MX2007001132A - Inhibidores de hsp90. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de 1H-indazol-6-ol y sales de los mismos, en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y para la fabricacion de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento de estas enfermedades, a preparaciones farmaceuticas que comprenden compuestos de 1H-indazol-6-ol, a compuestos de 1H-indazol-6-ol, y a un proceso para la preparacion de los compuestos novedosos de 1H-indazol-6-ol.

Description

IN H I BI DORES DE HSP90 Breve Descripción de la I nvención La invención se refiere a métodos de uso de derivados de 1 H-indazol-6-ol en el tratamiento de enfermedades proliferativas, a preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1 H-indazol-6-ol para el tratamiento de estas enfermedades, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de dichas enfermedades. La presente i nvención también se refiere a novedosos derivados de 1 H-indazol-6-ol, a preparaciones farmacéuticas q ue comprenden estos derivados de 1 H-indazol-6-ol , a procesos para la fabricación de los novedosos derivados y preparaciones farmacéuticas de 1 H-indazol-6-ol , y al compuesto intermediario novedoso utilizado en la fabricación de los derivados de 1 H-indazol-6-ol. Antecedentes de la I nvención La famil ia de chaperonas Hsp90 está comprendida de cuatro miembros conocidos: Hsp90a y Hsp?Oß, ambos en el citosol, grp94 en el retículo endoplásmico, y trap- 1 en la mítocond ria. Hsp90 es una chaperona celular abundante requerida para el repliegue depend iente de ATP de las proteínas desnaturalizadas o "desplegadas", y para la maduración de conformación de una variedad de proteínas clave involucradas en la respuesta de crecimiento de la célula a los factores extracel ulares. Estas proteínas, las cuales se denominan como proteínas clientes, incluyen los receptores de esteroides, así como diferentes quinasas de proteína. Hsp90 es esencial para la sobrevivencia de la célula eucaríótica, y se sobre-expresa en muchos tumores. Las células de cáncer parecen ser sensibles a la inhibición transitoria de la actividad de la ATPasa de Hsp90, sugiriendo que los inhibidores de Hsp90 podrían tener un potencial como nuevos fármacos contra el cáncer. Cada miembro de la familia Hsp90 posee un sitio de enlace de ATP conservado en su dominio N-terminal, que se encuentra en otras pocas proteínas de enlace de ATP. La débil actividad de la ATPasa de Hsp90 es estimulada después de su interacción con diferentes proteínas co-chaperonas. Varios compuestos naturales, tales como geldanamicina o radicicol, se enlazan en el sitio de enlace de ATP de Hsp90, inhibiendo su actividad de ATPasa. En los sistemas celulares e in vivo, estos fármacos, después de enlazarse con Hsp90, impiden el pliegue de las proteínas clientes, las cuales entonces son degradadas en el proteasoma. La 17-alil-amino-17-demetoxi-geldanamicina (17-AAG), un derivado de geldanamicina, está actualmente en un estudio clínico en la Fase I en varias instituciones. Las experiencias clínicas iniciales con la 17-AAG han ofrecido una evidencia preliminar de que se pueden alcanzar concentraciones del fármaco asociado con la actividad en sistemas pre-clínicos en seres humanos con una toxicidad tolerable, y han proporcionado una evidencia oportuna de la modulación objetiva en cuando menos ciertos compartimientos subrogados y tumorales. La toxicidad limitante de la dosis de la 17-AAG es hepática. La mala solubilidad de la 17-AAG hace difícil la formulación/administración, y su síntesis es difícil (se obtiene en general mediante fermentación). Por consiguiente, en la clínica se necesitan compuestos sintéticos con mejores propiedades fisicoquímicas, y tal vez de una especificidad más alta (la 17-AAG inhibe los cuatro parálogos de Hsp90). Existe una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que puedan inhibir Hsp90, y por consiguiente, que desencadenen la apoptosís de las células proliferantes. Ahora hemos encontrado que el residuo de 1 H-indazol-6-ol se puede utilizar también como plantilla para el diseño de compuestos que actúen como inhibidores de Hsp90. Descripción General de la Invención Se ha encontrado de una manera sorprendente, que la clase de compuestos de 1 H-indazol-6-ol descritos en la presente, en especial los compuestos novedosos que caen bajo esta clase, tienen propiedades farmacéuticamente convenientes, entre otras cosas, como inhibidores de Hsp90. