MX2011004523A - Inhibidores de cinasa de benzoxazol y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de cinasa de benzoxazol y metodos de uso de los mismos.

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Pingda Ren
Troy Edward Wilson
Liansheng Li
Katrina Chan
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Abstract

La presente invención provee entidades o compuestos químicos y composiciones de los mismos que son aptos de modular ciertas cinasas de proteína tales como mTor, cinasas de tirosina y/o cinasas de lípido tales como cinasa PI3. también se proveen en la presente invención métodos de uso de estas composiciones para modular actividades de una o más de estas cinasas, especialmente para aplicaciones terapéuticas.

Description

INHIBIDORES DE CINASA DE BENZOXAZOL Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de las células puede ser regulada por señales externas que estimulan o inhiben eventos intracelulares . El proceso mediante el cual las señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas a y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular es denominado como transducción de señal. En las pasadas décadas, cascadas de eventos de transducción de señal han sido elucidados y se encontró que juegan un papel central en una variedad de respuestas biológicas. Se han encontrado defectos en' varios componentes de rutas de transducción de señal para tomar en cuenta un vasto número de enfermedades, en las que se incluyen numerosas formas de cáncer, alteraciones inflamatorias, alteraciones metabólicas, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).
Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Las cinasas pueden ser clasificadas en general en cinasas de proteína y cinasas de lípido, y ciertas cinasas exhiben especificidades dobles. Las cinasas de proteína son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (esto es, autofosforilación) . Las cinasas de proteína pueden ser clasificadas en general en tres grupos principales en base a su utilización del sustrato: cinasas de tirosina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de tirosina (por ejemplo, erb2 , receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl) , las cinasas de serina/treonina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) , y cinasas de especificidad doble que fosforilan sustratos sobre residuos de tirosina, serina y/o treonina.
Las cinasas de lípido son enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos. Estas enzimas y los lípidos fosforilados resultantes, y moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de lípido, juegan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, incluyendo proliferación, migración, adhesión y diferenciación celular. Ciertas cinasas de lípido están asociadas a la membrana y catalizan la fosforilación de lípidos contenidos en o asociados con membranas celulares . Ejemplos de tales enzimas incluyen cinasas de fosfoinositide (s) cinasas (tales como cinasas PI3, cinasas PI4-), cinasas de diacilglicerol y cinasas de esfingosina.
La ruta de la señalización de cinasas de fosfoinositide 3 (PI3K) es uno de los sistemas más altamente mutado en cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en humanos . La señalización de PI3K está involucrada en muchos estados de enfermedad en las que se incluyen dermatitis de contacto alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedad de intestino inflamatorio, alteración pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, alteraciones relacionadas con complicaciones diabéticas, y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tal como síndrome coronario agudo.
Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de cinasas de lípido intracelulares que fosforilan el grupo 3 '-0H sobre fosfatidilinositoles o fosfoinositides . La familia de PI3K comprende 15 cinasas con especificidades de sustrato, patrones de expresión, y modos de regulación distintos (Katso et al., 2001). La clase I de PI3K (pllOa ????ß, ????d, y ?????) son activadas comúnmente por cinasas de tirosina o receptores acoplados a proteína G para generar fosfatidilinositol-3 , 4 , 5-trisfosfato ( PIP3 ) , que se involucra en efectores corriente abajo tales como aquellos en la ruta de Akt/PDKl, mTOR, las cinasas de la familia de Tec, y las GTPasas de la familia de Rho. Las PI3-K clase II y II I juegan un papel clave en el tráfico intracelular por medio de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PIKK son cinasas de proteína que controla el crecimiento celular (mTORCl) o monitorean la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK y hSmg-1) .
La producción de PIP3 inicia el crecimiento potente y señales de sobrevivencia. En algunos cánceres epiteliales, la ruta de PI3K es activada mediante mutación genética directa. Ya que la ruta de señalización de PI3K juega un papel pivotal en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es benéfica en enfermedades hiperproliferativas .
Los mediadores corriente abajo de la ruta de transducción de señal de PI3K incluyen Akt y el objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) . Akt posee un dominio de homología de plckstrin (PH) que se enlaza a PIP3 , conduciendo a la activación de la cinasa de Akt. Akt fosforila muchos sustratos y es un efector corriente abajo central de PI3K por diversas respuestas celulares . La plena activación de Akt requiere comúnmente la fosforilación de T308 en el -bucle de activación y S473 en una porción hidrofóbica. Una función importante de Akt es aumentar la actividad de mTOR, por medio de fosforilación de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una cinasa de serina-treonina relacionada con las cinasas de lípido de la familia de PI3 . mTOR ha sido implicado en un amplio intervalo de procesos biológicos en los que se incluyen crecimiento celular, proliferación celular, movilidad celular y sobrevivencia. La desregulación de la ruta de mTOR ha sido reportada en varios tipos de cáncer. mTOR es una cinasa multifuncional que integra el factor de crecimiento y señales nutrientes para regular la traducción de proteína, absorción de nutrientes, autofagia y función mitocondrial . mTOR existe en dos complejos, mTORCl y mTORC2. mTORCl contiene la subunidad raptor y mT0RC2 contiene rictor. Estos complejos son regulados diferencialmente y tienen especificidades de sustrato distintas y sensibilidad a rapamicina. Por ejemplo, mTORCl fosforila la cinasa S6 (S6K) y 4EBP1, promoviendo la traducción incrementada y biogénesis de ribosoma para facilitar el crecimiento celular y avance del ciclo celular. S6K también actúa en una ruta de retroalimentación para atenuar la activación de PI3K/Akt. mT0RC2 es en general insensible a rapamicina. Se piensa que mTORC2 modela la señalización de factor de crecimiento al fosforilar la porción hidrofóbica C-terminal de algunas cinasas de AGC tales como Akt. En muchos contextos celulares, mTORC2 es requerido para la fosforilación del sitio S473 de Akt.
En la década pasada, mTOR ha atraído atención considerable debido a su papel en el control de crecimiento celular y su implicación en enfermedades humanas. mTor ha sido implicado en un amplio intervalo de alteraciones en las que se incluyen pero no limitados a cáncer, diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares y alteraciones neurológicas . Se ha demostrado que mTOR modula muchos procesos biológicos fundamentales en los que se incluyen transcripción, traducción, autofagia, organización de actina y biogénesis de ribosoma al integrar las señales intracelulares y extracelulares, tales como señales moderadas por factores de crecimiento, nutrientes, niveles de energía y tensión celular.
Como tal, las cinasas particularmente cinasas de proteína tales como mTor y Akt, también como cinasas de lípido tales como PI3K son objetivos primarios para el desarrollo de fármacos. La presente invención trata esta necesidad en el arte al proveer una nueva clase de inhibidores de cinasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se proveen compuestos de fórmula I'-A': Fórmula I'-A' o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xi es N o C-E1, X2 es N, X3 es C, y X4 es C-R9 o N; o Xi es N o C-E1, X2 es C, X3 es N, y X4 es C-R9 o N; Ri es H, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Cx-ioalquilo-C3_8CÍcloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo , -L-Ci_ioalquilheteroarilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, -L-C2-i0alquenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L- heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalguilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más R3 independientes; L está ausente, -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-,-S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, O -N (R31) - ; Mi es benzoxazolilo sustituido con -(W2) -R2 o benzisoxazolilo sustituido con -( 2)k-R2; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -(W1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; 1 es -0-,NR7-, -S(0)o-2-,-C(0)-,-C(0)N(R7)-, N(R7)C(0)-, -N(R)S(0)-,-N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, -CH (R7) N(C (O) OR8) - -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8) -CH (R7) N (R8) -, CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7)N(R8) C (O) -, -CH (R7 )N (R8) S (O) - , O CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N(R7) S (O) 2-, -C (0)0-, -CH(R)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , - R31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, R31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0 ) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci_4alquilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci_ ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3- 8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo , Ci-ioalquil-C2-ioalguenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-loalquilarilo, Ci_i0alquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C^-ioalquinilo, C2-ioalq enil-Ci-ioalquilo, C2-i0alquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioal<3 enilarilo, C2-i0alguenilheteroarilo , C2-ioalquenilheteroalquilo, C2-loalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-i0alquinil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo, . C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalguinilheterociclilo, C2-ioalo^inil-C3-8Cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-i0alquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioa-lquenilo, Ci-i0alcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclilo -Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-ioa-lquenilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalc[uinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci_i0alquilo( heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-i0alquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo , heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada porción arilo o heteroarilo está sustituida o sin sustituir con uno o más de halo independiente, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C ( =0) OR3 , - R31C ( =0) NR32R33 , NR31S (0) o-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -0C(=0)0R33, -OC ( =0) NR31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , O-SC (=0)NR31R32, en donde cada uno de la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sustituido o sin sustituir con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, - R31R32, -NR3 R35'-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR3 R35 ó -C (=0)NR31R32; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , NR1C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -OC ( =0) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci_ i0alquilo-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3. 8cicloalquil-C2-ioalquenilo , C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquil-C2-i0alquenilo, Ci-i0alquil-C2-ioalquiriil , Ci_i0aquilarilo (por ejemplo, C2_i0alquil-arilo monocíclico, Ci_i0alquil-arilo monocíclico sustituido, o Ci-ioalquilbicicloarilo) , Ci-loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2_ loalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioal<3uenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2. i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2_ ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2_ loalquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2. loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo , Ci_ i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2_ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-loalquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-loalquinilo, aril-Ci-ioalquilo (por ejemplo, aril monocíclico-C2-loalquilo, arilo monocíclico sustituido-Ci-ioalquilo, o bicicloaril-Ci-i0alquilo) , aril-C2-ioa-l<3uenilo, aril-C2- 10alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, eteroaril-C2-ioalQIuenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada uno de la porción de arilo o heteroarilo bicíclico está sin sustituir, o en donde cada uno de la porción de arilo o heteroarilo bicíclico o porción de arilo monocíclico está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -C (=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 31/ -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32, - R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C(= R32)NR33R32, - R31C (= R32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o-SC (=0)NR31R32, y en donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo , o porción heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -0-arilo, - R31R32, - R3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR3R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci_i0alquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de un grupo arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno del grupo de arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más halo, -OH, -Ci-loalquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci_ loalquilo) (Ci-ioalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), - R3R35, -C (O) (Ci-ioalquilo) , -C(O) (Ci-ioalquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-ioalquil, -CO2-Ci_i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquilo) (Ci-ioalquilo) , -C(=0) H2, -0CF3, -0 (Ci-ioalguilo) , -O-arilo, -N(arilo) (Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(0)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-loalquilo) (Ci-ioalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo o 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más R6 independientes; R6 es halo, -OR31, -SH, - H2, - R34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C ( =0 ) NR31R32 , C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Cx. loalquilo, -S (O) o-2arilo, -S02NR3 R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2-loalquenilo, C2-i0alquinilo ; aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2. i0alquenilo, heteroaril-C2_i0alquinilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo , heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ioalquinilo, haloCi-loalquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2_ioalquinilo, -C00H, C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó -NR3 R35; y R9 es H, halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR34R35' - NR31R32, - C02R31, -C02arilo, -C ( =0)NR31R32, C ( =0)NR34R35, -N02 , -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S ( 0 ) 0-2arilo , -S02NR3 R35, -S02NR31R32 , Ci-i0alquilo, C2-ioalquenilo , C2-ioalquinilo ; aril-Ci-ioalquilo, aril-C2_ i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, . alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo , C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , haloCi-ioalquilo, haloC2-i0alquenilo, haloC2-i0alquinilo, -C00H , - C ( =0)NR31R32, -C ( =0)NR34R35, -S02 R34R35, -S02 NR31R32, - R31R32 ó - R34R35.
En algunas modalidades, X4 es C-R9. En otras modalidades, X4 es N.
La invención también provee un compuesto como se define anteriormente, en donde el compuesto es de Fórmula I-A: Fórmula I-A o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y en donde los sustituyentes son como se definen anteriormente.
En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula I'-A' O I-A, X3 es N.
En un segundo aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula II-A-1: Fórmula II-A-1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xi es N o C-E1 y X2 es N; o Xx es NH o CH-E1 y X2 es C; Ri es H( -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-ioalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo , -L-C2-i0alquenilo, -L-C2-ioalquinilo , -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalguilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalguilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-heterociclilo , -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más R3 independientes; y L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31) ; k es 0 ó 1 ; E1 y E2 son independientemente -(W1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C (O)R8) -, -CH (R7 ) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-,-C(0)N(R7):, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7) S (0) 2- , -C(O)0-, -CH(R7)N(C(0)0R8)-, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32) R33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3. 8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquenilo, Ci-i0alquil-C2_ioalquinilo, Ci-i0alquilarilo (por ejemplo, arilo C2_ioalquil-monocíclico, aril monocíclico Ci-i0alquil-sustituido, o Ci-i0alquilbicicloarilo) , Ci_ loalquilheteroariío, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2- loalquinilo , C2-ioalguenil-Ci-ioalquilo , C2-ioalguinil-Ci-ioalguilo , C2-ioalguenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2-loalguenilheteroalquilo, C2_ioalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3_8cicloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2. loalquinilheteroarilo, C2_ioalquinilheteroalquilo, C2_ loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8Cicloalquenilo, Ci-loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-loalquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo , heterociclil-C2_ i0alquinilo, aril-Ci_i0alquilo (por ejemplo, aril-C2_i0alquilo monocíclico, arilo -Ci_ioalquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-ioalquilo) , aril-C2_i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-Ci-scicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo bicíclico o heteroarilo está sin sustituir, y en donde cada una de las porciones de arilo bicíclico, porción de heteroarilo o porción de arilo monocíclica está sustituida con una o más independiente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0 ) R31R32 , -S02NR31R32, -S02 R3 R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , - C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , - R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R32 , -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de dichas porciones alquilo, cicloalguilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, - R34R35'-C (0) R31 , -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3í -OR31, -NR31R32, - R3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0) R32R33, R31S(0)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(= R3 )OR33, - R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC (=0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-ecicloalquilo, Cs-scicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-loalquenilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci_i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2. loalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2. loalquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo , C2- i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2_ i0alquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo , C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2_ ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-i0alcoxi-C2-i0alquenilo, ' Ci-i0alcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo , heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2. i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-ioalguinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -N0 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33 , R31S (O) 0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR3R32, R31C (=NR32) OR33 , -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32 y R33 es independientemente H o Ci- loalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, - Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3í -OCi-i0alquilo, -NH2, - N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , - NH (Ci-i0alquilo) , - NH (arilo), -NR,34R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) H (Ci-i0alquilo) , -C (=0)NR34R35, C(=0)NH2, -OCF3, -0 (Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(arilo) (Ci_ loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 d.-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 (Ci_i0alquil ) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C ( =0) NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, -NR3R35' - NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_ loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02 R31R32, Ci-i0alquilo, C2. loalquenilo, C2-ioalquinilo; o R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2. 10alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alguilo, Ci-i0alquilo, C2_i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2_ loalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) NR34R35, -S02NR3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR3R35.
En un tercer aspecto, la invención provee un compuesto de formula III: Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xr es N o C-E1 y X2 es N; o ¾ es H o CH-E1 y X2 es C; Ri es -H, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_i0alquil-C3-scicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-ioalguilarilo, -L- Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, -L-C2-i0alquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2-ioalguenil-C3-8cicloalguilo , -L-C2-i0alquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo , -L-heteroaralquilo o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (R31) - , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; Mi es benzoxazolilo sustituido con -(W2)k -R2; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -(W1)^ -R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(0)-,-C(O)N(R7)-, N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-,-N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, -CH (R7)N(C (0) OR8) - -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8) -CH (R7) N(R8) - , CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH(R7)N(R8)C(0)-, -CH (R7 ) N (R8) S (0) -', O CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7- , -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N (R7) S (0) 2- , -C (0) O- , -CH(R7)N(C (0)0R8) -, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, - OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR3R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, - R31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) R32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C (= R32 ) OR33 , NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-8CÍcloalquilo , C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3. 8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo , Ci-i0alquil-C2-ioalquenilo , Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo , Ci-ioalquilarilo (por ejemplo, C2-ioalquil-arilo monocíclico, arilo monocíclico Ci-ioalquil-sustituido, o Ci-i0alquilbicicloarilo) , Ci-loalquilheteroarilo , Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-loalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-i0alquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalguilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo , C2-ioalquenilheterociclilo , C2-ioalquenil-C3-gcicloalquilo, C2-ioalquinilarilo , C2-loalquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2. 10alquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicÍoalquenilo, Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci_ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2_ i0alquinilo, heterociclilo , heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C2_ioalquenilo , heterociclil-C2-loalquinilo, aril-Ci-ioalquilo (por ejemplo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, aril-Ci-ioalquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-ioalquilo) , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2. i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo , o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo biciclico, heteroarilo o porción de arilo monocíclico está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones de arilo biciclico, heteroarilo o porción de arilo monociclica está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, -C (=0) R3R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C (-0) R32 , -NR31C (=0) OR32, -NR31C(=0) R3R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (= R32)NR33R32, - R31C (=NR32) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR3 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, - R31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR3R35 Ó -C(=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02 , -CN, -S (O) 0-2R31 , -S02NR31R32 , -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , -NR31C ( =0 ) NR32R33 , R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C (=NR32)OR33, - R31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R3 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquil-C2-loalquenilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci-i0alquilheteroarilo , Ci_i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo , C2. loalquinilo, C2_ioalquenil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalguilo, C2-ioalquenilheterociclilo , C2_ ioalguenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalguinil-C3-8cicloalguilo, C2. loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalquinilheteroalquilo , C2_ioalquinilheterociclilo , C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_ioalcoxi Ci_ioalquilo, Ci_ioalcoxi-C2_ioalquenilo , Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo , heterociclilo , heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2_ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2. loalquenilo, aril-C2-i0alquinilo , áril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalguilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo , heteroalquilo , eteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo . está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32 , -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(0)o-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, .-NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32, -NR31C (=0) R32R33 , R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32) NR33R32 , R31C(=NR32)OR33, - R31C (= R32) SR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) R31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, - R31R32, -NR34R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R34R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 son independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada una de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, - Ci-loalquilo, -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-10alquilo, - H2, - N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , - NH (Ci-i0alquilo) , - H (arilo), -NR34R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci_i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0)NH (Ci_i0alquilo) , -C (=0)NR3R35, -C(=0) H2, -0CF3, -0 (Ci-ioalquilo) , -0-arilo, -N(aril) (Ci- loalquilo), -N02 -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 Ci_ i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 (Ci_i0alquil ) (Ci_ xoalquilo) , -S02 H (Ci_i0alquilo) o -S02NR34R35; R34 y R35 en - R3 R35, -C(=0)NR34R35 ó -S02 R34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, ariló, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquehilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_iocicloalquilo, en donde cada uno de los cuales excepto hidrógeno, está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR3 R35' - R31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32 , C (=0) R3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalguilo, -S(O) 0-2arilo, -S02NR3 R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo ; aril-Ci-i0alquilo, aril-C2. i0alquenilo, aril-C _i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2_ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCx-ioalquilo, Ci-i0alquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , haloCi-ioalquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -CO0H, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - R3R35; y R9 es H, halo, -0R31, -SH, -NH2, - R3R35' - NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C(=0)NR3R35, -N02, -C , -S(O)0-2 Ci_10alquilo, -S (O) 0-2arilo , -S02 R34R35, -S02 R31R32, Ci_10alquilo, C2-ioalQ.uenilo, C2-ioalquinilo ; aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, y en donde cada uno del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo , C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-i0alquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, - R31R32 Ó -NR34R35.
En todavía otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula IV-A-1: Fórmula IV-A-1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xi es N o C-E1 y X2 es N; o Xi es H o CH-E1 y X2 es C; Ri es -H, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci- 10alquil-C3-8CÍcloalquilo , -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-loalquilarilo, -L-Ci-i0alquilheteroarilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, -L-C2-ioalc[uenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2. ioalquenil-C3_8cicloalquilo, -L-C2-ioalcruinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalguilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3_8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31 ) - , - S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; E1 y E2 son independientemente -(W1)^ -R4,- j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0 ) 2- -C(0)0-, ' CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C (0)R8) -, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8) -, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0 ) 2- , -C (0) 0- , -CH(R7)N(C(O)0R8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8) S(0)2-; k es O ó 1; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, '-S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , NR31C(=0)NR32R33, -NR1S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, · -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0 ) OR31OR32 , -SC ( =0) R31R32 , arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido) , heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo , C3. 8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3. 8cicloalquil-C2-ioalquinilo , Ci-i0alquil-C2-ioalquenilo, Ci-i0alquil-C2_i0alquinilo, Ci-i0alquilarilo (por ejemplo, C2_i0alquil-arilo monocíclico, Ci-ioalquil-arilo monocíclico sustituido o Ci-loalquilbicicloarilo) , Ci_i0alquilheteroarilo, Ci_ loalguilheterociclilo, C2-ioalguenilo, C2-ioalguinilo, C2- loalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo , C2-i0alquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo, C2_ loalquinilheteroarilo , C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalquinilheterociclilo, C2-i0alquinil-C3-.8cicloalquenilo, Ci_ i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci_ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci_ioalcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo , heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2_ loalquinilo, aril-Ci-xoalquilo (por ejemplo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, aril-Ci-i0alquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-i0alquilo) , . aril-C2-ioalquenilo, aril-C2_ loalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalc[uenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o porción heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ' heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , - R31C (=0)NR32R33, NR1S (O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, - R31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, - OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35' -C (0) R31, -C02R31, -C(=0)NR3R35 Ó -C(=0)NR31R32; Cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, - Ci-loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OC-i0alquilo, - H2, - N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , - NH (Ci-i0alquilo) , - H(arilo), - R3R35, -C (O) (Ci-10alquilo) , -C (O) (Ci_i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) NH (Ci_i0alquilo) , -C (=0) NR3R35 , C(=0)NH2, -OCF3, -OÍCi-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril)(Ci-10alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Cx-xoalquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Cx-loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o c3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR34R35' - NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C (=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Cx-ioalquilo, -S (O) o-2arilo, -S02 R34R35, -S02NR31R32, Ci_i0alquilo, C2-ioalquenilo , C2-ioalquinilo; aril-Ci-ioalquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Cx-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está, sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci-i0alquilo , C2_ioalquenilo, C2_i0alquinilo, haloCi-i0alquilo , haloC2-i0alquenilo, haloC2_ioalquinilo, -COOH, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -S02 R3R35, -S02 NR31R32 , - R31R32 ó - R3R35; y R9 es H, halo, -0R31, -SH, - H2, -NR3 R35, - NR31R32, - C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C (=0) R3 R35 , -N02, -CN, -S(0)0-2 d-xoalquilo, -S (0) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo , C2.1oalquenilo, C2-i0alquinilo; aril-Ci-ioalquilo, aril-C2- loalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo, y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-i0alquilo , C2_i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, - C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32 , - R31R32 ó - R34R35.
. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula IV-A Fórmula IV-B; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, X3 es C, y X es CR9 o N; o Xx es N o C-E1, X2 es C, X3 es N, y X4 es CR9 o N; Ri es -H, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquil-C3-8Cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci_ loalquilheterociclilo , -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2-i0alguenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioal<^inil-C3-8cicloalquilo/ -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo , -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3,- L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (R31) - , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente - (W1 ) j -R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O) -, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-,-N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, -CH (R7 ) N (C (O) OR8) - -CH(R )N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8)-, -CH (R7 ) N (R8) - , CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O ) - , -CH (R7 ) N (R8) S (O) - , o CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -O-, -NR7- , -S(0)o-2-, -C(O) -, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (O) 2- , -C (O) O- , -CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, ' -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8) S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C ( -0 ) OR3 , - R31C (=0) R32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, R31C(= R3 )OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) R31R3 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-.8cicloalqui.Lo, Ci_ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3_8cicloal uil-C2-ioalguinilo, Ci_i0alquil-C2-i0alquenilo, Ci-ioalquil-C2-i0alquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2. loalquinilo, C2-ioa-lcruenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalguilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo , C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-i0alquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo , C2. i0alquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo , Ci_i0alcoxi Ci_i0alquilo, Ci_i0alcoxi-C2_i0alquenilo, Ci-i0alcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo , heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroarii-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo , o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33 , NR31S(0)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)0R33, -NR31C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35'-C (O)R31, -C02R31, -C ( =0) NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0 ) NR31R32 , C (=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0.2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR3 )NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , NR31C(=NR32)SR3 , -0C(=0)0R33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC ( =0 ) NR31R3 , arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8Cicloalquilo, C3-8Cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3- scicloalquil-Ca-ioalguenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci_ ioalquil-C2-ioalquenilo , Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo , Ci-i0alquilarilo (por ejemplo, aril C2-ioalquilo-monocíclico , arilo monocíclico Ci-i0alquilo-sustituido, o Ci-i0alquilbicicloarilo) , Ci_ i0alquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo , C2-ioalquenilQ, C2-i0alquinilo , C2-ioalquenil-Ci-i0alquilo , C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-i0alguenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-i.oalquenilheterociclilo , C2-ioalquenil-C3_8CÍcloalquilo, C2-ioalquinilarilo, C2-loalguinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2. loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo , Cj.-loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-i0alquenilo, Ci_i0alcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, eterociclil-Ci_ i0alquilo, . heterociclil-C2-ioalquenilo , heterociclil-C2-loalquinilo, aril-Ci-ioalquilo (por ejemplo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, aril-Ci-ioalquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-ioalquilo) , aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo, heteroaril-C3-8CÍcloalquilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o h'eteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) NR31R32 , -C ( =0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32) R33R32, - R31C (=NR32) OR33, -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3/ -OR31, -0-arilo, -NR31R32 , -NR3 R35' -C (0) R31, -C02R31, -C(=0) R34R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0) R3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR3 ) OR33 , NR31C(=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32,o -SC (=0) NR31R32 ; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi_i0alquilo , -NH2/ -N(Ci-ioalquil) (Ci-ioalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , - NH (arilo) , -NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , C(0) (arilo), -C02-Ci-i0alquilo, -C02-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci_i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C , C (=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -O (Ci_i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S|O)0-2 loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; . cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci_i0alquilo, C2-.i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_iocicloalquilo, en donde cada . uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR3 R35, -NR31R32 , -C02R31, -C02arilo, -C ( =0) NR31R32 , C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3 R35, -S02 R31R32, Ci-i0alquilo , C2. i0alquenilo, C2-ioalquinilo; aril-Ci-ioalquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo , heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2. loalguenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2-i0alquenilo , haloC2-ioalquinilo , -COOH, C (=0)NR31R32, -C(=0) R3 R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, - R31R32 ó - R34R35; y R9 es H, halo, -OR31, -SH, - H2, -NR3 R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O) 0-2 Ci-ioalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci_i0alquilo , C2_i0alquenilo , C2-i0alquinilo ; aril-Ci_i0alquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2_i0alquinilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ioalquinilo , haloCi-ioalquilo, haloC2-i0alquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C(=0)NR31R32, -C(=0) NR3 R35, -S02NR3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - R34R35.
En una modalidad de los compuestos de la invención, X es CR9. En otra modalidad, X4 es N.
En algunas modalidades de los compuestos de la invención, E2 es -H. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades de los compuestos de la invención, Xi es C-E1 y X2 es N. En una modalidad de los compuestos de la invención, Xi es H y X2 es C . En algunas modalidades de los compuestos de la invención, R3i y R32 son -H.
En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula ?' -A', I-A, I-B, III (incluyendo III-A y III-B) , C, o C", Mx es una porción de benzoxazolilo, sustituida posición 2 con -( 2)k-R2. En algunas modalidades, Mi es ya sea una porción de 5-benzoxazolilo o una porción de 6-benzoxazolilo, opcionalmente sustituida con -(W2)k-R2. En algunas modalidades, i es ya sea una porción de 5-benzoxazolilo o una porción de 6-benzoxazolilo, opcionalmente sustituida en posición 2 con -(W2)k-R2 - En algunas modalidades de los compuestos de la invención, ?? es una porción que tiene una de las siguientes estructuras : En algunas modalidades de los compuestos de la invención, -( 2)k- es -NR7-, -N (R7) C (0) - , -N (R7 ) C (0) N (R8) - , o -N(R7)S(0)2~. En otras modalidades de los compuestos de la invención, -(W2)k- es - H- . En otra modalidad de los compuestos de la invención, -(W )k- es -(CH)2-. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, -(W2)k- es - HC(O)-. En todavía otra modalidad de los compuestos de la invención, -(W2)k- es -N(R7)C(0)N(R8)-. En una modalidad adicional de los compuestos de la invención, -(W2)k- es -NHS(0)2-.
En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Rx es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_ 10alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C ( =0) NR34R35 , arilo, heteroarilo, Ci-loalquilo, C3-8cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo o -OH. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Ri está sin sustituir o está sustituido con Ci-i0alquilo o cicloC3-i0alquilo .
En algunas modalidades de los compuestos de la invención, R2 es -H. En otras modalidades de los compuestos de la invención, R2 es alquilo. En todavía otras modalidades de los compuestos de la invención, R2 es metilo. En otras modalidades de los compuestos de la invención, R2 es isopropilo. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, R2 es cicloalquilo. En otras modalidades de los compuestos de la invención, R2 es ciclopropilo .
En algunas modalidades de los compuestos de la invención, E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-ioalquilo , -L-C3-scicloalquilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0) R31R32, -C (=0) R34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31/ -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR3 , -NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (= R32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 , -C (O) R31 , -C02R31, -C(=0)NR34R35 ó -C(=0) R31R32; y en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2-.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula : en donde Xi es N o C-E1 y X2 es N; Ri es ' -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, en donde cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; y R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32 , -C(0)R31, -C(=0) R31R32, -C(=0) R3 R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-ecicloalquilo , o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) NR31R32 , -C ( =0) R3 R35 , -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C ( = R32 ) NR33R32 , - R31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32 , y en donde cada una de las porciones de alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0)NR34R35 Ó -C(=0)NR31R32.
En una modalidad, el compuesto es: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde Ri es -Ci-i0alquilo, -C3-8cicloalquilo, o -Ci_ loalquilheterociclilo . Por ejemplo, Ri es isopropilo.
La invención provee además un compuesto de fórmula: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xi es N o C-E1 y X2 es N; o ¾ es NH o CH-E1 y X2 es C; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo , -L-C3_8cicloalquilo , -L-Ci_ ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-xoalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci_ i0alquilheterociclilo , -L-C2-ioalquenilo , -L-C2-ioa.lquinilo, -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2_ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, es C=0, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31) - ; k es 0 ó 1 ; E1 y E2 son independientemente -(W1)j -R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-/-C(O)-,-C(O)N(R7)-, N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -0(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 )N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (0)N(R8) -, -CH (R7) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0.j-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)0R8)-, -CH(R)N(C(0)R8) -, -CH (R7)N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3í -OCF3, -0R31, -NR31R32, - R3R35, -C(0)R31, -C02R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32, - R31C (=0)NR32R33 , R31S (O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31C (= R32)OR33, -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8CÍcloalquilo, Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-10alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioal3uinilo , Ci-i0alquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci_ioalquilarilo, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2. i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2_ loalquenilheteroalq ilo, C2_ioalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquilo, C2_ loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2. 10alquinil-C3-8cicloalquenilo , Ci-i0alcoxi Ci_i0alquilo, Ci_i0alcoxi-C2-i0alquenilo, Ci-i0alcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2_ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2_ioalquenilo, heteroaril-C2_ioalguinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, C (=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32, - R31C ( =0 ) NR32R33 , R31S (O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32) R33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0) NR31R3 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3í -OR31, -0-arilo, - NR31R32, -NR3 R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C ( =0) NR31R32 ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0 ) NR31R32 , C (=0)NR34R35, -NO2, -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0 ) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR3 ) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC ( =0 ) R1R32 , arilo bic clico, arilo monoc clico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-scicloalquilo , Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-acicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2_i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2_ loalquinilo, arilo C2-ioalquil-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-i0alquilbicicloarilo , bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-i0alguilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2. loalquinilo, C2_i0alquenilarilo, C2_ioalquenilheteroarilo, C2_ loalquenilheteroalquilo, C2-ioalqueniloheterociclilo, C2_ loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2_ loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-i0alquinil-C3_8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci_i0alcoxiC2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxiC2-loalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ioalquilo, heterociclil-C2-ioalguenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-10alquilo, heteroaril-C2-ioa-lquenilo, heteroaril-C2-ioalQuinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo bicíclico, arilo monocíclico, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R3R35, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR3 , NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32) R33R32, -NR31C (= R32) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , 0C(=O)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (O) R31, -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes de arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los sustituyentes de arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo, -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-i0alquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil ) (Ci-i0alquilo) , -NH(Ci_i0alquilo) , -NH(arilo), - R3R35, -C (0) (Ci-i0alquilo) , -C (O) (Ci-10alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci_i0alquilarilo , -C02-arilo, -C (Ci-i0alquilo) , C(=0)NR34R35, -C(=0) H2, -0CF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -0-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-j Ci-10alquilarilo, -S(0)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N (Ci_i0alquil) (Ci_ loalquilo) , -S02 H (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado- o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, -NR3R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci- loalquilo, -S (O) 0.2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2. loalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2.1oalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2. i0alquenilo, o heteroaril-C2-ioalguinilo, cada uno de los cuales está sin. sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi_i0alguilo, Ci_ loalguilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , haloCi-ioalquilo, haloC2- loalquenilo, haloC2-i0alguinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) R34R35, -S02 R3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR3R35.
