhibiteur à tester à uneconcentration finale pour 100 pl de 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ, 0.3 μΜ et 0.1 μΜ. 8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute. 9. Incuber 30 minutes sur de la glace. 5 10.Amorcer la réaction avec 10 μΙ de tampon kinase ayant une concentration finale par puits de 1 μΜ en ATP froid et de 1 μθΐ d'ATP-33P. 11 .Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute. 12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter). 13 .-Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 μΙ de PBS. 10 14. Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l’incorporation d’ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb. 012784 157 Résultats : Tableau 1 :
Structure exemple FAK KDR Auro ra2 SRC TIE 2 IGF1 R CDK 2 CDK • 4 %inhà 10ou30*μΜ % inh à 10 μΜ W'V □ °O H 1 70* 7 86 18 ΓΙ-ΧΓ# Cl 2 75* 43 F-O W H 3 71* 22 46 15 4L » F-O H 4 85* 24 j°Ja~,cn L j VA. ,n VA N H 5 80* 26 °4_ti O F-ό H 6 82 85 95 55 74 h MM O H 7 89 70 97 89 86 °4-a^_O ci-Çj1 Cl 8 76* 81 59 56 012784 158
012784 159 S °4-Β °v ο"4, r* L ff VA .N V-J N H 20 76 28 °4-n °v ? ygy /—nh2 F_O XH N' H 21 76* 80 °4-8Vb H 22 89 · 18 84 °4—N z° j y=\ NX fX Χίο 23 93 99 U 0 24 76 10 60 Cl Ci a , ,θ-Ny^J 0 II l N OO 25 38* 11 50 F 0,P o"S Nx]TV^n 26 96 24 95 34 39 Q N-%=° Ογγί0 ° ο LO 27 6 13 76 012784 F 'Mp νΛ 0 H Γ N 28 84 24 92 qVxxÎ * s=°z 0 29 0 8 80 96 Cl 9» n Qs* W S-Ôz 0 30 88 85 100 72 96 73 0- θ' N Qs* W 31 75 98 90 Ύχ^ M/y z 2νΤθθ/ .ω en O' \-Z * Ô 32 97 87 92 93 012784 161
012784 162 °- 0 39 96 20 81 72 ÛL° CQ 40 55 22 70 12 A>nyM Q ° UQ 41 71 36 90 18 ρ"Γχ5°ΝΌ^·Ν F * 42 100 25 50 0 <Ψ°ο N ,NA (Χ°ΤΧν 43 83 25 85 96 0 F Ίςτ -° w F 44 95 37 82 O Π-νυΜ o (ΓΎη 1 N \=/ [1^1 0 ‘^Λ-ν 45 100 55 95 95 F 46 90 82 95 82 012784 163
012784 164 Q 9 >°ο<χΧ·Ν 54 96 76 100 87 qn οΛ°=s> /0 0-0 IL^L/ 55 98 51 94 64 Q 94° U—O |f ηΓ \\. z'o O b ULn-n 56 81 82 87 VN oVVrvi °>s-0 0 ψΙΒ' 57 48 22 53 0 Z 0 Ο-ι-ντΓ °>%o. lXn· 58 97 97 100 100 O1 0 M / ίι^δ''°ΊΡΧ^ n CQ M-n /% 59 95 40 100 88 0 P °=Λ &amp; n In / 00 0 0AN· 60 99 64 100 98 99 012784 o y o-s, Α"ΝγΥ\, /'OO'o LÀ N 61 99 98 100 99 99 θ O"N O=s.. .s, YM 7 00 0 *Μ-ν·ν 62 99 74 100 95 88 \ N— p 0 o=s( .s^YVa, 'Mi UL/ 63 94 0 100 46 81 O ' oZ^YVÎ / '0 oo LÀn-n 64 30 41 72 86 Q y* o=s, ,s, Yz 0 0 0 il JLmN 65 86 73 100 96 63 °N-O' Q À °/·όό%ΧΧ> 66 75 20 100 90 o Po‘ÀtyvV / o 0 0 I<YN· 67 79 28 90 - 012784 166
012784 167
012784 168
012784 169
012784 170
Q», ό b l Ο 0> 96 67 91 100 83 V-O P 0 '=VN Λ τχί \ΐ^Ν 97 50 96 93 76 ν-<Λ Ο r 0 ο χύ> 98 53 91 94 78 ο ο Χί 33 99 44 46 79 Z1"') Ο ο% 1 ΓΎν Ο"Ν 100 94 74 44 13 Γ> - F F \-=s/ F > °<ΧΧ ο 3" F O F-Vo F 101 84 39 30 28 °H~F 0 F F çu °;s^ (/-ol0 tr 102 90 77 96 74 VN xî^N 012784 171
012784 172 0 ιι N J rvs''°Tx n 108 8 72 44 78 f F f x/ 0 /Cr"°w 109 61 λ’ 91 100 42 81 /^V Ό jj [ N U 110 66 91 100 45 80 UC^nvv< '0 H F N l^Jl ’O-N 111 66 83 100 99 Q '0 W 112 75 93 100 47 «. * 84 o. *o" v=^ NO / ^“€0 113 73 88 100 23 81 fiY oTÏ> 114 48 90 98 50 012784 173
012784 122 23 72 65 I O-N 123 30 Z 62 82 /Sî°I X 'N 124 16 55 60 %'Νγ-νΓ ό,τχ> 125 17 56 65 >nyv4 JT 126 7 58 50 • pïXN 127 32 63 78 /-°XXN 128 55 49 87 012784 175
012784 176
012784 177
012784 N-0 149 78 57 100 67 θ' N zv. îs'YVi Ci °V> Çn 150 > 3 75 82 Q-^yvC ,N_- N 0 O s 151 33 63 84 χτ-Λ» F 152 71 93 92 43 67 \ T II .n Cl—^ÏSX^'N 153 0 24 25 • Xr-bXXN 154 54 96 95 44 75 °X>W ζΛ O 155 5 61 61 50 012784