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere en particular a los compuestos de 1H-indazol-6-ol de la Fórmula (I): (I) en d onde: R1 es alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o aril-alquilo inferior sustituido o insustituído; R2 es H , halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, o un grupo de la Fórmula: -Y-R5 en donde Y es O, N , S , ó alq uilo inferior, y R5 es alquilo inferior sustituido o insustituido, o arilo sustituido o ¡nsustituido; R3 es H , halógeno, o alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquil-alquilo sustituido o insustituido, o aril-alq uilo sustituido o insustituido; R4 es H u OH ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas que dependen de la actividad de Hsp90, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a métodos de uso de los compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de tales enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de dichas enfermedades, y a compuestos de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, tienen los significados, a menos que se indique de otra manera: "alquilo" incluye alquilo inferior, de preferencia alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 hasta e incluyendo 5, y es lineal o ramificado; de una manera preferible, alquilo inferior es metilo, etilo, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado, o decilo recto o ramificado. De preferencia, alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, etilo, propilo, 2-metil-propilo, y butilo terciario. El grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), fenilo, cicloalquilo, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido (tal como difenil-metilo). De una manera más preferible, el grupo alquilo es un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, e isopropilo. Más preferiblemente, el grupo alquilo está sustituido con halógeno, amino, ciclopropilo, o fenilo sustituido o insustituido. "Arilo" es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes, en donde los sustítuyentes son como se describen más adelante. El "arilo" preferido es fenilo o naftilo, el cual puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia alquilo inferior (tal como metilo o trífluoro-metílo); alcoxilo inferior (tal como metoxilo); hidroxilo; amino-alcoxilo inferior; alquil-amino-alcoxilo (tal como -O-(CH2)2-NR'R", en donde R' y R" pueden ser H ó alquilo inferior); halógeno (tal como cloro o flúor); o m-fenil-acetamida, en donde el fenilo está sustituido con H, metilo, etilo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxilo inferior, F, ó Cl. Un grupo "cicloalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, cícloheptilo, o ciclo-octilo. De preferencia, cicloalquilo es ciclopropilo. El grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante. Cualquiera de arilo, alquilo, cicloalquilo anteriormente definidos, puede estar insustituido o independientemente sustituido por hasta 4, de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno (tal como F, Cl, ó Br); hidroxilo; alquilo inferior (tal como alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono); alquilo inferior que puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente; alquenilo inferior; alquinilo inferior; alcanoílo inferior; alcoxilo (tal como metoxilo); arilo (tal como fenilo o bencilo); arilo sustituido (tal como alquil-fenilo, alcoxi-fenilo, amino-alcoxi-fenilo, alquil-amino-alcoxi-fenilo, o dialquil-amino-alcoxi-fenilo); amino; amino mono- ó di-sustituido; amino-alquilo (tal como dimetil-amino); acetil-amino; amino-alcoxilo (tal como amino-etoxilo); alquil-amino-alcoxilo; dialquil-amino-alcoxilo; alcoxi-amíno (tal como etoxi-amina); N-fenil-acetamida; nitro; ciano; cíano-alquilo inferior; carboxilo; carboxilo esterificado (tal como alcoxilo inferior-carbonílo, por ejemplo metoxi-carbonilo); N-propoxi-carbonilo ó iso-propoxi-carbonilo; alcanoílo; benzoílo; carbamoílo; carbamoílo N-mono- ó N,N-di-sustituido; carbamatos; alquil-esteres de ácido carbámico; amidino; guanidina; urea; ureido; mercapto; sulfo; tioalquilo inferior; sulfoamino; sulfonamida; benzo-sulfonamida; sulfonato; sulfanil-alquílo inferior (tal como metiisulfanilo); sulfoamino; sulfonamida sustituida o insustituida (tal como benzo-sulfonamida); sulfonato sustituido o insustituido (tal como sulfonato de cloro-fenilo); alquilo inferior-sulfinilo; fenil-sulfinilo; fenil-alquilo inferior-sulfinilo; alquil-fenil-sulfinilo; alcano inferior-sulfonílo; fenil-sulfonilo; fenil-alquilo inferior-sulfonilo; alquil-fenil-sulfonilo; halo-alquilo ¡nferior-mercapto; halo-alquilo inferior-sulfonilo; tal como en especial trifluoro-metan-sulfonílo; fosfono (-P(=0)(OH)2); hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo, o di-alcoxilo inferior-fosforílo; urea sustituida (tal como 3-trifluoro-metil-feníl-urea); alquil-éster de ácido carbámico o carbamatos (tales como carbamato de etil-N-fenilo), ó -NR'R", en donde R' y R" pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo); o R' y R", junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo, piperazinilo, pirazínilo, alquilo inferíor-piperazinilo, piridilo, indolilo, tiofenilo, tiazolilo, N-metíl-piperazinilo, benzo-tiofenilo, pirrolidinilo, piperidino, o imidazolinilo), en donde el anillo heterocíclíco puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente. Los sustituyentes preferidos para los grupos anteriores incluyen alquilo (tal como metilo o trifluoro-metílo), fenilo, alcoxilo (tal como metoxilo), amino-alcoxilo, amino-etoxilo, alquil-amíno-alcoxilo, halógeno (tal como F ó Cl), ó n-fenil-acetamida. Cuando se utilice la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal o similar. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de la Fórmula (I), con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoro-acétíco, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoíco, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido itálico, ácido fenil-acétíco, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-dísulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metíl-, N-etil-, ó N-propil-sulfámíco, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como mono-aminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piridina ó N,N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula (I) también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos, tautómeros, o mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier referencia a los compuestos anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula (I), debe entenderse para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, especialmente de los compuestos de la Fórmula (I), a las mezclas tautomérícas de estos compuestos, en especial de los compuestos de la Fórmula (I), o a las sales de cualquiera de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y sí no se menciona de otra manera. Cuando se menciona "un compuesto..., un tautómero del mismo; o una sal del mismo", o similar, esto significa "un compuesto..., un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o del tautómero". Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Puede haber sustituyentes en un anillo en los átomos con enlaces saturados, si es posible, presentes en la form a cis (=Z-) ó trans ( = E-). Por consig uiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros, preferiblemente como diaestereómeros puros en enantiómeros o como enantíómeros puros. Modalidades Preferidas de Acuerdo con la I nvención En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general puede ser reemplazada por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, produciendo de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención . Se prefiere el USO de los compuestos de la Fórmula (I) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde la enfermedad que se vaya a tratar sea una enfermedad proliferativa dependiente de Hsp90 y/o de una prote ína cliente de Hsp90, o un tumor que sobre-exprese Hsp90. La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (I) : en donde: R1 es alquilo inferior sustituido o insustituido , arílo sustituido o i nsustítuido, o aril-alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H , halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, o un grupo de la Fórmula: -Y-R5 en donde Y es O, N , S, ó alquilo inferior, y R5 es alquilo inferior sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido; R3 es H , halógeno, o alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o i nsustítuido, cicloalquil-alquilo sustituido o insustituido, o aril-alq uilo sustituido o insustituido; R4 es H u OH ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas dependientes de la actividad de Hsp90, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de dichas enfermedades, a métodos de uso de los compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de tales enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de estas enfermedades, y a compuestos de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas . En otra modalidad, la invención se refiere además a un compuesto de la Fórmula (I) y uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, o para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, en donde: R1 es alquilo i nferior (tal como metilo o etilo) ; alquilo inferior sustituido (tal como bencil- ó fenil-etilo) , o fenilo que está insustituido o sustituido con H , alquilo inferior, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), amino-alcoxilo inferior (tal como amino-etoxilo), alquilo inferior-amino-alcoxilo, o dialquil-amino-alcoxilo (tal como metil-amino-etoxilo o dimetil-amino-etoxilo); R2 es H, halógeno (tal como F), hidroxilo, alquilo inferior, o un grupo de la Fórmula: -Y-R5 en donde Y es O, N, S, ó alquilo inferior, y R5 es alquilo inferior o arilo; los ejemplos de R5 incluyen fenilo, naftilo, fenoxilo, feníl-amino, tiofenilo, fenil-etilo, bencilo, en donde el grupo fenilo o naftilo de R5 de preferencia está sustituido con H, alquilo inferior, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), halógeno, trifluoro-metilo, N-fenil-acetamida, y amino-alcoxilo inferior (tal como amino-etoxilo), alquilo inferior-amino-alcoxilo, o dialquil-amino-alcoxílo (tal como metil-amino-etoxilo ó dimetil-amino-etoxílo); R3 es H, Cl, metilo, trifluoro-metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, butilo terciario, o isobutilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad preferida, R2 es H, F, OH, ó