MXPA06011486A

MXPA06011486A - Uso de derivados de 9h-purina-2,6-diamina en el tratamiento de enfermedades proliferantes y derivados novedosos de 9h-purina-2,6-diamina.

Info

Publication number: MXPA06011486A
Application number: MXPA06011486A
Authority: MX
Inventors: Stephen Paul Collingwood; Rolf Baenteli; Pascal Furet; Joseph Schoepfer; Patrick Chene; Peter Meier
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-04-05
Filing date: 2005-04-04
Publication date: 2007-03-12
Also published as: US20070249639A1; AU2005230388A1; WO2005097135A3; WO2005097135A2; CN1946405A; AU2005230388B2; EP1734968A2; BRPI0509655A; CN1946405B; GB0407723D0; KR20070033962A; JP2007531721A; CA2559014A1; RU2006139005A

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de 9H-purina-2,6-diamina y sales de los mismos en el tratamiento de enfermedades proliferantes y para la elaboracion de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmaceuticas que comprenden compuestos de 9H-purina-2,6-diamina, compuestos novedosos de 9H-purina-2,6-diamina, y un proceso para la preparacion de los compuestos novedosos de 9H-purina-2,6-diamina.

Description

USO DE DERIVADOS DE 9H-PURINA-2.6-DIAMINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERANTES Y DERIVADOS NOVEDOSOS DE 9H-PURINA-2.6-PIA INA BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos para usar derivados de 9H- pur¡na-2,6-diamina en ef tratamiento de enfermedades proliferantes, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 9H-purina-2,6-diamipa para el tratamiento de dichas enfermedades, o para la elaboración de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades. La presente invención se refiere también a derivados novedosos de 9H-purina-2,6-diamina, preparaciones farmacéuticas que comprenden estos derivados de 9H-pu?na-2,6-diamina, procesos para la elaboración de los derivados novedosos de 9H-purina-2,6-diamiría y preparaciones farmacéuticas, y un compuesto intermedio novedoso usado en la elaboración de derivados de 9H-purina-2,6-diamina. Antecedentes de la Invención La topoisomerasa Jl de ADN es una enzima que caiaiiza cambios topológicos en ADN (Wang, J.C. , Roles celulares de topoisomerasas: una perspectiva molecular, Nat. Rev. Mol. Cel) Biol. 2002; 3;430-40). Se ha encontrado en todos los tipos de células y es esencial para la viabilidad celular. Su papel incluye el mantenimiento del superenrollamiento de ADN intracelular, remover superespirales que se acumulan adelante de y detrás de complejos de transcripción y repficacióp, y ía decatenación de cromosomas hijas que siguen a la replicación de ADN. La acción de la topoisomerasa 11 involucra la escisión de ambas hebras cié ADN, formación transitoria de enlaces covalentes proteína-ADN que estabilizan la ruptura del ADN, paso de otro segmento de ADN de doble hebra a través del rompimiento de enzima estabilizada, y re-sellado de la ruptura al final del proceso catalítico (Champoux, J.J., Topoisomerasas de ADN: estructura, función y mecanismo, Annu. Rev. Biochem. 2001 ; 70: 369-413). La topoisomerasa II, que existe como dos isoformas, alfa y beta, es ur\ objetivo importante en la terapia contra el cáncer puesto que su interrupción es letal para las células proliferantes de tumor. La mayoría de los inhibidores de topoisomerasa II matan a las células del tumor debido a que aumentan Ja estabilidad de complejos de ADN escindidos por topoisomerasa ll covalentes, los cuales bajo condiciones normales aparecen solamente de manera transitoria. La concentración y/o estabilidad incrementada de complejos de ADN escindidos por topoisomerasa II covalentes dispara numerosos eventos mutagénicos y citotóxicos, tales como inserciones, supresiones y recombinación ilegítima. Estos efectos a su vez se reconocen como daño de ADN y dispara la apoptosis de células proliferantes. Los compuestos de esta clase, llamados venenos de topoisomerasa II, son por lo tanto aniquiladores más efectivos de células de tumores, lo cual expresa altos niveles de topoisomerasa II (Burden, D.A. Osheroff, N. Mecanismo de acción de topoisomerasa ll eucariótica y fármacos apuntados a la enzima. Biochem. Biophys. Acta. 1998; 1400: 139-54), en comparación con células normales. En células con bajos niveles de topoisomerasa II, estas moléculas son menos potentes. Sin embargo, debido a que inducen también efectos de daño al ADN en tejidos normales que expresan bajos niveles de topoisomerasa 11, dañan también a células no tumorales y por lo tanto tienen una ventana terapéutica relativamente estrecha. Otra estrategia para inhibir la proliferación de células vía la topoisomerasa 11 es bloquear su ciclo catalítico sin inducir una acumulación de rupturas de ADN. Los compuestos que pertenecen a esta clase son llamados inhibidores catalíticos (Andoh, T., ishida, R. , Inhibidores catalíticos de topoisomerasa II de ADN. Biochim. Biophys. Acta. 1 998; 1400:155-71 ). Los inhibidores competitivos de ATP pueden bloquear la actividad de Ja topoisomerasa II como se ejemplifica por análogos no hidrolizables de ATP (Osheroff, N. , Sleton, E.R. , Brutlag, D.L., Topoisomerasa ll de ADN de relajación de Drosophyla Melanoqaster de ADN superenrollado. J. Biol. Chem. 1983; 258: 9536-43). En la presencia de imidodifosfato de adenil-5'-ilo (ADPNP) la enzima cataliza todavía el pasaje de ADN de doble hebra, pero no puede completar el ciclo catalítico. Por lo tanto los compuestos que aglutinan en el sitio de aglutinación de ATP de topoisomerasa II tienen un efecto anti-cáncer porque bloquean su actividad enzimática. La ventaja de tales inhibidores sobre los venenos es que son menos tóxicos para las células normales, no proliferantes porque no inducen la acumulación de rupturas de ADN, sino que solamente inhiben el ciclo catalítico de la topoisomerasa II. El diseño de inhibidores competitivos de ATP de topoisomerasa H es, por lo tanto, una nueva estrategia para ampliar la ventana terapéutica de compuestos antitumorales que trabajan a través de este objetivo contra el cáncer bien establecido. Hemos encontrado ahora que también se puede usar el residuo de 9H-purina-2,6-diamina como plantilla para el diseño de compuestos que actúen como inhibidores de a y ß topoisomerasa 11. Existe una necesidad desde siempre para proporcionar clases novedosas de compuestos que puedan inhibir la topoisomerasa II y por lo tanto disparar ia apoptosis de las células proliferantes. Descripción General de la Invención La clase de compuestos de 9H-puripa-2,6-diamina descritos en la presente, especialmente compuestos novedosos que caen bajo esta clase, se ha encontrado de manera sorprendente que tienen propiedades farmacéuticamente ventajosas, entre otras, como inhibidores competitivos de ATP o como inhibidores de o ß topoisomerasa ll. Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 1 en relajación de ADN catalizada mediante topoisomerasa ll. El plásmido pUC18 fue incubado en la presencia de topoisomerasa II en Ja presencia o en la ausencia del Ejemplo 1 20 µM . La reacción fue detenida en los momentos indicados y la topología del ADN se analizó mediante cromatografía en un gel de agarosa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en particular a compuestos de 9H-purina- 2,6-diamina de la fórmula (1): en donde: R'2 es alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; Re es H o alquilo inferior; Rs es H, halo , alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo pequeño, acetiJo, -NR12Ri3 donde R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; R6 es arijo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido, o un residuo alifático sustituido o insustituido; o R6 y R'6 con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de enfermedades proliferantes, especialmente aquellas dependientes de la actividad de topoisomerasa II, o para la elaboración de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades, métodos de uso de compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (l) para uso en el tratamiento de dichas enfermedades. Los términos generales usados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente tienen, de preferencia, en el contexto de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa: "Arilo" es un radical aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se describen más adelante. El "arilo" preferido y el "arilo bicíclico" preferido es naftilo; cada uno de Jos cuales puede ser sustituido con alquilo inferior (tal como metilo); alcoxi inferior (tal como metoxi) e hidroxi. Un grupo "heteroarilo" es anillo mono, bi o tri-cíclico, y comprende de 3 a 24, de preferencia de 4 a 16 átomos, en donde por lo menos uno o más, de preferencia uno a cuatro carbonos del anillo son remplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N o S tal como oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, indolilo, azetidinilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, dítiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, índolizinilo, isoindolilo , 3H-indolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo y benzo[1 ,2,5] tiadiazolilo, tiacumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, puripil, 4H-quinofizinilo, isoquinolilo, quipofilo, tetrahidroquinolilo, tetra hidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofepilo, dibenzotiofeniio, phtalazinilo, naftiridinilo, q?inoxalilo, quinazoliniio, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fepazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanifo y cromanilo, cada uno de estos radicales que está sustituido o insustituido por uno a dos radicales seleccionados de ia lista descrita más adelante. De preferencia el grupo "heteroarilo monocíclico" se selecciona de tiazolilo, pirazinilo o piridilo. De preferencia el grupo "heteroarilo bicíclico" se selecciona de benzotiazolilo, benzo[1 ,2,5jtiadiazo!ilo, cro enonilo y quinolilo. Los sustituyentes preferidos para el heteroarilo mono o bicíclico incluyen alquilo inferior (tal como metilo); alquil-inferior-sulfanilo (tal como metiisulfanilo); y carbonilo. "Alifático" como se usa en la presente se refiere a cualquier residuo con base en carbono no aromático. Ejemplos de residuos alifáticos incluyen alquilo, cicloalquilo, alquilo bicíclico, alquilo tricícJico, alqueniio y alquinilo, todos cuales pueden estar sustituidos o insustituidos. "Alquilo" incluye alquilo inferior de preferencia alquilo con hasta 1 0 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 5, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es metilo, etilo, propilo, tal como p-propifo o isopropilo, n-butilo, isobutrlo, sec-butil, terbutilo, pentiio recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, noniio recto o ramificado o decilo recto o ramificado. De preferencia, alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, 2-metifpropilo y t-butilo. El grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia halo, hidroxi, alcoxi inferior (tal como metoxi), fenilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido (tal como di fenilmetilo). Un grupo "cicloalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, o cicJooctilo. De preferencia, cicloalquiJo es cicioheptilo, ciclooctilo o cicioheptilo. El grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia halo, hidroxi o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo. Un grupo "cicloalquilo pequeño" significa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que tiene de 3 a 5 átomos de carbono en el anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo. Un grupo "alquilo bicíclico" significa un derivado de alcano de 5 a 1 5 átomos de carbono compuesto de dos estructuras de anillo tales como biciclo[2.2.1 ]hepti!o. El grupo alquilo bicíclico puede ser insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante.

Un grupo "alquilo tricíclico" significa un derivado de alcano de 5 a 20 átomos de carbono compuesto de 3 estructuras de anillo, por ejemplo adamantanilo. El grupo alquilo tricíclico puede ser insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante. "Alquenilo" y "alquinilo" tiene de preferencia hasta 7 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 5, y puede ser lineal o ramificado. Los alquenilos preferidos incluyen etilenilo y 2-propenilo (alilo). Radical "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo piperazinilo, alquil infe ior-piperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo). Heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado, saturado o parcialmente saturado en el anillo de enlace; tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16 átomos en el anillo, en donde por lo menos en el anillo que se enlaza al radical de la molécula de la fórmula (l) uno o más, de preferencia de 1 a 4, especialmente uno o dos átomos de carbono del anillo están remplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo de enlace que tiene de preferencia de 4 a 12, especialmente de 4 a 7 átomos en el anillo; heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, especialmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de los sustituyentes antes definidos bajo "sustituido"; especialmente que es un radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de indolilo, benzofuranilo, tienilo, pirfdilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazi?ifo, piperidino, píperidflo, pirrolidinilo azetidinilo, siendo especialmente preferido el piperazinilo. Cualquiera de los grupos arilo, arilo bicíclico, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, aiifático, alquilo, cicloalquilo, alquilo bicíclico, alquilo íricíclico, alquenilo, alquinilo or heterocíclico antes definidos puede ser insubstituido o substituido independientemente por hasta cuatro, de preferencia uno, dos o tres substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halo (tal como Cl o Br); hidroxi; alquilo inferior (tai como alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono); alquilo inferior el cual puede ser substituido con cualquiera de los substiíuyentes definidos en la presente; alquenilo inferior; alquinilo inferior; alcanoilo inferior; alcoxi (tal como metoxi); arilo (tal como feniJo o benzilo); arilo substituido (tal como fluoro-feniJo o metoxifenilo); amino; amino mono o disubstituido; aminoalquilo inferior (taJ como dimetiJamino); acetilamino; aminoalcoxi inferior (tai como etoxiamina); nitro, ciano, cianoalquilo inferior; carboxi; carboxi esterificado (tal como alcoxi inferior-carbonilo por ejemplo metoxí carbonilo); n-propoxi-carbonilo o ¡so-propoxi-carbonilo; alcanoilo; benzoilo; carbamoilo; carbamoilo N-mono- o N,N-disubstituido; carbamatos; esteres de ácido alquil carbámico; amidino; guanidina; urea; ureido; mercapto; sulfo; tioalquilo inferior; sulfoamino; sulfonamida; benzosulfonamida; sulfonato; sulfanil-alquilo inferior (tal como metílsulfanilo); sulfoamino; sulfonamida substituida o insubstituida sulfonamida (tal como benzosulfonamida); sulfonato substituido o insubstítuido (tal como cloro-fenil sulfonato); alquil inferior-sulfinilo; fepfísulfinifo; fenil-alquil inferior-sulfinilo; alquilfenifsulfinilo; alcano inferior-sulfonilo; fenilsulfonilo; fenyl-aiquil inferior-sulfonilo; aquilfenilsulfonilo; halógeno-alquil inferior-mercapto; halógeno-alquil inferior-sulfonilo; tal como trifluorometano sulfonilo especialmente; fosfono (-P(=0)(0H)2); hidroxi-alquil inferior-fosforilo o di-alcoxi inferior-fosforilo; urea substituida (tal como 3-trifiuoro-metil-fenil urea); éster de ácido alquil carbámico o carbamatos (tal como etil-N-fenil-carbamato) o -NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo o propilo); o R4 y R5 junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo piperazinilo, pirazinilo, alquil inferior-piperazinilo, piridiJo, indolilo, tiofenilo, tiazoJilo, n-metil piperazinilo, benzotiofenilo , pirrolidinilo , piperidino o imidazolinilo) donde el aniJJo heterocíclico puede ser substituido con cualquiera de los substituyentes definidos en la presente. Los substituyentes preferidos para los grupos anteriores incluyen metilo, t-butilo, metoxi, tiazolilo, metiisulfanilo, carbonilo, hidroxi, fenilo, fenilo substituido, fluorofenilo, piridilo, pirazinilo. Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y los similares, esto pretende abarcar también un solo compuesto, sal o similar. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Tales sales se forman, por ejemplo, como sales por adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la Fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico , ácido hidroximaleico, ácido metiJmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxíJico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansuIfóníco, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácidos 2-, 3- o 4-metilbencensulfónicos, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácidos N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámicos, u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico. En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tales como sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o safes de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2- bidrsxietil)amina o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N , N-dimetilpiperazina. Cuando están presentes en la misma molécula un grupo básico y un grupo ácido, un compuesto de la Fórmula (l) puede formar también sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando es aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y, por lo tanto, estos son preferidos. En vista de la relación estrecha entre los compuestos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que se pueden usar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos, los tautómeros o mezclas tautoméricas y sus sales, se entiende cualquier referencia a los compuestos hasta ahora y en lo sucesivo especialmente los compuestos de la Fórmula (l), mezclas tautoméricas de estos compuestos, especialmente compuestos de la Fórmula (I), o sales de cualquiera de estos, como apropiado y conveniente si no se menciona de otra forma. Cuando se menciona "un compuesto... , un tautómero del mismo; o una sal del mismo" o los similares, esto significa "un compuesto..., un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o el tautómero".