La invención también provee un proceso para ¦ sintetizar un compuesto de fórmula C: Fórmula A Fórmula B Fórmula C. que comprende la etapa de permitir que un compuesto de fórmula A reaccione con un compuesto de fórmula B bajo condiciones que son efectivas para sintetizar un compuesto de fórmula C; en donde: i es halo; Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, --L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-i0alquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci- 10alquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-i0alquinilo , -L-C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo , -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo , -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, O -N (R31) - ; cada uno de G es independientemente H o RGI; y RQI es alquilo, alquenilo, o arilo; o los grupos de /B-j- GO se unen conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 o 6 miembros; M de Fórmula B es una porción de Mi, y en donde la porción de Mi de Fórmula B y la porción ?? de Fórmula C son idénticas, que tienen una de las siguientes estructuras: E1 es -(W1)] -R4 en donde j es 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7>-, N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH (R7 ) N (C (0) R8) - , -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8) S (O) -, O -CH(R7)N(R8)S (0)2-; k es 0 Ó 1; W2 es -0-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0 ) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8) S (0) -, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31 , -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, - R31C(=0)R32, - R31C(=0)OR32, - R31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, - R31C(=NR32)NR33R32, - R31C (= R32) OR33, - R31C (= R32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo biciclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalguilo, C3-8cicloalquil-Ci-loalguilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-10alquinilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquenilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquinilo, aril C2_ioalquilo-monocíclico, aril-C2-i0alquilo monocíclico, Ci_ i0alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci_i0alquilo, Ci_ioalquilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, C2. i0alquenil-Ci-10alquilo, C2-ioalquinil-Ci-i0alquilo, C2. loalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2. loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2. 10alquenil-C3_8cicloalquilo, C2_i0alquinilarilo , C2-i0alquinilheteroarilo, C2_ioalquinilheteroalquilo, C2_ loalguinilheterociclilo, C2-i0alquinil-C3-8Cicloalquenilo, Ci-loalcoxi Ci-i0alquilo, Ci-ioalcoxiC2-ioalquenilo, Ci-i0alcoxiC2-loalquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C -ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-C2.i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, o heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-loalquenilo, heteroaril-C2_ioalquinilo, heteroaril-C3_ 8cicloalquilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada porción arilo, heteroarilo bicíclica o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, S02 R31R32, -S02NR3 R35, - R31C (=0) R32, -NR31C ( =0) OR32 , NR31C(=0)NR3 R33, -NR31S(O)0.2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C (= R32)NR33R32, -NR31C ( = R3 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -0C(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR3 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3/ -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, R31C(= R32)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) R31R3 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3-scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2_ 10alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquil-C2-i0alquenilo, Ci-i0alquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2_ i0alquinilo, C2-ioalciuenil-Ci-ioalguilo, C2-i0alquinil-Ci-ioalquilo, C2_i0alquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2_ loalquenilheteroalguilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3_8cicloalquilo , C2_ loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalquinilheteroalguilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-i0alquinil-c3-8cicloalquenilo, Ci_i0alcoxi Ci_i0alquilo, Ci_i0alcoxi-C2_i0alquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2_ i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3., -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR3 )NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, - R31C(= R3 )SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, - R34R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R3R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es hidrógeno; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, - H2, -N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH(Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), -MR3R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02- Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) NH (Ci_i0alquilo) , -C (=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -O(Ci-i0alquilo) , -O-arilo, -N(aril)(Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(0)0-2 Ci_ loalquilarilo, -S(0)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci_i0alquilo) o -S02 R3R35; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -0R31, -SH, H2 , -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_ loalquilo, -S (O) 0.2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2-loalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2_i0alquenilo, aril-C2_ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2. loalquenilo, o heteroaril-C2-i0alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-i0alquilo, C2_ioalquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2. loalquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) NR3R35, -S02 R34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR3R35; y i de Fórmula B y Mi de Fórmula C son los mismos; Ri de Fórmula A y ¾ de Fórmula C son los mismos; R3i de Fórmula A y R31 de Fórmula C son los mismos; R32 de Fórmula A y R32 de Fórmula C son los mismos; Xi de Fórmula A y Xi de Fórmula C son los mismos; X2 de Fórmula A y X2 de Fórmula C son los mismos; y X3 de Fórmula A y X3 de Fórmula C son los- mismos .
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de fórmula C, Ti es yodo o bromo.
En otras modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de fórmula C, el compuesto de Fórmula B es un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas: J-4-B K-6-B L-6-B En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de fórmula C, cada uno del compuesto de Fórmula B y el compuesto de Fórmula C es el compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-10alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes de R3 independientes; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0) R31R32, -C(=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-gcicloalquilo, o heterociclilo , en donde cada una de las porciones arilo o eteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C ( =0) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , - R31C(=0) R3 R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( = R32 ) OR33 ,· -NR3iC ( = R32 ) SR33 , 0C(=0)0R33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (O ) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 , -C (O) R31 , -C02R31, -C(=0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; y en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- o -N (R7) S (0) 2- .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula A reacciona con el compuesto de Fórmula B en presencia de paladio tetrakis (trifenilfosfina) . En algunas modalidades, cuando el compuesto de Fórmula A reacciona con el compuesto de Fórmula B en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, el tetrakis (trifenilfosfina) paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 equivalentes molares a aproximadamente 0.20 equivalentes molares, o de aproximadamente 0.07 equivalentes molares a aproximadamente 0.15 equivalentes molares del compuesto de Fórmula A.
En otro aspecto, la invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula A y un compuesto de fórmula B: Fórmula A Fórmula o una sal de los mismos, en donde: T es halo; ?? es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula A están adyacentes; y en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula C están adyacentes; cada uno de G es independientemente H o RGI; y RGI es alquilo, alquenilo, o arilo; o GQ s los grupos G de B~r GO se unen conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 o 6 miembros; M de Fórmula B es una porción ??, y en donde Mi de Fórmula B tiene una de las siguientes estructuras: E1 es -(W1)-, -R4 en donde j es 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, - N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R )S(0)2-, -C(0)0-, CH(R')N(C(0)0R8) -, -CH(R')N(C (0)RB) -, -CH(R7)N(S02R8) -, CH(R7)N(R8) -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH(R7)N(R8)C (O) -, CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7 ) N (R8) S (0) 2- ; k es 0 ó 1; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7) S (0) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)0R8)-, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo , -L-Ci-ioalquil-C3_8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-i0alquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci_ loalquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2- ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalQuinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-# -C(=0)0-, -C(=0) N(R31) -, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31) -, O -N (R31 ) - ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR3 R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0 ) R32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C ( = R32 ) OR33 , R31C (= R32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC ( =0) R31R32 , arilo bicíclico, arilo monoc clico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-gcicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C -8cicloalquil-Ci-loalquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-loalquinilo , Ci-ioalquil-C -ioalquenilo , Ci-ioalquil-C2-i0alquinilo , arilo C2-ioalquilo monociclico, aril-C2_ioalquilo monociclico, Ci_ loalquilbicicloarilo, biciclóaril-Ci_i0alquilo , Ci_i0alquilarilo sustituido, aril Ci_i0alquilo sustituido, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2_ioalquinil-Ci-i0alquilo, C2-loalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo , C2- loalquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2_ i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo , C2_ loalquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2. loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8Cicloalquenilo , Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxiC2-ioalquenilo, Ci-i0alcoxiC2-i0alquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-loalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2_ loalquinilo, aril-C2-i0alquenilo , aril-C2_i0alquinilo , aril-heterociclilo, o heteroaril-Ci_ioalquilo, heteroaril-C2_ loalquenilo, heteroaril-C2_ioalquinilo, heteroaril-C3- 8cicloalquilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclica está sin sustituir, o en donde cada porción arilo, heteroarilo bicíclica o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (O) R31 , -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R3 R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR32, - R31C (=0)NR32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C(= R2)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -' OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8CÍcloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci_i0alquil-C2-loalquenilo, Ci_i0alquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci-loalquilheteroarilo, Ci_i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2. loalquiniío, C2-ioalquenil-Ci_ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2_ 10alquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalo^inil-C3-^cicloalquilo , C2_ loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo , C2-loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2_ i0alquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci-i0alquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2_ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, y donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR4R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (-NR3 ) R33R32 , NR31C(=NR32)OR33, - R31C(= R32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32 , y en donde cada una de las porciones de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (0)R31, -C02R31, -C (=0) R34R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es hidrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, - R3R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (0) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2-loalquenilo, C2-i0alqui-nilo, aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-i0alquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioa.lquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-loalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, " -C(=0) NR3R35, -S02 R34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR3R35; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo , - H2, -N(Ci_i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , - H (arilo) , NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , C (O) (arilo), -CO2-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0)NH (Ci-i0alquilo) , C(=0) R34R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -O (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , — 02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S(O)0-2 Ci-ioalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35; y R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR34R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, cada uno del compuesto de Fórmula A y el compuesto de Fórmula B es el compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3_ acicloalquilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes sustituyentes de R3; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0) NR31R32 , -C (-0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalguilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR3 , - R31C (=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C(= R3 )NR33R32, - R31C (= R32) OR33, -NR31C ( =NR32) SR33 , 0C(=O)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C(=0)NR3 R35 ó -C(=0) R31R32; y en donde -(W2)k- es - R7-, -N(R7)C(0)- o -N (R7 ) S (0) 2 ~ · En algunas modalidades de las composiciones de la invención, la composición comprende además un compuesto de Fórmula C : Fórmula C o una sal del mismo, en donde: Mi de Fórmula B y Mi de Fórmula C son los mismos; Ri de Fórmula A y ¾ de Fórmula C son los mismos; R31 de Fórmula A y R3i de Fórmula C son los mismos; R32 de Fórmula A y R32 de Fórmula C son los mismos ; Xi de Fórmula A y Xi de Fórmula C son los mismos; X2 de Fórmula A y X2 de Fórmula C son los mismos; y X3 de Fórmula A y X3 de Fórmula C son los mismos .
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, la composición comprende además un solvente orgánico .
En otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula G-6-B: que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula G-6 reaccione con un ácido bajo condiciones efectivas para sintetizar un compuesto de fórmula G-6-B.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de fórmula G-6-B, el ácido es ácido clorhídrico.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula G-6: Fórmula 1-2 Fórmula G-6 que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula 1-2 reaccione con bis (pinacolato) de diboro bajo condiciones efectivas para la síntesis del compuesto de Fórmula G-6.
En todavía otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 1-2: Fórmula 1-1 Fórmula 1-2 que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula 1-1 reaccione con un haluro de cianógeno bajo condiciones efectivas para sintetizar el compuesto de Fórmula 1-2.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 1-2, el haluro de cianógeno es bromuro de cianógeno .
En un aspecto adicional, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula B: Fórmula D Fórmula B que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula D reaccione con una base y un borato de trialquilo bajo condiciones efectivas para sintetizar un compuesto de Fórmula B; en donde: G es alquilo; T2 es halo, triflato, tosilato o mesilato; cada uno de M de Fórmula D y M de Fórmula B es una porción MI, y en donde la porción de Mi de Fórmula D y la porción Mi de Fórmula B son idénticos, que tienen una de las siguientes estructuras: R5 es hidrógeno; k es 1; -W2-R2 es -NH-GP; Gp es acetilo, carbamato de ter-butilo (Boc) , carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , o p-metoxibencilo (PMB) ; y en donde Gp de Fórmula D y Gp de Fórmula B son los mismos .
En otras modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula B, la base es n-butillitio . En todavía otras modalidades, el borato de trialquilo es borato de triisopropilo . En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula B, cada uno del compuesto de Fórmula D y el compuesto de Fórmula B es el compuesto en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2-.
En algunas modalidades, el proceso comprende además la etapa de permitir que el compuesto de Fórmula B, en donde - W2-R2 es -NH-Gp y Gp es carbamato de ter-butilo reaccione con un reactivo bajo condiciones efectivas para producir un compuesto de Fórmula B, en donde -W2-R2 es -NH2. En algunas modalidades, el reactivo es ácido clorhídrico.
En todavía otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-4: Fórmula 3-3 Fórmula 3-4 que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula 3-3 reaccione con un haluro de cianógeno bajo condiciones efectivas para sintetizar un compuesto de fórmula 3-4; en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-3 están adyacente; y en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-4 están adyacente; E1 es -(W^j-R4, en donde j es 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)G-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0) -, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci_ioalquilo, -L-C3_8Cicloalquilo , -L-Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo , -L-Ci-i0alquilheteroarilO , -L-Ci-loalquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2_ ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo , -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, en donde cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (R31 ) - , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C ( =0) OR3 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S (O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) R33R3 , NR31C (=NR32) OR33, -NR31C ( =NR32 ) SR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo,. heteroarilo, Ci.i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo , C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2. 10alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-i0alquilo , C2-ioalguinil-Ci-ioalquilo , C2-i0alquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2_ i0alquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3_8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-i0alquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalguinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2. ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalguinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-loalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci_i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-i0alquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0) R31R32, -C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, - R31C(= R32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (-O) R31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R , -CF3, -OCF3, -0R , -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (O)R31, -C02R31, -C (=0) R3 R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -NH (Ci_i0alquilo) , - H(arilo), R3 R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , C(0) (arilo), -C02-Ci_ioalquilo, -C02-C1-Ioalquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-10alquilo) , -C , C(=0)NR34R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -0-arilo, -N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-a Ci-i0alquilo, -S(O)0-. ¾. loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N (arilo) , -S02 (Ci_i0alquil) (CX-loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35; R34 y R35 en -NR3 R35, -C (=0)NR3 R35 ó -S02NR3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente O, 1 ó 2 más heteroátomos además, del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno, está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, H2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo , C2. i0alquenilo, C2-ioalguinilo, aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-ioalguenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2. i0alquenilo, o heteroaril-C2_i0alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci_ loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo , haloC2_ i0alquenilo, halqC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR34R35; y en donde Ri de Fórmula 3-3 y Ri de Fórmula 3-4 son los mismos; R3i de Fórmula 3-3 y R3i de Fórmula 3-4 son los mismos; R32 de Fórmula 3-3 y R32 de Fórmula 3-4 son los mismos; Xi de Fórmula 3-3 y Xi de Fórmula 3-4 son los mismos; X2 de Fórmula 3-3 y X2 de Fórmula 3-4 son los mismos; y X3 de Fórmula 3-3 y X3 de Fórmula 3-4 son los mismos.
En algunas modalidades del proceso de la invención, cada uno de los compuestos de Fórmula 3-3 y el compuesto de Fórmula 3-4 es el compuesto en donde: Xi y X2 son N; Ri es -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_ loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes de R3 independientes; y en donde R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo , C3_ 8cicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , -C (=0) NR3R3 , -N02, -CN, OR3 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (= R32) OR3 , -NR31C (=NR32 ) SR33, 0C(=0)0R33, -0C(=O)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (O) 0R310R32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, - CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0)NR34R35 ó -C (=0)NR31R32.
En algunas modalidades para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-4, el haluro de cianógeno es bromuro de cianógeno.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para, sintetizar un compuesto de Fórmula 3-3: Fórmula 3-2 Fórmula 3-3 que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula 3-2 reaccione con un reactivo bajo condiciones efectivas para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-3; en donde ; • Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xx es N o C-E1, x2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-3 están adyacente; y en donde o más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-4 están adyacentes; E1 es -(W^j-R en donde j es 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R )N(C(0)R8) -, -CH (R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)C(0)N(R8)-; -CH (R7 ) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci_i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-i0alquilarilo, -L-Ci_i0alquilheteroarilo , -L-Ci-loalquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo , -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalguil-C3_8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C ( =0) OR32 , - R31C (=0)NR32R33, NR31S (0) o-2 32 -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C (=NR32)OR33, -NR31C ( = R32 ) SR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) R31R32 , arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3_8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3. ecicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci- loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2_i0alquenilo, C2_ 10alquinilo , Ca-ioalquenil-C!-ioalquilo , C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo , C2-i0alquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-loalquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo, C2. loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo , heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2_ioalquinilo, aril-Ci_ioalquilo, aril-C2_ i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo , aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, eteroaril-C2-i0alquenilo, he.teroaril-C2-ioalqTainilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0) R31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C (=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C ( =0 ) NR32R33 , NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR3 )OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, o -SC ( =0 ) NR31R32 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R34R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo , heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , - H (Ci_i0alquilo) , - H(arilo), NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , C (O) (arilo), -C02-Ci-i0alquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C ( =0)NH (Ci-i0alquilo) , C (=0)NR3 R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -O (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N (Ci_i0alquil ) (Ci-10alquilo), -S02 NH (Ci'ii0alquilo) o -S02NR34R35 ; R34 y R35 en -NR3 R35, -C (=0)NR3 R35 ó -S02NR3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente O, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más de R6 independientes; y R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-10alguilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-ioalquilo, C2: loalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-Ci_i0alquilo , aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-loalguenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci_ loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-loalquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) NR34R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR34R35; y en donde Ri de Fórmula 3-2 y Ri de Fórmula 3-3 son los mismos; R31 de Fórmula 3-2 y R3i de Fórmula 3-3 son los mismos; R32 de Fórmula 3-2 y R32 de Fórmula 3-3 son los mismos; Xi de Fórmula 3-2 y Xi de Fórmula 3-3 son los mismos; X2 de Fórmula 3-2 y X2 de Fórmula 3-3 son los mismos; y X3 de Fórmula 3-2 y X3 de Fórmula 3-3 son los mismos.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-3, el reactivo es (a) ditionito de sodio o (b) paladio sobre carbono en presencia de gas hidrógeno.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-3, cada uno de los compuestos de Fórmula 3-2 y el compuesto de Fórmula 3-3 es un compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-ioalquilo , -L-C3_8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; y en donde R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, - C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o. heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32 , -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -C ( =0) R34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C(= R32)NR33R32, - R31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0) R3R35 Ó -C (=0)NR31R32.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-2: Fórmula 3-1 Fórmula 3-2 que comprende la etapa de permitir que un compuesto de Fórmula 3-1 reaccione con un reactivo bajo condiciones efectivas para sintetizar el compuesto de Fórmula 3-2; en donde : Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-1 están adyacentes; y en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula 3-2 están adyacentes; E1 es -(W1)j-R4 en donde j es 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7-, -S(0)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH (R7 ) N (C (0) R8) - , -CH (R7) N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N (R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-( O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alguil-C3-8cicloalguilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalguilarilo, -L-Ci-i0alquilheteroarilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2. ioalquenil-C3-8Cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralguilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31) - , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31) -, o -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0) R32R33, NR31S (0) 0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32 ) R33R32 , R31C (=NR32)OR33, -NR31C (=NR32) SR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) R1R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , C3-8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-loalquenilo, Ci_ioalguil-C2-ioalquinilo, Ci_ioalquilarilo, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci_ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8Cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci-ioalguilo, Ci-io lcoxi^ C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci_i0alquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo , heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroáril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0) R31R32, -C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR31R35, -NR31C (=0)R32, - R31C (=0 ) OR32 , -NR31C ( =0 ) NR32R33 , R31S(O)0-2R32í -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31C(=NR3 )OR33, -NR31C(= R32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, o -SC ( =0 ) NR31R32 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R3R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo,, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo , - H2/ -N(Ci-ioalquil) (Ci-i0alquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , - H(arilo), NR3R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , C(0) (arilo), -C02-Ci-i0alquilo, -C02-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C ( =0) H (Ci-i0alquilo) , C (=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02í -CN, -S(0)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 (Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci-ioalquilo) o -S02NR34R35 ; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR34R35 Ó -S0NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2_ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo , en donde cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -0R31, -SH, H2, -NR34R3 , -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0.2arilo, -S02NR34R35, -S02 R31R32, Ci_i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, o heteroaril-C2-i0alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci_ loalguilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2_ loalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0) R31R3 , -C(=0) R34R35, -S02 R3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR34R35; y en donde Ri de Fórmula 3-1 y Ri de Fórmula 3-23 son los mismos; R31 de Fórmula 3-1 y R31 de Fórmula 3-2 son los mismos; R32 de Fórmula 3-1 y R32 de Fórmula 3-2 son los mismos; Xi de Fórmula 3-1 y Xi de Fórmula 3-2 son los mismos; X2 de Fórmula 3-1 y X2 de Fórmula 3-2 son los mismos; y X3 de Fórmula 3-1 y X3 de Fórmula 3-2 son los mismos.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-2, el reactivo es ácido nítrico.
En algunas modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula 3-2, cada del compuesto de Fórmula 3-1 y el compuesto de Fórmula 3-2 es un compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-i0alquilo , -L-C3. 8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; y en donde R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR R35, arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo , C3-ecicloalguilo, o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -C (=0) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR3 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR3 )NR33R32, - R31C ( =NR3 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3( -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (O) R31 , -C02R31, -C (=0 ) NR3 R35 ó -C (=0 ) NR31R32.
La invención también provee un compuesto de fórmula Fórmula E o una sal del mismo, en donde: G es H o RGI; y RGI es alquilo, alquenilo, o arilo; o los grupos G de se unen conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 o 6 miembros; y RG2 es H, acetilo, carbamato de ter-butilo (Boc) , carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), o p-metoxibencilo (PMB) .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula E es: En algunas modalidades, un compuesto de la invención es un compuesto de fórmula F: o una sal del mismo, en donde RQ2 es H, carbamato de ter-butilo, acetilo, carbamato de ter-butilo (Boc) , carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), o p-metoxibencilo (PMB) .
En algunas modalidades, la invención provee un compuesto de Fórmula 3-3': Fórmula 3-3' o una sal del mismo, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o ?? es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo están adyacentes; E1 es -(W1)j -R4 en donde j es 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH (R7 ) N (C (O) R8) - , -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8) S(O) -, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci_ i0alquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2-i0alquenil-C3-8cicloalguilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalguilo, -L-heteroalquilo , -L-heteroalquilarilo, . -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralguilo, -L-heteroaralquiLo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31) -, o -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S (O)o-2R32. -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R3 , R31C (=NR3 )OR33, - R31C (=NR3 ) SR33, -OC(=0)OR33, -0C ( =0)NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-i0alguilo, C3-8CÍcloalquilo, Ci_i0alquil-C3-scicloal uilo, C3-8cicloalguil-Ci-ioalquilo, C3.8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8CÍcloalquil-C2-ioalquinilo, Ci_i0alquil-C2-i0alquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-loalquinilo , C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquinil-Ci-i0alquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-loalquinilarilo, G2_i0alquinilheteroarilo, C2. loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo , Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo , Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo , heterociclilo , heterociclil-Ci-ioalguilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril- eterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32 , -NR34R35, -C(0)R31, C(=0) R31R32, -C(=0) R3 R35, -N02, -CN, -S(O)0.2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, - R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32 y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, - R3R35, -C (O) R31, -C02R31 , -C ( =0) NR3R35 ó -C ( =0) NR31R32 ; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el C-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Gi-loálquilo, -CF3, -O-arilo, -0CF3, -OCi-i0alquilo, - H2 » -N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH(Ci-i0alquilo) , -NH (arilo) , -NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C(O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C(O) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C( =0)N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C ( =0)NH (Ci-ioalquilo) , -C ( =0)NR34R35, -C( =0)NH2, -0CF3 -O (Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-loalquilo) , -N02 , -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci_ loalquilarilo, -S(O) 0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N (Ci-i0alquil ) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (C-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C ( =0)NR34R35 Ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalqn-iilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -0R31, -SH, H2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0) NR31R32 , C(=0) NR3 R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo , C2-i0alquenilo, C2_ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo , heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci_ i0alquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioa-lquinilo , haloCi-i0alquilo, haloC2-loalguenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) R3 R35, -S02NR3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR34R35; y R36 es NH2 O N02.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula 3-3' es un compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; R3 es hidrógeno, -OH, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3. scicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3( -0R31, -NR31R32 , -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C ( =0) NR34R35 , -N02, -C , -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C(= R32) R33R32, - R31C (=NR32 ) OR33 , -NR31C ( = R3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C(=0)NR3 R35 ó -C(=0)NR31R32; y en donde -(W )k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N(R )S(0)2-. En otro aspecto, la invención provee una composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-3: Fórmula 3-3 o una sal del mismo, y un haluro de cianógeno, en donde : Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo están adyacentes; E1 es -(W1) -R4 en donde j es 0 ó 1; 1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (O ) 2- , -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8)-, ¦ -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8) S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8Cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo , -L-Ci-loalquilarilo, -L-Ci-i0alquilheteroarilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L- heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo , -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, - R31R32, - R3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, - R31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) R31R32, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-ioalquil-C3-ecicloalquilo , C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3-8CÍcloalquil-C2-i0alquenilo , C3-8CÍcloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquil-C2-íoalquenilo , Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalguilarilo, Ci_ loalquilheteroarilo , Ci_ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-loalguinilo, C2-ioalQiuenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioal3uenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2- 10alquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3-8CÍcloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo , C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo , C2-i0alquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_i0alcoxi Ci_i0alquilo, d-ioalcoxi-C2_ioalquenilo , Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo , heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3„ -OCF3, -OR31, -NR31R32 , -NR34R35, -C(0)R3V -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0) R3R35, -N02í -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02 R34R35, -NR31C (=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32) R33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35 ó -C (=0) R31R32; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, H2, -NR3R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Cx. loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -.S02NR34R35, -S02NR31R32, d-ioalquilo , C2-loalquenilo, C2_i0alquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2_ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci_i0alquilo , heteroaril-C2_ loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci_ loalquilo, C2-ioalquenilo, C2_i0alquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2_ loalquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -S02NR3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR3R35; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci_ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-xoalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -NH(Ci-i0alquilo) , -NH (arilo) , -NR3R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-i0alquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(C-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C ( =0) NH (Ci_i0alquilo) , -C (=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -O (Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril)(Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(0)0_2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci-ioalquilo) o -S02NR34R35 ; y R34 y R35 en -NR3R35, -C ( =0) R3R35 Ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno .
En algunas modalidades de la composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-3 y haluro de cianógeno, el haluro de cianógeno es bromuro de cianógeno .
En algunas modalidades de la composición que comprenden un compuesto de Fórmula 3-3 y haluro de cianógeno, el compuesto de Fórmula 3-3 es el compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3_8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes de R3 independientes; y en donde R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-ecicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alguinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, eteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -C (=0) NR3R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02 R34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32, - R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (= R32) OR33 , -NR31C (= R32) SR33, OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR1R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R3 , -C (0) R31 , -C02R31, -C(=0)NR3R35 Ó -C(=0)NR31R32.
En algunas modalidades de la composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-3 y haluro de cianógeno, la composición comprende además un compuesto de Fórmula 3-4: Fórmula 3-4 o una sal del mismo, en donde: Ri de Fórmula 3-3 y Ri de Fórmula 3-4 son los mismos; R31 de Fórmula 3-3 y R31 de Fórmula 3-4 son los mismos; R32 de Fórmula 3-3 y R32 de Fórmula 3-4 son los mismos; Xi de Fórmula 3-3 y i de Fórmula 3-4 son los mismos; X2 de Fórmula 3-3 y X2 de Fórmula 3-4 son los mismos; y X3 de Fórmula 3-3 y X3 de Fórmula 3-4 son los mismos.
En otro aspecto, la invención provee una composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-1: Fórmula 3-1 o una sal del mismo, y un reactivo de nitración reactivo nitrante, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xx es N o C-E X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en anillo están adyacentes; E1 es -(W1)^ -R4 en donde j es 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7- , -S(0)o-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C (0)R8) -CH(R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R )C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo , -L-Ci_ i0alquilarilo , -L-Ci_i0alquilheteroarilo, -L-Ci_ i0alquilheterociclilo, -L-C2-i0alquenilo, -L-C2.i0alquinilo, -L-C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalguilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31) -, O -N(R31)-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , - R31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, R31C (=NR32)OR33, -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R1R32 , - " 0C(=O)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) NR31R3 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo., C3-8CÍcloalguilo, Ci-ioalquil-C3-scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8CÍcloalquil-C2-loalguenilo, C3-8cicloalguil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalguil-C2-i0alguenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci_ioalquilarilo , Ci_ loalquilheteroarilo , Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2_ i0alquinilo , C2-i0alquenil-Ci-ioalquilo, C2_ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2- loalquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo , C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2. i0alquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2_ 10alquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo , heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-10alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8CÍcloalquilo, heteroalquilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR32, - R31C (=0)NR32R33 , R31S (O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C (=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , R31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC ( =0 ) NR31R3 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C ( =0) R34R35 ó -C (=0) R31R32;. cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2. loalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalguenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2. loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-malquilo, Ci-loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-10alquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) NR3R35, -S02NR3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR34R35; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-ioalquilo, - H2, -N(Ci-10alquil) (Ci-ioalquilo) , -NH(Ci-i0alquilo) , -NH (arilo) , - R3R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02- Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci_ xoalquil) (Ci-ioalquilo) , -C -C(=0) H2, -OCF3, -O(Ci-ioalquilo) , . -O-arilo, -N(aril) (Ci_ 10alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alguilo, -S(O)0-2 Ci_ 10alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 (Ci-i0alquil ) (Ci_ loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02 R34R35; y R34 y R35 en -NR34R35, -C ( =0) NR34R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno .
En algunas modalidades de la composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-1 y un agente de nitración, el compuesto de Fórmula 3-1 es el compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8CÍcloalquilo, -L-Ci_ i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3_ gcicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -C ( =0) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(0)o-2R31. -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (= R32)NR33R32, - R31C (=NR3 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, 0C(=O)OR33, -OC (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0)NR3 R35 ó -C (=0) R31R32; y en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2-. En algunas modalidades, el agente de nitración es ácido nítrico.
En algunas - modalidades de la composición que comprende un compuesto de Fórmula 3-1 y un agente de nitración, la composición comprende además un compuesto de Fórmula 3-2: Fórmula 3-2 o una sal del mismo, en donde: Ri de Fórmula 3-1 y Ri de Fórmula 3-2 son los mismos; R31 de Fórmula 3-1 y R31 de Fórmula 3-2 son los mismos; R32 de Fórmula 3-1 y R32 de Fórmula 3-2 son los mismos; Xi de Fórmula 3-1 y Xi de Fórmula 3-2 son los mismos; X2 de Fórmula 3-1 y X2 de Fórmula 3-2 son los mismos, y X3 de Fórmula 3-1 y X3 de Fórmula 3-2 son los mismos.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula C: Fórmula A Fórmula B Fórmula C que comprende la etapa de permitir que un compuesto de fórmula A reaccione con un' compuesto de Fórmula B bajo condiciones que son efectivas para sintetizar un compuesto de Fórmula C; en.donde; i es halo; Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula A están adyacentes; y en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula C están adyacentes; Ri es hidrógeno, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ióalguil-C3-8CÍcloalquilo , -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci-loalguilheterociclilo, -L-C2-i0alquenilo, -L-C2_ioalquinilo, -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, en donde cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-( -C(=O)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31) - ; cada uno de G es independientemente H o Ra; y RGI es alquilo, alquenilo, o arilo; o los grupos de: /B~\- GO se unen conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros ,- M de Fórmula B es una porción Mi, en donde porción Mx de Fórmula B y la porción i de Fórmula C son idénticas, que tienen una de las siguientes estructuras: E1 es -(W1)j -R4, en donde j es 0 ó 1; 1 es -0-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-( -N(R )S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R )C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0) -, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; k es 0 ó 1; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0) - , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(.R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R )C (O)N(R8) -, -CH ( R7 ) N (R8) C (0 ) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -NR31R32 , -NR34R35f -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR3R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C (=NR32) OR33 , R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) NR31R32 , arilo biciclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-scicloalquilo, Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo , C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2. loalquinilo, Ci-ioalquil-C2_i0alquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, C2-ioalc[uilo arilo monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Cx-loalguilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-i0alquilo, Ci-ioalguilarilo sustituido, aril Ci-ioalquilo sustituido, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, C2-i0alquenil-Ci-i0alquilo, C2_i0alquinil-Ci-i0alquilo , C2_ loalquenilarilo, C2_ioalquenilheteroarilo , C2_ i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2. i0alquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinilarilo , C2-loalquinilheteroarilo , C2_ioalquinilheteroalquilo, C2-10alquinilheterociclilo, C2_ioalquinil-C3_8cicloalquenilo , Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci_ioalcoxiC2_ioalquenilo, Ci_ioalcoxiC2-i0alquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-xoalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, o heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2- i0alquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo, heteroaril-C3. scicloalguilo , heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo bicíclica está sin sustituir, o en donde cada porción de arilo, heteroarilo bicíclica o porción de arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalguilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (O) R31, -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, - R31R32, - R34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C ( =0) NR32R33 , NR31S (O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C (=NR32)0R33, -NR31C (=NR32) SR33, -0C ( =0) OR33 , -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC{=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3- gcicloalquilo , Cs-scicloalquil-Cx-ioalquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-gcicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-i0alquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioa-lquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci_ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2_ioa.lquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2-loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-i0alquinil-C3_8cicloalquenilo , Ci-ioalcoxi Ci-ioalquilo, Ci_ioalcoxi-C2-i0alquenilo, Ci-i0alcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo , heterociclil-Ci-i0alquilo, heteroc.iclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C (=0)NR32R33 , NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C (=NR32)OR33, -NR31C ( =NR3 ) SR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , - OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3/ -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR3R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32, - R31C(=0) R32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , ó -SC(=0) R31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el C-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-ioalquilo, -NH2 , -N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-ioalquilo) , .-NH (arilo) , -NR3R35, -C(0) (Ci-ioalquilo) , -C(0) (Ci-ioalquil-arilo) , -C(0) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) H (Ci-i0alquilo) , -C (=0)NR3R35, -C(=0)N¾, -0CF3/ -O (Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci_ loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci_i0alquil) (CX-loalquilo) , -S02 H (Ci_i0alquilo) o -S02NR3 R35; . R34 y R35 en - R3 R35, -C (=0)NR3 R35 ó -S02NR3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -0R31, -SH, H2, - R3 R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32 , Ci-i0alquilo, C2. xoalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2. loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalguinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci- , loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-loalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -S02NR3 R35, -S02 NR31R32 , -NR31R32 ó - NR34R35; y Mi de Fórmula B y Mi de Fórmula C son los mismos; R5 de Fórmula B y R5 de Fórmula C son los mismos; Ri de Fórmula A y Ri de Fórmula C son los mismos; R31 de Fórmula A y R3i de Fórmula C son los mismos; R32 de Fórmula A y R32 de Fórmula C son los mismos; Xi de Fórmula A y ?? de Fórmula C son los mismos; X2 de Fórmula A y X2 de Fórmula C son los mismos; y X3 de Fórmula A y X3 de Fórmula C son los mismos.
En algunas de las modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula C, cada uno de los compuestos de Fórmula A y el compuesto de Fórmula C es el compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3_8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes independientes de R3; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, - C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3_ scicloalquilo ,. o heterociclilo , en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33, -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (0) R31, -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C (=0)NR31R32; y en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N (R7 ) S (O) 2- .