un grupo seleccionado a partir de: en donde R6 es H, alquilo inferior (tal como metilo ó etilo), CF3, alcoxilo inferior, halógeno (tal como F ó Cl), y R7 es R6 ó q ue de preferencia está en la posición para para fenilo, y en la posición 6 para nafti lo. Cuando subsecuentemente se mencione el término " U SO" , éste incl uye cualquiera o más de las siguientes modal idades de la invención , respectivamente : el uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas que dependen de la actividad de Hsp90, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1 H-indazol-6-ol para el tratamiento de tales enfermedades, y derivados de 1 H-indazol-6-ol para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra ma nera. En particular, las enfermedades que se vayan a tratar, y por consiguiente las preferidas para el U SO de un compuesto de la Fórmula (I) , se seleccionan a partir de enfermedades proliferativas, más especialmente las enfermedades que dependan de la actividad de Hsp90. En un sentido más amplio de la invención , una enfermedad proliferativa i ncluye cond iciones hiperproliferativas , tales como leucemias , hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se podrían utilizar para el tratamiento de artritis. Es muy preferido un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de preferencia un tumor benigno o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma de cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago (especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón (especialmente carcinoma pulmonar de células pequeñas), vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. Se prefieren más los tumores que contengan proteínas clientes de Hsp90 activas y/o sobre-expresadas (por ejemplo, ErbB-2, y Braf). Los compuestos de la Fórmula (I) son capaces de provocar la regresión de tumores, y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de metástasis (y también micro-metástasis). En adición, se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica (por ejemplo, psoriasis), en hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden utilizar para tratar o prevenir trastornos fíbrogénicos, tales como escleroderma (esclerosis sístémica); enfermedades asociadas con la acumulación de proteínas y la formación amiloíde, tales como enfermedad de Huntington; inhibición de la réplica del virus de hepatitis C y el tratamiento del virus de hepatitis C; el tratamiento de tumores asociados con infección viral, tal como virus de papiloma humano; y en la inhibición de los virus dependientes de las proteínas de choque por calor. Los compuestos de la Fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. La inhibición de Hsp90 se mide empleando el procedimiento, con modificaciones menores, descrito en Schilb y colaboradores, Development and implementation of a Highiy Miniaturized Confocal 2D-FDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human Heat Shock Protein 90ß, J. of Biomolecular Screening. 2003, en impresión. El procedimiento se repite para diferentes concentraciones de compuestos de prueba seleccionados para cubrir el intervalo de inhibición del 0 por ciento al 100 por ciento, y se determina la concentración en la cual se presenta una inhibición del 50 por ciento de Hsp90 (IC50) para cada compuesto a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional. Los compuestos de los ejemplos que se encuentran más adelante tienen valores IC50 de orden de 100 µM ó menos en el ensayo F I DA anteriormente m encio nad o , específicam ente <. 50 µM . P rocedim iento Sintético Los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R4 es OH , los compuestos de la Fórmula (i), se preparan mediante la acilación de fluoro-metoxi-bencenos sustituidos mediante Friedel-Crafts. Las fluoro-metoxí-feni l-etanonas sustituidas así obtenidas se hacen reaccionar en la presencia de monohidrato de hidrazina , para dar los 6-metoxi-índazoles correspondientes, los cuales subsecuentemente se transforman en los 6-hidroxi-indazoles (I) . Se prefieren las siguientes condiciones de reacción , respectivamente: Las síntesis de los derivados de 1 H-indazol-6-ol (i) se llevaron a cabo empleando procedimientos convencionales, como se ilustra en el Esquema 1 . Los fluoro-metoxi-bencenos sustituidos (ii) se acilaron mediante acilación de Friedel-Crafts util izando tricloruro de aluminio (de 1 .25 a 1 .5 equivalentes) en dicloro-metano, mientras que las reacciones se llevaron a cabo a 0°C durante 4 horas (Paso A). Las fluoro-metoxi-fenil-etanonas sustituidas (iií) as í obtenidas, se pusieron a reflujo en d ioxano en la presencia de cinco equivalentes de monohíd rato de hidrazina durante 2 horas, para dar los 6-metoxi-indazoles (iv) correspondientes (Paso B) , los cuales subsecuentemente se transformaron en los 6-hidroxi-indazoles (i) por medio de tribromuro de boro 1 N (de 3 a 6 eq uivalentes) en diclorometano, mediante la agitación de las mezclas de reacción a 5°C d urante 1 a 6 d ías (Paso C) .