Cualquier átomos de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Pueden estar presente, si es posible, sustituyentes en un anillo en átomos con enlaces saturados en forma cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos pueden entonces estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros, de preferencia como diastereómeros o enantiómeros puros. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención. En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general se puede reemplazar por las definiciones correspondientes más específicas proporcionadas anteriormente y más adelante, que dan así modalidades más fuertemente preferidas de la invención. Se prefiere el USO de compuestos de la Fórmula (I) o sales de Jos mismos farmacéuticamente aceptables, cuando la enfermedad a ser tratada es un enfermedad proliferante que depende de la topoisomerasa IL La invención se refiere especialmente a un compuesto de la Fórmula (l): en donde: R2 es alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o ipsustiturdo, heteroarilo bicíclico sustituido o ipsustituido; R'e es H o alquilo inferior; R8 es H, halo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo pequeño, acetilo, -NR12R?3 donde R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido, o un residuo alifático sustituido o insustituido; o RB y R'6 con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y uso de compuestos de la Fórmula (l) en el tratamiento de enfermedades proliferantes o para Ja elaboración de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades proliferantes. En una modalidad de la presente invención, R2 es arilo o heteroarilo sustituido con R'2 donde R'2 es H o un grupo solubilizante de la Fórmula: -X-Y-A donde X es O, S, -(CH2)n-, N H o N(alquilo inferior); Y es -(CH2)p n es de 1 a 4, de preferencia de 2 a 3; y A es NR10R11 donde R10 y Rn son independientemente H o alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo o propilo, o R10 y Rn con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo morfoíinilo, piperazinilo o alquilo inferior- piperazinilo). En una modalidad preferida, A es: donde X es como se definió anteriormente. En una modalidad adicional, R2 es benzotiazolilo o naftaieno sustituido con R'2 como se definió anteriormente. Ejemplos de R2 de esta modalidad incluyen: En otra modalidad , la invención se refiere además a un compuesto de la Fórmula (I) y su uso en el tratamiento de enfermedades proliferantes o para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o ¡nsustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; R'ß es H o alquilo inferior; R8 es H , halo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo pequeño, acetilo, -NR12R13 donde R12 y R-?3 son independientemente H o alquilo inferior; R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o ipsustiturdo, heteroarilo bicícfíco sustituido o insustituido, o un residuo alifático sustituido o insustituido; o Re y R'ß con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, La presente invención se refiere también a un compuesto de la Fórmula (I) en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; R'e es H o alquilo inferior; Re es H, halo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo pequeño, acetilo, -NR?2R13 donde R?2 y R13 son independientemente H o aJquiJo inferior; R6 es alquilo bicíclico, alquilo tricíclico, o heteroarilo, todos los cuales pueden ser sustituidos o insustituidos, de preferencia sustituidos con un heteroarilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades proliferantes o para la elaboración de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades proliferantes. En una modalidad más, la invención se refiere también a un compuesto de la Fórmula (I), en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; R'ß es H o alquilo inferior; R8 es H, halo, alquilo inferior, alqueniio inferior, cicloalquilo pequeño, acetilo, -NR?2R13 donde R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido, o un alquilo, cicloalquilo, alquilo bicíclico, alquilo tricíclico, alquenilo y alquinilo, todos los cuales pueden ser sustituidos o insustituidos; o R5 y R'e con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insusíituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y el uso de compuestos de Ja Fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades proliferantes o para la elaboración de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades proliferantes o especialmente para uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano. La invención se refiere además a un compuesto de la Fórmula (I), y usos del mismo, en donde: R2 es fenilo; fenilo sustituido con tiazolilo; benzotiazolilo; benzotiazolilo sustituido con alquilo inferior tal como metilo o t-butilo o sustituido con alquilo inferior-sulfanilo tal como metil sulfanilo; quinolinilo; quinolinilo sustituido con metilo; naftilo; indolilo; benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo; cromenifo, cromen-2-ona o amino crimen-2-ona; R'ß es H o alquilo inferior; R8 es halo, ciclopropilo, ciclopeptilo, 2-metil propilo, metilo, etilo, t-butilo, etilenilo, alilo, acetilo, -NHMe o -NH2; R6 es cicioheptilo; ciclooctilo; cicioheptilo; ciciohexilo o ciciohexilo sustituido con hidroxi; adamantanilo; biciclo[2.2.1 ]heptilo; fenilo o fenilo sustituido con alcoxi inferior, por ejemplo metoxi; quinolinilo; alquilo inferior tal como t-butilo; 2,2 ,2-trifluoro-1 -metil-etil-; metilo o metilo sustituido con difenilo; etilo o etilo sustituido con metilo y fluorofenilo, por ejemplo 2-(fluorofénil)-1 , 1 -dimetil-etilo; propilo o propilo sustituido con metilo o hidroxi, por ejemplo 1 , 1-dimetil-propilo o 1 -hidroxi-2~metil-prop-2-ilo; éster alifático inferior por ejemplo éster etílico del ácido 3-il-butírico o amida 3-il-butiramida; RßR'ßN es piperazinilo sustituido con piridina o pirazina; o pirroíidin-1 -?'J por ejemplo 2-metil-pirrolidin-1 -iJ; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), en donde: R2 es fenilo; fenilo sustituido con tiazolilo; benzotiazolilo; benzotiazolilo sustituido con alquilo inferior tal como metilo o t-butilo o sustituido con alquil-inferior-sulfanilo tal como metiisulfanilo; quinolinilo; quinolinilo sustituido con metilo; naftilo; indolilo; benzo[1 ,2,5]tiadiazoliIo; cromenilo; cromen-2-ona o amino cromen-2-ona; R'e es H o alquilo inferior; R8 es alquilo inferior o cicloalquilo pequeño; R6 es cicioheptilo; ciclooctilo; cicioheptilo; ciciohexilo o ciciohexilo sustituido con hidroxi; adamantanifo; biciclo[2.2.1Jheptilo; fenilo o fenilo sustituido con alcoxi inferior, por ejemplo metoxi; quinolinilo; alquilo inferior tal como t-butilo; 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil-; metilo o metilo sustituido con difenilo; etilo o etilo sustituido con metilo y fluorofenilo, por ejemplo 2-(fluorofenil)-1 , 1-dimetil-etilo; propilo o propilo sustituido con metilo o hidroxi, por ejemplo 1 , 1 -dimetil-propilo o 1 -hidroxi-2-metil- prop-2-ilo; éster alifático inferior por ejemplo éster etílico del ácido 3-il- butírico o amida 3-il-butiramida; ReR'ßN es piperazinilo sustituido con piridina o pirazina; o pirrolidin-1 -il por ejemplo 2-metil-pirrolidin-1 -il; o sales de Jos mismos farmacéuticamente aceptables y usos de los mismos en el tratamiento de enfermedades proliferantes o para la elaboración de preparaciones farmacéuticas. La presente invención está dirigida también a intermedios novedosos de la Fórmula (II): en donde R'e y Re son como se definieron antes, R8 es H o alquilo inferior, cicloalquilo pequeño, o R8 es como se definió antes, e Y es un grupo protector seleccionado de cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro, con la condición de que si R8 es H entonces R6 no puede ser biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamina, metoxifenilo o fenilo. De preferencia, R6 es cicioheptilo, ciclooctilo, ciciohexanilo, adamantanilo, 2-metil-propanol, quinofipilo, t-butilo, 1-hidroxi-metiípropifo, 4-hidroxi-ciclohexilo, C,C-difenil metilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etilo, 2-metil-pirroüdin-1 -ilo, 3-ii butiramida, o éster etílico del ácido 3-il-butírico. La presente invención está dirigida también a intermedios novedosos de la Fórmula (lll): en donde R2, R8, R'e y e son como se definen antes y R9 es un grupo protector. De preferencia, R2 es quinolinilo, metil-quinolinilo, benzotiazolilo, metil benzotiazolilo, t-butil benzotiazolilo, naftilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 6-(2-morfolin-4-iJ-etoxi)-naftalen-2-ilo, 2-metil-1 -BOC-indol-5-ilo, 1-BOC-indol-5-ilo, y 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-ilo; Rs es H, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 2,4-dimetoxí-bencilamino, (2,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino y 1 -etoxivinilo; y R'6 es hidrógeno; Re es t-butilo o cicioheptilo y Rg es tetrahidropiranilo o bis-(4-metoxi-fenilo)-metilo. La presente invención está dirigida también a intermedios novedosos de la Fórmula (IV): en donde Y, R8, Rg, R'6 y e son como se definen anteriormente. De preferencia, R8 es H, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 2,4-dimetoxi-bencilamino, (2,4-dimetoxí-bepcil)-metií-amino y 1-etoxivinilo; Rg es tetrahidropiranilo o bis-(4-metoxi-fenil)-metilo; R'ß es hidrógeno y R6 es C,C-difenil metilo, t-butilo o cicioheptilo. La presente invención está dirigida también a intermedios novedosos de la Fórmula (V): R8 e Y son como se definieron anteriormente, de preferencia, R8 es alquilo inferior tal como metilo o etilo; o cicloalquilo pequeño tal como ciclopropilo o ciclopentilo. R es alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo. La presente invención está dirigida también a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-cicloheptil-9H-purin a-2, diamina; N*6*-CicIoheptil-N*2*-(4-tiazol-2-il-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Cicloheptil-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; 2-r2-(Benzotiazol-6-ilamino)-9H-purin-6-ilamino]-2-metil-propan-1 -ol; N*6*-Adamantan-2-il-N*2*-benzotiazol-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-bic¡clo[2,2.1 ]hept-2-iI-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ciclooct¡l-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-BenzotiazoI-6-il-N*6*-(3-metoxi-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; 4-[2-(Benzotiazol-6-ilamíno)-9H-purin-6-ylamino]-ciclohexapol; N*2*,N*6*-Di-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Bencidril-N*2*-benzotiazol-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Fenil-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Bencidril-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-ü-9H-purina-2,d-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-quinolin-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-5-il)-9H-purina-2J6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-ter-butil-benzotiazoJ-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butii-N*2*-(2-metil-benzotiazoI-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-(4-BenzotiazoI-2-il-fenil)-N*6*-ter-butil-9H-purina-2,6-diamína; N*6*-ter-Butil-N*2*-(6-metoxi-naftalen-2-il)-9H-purína-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-í6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-il]-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-1 H-indol-5-íl)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(1 H-indol-5-il)-9H-?urina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-metil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-cicloheptil-8-metil-9H-purina-2,6-diamina, N*2*-Benzotiazol-6-iI-N*6*-ter-butil-8-etil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-8-etil-N*6*-(2,2l2-trifluoro-1-metil-etil)-9H-?urina- 2,6-diamina; Benzotiazol-6-il-[8-etiI-6-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-9H-purin-2-il]-amina; 3-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)-8-etil-9H-purin-6-ilamino]-butiramida; Éster etílico de ácido 3-[2-(benzotiazol-6-ilamíno)-8-etil-9H-purin-6-ilaminoj-butírico; N*2*-BenzotiazoI-6-iI-N*6*-ter-butil-8-propyl-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-i sop ropil-9H-purin a-2, 6-d ¡amina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-ciclopentíl-9H-purina-2,6- diamina; 6-(6-ter-Butilamino-8-etil-9H-purina-2-ilamino)-cromen-2-ona; N*6*-ter-Butil-8-etil-N*2*-(2-metilsulfanil-benzotiazoI-6-il)-9H-purina- 2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-etil-N*2*-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-il3-9H-purina-2,6-diamina; N*6"-ter-Butil-8-isopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tiazoJ-4-il]-aIil}-9Hjpurina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfoIin-4-iI-efoxi)-tiazol-4-il]-alil)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopentil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-tiazol-4-il]-alil}-9H-purina-2,6-diamina, N*2*-BenzotiazoI-6-il-N*6*-ter-butil-8-ciclopropil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*8*-metil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6,8-triamina; 1 -r2-(Benzotiazol-6-ilamino)-6-ter-butilamino-9H-purin-8-il]-etanona; N*6*-ter-Butil-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-N*6*-ter-but¡l-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-N*6*-cicloheptil-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Cicloheptil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-(1 , 1 -dimetil-propil)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-(1 , 1 -Dimetil-propil)-N*2*-quinolin-6-il-9H-?urina-2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ii-N*6*-(1 l 1 -dimetíl-propil)-9H-purina-2,6- diamina; N*6*-(1 ,1 -Dimetíi-propil)-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6- diamina; N*2*-Benzotiazoi-6-il-N*6*-[2-(4-fluoro-fenil)-1 ,1 -dímetil-etil]-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-[2-(4-Fluoro-fenil)-1 , 1 -dimetil-etill-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina- 2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 , 2, 5]tiadiazoi-5-il-N*6*[2-(4-f luoro-f enil)-1 , 1 -dimetil-etil]- 9H-purina-2,6-d¡amina; N*6*-[2-(4-Fluoro-fenil)-1 , 1 -dimetit-etil]-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina- 2,6-diamina; Benzotiazol-6-il-[6-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-9H-purin-2-il]-amina; Benzotiazol-6-il-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-9H-purin-2-iI3-amina; [6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-il]-quinolin-6-il-amina; Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-¡IJamina; (2-Metil-benzotiazol-6-il)-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-9H-purin-2-il]-amina; Quinolin-6-il-[6-(2,3,5í6-tetrahidro-[1 ,2,]bipirazinil-4-il)-9H-purin-2-il]-amina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazo!-6-il-N*6*-cic!oheptii-9H-purina-2,6-diam?pa; N*6*-Cicloheptii~N*2*-quinolin-6~il-9H-purina-2,6-diarnina; 2-[2-(Benzotiazof-6-iIamino)-9H-purin-6-ifamino]-2-metil-propan-1-ol; 8-Bromo-N*6*-ter-butil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-il-8-vinil-9H-purina-2,6-diamfna; 8-Alil-N*6*-ter-butil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-metil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-tert-Butyl-8-ethyl-N*2*-naphthalen-2-yl-9H-puríne-2,6-diamine; N*6*-ter-Butil-8-isobutil-N*2*-naftalen-2-ii-9H-purina-2,6-diamina-, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : (2-C!oro-9H-purin-6-il)-cicloheptiJ-amina; 2-(2-Cloro-9H-purin-6-ilam o)-2-metil-propan-1-ol; Adaman tan-2-il-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina, (2-Cloro-9H-purin-6-il)-ciclooctil-amina; 4-(2-Cloro-9H-purin-6-ilamino)-ciclohexanoI; (2-Cloro-9H-purin-6-il)-quinolin-6-il-amina; Benzhidril-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina; N*6*-Benzhidril-N*2*-quinolin-6-il-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotíazol-6-¡l-N*6*-ter-butil-g-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina- 2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-il-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-quinolip-6-if)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H- purina-2,6- diamina; N*6*-ter-Butii-N*2*-(2-metil-benzofrfazol-5-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H- purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butif-N*2*-(2-ter-butil-benzotiazof-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-fí)- 9H-purina~2,6-diamina; N*d*-Cicloheptil-N*2*-quinoI¡n-6-il-9-(tetrahidro-piran-2-¡l)-9H-purina- 2, iamina; N*2*-(4-Benzotiazol-2-il-fenil)-N*6*-ter-butiI-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(6-metoxi-naftalen-2-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-ButiI-N*2*-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafíaien-2-il]-9-(fetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; Éster ter-butílico del ácido 5-{9-fbis-(4-metoxi-feniJ)-metil-6-íer-butilamino-9H-purin-2-ilamino}-2-metil-indol-1 -carboxílico; 9-[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-N*6*-ter-butil-N*2*-(1 H-indol-5-il)-9H-purina-2,6-diamina; 9-[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-N*6*-ter-butil-8-etil-N*2*-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-il]-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-etil-N*2*-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-il]-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-isopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-iI-etoxí)-tiazol-4-il]-alil}-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-cicIopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il- etoxf)-tfazol-4-ifj-afif}-9-(íeírahidro-pirap-2-il)-9H-puripa-2,6-damina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopentil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfoIin-4-il- etoxi)-tiazsf-4-il]-alil}-9-(tetrahidro-pirap-2-il)-9H-puripa-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-Ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2- il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencil)-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6,8-íriamina; N*6*-ter-Butil-N*8"-(2,4-dimetoxi-bencil)-N*2*-naftalen-2-il-9-(tetrahidro- piran-2-il)-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencil)-N*8*-metil-N*2*-naftalen-2-il-9- (tetrahidro- piran-2-il)-9H-?urina-2,6,8-triamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-(l-etoxi-vinil)-9-(tetrahidro-piran-2-iJ)-9H-purina-2,6-diamina; ter-Butil-(2-cloro-8-metil-9H-purin-6-yl)-amina; (2-CIoro-8-metil-9H-purin-6-i])-cicJoheptil-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-etol-9H-purin-6-il)-amina; (2-Cloro-8-etil-9H-purin-,6-il)-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil)-amina; 2-Cloro-8-etil-6-(2-metil-pirrolidin-1 -H)-9H-purina; 3-(2-Cloro-8-etil-9H-purin-6-ilamino)-butiramida; Ester etílico del ácido 3-(2-Cloro-8-etil-9H-purin-6-ilamino)-butírico; ter-Butil-(2-cloro-8-propil-9H-purin-6-il)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-isopropil-9H-purin-6-il)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-ciclopentil-9H-purin-6-iI)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-ciclopropil-9H-purin-6-il)-amina; Benzhidril-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; íer-ßutil-f2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-r/)-9H-purip-6-r/J-amina; t2-Cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purm-6-il]-cicloheptil-amina; {9-fBis-(4-metoxi-fenií)-metiíJ-2-cloro-9H-purin-6-il}-ter-butil-amfna; {9-[Bis-(4-metoxi-fenil)-metii]-2-cioro-8-etil-9H-purin-6-ii}-ter-butil- amina; ter-Butil-[2-cloro-8-etil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; ter-Butil-[2-cloro-8-isopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; ter-Butil-[2-cloro-8-ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-¡IJ-amina; ter-Butil-[2-cJoro-8-ciclopentil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; ter-ButiI-[2-cloro-8-cicJopropiJ-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; N*6*-ter-Butil-2-cloro-N*8*-(2,4-dimetoxi-benciJ)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-6,8-diamina; N*6*-ter-Butil-2-cloro-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencil)-N*8*-metil-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-6)8-diamina; ter-Butil-í2-cloro-8-(1 -etoxi-vinil)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; 9-{Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-2,6-dicloro-9H-purina; Ester etílico del ácido N-(4-amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)-acetimídico; Ester etílico del ácido N-(4-amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)-propionimídico; Ester metílico del ácido N-(4-amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)- butirimídico; Ester etílico deí ácido N-(4-amipo-2,6-drcforo-pirimid¡n-5-il)-2-metil- propionimídico; Ester etílico del ácido N-(4-Amino-2,6-dicloro-pirimidin-5- yl)ciclopentancarboximídico; Ester etílico del ácido N-(4-Amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)- ciclopropancarboximídico; 6-(2-Morfo/in-4-il~eíoxi)-nafraíen-2-ilamipa; 4-[2-(6-Bromo-naftalen-2-iloxi)-etil]-morfolina; Ester íer-butílico del ácido 5-Amino-2-metil-indoi-1 -carboxílico; Ester ter-butílico del ácido 2-metil-5-nitro-indol-1 -carboxílico; 2-(2-Morfolin-4-iJ-etoxi)-benzotiazoJ-6-iJamine; 2-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-6-nitro-benzotiazol; [8-Bromo-2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-iJ)-9H-purin-6-jJJ-ter-butiJ-amina; 8-Bromo-2,6-dicloro-9-(tetrahidro-piran-2-iI)-9H-purina; y 2,6-Dicloro-8-(1-etoxi-vinil)-9-(teírahidro-piran-2-il)-9H-purina. La presente invención está dirigida también al uso de los intermedios anteriores en un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I). Cuando se menciona subsecuentemente el término " USO", éste incluye cualquiera de una o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en eJ tratamiento de enfermedades proliferantes, especialmente aquellas que dependen de la actividad de Ja topoisomerasa II, eJ uso para Ja elaboración de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 9H-purina- 2,6-diamina para el tratamiento de dichas enfermedades, y derivados de 9H-purina-2,6-diamina para uso en el tratamiento de dichas enfermedades, como sea apropiado y conveniente, si no se establece de otra manera. En particular, ias enfermedades a ser tratadas y que son así preferidas para USO de un compuesto de la Fórmula (I) se seleccionan de enfermedades proliferantes, más especialmente enfermedades que dependen de la actividad de la topoisomerasa II. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferante incluye condiciones hiperproliferantes, tales como leucemias, hiperplasias, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proJiferación de músculo Jiso en Jas vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis que sigue a la angioplastia. Las enfermedades proliferantes incluyen también tumores con bajos niveles de actividad de topoisomerasa IL Es muy preferido un método para tratar una enfermedad proliferante, de preferencia un tumor benigno o especialmente maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro., riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago (especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón (especialmente SCLC), vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor de cuello y cabeza, una híperproliferación epidérmica, especialmente psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter epiteíiaf, de preferencia carcinoma de mama, o una leucemia. Los más preferidos son los tumores de seno con ErbB-2 sobre-expresado y bajos niveles de topoisomerasa II. Los compuestos de la Fórmula (l) son capaces de provocar la regresión de tumores y de evitar la formación de metástasis de tumor y el crecimiento de (también micro)metástasis. Además se pueden usar en la híper-proliferación epidérmica (por ejemplo psoriasis), en hiperplasia de próstata y en el tratamiento de neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma de seno. Los compuestos de la Fórmula ()) tienen valiosas propiedades farmacológicas y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes. La inhibición de la topoisomerasa ll se mide como sigue: Se compró topoisomerasa ll a humana purificada de Professor Neil Osheroff (Vanderbilt University-Nashville, TN , EUA). Se introdujo el plásmido pUC1 8 (Stratagene) en Escherichia coli XL-1 (Stratagene) y se purificó con el paquete HiSpeed Plasmid Purification (Qiagen) de acuerdo con Jas instrucciones deJ fabricante. La pureza de las preparaciones de ADN se evaluó de manera espectrofotométrica (relación OD26oJOD ao) y mediante gel de agarosa. Preparación del Reactivo Verde Malaquita: Se mezclan tres volúmenes de verde malaquita al 0.045% (Sigma, no. de catálogo M-9636) diluidos en agua durante 20 minutos a temperatura ambiente con un volumen de molibdato de amonio al 4.2% (Axon Lab AG, no. De catálogo A-2246) diluidos en HCl 4 N, Después de mezclar, se agrega Tritón X-100 (Merk, no. de catálogo 1 .12298) hasta una concentración final de 0.01 %. La solución se filtra a 0.2 µm y se almacena a temperatura ambiente en la oscuridad. Ensayo de ATPasa: Se monitoreó la hidrólisis de ATP midiendo la producción de fosfato inorgánico liberado durante el ciclo catalítico de la topoisomerasa II a con molibdato ácido y verde malaquita (Lanzetta y colaboradores, Un ensayo mejorado para cantidades de nanomot de fosfato inorgánico. Anal. Biochem. 1979; 1 00:95-7). Brevemente, la topoisomerasa II a humana se incuba previamente a 37° C durante 10 minutos en 90 µl de bufer de reacción (Tris. HCl 10 mM pH 7.9, KCl 175 mM, EDTA 1 mM, DTT 2 mM, MgCI2 5 mM , 2.5% glicerol) en la presencia de la cantidad indicada de pUC18 y DMSO en placas Nunclmmuno maxisorp F96 (Nunc). La reacción se inicia mediante ía adición de 10 µl de ATP en las concentraciones indicadas y se lleva a cabo durante 30 minutos a 37° C bajo agitación constante. La reacción se detiene mediante la adición de 200 µl de solución de molibdato/verde malaquita y se mide inmediatamente la absorbancia a 630 nm. Se mide el valor de OD63o en la ausencia de proteína para cada concentración de ATP (antecedente) se resta del valor obtenido en la presencia de enzima. Se usa una curva estándar con fosfato inorgánico para determinar la cantidad de fosfato inorgánico producido durante la reacción y para asegurar que las medidas están en el rango lineal del ensayo. Los parámetros cinéticos de las enzimas se determinan a partir de las mediciones (por lo menos en duplicado) de los regímenes iniciales a diferentes concentraciones de ATP. Se analizan los datos con Gra Fít (Erithacus Software). Los compuestos se prueban a 1 0 µM de concentración para determinar su % dado de potenciaf de inhibición de la actividad de TOPO II ATPasa. Para la determinación de la IC50, se repite el procedimiento para diferentes concentraciones del compuesto de prueba seleccionadas para cubrir el rango de 0% a 100% de inhibición y se determina la concentración a la cual ocurre el 50% de inhibición de la topoisomerasa ll (IC50) a partir de curvas de concentración-inhibición en una manera convencional. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 , 15, 22 y 25 a continuación en la presente tienen valores de IC50 de 8.4 µM , 3.3 µM, 1 .8 µM, y 2. 1 µM respectivamente. Los Ejemplos 27, 35 y 36 tienen valores de 1C50 de 0.6 µM , 2.8 µM , y 0.9 µM respectivamente en el ensayo de ATPasa. Ensayo de relajación de ADN: Se incuba previamente topoisomerasa II 8 (45 ng) a 37° C durante 5 minutos en 15 µl de bufer de reacción (Tris. HCl 10 mM pH 7.9, KCl 175 mM, EDTA 1 mM, DTT 2 mM, MgCí2 5 mM, 2.5% glícerol) en la presencia de 600 ng de pUC18 y 3% DMSO en 0.5 ml de eppendorf. La reacción se inicia mediante la adición de 5 µl de ATP 1 .6 mM y se líeva a cabo a 37° C. La reacción se detiene a los 2, 4, 6 y 8 minutos mediante la adición de 3.3 µl colorante de carga de paro de reacción (azul/anaranjado) (Promega) que contiene EDTA 100 mM y 0.5% SDS) y la mezcla de reacción se carga en un gel de agarosa al 1 %. El gel se corre durante dos horas a 5 V/cm y se tiñe durante 30 minutos con una solución acuosa de bromuro de etidio (1 µg/ml). Las bandas se visualizan mediante transiluminación con fuz ultravioleta. Ver Figura 1 . Procedimiento de Síntesis Los compuestos de fa Fórmula (I) se preparan mediante: (A) hacer reaccionar una 9H-?urin-6-ilamina de la Fórmula (II) con una heteroarif/aril-amina para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde R'ß, Rß, R2 y s son como se definen antes, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno tal como bromo, yodo o, en particular cloro, un grupo funcional libre diferente a aquellos involucrados en la reacción que se protege, si es necesario, por un grupo protector removible; o Método A (B) hacer reaccionar un 9H-purin-6-il sustituido de la Fórmula (IV), sustituido con un grupo protector, Rg, con una heteroaril/aril-a ina usando de preferencia una reacción de SNAr catalizada con paladio y remover el grupo protector para formar un compuesto de la Fórmula (l), en donde R'e, Re, R2, Rs, e Y son como se definen antes; o Método B: grupo protector Rg con afinación catalizada con Pd (C) hacer reaccionar, en una fase sólida, usando una resina de ácido de Rink, un 9H-purin-6-il, con una amina apropiada para dar la sustitución en la posición 6, seguido por la reacción con una heteroaril/aril-amina usando de preferencia una reacción de SNAr catalizada con paladio para dar una sustitución en la posición 2, la escisión de la resina y purificación, donde R'e, Re, R2, R8, Rs e Y son como se definen antes; (la) (1) Método C: síntesis de fase sólida y si se desea, después de fa reacción (A), (B) o (C), transformar un compuesto obtenible de la Fórmula (1) en un compuesto diferente de la Fórmula (i), o en una sal del mismo, o viceversa a partir de una sai al compuesto libre, en una manera convencional; y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de compuestos de la Fórmula (l) en isómeros individuales; donde para todas las reacciones mencionadas los grupos funcionales en los materiales de partida que tendrán parte en la reacción están presentes, si se requieren, en forma protegida mediante grupos protectores rápidamente removibles, y cualesquiera grupos protectores se remueven subsiguientemente. Los compuestos en forma libre o de sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente usado para cristalización. Específicamente, el método (A) se realiza en Nl-metil-pirrolidin-2-ona a temperaturas elevadas, de preferencia entre 100 y 150° C, o a 130° C, en la presencia de una cantidad catalítica de HCl (0.1 eq) durante 18 a 120 horas. El producto requerido se aisla mediante (i) extracción a partir de una solución de bicarbonato al 1 0% y acetato de etilo, seguido por cromatografía flash en sílice o (ii) purificación directa mediante cromatografía líquida a presión en medio de preparación. Método (B) reacción de acoplamiento C-N en la posición 2 en presencia de una cantidad catalítica de complejo de cloruro de 2'-(dimetilamino)-2-difenilil-paladio (ll) dinorbornilfosfina en tolueno seco/desgasificado a 1 10° C con ter-butilato de sodio como base. La desproteccfóp se realiza en etanof/agua 5:1 y se trata con un ácido, de preferencia HCl concentrado a temperatura ambiente durante hasta seis horas. El producto se aísfa mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato al 10% y acetato de etilo, seguido por cromatografía de flash en sílice. Método (C) se realiza en la fase sólida con resina de ácido Rink a la cual se une 2,6-dicloropurina seguido por la adición de una soiución de amina para obtener la sustitución en la posición 6. La reacción de acoplamiento C-N se realiza en presencia de un sistema catalítico que incluye Pd2(dba)3/P(t-Bu)3 en NMP desgasificado a 1 00° C con CsC03 como base. La posición 8 de la purina es bromada en la presencia de] complejo bromo-2,6-lutidina en NMP a temperatura ambiente protegida de la luz. El calentamiento de la resina durante 20 horas en NMP desgasificado en la presencia de Pd(OAc)2/CuO/1 ,3-bis-difenil fosfino-propano con órgano estaños permite Ja introducción de R8 en la posición 8 de las purinas. Los compuestos resultantes son escindidos con TFA en 1 ,2-dicloroetano (20%) a temperatura ambiente seguido por purificación con una columna de HPLC a partir de Gilson 233XL. Las separaciones se hacen mediante elución de gradiente lineal de 5 minutos a partir de 5% acetonitrilo acuoso hasta 95% de acetonitrilo acuoso, ambos conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 %. Las muestras se eluyen en una columna de 5 µ Waters Xterra de 19 x 50 mm, usando un régimen de flujo de 20 ml/min. Los compuestos objetivo se identifican mediante ionización por electro-rociado y se recolectan mediante la rutina automática de detección-antes-de recolectar. Las fracciones se recogen usando un recolector de fracciones Gilson 204 que acomoda memorias de 2 megas. El producto esperado de cada muestra presente en la memoria de entrada se recolecta en una fracción (tubo de vidrio alquitranado de 12 x 120 mm, de 8 mL max), con base en detección de masa, y colocado en la misma posición en la memoria de salida). Se prefieren las siguientes condiciones de reacción, respectivamente: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo removible rápidamente que no es un constituyente del producto final deseado en particular de la Fórmula (I) se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismo, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en trabajos estándar de referencia, tales como "Protective Groups in Organic Chemistry", de J. F. W. McOmie, Plenum Press, London y New York 1973, y "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Green y P. G. Wuts, Tercera Edición, Wíley, New York 1999. Una característica de los grupos protectores es que pueden ser removidos fácilmente (es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseadas) por ejemplo mediante solvolisis, reducción, fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo mediante escisión enzimática). Los intermedios de la Fórmula (IV) se preparan mediante los siguientes métodos: Método F Método G Las sales de compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar en una manera acostumbrada a partir de los compuestos libres, y viceversa. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden preparar en una manera conocida per se en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas polifásicas de solvente, separación por recristalización y/o cromatografía, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante, por ejemplo, cromatografía de líquido a presión de medio sobre una columna de fase inversa, y ios racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sal ópticamente puros y separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenible, por ejemplo por medio de cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermedios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con métodos normales, por ejemplo usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re) cristalización, y los similares. Condiciones generales de proceso Lo siguiente aplica en general a todos Jos procesos mencionados hasta ahora y en lo sucesivo, aunque se prefieren las condiciones de reacción mencionadas específicamente con anterioridad o más adelante: Todos los pasos de proceso antes mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, de preferencia aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia o, como se acostumbra, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos usados y los disuelven , en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o de neutralización, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normaf o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura desde aproximadamente -100° C hasta aproximadamente 190° C, de preferencia desde aproximadamente -80° C hasta aproximadamente 150° C, por ejemplo desde -80 hasta -60° C, a temperatura ambiente, desde -20 hasta 40° C o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde hay presión apropiada, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, se pueden separar mezclas de isómeros que se forman en los isómeros individuales como se describe anteriormente. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que son adecuados para cualquier reacción en particular incluyen aquellos mencionados específicamente o , por ejemplo, agua, esteres, tales como aJcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metano!, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metil pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanóico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de esos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes se pueden usar también en procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, se pueden obtener también en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el solvente usado para cristalización . Pueden estar presentes diferentes formas de cristalización. Composiciones Farmacéuticas La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (l), a su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de Ja invención también profiláctico) o un método de tratamiento de enfermedad proliferante, especialmente las enfermedades preferidas antes mencionadas, a los compuestos para dicho uso y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, especialmente para dichos usos. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más portadores inorgánico u orgánico, sólido o líquido, farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o a células o líneas de células derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención , la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de topoisomerasa II, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula (l) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para dicha inhibición, especialmente la del tema, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteraj, tal como intramuscular o intravenosa a animales de sangre caliente (especialmente un humano) , que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, sola o junto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la condición del individuo, la información farmacocinética individual, la enfermedad a ser tratada y el modo de administración. La invención se refiere también a un método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de topoisomerasa II; que comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profiláctica o terapéuticamente de manera especial de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la invención, especialmente a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que, por razón de una de las enfermedades mencionadas, requiere tal tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para ser administrada a animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, es de preferencia desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 10 g, más preferiblemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 .5 g, lo más preferible desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg/persona/día, dividida de preferencia en 1 a 3 dosis sencillas ias cuales pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Usualmente, Jos niños reciben la mitad de la dosis de adulto. Las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 95%, de preferencia desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo por medio de medios de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezclado, granulación o confección. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y especialmente las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, se usan de manera preferente, siendo posible, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo manitol, que taies soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o bufers, y se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias para incremento de viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrán, poJivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden como el componente oleoso los aceites vegetal, sintético o semi-sintético acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales especialmente esteres líquidos de ácido graso que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene desde 8 hasta 22, especialmente desde 12 hasta 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido laúrico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoléico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno o 3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de esos esteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono-, di- o tri-hidroxi, alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanof, butano! o pentanol o los isómeros de ios mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Se mencionan, por lo tanto, los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilén glicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de soya y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan en la forma acostumbrada bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos y sellado de los contenedores. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden ser obtenidas combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea, granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible que se les incorpore en portadores plásticos que permiten que los ingredientes se difundan o sean liberados en cantidades medidas. Los portadores adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o bifosfato de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón que usan por ejemplo almidones de maíz, trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones antes mencionados, y/o almidón de carboximetil, polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietiJén glicol. Los núcleos en grageas se proporcionan con recubrimientos opcionalmente entéricos, adecuados, que se usan, entre otras, en soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilén glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenas en seco hechas de gelatina o cápsulas suaves selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden comprender el ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con cargas, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizadores. En las cápsulas suaves el ingrediente activo se disuelve que o suspende de preferencia en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilén glicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizadores y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos en grageas o las envolturas de la cápsula, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes de ingrediente activo. Combinaciones Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes anti-cáncer, tales como otros agentes anti-proliferantes y compuestos que inhiben la angiogénesis de tumor, por ejemplo, los inhibidores de proteasa; inhibidores de cinasa de receptor de factor de crecimiento epidérmico; inhibidores de cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular y los similares; fármacos citotóxicos, tales como antimetabolitos, como antimetabolitos análogos de purina y pirimidina; agentes antimitóticos como fármacos de estabilización de microtúbulo y alcaloides antimitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos anti-tumor; agentes de alquilación, tales como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas; agentes endocrinos, tales como adrenocorticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormona liberadora de gonadotropina y análogos de somatostatina y compuestos que apuntan a una enzima o receptor que está sobreexpresado y/o involucrado de otra manera con una trayectoria metabólica específica que es aumentada en la célula del tumor, por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa ATP y GTP, inhibidores de histona deacetilasa, bisfosfonatos; inhibidores de proteína cipasa, tales como serina, treonina y tirosina cinasa, por ejemplo, proteína de tirosina cinasa de Abelson y los varios factores de crecimiento, sus receptores e inhibidores de cinasa por lo tanto, tales como inhibidores de cinasa de receptor de factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, inhibidores de! receptor del factor de crecimiento como insulina y inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento derivados de plaquetas y los similares; identificación o ubicación de compuestos, disminución o inhibición de la actividad de la familia de tirosina cinasa de receptor Axi, la tirosina cinasa del receptor c-Met o el receptor Kit/DCFR; inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de metaloproteinasa de matriz ("MMP"); agentes acusados en el tratamiento de malignidades hematológicas; inhibidores de receptores de tirosina cinasa como FMS (Flt-3R); inhibidores de HSP-90; anticuerpos anti-proliferantes tales como trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin ™ ), rituximab (Rituxan®), PR064553 (antiCD40) y Anticuerpo 2C4; anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales; además compuestos anti-angiogénicos tales como talidomida y TNP-470; compuestos que apuntan , disminuyen o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o lípida; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de heparanasa; modificadores de respuesta biológica; inhibidores de isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo¡ inhibidores de farnesil trapsferasa; inhibidores de telomerasa, inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de proteasoma; e inhibidores de ciclooxigenasa, por ejemplo inhibidores de ciclooxigenasa-1 o -2. Incluidos también están temozolomida, bengamidas e inhibidores de m-Tor. Las más preferidas son combinaciones de compuestos de la Fórmula (I) con inhibidores de ErbB-2 y HSP-90. La estructura de los agentes activos identificados por los nos. de código, nombres genéricos o de marca puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merk Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (IMS World PubJications). Los compuestos antes mencionados, los cuales pueden usarse en combinación con un compuesto de la Fórmula (J), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal como en los documentos antes citados. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede usar también para aprovechar la ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o especialmente radiación. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede usar en particular como un radio-sensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben poca sensibilidad a la radioterapia. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma. Abreviaciones dba dibencilidenacetona DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida Et etilo HCl ácido clorhídrico HPLC cromatografía de líquido a alta presión LDA litio diisopropila ina Me metilo .p. Punto de fusión MPLC cromatografía de líquido a media presión MS espectrometría de masa NMP N-metil-pirrolidin-2-ona Rf factor de retención RT temperatura ambiente TEAA acetato de trietilamonio TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido del ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención La cromatografía de flash se realiza usando gel de sílice (Merck 60). La MPLC se realiza con un sistema Büchi con material de fase inversa de Merck LiChroprep® RP-18. Para la cromatografía de capa delgada, se usan placas de gel de sílice pre-recubiertas (Merck 60 F254). La detección-de los componentes se hace mediante luz UV (254 nm). Sin otras indicaciones los análisis de HPLC se realizan en un detector UV6000, instrumento Thermo Finnigan SpectraSYSTEM , columna: Chromolith Performance de 100 x 4.6 mm, RP-18e, gradiente lineal de solvente desde 2% B hasta 100% B en 8 min, después 1 00% B 2 min, régimen de flujo 2.0 mL/min (solventes: A = TFA acuoso al 0.1 % y B = TFA al 0. 1 % en acetoniírilo), el tiempo de retención tR dado en minutos. Se obtienen espectros de masa de electrorrociado con Fisons Instruments VG PJatform il. Los puntos de fusión se miden con un aparato de punto de fusión Leica Galen lll. Se usan solventes y productos químicos disponibles comerciaJmente para las síntesis. Cuando no se dan temperaturas, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente. EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención se sintetizan de acuerdo con los pasos de las reacciones resumidos en el Esquema 1 : Villa (Va) Métod0 F Esquema 1 I. Síntesis de intermedios a): Pasos 1.1 , 4.1 a 12.1 : Compuestos de la Fórmula (Hb) (Método D) Los intermedios mostrados en la Tabla 1 se sintetizan usando el siguiente procedimiento: Una solución de 2,6-dicloro-9-purina y la amina apropiada (2 eq) se ponen a reflujo en etanol durante 4 a 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT, y el producto resultante se aisla mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato al 1 0% y acetato de etilo, seguido por cristalización.