En algunas de las modalidades del proceso para sintetizar un compuesto de Fórmula C, el compuesto de Fórmula B tiene una de las siguientes estructuras: En otro aspecto, la invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula A y un compuesto de Fórmula B: Fórmula A Fórmula B o una sal del mismo, en donde: T es halo; Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula A están adyacentes; y en donde no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo del compuesto de Fórmula C están adyacentes; cada uno de G es independientemente H o Ra y ½ es alquilo, alquenilo, o arilo; o los grupos G GQ, ) B-; GO se unen con untamente para formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros; M de Fórmula B es una porción Ml7 y en donde porción Mi de Fórmula B tiene una de las siguientes estructuras: E1 es -(W1)^ -R , en donde j es 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7- , -S(0)o-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7)N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8) S (0) -, O -CH (R7 ) N (R8) S (O) a- ; k es O ó 1 ; W2 es -O-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -. N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3_8cicloalguilo , -L-arilo, -L-heteroarilo , -L-Ci_ loalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci-10alquilheterociclilo, -L-C2_ioalquenilo, -L-C2-i0alguinilo, -L-C2. i0alguenil-C3_8cicloalquilo , -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo , -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo , -L-heteroaralquilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-,-S-,-S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, or -N (R31) - ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35 , -NR31C (=0)R32, - R31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (O) o-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR2)NR3 R32, - R31C ( =NR32 ) OR3 , NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo bicíclico, arilo monocíclico substituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-ioalquilo-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo-C2-ioalquenilo, C3_8cicloalquilo-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquilo-C2-ioalquenilo, Ci-i0alquilo-C2-i0alquinilo, C2-ioalquilarilomonocíclico, arilo-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-ioalquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilarilo substituido, arilo-Ci-ioalquilo substituido, Ci_ 10alquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo , C2ioalquenilo, C2-loalquinilo, C2-ioalquinilo-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinilo-Ci-i0alquilo, C2_ioalquenilarilo, C2_i0alquenilheteroarilo , C2-i0alquenilheteroalguilo, C2-ioalquenilheterociclilo , C2-ioalquinil-C3_8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo , C2_ loalquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-io alquinilheterocíclilo, C2-ioalguinilo-C3-8cicloalquenilo, Ci-loalcoxy Ci-i0alguilo , C1-i0alcoxy-C2-ioalguenilo, Ci-ioalcoxy-C2-loalquinilo, heterociclilo, heteroalguilo, heterociclilo-Ci-loalquilo, heterociclilo-C2-ioalquenilo, heterociclilo-C2-loalquinilo, arilo-C2-ioalquenilo, arilo-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, o heteroarilo-Ci-i0alquilo , heteroarilo-C2-loalquenilo, heteroarilo-C2-ioalquinilo, heteroarilo-C3_ 8cicloalquilo, heteroarilo-heteroalquilo, o heteroarilo-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroalilo bicíclica esta sin substituir o en donde cada porción arilo, heteroalilo bicíclica o porción arilo monocíclica esta substituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R , -CF3, -OCF3, -OR , -NRJXRJ -NRJ9R , -C(0)R , -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 31, -S02 R31R32, -S02 R3R35, - R31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR32, R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C (= R32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , or-SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo esta sin substituir o esta substituida con uno o más de halo , -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35, O -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrogeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=O)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) R31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquilo-C3-ecicloalquilo , C3-8cicloalquilo-Ci_ioalquilo, C3-8cicloalquilo-C2-xoalquenilo, C3-8CÍcloalquilo-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquilo-C2. loalquenilo, Ci-ioalquilo-C2_i0alquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci_ loalquiloheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-i0alquenilo-Ci-ioalquilo, C2-i0alquinilo-Ci-loalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2- loalqueniloheteroalquilo , C2-ioalqueniloheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2-loalquiniloarilo, C2_i0alquiniloheteroarilo, C2. loalquiniloheteroalquilo, C2-i0alquiniloheterociclilo, C2-i0alquinilo-C3-8cicloalquenilo , Ci-ioalcoxy Ci-ioalquilo, Ci_ ioalcoxy-C2-ioalquenilo , Ci_ioalcoxy-C2-ioalquinilo , heterociclilo , heterociclilo-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, eterociclilo-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroarilo-Ci-ioalquilo, heteroarilo-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo , heteroalquilo, heteroarilo-heteroalquilo, o heteroarilo-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin substituir o esta substituida con uno o mas independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R3 R35, -NR31C (=0) R32, -NR31C ( =0) OR32 , NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32) R33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , or-SC (=0) NR31R32 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin substituir o está substituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-aril, -NR31R32 , -NR3 R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R3 R35, O -C (=0)NR31R32; R5 es halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) R31R32 , -C ( =0) R3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02 R3 R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C (=NR32) R33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, P(0)OR31OR32,o -SC (=0)NR31R32; cada uno R7 and R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin substituir o está substituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, H2 , - R34R35 , - R31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-ioalquilo, -S(0) o-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci_10alquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2_ioalquinilo, heteroarilo-Ci-ioalquilo, heteroarilo-C2_ioalquenilo, o heteroarilo-C2-ioalquinilo, cada una está sin substituir o está susbstituída con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalguilo, Ci_ i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alguinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2. loalguenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) NR3 R35 , -S02NR3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R3 , or - NR3 R35. cada uno R31, R32, y R33 es independientemente H o d_ loalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin substituir o está substituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno o más de halo, -OH, - Ci-i0alquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci-ioalquilo) (Ci-ioalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , - NH( arilo), - R3R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alguilo-arilo) , C(0) (arilo), -CO2-Ci-i0alquilo , -CO2-Ci-i0alquiloarilo , -C02-arilo, -C(=O)N(Ci-i0alquilo) ( Ci-i0alquilo) , -C (=0)NH(Ci-i0alquilo) , C (=0) R3R35, -C(=0) H2, -0CF3, -0 (Ci-i0alguilo) , -0-arilo, -N(arilo) ( Ci_i0alquilo) , —N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0_2 Ci-ioalquiloarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci_ loalquilo) ( Ci-i0alquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) or -S02NR3R35; y R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35, o -S02NR34R35, son tomados junto con átomo de nitrógeno al cual están anexas para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin substituir o está substituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u 0-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 o 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno.
En algunas modalidades de la composición que comprenden un compuesto de formula A y un compuesto de formula B, el compuesto de formula A es del compuesto en donde: Xi y X2 son N y X3 es C.
Ri es -L-Ci-ioalguilo, -L-C3-8cicloalquilo , -L-Ci-i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin substituir o está substituido por uno o más substituyentes independientes de R3; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_ ecicloalquilo o heterociclilo, en donde cada uno de las porciones arilo o heteroarilo esta sin substituir o está substituido con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32 , -C (=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR2)NR3R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , 0C(=0)0R33, -0C(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) 0R310R32 , or-SC (=0)NR31R32,y en donde cada una de las porciones alquilo, clicloalquilo o heterociclilo está sin substituir o está substituido por una o más de more alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, - R3R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35, o -C(=0)NR31R32; y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin substituir o está substituida por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) R3 R35 , o -C ( =0) NR31R32 ; y en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- o -N(R7)S(0)2-.
En algunas modalidades de la composición que comprende un compuesto de formula A y un compuesto de formula B, el compuesto de formula B es un compuesto que tiene una de las siguientes formulas: G-6-B k4-B J-4-B K-6-B L-6-B En algunas modalidades de la composición que comprende un compuesto de formula A y un compuesto de formula B, la composición comprende además un compuesto de formula C: Formula C o una sal del mismo, en donde: i de formula B y Mi de formula C son los mismos; R5 de formula B y R5 de formula C son los mismos; Ri de formula A y Ri de formula C son los mismos; Ri de formula A y ¾ de formula C son los mismos; R31 de formula A y R3i de formula C son los mismos; R32 de formula A y R32 de formula C son los mismos; Xi de formula A y i de formula C son los mismos; X2 de formula A y X2 de formula C son los mismos; y X3 de formula A y X3 de formula C son los mismos .
En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de formula I-B: formula I-B o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en donde : Xi es N y X2 es C o Xi es C-E1 y X2 es C; Ri es hidrógeno, -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquilo-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalguiloarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci-ioalquil-oheterociclilo, -L-C2-ioa-lquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8CÍcloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquiloarilo, -L-heteroalquil-heteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3_ scicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de las cuales está sin substituir o está substituida por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31) - , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31) - ; Mi es una porción que tiene una de las siguientes estructuras : k es O O 1; E1 y E2 son independientemente -(W1)j -R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 o 1; 1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R )S(0)-,-N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, -CH (R7 ) N (C (O) OR8) - -CH(R7)N(C (O)R8) -, -CH(R7)N(S02R8) -, -CH (R7 ) N (R8) - , CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N (R8) C (O ) - , -CH (R7 ) N (R8) S (O) - , o CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (O) 2- , -C (O) O- , -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N(R8) C (O) -, CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C (=0)NR3 R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C (=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, - R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) R31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-acicloalquilo , C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3_8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquiriilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, Q2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo , C2-ioalqueniloheterociclilo , C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2-loalquinilarilo, C2-ioalguinilheteroarilo , C2-loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo , C2-i0alquinil-C3-8cicloalc3uenilo, Ci-i0alcoxy Ci-i0alquilo, Ci-i0alcoxy-C2-ioal(3uenilo , Ci-ioalcoxy-C2-ioalquinilo , heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo , aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalguilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin substituir o está substituidas con una o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31 , C(=0)NR31R , -C(=0)NRJ4R , -N02, -CN, -S(0)0-2R , -S02NRJ1RJ\ - S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C (=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, - 0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR3 , or-SC (=0)NR31R32, en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin substituir o está substituida con uno o más de halo, , -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-aril, -NR31R32, -NR34R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR34R35, O -C (=0)NR31R32; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, — R31R32 , -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0 ) NR31R32 , C(=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, - NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)0R32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0÷2R32, - C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR3 )NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -· NR31C(=NR2)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, O -SC (=0)NR31R32; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S (0) 0-2R31 ,. -S02NR31R32, -S02NR3 R35, - NR31C (=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( -0) NR32R33 , -NR31S (O) 0-2R32, - C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC (=0) R31R32, arilo bicíclico, arilo monocíclico substituido, Ci-ioalquilo, C3-8.cicloalquilo , Ci_ ioalqui-l-C3_8CÍcloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci_ioalquilo, C3_ 8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalqruil-C2-ioalquinilo, Ci-10alquil-C2-ioalqi enilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo , C2-ioalquil arilomonocíclico, aril-C2-ioalquilomonocíclico, Ci-i0alquilobicicloarilo , bicicloarilo-Ci_ioalquilo, Ci_i0alquilarilo substituido, aril-Ci-ioalquilo substituido, Ci_ loalquiloheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2_ loalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-i0alquilo, C2_ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2. io.alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2- 10alquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalguenilo, Ci_ i0alcoxy Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxyC2-i0alquenilo, Ci-i0alcoxyC2-loalquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2_ loalquinilo, aril-C2-ioalguenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, o heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-i0alguenilo, heteroaril-C2-.i0alquinilo, heteroaril-C3-scicloalquilo, heteroaril-heteroalguilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo bic clicas está sin substituir o en donde cada una de las porciones arilo, heteroarilo bibíclica o porción de arilo monocíclica está substituido con una o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0- 2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C .( =0 ) OR32 , R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0 ) OR31OR32 , or-SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin substituir o está substituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR3 R35, o -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin substituir o est substituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está-sin substituir o esta sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -0-aril, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci-loalquilo) (Ci-ioalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , - H(arilo) , -NR34R35, -C (O) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquilo-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquiloaril, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquilo) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) NH (Ci-ioalquilo) , -C(=0)NR3 R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -O(Ci-i0alquilo) , -0-arilo, -N(arilo) ( Ci_ loalquilo), ~N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquiloaril, -S(O)0-2 arilo, -S02N(aril) , -S02 N(Ci-i0alquilo) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3 R35 s; R34 y R35 en -NR34R35, -C ( =0) NR3 R35 , o -S02NR3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado en 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin substituir o está substituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo u O-arilo, y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 o 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-i0alquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno esta sin substituir o está substituido por uno o más independientes de R6 y R6 es halo, -OR31, -SH, H2, - R3R35 , - NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0) R31R32 , C(=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O) 0-2 Ci-loalguilo, -S(0) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo , C2-ioalquinilo , aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo , heteroarilo-Ci_ioalquilo , heteroaril-C2_ i0alquenilo, o heteroarilp-C2-ioalquinilo, cada una de los cuales está sin substituir o está substituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alguilo, Ci_ loalquilo, C2_ioalguenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalguilo, haloC2_ i0alquenilo, haloC2-i0alguinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) NR34R35 , -S02NR3R35, -S02 R31R32, -NR31R32, or - NR3R35.
En algunas modalidades el compuesto de formula I-B, es el compuesto en donde es Mi: En todavía otro aspecto, la invención provee un compuesto de formula IV-A o formula IV-B: formula IV-A Formula IV-B; o una sal aceptable f rmacéuticamente de los mismos, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C o Xi es N o C-E1, X2 es C, X3 es N, y X4 es CR9 o N; Ri is -H, -L-Ci-ioalquilo,, -L-C3-8CÍcloalquilo, -L-Ci_ i0alquil-C3-8cicloalquilo , -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilrilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci_ i0alquilheterociclilo , -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2_ i0alquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin substituir o está substituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-,-S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; k es 0 o 1 ; E1 y E2 son independientemente -(W1)j -R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 u 11; W1 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-,-N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, -CH (R7)N(C (0) OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8)-, -CH (R7) N (R8) - , CH(R7)C (O)N(R8) -CH(R7)N(R8)C(0)-, -CH (R7) N (R8) S (O) - , or CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0) 2- , -C.(0)O- , -CH(R7)N(C(0)0R8)-, -CH (R7 ) N (C (0) R8) - , -CH (R7) N(S02R8) - , CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7 ) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8) S (0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, t NR1C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , -0C(=0)OR33, -0C (=0) NR31R3 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC (=0)NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-scicloalquilo, Ci-ioalquil-C3- scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci_i0alquilo, C3.8cicloalquil-C2-10alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci_ioalquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, · Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-loalquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalguenilheteroalguilo-, C2-ioalqueniloheterociclilo, C2-ioalquenil-C3_8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2-loalquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2-i0alquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxyCi-ioalquilo, Ci-ioalcoxy-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxy-C2-ioalquinilo , heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, . heterociclil-C2-ioalguenilo , heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-loalc^uenilo, aril-C2-ioalquinilo, arilo-heterociclilo, heteroarilo-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroarilo-C2-ioalquinilo, heteroarilo-C3_8cicloalquilo , heteroalq ilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin substituir o está substituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C02R31, -C(=0) R31R32, -C (=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 31 -S02NR31R32, -S02 R34R35, - R31C (=0) R3 , -NR31C ( =0) OR3 , R31C(=0) R32R33, -NR31S(0)p-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR3 ) OR33 , -NR31C ( =NR3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin substituir o está substituida con una o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR3 R35, O -C(=0)NR31R32; R2 is. hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -O31, -NR31R32, - R34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) R31R32 , -S02NR31R32, -S02NR3 R35, - R31C(=0)R32, -NR31C(=0)032, - R31C (=0)NR32R33, - R31S (0) o-2R32, -C(=S)031, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( = R32 ) O33 , NR31C(= R32)SR33, -0C(=0)033, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)031, -P(0)031032, -SC(=0) R31R32, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, C1-10 alquilo, C3_8 cicloalquilo, C1-10 alquil-C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-Ci-10 alquilo, C3-8 cicloalquil-C2-io alquenilo, C3-8 cicloalquil-C2-i0 alquinilo, C1-10 alquil-C2-io alquenilo, C1-10 alquil-C2-io alquinilo, C2_io alquilarilo monocíclico, aril-C2_io alquilo monocíclico, Ci_ 10 alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-10 alquilo, C1-10 alquilarilo sustituido, aril-Ci-10 alquilo sustituido, C1-10 alquilheteroarilo, C1-10 alquilheterociclilo, C2-io alquenilo, C2_ 10 alquinilo, C2-io-alquenil-Ci-io alquilo, C2-i0-alquinil-Ci-io alquilo, C2-10 alquenilarilo, C2-10 alquenilheteroarilo, C2-10 alquenilheterialquilo, C2-10 alquenilheterociclilo, C2-10-alquenil-C3-8-cicloalquilo, C2-10 alquinilarilo, C2-10 alquinilheteroarilo, C2-io alquinilheteroalquilo, C2-io alquinilheterociclilo , C2-io-alquinil-C3-8-cicloalquenilo, Ci-io-alcoxi-Ci-io-alquilo, Ci-io-alcoxi-C2-i0 alquenilo, Ci-i0-alcoxi-C2-io alquinilo, heterociclilo, heteroalquilo, heterociclil-Ci_i0 alquilo, heterociclil-C2-io alquenilo, heterociclil-C2-io alquinilo, aril-C2_io alquenilo, aril-C2-io alquinilo, aril-heterociclilo o heteroaril-Ci-io alquilo, heteroaril-C2-io alquenilo, heteroaril-C2_io alquinilo, heteroaril-C3_8 cicloalquilo , heteroaril-heteroalquilo o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las pociones arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir o en donde cada una de las pociones arilo bicíclica, poción de heteroarilo o poción de arilo monocíclica está sustituda con con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -O31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R5, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) O32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)031, -C(=0)SR31, NR31C(= R32) R33R32, -NR31C ( =NR32) O33 , - R31C (=NR32) SR33, -OC(=0) 033, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)031, -P(0)031032, O-SC (=0)NR31R32 y en donde cada una de las pociones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -O31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR3R35 o -C(=0)NR31R32; R5 is hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - O31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) NR31R32 , C(=0)NR34R35, -NO2 , -CN, -S(0)o-aR31 -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0 ) 032, -NR31C (=0)NR32R33, - R31S (0) 0-2R32, -C(=S)031, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32) O33 , R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)033, -OC ( =0) NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)031, -P(0 ) 031032,o -SC(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32 y R33 es independientemente H o d-10 alquilo, en donde el C1-10 alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, alquilo-Ci-10 , -CF3, -0-arilo, -OCF3, alquilo-OCi-10 , -NH2, N(alquilo C1-10 ) (alquilo C1-10 ) , - H(alquilo C1-10 , - H(arilo), -NR34R35, -C (0) (alquilo Ci_i0) , -C (0) (alquilarilo C1-10 ) , C(0) (arilo), alquilo-C02-Ci-io, alquilarilo-C02-Ci-io, -C02-arilo, -C (=0)N (alquilo C1-10 ) (alquilo C1-10 ) , . -C ( =0 ) NH (alquilo C1-10 ) , -C (=0) R34R35, -C(=0) H2, -0CF3, -0(alquilo C1-10 ) , -0-arilo, -N(arilo) (alquilo C1-10 ) , -N02, -CN, -S(O) 0-2 alquilo C1-10 , -S(0) 0-2 alquilarilo Ci_i0, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02N(alquilo Ci-10 ) (alquilo C1-10 ) , -S02NH (alquilo C1-10 ) o -S02NR3 R35,- R34 y R35 en. -NR3 R35, -C (=0) NR3 R35 O -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para fomar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido po uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6 alquilo u O-arilo y en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 o 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-io alquilo, C2-10 alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-10 cicloalquilo, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está sin sustituir o está sustituido po uno o más independientes de R6; R6 es halo, -O31, -SH, - H2, -NR3R35 , -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C ( =0) R31R32 , C(=0)NR3R35 , -N02, -CN, -S(O) 0_2 QL-IO alquilo, -S(O) 0-2 arilo, -S02 R3R35, -S02NR31R32, C1-10 alquilo, C2_ 10 alquenilo, C2-io alquinilo; aril-Ci-10 alquilo, aril-C2-io alquenilo, aril-C2_i0 alquinilo, heteroaril-Ci-10 alquilo, heteroaril-C2_io alquenilo, heteroaril-C2-io alquinilo,' en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientemente de halo, ciano, nitro, -OC1-10 alquilo, C1-10 alquilo, C2-i0 alquenilo, C2_i0 alquinilo, C1-10 haloalquilo, C2-i0 haloalquilo, C2-io haloalquinilo, -COOH, -C (=0)NR31R32, -C(=0) R3R35 , -S02NR3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 o -NR3R35 y R9 es H, halo, -O31, -SH, - H2, -NR3R35 , -NR31R3 , -C02R31, -CO2 arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR34R35 , -N02, -CN, -S(0) 0- 2 Ci-io alquilo, -S(O) 0-2· arilo, -S02 R3 R35, -S02NR31R32, Ci-io alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo; aril-Ci_i0 alquilo, aril-C2_io alquenilo, aril-C2-io alquinilo, heteroaril-Ci-10 alquilo, heteroaril-C2_io alquenilo, heteroaril-C2-i0 alquinilo, en donde cada grupo alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-io alquilo, Ci-i0 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, halo-Ci-io alquilo, halo-C2-io alquenilo, halo-C2-io alquinilo, -COOH, -C(=0)NR31R32, -C(=0) NR3 R35 , -S02NR3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 o -NR34R35.
En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula IV-A o Fórmula IV-B, X4 es CR9. En otras modalidades, X4 es N.
Los compuestos de la invención inhiben una cinasa de prote na. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, el compuesto inhibe una cinasa de lípido. En otras modalidades de los compuestos de la invención, el compuesto inhibe una cinasa de proteína y una cinasa de lípido. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, el compuesto inhibe una cinasa seleccionada del grupo que consiste de PI3 cinasa a, PI3 cinasa ß, PI3 cinasa ?, PI3 cinasa ?, ADN-PK, mToC (incluyendo mToCl y mToC2), Abl . .VEGFR, EphB4, Tie2 , Flt3, PDGFR, RET, InsR, ATM, ATR, hSmg-1 e IGFR.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo inhibe mTo a un valo de IC5o de menos de aproximadamente 100 nM. En otras modalidades, un compuesto de la invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo inhibe mTo a un valo de IC50 meno de aproximadamente 10 nM.
En un aspecto adicional, la invención provee una composición que comprende un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3, o una sal aceptable f rmacéuticamente de los mismos y un potado aceptable farmacéuticamente .
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde E2 es -H; ?? y X2 son N ; Ri es -L-C1.-10 alquilo, -L-C3-8 cicloalquilo , -L-C1-10 alquilheterociclilo o -L-heterociclilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de R3 ; R3 es hidrógeno, -OH , -O31 , -NR31R32 , -C(0) R31 , -C(=0) NR31R32 , -C(=0) NR3 R35 , arilo, heteroarilo, C1-alquilo, C1-10 alquilo, C3-8 cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada una de las pociones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -O31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) O32 , -NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)031, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) O33 , -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)033, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)031, -P(0)031032 O SC (=0)NR31R32 S y en donde cada una de las pociones alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -O31, -0-arilo, - R31R32, - R3R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR3 R35 o -C (=0)NR31R32; y en donde -(W2)k- es - R7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2r.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B), II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde X4 es CR9. En otra modalidad, X4 es N.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y. II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuestos en donde E2 es -H. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades de los compuestos de la invención, ?? es C-E1 y X2 es N. En una modalidad de los compuestos de la invención, ?? es NH y X2 es C.
En algunas modalidades de un compuesto de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2) ; C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es un compuesto en donde R31 y R32 son -H.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B), II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2),, III (incluyendo III-A y III-B), IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es un compuesto en donde -(W2)k- es -NR7-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)- o -N(R7) S (0)2-. En otras modalidades, -(W2)k - es - H-. En otra modalidad, -(W2)k - es -(CH)2-. En todavía otra modalidad, -(W2)k - es - HC(O)-. En una modalidad adicional de los compuestos de la invención, -(W2)k - es -N (R7) C (0) N (R8) - . En otra modalidad de los compuestos de la invención, -(W2)k - es -NHS(0)2-.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B), II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo' IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es un compuesto en donde Ri es -L-C1-10 alquilo, -L-C3-8 cicloalquilo , -L-C1-10 alquilheterociclilo o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido po uno o más independientemente de R3, en dónde R3 es hidrógeno, -OH, -O31, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, alquilo Ci-i0 alquilo, C3-8 cicloalquilo' o heterociclilo, en donde cada una de las pociones arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo u -OH. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Ri está sin sustituir o está sustituido con C1-10 alquilo o ciclo C3-10 alquilo.
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es un compuesto en donde R2 es alquilo. En todavía otras modalidades, R2 es metilo. En otras modalidades de los compuestos de la invención, R2 es isopropilo. En algunas modalidades, R2 es cicloalquilo . En otras modalidades, R2 es ciclopropilo .
En otro aspecto de la invención, se propociona un método para inhibir la actividad de una cinasa de proteína y/o una cinasa de lípido presente en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-l y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B), II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B), IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-io alquilo, -L-C3-8 cicloalquilo, -L-Ci_i0 alquilheterociclilo o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido po uno o más independientes de R3; R3 es hidrógeno, rOH, -O31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0) R31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, Ci-4 alquilo, Ci-io alquilo, C3-8 cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada una de las pociones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientemente de alquilo, heteroalquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -O31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , - R31C (=0) O32 , -NR31C(=0)NR3 R33, -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)031, -C(=0)SR31, NR31C (= R32) R33R32, -NR31C ( =NR32 ) O33 , -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)033, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)031, -P(0)031032 O SC (=0)NR31R32 s, y en donde cada una de las pociones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -O31, -0-arilo, -NR31R32 , -NR34R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35, o -C(=0) R31R32; y en donde -(W )k- es -NR7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2-- En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , Il-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde X4 es CR9. En otra modalidad, X4 es N.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde E2 es -H. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades de los compuestos de la invención, Xi es C-E1 y X2 es N. En una modalidad de los compuestos de la invención, Xx es NH y X2 es C .
En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B), II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B), IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde R31 y R32 son -H.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde -(W2)k- es -NR7-, N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)- o -N (R ) S (0) 2- . En otras modalidades, -(W2)k - es -NH-. En otra modalidad, -(W2)* - es -(CH)2-. En todavía otra modalidad, -(W2)k - es -NHC(O)-. En una modalidad adicional de los compuestos de la invención, -(W2)k -es -N(R7)C(0)N(R8)-. En otra modalidad de los compuestos de la invención, -(W2)k - es -NHS(0)2-.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, un compuesto de la Fórmula ?'-?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde Ri es -L-C1-10 alquilo, -L-C3-8 cicloalquilo, -L-C1-10 alquilheterociclilo o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde R3 es hidrógeno, -OH, -O31, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, i_i0 alquilo, C3.8 cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo u -OH. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, Ri está sin sustituir o está sustituido con Ci-i0 alquilo o ciclo C3-10 alquilo .
En algunas modalidades de las composiciones de la invención, un compuesto de la Fórmula ?' -?', I (incluyendo I-A y I-B) , II-A (incluyendo II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (incluyendo II-B-1 y II-B-2), III (incluyendo III-A y III-B) , IV-A (incluyendo IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (incluyendo IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6 o N-3 o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, es un compuesto en donde R2 es alquilo. En todavía otras modalidades, R2 es metilo. En otras modalidades de los compuestos, de la invención, R2 es isopropilo. En algunas modalidades, R2 es cicloalquilo. En otras modalidades, R2 es ciclopropilo .
En algunas de las modalidades de los métodos de la invención, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de una alteración seleccionado del grupo que consiste de cáncer, enfermedad del riñon, alteración de huesos, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, enfermedad cardiaca o cualesquier otras condiciones reveladas en la presente. Además, en algunas modalidades del método de la invención, se administra un segundo agente terapéutico.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención producen la inhibición selectiva de¦ transducción ' de señal moderada por mTor en comparación con PI3K. En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente pueden inhibir la actividad mTor moderada más efectivamente que la rapamicina, proporcionando de aquí un tratamiento alternativo para condiciones resistentes a la rapamicina.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención inhiben selectivamente tanto la actividad mTorCl y mTorC2 en relación con todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que comprenden . la Pl3-cinasa , Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa ?. En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención inhiben selectivamente tanto la actividad de mTor con un valor de IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 M, 10 pM o incluso 1 pM o menor tal y como se determina en un análisis de cinasa in vitro. En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención es sustancialmente inefectivo para inhibir una PI3-cinasa tipo I a una concentración de ?????, 200nM, 500nM o luM, 5 uM o lOuM o más alta en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención inhiben la fosforilación de Akt (S473) y Akt (T308) más efectivamente que la rapamicina, cuando son probados a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro .
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención compiten con ATP por el enlace al sitio de unión de ATP sobre mToRCl y/o mToRC2.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención provocan apoptosis de dicha célula o detienen el ciclo celular.
La presente invención provee métodos y composiciones para inhibir la proliferación celular. En una modalidad, el método comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de la invención que inhiben selectivamente la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en relación con una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) determinadas mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde la una o más de PI3 -cinasa tipo I es seleccionada del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa ?. En algunas modalidades, la inhibición de la proliferación celular es evidenciada por un análisis seleccionado del grupo que consiste de un análisis de proliferación de células MTS, un análisis de resazurina, un análisis de formación de colonias, citometr a de flujo y un análisis de tinte rastreador de división celular.
En una modalidad separada y relacionada, la presente invención provee un método para inhibir la fosforilación tanto de Akt (S473) como de Akt (T308) en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención que inhiben selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 en relación con uno o más de fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) tal como se determina por un análisis a base de células o un análisis de cinasa in vitro, en donde una o más de Pl3-cinasa tipo I es seleccionada del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, PI3 -cinasa ? y PI3 -cinasa ?, mediante lo cual se inhibe simultáneamente la fosforilación de Akt en los residuos S473 y T308 .
En otra modalidad, la presente invención provee un método para inhibir sustancialmente la proliferación de una célula neoplásica que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención que inhiben la plena activación de Akt en una célula y un agente anti-cáncer, en donde dicha inhibición de la proliferación celular es mejorada por medio de un efecto sinergístico de dicho compuesto y el agente anti-cáncer.
En todavía otra modalidad, la presente invención provee un método para mejorar una condición médica moderada por mTorCl y/o mTorC2 , que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención e inhiben selectivamente la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en relación con una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) tal como se determina en un análisis a base de células o un análisis de cinasa in Vitro, en donde la una o mas Pl3-cinasa tipo I es seleccionada del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y PI3-cinasa ?.
También se provee en la presente invención un tratamiento combinado para un sujeto diagnosticado con el riesgo de una condición neoplásica, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención que inhiben sustancialmente la plena activación de Akt en una célula y un agente anti-cáncer, en donde la eficacia de dicho tratamiento es mejorada por medio de un efecto sinergístico de dicho compuesto y el agente anticáncer .
En algunas modalidades, el compuesto utilizado en los métodos presentes es el compuesto que inhibe selectivamente tanto la actividad de mTorCl como la actividad de mTOrC2 , en relación con todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que consisten de PI3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, PI3-cinasa ? y Pl3-cinasa ?.
En algunas otras modalidades, el agente anti-cáncer utilizado en los métodos presentes puede incluir pero no estar limitados a rapamicina, Gleevec o derivados de los mismos, que inhiben un objetivo mamífero de rapamicina o Gleevec.
Una amplia varieda de condiciones neoplásicas pueden ser tratadas utilizando una o más de las composiciones presentes . Tales condiciones incluyen pero no están limitadas a condición neoplásica tal como restenosis, cáncer seleccionado de linfoma de célula B, linfoma de célula T, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y leucemia o una alteración autoinmune .
El compuesto de la invención y/o el agente anticáncer puede ser administrado parenteral, oral, intraperitoneal , intravenosa, inrtaarterial , transdérmica, intramuscular, liposomalmente, vía administración local mediante catéter o stent, subcutánea, intraadiposal o intratecalmente .
INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada por referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los elementos novedosos de la invención son resumidos con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de los elementos y ventajas de la presente invención se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que resume modalidades ilustrativas, en las cuales los principios de la invención son utilizados y las figuras adjuntas, de las cuales: Las Figuras 1A-1B resumen los resultados de análisis de inhibición de proliferación celular efectuados con un amplio intervalo de lineas celulares neoplásicas in Vitro utilizando fármacos anti-cáncer convencionales o un compuesto de la presente invención, tal como un compuesto de la Tabla 1. El procedimiento experimental es descrito en la presente, por ejemplo, en el Ejemplo 17. El grado de inhibición es reportado en la Figura en la presente como +, ++, +++, ++++ o +++++· en el orden de magnitud incrementada en inhibición de proliferación celular. Los resultados demuestran que uno o más compuestos de la invención producen el 50% de inhibición de proliferación celular a una concentración que es de uno o dos órdenes de magnitud menor que aquel de los fármacos anti-cáncer convencionales cuando son probados bajo la misma condición.
La Figura 2 es un análisis de Western Blot que ilustra el efecto dependiente de la dosis de un compuesto de la Tabla 1 para dividir la . fosforilación de pAKT en el residuo 47, también como otras moléculas de señalización corriente debajo de mTOR en los que se incluyen p4EBPl y pRAS40. Los resultados demuestran que el inhibidor de mTOR presente de la invención es más efectivo para inhibir la fosforilación de Akt en comparación con rapamicina.
La Figura 3A ilustra el efecto in vivo de un compuesto de la Tabla 1 de la presente invención para inhibir el crecimiento de tumor en un modelo de tumor tal como el modelo de ratón de xenoinjerto de glioblastoma humano U87 en el curso de aproximadamente 14 días de estudio después de la administración del compuesto a la dosis de 3mg/ g, lmg/Kg o 0.3mg/ g. La Figura 3B muestra los animales de prueba y el tamaño del tumor tomado del animal de testigo negativo (tratado con PEG400) o de los animales de prueba tratados con 0.3 mg/Kg una vez al día, 1 mg/Kg una vez al día o 3 mg/Kg un día sí y un día no del compuesto de la Tabla 1. La Figura 3C es una gráfica del peso corporal del testigo negativo y animales de prueba medidos en el curso de tratamiento. Los resultados demuestran que el compuesto es bien tolerado y no se detecta ninguna pérdida de peso significativa durante el período de tratamiento y que el crecimiento de tumor es inhibido significativamente por la administración de uno o más compuestos de la presente invención bajo las condiciones probadas.
La Figura 4A ilustra un procedimiento experimental para determinar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la señalización de mTOR, especialmente fosforilación de AKT(473), PRAS40, S6(240) y 4EBP-1. El patrón de fosforilación de estas moléculas de señalización es mostrado en la Figura 4B.
La Figura 5 ilustra los resultados de análisis de selectividad de cinasa de l pido y cinasa de proteína con un compuesto de la Tabla 1.
La Figura 6 ilustra los efectos de un compuesto de la Tabla 1 de la presente invención sobre la proliferación de células PC3, activación de pAkt de PC3 y proliferación de línea celular de tumor primaria. Adicionalmente, la especificidad de un compuesto de la Tabla 1 fue probada al cultivar células Jurakt en sangre entera para probar el enlace/ inactivación no específica del uno o más compuestos por componentes de sangre entera .
Las Figuras 7A-7B ilustran el efecto de la Tabla 1 de la presente invención sobre la proliferación celular y activación de la ruta de PI3K en comparación con rapamicina. La Figura 7A ilustra una gráfica que muestra la curva de respuesta de dosis de proliferación de células PC3 en respuesta a rapamicina y un compuesto de la invención de la Tabla 1. La Figura 7B ilustra un análisis de Western Blot de inhibición de fosforilación de objetivos de ruta de PI3K por uno o más compuestos seleccionados de la Tabla 1 en comparación con rapamicina.
Las Figuras 8A-8B ilustran una comparación del efecto de un compuesto de la Tabla 1 de la presente invención sobre la proliferación de las líneas celulares indicadas. La Figura 8A ilustra la IC50 del compuesto para la inhibición de líneas celulares derivadas de pulmón y colon y enlista las mutaciones de activación de proliferación respectivas asociadas con aquellas líneas celulares . La Figura 8B ilustra los efectos de un compuesto de la Tabla 1 de la presente invención sobre la proliferación de líneas celulares que comprenden las varias mutaciones de activación indicadas en comparación con la inhibición provista por un inhibidor de cinasa de PI3 Pan o un inhibidor de cinasa de PI3 Pan que también inhibe mTOR.
Las figuras 9A-9B ilustran los efectos de un compuesto de la tabla 1 de la presente invención sobre el avance del ciclo celular en células HCT116 y SW620 en comparación con varios otros compuestos. La figura 9A ilustra el efecto inhibidor del compuesto A500 nM sobre el avance del ciclo celular en comparación con el testigo de vehículo de DMSO y en comparación con doxorbifina 10 uM. La 9B ilustra el efecto de los compuestos indicados sobre la población de células residentes en fase Go/Gi durante el cultivo para dos líneas celulares diferentes.