012784 180
012784 181
012784
012784 183
012784
012784 185
01278 4 186
012784 187

Claims (25)

  1. 012784 188 REVENDICATIONS
    1. Produit répondant à la formule (I) suivante : R1
    N H Formule (I) dans laquelle : h) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle,alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué,hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué,CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), < N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)N(R2)(R3), danslequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans legroupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclylesubstitué, alkylène, alkylène substitué ; i) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(O2)-NH * S(O2)-0 ;NH-S(O2) ; O-S(O2); j) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, aryle,hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué,hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composéssuivants : O Ra Rb
    N H 012784 189 dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb sont indépendammentsélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2( Cl, ou Ra et Rb formentun cycle -NH-CH=N- ;
  2. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi 5 pârmi S(O2)-NH et S(O2)-O. ,
  3. 3. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé ence que R1 n’est pas H.
  4. 4. Produit selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractériséen ce que Z est aryle substitué.
  5. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que Z est phényle ' substitué par un à trois substituants.
  6. 6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est phénylesubstitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupeconstitué par : 3-fluoro ; 3,4-dichloro ; 3,4-difluoro ; 2-sulfonylméîhyl.
  7. 7. Produit selon l’une quelconque des revendications 1, 2, 4 à 6, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H,CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C(O)NH(R2), NHC(O)(R2), aryle, arylesubstitué, alkylène, alkylène substitué.
  8. 8. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est choisi dans 20 le groupe constitué par : 012784 190 N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide ;N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ;N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
    3-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-y!)-benzènesulfonamide ;
    2- Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3.4- Dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    3- Fluoro-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    2- Méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;N-(3-Fluorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide ;
    3- Fluoro-N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    2- Méthylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3.4- Dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    3- Fluoro-N-( 1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3-f luoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;3-Fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle);N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide; N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ;N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide ;N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide.'