Tabla 1 : Fórmula (Ha) donde R'6 = H Descrito previamente en i} WO 90/09178, H) WO 97/16452 (Novartis), iii) Nugiel y colaboradores, J. Ora. Chem.. 1997, 62 (1 ) 201 -203. b): Pasos 13.1 , 14.1 a 24.1 y 37.1 a 45.1 : Compuestos de la Fórmula (lll) (Método B) Los intermedios mostrados en la Tabla 2 se sintetizan empezando con compuestos de los Pasos 13.2, 14.2, 1 9.2, 23.2, 41 .2, 42.3, 44.2 y 45.2 descritos anteriormente, usando el siguiente procedimiento para la aminación catalizada con paladio; Una solución de ía f2-cforo-9-(tetrahrdro-piran-2-il)-9H-pur¡n-6-il]- amina sustituida en tolueno seco/desgasificado se agrega a ter-butilato de sodio (1.4 eq) en un matraz seco mantenido bajo argón. La heteroaril/arii-amina apropiada (1 .1 eq) se agrega, la suspensión se agita durante 20 minutos, se calienta a 1 10° C, y finalmente se agrega una solución de una cantidad catalítica de complejo de dinorbornilfosfina cloruro de 2'-(dimetilamino)-2-bifenilil-paladio(ll) (FLUKA, 0.02 eq) en tolueno seco/desgasificado. La mezcla de reacción se agita a 1 10° C durante 3 a 1 8 horas, se enfría a RT, y se aisla el producto requerido mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato de sodio al 1 0% y acetato de etilo, seguido por (i) cromatografía flash en sílice o (ii) cristalización. Para los compuestos de los Pasos 1 8.1 , 21 . 1 , 22.1 , 23. 1 y 37. 1 a 40.1 la preparación de la anilina usada como material de partida se describe específicamente a continuación.