La figura 10 ilustra un análisis de western blot del efecto de un compuesto de la tabla 1 de la presente invención sobre la fosforilación en células de tumor de un modelo de ratón de tumor de xenoinjerto U87-MG.
Las figuras 11A-11D ilustran la eficacia de la administración oral de un compuesto de la tabla 1 de la presente invención para inhibir el crecimiento de tumores de xenoinjerto U87-MG, A54.9, ZR-75-1, y 786-0 en ratones desnudos atímicos hembra.
La figura 12 ilustra los resultados del teñido de túnel de la masa de tumores de xenoinjerto U87-MG extirpados de ratones, que fueron administrados con vehículo, lmg/kg, o 3mg/kg del compuesto de la invención oralmente.
Estos resultados muestran apoptosis in vivo incrementada en presencia de un compuesto de la tabla 1 de la presente invención.
La figura 12 ilustra el tamaño de los tumores U87 extirpados que disminuye con la dosis incrementada de un compuesto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En tanto que modalidades referidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente. Numerosas variaciones , cambios y substituciones se pueden presentar a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descrita en la presente pueden ser empleadas en la práctica de la invención. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertos por las mismas .
A no ser que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por aquel +++ en el arte con el cual la invención es concerniente. Todas las patentes y publicaciones a las que se hace réferencia en la presente son incorporadas por referencia.
Como se usan en la especificación y en la reivindicaciones, la forma singular "un", "uno" y "en" incluyen referencias plurales, a no ser que el contexto lo determine claramente de otra manera.
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto descrito en la presente que es suficiente para efectuar la aplicación propuesta, en lo que se incluye pero no lo indicamos a tratamientos de enfermedad, como se define a continuación. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la aplicación propuesta (in vitro o in vivo) o el sujeto y condición de enfermedad que es tratada, por ejemplo el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, la manera de administración y los semejantes, que pueden ser determinados fácilmente por aquel debilidad ordinaria en el arte. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en células objetivo, por ejemplo, reducción de adhesión de plaquetas y/o migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares escogidos, el régimen de dosificación a ser seguido, si es administrado en combinación con otros compuestos, sincronización o temporización de administración, el tejido al cual es administrado y el sistema de administración físico en el cual es portado.
Como se usa en la presente "tratamiento" o "que trata" o "paliación" o "mejora" es usado intercambiablemente en la presente. Estos términos se refieren a un procedimiento para obtener resultados benéficos o resultados deseados, en los que se incluyen por no limitados a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa erradicación o mejora de la alteración fundamental que es tratada. También, un beneficio terapéutico es obtenido con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con la alteración fundamental, de tal manera que se observa una mejora con el sujeto, a pesar de que el sujeto puede todavía estar afligido con la alteración fundamental o subyacente. Para beneficio profiláctico, la composición puede ser suministrada a un sujeto en riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un sujeto que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque una diagnosis de esta enfermedad puede no haber sido realizada.
Un "efecto terapéutico", como aquel término es usado en la presente, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describe anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o condición, retardar o eliminar el inicio de síntomas de una enfermedad o condición, frenar, detener o invertir el avance de una enfermedad o condición o cualquier combinación de los mismos .
El termino ¾co-administración" , "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, como se usa en la presente, abarcan la administración de dos o más agentes a un animal, de tal manera que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el sujeto al mismo tiempo. La co-administración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, administración a tiempos diferentes en composiciones separadas, o administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes .
El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a sales derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y los semejantes, cuando la molécula contiene una funcionalidad ácida y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato (metansulfonato) , etalsulfonato, acetato, maleato, oxalato, fosfato, y los semejantes. En un compuesto con más de una porción básica, más de una de las porciones básicas pueden ser convertidas a la forma de sal, en las que se incluyen pero no limitadas a un abis- o tris-sal. Alternativamente, un compuesto que tiene más de una porción básica puede formar una sal en solamente en una de las porciones básicas.
Los términos "antagonista" e "inhibidor" son usados intercambiablemente y se refieren a un compuesto que tiene la habilidad para inhibir una función biológica de una proteína objetivo, ya sea al inhibir de la actividad o expresión de la proteína objetivo. Así, los términos "antagonista" e "inhibidores" son definidos en el contexto del papel biológico de la proteína objetivo. En tanto que los antagonistas preferidos en la presente · interactúan (por ejemplo, se enlazan a) específicamente con el objetivo, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína objetivo a interactuar con otros miembros de la ruta de transducción de señal de la cual la proteína objetivo es miembro también están incluidos específicamente incluidos dentro de está definición. Una actividad biológica preferida inhibida por un antagonista esta asocia con el desarrollo, crecimiento o esparcimiento de un tumor .
El término "agonista" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que tiene la habilidad para iniciar o mejorar una función biológica de una proteína objetivo, ya sea al inhibir la actividad o expresión de la proteína objetivo. Así, el término "agonista" es definido en el contexto del papel biológico del polipéptido objetivo. Mientras que los agonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (por ejemplo, se enlazan a) el objetivo, los compuestos que inician o mejoran una actividad biológica del polipéptido objetivo al interactuar con otros miembros de la ruta de transducción de señal de la cual el polipéptido objetivo es un miembro también están específicamente incluidos dentro de esta definición.
Como se usa en la presente, "agente" o "agente biológicamente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otra porción. Ejemplos no limitantes incluyen una molécula orgánica o inorgánica simple o compleja, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto de guimioterapéutico . Varios compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos ) y compuestos orgánicos sintéticos basados en varias estructuras de núcleo. Además, varias fuentes naturales pueden proveer compuestos para selección, tales como extractos de plantas o animales y los semejantes .
"Transducción de señal" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras a y dentro de una- célula para producir una respuesta intracelular. Un modulador de una ruta de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma ruta de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonistas) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
Un "agente anti-cáncer" , "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una condición neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos . "quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente de cáncer mediante varios métodos, en las que se incluyen intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal , intravesical , subcutánea, transdérmica, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.
El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno mediante el cual el número de células ha cambiado como resultado de división. Este término también abarca crecimiento celular mediante el cual la morfología celular ha cambiado (por ejemplo, incrementado en tamaño) consistente con una señal proliferativa .
El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" se refiere a un agente biológicamente activo que se refiere a la capacidad del agente para reducir preferiblemente la actividad de señalización objetivo en comparación con la actividad de señalización alejada del objetivo, vía interacción directa o indirecta con el objetivo, "actividad de mTorCl y/o actividad de mTorC2", como se aplica a un agente biológicamente activo, se refiere a la habilidad del agente para modular la transduccióh de señal moderada por mTorCl y/o mTorC2. Por ejemplo, la modulación de actividad mTorCl y/o mTorC2 es evidenciada por la alteración en la salida de señalización de la ruta de Pl3K/Akt/mT0R.
El término "B-ALL" como se usa en la presente se refiere a leucemia linfoblástica aguda de células B.
"Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas veterinarias. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero, y en algunas modalidades, el sujeto es humano.
"Terapia de radiación" significa exponer un sujeto, utilizando métodos y composiciones de rutina conocidos para la practica, a emisores de radiación, tales como radionúclidos que emiten partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio) , emisores de radiación de transferencia de energía lineal baja (LET) (esto es, emisores beta) , emisores de electrón de conversión (por ejemplo estroncio-89 y samario-153-EDTMP o radiación de alta energía, en los que se incluyen sin limitación rayos X, rayos gamma y neutrones) .
Un "agente anti-cáncer" , "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una condición neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos . "quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente de cáncer mediante varios métodos, ,en los que -se incluyen intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal , intravesical , subcutánea, transdérmica, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.
"Profármaco" se propone indicar un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo descritos en la presente. Así, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando es administrado a un sujeto, pero es convertido in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con el tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, como por ejemplo, Bundgard, H. , Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de profármacos es provista en Higuchi, T., et al . , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol . 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press , 1987, ambas de las cuales son incorporadas en la mente por referencia en la presente. El término "profármaco" también se también se propone incluir cualquier portadores enlazados covalentemente, que liberan el compuesto activo in vivo cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describen en la presente, pueden ser preparados al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto activo, de tal manera que las modificaciones son escindidas, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto activo padre. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo es administrado a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, un grupo amino libre o un grupo mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen pero no están limitados a derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo hidroxi funcional o derivados de acetamida, formamida o benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y los semejantes.
El término "in vivo" se refiere a un evento que toma lugar en el cuerpo del sujeto.
El término "in vitro" se refiere a un evento que toma lugar fuera del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, un análisis in vitro abarca cualquier análisis llevado a cabo al exterior de un análisis del sujeto. Los análisis in vitro abarcan análisis a base de células en los cuales se emplean células vivas o muertas. Los análisis in vitro también abarcan un análisis libre de células en las que no se emplean células intactas.
A no ser que se afirme de otra manera, las conexiones de porciones de nombre de compuesto son en la porción citada más a la derecha. Esto es, el nombre del sustituyente comienza con una porción terminal, continúa con cualesquier porciones enlazantes, y termina con la porción enlazante. Por ejemplo, heteroarilthio C1- alquilo tiene un grupo heteroarilo unido por medio de un azufre thio a un radical Ci_4 alquilo que se une a la especie química que lleva el sustituyente. Esta condición no se aplica en donde una fórmula, como por ejemplo "-L-C1-10 alquil-C3-gcicloalquilo" es representada. En tal caso, el grupo terminal es un grupo C3-8cicloalquilo anexado a la porción C1-10 alquilo enlazante que está anexada a un elemento L, que es en sí mismo unido a la especie química que lleva el sustituyente.
A no ser que se afirme de otra manera, las estructuras ilustradas en la presente también se proponen incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono 13C o 14C enriquecidos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, son abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en la presente, por ejemplo, es usado para dar a entender un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, esto es, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en una configuración recta o ramificada. En todas las modalidades de esta invención, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como ramificada, o grupos hidrocarburo cíclicos, o una combinación de los mismos. Los grupos alquilo están plenamente saturados, sin sustituir o sustituidos y pueden incluir radicales di- y multi-valentes , que tienen el número de átomos de carbono designados (esto es Ci-Ci0 significa uno a diez átomos de carbono y C2-Cio significa dos a diez átomos de carbono) . Grupos alquilo típicos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, eicosilo y los semejantes.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos halo, por ejemplo clorometilo, 2-bromoetilo, 3-yodopropilo, trifluorometilo, perfluoropropilo, 8-clorononilo y los semejantes.
El término "acilo" se refiere a la estructura -C(=0)-R, en la cual que R es una variable sustituyente general, tal como por ejemplo R1 descrito anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, alquilceto, (bi) (ciclo) alquilceto, (ciclo) alquenilceto, alquinilceto, arilceto, heteroarilceto, heterociclilceto, heterobicicloalquiloceto, espiroalquilceto . Una porción acilo está sin sustituir o está sustituida sobre R.
A no ser que se defina de otra manera, el término "cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo alifática cíclica de 3 a 8 átomos de carbono que está sin sustituir o esta sustituida con por ejemplo, alquilo, hidroxi, oxo, o halo, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , 2-hidroxiciclopentilo, ciclohexilo, 4-clorociclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y los semejantes.
El término "Ci-ioalquil-C3_8cicloalquilo" es usado para describir un grupo alquilo, de cadena recta o ramificada y que contiene 1 a 10 átomos de carbono,- anexado a un grupo cicloalquilo enlazante que contiene 3 a 8 átomos de carbono, tal como por ejemplo, 2-metil ciclopropilo y los semejantes. Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
El término "bicicloalquilo" se refiere a una estructura que consiste de dos porciones cicloalquilo, sin sustituir o sustituidas, que tienen dos o más átomos en común. Si las porciones cicloalquilo tienen exactamente dos átomos en común se dice que están "fusionadas". Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, biciclo [3.1.0]hexilo, perhidronaftilo y los semejantes. Si las porciones cicloalquilo tienen más de dos átomos en común se dice que están "puenteadas" . Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, biciclo [3.2. l]heptilo ( "norbornilo" ) , biciclo [2.2.2 ] octilo y los semejantes.
Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" o "heteroátomo del anillo" se propone incluir oxigeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) , fósforo (P) , y silicio (Si).
El término "heteroalquilo" , por sí mismo o en combinación con otro término significa, a no ser que se afirme de otra manera, una cadena recta o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico o combinación de los mismos, que consiste de por lo menos un átomo de carbono y por lo menos un heteroátomo selecqionado del grupo que consiste de 0, N, P, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternario.. El (los) heteroátomo (s) 0, N, P y S y Si pueden estar colocados en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo o en la posición en la cual el grupo alquilo está anexado al resto de la molécula. La porción alquilo de la porción está sin sustituir o sustituida. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3 , -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH- (CH3 ) -CH3, 0-CH3, -0-CH2-CH3, y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como por ejemplo, -CH2- H-OCH3 y -CH2-0-Si(CH3)3. Similármente, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, tal como se ejemplifica, pero no limitado por, -CH2 -CH2-S-CH2-CH2 - y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden también ocupar ya sea uno o ambos de los términos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxo, ' alquilendioxo, alquilenamino, alquilendiamino y los semejantes) . Todavía además, para grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo enlazante por la dirección en la cual se escribe la fórmula del grupo enlazante. Por ejemplo, la fórmula -C(0)0R'- representa tanto -C(0)OR'- como -R'OC(O)-. Como se describe anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usa en la presente, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula por medio de un heteroátomo, tal como -C(0)R', -C(0) R', - R'R", -0R' , -SR', y/o -S02R' . En donde se cita "heteroalquilo", seguido por citas de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR' R' ' o los semejantes, se comprenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R' ' no son redundantes o mutuamente exclusivos. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos son citados para agregar claridad. Así, el término "heteroalquilo" no debe ser interpretado en la presente que excluye grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o los semejantes.
El término "heteroalquilarilo" se refiere a un grupo heteroalquilo como se define en la presente que está unido a un grupo arilo, y puede ser unido a una terminal o a través de una porción ramificada del heteroalquilo, por ejemplo, una porción benciloximetilo . Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroalquilheteroarilo" se refiere asimismo a un grupo heteroalquilo que está unido a una porción heteroarilo, por ejemplo, un grupo etoximetilpiridilo . Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroalquil-heterociclilo" se refiere a un grupo heteroalquilo como se define anteriormente, que está unido a un grupo heterocíclico, por ejemplo, 4 (3-aminopropil) -N-piperazinilo . Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroalquil-C3-8cicloalquilo" se refiere a un grupo heteroalquilo como se define anteriormente, que está unido a un alquilo cíclico que contiene 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, l-aminobutil-4-ciclohexilo . Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterobicicloalquilo" se refiere a una estructura de bicicloalquilo, que está sin sustituir o sustituida, en la cual por lo menos un átomo de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
El término "heteroespiroalquilo" se refiere a una estructura de espiroalquilo, que está sin sustituir o sustituido, en la cual por. lo menos un átomo de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un doble enlace, y que tiene de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-C10 alquenilo). Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, w2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende dos a cinco átomos de carbono (por e emplo, C2-C5 alquenilo) . El alquenilo está unido al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etenilo (esto es, vinilo) , prop-l-enilo (esto es, alilo) , but-1-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , 4-dienilo y los semejantes. El alquenilo está sin sustituir o sustituido. El término wC2-:LO alquenil-C3-8 cicloalquilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo alquenilo, que contiene 2 a 10 átomos de carbono y una cadena ramificada o recta, que está unido a un grupo cicloalquilo enlazante que contiene 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 3-prop-3-enil-ciclopent-l-ilo y los semejantes. Ya sea una porción u otra está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-io alquenil-heteroalquilo" se refiere a un grupo que tiene una porción alquenilo, que contiene 2 a 10 átomos de carbono y es de cadena recta o ramificada, que está unido a un grupo heteroalquilo enlazante, tal como por ejemplo, aliloxi y los semejantes. Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2_io alquinil-heteroalquilo" se refiere a un grupo que tiene una porción alquinilo, que está sin sustituir o sustituida, que contiene 2 a 10 átomos de carbono y es de cadena ramificada o recta, que está unido a un grupo heteroalquilo enlazante, tal como, por ejemplo, 4-but-l-inoxi y los semejantes. Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos halo.
A no ser que se especifique de otra manera, el término "cicloalquenilo" se refiere a una estructura de anillo de 3 a 8 miembros alifática cíclica, opcionalmente sustituida con alquilo, hidroxi y halo, que tiene 1 ó 2 enlaces etilénicos tales como metilciclopropenilo, trifluorometilciclopropenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, 1 , 4-ciclohexadienilo y los semejantes.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-C10 alquinilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquinilo) . El alquinilo está unido al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y los semejantes. El alquinilo está sin sustituir o sustituido.
El término C2-10 alquinil-C3_8 cicloalquilo se refiere a un grupo que contiene un grupo alquinilo, que contiene 2 a 10 átomos de carbono y de cadena ramificada o recta, que está unido a un grupo cicloalquilo enlazante que contiene 3 a 8 átomos de carbono, tal como por ejemplo 3-prop-3-inil-ciclopent-l-ilo y los semejantes. Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno o más grupos halo independientes.
"Amino" o "amina" se refiere a una porción -NR'R' ' , en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación. Cuando ambos R' y R' ' de a una porción -NR'R'' no son hidrógeno, R' y R' ' pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se propone incluir, pero no está limitado a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A no ser que se afirme de otra maner específicamente en la especificación, un grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que es independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo , trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -OR' , -SR', -OC(0)-R', -N(R')2, -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)N(R' )2, -C(0)N(R')2, -N(R' )C (O)OR' , -N(R' ) C (O) R' , -N(R' ) C (O)N(R' ) 2, N(R' )C ( R' )N(R' ) 2, -N(R' )S(0)tR' (en donde t es 1 ó 2), -S(0)tOR' (en donde t es 1 6 2) , -S(0)tN(R')2 (en donde t es 1 ó 2 ) , o P03(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Amida" o "amido" se refiere a una porción química con fórmula -C(0)N(R')2 o - HC(0)R', en donde R' es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . En algunas modalidades es un radical C1-C4 amido o amida, que incluye la amida carbonilo en el total número de carbonos en el radical. El R'2 de -N(R')2 de la amida puede opcionalmente ser tomado junto con el nitrógeno a la cual está unido para formar un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros. A no ser que se afirme de otra . manera específicamente en la especificación, un grupo amido está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más de los sustituyentes como se describen para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Una amida puede ser una molécula de aminoácido o un péptido anexado a un compuesto de fórmula (?'-?'), formando mediante esto un profármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi, o cadena carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente puede ser amidificado. Los procedimientos y grupos específicos para elaborar tales amidas son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y pueden ser encontrados fácilmente en fuentes de referencia fuentes tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, iSfew York, N.Y. , 1999, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.
"Aromático" o "arilo" se refiere a un radical aromático con seis a diez átomos en el anillo (por ejemplo, C6-Cio aromático o Ce-Cio arilo) que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo, y naftilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado,- por ejemplo, "6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir de 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (esto es, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo) . Ejemplos de arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, 4-clorofenilo , 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2- metil-3-metoxifenilo, 2 , 4-dibromofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3 , 5-dimetilfenilo, 2 , 4 , 6-triclorofenilo , 4-metoxifenilo, naf ilo, 2-cloronaftilo , 2 , 4-dimetoxifenilo , 4- (trifluorometil) fenilo, y 2-yodo-4-metilfenilo . Una porción arilo está sin sustituir o sustituida.
"Heteroarilo" o alternativamente "heteroaromático" , "heteroarilo", "heteroar" "hetar" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (por ejemplo, C5-Ci3 heteroarilo) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir de 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N, se refiere a un grupo aromático en el cual por lo menos uno de los átomos esqueletales del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar fusionado o no fusionado. El (los) heteroátomo (s) en el radical heteroarilo está(n) opcionalmente oxidado (s) . Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternarios . El heteroarilo está anexado al resto de la molécula por medio de cualquier átomo del (los) anillo (s) .
Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencidolilo, 1,3-benzodioxolilo , benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [b] [1 , 4] dioxepinilo, benzo [b] [1 , 4] oxazinilo, 1 , 4-benzodioxanilo , benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo , benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotieno [3 , 2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] iridinilo , carbazolilo, cinnolinilo, ciclopent [d] irimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidinilo, 5, 6 -dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5 , 6-dihidrobenzo [h] cinnolinilo, 6 , 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2-c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d] irimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d] piridazinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta [d] piridinilo, isotiazolilo , imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo , isoxazolilo, 5,8-metano-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo , 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo , 5, 6, 6a, 7, 8, 9,10, 10a-octahidrobenzo [h] quinazolinilo , 1-fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo [3 , -d] pirimidinilo , piridinilo, pirido [3 , 2-d] pirimidinilo, pirido [3 , 4-d] pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 5-c] piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d] irimidinilo, tieno [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno [2,3-c]piridinilo y tiofenilo (esto es tienilo) . Una porción heteroarilo está sin sustituir o sustituida.
Los términos "aril-alquilo" , "arilalquilo" y "aralquilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción de enlace con el arilo terminal, como se define anteriormente, de la porción aril-alquilo . Ejemplos de grupos aril-alquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, fenetilo, fenilpropilo y fenilbutilo opcionalmente sustituidos tales como 4-clorobencilo , 2 , 4-dibromobencilo , 2-metilbencilo , 2- (3-fluorofenil) etilo, 2- (4-metilfenil) etilo, 2- (4- ( trifluorometil) fenil) etilo, 2- (2-metoxifenil) etilo, 2- (3-nitrofenil) etilo, 2- (2, 4-diclorofenil) etilo, 2- (3, 5-dimetoxifenil) etilo, 3-fenilpropilo, 3- (3-clorofenil) propilo, 3- (2-metilfenil) ropilo, 3- (4-metoxifenil)propilo, 3- (4-(trifluorometil) fenil)propilo, 3- (2 , 4-diclorofenil)propilo, 4-fenilbutilo, 4- (4-clorofenil)butilo, 4- (2-metilfenil)butilo, 4-(2 , 4-diclorofenil)butilo, 4- (2-metoxifenil)butilo, y 10-fenildecilo. Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "Ci-ioalquilarilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que contiene 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o sin ramificar, en donde el grupo arilo reemplaza un hidrógeno sobre el grupo alquilo, por ejemplo, 3.-fenilpropilo . Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-io alquil monocicloarilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo alquilo terminal, de cadena ramificada o recta y que contiene 2 a 10 átomos anexados a. un grupo arilo enlazante que tiene solamente un anillo, tal como por ejemplo, 2-fenil etilo. Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "Ci-i0 alquil bicicloarilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo alquilo terminal, de cadena ramificada o recta y que contiene 2 a 10 átomos anexados a un grupo arilo enlazante que es bic clico, tal como por ejemplo, 2- (1-naftil) -etilo . Ya sea una porción u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "aril-cicloalquilo" y "arilcicloalquilo" son usados para describir un grupo en donde el grupo arilo terminal está anexado a un grupo cicloalquilo, por ejemplo fenilciclopentilo y los semejantes. Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "heteroaril-C3-8cicloalquilo" y wheteroaril-C3-8cicloalquilo" son usados para describir un grupo en donde el grupo heteroarilo terminal está anexado a un grupo cicloalquilo, que contiene 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo pirid-2-il-ciclopentilo y los semejantes. Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroaril-heteroalquilo" se refiere a un grupo en donde el grupo heteroarilo terminal está anexado a un grupo heteroalquilo enlazante, tal como por ejemplo, pirid-2-il metilenoxi y los semejantes. Ya sea una porción u otra de la porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "aril-alquenilo" , "arilalquenilo" y "aralquenilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquenilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción enlazante de la porción alquenilo con la porción arilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo estiril (2-fenilvinilo) , fenpropenilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "aril-C2-ioalquenilo" significa un arilalquenilo como se describe anteriormente, en donde la porción alquenilo contiene 2 a 10 átomos de carbono, tal como por ejemplo, estiril (2-fenilvinilo) y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término wC2-i0alquenil-arilo" es usado para describir un grupo en donde el grupo alquenilo terminal, que contiene 2 a 10 átomos de carbono y puede ser de cadena ramificada o recta, está anexado a la porción arilo que forma la porción enlazante de la porción alquenil-arilo, tal como por ejemplo, 3-propenil-naft-l-ilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "aril-alquinilo", "arilalquinilo" y "aralquinilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquinilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción enlazante de la porción aril-alquinilo con la porción arilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 3-fenil-l-propinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "aril-C2-ioa.lquinilo" significa un arilalquinilo como se describe anteriormente, en donde la porción alquinilo contiene dos a diez átomos de carbono, tales como por ejemplo 3-fenil-l-propinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término MC2-ioalquinil-arilo" significa un grupo que contiene una porción alquinilo anexada un grupo enlazante arilo, ambos como se definen anteriormente, en donde la porción alquinilo contiene dos a diez átomos de carbono, tal como por ejemplo 3-propinil-naft-l-ilo . Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los. términos "aril-oxi", "ariloxi" y "aroxi" son usados para describir un grupo arilo terminal anexado a un átomo de oxígeno enlazante. Grupos arilo-oxi típicos incluyen fenoxi, 3 , -diclorofenoxi y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "aril-oxialquilo" , "ariloxialquilo" y "aroxialquilo" son usados para describir un grupo en donde un grupo alquilo está sustituido con un grupo aril-oxi terminal, por ejemplo pentafluorofenoximetilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "Ci-ioalcoxi-Ci-ioalquilo" se refiere a un grupo en donde un grupo alcoxi, que contiene 1 a 10 átomos de carbono y un átomo de oxígeno dentro de la cadena ramificación o recta, está anexado un grupo alquilo enlazante, de cadena ramificada o recta que contiene 1 a 10 átomos de carbono, tal como por ejemplo metox'ipropilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "Ci-i0alcoxi-C2-ioalquenilo" se refiere a un grupo en donde un grupo alcoxi, que contiene 1 a 10 átomos de carbono y un átomo de oxígeno dentro la cadena ramificada o recta, está anexado a un grupo alquenilo enlazante, de cadena ramificada o recta que contiene 1 a 10 átomos de carbono, tal como por ejemplo 3-metoxibut-2-en-l-ilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término ,,Ci-i0alcoxi-C2-ioalTuinilo" se refiere a un grupo en donde un grupo alcoxi, que contiene 1 a 10 átomos de carbono y un átomo de oxígeno por la cadena ramificada o recta, está anexado a un grupo alquinilo enlazante, de cadena ramificada o recta que contiene 1 a 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo 3-metoxibut-2-en-l-ilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a una estructura de cicloalquenilo, que está sin sustituir o sustituida, en la cual por lo menos un átomo de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
Los términos "heteroaril-oxi" , "heteroaril-oxi" , "heteroariloxi" , "heteroariloxi" , "hetaroxi" y "heteroaroxi" son usados para describir un grupo heteroarilo terminal, que está sin sustituir o sustituido, anexado a un átomo de oxígeno enlazante. Grupos heteroaril-oxi típicos incluyen 4,6-dimetoxipirimidin-2-iloxi y los semejantes.
Los términos "heteroarilalquilo" , "heteroarilalquilo", "heteroaril-alquilo" , "heteroaril-alquilo", "hetaralquilo" y "heteroaralquilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción enlazante de la porción de heteroaralquilo con la porción heteroarilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 3-furilmetilo , tenilo, furfurilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroaril-Ci-i0alquilo" es usado para describir un grupo heteroarilalquilo como se describe anteriormente en donde el grupo alquilo contiene 1 a 10 átomos dé carbono. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "Ci-ioalquil-heteroarilo" es usado para describir un alquilo anexado a un grupo hetarilo como se describe anteriormente, en donde , el grupo alquilo contiene 1 a 10 átomos de carbono. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los . términos "heteroarilalquenilo" , "heteroarilalquenilo" , "heteroaril-alquenilo" , "heteroaril-alquenilo", "hetaralquenilo" y "heteroaralquenilo" son usados para describir un grupo heteroarilalquenilo en donde la cadena de alquenilo puede ser de cadena ramificada o rect que forma una porción enlazante de la porción de heteroaralquenilo con la porción heteroarilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 3- (4-piridil) -1-propenilo . Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término grupo "heteroaril-C2-ioalquenilo" es usado para describir un grupo como se describe anteriormente, en donde el grupo alquenilo contiene 2 a 10 átomos de carbono. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-ioalquenil-heteroarilo" es usado para describir un grupo que contiene un grupo alquenilo, que es de cadena ramificada o recta y contiene 2 a 10 átomos de carbono, y está anexado a un grupo heteroarilo enlazante, tal como por ejemplo 2-estiril-4-piridilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "heteroarilalquinilo" , "heteroarilalquinilo", "heteroaril-alquinilo" , "heteroarilalquinilo", "hetaralquinilo" y "heteroaralquinilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquinilo puede ser de cadena ramificada o recta formando una porción enlazante la porción de heteroaralquinilo con la porción heteroarilo, como se define anteriormente, por ejemplo 4- (2-tienil) -1-butinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroaril-C2-ioalquinilo" es usado para describir un grupo heteroarilalquinilo como se describe anteriormente, en donde el grupo alquinilo contiene 2 a 10 átomos de carbono. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-ioalquinil-heteroarilo" es usado para describir un grupo que contiene un grupo alquinilo que contiene 2 a 10 átomos de carbono y es de cadena ramificada o recta, que está anexado a un grupo heteroarilo enlazante tal como por ejemplo, 4 (but-l-inil) tien-2-ilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclilo" , "hetciclilo" , o "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 , 4, 5, o 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno, dos o tres heteroátomos , preferiblemente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; o a un ' sistema de anillo bicliclo que contiene hasta 10 átomos incluyendo por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el anillo que contiene el heteroátomo está saturado. Ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-piranilo, tetrahidropiranilo, tiolanilo, morfolinilo, piperazinilo , dioxolanilo, dioxanilo, indolinilo, y 5-metil-6-cromanilo .
Los términos "heterociclilalquilo" , "heterociclil- alquilo", "hetciclilalquilo" , y "hetciclil-alquilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción enlazante de la porción de heterociclil alquilo con la porción heterociclilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 3- piperidinilmetilo y los semejantes. El término "heterocicloalquileno" se refiere del derivado divalente de heterocicloalquilo .
El término "Ci-ioalquil-heterociclilo" se refiere a un grupo como se define anteriormente, en donde la porción alquilo contiene 1 a 10 átomos de carbono.' Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-Ci-ioalquilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo heterocíclico terminal anexado a un grupo alquilo enlazante que contiene 1 a 10 átomos de carbono y es de cadena ramificada o recta, tal como por ejemplo, 4-morfolinil etilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "heterociclilalquenilo", "heterociclil-alquenilo", "hetciclilalquenilo" y "hetciclil-alquenilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquenilo puede ser de cadena ramificada o recta formando una porción enlazante la porción de heterociclilalquenilo con la porción heterociclilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 2-morfolinil-l-propenilo y los semejantes. El término "heterocicloalquenileno" se refiere al derivado divalente de heterociclilalquenilo. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-C2-io alquenilo" se refiere a un grupo como se define anteriormente, en donde el grupo alquenilo contiene 2 a 10 átomos de carbono y es de cadena ramificada o recta, tal como por ejemplo, 4- (N-piperazinil) -but-2-en-l-ilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "heterociclilalquinilo", "heterociclil-alquinilo", "hetciclilalquinilo" y "hetciclil-alquinilo" son usados para describir un grupo en donde la cadena de alquinilo puede ser de cadena ramificada o recta que forma una porción enlazante de la porción heterociclilalquinilo con la porción heterociclilo terminal, como se define anteriormente, por ejemplo 2-pirrolidinil-l-butinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-C2-io alquinilo" se refiere a un grupo como se define anteriormente, en donde el grupo alquinilo contiene 2 a 10 átomos de carbono y es de cadena ramificada o recta, tal como por ejemplo, 4- (N-piperazinil) -but-2-in-l-ilo y los semejantes.
El término "aril-heterociclilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo arilo terminal anexado a un grupo heterocíclico enlazante, tal como por ejemplo, N4- (4-fenil) -piperazinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heteroaril-heterociclilo" se refiere a un grupo que contiene un grupo heteroarilo terminal anexado a un grupo heterocíclico enlazante, tal como por ejemplo, N4-(4-piridil) -piperazinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "carboxialquilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) terminal anexado a grupos alquilo de cadena ramificada o recta como se define anteriormente.
El término "carboxialquenilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) anexado a grupos alquenilo de cadena ramificada o recta como se define anteriormente.
El término "carboxialquinilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) anexado a grupos alquinilo de cadena ramificada o recta como se define anteriormente.
El término "carboxilcicloalquilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) terminal anexado a una estructura de anillo alifática cíclica como se define anteriormente.
El término "carboxilcicloalquenilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) terminal anexado a una estructura de anillo alifática cíclica que tiene enlaces etilénicos como se define anteriormente.
Los términos "cicloalquilalquilo" y "cicloalquil-alquilo" se refieren a un grupo cicloalquilo terminal, como se define anteriormente, anexado a un grupo alquilo, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "cicloalquilalquenilo" y "cicloalquil-alquenilo" se refieren a un grupo cicloalquilo terminal, como se define anteriormente, anexado a un grupo alquenilo, por ejemplo, ciclohexilvinilo, cicloheptilalilo y los semejantes.
Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "cicloalquilalquenilo" y "cicloalquil-alquenilo" se refieren a un grupo cicloalquilo terminal como se define anteriormente, anexado a un grupo alquinilo, por ejemplo, ciclopropilpropargilo, 4-ciclopentil-2-butinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "cicloalquenilalquenilo" y "cicloalquenil-alquilo" se refieren a un grupo cicloalquenilo terminal como se define anteriormente, anexado a un grupo alquilo, por ejemplo, 2- (ciclopenmten-l-il) etilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
Los términos "cicloalquenilalquenilo" y "cicloalquenil-alquenilo" se refieren a un grupo cicloalquenilo terminal como se define anteriormente, anexado a un grupo alquenilo, por ejemplo, 1- (ciclohexen-3-il ) alquil · y los semejantes.
Los términos "cicloalquenilalquinilo" y "cicloalquinil-alquinilo" se refieren a un grupo cicloalquinilo terminal como se define anteriormente anexado a un grupo alquinilo, por ejemplo, 1- (ciclohexen-3-il)propargilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida .
El término "alcoxi" incluye tanto grupos alquilo terminales de cadena recta como ramificada anexados a un átomo de oxígeno enlazante. Grupos alcoxi típicos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi y los semejantes. Una porción alcoxi está sin sustituir o sustituida.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos halo, por ejemplo, clorometoxi, diflúorornetoxi , perfluoroisobutoxi y los semejantes.
El término "alcoxialcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con una porción alcoxi que está a su vez sustituida por una segunda porción alcoxi, por ejemplo, metoximetoximetilo, isopropoximetoxietilo y los semejantes. Esta porción está sustituida con sustituyentes adicionales o no está sustituida con otros sustituyentes.