  9. 9. Produit répondant à la formule (I) suivante :
    Formule (I) dans laquelle : k) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, 'alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué,hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, 012784 191 CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3),N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)N(R2)(R3), danslequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le N(R2)S(O2)(R3), C(=N(R3))(R2), groupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkylesubstitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclylesubstitué, alkylène, alkylène substitué ; 10 15 I) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(O2)-NH ; S(O2)-O ;NH-S(O2) ; O-S(O2); m) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, aryle,hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alcénylesubstitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué,hétérocyclyle substitué ; ' n) R est choisi parmi H, C1-C3 alkyle ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composéssuivants :
    20 dans lequel (ix) Aryl est 3-fluorophényle et Subst est choisi parmi méthyle, 2,2,2-roOH trifluorométhyle, 4-méthylphényle,
    (x) Aryl est choisi parmi 6-(2-diméthylaminométhyl-5-méthyl-morpholin- 4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(4-méthyl-pipérazin-1 -y l)-1 H- benzimidazol-2-yle, 6-(1,4’-bipipéridin-1 ’-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle,6-(N,N-dialkylamino)-1-H-benzimidazol-2-yie et Subst est 25 \ 012784 192 10 indépendamment choisi parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle,phényl, 4-méthoxyphényle, thien-2-yle, (xi) Aryl est 4-fluorophényle et Subst est phényle, (xii) Aryl est 4-trifluorométhyl-phényle et Subst est N,N-diméthylamino,(xiii) Aryl est thien-2-yie et Subst est 3,5-bis-(trifiuorométhyl)-phényle, (xiv) Aryl est 3,4-méthylènedioxy-phényle et Subst est 1 -méthyl-éthyle, (xv) Aryl est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle et Subst est 5-(pyrid-2-yl)-thien-2-yle, (xvi) Aryl est 4-méthoxyphényle et Subst est 4-phénylsulfonyl-thien-2-yle, H SubsU '/ c O O
    2°) dans lequel Subst est choisi parmi 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5,6-pentafluorophényle,
    Ra Rb 15 - méthyle, et dans lequel Ra et Rb sont . indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ouRa et Rb forment un cycle -NH-CH=N-. - 10. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z-X est choisiparmi Z-S(O2)-NH et Z-S(O2)-O.
  10. 11. Produit selon la revendication 9 ou là revendication 10, caractérisé en ce que R est H.
  11. 12. Produit selon l’une quelconque des revendications 9 à 11, caractériséen ce que Z est choisi parmi 2-méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, et 3,5-difluorophényle.
  12. 13. Produit selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NHCOPh,NHCOMe, CONH2, CONHPh, phenyle, 3-cyanophényle, 3-CO2MePh, 012784 193 3-(Me3SiC^C-)Ph, 3-nitrophényle, 3-aminophényle, 3-méthylphényle, 3- chlorophényle, 3-fluorophényle, 3-bromophényle, 4-carboxyphényle, 4- méthoxyphényle, 4-aminophényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylamino-phényle, thiophèn-2-yle, 5-méthoxy-1H-indol-2yle, benzofuran-2-yle,1H-indol-2-yle, pyrrol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle (= 4-pyridyle),pyrid-3-yle (= 3-pyridyle).
  13. 14. Produit selon l’une quelconque des revendications 9 à 11, caractériséen ce que Z est choisi parmi^ 2-méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, 2- trifluorométhoxyphényie, thiophèn-2-yle, quinoléin-8-yle, et phényle.
  14. 15. Produit selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, caractériséen ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par 4-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 5-méthoxy-1 H-indol-2yle, 1H-indol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yie, benzothiophèn-2-yle, stiryle, 4-fluorophényléthylèn-2-yle, et 4-chlorophényléthylèn-2-yle.