Tabla 2: Fórmula (lll) donde R'6, R8 = H y R9 = tetrahidro-piran-2-il, excepción Rg = bis-(4-metoxi-fenil)-metilo i) Condiciones de HPLC: instrumento Agilent 1 100, columna C18BDS (4.6 x 250 mm); NH4OAc/acetonitrilo 3:2 durante 5 mip, hasta acetopitrilo durante 5 mip, después acetop?trilo. ii) Condiciones de HPLC: instrumento Thermo Finnigan SpectraSYSTEM, detector UV6000, columna: Chromolith SpeedROD de 50 x 4.6 mm, RP-18e, gradiente lineal de solvente desde 2% B hasta 100% B en 2.5 min, después 0.5 min 100% B, régimen de flujo 4.0 mL/min (Solventes: A = ácido fórmico acuoso 0.1 % y ácido fórmico 0. 1 % en aceíonitrilo) c) Pasos 18.1 , 21.2, 22.2, 23.4 y 37.5: Preparación de las anilinas Paso 18.2: 2-ter-butil-benzotiazol-6-ilamina Preparada de acuerdo con Ciba-Geigy CH 565164 19720815. Paso 21 .2: 6-metoxi-naftalen-2-ilamina U na solución de 2-bromo-6-metoxi-naftaleno (237 mg , 1 mmol), Pd(dba)2 (28 mg, 0.05 mmol), tetrafJuoroborato de tri-t-butilfosfonio (1 4 mg , 0.05 mmol), y litio bis(trimeti!silil)amida (en hexano 1 M , 1 .1 L, 1 .1 mmol) se agita en tolueno (2.5 mL)bajo argón durante 6 horas. La mezcla de reacción se toma en éter dietílico (20 mL), y se apaga con HCl 1 M . La fase orgánica se extrae con ag ua, las fases acuosas combinadas se tratan con hidróxido de sodio 1 y se extraen con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de magnesio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatog rafía flash en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para dar 6-metoxi-naftaIén-2-ilamina (1 1 0 mg, 64%), H PLC tR: 3.07, (M + H)+ = 1 73.9. Paso 22.2: 6-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-2-ilamina Una solución de 6-bromo-naftalen-2-ol (2.2 g, 1 0 mmol), hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (1.9 g, 10 mmof), carbonato de potasio (2.9 g, 21 mmol) se disuelven en DMF (1 00 mL) y se agitan durante 18 horas a 60° C. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, y se lava con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío para dar 4-[2-(6-bromo-naftalén-2-iloxi)-etil]-morfolina (3.18, 94%), HPLC tR: 3.95, (M+H)+ = 336. Subsiguientemente, la 4-[2-(6-bromo-naftalén-2-iloxi)-etil]-morfolina se hace reaccionar usando un procedimiento análogo al descrito para el Paso 21 .2 para dar 6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilamina. Rendimiento 27%, HPLC tR: 2.04, (M + H)+ = 273.1 . Paso 23.4: éster ter-butílico del ácido 5-amino-2-metiI-indol-1 -carboxílico Una solución de 2-metil-5-nitro- H-indol (7.0 g, 40 mmol), anhídrido-BOC (17.5 g, 80 mmol), y DMAP (733 mg, 6 mmol) en dioxano (250 ml) se agitan durante 15 minutos a RT. El solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1 : 1 ) para dar el éster ter-butílico del ácido 2-metil-5-nitro-indol-1 -carboxílico (9.2 g, 83%), HPLC tR: 6.89, (M + H)+ = 277. Subsiguientemente, se hidrogena una solución del éster ter-butílico del ácido 2-metil-5-nitro-indol-1 -carboxílico obtenido (9.1 g, 33 mmol) en acetato de etilo (250 ml) en Pd(C) 1 0% (1 g) a RT y presión normal. La mezcla de reacción se filtra en Celite®, el solvente se evapora al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo de 4:1 a 6:4) para dar ef éster íer-buíífico def ácido 5-amrno-2-metil- indoi-1 -carboxílico (5.8 g, 70%), HPLC tR: 4.15, (M+H)+ = 247.1 . Paso 37.5: 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-fíamipa A una solución de 2-morfolin-4-il-etanol (328 g, 2.5 mmol) en THF (10 mL) agitada a 0o C se agrega hidruro de sodio (55%, 120 mg, 2.75 mmol), seguido por 2-cloro-6-nitro-benzotiazol (537 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a RT, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío para dar 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-nitro-benzotiazol crudo (700 mg, 90%), HPLC tR: 3.36, (M + H)+ = 310. Subsiguientemente, se hidrogena una solución de 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-nitro-benzotiazol (680 mg, 2.2 mmol) en etanol (50 ml) sobre Pd(C) 1 0% (0. 1 g) a RT y presión normal. La mezcla de reacción se filtra en Celite®, el solvente se evapora al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía fJash de columna en gel de sílice (DCM/metanol 19: 1 ) para dar 2-(2-morfolin~4-il-etoxi)-benzotiazol-6-ilamina (582 mg, 94%), HPLC tR: 1 .35, (M+H)+ = 280. d): Pasos 13.2, 14.2, 1.2, 23.2, 37.2 a 39.2, 40.2, a 45.2 Paso 13.2: benzhidril-[2-cloro-9-(tetrahidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (Método D) Benzhidril-(2-cIoro-9-H-purin-6-il)-amina (paso 1 1 .1 , 800 mg, 2.6 mmol) se agita vigorosamente con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (4.5 mg, 0.03 mmol) en acetato de etilo (1 0 mL) a 55° C. Subsiguientemente, se agrega gota a gota una solución de 3,4-dihidro-2H-piran (0.38 mL, 5.2 mmol)en acetato de etilo (1 mL). Después de 1.5 horas a 55° C se agrega más 3,4-dihidro-2H-pirap (0.14 mL, 2.6 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 55° C, se enfría a RT, se neutraliza con bicarbonato de sodio 10%, se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2: 1) para dar benzhidril-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- amina (1 .0 g, 91 %), TLC Rf (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1 :1 ): 0.5, HPLC tR: 6.7, (M+H)+ = 420. Paso 14.2: ter-butil-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-iI]-amina (Método E) Una suspensión de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina [Cassidy y colaboradores, JournaJ of Heterocycljc Chemistry 1968, 5(4), 461-465] (546 mg, 2 mmol) y ter-butilamina (2.1 mL, 20 mmol) en etanol (1 0mL) se pone a reflujo durante 2 horas 30 min, se enfría a RT, se neutraliza con bicarbonato de sodio al 10%, se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1 : 1 ) para dar ter-butil-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (575 mg, 93%), TLC Rf (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1 : 1 ): 0.4, HPLC tR: 5.9, (M+ H)+ = 31 0. Paso 1 9.2: [2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-iI]-ciclopentil-amina (Método D) El compuesto del Paso 1 9.2 se sintetiza usando un proceso análogo como se describe en el Paso 13.2 (THF como solvente). Rendimiento 74%, TLC Rf (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1 :1 ): 0.4, HPLC tR: 6.6, (M+H)+ = 350. Paso 23.2: {9-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-2-cloro-9H-purin-6-il}-ter-butil-amina (Método E) A una solución de 2,6-dicloro-9H-purina (4.1 g, 25 mmol) y bis(4-metoxi-fenil)-metanol (5.8 g, 22.5 mmol) en ácido acético (100 mL) se agrega ácido sulfúrico concentrado (0.13 L, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a RT, se diluye con agua (150 ml), se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca al vacío a 60° C para dar 9-[bis(4-metoxi-feniJ)-metil]-2,6-dicJoro~9H-purina (9.6 g, 92%). Subsiguientemente, este material (9.1 g, 22 mol) se disuelve en etanol (50 mL) con t-butilamina (1 1 .5 mJ, 1 0 moJ), y la solución se agita durante tres horas a 60° C en un frasco cerrado a prueba de presión. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se extrae con una solución saturada de bicarbonato de sodio, las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1 :4) para dar {9-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-2-cloro-9H-purin-6-il}-ter-butil-amina (6.1 g, 61 %), H PLC tR: 6.75, (M + H)+ = 451 .9. Paso 37.2: {9-[bis-(4-metoxi-fenil)-metill-2-cIoro-8-etil-9H-purin-6-iI}-ter-butil-amina (Método F) A una solución de ter-butil-(2-cloro-8-etil-9-H-purin-6-il)-amina (Compuesto del paso 27.1 , 71 0 mg , 2.8 mmol) y bis-(4-metoxi-fenil)- metano! (615 mg, 2.52 mmol) en ácido acético (10 mL) se agrega ácido sulfúrico concentrado (0.015 mL, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50a C, se diluye con agua helada (150 ml), se neutraliza con bicarbonato de sodio ai 10%, se extrae con DCM, las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1 :4) para dar {9-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-2-cloro-8-etil-9H-purin-6-il}-ter-butil-amina (900 mg, 67%), HPLC tR: 7.03, (M + H)+ = 480.4. Los compuestos mostrados en la Tabla 3 se sintetizan usando un procedimiento análogo como se describe en e) Paso 13.2 a partir de Jos Pasos 27.1 , 33.1 , 34.1 y 41 .5 descritos más adelante (Método F).