El término "alquiltio" incluye tanto grupos alquilo de cadena ramificada como recta anexados a un átomo de azufre enlazante, por ejemplo, metilito y los semejantes.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo alcoxi, por ejemplo, isopropoximetilo y los semejantes.
Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituid .
El término "alcoxialquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con un grupo alcoxi, por ejemplo, 3- metoxialilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "alcoxialquinilo" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con un grupo alcoxi, por ejemplo, 3-metoxipropargilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-io alquenil-C3-8 cicloalquilo" se refiere a un grupo alquenilo como se refiere anteriormente, sustituido con un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, por ejemplo, 4- (ciclopropil) -2-butenilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "C2-10 alquinil-C3-e cicloalquilo" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente sustituido con un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, por ejemplo, 4- (ciclopropil) -2-butinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-Ci-io alquilo" se refiere a un grupo heterociclilo como se define anteriormente, sustituido por un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 4- (N-metil) -piperazinilo y los semejantes. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-C2-io alquenilo" se refiere a un grupo heterocíclico como se define anteriormente, sustituido con un grupo alquenilo como se define anteriormente, que tiene de 2 a 10 átomos' de carbono, · por ejemplo, 4- (N-alil ) piperazinilo y los semejantes. Las porciones en donde el grupo heterocíclico está sustituido sobre un átomo de carbono con un grupo alquenilo también están incluidos. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "heterociclil-C2-io alquinilo" se refiere a un grupo heterocíclico como se define anteriormente, sustituido con un grupo alquenilo como se define anteriormente, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 4- (N-propargil) piperazinilo y los semejantes. Las porciones en donde el grupo heterocíclico está sustituido sobre un átomo de carbono con un grupo alquenilo están también incluidas. Ya sea una u otra porción está sin sustituir o sustituida.
El término "oxo" se refiere a un oxígeno que está doblemente enlazado a un átomo de carbono. Aquellos experimentados en el arte entienden que un "oxo" requiere un segundo enlace del átomo al cual el oxo es anexado. Así, se comprende que oxo no puede ser sustituido sobre el anillo de arilo o heteroarilo, a no ser que forme parte del sistema aromático como un tautómero.
El término "oligómero" se refiere a un polímero de bajo peso molecular, cuyo peso molecular promedio en número es comúnmente menor de aproximadamente 5000 g/mol y cuyo grado de polimerización (número promedio de unidades de monómero por cadena) es mayor de uno y comúnmente es menor o igual a aproximadamente 50.
"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a un radical -S (=0) 2-NR' R ' , en donde cada R' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroalic clico (enlazado por medio de un carbono del anillo). Los grupos R' en - R'R' del radical -S (=0) 2-NR ' R 1 pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual está unido para formar un anillo de 4, 5, 6. o 7 miembros. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.
Los compuestos descritos pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar surgimiento a diasteroisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos de tales diastereoisomeros posibles, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . La Fórmula I anterior es mostrada sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la Fórmula I y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Además, mezclas de estereoisómeros, también como estereoisómeros específicos aislados son .también incluidos. Durante el curso de los procedimientos de síntesis usados para preparar tales compuestos o al utilizar procedimientos de racemización o epimerización conocidos para aquellos experimentados en el arte, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros .
La presente invención incluye todas maneras de rotámeros y estados conformacionalmente restringidos de un compuesto de la invención.
Sustituyentes para alquilo, heteroalquilo , cicloalquilo , heterocicloalquilo monovalente y radicales derivados divalentes (incluyendo aquellos grupos a los que se hace referencia frecuentemente como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR' , =0, =NR' , =N-0R\ -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OCÍOJR1, -C(0)R', -C02R' ,-C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", - R"C(0)R', - R 1 -C (O) R"R" ' , -NR"C(0)OR', -NR-C (NR'R" )= R' " , -S(0)R\ -S(0)2R\ -S(0)2NR'R", -NRS02R' , -CN y -N02 en un número que varía de cero a (2m' + 1) , en donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R" , R" 1 y R"" cada uno se refieren de preferencia independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituido o sin sustituir o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es seleccionado independientemente ya que son cada uno grupos R' , R" , R" ' y R" " cuando más de uno de estos grupos está presente.
Cuando R', R" , R" y R" ' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, - R'R" pretende incluir, pero no está limitado a 1-pirrolidinilo, 4-piperazinilo y 4-morfolinilo . A partir de la discusión anterior de sustituyentes, aquel de habilidad en el arte entenderá que el término "alquilo" se propone incluir grupos que incluyen átomos de carbono enlazados a grupos diferentes a grupos hidrñogeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y los semejantes).
Similar a los sustituyentes descritos para radicales alquilo anteriores, sustituyentes ejemplares para grupos arilo y heteroarilo (también como sus derivados divalentes) son variados y son seleccionados de, por ejemplo: halógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR', -NR' R" , -SR' , -halógeno, -SiR^'R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", - R"C(0)R', -NR' -C (0)NR"R" 1 , -NR"C(0)OR', -NR-C (NR1 R"R ' " ) =NR" " , - R-C(NR'R")=NR' ", -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2 R'R", -NRS02R' , -CN y -N02, -R' , -N3, -CH(Ph)2, fluoro (C1-C4) alcoxo y fluoro(Ci-C4) alquilo, en un número que varia de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático y en donde R1 , R", R" ' y R" " son preferiblemente seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es seleccionado independientemente como son cada uno de los grupos R' , R" , R" ' y R" " cuando más de uno de esos grupos están presentes.
Como se usa en la presente, 0-2 en el contexto de- -S(O) (0-2>- son números enteros de 0, 1 y 2.
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente formar un anillo de fórmula -T-C (O) - (CRR ' ) q-U- , en donde T y U son independientemente -NR-, -0-, -CRR'- o un solo enlace y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -A- (CH2) r-B- , en donde A y B son independientemente -CRR ' - , -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2 R'- o un solo enlace y r es un número entero de 1 a . Uno de los enlaces individuales del nuevo anillo asi formado pueden opcionalmente ser reemplazados con un solo enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula - (CRR ' ) S-X ' - (C ' ' R 1 ' ' ) d- en donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3 y X' es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. Los sustituyentes R, R' , R" y R' " son preferiblemente seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalguilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir .
A. Fórmulas genéricas y de descripción detallada A no ser que se afirme de otra manera, las estructuras ilustradas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, excepto por él reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono 13C o 1 C enriquecido están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1 C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, son abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo es provisto, en donde el compuesto tiene la fórmula I' -A' : Fórmula I'-A' o una sal aceptable farmacéiuticamente del mismo, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, X3 es C y X4 es C-R9 o N; o Xi es N o C-E1, X2 es C, X3 es N y X4 es C-R9 o N; Ri es -H, -L-Ci-io alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-io alquil-C3-8 cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-io alquilarilo, -L-Ci-io alquilheteroarilo, -L-Ci-io alquilheterociclilo, -L-C2-io alquenilo, -L-C2-io alquinilo, -L-C2-10 alquenil-C3_8 cicloalquilo, -L-C2-i0 alquinil-C3_8 cicloalquilo, -L-heteroalquilo , -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8 cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-,-S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, or -N(R31)-; Mi es una porción que tiene la estructura de la Fórmula A-l o la Fórmula A-2 : Fórmula A-l Fórmula A-2 k es 0 o 1; E1 y E2 son independientemente -(Wx)j -R4; j, en cada instancia (esto es, en E1 o j en E2) , es independientemente 0 o 1.
W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-,-C(O)-,-C(O)N(R7)-, N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-; -N(R7)S(0)2-,-C(0)0-, -CH (R7) N (C (O) 0R8) - -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8) -, -CH (R7) N (R8) - , CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C (0)-, -CH(R7)N(R8) S (0) - O CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C (0) -, -C (O)N(R7) -, - N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-,-N(R7)S(0)-, -N (R7) S (0) 2- , -C (0)0- , -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7 )N (S02R8) - , CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -GH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8) S(0)- O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, - R31R32, -NR3R35, ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32 , C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, - R31C(=0)R32, - R31C(=0)OR32, -NR31C (=0) R3R33 , - R31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C ( = R32) OR33 , -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)0R310R32, -SC (=0) NR31R32 , arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-io alquilo, C3_8 cicloalquilo, Ci-io alquil-C3_8 cicloalquilo, C3-e cicloalquil-Ci-io alquilo, C3_8 cicloalquil-C2-io alquenilo, C3-8 cicloalquil-C2_i0 alquinilo, Ci-i0 alquilo-C2_io alquenilo, C-io alquil-C2-io alquinilo, Ci-io alquilarilo (por ejemplo, C2-io alquil-arilo monocíclico, Ci-io alquil-arilo monocíclico sustituido o Ci-io alquilbicicloarilo) , Cx-io alquilheteroarilo, Ci_i0 alquilheterociclilo, C2_io alquenilo, C2-io alquinilo, C2-io alquenil-Ci-io alquilo, C2-io alquinil-Ci-io alquilo, C2-io alquenilarilo , C2-10 alquenilheteroarilo, C2-10 alquenilheteroalquilo, C2-10 alquenilheterociclilo , C2_io alquenil-C3_8 cicloalquilo, C2-10 alquinilarilo, C2-10 alquinilheteroarilo, C2-10 alquinilheteroalquilo, C2lio alquinilheterociclilo , C2-io alquinil-C3_8 cicloalquenilo, Ci_i0 alcoxi-Ci-io alquilo, C1-10 alcoxi-C2-i0 alquenilo, C1-10 alcoxi-C2-io alquinilo, heterociclilo , heteroalquilo, heterociclil-Ci-10 alquilo, heterociclil-C2-i0 alquenilo, heterociclil-C2-io alquinilo, aril-Ci-10 alquilo (por ejemplo, arilo-C2-io alquilo monocíclico, aril-Ci_i0 alquilo monocíclico sustituido o bicicloaril-Ci-10 alquilo) , aril-C2-io alquenilo, aril-C2-io alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-10 alquilo, heteroaril-C2-i0 alquenilo, heteroaril-C2-io alquinilo, heteroaril-C3-8 cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo bicíclicas están sin sustituir o en donde cada una de las porciones de arilo bicíclico, porción de heteroarilo o porción de arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0) R31R32, -C(=0) R3R35, -N02, -CN, -S (0) 0_2R31 , -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -p(0)OR31OR32, or-sc ( =0) NR31R32 y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 ,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35, O -C (=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, - OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C ( =0 ) NR32R33 , NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(= R32)0R33, - R31C (=NR3 ) SR33, -0C(=0)0R33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3-acicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3. 8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci-ioalquil-C2_ioalquenilo, Ci_ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci_ loalquilarilo, Ci-ioalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, C2_i0alquenil-Ci-10alquilo, C2. ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-loalquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo, C2-loalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8CÍcloalquilo, C2- ioalquinil-C3-.8cicloalquilo, C2-i0alquinilarilo, C2. i0alquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_ i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-Ci-loalquilo, aril-C2-ioalquenilo , aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalq ilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo , y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32 , - R34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C (= R32) R33R32, -NR31C (= R32) OR33, -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0)OR31OR3 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (0) R31, -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, - R31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0)NR31R32 , C (=0)NR3R35, ' -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35 , -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C (=0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)0R310R32,O -SC (=0) NR31R32 ; R31, R32 y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo, -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci_i0alquilo) , -NH(C-ioalquilo) , - H(arilo), -NR34R35, -C (O) (Ci-i0alquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) H (Ci-i0alquilo) , C (=0) R3R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -0 (Ci_i0alquilo) , -0-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-. loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci_ 10alquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros ,-en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-loalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_ locicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; R6 es halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR34R35 , -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C (=0) R3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02 R31R32, Ci-i0alquilo , C2. i0alquenilo, C2-i0alquinilo; aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo , y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, C2_i0alquinilo, haloCi-loalquilo, haloC2-i0alquenilo , haloC2-i0alquinilo , -COOH, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -S02 R3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - R34R35 ; y R9 es H, halo, -OR31, -SH, - H2, -NR34R35, -NR31R32 , -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C ( =0 ) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S (O) 0-2arilo , -S02NR3 R35, -S02NR31R32, CX-i0alquilo , C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo; aril-Ci-i0alquilo , aril-C2-loalguenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo , y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi_i0alquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -S02 R34R35, -S02 NR31R32 , -NR31R32 ó - R34R35.
En algunas modalidades, X4 es C-R9.
La invención también provee un compuesto como se define anteriormente, en donde el compuesto es de Fórmula I: Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde los sustituyentes son como se definen anteriormente.
En varias modalidades el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-A o Fórmula I-B: Fórmula I-A Fórmula I-B o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En varias modalidades de Fórmula I-A, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades, Xi es C-E1 y X2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es NH y X2 es C. En modalidades adicionales, ?? es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades de Fórmula I-B, Xi es N y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es C-E1 y X2 es C.
En varias modalidades, Xi es (."-(W^j-R4, donde j es 0. En otra modalidad, Xi es CH. En todavía otra modalidad, ?? es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o i.
En varias modalidades de Xi, es C-(W1)j-R4. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -0-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -NR7-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es - H-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -S(0)o-2-- En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(O)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)N(R7)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7) S (0) - . En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -N(R7)S(0)2-. En varias modalidades de Xi j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es CH(R7)N(C(0)OR8) -. En varias modalidades de Xi , j es 1, y 1 es -CH(R )N(C (0)R8) -. , En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -CH( 7)N(S02R8) - . En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -CH(R )N(R8)-. En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -CH(R7)C(0)N(R8)-. . En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. . En varias modalidades de Xi , j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)-. . En varias modalidades de Xi , 3 es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)2-.
En otra modalidad, Xi es CH2. En todavía otra modalidad, Xi es CH-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En otra modalidad, Xi es N.
En varias modalidades, X2 es N. En otras modalidades, X2 es C.
En varias modalidades, E2 es -(W1)j -R4, en donde j es 0 .
En otra modalidad, E2 es CH. En todavía otra modalidad, E2 es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de E2, es -(W1)j-R4. En varias modalidades de E2, j es 1 , y W1 es -O- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -NR7- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -NH- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es - S(0)o-2~- En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -C(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, - y w1 es -C(0)N(R7)- . En varias modalidades de E2, j es 1, y w1 es -N(R)C(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y w1 es -N(R7)S(0)-. En varias modalidades de E2 , j es 1, y w1 es -N(R7)S(0)2-. En varias modalidades de E2 j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es CH(R7)N(C(0)OR8)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(C(0)R8)-. . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es ! -CH(R7)N(S02R8) -. En varias modalidades de E2, j es 1, y w1 es -CH(R7)N(R8)-. En varias modalidades de E2 , j es 1 , y W1 es -CH(R7)C(0)N(R8)-. , En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. , En varias modalidades de E2 , j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)-. . En varias modalidades de E2, j es 1 , y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)2-.
En varias modalidades cuando Mi es una porción de Fórmula A-l, Mi es benzoxazolilo sustituido con -(W2)k-R2. En algunas modalidades, ?? es un benzoxazolilo sustituido en la posición 2 con -(W2)j-R2. En algunas modalidades, Mi es ya sea un 5-benzoxazolilo o una porción de 6-benzoxazolilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 con -(W2)j-R2. Las porciones i de la Fórmula Ejemplar A-I incluyen pero no están limitadas a los siguientes: En varias modalidades cuando Mi es una porción de Fórmula A-2, la Fórmula A-2 es una porción benzoxazolilo aza-sustituida que tiene una estructura de una de las siguientes fórmulas : Las porciones Mi de la Fórmula Ejemplar A-2 incluyen pero no están limitados a los siguientes: En varias modalidades de Mi, k es 0. En otras modalidades de Mi, k es 1, y W2 es seleccionado de uno de los siguientes: -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, N(R7)C(0)-, o -N(R7)C(0)N(R8)-. En todavía otra modalidad de Mi, k es 1, y W2 es -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (O) 2- , -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8)-, o -CH (R7) N ( S02R8) - . En una modalidad adicional de Mi, k es 1, y W2 es -CH(R)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH(R7)N(R8)C(0)-, O -CH (R7) N (R8) S (0) - . En todavía otra modalidad de Mi, k es 1, y W2 es -CH (R7) (R8) S (O) 2- .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I'- A' , I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), C, 3-6, C", o 3-6"' no es un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras: La invención provee un compuesto de Fórmula II-A o Fórmula II-B: Fórmula II-A Fórmula II-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1 C, y X3 es N; Ri es -H, -L-Ci-ioalquilo , -L-C3-8cicloalquilo, i0alquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, loalquilarilo , -L-Ci-ioalquilheteroarilo , loalquilheterociclilo , -L-C2-i0alquenilo, -L-C2-ioalquinilo , -L-C2-i0alquenil-C3_8cicloalquilo , -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-hetero-alquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-hetero-alquil-C3-8cicloalquilo , -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por 'uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, O - (R31 ) - ; E1 y E2 son independientemente -(W1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R )S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH(R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -O-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-( -N(R7) S (O) 2~ , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)0R8)-, -CH(R7)N(C(0)R8) -, -CH (R7 ) N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N (R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; k es 0 ó 1; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3 . -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, - NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR3 )OR33, R31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C ( =0 ) NR31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci_ ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci_ioalquilo, C3- 8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8CÍcloalquil-C2-ioalquinilo , Ci-i0alquil-C2-ioalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo (por ejemplo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, arilo monocíclico Ci-ioalquilo-sustituido, o Ci_ioalquilbicicloarilo) , Ci_ i0alquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2_ loalquinilo, C2-i0alquenil-Ci-i0alquilo, C2-ioalquinil-Ci-i0alquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalq enilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2_ioalquinilarilo , C2_ i0alquinilheteroarilo , C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-i0alcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-i0alcoxi-C2. i0alquinilo, heterociclil-Ci-.i0alquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo (por ejemplo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, aril-Ci_i0alquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-i0alquilo) , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bic clica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) R31R32 , C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0) R32R33 , - R31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32 s, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (0) R31, -C02R31, -C ( =0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, - R31R32, - R3R35, -C(0)R31, -C02R31, -S02NR31R3 , -S02NR3R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , . -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R3 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo, heteroarilo, Ci_ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-gcicloalguilo , C3-8cicloalquil-Ci_ioalquilo , C3_8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci_i0alquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilarilo/ C2-i0alquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo , C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo, C2_ i0alquinilheteroarilo, C2-i0alquinil eteroalquilo, C2. loalquinilheterociclilo, C2-10alquinil-C3-.8cicloalquen.ilo, Ci-loalcoxi Ci-ioalquilo,- Ci-i0alcoxi-C2-i0alquenilo, Ci_i0alcoxi-C2-loalquinilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-loalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) NR3R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31- -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C (= R32)NR33R32, -NR31C (=NR3 ) OR33, -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35 , -C (0) R31, -C02R31, -C(=0)NR3R35 ó -C(=0)NR31R32; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, C(=0)NR3R35, -NO2, "CN, -S(O)0-2 31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0) NR32R33 , - R31S (O) o-2R32/ " C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32)0R33, NR31C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0)NR31R32 , -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32,o -SC (=0)NR31R32; R31, R32 y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci_i0alquilo, en donde el Ci_i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_i0alquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-loalquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -NH(Ci-i0alquilo) , - H(arilo), - R3R35, -C (O) (Ci-10alguilo) , -C (O) (Ci_i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N (Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=O) H(Ci_i0alquilo) , C(=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -0CF3 , -0 (Ci-10alquilo) , -O-arilo, -N(aril) (d-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(0)o-2 ¾. loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 (Ci-i0alquil) (Ci_ loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; y R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-loalquilo, C2_i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-locicloalquilo, cada . uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -0R31, -SH, H2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(0)o-2 Ci-ioalquilo, -S (0) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-loalquilo, C2_i0alquenilo, o C2_i0alc[uinilo; o R6 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi_ioalquilo, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0) NR31R32 , C(=0) NR3R35, -S02NR3R35, -S02 R31R32, -NR31R32 ó -NR3R35.
En varias modalidades del compuesto de Fórmula II-A, el compuesto tiene una estructura de Fórmula II-A-1 o Fórmula II-A-2 : Fórmula ll-A-1 Fórmula II-A-2 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En algunas modalidades de Fórmula II-A-1, ¾ es H y X2 es N. En otras modalidades, Xi es C-E1 y x2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es NH y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades de Fórmula II-A-2, Xi es N y X2 es C. En todavía otras modalidades, Xi es NH y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades del compuesto de Fórmula II-B, el compuesto tiene una estructura de Fórmula II-B-1 o Fórmula II-B-2 : Fórmula II-B-1 Fórmula II-B-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo..
En algunas modalidades de Fórmula II-B-1, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades, x es C-E1 y X2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es H y X2 es C. En modalidades adicionales, i es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades de Fórmula II-B-2, Xi es N y X2 es C. En modalidades adicionales, ?? es C-E1 y X2 es C.
En varias modalidades, i es C- (W1) -,-R4 , en donde j es 0.
En otra modalidad, Xi es CH. En todavía otra modalidad, Xi es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de Xi, es C-(W1)j-R4. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -0-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y.W1 es -NR7-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es - H-. En varias modalidades de ??, j es 1, y W1 es -S(0)o-2-- En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)-. En varias modalidades de ??, j es 1, y W1 es -C(0)N(R7)- . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de Xr, j es 1, y W1 es -N(R7)S(0)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7)S(0)2-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es CH(R7)N(C(0)OR8) -. En varias modalidades de Xi, 3 es 1, y W1 es -CH(R7)N(C(0)R8)-. En varias modalidades de Xi, es 1, y W1 es -CH(R7)N(S02R8) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y "W1 es -CH{R7) (R8)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)C (O)N(R8) - . . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)-. . En varias modalidades de Xl, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8) S (0)2- · En varias modalidades, Xi es CH-ÍW1)^ -R4, en donde j es 0.
En otra modalidad, Xi es CH2. En todavía otra modalidad, Xi es CH-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de Xi, es CH -(W1)j-R4. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -O- . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -NR7-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es - H- . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -S(0)o-2-- En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(O)-. En varias modalidades de ??, j es 1, y W1 es -C(0)N(R7)-. En varias modalidades de Xif j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de ??, j es 1, y W1 es -N(R7)S(0)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7) S (0)2- . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es CH(R7)N(C(0)OR8) -. En varias modalidades de Xif j es 1, y W1 es -CH(R7)N(C(0)R8) -. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(S02R8) - . En varias modalidades de Xx, j es 1, y W1 es -CH (R7)N(R8) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)C(0)N(R8)-. En varias modalidades de ¾, i es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8) S (0) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y 1 es - CH(R )N(R8)S(0)2-.
En otra modalidad, Xj. es N.
En varias modalidades, X2 es N. En otras modalidades, X2 es C.
En varias modalidades, E2 es -(W1)j-R4, en donde j es 0.
En otra modalidad, E2 es CH. En todavía otra modalidad, E2 es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de E2, es -(W1)j -R4. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -0-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -NR7-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -NH- . En varias modalidades de E2 , j es 1 , y W1 es -S(0)o-2_- En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -C(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -C(0)N(R7)- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y w1 es -N(R7)S(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y w1 es -N(R7)S(0)2-. En varias modalidades de E2 j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de E2, D es 1, y W1 es CH(R7)Ñ(C(0)OR8) -. En varias modalidades de E2, j es 1, y 1 es -CH(R7)N(C(0)R8) -. En varias modalidades de* E2 , j es 1, y W1 es ; -CH(R7)N(S02R8} -. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)-. En varias modalidades de E2, j es 1 , y W1 es -CH(R7)C(0)N(R8)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1 , y W1 es -CH(R)N(R8)S(0)2-.
En varias modalidades, k es 0. En otras modalidades, k es 1 y W2 es -0-. En otra modalidad, k es 1 y W2 es -NR7-. En todavía otra modalidad de ?? k es 1, y W2 es -S(O)0-2-- En otra modalidad de Mi, k es 1 y W2 es -C(O)-. En una modalidad adicional, k es 1 y W2 es -C (O) N (R7 ) - . En otra modalidad, k es 1, y W2 es -N(R7)C(0)-. En otra modalidad, k es 1 y W2 es -N(R7)C(0)N(R8) -. En todavía otra modalidad, k es 1 y W2 es -N(R7)S (0)-. En aún todavía otra modalidad, k es 1 y W2 es . - N(R7)S(0)2-. En una modalidad adicional, k es 1 y W2 es -C(0)0-. En otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH (R7 ) N (C (0) OR8) - . En otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH (R7)N (C (0) R8) - . En otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH(R7)N(S02R8) - . En una modalidad adicional, k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8) - . En otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH(R7)C (O)N(R8) - . En todavía otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8)C (0) - . En otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH(R7)N.(R8) S (0) - . En todavía otra modalidad, k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8)S(0)2-- La invención también provee un compuesto de Fórmula III: Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Xi es N o C-E1, X2 es N, y X3 es C; o Xi es N o C-E1, X2 es C, y X3 es N; Ri es -H, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3.8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3-8CÍcloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci_ loalquilarilo , -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci-loalguilheterociclilo, -L-C2-ioalguenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2_ ioalquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-i0alquinil-C3-8cicloalquilo, -L- heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31) - , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31) - ; Mi es una porción que tiene la estructura de Fórmula A-l o Fórmula A-2: Fórmula A-l Fórmula A-2 k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -( 1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-# -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7 ) S (0) 2- , -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH(R)N(C(0)R8) -, -CH (R7) N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8) S(0)2-; W2 es -0-, -NR7- , -S(0)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8) -, -N(R)S(0)-, -N (R7 ) S (0) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C (O)OR8) -, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8) S(O) -, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C (=0) NR3R33 , -NR31S (0) 0-2R3 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C (=NR32) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo (por ejemplo, arilo bicíclico, arilo sin sustituir, o arilo monocíclico sustituido), heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3. 8cicloalquil-C2-ioa-l<3uenilo , C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo , Ci-i0alquil-C2-ioalquenilo, Ci-ioalquil-C2_ioalquinilo, Ci-i0alquilarilo (por ejemplo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, arilo monocíclico Ci-i0alquilo-sustituido, o Ci-i0alquilbicicloarilo) , Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci_ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci_i0alquilo , C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo, C2_ioalquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8CÍcloalquilo , C2-ioalquinilarilo, C2_ loalquinilheteroarilo, C2-ioalquinilheteroalquilo, C2-loalquinilheterociclilo, C2-ioal<3uinil-C3-8CÍcloalquenilo , C-loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2- i0alquinilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2_ i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-i0alquilo (por ejemplo, aril-C2-i0alquilo monocíclico , aril-Ci_i0alquilo monocíclico sustituido, o bicicloaril-Ci-i0alquilo) , aril-C2_ loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, eteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-i0alquinilo, heteroaril-C3-8CÍcloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bic clica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3í -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, - R31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) R32R33 , -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( = R32 ) OR33 , -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, - OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C (O) R31, -C02R31, -C (=0)NR3 R35 ó -C(=0)NR31R32; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, - R34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , - R31C (=0) R3 R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -0C(=0)0R33, -OC ( -O) R31R3 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3- 8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloal<^il-C2-ioalquinilo, Ci_ ioalquil-C2-ioalquenilo, Ci_ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci_ i0alquilarilo, Ci-ioalquilheteroarilo, Ci-ioalq ilheterociclilo , C2-i0alguenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci_i0alquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2-ioalquenilheteroalquilo, C2-loalquénilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2_ ioal<3uinil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinilarilo , C2-loalquinilheteroarilo , C2-i0alquinilheteroalquilo, C2_ 10alquinilheterociclilo, C2_ioalquinil-C3-8cicloalquenilo , Ci_ xoalcoxi Ci-ioalquilo , Ci_ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci_i0alcoxi-C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-i0alquilo , heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2_i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo , aril-C2-ioalquinilo, aril- heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo , o heteroaril-heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02 R34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C(=0)NR3R33, -NR31S(0)o-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( = R32 ) OR33 , -NR31C ( = R32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31( -SC (=0)0R31, -P (O) OR31OR3 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) R31R32 , C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (O) 0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , -OC(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32,O -SC ( =0) NR31R32 ; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci_i0alquilo , en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo , o heteroarilo en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_i0alquilo , -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi_ loalquilo, -NH2, -N(Ci-ioalquil) (Ci-ioalquilo) , - H(Ci-ioalquilo) , - H(arilo), -NR3R35, -C (0) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -CO2-Ci_i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (Ci-i0alquilo) , C(=0)NR34R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0_2 Ci-i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 H (Ci-i0alquilo) o -S02NR3R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0) R34R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido opor uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, ' Ci-loalquilo, C2_i0alquenilo , arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_ locicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6,- R6 es halo, -OR31, -SH, -NH2, -NR3R35, -NR31R32 , -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C (=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-loalguilo, -S (0) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, d-i0alquilo , C2. i0alquenilo, C2-ioalquinilo; aril-Ci_i0alquilo, aril-C2_i0alquenilof aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalguilo, heteroaril-C2_ i0alquenilo, heteroaril-C2_ioalquinilo , y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci_i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-loalquilo, haloC2_ioalquenilo, haloC2_ioalquinilo, -C00H, C(=0) R31R32, -C (=0)NR34R35, -S02 R3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - R34R35; y R9 es H, halo, -OR31, -SH, -NH2( - R3R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C (=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2_i0alquenilo , C2-ioalquinilo ; aril-Ci-ioalquilo, aril-C2_ 10alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -0Ci-i0alquilo, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2-ioalquenilo, haloC2_i0alquinilo , -COOH, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -S02NR3R35, -S02 NR31R32, - R31R32 ó -NR3R35.
En varias modalidades del compuesto de Fórmula III, el compuesto tiene una estructura de Fórmula III-A o Fórmula III-B: Fórmula III-A Fórmula III-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades de Fórmula III-A, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades, Xi es C-E1 y X2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es NH y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades de Fórmula III-B, Xi es N y X2 es C . En modalidades adicionales, Xi es C-E1 y X2 es C.
En varias modalidades, Xi es C-(W1)j-R4, en donde j es 0.
En otra modalidad, Xi es CH. En todavía otra modalidad, i es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de Xi, es C-(Wx)j -R4. En varias modalidades de i, j es 1, y W1 es -O-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -NR7-. En varias modalidades de Xl7 j es 1, y W1 es - H-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -S(O)0-2-- En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(O)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)N(R7)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N(R7) S (O) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -N (R7 ) S (0) 2- . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es CH (R7) N(C (O) OR8) - . En varias modalidades de Xlt j es 1, y W1 es -CH (R7)N (C (O) R8) - . En varias modalidades de i, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(S02R8) - . En varias modalidades de Xi, es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH (R7) C (O) N (R8) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH(R7)N (R8) C (O) - . En varias modalidades de Xi, j es 1, y W1 es -CH (R7 ) N (R8) S ( 0 ) - . En varias modalidades de Xi( j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8) S (0) 2- .
En otra modalidad, Xi es N.
En varias modalidades, X2 es N. En otras modalidades, x2 es C.
En varias modalidades, E2 es -(W1)j-R4, en donde j es 0.
En otra modalidad, E2 es CH. En todavía otra modalidad, E2 es C-halógeno, en donde el halógeno es Cl, F, Br, o I.
En varias modalidades de E2 , es -(W^j-R4. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -0- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -NR7- . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es - H- . En varias modalidades de E2 , j es 1 , y W1 es -S(0)o-2~ . En varias modalidades de E2, j es l, y W1 es -C(0)-. En varias modalidades de E2 , j es 1, - y W1 es -C (O)N(R7) - . En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -N(R7)C(0)-. En varias modalidades de E2 , j es 1, y W1 es -N(R)S(0)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -N(R7)S(0)2-. En varias modalidades de E2 j es 1, y W1 es -C(0)0-. En varias modalidades de E2 , j es 1, y W1 es CH(R7)N(C(0)OR8) -. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)N(C(0)R8)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es ! -CH(R7)N(S02R8) -. En varias modalidades de E2 , j es 1, y w1 es -CH(R7)N(R8)-. En varias modalidades de E2, j es 1, y W1 es -CH(R7)C(0)N(R8)-. En varias modalidades de E2 , j es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8)C(0)-. , En varias modalidades de E2 , es 1, y W1 es -CH(R7)N(R8) S (0) - . , En varias modalidades de E2 , j es 1 , y W1 es -CH(R7)N(R8)S(0)2-. varias modalidades cuando Mi es una porción Fórmula A-l, ?? es benzoxazolilo sustituido con -(W2)k-R2. En algunas modalidades, Mi es una porción de benzoxazolilo, sustituido en la posición 2 con -(W2)k~R2. En algunas modalidades, Mi es ya sea una porción 5-benzoxazolilo o una porción de 6-benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con -(W2)k-R2. Porciones de Mi de Fórmula Ejemplar A-l incluyen pero no están limitados a los siguientes: En varias modalidades cuando Mi es ' una porción de Fórmula A-2, la Fórmula · A-2 es una por de benzoxazolilo aza-sustituida que tiene una estructura de una de las siguientes fórmulas : Las porciones de j de Fórmula Ejemplar A-2 incluyen pero no están limitados a los siguientes: En varias modalidades de ??, k es 0. En otras modalidades de Mi, k es 1 y W2 es -0-. En otra modalidad de Mi, k es 1 y W2 es -NR7- . En todavía otra modalidad de i , k es 1 y W2 es -S(0)o-2-- En otra modalidad de ?? , k es 1 y W2 es -C(0)-. En una modalidad adicional de Mi , k es 1 y W2 es -C(0)N(R7)-. En otra modalidad de Mi , k es 1 y W2 es -N(R7)C (0) - . En otra modalidad, k es i y W2 es -N (R7) C (0) N (R8) - . En todavía otra modalidad de Mi , k es 1 y W2 es -N(R7) S (0) - . En aún todavía otra modalidad de Mx , k es 1 y W2 es -N(R7) S (0) 2- . En una modalidad adicional de Mi , k es 1 y W2 es -C(0)0-. En otra modalidad de Mi , k es 1 y 2 es -CH(R7)N(C (0) OR8) - . En otra modalidad de Mi , k es 1 y W2 es -CH (R7 ) N (C (0) R8) - . En otra modalidad de Mi , k es 1 y 2 es -CH(R7)N(S02R8) - . En una modalidad adicional de Mx , k es 1 y W2 es -CH(R )N(R8)-. En otra modalidad de MX í k es 1 y W2 es -CH(R7)C(0)N(R8) -. En todavía otra modalidad de Mi, k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8)C(0) -. En otra modalidad de Mx , k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8)S(0)-. En todavía otra modalidad de Mi , k es 1 y W2 es -CH(R7)N(R8)S(0)2-.
En algunos aspectos de la invención, un compuesto de Fórmula I'-A' es un compuesto de fórmula IV-A o Fórmula IV-B: Fórmula IV-A Fórmula IV-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
En varias modalidades del compuesto de Fórmula IV-A, el compuesto tiene una estructura de Fórmula IV-A-1 o Fórmula IV-A-2 : Fórmula IV-A-1 Fórmula IV-A-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
En algunas modalidades de Fórmula IV-A-1, Xi es N y X2 es N. En otras modalidades, Xi es. C-E1 y X2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es H y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es CH-E1 y X2 es C. En varias modalidades de Fórmula IV-A-2, Xi es N y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es C-E1 y X2 es C.