  15. 16. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce qu’il est choisi danslë groupe constitué par : N-(1H-indazol-5-yI)benzènesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-(3-Arnino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide;
    3- Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonàmide·, N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide; N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide; N-[3-(4-Chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonybenzènesulfonamide; N-[3-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 012784 194 N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Méthylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 5 N-(3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsuIfonylbenzènesulfonamide;N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;N-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide; N-{3-Amino-1 H-indazol-5-y[)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide;N-ÎS-Amino-IH-indazol-S-ylJ-S.S-difluorobenzènesulfonamide; 10 N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide; N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)acétamide; N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide; N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide; N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}acétamide; 15 N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide; N-[3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
    2-MéthylsuIfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; - 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 20 N-(3-Furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsuIfonylbenzènesulfonamide;N-(3-Furan-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
    2- Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 3- [5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle; ►· I < . ... 25 Acide 3-[5-(2-MéthylsulfonyIbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque;
    2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 012784 195
    2-Méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzèriesulfonamide;
    2-MéthylsuIfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 5 N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-I3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yI]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzo[b]thiophen-3-yI-1H-indazol-5-yl)-2-10 méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-îndazol-5-yl]-2-méthylsuîfonylbenzènesulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H*indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 15 4-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate deméthyle; Acide 4-[5-(2-méthyfsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque; N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 20 ’ 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthyisulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-25 méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 012784 196
    2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; (E)-3-[5(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylate deméthyle ; Acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonyibenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylique ; N-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; ✓ N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
    2- MéthylsulfonyI-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;N-[3-(1H-lndol-2-yl)-1H-indazol-5-yI]-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide;
    3- Fluoro-N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yObenzènesulfonamide;
    4- Diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; {N-[3-(1H-indol-2-yI)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
    2-MéthylsuIfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
    2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsiIanyléthynyl-phényl)-1H-indazol-5- yQbenzènesulfonamide;
    2- Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
    5- Fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;4-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-[4-(3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyI)-phényl]acétamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide ;
    3- Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
    3-Amino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide ; 012784 197 N-[3-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-[3-(3,5-difluorophényl)-1H-indazol-5-yF]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-méthyisulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1 H-indazol-5-yljbenzènesulfonamide ; N-[3-(1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yF|-2-méthylsuIfonylbenzènesu!fonamide2-MéthylsulfonyI-N-(3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- naphthalène-1-sulfonamide ;
    5-Diméthylamino-N-(3-phényI-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1 -suffonamide N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- naphthalène-2-sulfonamide ;N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yI)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide ;N-(3-Phényl-1H-indazoi-5-yl)- thiophène-2-sulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-quinoléine-8-sulfonamide ; 15 N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuIfonamide ;
    2-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2.4.6- Triisopropyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2.4.6- Triméthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    4-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yI)-benzènesulfonamide ; 1
    4-Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide ;N-[4-(3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényI]-acétamide ;
    4-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
    4-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yI)-benzènesuIfonamide ; 4- ierf-Butyl-N-(3-phényl-1 H-indazoi-5-yl)-benzènesulfonamide;
    4-Méthyl-N-(3-phényI-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
    1 -Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazoi-5-yl)-éthanesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazoI-5-yl)-méthanesuifonamide;
    1 -Phényl-N-(3-phény!-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; 012784 198 (E)-2-Phényl-N-{3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthylènesulfonamide;N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- éthanesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yi)- propanesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yi)- butanesulfonamide; 5 3-T rifluorométhyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 2.5- Diméthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;2-Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; Acide 3-(3-phényl-1 H-indazoI-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque;
    2- Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yI)-benzènesulfonamide;
    5-Chloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yI)-thiophène-2-sulfonamide;
    3- Chloro-N-(3-pbényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3.5- Dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;3-Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide;
    2- Bromo-N-(3-phényl-1 H-indazoI-5-yI)-benzènesulfonamide; 15 N-[5-(3-Phényl-1H-indazoI-5-yisulfamoyl)-thiophèn-2-yiméthyl]-benzamide;