Tabla 3: Fórmula (IVa) donde R'e = H y R9 = tetrahidro-piran-2-il Condiciones de HPLC: instrumento Agilent 1 100, columna C18BDS (4.6 x 250 mm) SC/355; flujo de ácido trfffusroacétíco 0.1 %/acetonitrilo: 0.8 mL/min. Paso 41.2 (síntesis alterna ef compuesto del Paso 39.2: ter-burif-[2- cloro-8-ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (Método E) A una solución de diisopropilamina (0.43 L, 3 mmol) en THF seco (13 mL) agitada a -78° C se agrega una solución de butil litio 1 .6 M en hexano (1 .9 mL, 3 mmol). La solución se agitó brevemente a 0° C, y se enfrió otra vez a -78° C (procedimiento normal para obtener una solución fresca de LDA). Se agrega entonces, gota a gota ter-butii[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-iJ]-amina (compuesto del Paso 14.2, 310 mg, 1 mmol) en THF (2 L) durante 10 minutos a la solución de LDA agitada a -78° C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a la misma temperatura, y se agrega gota a gota bromuro de cianógeno (328 mg, 3 mmol) en THF (1 L) durante 10 minutos a la mezcla de reacción la cual se agita adicionalmente durante 1 horas. La mezcla de reacción se apaga con solución de cloruro de amonio al 1 0%, se deja alcanzar 0° C, se diluye con acetato de etilo, se extrae con solución de cloruro de amonio al 10%, y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo de 20: 1 a 10:3 en columna CombiFlash®, Companion®, RediSep®) para dar [8-bromo-2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-ter-butil-amina (389 mg, cant.), H PLC tR: 6.63, (M + H)+ = 390.