Esquema 1 y si se desea, después de la reacción (A) , (B) , ó (C) , transformar un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula (i) en un compuesto diferente de la Fórmula (i) , o en una sal del mismo, o viceversa, a partir de una sal hasta el compuesto libre, de una manera convencional; y/o separar una mezcla q ue se pueda obtener de isómeros de com puestos de la Fórmula (i) en los isómeros individuales; en donde, para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales de los materiales de partida que no vayan a tomar parte en la reacción, si se requiere, están presentes en una forma protegida, mediante grupos protectores fácil mente removibles, y subsecuentemente se remueven cualesq uiera grupos protectores. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la form a de h idratos o solvatos q ue conteng an u n solvente utilizado para la cristalizació n . Las sales del com puesto de la Fórm u la (I) se pued en preparar de una m a nera acostu m brada a partir de los com puestos libres, y viceversa. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, dividiendo entre mezclas de solventes polifásicas , recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de síl ice , o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros, y la separación de la mezcla de los diaestereoisómeros que se puedan obtener de esta manera , por ejemplo , por medio de cristalización fraccionaria, o med iante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos fi nales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de d istribución , (re-)cristalización , y similares. Cond iciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales como se describe anteriormente. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metíleno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. Composiciones Farmacéuticas La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), a su uso en el tratamiento terapéutico (en un sentido más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método e tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, en especial para los usos mencionados. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento, o en un aspecto más amplio de la invención, para la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de Hsp90, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, en especial junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal, u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a anímales de sangre caliente (en especial un ser humano), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de Hsp90; el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva e un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la invención, especialmente a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano que, a cuenta de una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se vaya a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 milígramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, para que se produzcan estas soluciones o suspensiones antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metíl-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-síntéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídíco, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un mono- ó poli-hidroxi-, por ejemplo un mono-, di-, ó tri-hidroxi-alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilen-glícerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en recipientes de plástico que permitan que se difundan o se liberen los ingredientes activos en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otros, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o derrapantes tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Combinaciones Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes contra el cáncer, tales como otros agentes anti-proliferativos y compuestos que inhiban la angiogénesis tumoral, por ejemplo los inhibidores de proteasa; los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico; los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y similares; fármacos citotóxicos, tales como anti-metabolitos, como anti-metabolitos análogos de purina y pirimidína; antí-metabolitos anti-neoplásicos; agentes anti-mitóticos como los fármacos estabilizantes de microtúbulos y los alcaloides anti-mitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos anti-tumorales; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas; agentes endocrinos, tales como adrenocorticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, antí-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormona liberadora de gonadotropína y análogos de somatostatina, y compuestos que dirijan una enzima o receptor que se sobre-exprese y/o esté de otra manera involucrado en una senda metabólica específica que aumente en la célula tumoral, por ejemplo los inhibidores de fosfodiesterasa de ATP y GTP, los inhibidores de desacetilasa de histona, bisfosfonatos; inhibidores de quinasa de proteína, tales como inhibidores de quinasa de serina, treonina, y tirosina, por ejemplo la quinasa de proteína tírosína de Abelson y los diferentes factores de crecimiento, sus receptores, e inhibidores de quinasa, y por consiguiente, tales como los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, los inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, los inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, y los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora Axl, el receptor c-Met, o la quinasa de tirosina receptora Kit/SCFR; los inhibidores de amínopeptídasa de metionina; los inhibidores de metaloproteinasa de matriz ("MMP"); los agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; los inhibidores de los receptores de quinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); otros inhibidores de Hsp90; anticuerpos anti-proliferativos, tales como trastuzumab (Herceptinmr), Trastuzumab-DM1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4; los anticuerpos tales como los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales; otros compuestos anti-angiogénicos, tales como talidomida y TNP- 470; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de heparanasa; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo inhibidores de farnesil-transferasa; inhibidores de telomerasa, inhibidores de aminopeptidasa de metíonina; inhibidores de proteasoma; e inhibidores de ciclooxigenasa, por ejemplo inhibidores de ciclo-oxigenasa-1 ó -2. También se incluyen temozolomida, bengamidas, e inhibidores de m-Tor. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patentes International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial radiación. Un compuesto de la Fórmula (I), se puede utilizar en particular como un radiosensibilízante, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiban una pobre sensibilidad a la radioterapia.

Los siguientes ejemplos sirven para ¡lustrar la invención sin limitar su alcance: Condiciones Generales de Síntesis: Se llevó a cabo la cromatografía por evaporación instantánea utilizando gel de sílice (Merck; de 40 a 63 mieras). Para la cromatografía de capa delgada, se utilizaron placas de gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254). La detección de los componentes se hizo mediante luz ultravioleta (254 nanómetros). La HPLC se llevó a cabo en un Agilent HP 1100 utilizando una columna Nucleosil 100-3 C18 HD de 125 x 4.0 milímetros (1 mililitro/minuto; 20 por ciento —» 100 por ciento de B, ácido trifluoro-acético, en 7 minutos, solvente A = ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, solvente B = ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo. Los espectros de masas por electropulverización se obtuvieron con una Fisons Instruments VG Platform II. Se utilizaron solventes y productos químicos comercialmente disponibles para las síntesis. Ejemplos 1 a 5 Las síntesis de los 1 H-indazol-6-oles se llevaron a cabo empleando procedimientos convencionales, como se ilustran en el Esquema 1 anterior. Los fluoro-metoxi-bencenos sustituidos (ii) se acilaron con el cloruro de ácido fenil-acético o con el cloruro de ácido acético, respectivamente, utilizando tricloruro de aluminio (de 1.25 a 1.5 equivalentes) en dicloro-metano, mientras que las reacciones se llevaron a cabo a 0°C durante 4 horas. Las fluoro- metoxi-fenil-etanonas sustituidas (iii) así obtenidas se pusieron a reflujo en dioxano en la presencia de 5 equivalentes de monohidrato de hidrazina durante 2 horas, para dar los 6-metoxi-indazoles (¡v) correspondientes, los cuales subsecuentemente se transformaron en los 6-hidroxi-indazoles (i) por medio de tribromuro de boro 1N (de 3 a 6 equivalentes) en dicloro-metano, mediante la agitación de las mezclas de reacción a 5°C durante 1 a 6 días.