    3- Bromo-Nr(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;N-(3-Phénÿl-1H-indazoI-5-yl)-2-trifIuorométhoxy-benzènesulfonamide;
    4- Cyano-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yI)-benzènesuifonamide; .2-Cyano-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
    4-Butoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[2-Chioro-4-(3-phényl-1H-indazol-5-yi-sulfamoyi)-phényl3-acétamide;
    5- Dibutylamino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide; C-(7,7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yI)-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- • - méthanesuifonamide; 25 N-(3-phényl-1 H-indazoi-5-yf)-benzo[1,2,5]oxadiazole-4-suifonamide; N-(3-PhényI-1 H-indazol-5-yl)- (5-isoxazol-3-yl-thiophène)-2-suIfonamide;C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesuifonamide; 012784 199 3.4- Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yI)-(5-chloro-3-méthyl-benzo[b]thiophène)-2- sulfonamide;
    3-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
    4-Méthanesulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-y!)-benzènesulfonamide;
    3-Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazoI-5-yl)-benzènesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yI)- biphényl-3-sulfonamide; 3.5- Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuIfonamide;2-Amino-4,6-dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 10 4-T rifluorométhoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yI)-benzènesulfonamide; N-[3-(4-Bromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-nitro-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 15 N-[3-(2,4-Dichloro-phényi)-1 H-indazol-5-yi]-2-méthanesuIfonyl-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-(3-p-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-(3-m-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-{3-[5-(2-Méthanesuifonyl-benzènesulfonyîamino)-1H-indazol-3-yl.]-phényI}-20- 5-diméthylamino-naphthalène-1-sulfonamide; N-[3-(3-Chloro-4-fIuoro-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 25 N-(3-(Dibenzofuran-4-yl)-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-(3-Biphényl-4-yl-1H-indazol-5-yî)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
    2-MéthanesuIfonyl-N-[3-(4-phénoxy-phényl)-1H-indazo!-5-yi]- benzènesulfonamide; 012784 200
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesuifonamide; N-(3-Biphényl-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-(3-thiophèn-2-yl-1H-indazol-5-yi)-benzènesulfonamide; 5 N-[3-(3-T rifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Chloro-phényl)-1H-indazoi-5-yl]-2-méthanesulfonyl-10 benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- bepzènesulfonamide; 15 N-(3-Benzofuran-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-20 benzènesulfonamide; • 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide; N-[3-(3-Bromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyi-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-vinyI-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide; N-[3-(3-Ethoxy-phényi) ïH-indazol-5-yi]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(2-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-30 benzènesulfonamide; 012784 201 N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(2-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 5 N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl3-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-10 benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethyl-phényl)-1 H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(4-Benzyloxy-3-fluoro-phényI)-1H-indazoI-5-yI]-2-méthanesulfony! benzènesulfonamide; il
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-benzènesulfonamide; N-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-ferf-Butyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-20 ' benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-1 H-indazoI-5-yl]- *benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 25 N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(4-lsopropyl-phényl)-1H-indazoi-5-y!]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxy~phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl- 30 benzènesulfonamide; 012784 202 N-[3-(3-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Amino-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesiiifonamide; N-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-1H-indazol-5-yr|-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesuIfonyl-benzènesulfonamide; N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; $ N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesuifonamide; N-[3-(3,5-Dibromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Bromo-2-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-y!]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethylsulfanyl-phényI)-1H-indazoI-5-yl]-2-méthanesulfonyl- 'benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,3,4-triméthoxy-phényI)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Cyano-phény!)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesu!fony!- benzènesulfonamide; N-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yI]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 012784 203 N-[3-(4-lodo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-T rifluorométhoxy-phényl}-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
    2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthanesulfonyl-phényl)-1 H-indazol-5-yI]-benzènesulfonamide; N-[3-(2,3-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl-10 benzènesulfonamide; N-[3-{3-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl3-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; * 15 N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1H-indazoi-5-yl3-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide.
  16. 17. Produit selon l’une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce qu’il est sous forme : 1) non chirale, ou20 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;et en ce qu’il est éventuellement salifié.
  17. 18. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l’une25 quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  18. 19. Utilisation d’un produit selon l’une quelconque "des revendications 1 à17, comme agent inhibiteur d’une réaction catalysée par une kinase.
  19. 20. Utilisation d’un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce30 que la kinase est FAK. 012784 204
  20. 21. Utilisation d’un produit selon la revendication 19, caractérisée en ceque la kinase est Aurora2. i
  21. 22. Utilisation d’un produit selon la revendication 19, caractérisée en ceque la kinase est KDR.
  22. 23. Utilisation d’un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est sélectionnée dans le groupe constitué par Src, Tie2, IGF1R,CDK2 et CDK4.
  23. 24. Utilisation d’un produit selon la revendication 23, caractérisée en ceque la kinase est sélectionnée dans le groupe constitué par Src et Tie2.
  24. 25. Utilisation d’un produit selon l’une quelconque des revendications 1 à 17, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
  25. 26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que l’étatpathologique est le cancer.
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