Subsiguientemente, la [8-bromo-2-cíoro-9-(tetrahidro-piran-2-?l)- 9H-purin-6-il]-ter-butii-amina (77 mg, 0.2 mmol), ácido cicfopropilborónico (26 mg, 0.3 mmol), fosfato tribásico de potasio (127 mg, 0.6 mmol), y complejo [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenJ dicíoropaladio(ll) con DCM (1 .6 mg, 0.002 mmoí) se agitan en dioxano (1 mL) bajo argón durante 1 8 horas a 100° C. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio al 10% y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo de 20: 1 a 10:3 en columna CombiFlash®, Companion®, RediSep®) para dar ter-butil-[2-cloro-8-ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (35 mg, 50%), HPLC tR: 6.25, (M + H)+ = 350.1 . Paso 42.3: N*6*-ter-butil-2-cIoro-N*8*-(2,4-dimetoxi-benciJ)-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-6,8-diamina (aminación tipo Buchwald, Método E) Una solución de [8-bromo-2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]ter-butil-amina (compuesto del Paso 41 .2, 77 mg, 0.2 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (40 mg , 0.24 mmol), fosfato tribásico de potasio (60 mg, 0.28 mmol), bifenil-2-il-di-ter-butil-fosfano (8 mg, 0.02 mmol) y Pd2(dba)3 (9 mg, 0.02 mmol) se agitan en dimetoxietano (0.5 mL) bajo argón durante 20 horas a 1 00° C. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio al 1 0% y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan en suffato de sodio, el solvente se evapora al vacío y ef residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo de 20: 1 a 4: 1 en columna CombiFlash®, Companion®, RediSep®) para dar N*6*-ter-butil-2-cloro-N*8*-(2,4- dimetoxi-bencil)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-puripa-6,8-diamina (55 mg, 58%), HPLC tR: 6.03, (M+H)+ = 475.1 . Paso 44.2: N*6*-ter-buíil-2-cloro-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencil)-N*8*-metil- 9-(tetrahidro-piran~2-il)-9H~purina-6,8-diamina (Método E) El compuesto del Paso 44.2 se sintetiza con (2,4-dimetoxi-bencil)- metil-amina usando un procedimiento análogo al descrito en ei Paso 42.3 ((21-diciclohexilfosfanif-bifeni]-2-il)-dimetil-amina como ligando de fosfina). Rendimiento 54%, HPLC tR: 4.92, (M+H)+ = 489. Paso 45.2 ter-butil-[2-cJoro-8-(1 -etoxi-vinil)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina (acoplamiento Stille, Método G) La bromación de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina se hace usando un procedimiento análogo al descrito para el Paso 41.2, con 1 ,2-dibromo-tetracloroetano como la fuente de bromo, para dar 8-bromo-2,6-dicIoro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina. rendimiento 82%, HPLC tR: 5.22, (M-tetrahidropirano)+ = 266.9. Subsiguientemente, una solución de la 8-bromo-2,6-dicloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (1 76 mg, 0.5 mmol), tributil-(1 -etoxi-vinil)-estano (21 7 mg, 0.6 mmol), complejo de Pd2(dba)3 DCM (26 mg, 0.05 mmol), y tri(2-furil)fosfina (6 mg, 0.05 mmol), en DM F (5 mL) se agita a 50° C bajo argón durante una hora. La mezcla de reacción se enfría a RT, el solvente se evapora al vacío, el residuo se disuelve en acetonitrilo, se lava con hexano, el aceíonitrild se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía flash de columna en gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo de 20: 1 a 4: 1 en columna CombiFlash®, Companion®, RediSep®) para dar 2,6-dicloro-8-(1 -etoxi-vinil)-9- (tetrahidro~piran-2-if)-9H-purina (91 mg, 53%), HPLC tR (condiciones ver Tabla 2¡i)): 1 .84, (M+H)+ = 343. En un paso posterior, usando un procedimiento se obtiene ter-butil-[2-cloro-8-(1 -etoxí-vinil)-9-tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina usando un análogo como se describe en el Paso 14.2. Rendimiento 54%, HPLC tR (condiciones ver Tabla 2¡i)): 2.13, (M+ H)+ = 296. e): Pasos 25.1 a 34.1 y 41.5: Compuestos de la Fórmula (Jlb) (Método F) Los compuestos mostrados en Ja TabJa 4 se sintetizan a partir de los Pasos 25.2, 27.2, 32.2, 33.2, 34.2 y 39.3 usando uno de los dos siguientes procedimientos: - el éster del ácido acetimídico disuelto en la alquilamina apropiada y NMP como co-solvente (proporción 4: 1 ) se calienta durante dos horas a 150° C usando un microondas (Emrys optimizador 300 W). La extracción a partir de una solución de bicarbonato al 10% y acetato de etilo dio producto puro sin purificación adicional. - una solución del éster de ácido acetimídico sustituido y la alquilamina apropiada (1 0 eq) en butanol se calentaron durante 40 horas hasta ocho días de 1 00 a 140° C. El producto requerido se aisló mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo, seguido por (i) cromatografía flash en sílice o (ii) cristalización.

Tabla 4 Fórmula (11b) donde R'ß = H, * N-R6 R'ß - amina heterociclica Condiciones de H PLC: instrumento Agilent 1 1 00, columna C18BDS (4.6 x 250 mm) SC/340; NH4OAc/acetonitrilo 3:2 durante 5 min, hasta acetonitrilo durante 5 min, después acetonitrilo. f): Pasos 25.2, 27.2, 32.2, 33.2, 34.2 y 33.3: Compuestos de la Fórmula (Va) (Método F): Los intermedios, Pasos 25.2, 27.2 y 32.2, mostrados en la Tabla 5 se sintetizan usando el siguiente procedimiento: Una solución de 2,6-dicloro-pirimidina-4,5-diamina [Legravend y colaboradores, Synthesis 1990, 587-589] en el orto éster de trietilo o trimetilo apropiado se calienta durante 45 minutos a 100° C. La mezcla de reacción se enfría a RT, se agrega éter dietílico, el precipitado se separa por filtración y se lava con éter dietílico. Los compuestos de los Pasos 33.2, 34.2 y 39.3 (Tabla 5) se sintetizan usando e) siguiente procedimiento: Una solución de 2,6-dicloro-pirimidina-4 ,5-diamina [Legravend y colaboradores, Synthesis 1990, 587-589] y el éster metílico de ácido carboximídico apropiado [obtenido del nitrilo correspondiente, DeWolfe y colaboradores, Synthesis. 1974, 153-172] en metanoJ seco se calienta durante 24 horas a 60° C. La mezcla de reacción se enfría a RT y el solvente se elimina bajo presión reducida. El producto deseado se aisla mediante cromatografía flash en sílice.

Cl N" -N-^? Y WCTI (Va) Tabla 5: Fórmula (Va) donde Y = Cl l} Condiciones de HPLC: instrumento Agilent 1 100, columna C 18BDS (4.6 x 250 mm) SC/340; flujo de ácido trifluoroacético 0.1 %/acetonitrilo: 0.8 mL/min. II. Ejemplos 1 a 74: a): Ejemplos 1 a 13 y 25 a 36: Compuesto de la Fórmula (l) (Método A) Los compuestos de los Ejemplos 1 a 1 3 y 25 a 36 mostrados en la Tabla 6 se sintetizan a partir deJ compuesto de los Pasos 1 .1 , 4.1 a 12.1 , 25.1 a 34.1 y 41 .5 usando el siguiente procedimiento: Una solución de la 2-cloro-9-purin-6-ilamina sustituida mencionada y la heteroaril/aril-amina apropiada (1 a 2 eq.) en NM P se calienta a 130° C en presencia de una cantidad catalítica de HCl (0.1 eq.) durante 1 8 a 120 horas. El producto se aisla mediante (i) extracción a partir de una solución de bicarbonato al 1 0% y acetato de etilo, seguido por cromatografía flash en sílice o (ii) purificación directa mediante HPLC preparativa. b): Ejemplos 1 3 a 24 y 37 a 45: Compuesto de la Fórmula (I) (Método B) Los compuestos de los Ejemplos 13 a 24 y 37 a 45 mostrados en la Tabla 6 se preparan a partir de las purinas protegidas de los Pasos 13. 1 a 24.1 y y 37.1 a 45.1 usando fos siguientes procedimientos para la desprotección: Para los Ejemplos 13 a 22, 36, 38 a 41 y 45, una solución de fa 9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina antes mencionada en etanol/agua 5: 1 se trata con HCl concentrado (30 eq) a RT durante 1 a 6 horas. El producto se aisla mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo, seguido por cromatografía flash en sílice. Para Jos Ejemplos 23, 24, 37 y 42 a 44, la purina protegida antes mencionada se trata con una solución de TFA/DCM 1 :1 a RT durante 4 a 18 horas. EJ producto se aisla mediante extracción a partir de una solución de bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo, seguido por cromatografía flash en sílice. c): Ejemplos 46 a 74: Compuesto de la Fórmula (I) (Método C) Los compuestos de los Ejemplos 46 a 74 mostrados en la Tabla 6 se sintetizan en fase sólida usando el siguiente procedimiento: Preparación de la fase sólida: la resina de ácido Rink (Nova Biochem, carga: 0.6 mmol/g, malla 70 a 90) se lava perfectamente antes de usarse (10 x dioxano, 5 x DCM, 10 x DMF, 1 0 x dioxano/agua 1 :1 , 5 x etanol, 5 x dioxano, 5 x alternando con DCM y metanol, 5 x alternando con DCM y pentano, 3 x pentano) y se seca (40° C, 0.25 bar, durante una noche). Unión a la fase sólida: la resina Rink (1 0 g) se coloca en un recipiente de reacción secado a fa flama. Se agrega TFAA (15 mL en 80 ml de 2,6-lutidina). Después de dejar reposar durante diez minutos, la resina se separa por filtración, se agrega TFAA (15 mL en 80 ml de 2,6-lutidina) y se agita durante2 horas a RT. La resina se separa por filtración, se lava con DCM (2 x 100 L, DCM fiftrado por Alox antes de usarse). Se agrega 2 ,6-dicloropurina (5.7 g disueltos en 55 L de NMP), se filtra después de diez minutos. Se agrega una segunda porción de 2,6-dicloro polímero (5.7 g disueltos en 55 L de NMP) y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a RT. La resina se separa por filtración, se lava (5 x NMP, 5 x DMSO, 5 x alternando con DC ¡ y metanol, 5 x alternando; con DCM y pentano, 3 x DCM) y se seca (40° C, 0.25 bar, durante una noche). Una suspensión de la resina en toJueno/DCE se distribuye en mini-Kans® (IRORl) usando una I multipipeta de matriz (100 mg de resina por Kan) . Cada Kan está equipado con un transponder de radiofrecuencia, sellado y seco. ! Sustitución en la posición 6: los Kans se distribuyen en las botellas de reacción correspondientes (500 mL). Una solución de amina (2 M) en NMP se agrega (2 mL por Kan, corresponden a 30 equiv.). Las soluciones se inundan con argón. Después de dejar reposar durante 5 horas a 55° C, los Kans se lavan (5 x TEAA en agua/DMF (1 :4), 5 x DMF, 5 x ácido acético/DCM (20%), 5 x DCM, 5 x DCM, 5 x alternando con DCM y metanol, 5 x alternando con DCM y pentano, 5 x DCM y se secan. Sustitución en la posición 2: los Kans se distribuyen en las botellas de reacción (500 mL, una botella por bloque de construcción).