En algunas modalidades, X4 es CR9. En otras modalidades, X4 es N.
En varias modalidades del compuesto de Fórmula II-B, el compuesto tiene una estructura de Fórmula II-B-1 o Fórmula II-B-2: Fórmula IV-B-1 Fórmula IV-B-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades de Fórmula IV-B-1, ?? es N y X2 es N. En otras modalidades, Xi es C-E1 y X2 es N. En todavía otras modalidades, Xi es NH y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es CH-E1 y X2 es C.
En varias modalidades de Fórmula IV-B-2, Xi es N y X2 es C. En modalidades adicionales, Xi es C-E1 y X2 es C.
En. algunas modalidades, X4 es CR9. En otras modalidades, X4 es N.
Modalidades adicionales de compuestos de Fórmula I'-A' , I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, B (en los que se incluyen B' y B"), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3" son descritos a continuación.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", L está ausente. En otra modalidad, L es -(C=0)-. En otra modalidad, L es C(=0)0-. En una modalidad adicional, L es -C(=0) NR31-. En todavía otra modalidad, L es -S-. En una modalidad, L es -S(O)-. En otra modalidad, L es -S(0)2-. En todavía otra modalidad, L es -S (O) 2NR31- . En otra modalidad, L es -NR31-.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-Ci-ioalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-Ci-10alquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En todavía otra modalidad, Ri es -L- Ci- loalquilo sin sustituir, en donde L está ausente. En otra modalidad, Ri es -L-Ci_i0alquilo , que está sustituido por uno o más independientes de R3, y L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y Il-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C3_8cicloalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es L-C3-8Cicloalquilo, que está sustituido por uno 0 más independientes de R3. En todavía otra modalidad, Ri es -L-C3-8cicloalquilo, que está sin sustituir, y L está ausente. En una modalidad adicional, Ri es -L-C3-8cicloalquilo que está sustituido por uno o más independientes de R3, y L está ausente .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', 1 (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1. y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B), IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es H.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y Il-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-arilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-arilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En otra modalidad, Ri es -L-arilo que está sin sustituir, y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-arilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, y L está ausente .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, G", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heteroarilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroarilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R , y L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la,y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", Ri es -L-Ci-ioalquil-C3-8Cicloalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-Ci-ioalquil-C3_8CÍclóalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, y L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-Ci-ioalquilarilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-Ci_i0alquilarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es - L-Ci-ioalquilarilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-Ci-ioalquilarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-Ci_i0alquilheteroarilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-Ci-i0alquilheteroarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-Ci-i0alquilheteroarilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-Ci-loalquilheteroarilo , que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-^A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (én los que se incluyen III-A y III-B), IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es ' -L-Ci-ioalquilheterociclilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-Ci-i0alquilheterociclilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-Ci-ioalquilheterociclilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-Ci-ioalquilheterociclilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C2-ioalquenilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-C2-i0alquenilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-C2-ioalquenilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-C2-i0alquenilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C2-ioalquinilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquinilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-C2_ioalquinilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Rx es -L-C2-ioa-l<3uinilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en 'los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen . IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B), IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3"', 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-scicloalquilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3_ gcicloalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV.-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", Ri es -L-heteroalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heteroalquilarilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilarilo que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilarilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, 11-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heteroalquilheteroarilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", Ri es -L-heteroalquil-heterociclilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-heterociclilo , que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquil-heterociclilo que está sin sustituir, y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-heterociclilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, il-A-la, y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen ÍV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heteroalquil-C3-8CÍcloalquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo , que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquil-C3_ 8cicloalquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, ii-A-la, y ii-A-2) , Ii-B (en los que se incluyen II-B-1 y ??-?-2) , III (en los que se incluyen ???-? y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", Ri es -L-aralquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-aralquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-aralquilo que está sin sustituir. En todavía otra modalidad, Ri es -L-aralquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heteroaralquilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heteroaralquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroaralquilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heteroaralquilo, que está sustituido por uno o más independientes de R , en donde L está ausente.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es -L-heterociclilo, que está sin sustituir. En otra modalidad, Ri es -L-heterociclilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3. En una modalidad adicional, Ri es -L-heterociclilo que está sin sustituir y L está ausente. En todavía otra modalidad, Ri es -L-heterociclilo, que está sustituido por uno o más independientes de R3, en donde L está ausente .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A",'C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, .3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", Ri es un sustituyente como se muestra a continuación: ??? En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), B (en los que se incluyen B' y B"), C, 3-6, C" , o 3-6", R2 es hidrógeno. En otra modalidad, R2 es halógeno. En otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es -R31. En otra modalidad, R2 es -CF3. En otra modalidad, R2 es -OCF3. En otra modalidad, R2 es -OR31. En otra modalidad, R2 es - R31R32. En otra modalidad, R2 es -NR3 R35. En otra modalidad, R2 es -C(0)R31. En otra modalidad, R2 es -C02R31. En otra modalidad, R2 es -C ( =0) R31R32. En otra modalidad, R2 es -C (=0)NR3 R35. En otra modalidad, R2 es -N02. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -S(0)o-2R3' En otra modalidad, R2 es -S02NR31R32. En otra modalidad, R2 es -S02NR3 R35. En otra modalidad, R2 es -NR31C (=0) R32. En otra modalidad, R2 es -NR31C(=0)OR32. En otra modalidad, R2 es - R31C (=0)NR32R33. En otra modalidad, R2 es -NR31S (O) 0-2R32. En otra modalidad, R2 es -C(=S)0R31. En otra modalidad, R2 es -C(=0)SR31. En otra modalidad, R2 es - R31C (=NR32) R33R32. En otra modalidad, R2 es - NR31C(=NR32)OR33. En otra modalidad, R2 es -NR31C (=NR32) SR33. En otra modalidad, R2 es -OC(=0)OR33. En otra modalidad, R2 es -OC ( =0 ) NR1R32. En otra modalidad, R2 es -0C(=0)SR31. En otra modalidad, R2 es -SC(=0)0R31. En otra modalidad, R2 es -P(0)OR31OR32. En otra modalidad, R2 es -SC (=0) R31R32. En otra modalidad, R2 es arilo monocíclico. En otra modalidad, R2 es arilo bicíclico. En otra modalidad, R2 es arilo monocíclico sustituido. En otra modalidad, R2 es heteroarilo. En otra modalidad, R2 es Ci-4alquilo. En otra modalidad, R2 es Ci-loalquilo. En otra modalidad, R2 es C3-8cicloalquilo. En otra modalidad, R2 es C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R2 es Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R2 es Ci_ i0alquil-arilo monocíclico. En otra modalidad, R2 es aril C2_ loalquilo-monocíclico . En otra modalidad, R2 es aril-C2-ioalquilo monocíclico. En otra modalidad, R2 es Ci-ioalquil-biciclicarilo . En otra modalidad, R2 es biciclicaril-Ci_i0alquilo . En otra modalidad, R2 es -Ci_i0alquilheteroarilo . En otra modalidad, R2 es -Ci-ioalquilheterociclilo . En otra modalidad, R2 es -C2-loalquenilo. En otra modalidad, R2 es -C2-ioalquinilo . En otra modalidad, R2 es C2-ioalquenilarilo. En otra modalidad, R2 es C2-loalquenilheteroarilo . En otra modalidad, R2 es C2-loalquenilheteroalquilo . En otra modalidad, R2 es C2-loalquenilheterociclilo . En otra modalidad, R2 es -c2-loalquinilarilo . En otra modalidad, R2 es -c2. loalquinilheteroarilo . En otra modalidad, R2 es -c2. loalquinilheteroalquilo . En otra modalidad, R2 es -C2-loalquinilheterociclilo . En otra modalidad, R2 es -C2-ioalquiniloC3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R2 es -C2-i0alquiniloC3-8cicloalguenilo . En otra modalidad, R2 es -Ci_ i0alcoxi-Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R2 es -Ci-ioalcoxi-C2-i0alquenilo. En otra modalidad, R2 es -Ci-i0alcoxi-C2-ioalquinilo . En otra modalidad, R2 es -heterociclilo Ci-ioalguilo . En otra modalidad, R2 es heterociclilC2-ioalquenilo. En otra modalidad, R2 es heterociclilC2-i0alquinilo . En otra modalidad, R2 es arilC2-ioalquilo. En otra modalidad, R2 es aril-Ci-ioalguilo . En otra modalidad, R2 es aril-C2-ioalquenilo . En otra modalidad, R2 es aril-C2_ioalquinilo . En otra modalidad, R2 es aril-heterociclilo . En otra modalidad, R2 es heteroaril-Ci_i0alquilo. En otra modalidad, R2 es heteroaril-C2-ioalquenilo . En otra modalidad, R2 es heteroaril-C2-ioalguinilo . En otra modalidad, R2 es heteroaril-C3-8CÍcloalquilo · En otra modalidad, R2 es heteroaril- heteroalquilo . En otra modalidad, R2 es heteroaril-heterociclilo .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), C, 3-6, C", o 3-6", cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci- i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2_i0alquilo monociclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3_8cicloalquil-Ci-ioalguilo, está sin sustituir. En varias modalidades, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2_ loalquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de halo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8CÍcloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , aril-C2-ioa-lquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OH. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -R31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ioalquinilo , aril-C2_ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CF3. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo , heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico , heterociclilo Ci_ i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con uno o más independientes de -OCF. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bic clico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -0R31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo biciclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalQ[uilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_i0alquenilo, C2-ioalquinilo , aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-10alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo biciclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3_8CÍcloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ loalquilo, o C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR3 R35. En otra modalidad, cuando R4 es arilo biciclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(0)R31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo biciclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo , heteroalquilo, C2. loalguenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioa.lquilo monociclico , heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C02R31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3_8cicloalquil-Ci_ loalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_i0alguilo , C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2_i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci_i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C (=0)NR3 R35. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_8CÍcloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2_ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -N02. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-10alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CN. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S(O)0-2R31. En otra, modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_ loalquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8Cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02NR31R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02NR34R35. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo , C3_8cicloalquilo, heterociclilo, , heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo , o C3. 8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de NR31C (=0)R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ ^alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=0) OR32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C . i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2_i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8Cxcloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=0)NR32R33. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con uno o más independientes de - R31S (O) 0-2R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(=S)OR31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-.8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(=0)SR31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo , C3_8cicloalquilo , heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2_ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=NR32)NR33R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3. 8cicloalquilo , heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-loalquinilo, aril-C2_ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independiente, -NR31C (= R32) OR33. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-loalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-loalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo · monocíclico, heterociclilo Ci-.i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (= R32) SR33. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo , o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OC(=0)OR33. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con uno o más independientes de -0C (=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-loalguenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -0C (=0) SR31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ioalguenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -SC(=0)OR31. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8CÍcloalquilo, heterociclilo, 'heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -P (0) OR31OR32. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico,- arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3_8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más ' independientes de -SC (=0)NR31R3 . En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ loalquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_ioalquilo, o C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de alquilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monociclico, heterociclilo Ci_i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, está sustituido con uno o más independientes de heteroalquilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8CÍcloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo monociclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-gcicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de alquenilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monociclico, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de alquinilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2. i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2_ioalquilo monociclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de cicloalquilo . En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monociclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo monociclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3. scicloalguil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de heterocicloalquilo . En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci_i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de arilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, está sustituido con uno o más independientes de arilalquilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-i0alquilo , o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de heteroarilo. En otra modalidad, cuando R2 es arilo bicíclico, arilo monocíclico, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_8cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo monocíclico, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-C1-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de heteroarilalquilo.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", R3 es hidrógeno. En otra modalidad, R3 es halógeno. En otra modalidad, R3 es -OH. En otra modalidad, R3 es -R31. En otra modalidad, R3 es -CF3. En otra modalidad, R3 es -OCF3. En otra modalidad, R3 es -OR31. En otra modalidad, R3 es -NR31R32. En otra modalidad, R3 es - R3 R35. En otra modalidad, R3 es -C(0)R31. En otra modalidad, R3 es -C02R31. En otra modalidad, R3 es -C(=0)NR31R32. En otra modalidad, R3 es -C (=0)NR34R35. En otra modalidad, R3 es -N02. En otra modalidad, R3 es -CN. En otra modalidad, R3 es -S(O)0-2R3' En otra modalidad, R3 es -S02NR31R32. En otra modalidad, R3 es -S02 R34R35. En otra modalidad, R3 es - R31C(=0)R32. En otra modalidad, R3 es -NR31C (=0) OR3 . En otra modalidad, R3 es -NR31C (=0)NR3 R33. En otra modalidad, R3 es -NR31S(O)0-2R32. En otra modalidad, R3 es -C(=S)OR31. En otra modalidad, R3 es -C(=0)SR31. En otra modalidad, R3 es NR31C ( = R32 ) NR33R32. En otra modalidad, R3 es -NR31C (= R32) OR33. En otra modalidad, R3 es - R31C (= R32) SR33. En otra modalidad, R3 es -OC(=0)OR33. En otra modalidad, R3 es -0C (=0)NR31R32. En otra modalidad, R3 es -OC(=0)SR31. En otra modalidad, R3 es SC(=0)0R31. En otra modalidad, R3 es -P (0) OR31OR32. En otra modalidad, R3 es -SC (=0)NR31R3 . En otra modalidad, R3 es arilo.
En otra modalidad, R2 es heteroarilo. En otra modalidad, R3 es Ci_4alquilo. En otra modalidad, R3 es Ci-10alquilo . En otra modalidad, R3 es C3_8cicloalquilo . En otra modalidad, R3 es C3. ecicloalquil-Ci-ioalguilo . En otra modalidad, R3 es -Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R3 es aril C2-10 alquilo-monocíclico. En otra modalidad, R3 es aril-C2-ioalquilo monociclico. En otra modalidad, R3 es Ci-ioalquil-biciclicarl . En otra modalidad, R3 es biciclicaril-Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R3 es Ci-ioalquilheteroarilo . En otra modalidad, R3 es Ci-ioalguilheterociclilo . En otra modalidad, R3 es C2-ioalquenilo .
En otra modalidad, R3 es C2-ioalquinilo . En otra modalidad, R3 es C2-ioalquenilarilo . En otra modalidad, R3 es C2-i0alguenilheteroarilo . En otra modalidad, R3 es C2-loalquenilheteroalquilo . En otra modalidad, R3 es C2-i0alquenilheterociclilo . En otra modalidad, R3 es -c2. loalquinilarilo .. En otra modalidad, R3 es -c2. 10alquinilheteroarilo . En otra modalidad, R3 es -c2. loalquinilheteroalquilo . En otra modalidad, R3 es C2-i0alquinilheterociclilo . En otra modalidad, R3 es -c2. ioalquinilC3_8cicloalquilo En otra modalidad, R3 es c2-ioalquinilC3.8cicloalquenilo. En otra modalidad, R3 es -Ci-ioalcoxi-Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R3 es Ci_i0alcoxi-C2-loalquenilo. En otra modalidad, R3 es -Ci-i0alcoxi-C2-i0alquinilo . En otra modalidad, R3 · es heterociclil-Ci-i0alquilo. En otra modalidad, R3 es -heterociclilc2-i0alquenilo . En otra modalidad, R3 es heterociclil-C2-ioalquinilo . En otra modalidad, R3 es aril-Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R3 es aril-C2-ioa.lquenilo . En otra modalidad, R3 es aril-C2-ioa.lquinilo . En otra modalidad, R3 es aril-heterociclilo. En otra modalidad, R3 es heteroaril-Ci-loalquilo. En otra modalidad, R3 es heteroaril-C2-ioalquenilo. En otra modalidad, R3 es heteroaril-C2-ioalquinilo. En otra modalidad, R3 es heteroaril-C3-8Cicloalquilo . En otra modalidad, R3 es eteroaril-heteroalquilo. En otra modalidad, R3 es heteroaril-heterociclilo .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y ??-?-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2) , IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo , C3_ 8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sin sustituir. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de halo. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8CÍcloalquilo, C3-ecicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ loalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OH.' En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci- i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -R31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CF3. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilof C3- ecicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OCF. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3. 8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci- loalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OR31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci_ • i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_ i0alquilo, C3_8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de - R3R35. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3. scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(0)R31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3. 8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-loalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C02R31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo , C3_ scicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ loalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C (=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioa-lquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C (=0)NR3 R35. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo , C3_8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilb, heterociclilo, heterociclil Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -N02. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3_ 8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CN. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S (0) 0-2R31 - En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02 R31R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_ scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02NR3 R35. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-ioalquinilo · aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8CÍcloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de NR31C (=0)R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci_ 10alquilo, o C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de - R31C (=0) OR32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , o C3-8cicloalq il-Ci_i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=0)NR32R33. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8Cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de - R31S (O) o-2R32 · En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo , cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo , C2. loalquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3_ 8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(=S)OR31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2_ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -C(=0)SR31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, , C3_ scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=NR32)NR33R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-loalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3. scicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con una o más independiente, -NR31C ( =NR32 ) OR33. En otra modalidad, cuando R3 es arilo,- heteroarilo, Ci_i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con uno o más independientes de - R31C (=NR32) SR33. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-10alquinilo, aril-C2-i0alquilo , heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci_i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OC(=0)OR33. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8CÍcloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -0C (=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ loalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-. 8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OC (=0) SR31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8Cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -SC(=0)OR31. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3. 8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -P (O) OR31OR32. En otra modalidad, cuando R3 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-ioalquinilo , aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3.8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de - SC(=0)NR31R32.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", R4 es hidrógeno. En otra modalidad, R4 es halógeno. En otra modalidad, R4 es -OH. En otra modalidad, R4 es -R31. En otra modalidad, R4 es -CF3. En otra modalidad, R4 es -OCF3. En otra modalidad, R4 es -0R31. En otra modalidad, R4 es -NR31R32. En otra modalidad, R4 es -NR3R35. En otra modalidad, R4 es -C(0)R31. En otra modalidad, R4 es -CO2R31. En otra modalidad, R4 es -C(=0)NR31R32. En otra modalidad, R4 es -C (=0)NR3R35. En otra modalidad, R4 es -N02. En otra modalidad, R4 es -CN. En otra modalidad, R4 es -S(O)0-2R3' En otra modalidad, R4 es -S02NR31R32. En otra modalidad, R4 es -S02 R34R35. En otra modalidad, R4 es - R31C (=0)R32. En otra modalidad, R4 es - R31C (=0) OR32. En otra modalidad, R4 es -NR31C (=0) NR32R33. En otra modalidad, R4 es - R31S(O)0-2R32. En otra modalidad, R4 es -C(=S)0R31. En otra modalidad, R4 es -C(=0)SR31. En otra modalidad, R4 es R31C(=NR32)NR33R32. En otra modalidad, R4 es -NR31C (= R32) OR33. En otra modalidad, R4 es - R31C (=NR32) SR33. En otra modalidad, R4 es -OC(=0)OR33. En otra modalidad, R4 es -0C (=0)NR31R32. En otra modalidad, R4 es -OC(=0)SR31. En otra modalidad, R4 es SC(=0)OR31. En otra modalidad, R4 es -P (0) OR31OR32. En otra modalidad, R4 es -SC (=0)NR31R32. En otra modalidad, R4 es arilo. En otra modalidad, R4 es heteroarilo. En otra modalidad, R4 es (realquilo. En otra modalidad, R4 es Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R4 es C3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R4 es Ci_ ioalquil-C3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R4 es Ci_ loalquilarilo . En otra modalidad, R4 es Ci-i0alquilheteroarilo . En otra modalidad, R4 es Ci-ioalquilheterociclilo . En otra modalidad, R4 es C2-ioal<3uenilo . En otra modalidad, R4 es C2. i0alquinilo. En otra modalidad, R4 es C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo. R4 es C2-ioalquenil-C3-8cicloalquilo . En otra modalidad, R4 es C2-i0alquenilarilo. En otra modalidad, R4 es C2-loalquenil-heteroarilo. En otra modalidad, R4 es C2-loalquenilheteroalquilo . En otra modalidad, R4 es C2-loalquenilheterociclilo . En otra modalidad, R4 es -C2-xoalquinilarilo . En otra modalidad, R4 es C2-loalquinilheteroarilo . En otra modalidad, R4 es C2-loalquinilheteroalquilo . En otra modalidad, R4 es C2_ i0alquinilheterociclilo . En otra modalidad, R4 es C2-i0alquinilC3-8cicloalquilo. En otra modalidad, R4 es heterociclilo Ci-loalquilo. En otra modalidad, R4 es heterociclilC2-ioalquenilo . En otra modalidad, R4 es heterociclil-C2-i0alquinilo . En otra modalidad, R4 es aril-Ci-ioalquilo. En otra modalidad, R4 es aril-C2-ioalqT-ienilp . En otra modalidad, R4 es aril-C2_ioalquinilo .
En otra modalidad, R4 es aril-heterociclilo . En otra modalidad, R4 es heteroaril-Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R4 es heteroaril-C2-ioalquenilo . En otra modalidad, R4 es heteroaril-C2-ioa-lguiniló . En otra modalidad, R4 es C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo. En otra modalidad, R4 es C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo. En otra modalidad, R4 es C3-8cicloalquil-C2-loalquinilo .
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la. y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5"", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3" cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_ acicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo , está sin sustituir. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de halo. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3. 8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OH. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -R31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-loalquilo, C3_8cicloalquilo , C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo , heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CF3. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo , C3_ 8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OCF. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_ioalquilo, C3_8cicloalquilo, C3_ ecicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OR31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_i0alquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_ i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR3R35. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo , C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(0)R31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo , C3-.8cicloalquilo, C3_ scicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ i0alquilo, o heteroalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -CO2R31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, C3-8Cicloalquilo, C3. ecicloalquil-Ci-ioalguilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C (=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2-ioalquinilo , aril-C2-ioa-lquilo, heterociclilo Ci_i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C (=0)NR34R35. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8CÍcloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -N02. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -CN. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo , o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S (0) 0-2R31 · En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02NR31R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_ scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -S02NR3 R35. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo , heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de R31C (=0) R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2_ loalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-loalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de - R31C (=0) OR32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_10alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo , o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C(=0)NR32R33. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci_ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con · uno o más independientes de -NR31S (0) 0-2R32 · En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo , C2- i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3. 8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -C(=S)OR31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -C(=0)SR31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3- acicloalquilo , C3_8cicloalquil-Ci_i0alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -NR31C (=NR32)NR33R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo , cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2- loalquinilo, aril-C2-ioalquilo , heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3. 8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con una o más independiente, -NR31C (=NR32)OR33. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo , aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, . o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de - R31C (=NR32) SR33. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2_ ¦ i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo , heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3- scicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OC (=0) OR33. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci_ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, está sustituido con uno o más independientes de -OC (=0)NR31R32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalc-uenilo/ C2-loalquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-ioalquilo , o C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo , está sustituido con uno o más independientes de -OC(=0)SR31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-C2-ioalquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , está sustituido con uno o más independientes de -SC (=0)0R31. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-scicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-10alquilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, o heteroalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -P (O) OR31OR32. En otra modalidad, cuando R4 es arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, C2-ioalquenilo, C2_ioalquinilo, aril-C2-i0alquilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, o C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, está sustituido con uno o más independientes de -SC(=0)NR31R32.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), B, C, o C", R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R5 es halógeno. En otra modalidad, R5 es -OH. En otra modalidad, R5 es -R31. En otra modalidad, R5 es -CF3. En otra modalidad, R5 es -OCF3. En otra modalidad, R5 es -0R31. En otra modalidad, R5 es -NR31R32. En otra modalidad, R5 es -NR34R35. En otra modalidad, R5 es -C(0)R31. En otra modalidad, R5 es -C02R31. En otra modalidad, R5 es -C(=0)NR31R32. En otra modalidad, R5 es -C (=0)NR34R35. En otra modalidad, R5 es -N02. En otra modalidad, R5 es -CN, En otra modalidad, R5 es -S(O)0-2R31- En otra modalidad, R5 es -S02NR31R32. En otra modalidad, R5 es -S02NR34R35. En otra modalidad, R5 es -NR31C (=0)R32. En otra modalidad, R5 es -NR31C (=0) OR32. En otra modalidad, R5 es -NR31C (=0) NR32R33. En otra modalidad, R5 es -NR31S(0)o-2R32. En otra modalidad, R5 es -C(=S)0R31. En otra modalidad, R5 es -C(=0)SR31. En otra modalidad, R5 es NR31C(=NR32)NR33R32. En otra modalidad, R5 es - R31C (=NR3 ) OR33. En otra modalidad, R5 es -NR31C (=NR32) SR33. En otra modalidad, R5 es -OC(=0)OR33. En otra modalidad, R5 es -0C (=0)NR31R32. En otra modalidad, R5 es -0C(=0)SR31. En otra modalidad, R5 es -SC(=0)0R31. En otra modalidad, R5 es -P (0) OR31OR32. En otra modalidad, R5 es o -SC (=0) R31R32.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A ? I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3 , N-l", o N-3", R7 es hidrógeno. En otra modalidad, R7 está sin sustituir Ci-ioalquilo. En otra modalidad, R7 es C2-ioalquenilo sin sustituir. En otra modalidad, R7 es arilo sin sustituir. En otra modalidad, R7 es heteroarilo sin sustituir. En otra modalidad, R7 es heterociclil sin sustituir. En otra modalidad, R7 es C3-i0cicloalquilo sin sustituir. En otra modalidad, R7 es Ci-ioalquilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R7 es C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R7 es arilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R7 es heteroarilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R7 es heterociclilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R7 es C3-iocicloalquilo sustituido por uno o más independientes de R6.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la. y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A- 1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3"", R8 es hidrógeno. En otra modalidad, R8 es Ci-ioalquilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es C2-ioalquenilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es arilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es heteroarilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es heterociclilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es C3_ locicloálquilo sin sustituir. En otra modalidad, R8 es Ci-loalquilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R8 es C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R8 es arilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R8 es heteroarilo sustituido por uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R8 es heterociclilo sustituido por -uno o más independientes de R6. En otra modalidad, R8is C3-iocicloalquilo sustituido por uno o más independientes de R6.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1, II-A-la, y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y. III-B), IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", R6 es halo, En otra modalidad, R6 es -0R31. En otra modalidad, R6 es -SH. En otra modalidad, R6 es NH2. En otra modalidad, R6 es -NR34R35. En otra modalidad, R6 es - R31R32. En otra modalidad, R6 es -C02R31. En otra modalidad, R6 es -C02arilo. En otra modalidad, R6 es -C(=0) R31R32. En otra modalidad, R6 es C(=0) NR34R35. En otra modalidad, R6 es -N02. En otra modalidad, R6 es -CN. En otra modalidad, R6 es -S(O)0-2 Ci_ loalquilo. En otra modalidad, R6 es -S (0) o-2arilo · En otra modalidad, R6 es -S02 R34R35. En otra modalidad, R6 es -S02NR31R32. En otra modalidad, R6 es Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R6 es C2_i0alquenilo . En otra modalidad, R6 es C2_i0alquinilo . En otra modalidad, R6 es arilo sin sustituir-Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R6 es arilo sin sustituir-C2-i0alquenilo. En otra modalidad, R6 es arilo sin sustituir-C2-i0alquinilo. En otra modalidad, R6 es heteroarilo sin sustituir-Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R6 es heteroarilo sin sustituir-C2-i0alquenilo . En otra modalidad, · R6 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2_ i0alquenilo sustituido por uno o .más independientes de halo. En otra modalidad, R6 es aril-Ci_ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2. i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de ciano. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-i0alquilo , aril-C2_i0alquenilo , aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de nitro. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalguinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-loalguenilo sustituido por uno o más independientes de -OCi_ loalguilo. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2. loalguenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -Ci-i0alquilo. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C2-ioalquenilo. En otra modalidad, R6 es arilCi-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, ? heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C2-ioalquinilo. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo', o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de - (halo) Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de - (halo) C2-ioalquenilo . En otra modalidad, R6 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2_ i0alquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o . más independientes de -(halo)C2-loalguinilo. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de -COOH. En otra modalidad, R6 es aril-Ci- loalguilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C (=0) R31R32. En otra modalidad, Re es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de -C(=0) R3R35. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci_i0alquilo, o heteroaril-C2_i0alquenilo sustituido por uno o más independientes dé -S02NR34R35. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2_i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -S02 NR31R32. En otra modalidad, R6 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2_i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de - R31R32. En otra modalidad, R5 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo , heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2_ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -NR34R35.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), o IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2) A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l"., o N-3", R9 es H. En otra modalidad, R9 es halo. En otra modalidad, R9 es-OR31. En otra modalidad, R9 es -SH. En otra modalidad, R9 es NH2. En otra modalidad, R9 es -NR34R35. En otra modalidad, R9 es - NR31R32. En otra modalidad, R9 es -C02R31. En otra modalidad, R9 es -C02arilo. En otra modalidad, R9 es -C (=0) R31R32. En otra modalidad, R9 es *C(=0) NR3 R35. En otra modalidad, R9 es -N02. En otra modalidad, R9 es -CN. En otra modalidad, R9 es. -S(O)0-2 Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R9 es -S (O) o-2arilo. En otra modalidad, R9 es -S02NR3 R35. En otra modalidad, R9 es -S02 R31R32. En otra modalidad, R9 es Ci_ loalquilo. En otra modalidad, R9 es C2-i0alquenilo . En otra modalidad, R9 es C2-i0alquinilo . En otra modalidad, R9 es arilo sin sustituir-Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R9 es arilo sin sustituir-C2-i0alquenilo . En otra modalidad, R9 es arilo sin sustituir-C2-i0alquinilo . En otra modalidad, R9 es heteroarilo sin sustituir-Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R9 es heteroarilo sin sustituir-C2-i0alquenilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de halo. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2_i0alquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de ciano. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de nitro. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalguinilo, heteroaril-Ci- loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -OCi-ioalquilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalqueñilo , aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -Ci-ioalquilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-d-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C2-ioalquenilo. En otra modalidad, R9 es aril-Ci_i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo , aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C2-ioalquinilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de - (halo) Ci-i0alquilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalQ.uenilo, aril-C2-ioal<3uinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de - (halo) C2-ioalquenilo . En otra modalidad, R9 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci_i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -(halo)C2-loalquinilo. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -COOH. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci- loalquilo, o heteroaril-C2-.i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de -C (=0)NR31R32. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo , aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -C(=0) NR34R35. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -S02NR3R35. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -S02 NR31R32. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo , heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-ioalquenilo sustituido por uno o más independientes de -NR31R32. En otra modalidad, R9 es aril-Ci-loalquilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-i0alquinilo, heteroaril-Ci-loalquilo, o heteroaril-C2-i0alquenilo sustituido por uno o más independientes de -NR3R35.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B), IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2)," IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, B (en los que se incluyen B' y B"), C, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3",p N-3, R31 es H. En algunas modalidades, R31 es Ci-ioalquilo sin sustituir. En algunas modalidades, R31 está sustituido Ci_i0alquilo . En algunas modalidades, R31 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más arilos. En algunas modalidades, R31is Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroalquilos . En algunas modalidades, R31 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heterociclilos . En algunas modalidades, R31 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroarilos . En algunas modalidades, cuando R31 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más arilos, cada uno de los sustituyentes arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Cx-10alquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCx-i0alquilo , -NH2, -N(Ci-ioalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , - H(arilo), NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , C (O) (arilo), -C02-Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalguilo) , -C (=0)NH (Ci-l0alquilo) , C(=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -0CF3, -O (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0_2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 (Ci_i0alquil ) (Ci_ loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35. En algunas modalidades, cuando R31 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más heteroalquilos, cada uno del grupo heteroalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de sustituyentes halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -0CF3, -OCi-ioalquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-ioalquil-arilo) , C(0) (arilo), -C02-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, (Ci-10alquilo) , -C (=0)NH(Ci-i0alquilo) , C(=0)NR3 R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -O (Ci_i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, -S(O)0.2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 N (Ci-XOalquil ) (Ci_ i0alquilo) , -S02NH (Ci-i0alqüilo) o -S02 R3 R35.