Ejemplo 6 Tabletas 1 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 1 a 5 anteriores, de la siguiente composición, empleando métodos de rutina: Composición Ingrediente activo 50 miligramos Almidón de trigo 60 miligramos Lactosa 50 miligramos Sílice coloidal 5 miligramos Talco 9 miligramos Estearato de magnesio 1 miligramo 175 miligramos Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte del almidón de trigo, la lactosa, y la sílice coloidal, y la mezcla se comprime a través de un tamiz. Se mezcla una parte adicional del almidón de trigo con cinco veces la cantidad de agua en un baño de agua, para formar una pasta, y se amasa la mezcla hecha primero con esta pasta hasta que se forme una masa débilmente plástica. Los granulos secos se comprimen a través de un tamiz que tenga un tamaño de malla de 3 milímetros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) del almidón de trigo restante, estearato de magnesio, y talco, y se comprimen para formar tabletas ligeramente biconvexas. Ejemplo 7 Tabletas 2 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) de los Ejemplos 1 a 5, con la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales: Composición: Ingrediente activo 100 miligramos Lactosa cristalina 240 miligramos Avicel 80 miligramos PVPPXL 20 miligramos Aerosíl 2 miligramos Estearato de magnesio 5 miligramos 447 miligramos Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprimen por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Perforadora de 10 milímetros). Ejemplo 8 Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) dados en los Ejemplos 1 a 5, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Composición: Ingrediente activo 100 miligramos Avicel 200 miligramos PVPPXL 15 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 1.5 miligramos 318.5 miligramos La fabricación se hace mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . U n método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa , el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula ( I) : en donde: R1 es alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o i nsustituido, o aril-alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H , halógeno, hidroxílo, alquilo inferior, o un grupo de la Fórmula : -Y-R5 en donde Y es O, N , S , ó alq uilo i nferior, y R5 es alquilo inferior sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido; R3 es H , halógeno, o alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustítuido, cicloalquil-alquilo sustituido o insustituido, o aril-alq uilo sustituido o insustituido; R4 es H ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. U n método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la enfermedad proliferatíva es un tumor benigno o maligno , un carcinoma del cerebro, riñon, h ígado, glándula adrenal , vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon, o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, hiperplasia de próstata, una neoplasia, o una leucemia.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad proliferatíva se selecciona a partir de cánceres y tumores que sobre-expresan Hsp90.

4. Un compuesto de la Fórmula (I): R1 es alquilo inferior (tal como metilo o etilo); alquilo inferior sustituido (tal como bencil- ó fenil-etilo), o fenilo que está insustituido o sustituido con H, alquilo inferior, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), amíno-alcoxilo inferior (tal como amino-etoxilo), alquilo inferior-amino-alcoxílo, o dialquíl-amino-alcoxilo (tal como metil-amino-etoxilo o dimetíl-amino-etoxilo); R2 es H, halógeno (tal como F), hídroxilo, alquilo inferior, o un grupo de la Fórmula: -Y-R5 en donde Y es O, N, S, ó alquilo inferior, y R5 es alquilo inferior o arilo; los ejemplos de R5 incluyen fenilo, naftilo, fenoxilo, feníl-amino, tíofenilo, fenil-etilo, bencilo, en donde el grupo fenilo o naftílo de R5 de preferencia está sustituido con H, alquilo inferior, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), halógeno, trifluoro-metilo, N-fenil-acetamida, y amino-alcoxilo inferior (tal como amino-etoxilo), alquilo inferíor-amino-alcoxilo, o dialquil-amino-alcoxilo (tal como metil- amíno-etoxilo ó dimetil-amino-etoxilo); R3 es H, Cl, metilo, trifluoro-metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, butilo terciario, o isobutilo, y R4 es OH, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: R1 es bencilo o metilo; R2 es F, H, u OH; R3 es H, Cl, ó etilo; y R4 es OH.

6. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4.

7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, y un vehículo farmacéutico aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3-bencil-4-fluoro-1 H-indazol-6-ol; 3-bencil-5-cloro-1 H-índazol-6-ol; 3-bencil-1H-indazol-4,6-diol; 3-metil-1H-indazol-4,6-diol; 2-bencil-5-etil-1H-indazol-6-ol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de Hsp90.

10. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual comprende: a) acilar un fluoro-metoxí-benceno sustituido mediante una reacción de Friedel-Crafts; b) hacer reaccionar las fluoro-metoxi-fenil-etanonas sustituidas obtenidas en (a) con monohidrato de hidrazina, para dar el 6-metoxí-índazol correspondiente, c) transformar el producto del paso (b) en los 6-hidroxi-indazoles. RESU MEN La invención se refiere al uso de compuestos de 1 H-indazol-6-ol y sales de los mismos, en el tratamiento de enfermedades proliferativas , y para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de estas enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 1 H-indazol-6-ol, a novedosos compuestos de 1 H-indazol-6-ol , y a un proceso para la preparación de los compuestos novedosos de 1 H-indazol-6-ol . * * * * *