Se agrega Cs2C03 (35 mg por Kan), las botellas se purgan con argón. Se agrega Pd2(dba)3 (6 mg por Kan), seguido por las aminas (solución 1 M en NMP, 2 mL por Kan, corresponden a 30 equiv.). Las soluciones se desgasifican colocando las botellas en un baño de ultrasonido y pasar argón a través de fa solución durante 5 minutos. Se transfiere P(t-Bu)3 (0.016 ml por Kan) a las botellas (manipulaciones en bolsa de atmósfera), las botellas se sellan y se calientan a 100° C durante 7 días. Los Kans se lavan después (5 x TEAA en agua/DMF (1 :4), 5 x DMF, 5 x agua, 5 x DCM, 5 x alternando con DCM y metanol, 5 x alternando con DCM y pentano) y se secan. La bromación de la posición 8: Los Kans se distribuyen en botellas . Se agregan NMP (1 L por Kan) y una solución de Br22,6-lutidina (0.6 g por Kan) y 2,6-Jutidina (0.03 mL por Kan) en NMP (1 mL por Kan). Las botellas se agitan durante 4 horas bajo argón a RT y se protegen de Ja luz. Los Kans se lavan con (3 x DCM y NMP) y se secan. Se repite tres veces el paso de bromación como se describió previamente. Acoplamiento Stille en la ^posición 8: los Kans se distribuyen en la botella de reacción y se inundan con argón. Se agregan NMP (2 mL por Kan), CuO (30 mg por Kan) y Pd(OAc)2 (8.2 mg por Kan), la solución se desgasifica y se purga con argón, Se agregan 1 ,3-bis-difenilfosfino-propano (30.8 mg por Kan) y el organoestano (manipulaciones bajo argón; en bolsa de atmósfera). Las botellas se sellan. Después de reposar durante 20 horas a 1 00-1 05° C, los Kans se lavaron (5 x agua, 3 x DMF, 2 x DCM, 5 x AcOH/MeCN/agua 2:5:3.5 alternando con DCM y MeOH, 2 x pentano) y se secaron . Escisión de resina: fos Kaps se distribuyen en los tubos de escisión, los compuestos se escinden con TFA en 1 ,2-dicloroetano (20%) durante 4 horas a RT, las sofuciopes se recogen en tubos. Purificación: la solución de los tubos se evapora, las muestras, disueltas en 500 µl de DMA, e inyectadas automáticamente en la columna de HPLC prep. de un Gilson 233XL. Las separaciones se hacen mediante elución de gradiente lineal de 5 min a partir de acetonitrilo acuoso al 5% a acetonitrilo acuoso al 95%, ambos conteniendo TFA al 0.1 %. Las muestras se eluyen en una columna Waters Terra de 5 µ de 1 9 x 50 mm, usando un régimen de flujo de 20 mL/min. Los compuestos objetivo se identifican medíante ionización por electro rociado y se recolectan mediante la rutina automática de detección-antes-de colectar. Las fracciones se recolectan usando un recolector de fracciones Gilson 204 que acomodará 2 mega racks. El producto esperado de cada muestra presente en el rack de entrada se recolecta en una fracción (tubo de vidrio alquitranado de 12 x 120 mm, máx. 8 mL), con base en la detección de masa, y se coloca en la misma posición en el rack de salida).