En algunas modalidades-, cuando R31 es Ci-ioalguilo sustituido con una o más hetérociclilo, cada uno del grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-ioalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci-ioalquil) (Ci-ioalguilo) , - H (Ci_i0alquilo) , -NH ( arilo ) , -NR3 R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci_i0alquil-arilo) , C (O) (arilo), -CO2-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, (Ci-i0alquilo) , C(=0)NR3 R35, -C(=0) H2í -OCF3, -O (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-ioalguilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 ¾. loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N (Ci_i0alquil ) (CX-loalquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR3 R35. En algunas modalidades, cuando R31 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más heteroarilos , cada uno del grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_i0alquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -OCi-ioalquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -NH(Cx-10alquilo) , -NH (arilo), -NR3 R35, -C (0) (Ci-i0alquilo) ., C(O) (Ci-ioalquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -CO2-Ci-i0alquilo, -C02-Ci_ loalquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , C(=O)NH(C1_10alquilo) , -C (=0) R3R35, -C(=0) H2, -OCF3., -0(Ci_ 10alquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci_i0alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-ioalquilo, ' -S(O)0-2 Ci-i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci_i0alquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35. En algunas modalidades, cuando R31 es Ci-i0alquilo sustituido, está sustituido por una combinación de arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o grupos heteroarilo.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', I (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2) , II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, B (en los que se incluyen B' y B"), C, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l,o N-3, R32 es H. En algunas modalidades, R32 es Ci_i0alquilo sin sustituir. En algunas modalidades, R32 es Ci-ioalquilo sustituido. En algunas modalidades, R32 es Ci-i0alquilo sustituido con una o más arilo. En algunas modalidades, R32 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroalquilos . En algunas modalidades, R32 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más heterociclilos . En algunas modalidades, R32 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más heteroarilos . En algunas modalidades, cuando R32 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más arilos, cada uno del grupo arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2 , -N(Ci- loalquil) (Ci-ioalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), -NR3 R35 , -C(O) (Ci-ioalguilo) , -C (0) (Ci-10alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci_i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C -C(=0)NH2, -OCF3, -O(Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (d-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalguilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-xoalquilo) , -S02 NH (Ci_i0alquilo) o -S02NR3 R35. En algunas modalidades, cuando R32 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroalquilos , cada uno del grupo heteroalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -0Ci-i0alquilo, -NH2, -N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , -NH (arilo), -NR34R35, -C(O) (Ci-ioalquilo) , -C(O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C(0) (arilo) , -C02-Ci-10alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0) H (Ci_i0alquilo) , -C (=0)NR3 R35, -C(=0) H2, -OCF3, -O (Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-loalquilarilo, -S (O) 0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci_ ^alquilo), -S02 NH (Ci-i0alquilo) o -S02NR34R35. En algunas modalidades, cuando R32 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heterociclilos , cada uno del grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi_i0alquilo, -NH2, -N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), -NR34R35, - C(O) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=O)NH(C1-i0alquilo) , -C (=0)NR34R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -O(Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci_ loalquilo) , -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci-i0alquilo, -S(0)0-2 Ci-loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 NH(Ci-ioalquilo) o -S02NR34R35. En algunas modalidades, cuando R32 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroarilos , cada uno del -grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido . con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -OCi-ioalquilo, -NH2, - (Ci-i0alquil ) (Ci-i0alquilo) , - H(Ci-ioalquilo) , - H (arilo) , -NR34R35, -C (0) (Ci_i0alquilo) , C(0) (Ci-ioalquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -CO2-Ci_i0alquilo, -C02-Ci-loalquilarilo, -C02-arilo, -C ( =0) N (Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , CÍ^Oj HÍCi-xoalquilo) , -C (=0)NR34R35, -C(=0)NH2, -OCF3 , -0(Ci-loalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-i0alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -S02 NH (Ci-i0alquilo) 0 -S02NR3R35. En algunas modalidades, cuando R32 es Ci-i0alquilo sustituido, está sustituido por una combinación de grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', 1 (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2), III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2) , A, B (en los que se incluyen B' y B"), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l, N-3, N-l", o N-3", R33 es Ci-i0alquilo sin sustituir. En algunas modalidades, R33 es Ci-ioalquilo sustituido. En algunas modalidades, R33 es · Ci-ioalquilo sustituido con uno o más arilos. En algunas modalidades, R33 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroalquilos . En algunas modalidades, R33 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heterociclilos . En algunas modalidades, R33 es Ci_i0alquilo sustituido con uno o más heteroarilos . En algunas modalidades, cuando R33 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más arilos, cada uno del grupo arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-10alquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2, -N(Ci_ loalguil) (Ci-ioalquilo) , -NH (Ci-i0alquilo) , -NH(arilo), -NR3R35, -C (O) (Ci-ioalquilo) , -C(O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0)NH (Ci_i0alquilo) , -C (=0)NR34R35, -C(=0) H2, -OCF3, -O (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, - (aril ) (Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 (Ci-i0alquil ) (Ci-loalquilo) , -S02 NH (Ci-ioalquilo.) o -S02NR3R35. En algunas modalidades, cuando R33 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heteroalquilos, cada uno del grupo heteroalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, -NH2/ -N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilo) , - H(Ci_i0alquilo) , -NH(arilo), -NR3 R35, -C (O) (Ci-ioalquilo) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C(=0)NH2, -OCF3, -O(Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-10alquilo, . -S(O)0-2 Ci_ i0alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 N(Ci_i0alquil) (CX-loalquilo) , -S02 H (Ci-i0alquilo) o -S02NR3 R35. En algunas modalidades, cuando R33 es Ci-ioalquilo sustituido con uno o más heterociclilos , cada uno del grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_ loalquilo, -CF3, -O-arilo, . -OCF3, -OCi-i0alquilo, - H2, -N(Ci_ loalquil) (Ci-ioalquilp) , -NH (Ci-i0alquilo) , -NH (arilo), -NR3 R35, -C(0) (Ci-ioalquilo) , -C(0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C(0) (arilo) , -C02-d-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0)NH (d-ioalquilo) , -C (=0)NR3 R35, C(=0)NH2, -0CF3, -O(Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-loalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 Ci_ loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 N(Ci_i0alquil) (Ci-10alquilo) , -S02 NH(Ci_i0alquilo) o -S02NR3 R35. En algunas modalidades, cuando R33 es Ci-i0alquilo sustituido con uno o más heteroarilos , cada uno del grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo, -CF3, -0-arilo, -OCF3, -OCi-ioalquilo, -NH2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , - NH(Ci-ioalquilo) , - H(arilo), -NR34R35, -C (0) (Ci_i0alquilo) , C (0) (Ci-ioalquil-arilo) , -C (0) (arilo) , -C02-Ci-i0alquilo, -C02-Ci_ loalquilarilo, -C02-arilo, -C (=0)N(Ci_ioalquil) (Ci-ioalquilo) , loalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci-i0alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(0)o-2 Ci-ioalguilarilo, -S(0)0-2 arilo, S02N(arilo) , -S02 N(Ci-ioalquil) (Ci-i0alguilo) , -S02 H (Ci-i0alquilo) 0 -S02NR3 R35. En algunas modalidades, cuando R33 es Ci-i0alquilo sustituido, está sustituido por una combinación de grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo.
En varias modalidades de compuestos de Fórmula I'-A', 1 (en los que se incluyen I-A y I-B) , II-A (en los que se incluyen II-A-1 y II-A-2), II-B (en los que se incluyen II-B-1 y II-B-2) , III (en los que se incluyen III-A y III-B) , IV-A (en los que se incluyen IV-A-1 y IV-A-2), IV-B (en los que se incluyen IV-B-1 y IV-B-2), A, B (en los que se incluyen B' y B"), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", o 3-6", N-l, N-3, N-l", o -3", R34 y R35 en -NR3 R35, -C (=0) NR3 R35 ó -S02NR3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, . Ci-6alquilo, u 0-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno.
En algunas modalidades, el R34 y R35 en -NR34R35, - C(=0)NR3R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar: En otra modalidad, Xi es C-NH2.
En varias modalidades, Xi es C- H -R4, en donde -NH-R' es : En un aspecto, la invención provee un compuesto Fórmula II-A-1: Fórmula II-A-1 o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Xi es N o C-E1 y X2 es N; o ¾ es H o CH-E1 y X2 es C; Rx es hidrógeno, -L-Ci-!o lquilo , -L-C3.8cicloalquilo , -L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo , -L-Ci-loalquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo , -L-C2. i0alquenil-C3-8CÍcloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L- eteroalquil-C3_8cicloalguilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31) - , -S-, -S(0)-,. -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, O -N(R31)-; Mi es benzoxazolilo sustituido con -(W2)k-R2; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -(W1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 11; W1 es -0-, -NR7- , -S(0)o-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH (R7)N (C (0) R8) - , -CH (R7 ) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; 2 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N (R7) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH (R ) N (C (0) R8) - , -CH (R7 ) N (S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7 ) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR3 , - R31C (=0)NR32R33 , NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32) OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) NR31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, Cs-scicloalguilo, Ci-ioalquil-C3- acicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo , C3-8Cicloalquil-C2-loalguenilo, C3-8cicloalguil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquil-C2-loalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-i0alquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo/ C2-xoalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenil eterociclilo, C2-ioalquenil-C3_8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo , C2_ ioalc[uinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo , C2-loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo( Ci-ioalcoxi Ci-ioalquilo, Ci_i0alcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-i0alquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-Ci-ioalquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , eteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3_8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo. está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3; -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0) R3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, - R31C ( =0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31€(=NR32)OR33, -NR31C (= R32) SR33 , -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , - OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, - R31R32, -NR34R35,-C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR3 R35 ó -C ( =0) NR31R32 ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, - R31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C ( =0) R32R33 , -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( -0 ) R31R3 , -0C(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) R31R32 , arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3. scicloalquilo, Ci-ioalguil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3.8cicloalcuil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2. loalquinilo, aril C2-ioalguilo-monocíclico, aril-C2_ioalquilo monocíclico, Ci-i0alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci_10alquilo, Cl-10alquilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-10alguilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2. loalquinilo, C2-i0alquenilarilo , C2_i0alquenilheteroarilo , C2-i0alquenilheteroalquilo , C2_i0alquenilheterociclilo , C2. i0alquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo, C2. loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2. i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3.8cicloalquenilo, Ci-lóalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxiC2-ioalquenilo, Ci-ioalcoxiC2- loalguinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, heterociclilC2-ioalquenilo , heterociclil-C2-ioalquinilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S02 R31R32, -S02MR34R35, -NR31C (=0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , - R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (0) R31, -C02R31, -C (=0)NR3 R35 ó -C (=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci_i0alquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_i0alguilo , -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-loalquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -NH (Cx-ioalquilo) , - H(arilo), - R3R35, -C(0) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci_i0alquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci-i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=O) H(Ci-i0alquilo) , C(=0)NR3R35, -C(=0)NH2< -OCF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alguilo, -S(O)0-2 Ci-loalguilarilo, -S(0)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 H (Ci_i0alquilo) o -S02 R34R35; R34 y R35 en -NR34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-loalquilo, C2_ioalquenilo, arilo, . heteroarilo, heterociclilo o C3_ locicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, NH2, -NR3R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo -C (=0)NR31R32, C(=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O) 0-2 Ci_ loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2. loalcjuenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-ioalquilo, Ci-i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2_ loalquenilo, haloC2-i0alquinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) R34R35, -S02 R3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR3R35.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_ loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31) -, o -N(R31)-; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci-loalguilo, C3.8cicloalquilo , o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2 31, -S02 R31R32, -S02 R34R35, - R31C (=0) R32 , -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0)NR3R35 Ó -C(=0)NR31R32; -(W2)k- es - R7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7)S(0)2-; k es 0 ó 1 ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR34R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0) NR32R33 , -NR31S (0) 0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, SC(=0)0R31, -P(0)0R310R32, -SC (=0) R31R32 , arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3- 8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3_8cicloalquil-C2-loalquinilo, aril C2-ioalquilo-monociclico, aril-C2-ioalquilo monociclico, Ci-i0alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilarilo sustituido, aril Ci-ioalquilo sustituido, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-loalquinilo, C2-ioalquenilarilo , C2-ioalquenilheteroarilo , C2. i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo , C2. loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo, Ci_ i0alcoxi Ci-i0alquilo, Ci-i0alcoxiC2-i0alquenilo, Ci-.i0alcoxiC2-loalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, heterociclilC2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalguinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monociclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S02 R31R32, -S02 R34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, - R31R32, -NR34R3 , -C (0) R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35 ó -C (=0)NR31R32 ; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo , -CF3, -O-arilo, -OCF3, -OCi-i0alquilo, - H2 , -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , -NH (Ci-ioalquilo) , -NH(arilo), -NR34R35, -C (O) (Ci-ioalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci_10alquilo, -C02-Ci_ioalquilarilo, -C02-arilo, -C (Ci-i0alquilo) , C(=0)NR3R35, -C(=0) H2, -0CF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -0-arilo, -N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(O)0-2 Ci-10alquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci_ loalquilo) , -S02 NH (Ci_i0alquilo) o -S02NR34R35 ; R34 y R35 en - R3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetero'arilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno; R7 es hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo , arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, - H2, -NR34R35 , -NR31R32, -C02R31, -C02aryl -C (=0)NR31R32, C(=0) R3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-loalquilo, -S (0) 0-2arilo, -S02NR34R35, -S02NR31R32, Ci-i0alguilo, C2. i0alquenilo, C2-i0alquinilo , aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-ioalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-ioalguilo , heteroaril-C2-loalquenilo, o heteroaril-C2-i0alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alguilo, Ci-loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi_i0alquilo, haloC2_ 10alquenilo, haloC2-i0alquinilo, -C00H, -C (=0) R31R3 , -C(=0) R34R35, -S02 R34R35, -S02 R31R32, -NR31R32 ó - NR34R35.
En todavía otro aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3_8cicloalquilo, -L-Ci_ i0alquilheterociclilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31) - ; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0) R31R32, -C(=0) R34R35, arilo, heteroarilo, Ci.4alquilo, Ci-loalquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, · arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32 , -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, -C ( =0) NR3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) o-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C (=NR32)NR33R32, - R31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0 ) OR31OR3 , o -SC (=0) R31R32 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , - C(=0) R3R35 Ó -C(=0)NR31R32; -(W2)k- es -NH-, -N(H)C(0)- O -N(H)S(0)2- R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3/ -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32 , C(=0) R3R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, - R31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, - R31C (=0) R32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (= R32 ) OR33 , - R31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) R31R32 , arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo , Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-loalquilo, C3.8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, aril C2.i0alquilo-monocíclico, aril-C2_i0alquilo monocíclico, Ci-ioalquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilarilo sustituido, aril Ci_i0alquilo sustituido, Ci_ loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-ioalguenilo, C2. i0alquinilo, C2-i0alquenilarilo , C2-i0alquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2_ loalquinilarilo, C2_ioalquinilheteroarilo, C2_ 10alquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2-i0alquenil-C3-8cicloalquilo , C2_ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_ loalcoxi Ci-ioalguilo, Ci-ioalcoxiC2_ioalquenilo, Ci-ioalcoxiC2_ aoalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, heterociclilC2-ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-C2_ loalquenilo, aril-C2-ioalguinilo, aril-heterociclilo, heteroaril- Ci-ioalquilo , heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3.8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituido con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C { =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , - R31C(=0) R32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , - R31C ( = R32 ) OR33 , · -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (0) R31, -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32; R3L, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en -NR3 R35, -C (=0)NR3 R35 ó -S02 R3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros ; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0 , 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno .
En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en donde: E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_ 10alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=O)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, C^alquilo, Cx_ loalquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, -C ( =0) R34R35 , -N02, -CN, ) OR32 , - R31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC (=0) OR31 , -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, . -NR34R35 , -C (O) R31, -C02R31, -C(=0)NR34R35 Ó -C(=0)NR31R32; -(W )k- es - H-, -N(H)C(0)- O -N(H) S (O) 2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=O)NR34R35,-S(O)0-2R31, S02NR31R32, -S02NR3 R35, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3_ 8cicloalguil-C2-ioalquenilo , C3-8CÍcloalquil-C2-ioalquinilo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-i0alquilbicicloarilo , bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci_ioalquilarilo sustituido, aril Ci-ioalquilo sustituido, Ci-ioalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-loalquenilarilo , C2-ioalquenilheteroarilo , C2-loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo , C2-loalquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2- i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxiC2-ioalquenilo, Ci_10alcoxiC2-10alquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, heterociclilC2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalguinilo, aril-C2. i0alquenilo, aril-C2-ioa.lquinilo , aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, eteroaril-C2-ioalquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo. o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0_2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C(= R32)NR33R32,^ -NR31C (=NR32) OR33 , -NR31C (=NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32., -NR34R35, -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0) NR4R35 ó -C (=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o C-i0alquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en -NR3 R35, -C (=0)NR34R35 ó 7S02NR3 R35( son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno .
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula II-A-1 es un compuesto de Fórmula II-A-la: Fórmula II-A-la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : E2 es -H; Xi y X2 son N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo , o -L-heterociclilo, en donde cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31) - , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, arilo, heteroarilo, Ci_4alquilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo , o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3 -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C ( =0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , - R31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32)NR33R32, - R31C ( = R32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C ( =0) SR31 , -SC(=0)OR31, -P (O) 0R310R32 , o -SC (=0)NR31R32, .y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (0) R31, -C02R31, -C(=0)NR3 R35 ó -C(=0)NR31R32; -(W2)k- es -NH- , -N(H)C(0)- O -N(H)S(0)2-í R2 es hidrógeno, halógeno, -OR31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0) R31R32, -C (=0)NR34R35, -S (0) o-2R31, S02NR31R32, -S02NR34R35, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci_ i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, aril C2-loalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci_ loalquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-i0alquilo, Ci-i0alquilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo , heterociclil-C2-loalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo , aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, - S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , NR31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32) R33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (O) R31 , -C02R31, -C (=0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-i0alquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en - R3R35, -C (=0) R34R35 Ó -S02NR34R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno,, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u 0-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno .
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1: Fórmula II-A-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : E2 es -H; Xi es CH y X2 es N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31) -; R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, - C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci_ loalquilo, C3-8CÍcloalquilo, o heterociclilo, en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, -C (=0) NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C(=0) R3R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, NR31C(= R32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , 0C(=0)0R33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC (=0) OR31, -P (0 ) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de alquilo, het.eroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (O) R31 , -C02R31, -C(=0)NR34R35 ó -C(=0)NR31R32; -(W2)k- es - R7-, -N(R7)C(0)- O -N(R7) S (0) 2- ; k es O ó 1; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3/ -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32 , C(=0)NR3R35, -N02/ -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, - R31C(=0)OR32, -NR31C (=0) R32R33 , - R31S (O) 0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR3 )NR33R32, - R31C (= R32) OR33, - R31C(= R32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) R31R32 , arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, Ca8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalquil-C2-10alquinilo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, aril-C2-i0alquilo monocíclico, Ci_ioalquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-i0alquilo, Ci-ioalquilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo, C2_ i0alquinilo, C2-ioalquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2-i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2_ loalquinilarilo, C2-i0alquinilheteroarilo , C2. loalquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2_ ioalquenil-C3-8cicloalquilo , C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-i0alcoxiC2_ioalquenilo, Ci_i0alcoxiC2-loalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, heterociclilC2-i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2_ loalquenilo, aril-C2_ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalguenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bic clica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02 R3 R35, - R31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32) R33R32, . -NR31C (= R32) OR33, -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0C ( =0) SR31 , -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0)NR3 R35 ó -C(=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci-i0alquilo , -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-loalquilo, - H2, -N(Ci-ioalquil) (Ci-ioalquilo) , -NH(Ci-ioalquilo) , -NH (arilo), -NR3 R35, -C (0) (Ci_i0alquilo ) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-C1-ioalquilo, -CO2-Ci-i0alquilarilo, -C02-arilo, -C (Ci-'ioalquilo) , -C , C (=0)NR3R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -0 (Ci-i0alquilo) , -O-arilo, N(aril) (Ci-10alquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-10alquilo , -S(0)0-2 ¾. loalquilarilo, -S(0)0-2 arilo, -S02N(arilo) , -S02 N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , -S02 H(Ci-i0alquilo) o -S02 R34R35; R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno; R7 es hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalquilo , cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, - H2, -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo -C(=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_ loalquilo, -S (0) 0_2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2_ loalquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci-ioalquilo , aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2. loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi_i0alquilo, Ci-loalquilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2. loalquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) NR34R35, -S02NR3R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 ó - NR34R35.
En todavía otro aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E2 es -H; Xi es CH y X2 es N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci_ loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=O)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, O -N (R31) -; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci_4alquilo, Ci_ loalquilo, C3-8cicloalquilo , o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0) NR3R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C (=0) R32 , - R31C (=0) OR32 , - NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33, -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (O)R31, -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C (=0) R31R32; -(W2)k- es - H-, -N(H)C(0)- o -N (H) S (O) 2- ; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32, C(=0) R3R35, -NO2, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , - R31S (0) 0-2R32 , -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C (= R32) OR33, NR31C (=NR32) SR33, -0C(=0)0R33, -OC ( =0 ) R31R32 , -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC ( =0) NR31R32 , arilo bic clico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_ 8cicloalquilo, Ci-i0alquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci_ i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2. loalquinilo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-i0alquilbicicloarilo , bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilarilo sustituido, aril Ci_i0alquilo sustituido, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-i0alquilheterociclilo, C2-i0alquenilo , C2- loalquinilo, C2-ioalquenilarilo , C2-ioalquenilheteroarilo, C2_ i0alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2-i0alquinilarilo, C2-ioalquinilheteroarilo , C2. loalquinilheteroalquilo, C2-ioalquinilheterociclilo, C2. ioalquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxic2-ioalquenilo, Ci_ioalcoxiC2-loalguinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-ioalquilo, heterociclilC2-ioalquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2_ loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci_i0alquilo, heteroaril-C2-i0alquenilo , heteroaril-C2-i0alguinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bic clicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monociclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, - NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0 ) OR32 , - R31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C (= R32)NR33R32, -NR31C ( = R32 ) OR33 , -NR31C ( = R32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0) R31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (O) R31 , -C02R31, -C (=0) NR3 R35 ó -C(=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en - R3R35, -C (=0) R34R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además 'del nitrógeno .
En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de Fórmula II-A-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E2 es -H; ?? es CH y X2 es N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci-4alquilo, Ci_ i0alquilo, C3-8cicloalquilo, o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C ( =0) R3 R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31 -S02 R31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , - -C(=0)SR31, R31C (= R32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35, -C (O) R31, -C02R31, -C(=0) R3R35 ó -C(=0)NR31R32; -(W2)k- es - H-, -N(H)C(0)- o -N(H)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35, - C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR3 R35, -S (0) 0-2R31, S02NR31R32, -S02NR3 R35, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalquilo, Ci_ ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8CÍcloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-ioalquinilo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci_ i0alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci_i0alquilo, Ci_i0alquilarilo sustituido, aril Ci_i0alquilo sustituido, Ci-ioalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-ioalquinilo, C2_ loalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2-loalquenilheteroalquilo, C2_ioalquenilheterociclilo , C2-loalquinilarilo , C2-ioalquinilheteroarilo, C2-loalquinilheteroalquilo , C2-i0alquinilheterociclilo, C2-i0alc3uenil-C3-8Cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-i0alcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxiC2-ioalquenilo , Ci-ioalcoxiC2_ loalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, heterociclilC2-i0alguenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2-i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alc[uilo , heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo , heteroaril-C3_8CÍcloalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilO' o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo . monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR3 , - R31C(=0)NR3 R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C(=NR32) R33R32, - R31C ( = R32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32 , -NR34R35, -C (0) R31, -C02R31, -C (=0)NR3R35 ó -C(=0)NR31R32; R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en -NR3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno .
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula II-A-1 es un compuesto de Fórmula II-A-la: Fórmula II-A-la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E2 es -H; Xi es CH y X2 es N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-i0alquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más independientes de R3; L está ausente, es -(C=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31) - , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31 ) - ; R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, d- alquilo, Ci_ i0alquilo, C3-8cicloalquilo , o heterociclilo, y en donde cada una de las porciones arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, - R31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C ( =0) R34R35 , -N02, -CN, -S(O)0-2 31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , - R31C (=0)NR32R33, -NR31S (O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C (= R32)NR33R32, . -NR31C (=NR32 ) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=Ó)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C(=0)NR3 R35 Ó -C(=0)NR31R32; -(W2')k- es -NH-, -N(H)C(0)- O -N(H)S(0)2-; R2 es hidrógeno, halógeno, -0R31, -NR31R32, - R3 R35, - C(0)R31, -C02R31, -C(=0) R31R32, -C(=0)NR34R35,-S(O)0-2R31, S02NR31R32, -S02NR R35, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3_8cicloalquilo , Ci-ioalquil-C3_8CÍcloalquilo, C3-8CÍcloalquil-Ci-ioalquilo , aril C2-loalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-i0alquilbicicloarilo , bicicloaril-Ci-i0alquilo , Cl-10alquilarilo sustituido, aril Ci_ioalquilo sustituido, Ci-ioalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alguinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo , heterociclil-C2-loalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de las porciones de arilo o heteroarilo bicíclicas está sin sustituir, o en donde cada una de las porciones arilo bicíclica, heteroarilo o porción arilo monocíclica está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, - R31R32, - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02 R31R32, -S02NR34R35, - R31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , R31C(=0) R32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32) R33R32, -NR31C (= R32) OR33, -NR31C (=NR32) SR33, OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0) OR31OR32 , o -SC {=0)NR31R32/ y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0) NR34R35 ó -C (=0)NR31R32;' R31, R32, y R33, en cada instancia, son independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir; y R34 y R35 en - R34R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de - R31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci-6alquilo, u 0-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del nitrógeno.
B. ESQUEMAS DE REACCIÓN Los compuestos revelados en la presente pueden ser preparados mediante las rutas descritas a continuación. Los materiales usados en la presente están ya sea disponibles comercialmente o son preparados mediante métodos de síntesis conocidos en general en el arte. Estos esquemas de reacción no están limitados a los compuestos enlistados o por cualquier sustituyente particular empleado por propósitos ilustrativos. La numeración no corresponde necesariamente a aquella de las reivindicaciones u otras tablas .
Esquema de reacción A A-1 A-2 A-3 En una modalidad, los compuestos son sintetizados al condensar un heterociclo funcionalizado A-1 con formamida, para proveer una pirazolopirimidina A-2. La pirazolopirimidina es tratada con N-yodosuccinimida, que introduce un sustituyente yodo en el anillo de pirazol como en A-3. El sustituyente Ri es introducido al hacer reaccionar la pirazolopirimidina A3 con un compuesto de fórmula Ri-Lg en presencia de una base tal como carbonato de potasio para producir un compuesto de Fórmula A-4. Otras bases que son apropiadas para uso en esta etapa incluyen pero no están limitadas a hidruro de sodio y t-butóxido de potasio. El compuesto de Fórmula Ri-Lg tiene una porción Rx como se define para Ri de un compuesto de Fórmula I'-A', y en donde -Lg es un grupo saliente apropiado tal como haluro (incluyendo bromo, yodo, y cloro) , tosilato u otro grupo saliente apropiado , Los sustituyentes correspondientes a Mi son introducidos después de esto al hacer reaccionar ácidos aril o heteroaril borónicos con el compuesto de Fórmula A-4 para obtener el compuesto A-5.
Alternativamente, se puede usar la química de Mitsunobu para obtener la pirazolopirimidina A-4 alquilada, como se muestra en el Esquema de Reacción A-l. La yodopirazolopirimidina A-3 se hace reaccionar con un alcohol apropiado, en presencia de trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato (DIAD) para producir pirazolopirimidina A-4.
Esquema de Reacción B Fórmula A Fórmula B Fórmula C Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados vía un esquema de reacción representado en general en el Esquema B. La síntesis procede vía acoplamiento de un compuesto de Fórmula A con un compuesto de Fórmula B para producir un compuesto de Fórmula C. La etapa de acoplamiento es catalizada comúnmente al usar por ejemplo un catalizador de paladio, en los que se incluyen pero no limitados a tetrakis paladio (trifenilfosfina) . El acoplamiento es efectuado en general en presencia de una base apropiada, un ejemplo no limitante es carbonato de sodio. Un ejemplo de un solvente apropiado para la reacción es dioxano acuoso.
Un compuesto de Fórmula A para uso en el Esquema de Reacción B tiene la estructura de Fórmula A, en donde i es triflato o halo (incluyendo bromo, cloro, y yodo) , y en donde Ri, Xi, X2, X3, R3i y R32 son definidos como para un compuesto de Fórmula I'-A'. Para ácidos borónicos y derivados ácidos como se ilustra en la Fórmula B, M es ya sea Mx o M2. Mi es definido como para un compuesto de Fórmula I'-A'. Por ejemplo, Mi puede ser una porción 5-benzoxazolilo o 6-benzoxazolilo, en los que se incluyen pero no limitados a aquellas porciones ?? reveladas en la presente. M2 es una porción que es transformada sintéticamente a la forma Mi, después que la porción M2 ha sido acoplada al núcleo bic clico del compuesto de Fórmula A.
Para un compuesto de Fórmula B, G es hidrógeno o RQI, en donde !½. es alquilo, alquenilo, o arilo.' Alternativamente, B(OG)2 es tomado conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula B es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula E: GO H Fórmula E en donde G es H o RQI; RGI es alquilo, alquenilo, o arilo. Alternativamente, GO GO forma una porción cíclica de 5 ó 6 miembros; y R2 es una porción ?¾2, en donde la porción RG2 es H, acilo, o un grupo protector amino en los que se incluyen pero no limitados a carbamato de ter-butilo (Boc) , carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , p-metoxibencilo (PMB) y los semejantes.
Fórmula D Fórmula B' Fórmula B En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula B es un compuesto de Fórmula B', en donde G es RGI o un compuesto de Fórmula B" , en donde G es hidrógeno. El Esquema de Reacción C ilustra un esquema ejemplar para sintetizar un compuesto de Fórmula B', u opcionalmente, Fórmula B' ' para uso en el Esquema de Reacción C. Esta reacción procede vía hacer reaccionar un compuesto de Fórmula D con un borato de trialquilo o un derivado de ácido borónico para producir un compuesto de Fórmula B' . La reacción se lleva a cabo comúnmente en un solvente tal como dioxano o tetrahidrofurano . El borato de trialquilo incluye pero no está limitado a borato de triisopropilo y el derivado de ácido borónico incluye pero no está limitado a bis (pinacolato) diboro .
Cuando la reacción es efectuada con borato de trialquilo, una base tal como n-butillitio es agregada primero al compuesto de Fórmula D para generar un anión, antes de la adición del borato. Cuando la reacción efectuada con un derivado de ácido borónico tal como bis (pinacolato) diboro, un catalizador de paladio y una base es usada. Catalizadores de paladio típicos incluyen pero no están limitados a cloruro de paladio (difenilfosfino) ferroceno) . Una base apropiada incluye pero no está limitada a acetato de potasio.
Un compuesto de Fórmula D para uso en el Esquema de Reacción C es un compuesto en donde T2 es halo u otro grupo saliente, y M es como se define anteriormente en el Esquema de Reacción B. El compuesto de Fórmula B' puede ser convertido adicionalmente a un compuesto de Fórmula B' ' mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico .
En una modalidad de un compuesto de Fórmula B, B' , B", o E, los grupos G son hidrógeno. En otro de un compuesto de Fórmula B, B' , B" , o E, los grupos G son Roí.
En algunas modalidades, no efectúa ninguna transformación de síntesis de la porción Mi después de la reacción de acoplamiento cuando por ejemplo, Mi es 2-N-acetil-benzoxazol-5-ilo .
Algunos compuestos ejemplares de Fórmula B que pueden ser sintetizados vía el Esquema de Reacción C incluyen pero no están limitados a compuestos de las siguientes fórmulas: J-4-B K-6-B En otras modalidades de la invención, un compuesto de Fórmula E es sintetizado de un compuesto de Fórmula F, como se muestra en el Esquema de Reacción C-1: Esquema de Reacción C-1 Fórmula F Fórmula E El Esquema de Reacción C-1 ilustra un esquema ejemplar para sintetizar un compuesto de Fórmula E. Esta reacción procede vía hacer reaccionar un compuesto de Fórmula F con un borato de trialquilo o un derivado de ácido borónico para producir un compuesto de Fórmula E. Las condiciones de la reacción son como se describen anteriormente en el Esquema de Reacción C.
Un compuesto de Fórmula F para uso en el Esquema de Reacción C-1 es un compuesto en donde T2 es halo (en los que se incluyen Br, Cl, y I) u otro grupo saliente (en los que se incluyen pero no limitados a triflato, tosilato, y mesilato) , y la porción Gp es H, acilo, o un grupo protector amino en los que se incluyen pero no limitados a carbamato de ter-butilo (Boc) , carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , p-metoxibencilo (PMB) y los semejantes .
El compuesto de Fórmula E, en donde G es alquilo, puede ser convertido adicionalmente a un compuesto de Fórmula E, en donde G es hidrógeno, mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico.
En donde se desee, la desprotección de un sustituyente (por ejemplo, remoción de la protección de Boc de un sustituyente amino) sobre la porción de benzoxazolilo (esto es Mi de Fórmula C) es efectuada después del acoplamiento del compuesto de Fórmula B al compuesto de Fórmula A.
Algunos compuestos ejemplares con tales grupos protectores, incluyen pero no están limitados a compuestos de las siguientes fórmulas: Una transformación ejemplar de M2 a Mi se puede llevar a cabo vía el Esquema D mostrado a continuación.
Esquema de Reacción D Fórmula 3-1 Fórmula 3-2 Fórmula 3-3 Fórmula 3-4 Fórmula 3-5 Fórmula 3-6 En la Etapa 1, un compuesto de Fórmula 3-1 se hace reaccionar con ácido borónico 3-2, en presencia de tetrakis ( trifenilfosfina) paladio y una base apropiada, tal como carbonato de sodio en una mezcla de solventes acuoso/orgánicos para producir un compuesto de Fórmula 3-3. En la etapa 2, el compuesto de Fórmula 3-3 se hace reaccionar con aproximadamente 2 equivalentes de ácido nítrico en ácido acético como solvente para producir un compuesto de Fórmula 3-4. Dos transformaciones alternativas pueden ser usadas para efectuar la siguiente transformación de la Etapa 3. En el primer método, el compuesto de Fórmula 3-4 es tratado con ditionito de sodio e hidróxido de sodio en agua para producir un compuesto de Fórmula 3-5. Alternativamente, el compuesto de Fórmula 3-4 es reducido utilizando paladio sobre carbono en un solvente apropiado bajo una atmósfera de hidrógeno para producir un compuesto de Fórmula 3-5.
En la Etapa 4, el compuesto 3-5 se hace reaccionar con aproximadamente 1.2 equivalentes de bromuro de cianógeno en un solvente tal como una mezcla de metanol/tetrahidrofurano para producir un compuesto de Fórmula 3-6. El compuesto de Fórmula 3-6 puede ser transformado adicionalmente mediante otra sustitución o derivación.
Un compuesto de Fórmula 3-1 útil en el método del Esquema de Reacción D es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula 3-1, en donde en donde i es triflato o halo (incluyendo bromo, cloro, y yodo), y en donde Ri, Xi, X2, X3, R31 y R32 son definidos como para el compuesto de Fórmula I'-A'.
Compuestos ejemplares que tienen un núcleo pirazolopirimidina pueden ser sintetizados vía el Esquema de Reacción E.
Esquema de Reacción E A-2 Paso 1 4-1 Paso 2 4-2 Fórmula B Paso 3 Fórmula C En la Etapa 1 del Esquema de Reacción E, el compuesto A-2 en dimetilformamida (DMF) , se hace reaccionar con una N-halosuccinimida (NTXS) a aproximadamente 80°C, para proveer el compuesto 4-1, en donde ? es yodo o bromo. En la etapa 2, el compuesto 4-1 en DMF se hace reaccionar con un compuesto RiTx, en presencia de carbonato de potasio, para proveer el compuesto 4-2. En la etapa 4, el compuesto 4-2 es acoplado con un compuesto de Fórmula B utilizando catálisis de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, y en presencia de carbonato de sodio, para producir un compuesto de pirazolopirimidina como se muestra.
Un compuesto de Fórmula RiTx apropiado para uso en el Esquema de Reacción E es el compuesto en donde Ri es cicloalquilo o alquilo y Tx es halo (incluyendo bromo, yodo, o cloro) o un grupo saliente, en los que se incluyen pero no limitados a mesilato o tosilato.
Los Esquemas de Reacción F-M ilustran métodos de síntesis de reactivos de borano útiles en la preparación de intermediarios para uso en la síntesis de los compuestos de la invención como se describe en los Esquemas de Reacción A, B, y E anteriores, para introducir sustituyentes Mx.
Esquema de Reacción F F-2 Esquema de Reacción G G-5 G-6 Esquema de Reacción H H-1 H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7 Esquema de Reacción I 1-1 I-2 I-3 I-4 Esquema de Reacción J Reflujo, 2h J-3 J-4 Esquema de Reacción K K-6 Esquema de Reacción L L-6 Esquema de Reacción M M-1 Paso 1 M-2 Paso 3 G-6-B En un método alternativo de síntesis, un compuesto de Fórmula N-1 y un compuesto de N-2 son acoplados para producir un compuesto de Fórmula C. La etapa de acoplamiento es catalizada comúnmente al utilizar por ejemplo, un catalizador de paladio, en los que se incluyen pero no limitados a tetrakis ( trifenilfosfina)paladio. El acoplamiento es efectuado en general en presencia de una base apropiada, un ejemplo no limitante es carbonato de sodio. Un ejemplo de un solvente apropiado para la reacción es dioxano acuoso .