Formula (i) Tabla 6: Fórmula (I) R'6 = H, *> N-R6 R'6 = amina heterocíclica Inhibición de TOPO II correspondiente a la inhibición de la actividad de la TOPO ATPasa en el ensayo Verde Malaquita antes mencionado. i¡) Descrito previamente en WO 2001/009134 (Novartis) fl° Condiciones de HPLC: 3:2 durante 5 min, hasta acetonitrilo durante 5 min, después acetonííp'lo. iv) Columna de HPLC de un Gilson 233XL. Las separaciones se hacen mediante elución de gradiente lineal de 5 min desde acetonitrilo acuoso 5% hasta acetonitrilo acuoso 95%, ambos conteniendo TFA 0.1 %. Las muestras se eluyen en una columna Waters Xterra de 5 µ de 19 x 50 mm, usando un régimen de flujo de 20 m/min. MS: los compuestos objetivo se identifican mediante ionización por electro rociado y se recolectan mediante la rutina automática de detección-antes-recolecta. ¡) condiciones de HPLC: instrumento Agilent 1 100 , columna C18BDS (4.6 x 250 mm) SC/340; JSJH^OAc/aceíonitriJo 3:2 durante cinco minutos, hasta acetonitrilo durante cinco minutos , después acetonitrilo. Ejemplo 75 Tabletas 1 que comprenden los compuestos de la Fórmula (l) Tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 50 mg de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 1 a 74 precedentes de la siguiente composición preparada usando métodos de rutina: Elaboración: El ingrediente activo se combina con una parte del almidón de trigo, la lactosa y la sílice coloidal y la mezcla se presiona a través de una criba. Una parte adicional del almidón de trigo se mezcla con cinco veces la cantidad de agua en un baño de agua para formar una pasta y la mezcla hecha primero se amasa con esta pasta hasta que se forma una masa débilmente plástica. Los granulos secos se presionan a través de una criba que tiene un tamaño de malla de 3 mm, se mezclan con una mezcla pre-cernida (malla de 1 mm) del almidón de maíz, estearato de magnesio y talco restantes y se comprimen para formar tabletas ligeramente biconvexas. Ejemplo 76 Tabletas 2 que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) Las tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 1 00 mg de cualquiera de los compuestos de las Fórmula (I) de los Ejemplos 1 a 74 se preparan con la siguiente composición, siguiendo procedimientos normales: Elaboración: El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina tableteadora (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). Ejemplo 77 Cápsulas Las cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 1 00 mg de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (1) dados en los Ejemplos 1 a 74, de la siguiente composición se preparan de acuerdo con procedimientos normales: 318.5 mg La elaboración se hace mezclando los componentes y metiéndolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1 . Ejemplo 78 Actividad del inhibidor competitivo de ATP La carta a continuación muestra que un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 es un inhibidor competitivo de ATP. OD se refiere a la Densidad Óptica medida a 630 n y se mide espectrofotométricamente . 0.0002 0.0004 0.0006 0.0008 0.001 0.0012 0.0014 OD/ATP Ejemplo 79 GANANCIA DE SELECTIVIDAD MEDIANTE LA DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA USANDO DERIVADOS DE 9H- PURINA-2.6-DIAMINA SUSTITUIDOS EN LA POSICIÓN 8 Determinaciones de la actividad de compuestos de los ejemplos precedentes, usando el método de prueba descrito en las referencias más adelante, con los siguientes compuestos de prueba de ía Fórmula (1) exhiben actividad para las siguientes cinasas mostradas en la tabla a continuación. PORCENTAJE DE INHIBICIÓN DE LA C1NASA A CONCENTRACIÓN 1 0 µM DEL INHIBIDOR REFERENCIAS PARA LOS ENSAYOS DE CINASA Paul W. Manley, PascaJ Furet, Guido BoJd, Josef Brüggen, Jürgen Mestan, Thomas Meyer, Christian R. Schnell y Jeanette Wood; Amidas del Acido Antranílico: Una CJase Novedosa de Inhibidores de Cinasa del Receptor VEGF Antiangiogénicos, J. Med. Chem- 2002, 45, 5687-5693. Wan, Yongqin; Hur, Wooyoung; Cho, Charles; Y.; Liu, Yi; Adrián, Francisco J.; Lozach, Olivier; Bach, Stephane; Mayer, Thomas; Fabro, Doriano; Meijer, Laurent; Gray, Nathanael S; Síntesis e Identificación de Objetivos de Análogos de Himenialdisina. Chemistry & Biology 2004, 1 1 (2), 247-2 00 59.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método de tratamiento de una enfermedad proliferante que comprende administrar un compuesto de fa Fórmula (/): en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; R'T es H o alquilo inferior; R8 es H, haJo, alquilo inferior, aJqueniJo inferior, cicJoaJquiJo pequeño, acetilo, -NR-12 13 donde R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido, o un residuo alifático sustituido o ¡nsustituido; o R6 y R'e con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un animal de sangre caliente, especialmente un humano, que necesita de tal tratamiento o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la enfermedad proliferante es un tumor benigno o maligno, un carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenai, vejiga, seno, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, carcinoma del colon o adenoma colorectal, o un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, hiperplasia de próstata, una neoplasia, o una leucemia.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde ia enfermedad proliferante se selecciona de cánceres y tumores con bajos niveles de topoisomerasa ll.
4. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido; R'ß es H o alquilo inferior; R8 es alquilo inferior o cicloalquilo pequeño, R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustítuido, o un residuo alifático sustituido o insustituido; o R6 y R'ß con el átomo de N forman un radical heterocíclico sustituido o insustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de la Fórmula (i) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: R2 es fenilo; fenilo sustituido con tiazolilo; benzotiazolilo; benzotiazolilo sustituido con alquilo inferior tal como metilo o t-butilo o sustituido con alquilo inferior-sulfanilo tal como metil sulfanilo; quinolinilo; quinolinilo sustituido con metilo; naftilo; indolilo; benzo[1 ,2,5]tiadiazoli(o; cromenilo, cromen-2-ona o amino cromen-2-ona; y R6 es cicioheptilo; ciclooctilo; cicioheptilo; ciciohexilo o ciciohexilo sustituido con hidroxi; adamantanilo; bicicJo[2.2. 1]hepti)o; feniJo o fenilo sustituido con alcoxi inferior, por ejemplo metoxi; quinolinilo; alquilo inferior tal como t-butiJo; 2,2,2-trifluoro-1 -metiJ-etil-; metilo o metilo sustituido con difenilo; etilo o etilo sustituido con metilo y fluorofenilo, por ejemplo 2-(fluorofenil)-1 , 1 -dimetil-etil; propilo o propilo sustituido con metilo o hidroxi, por ejemplo 1 , 1 -dimetil-propilo o 1 -hidroxi-2-metil-prop-2-ilo; éster alifático inferior por ejemplo éster etílico del ácido 3-il-butírico o amida 3-il-butiramida; R6R'ßN es piperazinilo sustituido con piridina o pirazina; o pirrolidin-1 -il por ejemplo 2-metil-pirrolidin-1 -il; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 es arilo o heteroarilo sustituido con R'2 donde R'2 es H o un grupo solubilizante de la Fórmula: -X-Y-A donde X es O, S, -(CH2)n-, NH o N(a!quiio inferior); Y es -(CH2)n-; n es de 1 a 4, de preferencia de 2 a 3; y A es NR10R11 donde R10 y Rn son independientemente H o alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo o propiio, o R1 D y R11 con el átomo de nitrógeno forman un anillo heíerocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo morfolinilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo) o A es: donde X es como se definió anteriormente.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 se selecciona de:
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Rß es alquilo bicíclico, alquilo tricíclico o heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos o insustituídos.
9. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II): R'e es H o alquilo inferior; R8 es H, halo o alquilo inferior; cicloalquilo pequeño, y R6 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido o un residuo alifático sustituido o insustituido, o un éster o amida sustituido o insustituido, o e y R's con el N forman un radical heterocíclico; Y es un grupo protector seleccionado de cloro, bromo o yodo, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que si R8 es H entonces R'6 no puede ser biciclo[2.2.1 ]hept-2-iJamina, metoxifenijo o feniJo.
10. Un compuesto de la Fórmula (lll): en donde: R2 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido; R'6 es H o alquilo inferior; R8 es H, halo, alquilo inferior, cicíoalquffo pequeño, acetilo, - NR-?2R-i3 donde R-?2 y 13 son independientemente H o alquilo inferior; R9 es un grupo protector; R6 es arilo sustituido o insustituido, arilo bicíciico sustituido o insustituido o un residuo alifático sustituido o insustituido, o R6 o R'T con el N forman un radical heterocíclico; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 1 1 . Un compuesto de la Fórmula (IV): en donde: R'e y Rs son cada uno independientemente H, halo o alquilo inferior; Rg es un grupo protector; Y es un grupo protector seleccionado de cloro, bromo o yodo; R6 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, arilo bicíclico sustituido o insustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o insustituido o un residuo alifático sustituido o insustituido; o Rß o R'e con el N forman un radical heterocíclico sustituido o ¡nsustituido; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 12. Un compuesto de la Fórmula (V): R8 es H, halo o alquilo inferior e Y es un grupo protector seleccionado de cloro, bromo o yodo. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: N*2*-Benzotiazo!-6-il-N*6*-cicJobepiiJ-9H-pur a-2, diamina; N*6*-Cicloheptil-N*2*-(4-tiazol-2-il-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-CicJoheptil-N*2*-quJnolin-6-jJ-9H-purina-2,6-diamina; 2-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)-9H-purin-6-¡lamino]-2-met¡l-propan-1 -ol; N*6*-Adamantan-2-il-N*2*-benzotiazol-6-iI-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-¡l-N*6*-biciclo[2,2.1 ]hept-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ciclooctil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-(3-metoxi-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; 4-[2-(Benzotiazol-6-ilamíno)-9H-purin-6-ylaminoJ-ciclohexanol; N*2*, N*6*-Di-quinolin-6-¡l-9H-?urina-2,6-diamina; N*6*-Bencidril-N*2*-benzotiazol-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-FeniI-N*2*-qu¡nolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Benc¡drif-N*2*-quino?ín-6-if-9H-purfpa-2,6-diamipa; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metíl-quipoífp-6-t/)-9H-puripa-2,6-diamína; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-5-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-ter-butil-ben?otia?ol-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-(4-Benzoííazol-2-í/-fenil)-N*6*-ter-butil-9H-pt/rina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(6-metoxi-nafta!en-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-[6Y2-morfolin-4-U-etoxi)-naftalen-2-il¡-9H-purina--2,6--diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-meti)-1 H-ináol-5-il)-9 -purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(1 H-indol-5-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-iJ-N*6*-íer-butiJ-8-met¡J-9H-purina-2,6-dJamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-cicloheptil-8-metil-9H-purina-2,6-diamina, N*2*-BenzotiazoJ-6-iI-N*6*-ter-butiJ-8-etJJ-9H-purina-2r6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-8-etil-N*6*-(2,2, 2-trif luoro-1-metil-etil)-9H-purina- 2,6-diamina; Benzotiazol-6-il-[8-etil-6-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-9H-purin-2-ill-amina; 3-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)-8-etil-9H-purin-6-ilamino]-butiramida; Éster etílico de ácido 3-[2-(benzotiazol-6-ilamino)-8-etil-9H-purin-6-ilaminoj-butírico; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-propyl-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-isopropil-9H-pur¡na-2,6-diamina; N*2*-Benzot¡azoI-6-il-N*6*-ter-butil-8-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina; 6-(6-ter-Butilamino-8-etil-9H-puripa-2-?famino)-cromen-2-opa; N*6*-ter-Butil-8-etil-N*2*-(2-metilsulfanil-benzotiazoi-6-il)-9H-purina- 2,6-diamina ; N*6*-ter-Butil-8-etil-N*2*-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-il]-9H- purina-2,6-diamina ; N*6"-ter-Butil-8-isopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-t¡azo l-4-il]-alil}-9H-purina-2,6-d ¡amina ; N*6*-ter-Butil-8-ciclopropil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tiazol-4-¡l]-alil)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopentil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-ií-etoxi)-tiazoJ-4-il]-aJ¡J}-9H-purina-2,6-diamina, N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-ciclopropil-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-iJ-9H-purina-2f6r8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*8*-metil-N*2*-naftaIen-2-il-9H-purina-2,6,8-triamina; 1 -[2-(Benzotiazo!-6-ilamino)-6-ter-butilam¡no-9H-purin-8-il]-etanona; N*6*-ter-Butil-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-d?amina; N*2*-Behzo[1 J2,5]tiadiazol-5-il-N*6*-ter-butil-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-iI)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 J2,5]tiadiazol-5-¡l-N*6*-cicloheptil-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-CicIoheptil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6-diam¡na; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-(1 , 1 -dimetil-prop¡l)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-(1 , 1 -Dimetil-prop¡I)-N*2*-quinolin-6-il-9H-purina-2,6-d ¡amina; N*2*-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-N*6*-(1 , 1 -dimetil-propil)-9H-purina-2,6- diamina; N*6*-(1 , 1 -Dimetil-propil)-N*2*-(2-metií-bepzotiazol-6-il)-9H-purina-2,6- diamina; N*2*-Benzotiazsf-6-il-W*6*-[2-(4-fluoro-fepil)-1 , í-dímetf/-etilj-9H- purina-2,6-diamina; N*6*-[2-(4-Fluoro-fenil)-1 l -dimetil-etiíf-N*2*-quinolfn-6-il-9H-purípa- 2,6-diamina; N*2*-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-N*6*(;2-(4-fluoro-fenil)-1 , 1 -dímetil-etfl]- 9H-purina-2,6-diamina; N*6*-t2-(4-Fluoro-fenil)-1 , 1 -dimetil-etiij-N*2*-(2-metil-benzotiazol-6-il)- 9H-pur?na- 2,6-diamina; Benzot¡azol-6-il-[6-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -iJ)-9H-purin-2-il]-amina; Benzotiazol-6-il-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-ilJ-amina [6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1 -jJ)-9H-purin-2-iJj-quinoJin-6-iI-amina; Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-iJjamina; (2-Metil-benzotiazol-6-il)-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-tl]-amina; Quinolin-6-¡l-[6-(2,3,5,6-tetrah¡dro-[1 l2'lb¡pirazinil-4-il)-9H-purin-2-il]-amina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-but¡I-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazo1-6-il-N*6*-cicloheptil-9H-purina-2J6-diamina; N*6*-Cicloheptil-N*2*-qu¡nolin-6-il-9H-purina-2,6-diamina; 2-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)-9H-purin-6-¡lamino]-2-metil-propan-1 -ol; 8-Bromo-N*6*-ter-butil-N*2*-naftalen-2-iI-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftafen-2-íí-8-vinif-9H-purina-2,6-diamina; 8-Alil-N*6*-ter-butil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2)6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-metil-N*2*-naftalen-2-il-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-tert-Butyl-8-ethyl-N*2*-naphthalen-2-yl-9H-puríne-2,6-diamine; N*6*-ter-Butil-8-isobutil-N*2*-naftalen-2-if-9H-puripa-2,6-diamina; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (2-Cloro-9H-purin-6-il)-cicloheptil-amina; 2-(2-Cloro-9H-purin-6-ilamino)-2-metil-propan-1 -oí; Adamantan-2-il-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina, (2-Cloro-9H-purin-6-il)-cicJooctil-amina; 4-(2-Cloro-9H-purin-6-ilamino)-ciclohexanol; (2-Cloro-9H-purin-6-iJ)-quinolin-6-il-amina; Benzhidril-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina; N*6*-BenzhidriI-N*2*-quinolin-6-iJ-9-(tetrahidro-pjran-2-iJ)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-g-(tetrahidro-?iran-2-¡I)-9H-purina- 2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-naftalen-2-il-9-(tetrahidro-?iran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-quinolin-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6- diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-metil-benzotiazol-5-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(2-ter-butil-benzotiazol-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)- 9H-purina-2,6-diamina; N*6*-Cicloheptil-N*2*-qu?polin-6-il-9-(tetrahidro-pirap-2-il)-9H-?uripa- 2, diamina; N*2*-(4-Benzotiazol-2-il-fentl)-N*6*-ter-butíl-9-(tetrahidro-pirap-2-il)-9H- purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-(6-metoxi-naftalen-2-U)-9-(tetrahidro-piran-2-U)-9H- purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-N*2*-[6-(2-morfolin-4-il-eíoxi)-naftalen-2-ilj-9-(tetrahidro-piran~2-il)-9H-purina-2,6-diamina; Éster ter-butílíco del ácido 5-{9-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil-6-íer-butilamino-9H-purin-2-ilamino}-2-metil-indol-1 -carboxí lico; 9-[Bis-(4-meíoxi-fenii)-met¡JJ-N*6*-íer-buíiJ-N*2*-( H-indoJ-5-iJ)-9H-purina-2,6-diamina; 9-[B¡s-(4-metoxi-feniJ)-metil]-N*6*-ter-butiJ-8-etjJ-N*2*-[2-(2-morfoJin-4-il-etoxi)-benzotiazol-6-i!]-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-etiJ-N*2*-j;2-(2-morfolin-4-JI-etoxi)-benzotiazol-6-iiJ-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-isopropiI-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-tiazol-4-ill-aIil}-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopropil-N*2*-{1 -metiIen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tiazol-4-ill-alil}-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-damina; N*6*-ter-Butil-8-ciclopentil-N*2*-{1 -metilen-3-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tiazol-4-ilj-alil}-9-(tetrahidro-piran-2-¡l)-9H-purina-2,6-diam¡na; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-ciciopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6-diamina; N*2*-ßenzotiazol-6-if-ISí*6*-ter-but?í-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencií)-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*8"-(2,4-dimetoxi-bencif)-N*2*-paftalen-2-il-9-(tetrahidro- piran-2-il)-9H-purina-2,6,8-triamina; N*6*-ter-Butil-N*8*-(2,4-í3fímetoxi-benci/)-?/*8*-metil-N*2*-nafíafen-2-f7-9- (tetrahidro- piran-2-il)-9H-purina-2,6,8-triamina; N*2*-Benzotiazol-6-il-N*6*-ter-butil-8-(l-etoxi-vinil)-9-(tetrahidro-piran-2- il)-9H-purina-2,6-diamina; ter-Butil-(2-cloro-8-metil-9 -purin-6-yl)-amina; (2-Cloro-8-metil-9H-purin-6-i])-cicloheptil-amina; íer-ButiJ-(2-cloro-8-eto)-9H-purin-6-il)-amina; (2-Cloro-8-etil-9H-purin-,6-il)-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina; 2-Cloro-8-etil-6-(2-metiJ-pirroJJd¡n-1 -iJ)-9H-purina; 3-(2-Cloro-8-etil-9H-purin-6-ilamino)-butiramida; Ester etílico del ácido 3-(2-CIoro-8-etiJ-9J-l-purin-6-ilamino)-butírico; ter-Butil-(2-cloro-8-propil-9H-purin-6-il)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-isopropil-9H-purin-6-¡I)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amina; ter-Butil-(2-cloro-8-ciclopropil-9H-purin-6-il)-amina; Benzhidril-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-¡l)-9H-purin-6-il]-amina; ter-Butil-[2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilJ-amina; [2-Cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-¡l]-cicloheptil-amina; {9-[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-2-cloro-9H-purin-6-il}-ter-butil-amina; {9-[Bis-(4-metoxi-feníl)-metil]-2-cloro-8-etil-9H-purin-6-il}-ter-butil-amina; ter-Butil-[2-cloro-8-etii-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-if]-amina; ter-Butil-[2-cloro-8-isopropi!-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-iVj- amina; ter-Butil-[2-cloro-8-ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- amina; ter-Butil-[2-cloro-8-ciclopentil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- amina; ter-Butil-[2-cloro-8-ciclopropil-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- a ina; N*6*-ter-ButiI-2-cloro-N*8*-(2,4-dimetoxi-bencil)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-6,8-diamina; N*6*-ter-Butil-2-cloro-N*8*-(2 ,4-dimetoxi-bencil)-N*8*-metil-9- (tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina-6, 8-diamina; ter-Butil-[2-cloro-8-(1 -etoxi-vinil)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-amina; 9-[Bis-(4-metoxi-fenil)-metií]-2,6-dicloro-9H-purina; Ester etílico del ácido N-(4-amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)-acetimídico; Ester etílico del ácido N-(4-amino-2>6-dicloro-pirimidin-5-iI)-propionimídico; Ester metílico del ácido N-(4-amino-2,6-dicIoro-pirimidin-5-il)-butirimídico; Ester etílico del ácido N-(4-amino-2,6-d¡cloro-pirimid¡n-5-ii)-2-metil-propionimídico; Ester etílico del ácido N-(4-Amino-2,6-dicloro-pirimidin-5-yl)ciclopentancarboximídico; Ester etílico del ácido N-(4-Amins-2,6-dicloro-pirimidin-5-il)- ciclopropancarboximídico; 6-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftaíen-2-ilamina; 4-¡;2-(6-Bromo-naftalen-2-iloxi)-etil]-morfor?na; Ester ter-butílico del ácido 5-Amino-2-metil-indol-1 -carboxílico; Ester ter-butílico del ácido 2-metil-5-nitro-indol-1 -carboxílico; 2-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzoíiazol-6-ilamine; 2-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-6-nitro-benzotiazol; [8-Bromo-2-cloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-ter-buíil-amina; 8-Bromo-2,6-dicloro-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina; y 2,6-DicJoro-8-(1 -etoxi-vin¡l)-9-(tetrahidro-piran-2-iJ)-9H-purina. 17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en Ja preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de topoisomerasa
II. 1 8. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende: (A) hacer reaccionar una 9H-purin-6-ilamina de la Fórmula (II) con una heteroaril/aril-amina para formar un compuesto de la Fórmula (I), o; Método A (B) hacer reaccionar un 9H-purin-6-il de la Fórmula (IV), sustituido con un grupo protector, Rg, con una heteroaril/aril-amina usando de preferencia una reacción de SNAr catalizada con paladio y la remoción del grupo protector para formar un compuesto de la Fórmula (I); o Método B: grupo protector Rg con aminación catalizada con Pd. (C) hacer reaccionar, en fase sólida, usando una resina de ácido Rink, un 9H-purin-6-il sustituido, con una amina apropiada para dar la sustitución en Ja posición 6, seguido por la reacción con una heteroaril/aril-amina usando de preferencia una reacción SN+++AR catalizada con paladio para dar ¡a sustitución en ía posición 2, escisión de la resina y purificación: (la) <fí Método C: síntesis de fase sólida y, si se desea, después de la reacción (A), (B) o (C), transformar un compuesto obtenible de la Fórmula (I) en un compuesto diferente de la Fórmula (I); transformar una sal de un compuesto obtenible de la Fórmula (l) en el compuesto libre o una sal diferente o un compuesto libre obtenible de la Fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de compuestos de la Fórmula (1) en los isómeros individuales, en donde R'6, Re, R2 y Rß son como se definen en la reivindicación 4; e Y y Rg son grupos protectores.