Un compuesto de Fórmula N-1 para uso en el Esquema de Reacción N tiene la estructura de Fórmula N-1, en donde G es hidrógeno o RGI, en donde RGI es alquilo, alquenilo, o arilo. Alternativamente, B(OG)2 del compuesto de Fórmula N-1 es tomado conjuntamente para formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros. Ri, Xi, X2, X3, R31 y R32 del compuesto de Fórmula N-1 son definidos como para un compuesto de Fórmula I'-A'.
Un compuesto de Fórmula N-2 para uso en el Esquema de Reacción N tiene la estructura de Fórmula N-2 en donde Ti es triflato o halo (incluyendo bromo, cloro, y yodo) . M del compuesto de Fórmula N-2 es ya sea Mi o M2. Mi es definido como para un compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, Mi puede ser una porción 5-benzoxazolilo o una porción 6-benzoxazolilo, en los que se incluyen pero no limitadas a aquellas porciones Mi reveladas en la presente. M2 es una porción que es transformada sintéticamente para formar Mi, después que la porción M2 porción ha sido acoplada al núcleo bicíclico del compuesto de Fórmula N-1.
Esquema de Reacción N-1 Fórmula N-3 Fórmula N-1 Un compuesto de Fórmula N-1 puede ser sintetizado como se muestra en el Esquema de Reacción N-1. Un compuesto de Fórmula N-1 se hace reaccionar con un borato de trialquilo o un derivado de ácido borónico para producir un compuesto de Fórmula N-l. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dioxano o tetrahidrofurano . El borato de trialquilo incluye pero no está limitado a borato de triisopropilo y el derivado de ácido borónico incluye pero no está limitada a bis (pinacolato) diboro .
Cuando la reacción es efectuada con borato de trialquilo, una base tal como n-butillitio es agregada primero al compuesto de Fórmula N-3 para generar un anión, antes de la adición del borato. Cuando la reacción es efectuada con un derivado de ácido borónico tal como bis (pinacolato) diboro, se usa un catalizador de paladio y una base. Los catalizadores de paladio representativos incluyen pero no está limitados a cloruro de paladio (difenilfosfino) ferroceno) . Una base apropiada incluye pero no está limitada a acetato de potasio.
Un compuesto de Fórmula N-3 apropiado para uso en el Esquema de Reacción N-l es un compuesto en donde T2 es halo u otro grupo saliente tal como mesilato, tosilato, o triflato. Xi, X2, X3, Ri, R3i, y R32 del compuesto de Fórmula N-3 es como se define para un compuesto de Fórmula I'-A'.
En algunas modalidades de la invención, un compuesto de Fórmula A, B, B' , B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", o N-3" es provisto como su sal, en los que se incluyen pero no limitados a clorhidrato, acetato, formiato, nitrato, sulfato, y boronato.
En algunas modalidades de la invención, un compuesto de paladio compuesto, en los que se incluyen pero no limitados a cloruro de paladio (difenilfosfino) ferroceno) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio, es usado en la síntesis de un compuesto de fórmula A, B, B' , B" , C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", N-3". Cuando un compuesto de paladio está presente en la síntesis de un compuesto de Fórmula A, B, B' , B" , C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", o N-3", está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.005 equivalentes molares a aproximadamente 0.5 equivalentes molares, de aproximadamente 0.05 equivalentes molares a aproximadamente 0.20 equivalentes molares, de aproximadamente 0.05 equivalentes molares a aproximadamente 0.25 equivalentes molares, de aproximadamente 0.07 equivalentes molares a aproximadamente 0.15 equivalentes molares, o aproximadamente 0.8 equivalentes molares a aproximadamente 0.1 equivalentes molares del compuesto de Fórmula A, B, B', B", C, D, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1 ó N-3. En algunas modalidades, un compuesto de paladio, en los que se incluyen pero no limitados a cloruro de paladio (difenilfosfino) ferroceno) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio está presente en la síntesis de un compuesto de Fórmula A, B, ?', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", o N-3" en aproximadamente 0.07, aproximadamente 0.08, aproximadamente 0.09, aproximadamente 0.10, aproximadamente 0.11, aproximadamente 0.12, aproximadamente 0.13, aproximadamente 0.14 ó aproximadamente 0.15 equivalentes molares de un material de partida de Fórmula A, B, B' , B" , C, C", D, E, E" , 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", o N-3" que es usado para sintetizar un compuesto de Fórmula A, B, B' , B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-l", o N-3".
En algunas modalidades de esquemas de reacción anteriores B, D, E, N o N-l, otra modalidad de los compuestos de Fórmula A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-l y N-3 es como se muestra en los Esquemas B' . D' . . E ' , N' o N-l' a continuación. En estas síntesis alternativas, que produen un compuesto de Fórmula C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-l o N-3, se usan compuestos que comprende una porción amino que tiene una porción Rc¡2 presente durante una o más de las etapas de síntesis, en donde R32 es un grupo protector amino en los que se incluyen pero no limitados a carbamato de ter-butilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz) , bencilo (Bz) , fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , p-metoxibencilo (PMB) y los semejantes. Estos compuestos incluyen un compuesto de Fórmula A", C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", A-2", 4-1", 4-2", N-l" o N-3" .
La porción RG2 es removida, utilizando métodos apropiados, en cualquier punto deseado, después de lo cual el compuesto de Fórmula C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-1 o N-3 tiene un hidrógeno R3i que reemplaza la porción RQ2 en la porción amino. Esta transformación es ilustrada específicamente para la conversión de un compuesto de Fórmula C" a un compuesto de C (esto es, como en la etapa 4 del Esquema de Reacción E') y para la conversión de un compuesto de Fórmula 3-6" a un compuesto de Fórmula 3-6 (esto es, como en la etapa 5 del Esquema de Reacción D'). Esta ilustración no es de ninguna manera limitante en cuanto a la elección de etapas, en donde un compuesto que comprende una ore R3IRG2 puede ser convertido a un ' compuesto que comprende una porción NR3iR32 en donde la porción R32 es hidrógeno.
Esquema de Reacción B' Esquema de Reacción D' Fórmula 3-1' Fórmula 3-2" Fórmula 3-3" Fórmula 3-4" Esquema de Reacción E' Fórmula A-2" Fórmula 4-1" Fórmula 4-2" Fórmula B Fórmula C" Fórmula C 20 Esquema de Reacción N' y N-l'' 25 Fórmula N-l" Fórmula N-3" Fórmula D Fórmula C" Fórmula C Adicionalmente, la invención abarca métodos de síntesis de los compuestos de A, B, B', B", C, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-l o N-3, en donde uno o más de M, ?? ó Ri tiene un grupo protector presente durante una o más etapas de la síntesis. Grupos protectores apropiado para uso para una porción de M, Mi o Ri son bien conocidos en el arte, también como los métodos de incorporación y remoción, y los reactivos apropiados para tales transformaciones.
Los compuestos de la invención, en donde X4 es C-R9 pueden ser preparados de manera análoga a aquellas descritas en los Esquemas de Reacción ilustrados anteriormente.
C. Subclases Ilustrativas de Compuestos de la invención Algunos compuestos ilustrativos de la invención son descritos a continuación. Los compuestos de la invención no están limitados de ninguna manera a los compuestos ilustrados en la presente.
Subclase la Subclase Ib Subclase 3a Subclase 3b Subclase 4a Subclase 4b Subclase 5a Subclase 5b 373 Subclase lia Subclase 12a Subclase 12b Subclase 16a Subclase 16b Compuestos ilustrativos de la invención incluyen aquellos de la subclase la, Ib, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, o 16b, en donde los sustituyentes Ri, Xi, y V son como se describe a continuación.
En algunas modalidades., cuando Ri es H y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2/ NHEt, MHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CO HMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es H y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMé, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es CH3 y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt , NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es CH3 y Xi es , V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, · o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es Et y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es Et y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es iPr y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es iPr y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En una modalidad, Ri es iPr, Xi es N, y V es NH2. En otra modalidad, Ri es iPr, Xi es N, y V es NHCOMe. En otras modalidades, cuando Ri es ciclobutilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ciclobutilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es ciclopentilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me . En Otras modalidades, cuando Ri es ciclopentilo y ?? es N V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, HCOiPr, · NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es fenilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es fenilo y ?? es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es piridin-2-ilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es piridin-2-ilo y Xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclohex-4-ilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclohex-4-ilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilpiperidin-4-ilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilpiperidin-4-ilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, HCOEt, HCOiPr, HCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclobut-3-ilo y ? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, NH2, NHEt, NHCOH, HCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclobut-3-ilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es ter-butilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ter-butilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es l-ciano-but-4-ilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando R es l-ciano-but-4-ilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt , NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Rj. es l-ciano-prop-3-ilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es l-ciano-prop-3-ilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , ' NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es 3-azetidinilo y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, NHCOH, HCOMe, HCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CO H e, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es 3-azetidinilo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe , O NHS02Me .
En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ¾- y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2í NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es . CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ¡QMH y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, HCOH, HCOMe, HCOEt , HCOiPf, NHCOOMe , CONHMe, o HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ^NH y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe , CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es ^NH y i es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o. NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es An NH2 y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt , NHCOH, HCOMe, HCOEt , HCOiPr, HCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es A y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, HCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es HO y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es -O y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, HEt , HCOH, NHCOMe, HCOEt , HCOiPr, HCOOMe , CO HMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, HCOH, NHCOMe, HCOEt, NHCOiPr, HCOOMe, CONHMe, O HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ¾> y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando R± es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es +\ y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, NH2, HEt, HCOH, NHCOMe , NHCOEt, NHCOiPr, HCOOMe , CO H e, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es 'V y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, . o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, NHEt , NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, HCOiPr, HCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, H e, NH2, NHEt, HCOH, NHCOMe, HCOEt, HCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?1 es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2/ NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ' H y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O En otras modalidades, cuando Ri es Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O En otras modalidades, cuando Ri es es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, · NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es Oo y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, NH2, HEt, HCOH, HCOMe, HCOEt , HCOiPr, HCOOMe, CO HMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es OH y xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2/ NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O 2Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es CO H e y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2, HEt, NHCOH, HCOMe, NHCOEt , HCOiPr, HCOOMe, CONHMe , o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o íj¾S02Me. En otras modalidades, cuándo Ri es e y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o N¾S02Me. En otras modalidades, cuando es Me y i es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N"OH y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N"OH y ?? .es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando R± es hO e y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt , NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, HCOOMe, CONH e, O HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ?-??ß y ?? es ?, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt,' NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O >02Me. En otras modalidades, cuando Ri es / X° y i es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es / 0 y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, . NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y xx es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es ó OH y xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, HEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONH e, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es QoT y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es o Me y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es S y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es O S y Xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y xx es , V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2( NHEt, HCOH, NHCOMe, NHCOEt, HCOiPr, HCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es i y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o ¾[HS02Me. En otras modalidades, cuando Rx es / y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, N¾, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N~OH y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2/ NHEt , NHCOH, NHCO e, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONH e, o HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N-OMe y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es N~O e y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es yl ? y es NT" V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?1 es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ? es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, HEt, HCOH, HCOMe, NHCOEt , HCOiPr, NHCOOMe, CONH e, o HS02Me .
En otras modalidades, cuando Ri es OH y ?-L es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es c' OH y ?a es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?1 es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es oH y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, HCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o HS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt,. NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xx es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2, HEt, HCOH, NHCOMe, HCOEt, HCOiPr, HCOOMe, CO HMe, O NjHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es NH2 y ?1 ES JJ# v es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me .
En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O 302Me. En otras modalidades, cuando Ri es N y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o 302Me. En otras modalidades, cuando Ri es N y x1 es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2/ NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es , V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es CH3 y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me . En otras modalidades, cuando Ri es y X-L es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es NH2, HEt, NHCOH, NHCOMe, HCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O HS02 e. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, 'NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, HMe, H2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, HCOEt, NHCOiPr, HCOOMe, CO HMe, O NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es fenilamino, behcilo, fenilo, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, o NHS02Me. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es fenilamino, bencilo, fenilo, NHMe, NH2 , NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, O NHS02Me .
En las modalidades indicadas, piridin-2-ilo es , N-metilaminociclohex-4-ilo es , N-metilpiperidin-4-ilo es y N-metilaminociclobut-3-ilo es Compuestos Ilustrativos de la invención incluyen aquellos de las subclases la, Ib, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, lia, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, o 16b, en donde los sustituyentes Rlf ??, y V son como se describe a continuación. En algunas modalidades, cuando ¾ es H y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es H y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es CH3 y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es CH3 y Xx es N, V es ciclopropancarboxamido, . ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Rx es Et y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es Et y Xx es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es iPr y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilaraino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es iPr y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, rtiorfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Rx es ciclobutilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ciclobutilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es ciclopentilo y Xi es · CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ciclopentilo y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es fenilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es fenilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es piridin-2-ilo y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es piridin-2-ilo y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclohex-4-ilo y Xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclohex-4-ilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es N-metilpiperidin-4-ilo y Xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilpiperidin-4-ilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En algunas modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclobut-3-ilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N-metilaminociclobut-3-ilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ter-butilo y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolinó. En otras modalidades, cuando Ri es ter-butilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades," cuando Ri es l-ciano-but-4-ilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino . En otras modalidades, cuando Ri es l-ciano-but-4-ilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es l-ciano-prop-3-ilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es l-ciano-prop-3-ilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es 3-azetidinilo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es 3-azetidinilo y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es "o ^- y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es A NH - y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es V / NH2 y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es / NH2 y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es A NH2 y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es / y xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxie ilamino, morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es Í1 y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es ? y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino,' hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando R\ es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es y ?? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando R% es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ciclopropancarboxamido , ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, iclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, olino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino . En otras modalidades, cuando Ri es Oo y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y XI es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino , hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es coNH e y xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es coNHMe y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando ¾ es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- do, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y X! es CH, V es ciclopropancarboxamido, clopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Rx es N"OH y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N~OMe y ? es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N~0Me y X1 es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y X! es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es ?, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es 6 OH y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ? es CH, v es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, t morfolinoetilamino , hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es Xi es N, V es ciclopropancarboxaiti ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, v es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ' 0 y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En, otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino , hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es . y i es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N- morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es , V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-iUOrfolino. En otras modalidades, cuando Ri es 5L' y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N~0Me ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es N~O e y ?? es , V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando. Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ? O y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino , hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino .
En otras modalidades, cuando Ri es OH y es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es OH y es N, v es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es / OH y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es VOH y ES CH, V es ¦ ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino , o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y xx es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y x es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,. o N-morfolino En otras modalidades, cuando Ri es ciclopropancarboxamido , ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y ?? es , V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino .
En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es , V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es H3C y ?? es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y xx es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es ciclopropil,amino., m.orfolinoetil.amin.o, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o . N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es / "~Xi^ es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y i es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino , hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es y Xi es CH, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino. En otras modalidades, cuando Ri es Xi es N, V es ciclopropancarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o N-morfolino.
En las modalidades anotadas, ciclopropancarboxamido es V , ciclopropilamino es 2-morfolinoetilamino es , hidroxietilamino , y N-morfolino es Tabla 1.
Actividad biológica de varios compuestos ilustrativos de la invención La Tabla 1 muestra la actividad biológica en análisis de cinasa de mTOR y PI3K de varios compuestos' de la invención. La escala utilizada en la Tabla 1 es como sigue: ++++ menos de Cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente pueden mostrar una actividad biológica en un análisis de inhibición de mTOR o PI3K de entre aproximadamente 0.5 nM y 25 µ? (IC5o) · En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención se pueden enlazar específicamente a una cinasa de PI3 o una cinasa de proteína seleccionada del grupo que consiste de mTor; cinasa de proteína dependiente de ADN, cinasa de proteína dependiente de ADN (número de acceso de proteína Pubmed (PPAN) AAA79184), cinasa de tirosina Abl (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoyética (PPAN CA119695) , Src (PPAN CAA24495) , receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619) , receptor del factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG43241) , receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820) , receptor de factor de célula madre (PPAN AAF22141), receptor de cinasa de tirosina-proteína TIE-2 (PPAN Q02858) , cinasa 3 de tirosina fms-relacionada (PPAN NP_004110), receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080); RET (PPAN CAA73131) y cualesquier otras cinasas de proteína enlistadas en las tablas y figuras adjuntas, también como cualesquier mutantes funcionales de las mismas . En algunas modalidades, las IC50 de un compuesto de la invención para ????a, ????ß, .????? .o ????d es menor de aproximadamente 1 uM, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de 1 nM o aún menor de aproximadamente 0.5nM. En algunas modalidades, la IC5o de un compuesto de la invención para mTor es menor de aproximadamente 1 uM, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de 1 nM o aún menor de 0.5 nM. En algunas otras modalidades, uno o más compuestos de la invención exhiben especificidad de enlace dual y son aptos de inhibir una cinasa de PI3 (por ejemplo, una cinasa de PI3 clase I) también como una cinasa de proteína (por ejemplo, mTor) con un valor de IC50 menor de aproximadamente 1 uM, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de 1 nM- o aún menor de aproximadamente 0.5 nM. En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención pueden ser aptos de inhibir cinasas de tirosina en las que se incluyen, por ejemplo, cinasa de proteína dependiente de ADN, cinasa dependiente de proteína de ADN (número de acceso de proteína Pubmed (PPAN) AAA79184) , cinasa de tirosina Abl (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoyética (PPAN CAI19695) , Src (PPAN CAA24495) , receptor 2 de factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor del factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG43241), receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820) , receptor de factor de célula madre (PPAN AAF22141) , receptor de cinasa de tirosina-proteína TIE-2 (PPAN Q02858) , cinasa 3 de tirosina fms-relacionada (PPAN NP_004110), receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquietas (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) y imitantes funcionales' de las mismas. En algunas modalidades, la cinasa de tirosina es Abl, Bcr-Abl, EGFR o Flt-3 y cualesquier otras cinasas enlistadas en las Tablas de la presente.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención producen inhibición selectiva de transducción de señal moderada por mTor, en comparación con PI3K corriente arriba. En algunas otras modalidades, los compuestos provistos en la presente pueden inhibir la actividad moderada por mTor más efectivamente que rapamicina, proporcionando así un tratamiento alternativo para condiciones resistentes a rapamicina .
En algunas modalidades, los compuestos de la invención incluyen pero no están limitados a aquellos mostrados en la Tabla 1 inhiben selectivamente tanto la actividad de mTorCl como laactividad de mTorC2 en relación con una, dos, tres ó todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (PI3-cinasa) . Como se indica anteriormente, las cinasas de PI3 tipo I son PI3-cinasa a, PI3-cinasa p, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d. Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención pueden inhibir mTORCl y mT0RC2 con una IC50 que es l/10a, l/20s, 1/252, 1/502, 1/1002, 1/2002, 1/3002, 1/4002, l/500a, 1/10002, 1/20002 o menos que la IC50 para una o más Pl3-cinasas tipo I que consisten de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y PI3-cinasa d. En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención son sustancialmente inefectivos para inhibir una PI3-cinasa tipo I a una concentración de lOOnM, 200nM, 500nM o luM, 5 uM o lOu o más alta en un análisis de cinasa in vítro.
En otras modalidades, los compuestos de la invención en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 y otros mostrados en la Tabla 1, inhiben selectivamente tanto la actividad de mTORCl como la actividad de mTORC2 en relación con una, dos, tres o todas las PI3-cinasas tipo I I o I II , por ejemplo, Pl3KC2a, ??3?02ß y VPS34. En particular, uno o más compuestos de la invención pueden inhibir mTORCl y mT0RC2 con una IC50 que es 1/10°, 1/20°, 1/25°, 1/50°, 1/100°, 1/200°, 1/300°, 1/400°, 1/500°, 1/1000°, 1/2000° o menor que la IC50 para una o más Pl3-cinasas tipo II o II I .
En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 y otros mostrados en la Tabla 1, inhiben selectivamente tanto la actividad de mTORCl como la actividad de mT0RC2 en relación con una o más Pl4-cinasas tales como Pl4ka y PI4K ß. Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención pueden inhibir la mTORCl y mT0RC2 con una IC50 que es 1/10°, 1/20°, 1/25°, 1/50°, 1/100°, 1/200°, 1/300°, 1/400°, 1/500°, 1/1000°, 1/2000° o menor que la IC5o para una o más PI4-cinasas .
En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados a aquellos mostrados en la Tabla 1, inhiben selectivamente tanto la actividad de mTORCl como la actividad de mTORC2 en relación con una o más cinasas de proteína en las que se incluyen cinasa de serina/treonina tal como ADN-PK. Tal inhibición selectiva puede ser evidenciada, por ejemplo, por el valor de IC50 del compuesto de la invención que puede ser ½, 1/32 , 1/42, l/5a, 1/72, 1/10°, 1/152, 1/20°, 1/25°, l/30a, l/40a, 1/50°, 1/100°, 1/1502, 1/200°, 1/300°, 1/400°, 1/500°, 1/1000°, 1/2000° o menos en comparación con aquel de una cinasa de proteína de referencia. En algunas instancias, los compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados a aquellos mostrados en la Tabla 1, carecen de reactividad cruzada sustancial con . por lo menos aproximadamente 100, 200·, 300 o más cinasas de proteína diferentes a mTORCl o mT0RC2. La carencia de reactividad cruzada sustancial con otras cinasas de proteína sin mTor puede ser evidenciada por ejemplo, por al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o actividad de cinasa más alta retenida cuando el compuesto de la invención es aplicado a la cinasa de proteína a una concentración de 1 µ?, 5 µ?, 10 µ? o más alta.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención inhiben selectivamente tanto la actividad de mTor con un valor de IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 p o incluso 1 pM o menos tal como se determina en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades , uno o más compuestos de la invención inhiben la fosforilación de Akt (S473) y Akt (T308) más efectivamente que rapamicina, cuando es probada a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención compiten con ATP por el enlace al sitio de enlace de ATP sobre mTorCl y/o mTorC2.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención son aptos de inhibir y/o modular de otra manera la transduccion de señal celular vía una o más cinasas de proteína o cinasas de lípidos reveladas en la presente. Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención son aptos de inhibir o modular la salida de una ruta de transducción de señal. La salida de la transducción de señalización de una ruta dada puede ser medida por el nivel de fosforilación, desfosforilación, transmutación, reducción, oxidación de una molécula de señalización en la ruta de interés. En otra modalidad especifica, la salida de la ruta puede ser una salida celular o fenotípica (por ejemplo, modulación/inhibición de proliferación celular, muerte celular, apoptosis, autofagia, fagocitosis, avance del ciclo celular, metástasis, invasión celular, angiogénesis , vascularización, ubiquitinación, traducción, transcripción, tráfico de prote na, función mitocondrial , función de golgi, función reticular endoplásmica, etc.). En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención son aptos de, a manera de ejemplo, provocar apoptosis, provocar detención del ciclo celular, inhibición de proliferación celular, inhibición de crecimiento de tumor, inhibición de angiogénesis, inhibición de vascularización, inhibición de metástasis y/o inhibición de invasión celular.
En algunas modalidades , uno o más compuestos de la invención provocan apoptosis de dicha célula o detienen el ciclo celular. El ciclo celular puede ser detenido en la fase G0/G1, fase S y/o fase G2/M por los compuestos presentes.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados a los compuestos enlistados en la Tabla 1 son aptos de inhibir la proliferación celular. Por ejemplo, en algunos casos, uno o más compuestos de la invención enlistados en la Tabla 1 pueden inhibir la proliferación de células de tumor o líneas celulares de tumor con un amplio intervalo de condensación genética. En algunos casos, los compuestos de la invención pueden inhibir la proliferación de células PC3 in vitro o en un modelo in vivo, tal como un modelo de ratón de xenoinjerto. En algunos casos, la proliferación de células PC3 cultivadas in vitro puede ser inhibida con una IC50 de menos de lOOnM, 75nM, 50n , 25nM, 15nM, lOnM, 5nM, 3nM, 2nM, InM, 0.5nM, 0. InM o menos por uno o más compuestos de la invención enlistados en la Tabla 1.
En algunos casos, la fosforilación de AKT puede ser inhibida con una IC50 de menos de lOOnM, 75nM, 50nM, 25nM, 15nM, lOnM, 5nM, 3nM, 2nM, InM, 0.5nM, 0. InM o menos por uno o más compuestos de la invención enlistados en la Tabla 1. La inhibición de fosforilación de AKT puede ser parcial o completamente bloqueada por la adición de sangre entera humana. En algunos casos, en uno o más compuestos de la invención enlistados en la Tabla 1 exhiben enlace específico y/o inhibición de mTor, tal como se evidencia por un incremento pequeño (por ejemplo, menos de aproximadamente 0.5 veces, 1 vez, 2 veces o 3 veces) en IC50 para la inhibición de fosforilación de AKT de células cultivadas en sangre entera, en comparación con medio de cultivo estándar (por ejemplo, DMEM 10% FBS) .
En algunos casos, la proliferación de tumores primarios derivados de sujetos (por ejemplo, pacientes de cáncer) puede ser inhibida por un compuesto de la invención, como se muestra por análisis in vi tro o modelos in vivo (por ejemplo, utilizando las células de tumor del sujeto para generar un modo de xenoinjerto) . En algunos casos, la proliferación de línea de célula de tumor primario puede ser inhibida por una IC50 de menos de lOOnM, 75nM, 50nM, 25nM, 15nM, lOnM, 5nM, 3nM, 2nM, InM, 0.5nM, 0. InM o aún menos por uno o más compuestos de la invención enlistados en la Tabla 1. En algunos casos, la IC50 promedio de un compuesto de la invención para inhibir un panel de 10, 20, 30, 40, 50, 100 o más células de tumor primarias puede ser de aproximadamente 200 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM o incluso menor. Las células de tumor que pueden ser inhibidas por los compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitadas a células pancreáticas, renales (riñon, ) , hueso, nasofaríngeo, gástrico, estómago, ovario, oral, pecho, sangre, próstata, rectal, colon, colorrectal, biliar, neural, pulmón y dérmicas.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención son efectivos para bloquear señales de proliferación celular en células deficientes en actividad de PTEN pero que expresan Pl3Ka. En algunos casos-, la señalización de proliferación celular puede ser inhibida por uno o más compuestos de la invención en los que se incluyen pero no limitados a aquellos mostrados en la Tabla 1, tal como se evidencia por análisis de Western Blot de fosforilación de proteínas tales como AT (fosforilación en T308 o S473), 4EBP1 (fosforilación en S65), S6 (fosforilación en S240/244) , F0X01 (fosforilación en T24/3a T32), T5?3ß (fosforilación en S9), PRAS40 (fosforilación en T246) o fosforilación de APK. En algunos casos, los compuestos de la invención pueden inhibir la fosforilación de cualquiera de estos objetivos a un grado mayor que rapamicina bajo las condiciones probadas. En otros casos, los compuestos de la invención pueden inhibir la fosforilación de proteínas de señalización y suprimir la proliferación de células que contienen estas proteínas de señalización pero que son resistentes a agentes quimioterapéuticos existentes en los que se incluyen pero no limitados a rapamicina, Gleevec, dasatinib, agentes alquilantes, antimetabolitos , antraciclinas , alcaloides de plantas, inhibidores de topoisomerasa y otros agentes antitumor revelados en la presente.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados a aquellos mostrados en la tabla 1, pueden inhibir células de tumor que comprenden un amplio intervalo de mutaciones que provocan tumor o activación. Tales mutaciones incluyen pero no están limitadas a mutaciones en KRAS, PI3KCD .. BRAF, TSC1/2, PBKclass A, LATI, y PTEN. Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Tabla 1, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1, pueden inhibir la proliferación de células de tumor que comprenden mutaciones en KRAS en G12, G13 o mutaciones en Q61 en los que se incluyen pero no limitados a mutaciones G12V, G12S, G13D, Q61K y mutaciones Q61H. En otro ejemplo, uno o más compuestos de la invención pueden inhibir, la proliferación de células de tumor que comprenden mutaciones en BRAF en V600, en los que se incluyen pero no limitados a la mutación V600e. En otro ejemplo, uno o más compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Tabla 1, pueden inhibir la proliferación de células de tumor que comprenden una mutación en Pl3KCct en E545, P449 o H1047 en los que se incluyen pero no limitados a las mutaciones E545K, H1047R y P449T. En todavía otro ejemplo, uno o más compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Tabla 1, pueden inhibir la proliferación de células de tumor que comprenden mutaciones de activación en una o más combinaciones de genes, tales como por ejemplo, mutaciones de activación en PTEN y KRAS, PTEN y BRAF o PTE ' y Pl3KCa. En todavía otro ejemplo, uno o más compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Tabla 1, pueden inhibir células de tumor o líneas de células de tumor que comprenden mutaciones de activación en una o más combinaciones de genes, tales como por ejemplo, mutaciones de activación en BRAF y Pl3KCa.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención, en los que se incluyen aquellos de la Tabla 1, pueden provocar detención del ciclo celular. En algunos casos, las células tratadas con uno o más compuestos de la invención, en los que se incluyen el compuesto 1 y otros de la Tabla 1, pueden detener o hacer más largo para proceder de una o más etapas del ciclo celular, tales como G0/Gi, S o G2/M. Por ejemplo, las células tratadas por uno o más compuestos de la invención pueden detener o tomar más tiempo para proceder a través de la etapa del ciclo celular G0/Gi. En algunos casos, aproximadamente 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% o más de las células tratadas por uno o más compuestos de la invención pueden estar en la etapa del ciclo celular Go Gi. En algunos casos, las células que exhiben detención del ciclo celular en la etapa del ciclo celular G0/Gi en respuesta al tratamiento con los compuestos de la invención son células de tumor o células que se dividen rápidamente. En algunos casos, las células que exhiben detención del ciclo celular en la etapa del ciclo celular G0/Gi en respuesta al tratamiento con uno o más compuestos de la invención son células HCT116 o células SW620. En algunos casos, uno o más compuestos de la invención, tales como compuestos de la Tabla 1, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1, exhiben un grado comparable o mayor de detención de Go/Gi, en comparación con un inhibidor que inhibe uno o más PI3-cinasas. En algunos casos, los compuestos de la invención efectúan un grado comparable o mayor de detención de Go/Gi en comparación con un inhibidor que inhibe tanto mTOR y una o más PI3K en células de tumor. En algunos casos, los compuestos de la invención efectúan un grado comparable o mayor de detención de Go Gi en comparación con rapamicina o doxorubicina.
En algunas modalidades, la señalización celular en células de tumor xenoinjertadas a ratones descubiertos at micos hembra puede ser inhibida por uno o más compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Tabla 1, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1. En algunos casos, la señalización celular puede ser inhibida por uno o más compuestos de la invención, tal como se evidencia por detección Western Blot de proliferación de proteínas extraídas de tumores homogeneizados , tales como fosforilación de AKT en T308 o S473, fosforilación de 4EBP1 en S65, fosforilación de S6 en S240/244. En algunos casos, la inhibición de fosforilación puede ser comparable a o mayor que aquella provista por inhibidores conocidos de fosforilación, tales como un inhibidor de PI3 K Pan que también inhibe una o más isoformas de mTOR (inhibidor de PI 3K Pan/mTor) bajo las condiciones probadas. En otros casos, uno o más compuestos de la invención pueden inhibir la fosforilación de proteínas que otros inhibidores tales como inhibidores de PI3K Pan/mTor no efectúan o tienen poco efecto sobre por ejemplo, la fosforilación de AKT en T308 y S473.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 y otros mostrados en la Tabla 1, provocan una reducción en el volumen de tumor de tumores de xenoinjerto en ratones atímicos desnudos hembra. Por ejemplo, el tratamiento con uno o más compuestos de la invención da como resultado la reducción en el crecimiento o volumen de tumor provocado por injertación de células de tumor de U87-MG, A549, ZR-75-1 o 786-0 en ratones descubiertos. Los compuestos de la invención pueden ser administrados oral, subcutánea o intravenosamente o cualesquier otros métodos de administración de compuestos provistos en la presente. En algunos casos, los compuestos son administrados una vez a la semana, un día sí y un día no, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o más. En algunos casos, se administran 0.01 mg/Kg de compuesto, 0.05mg/Kg, O.lmg/Kg, 0.2mg/Kg, 0.4mg/Kg, 0.5mg/Kg, lmg/Kg, 1.5mg/Kg, 2mg/Kg, 3mg/Kg, 4mg/Kg, 5mg/ g, 7.5mg/Kg, 10mg/Kg., 100mg/Kg o más de compuesto a la vez. En algunos casos, una reducción significativa en volumen de tumor puede ser detectada en 5, 10, 15, 20, 25 o 30 días de injertación del tumor .
La invención provee una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos revelados en la presente. En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alteraciones tales como alteraciones hiperproliferativas , en las que se incluyen pero no limitadas a cánceres, tales como leucemia mieloide aguda, linfoma, timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, mesotelioma, mediastino, cavidad oral y orofar ngeo, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, pecho, cervical, cabeza, cuello, renal, riñon, hígado, sistema hepatobiliar , intestino delgado, colon, recto, ano, endometrial, próstata, colorrectal, uretra, esofagal, testicular, ginecológico, pene, testículos, ovarios, sistema endocrino, piel, tiroideo, SNC, PNS, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) , otros cánceres viral-inducidos, sarcomas del tejido blando y hueso y melanomas de origen cutáneo e intraocular. Loa cánceres incluyen tumores sólidos, también como malignidades hematológicas . Además, un cáncer en cualquier etapa de avance pede ser tratado, tales como cánceres primarios, metastáticos y recurrentes.
En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de una alteración hiperproliferativa no cancerosa, tal como un tumor benigno, por ejemplo pero no limitado a, para el tratamiento de una hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), pecho, pulmón, riñon, páncreas, restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrtofia prostética benigna (BPH) ) .
En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con una respuesta inmune indeseable, sobre activa, peligrosa o perjudicial en un mamífero. Tal respuesta inmune indeseable puede estar asociada con o dar como resultado en, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxis, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped y lupus eritematoso. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usadas para tratar otras enfermedades respiratorias, en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedad que afecta los lóbulos del pulmón, la cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos responsables de la respiración.
La invención también provee composiciones para el tratamiento de falla de multiórganos .
La invención también provee composiciones para el tratamiento de enfermedades del hígado (incluyendo diabetes) , pancreatitis, enfermedad de vesícula biliar (incluyendo piedras de riñon) o enfermedad de riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal diabetes-inducida) o dolor en un mamífero.
La invención provee además una composición para la prevención de implante de blastocisto en un mamífero.
La invención también es concerniente con una composición para el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que se puede manifestar como angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, aterosclerosis , enfermedades de la piel tales como psoriasis, exema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, de próstata, colon y epidermoide.
La invención provee además composiciones para el tratamiento de alteraciones que involucran agregación de plaquetas o adhesión de plaquetas, en las que se incluyen pero no limitados a síndrome de Bernard-Soulier , tromboblastenia de Glanzmann, síndrome de Scout, enfermedad de von Willebrand, síndrome de Hermansky-Pudlak y síndrome de plaquetas de Gray.
En algunas modalidades, se proveen composiciones para el tratamiento de una enfermedad que es atrofia del músculo esquelético, hipertrofia esquelética o muscular. La invención provee además composiciones para el tratamiento de alteraciones en las que se incluyen pero no limitadas a cánceres como se discute en la presente, alteraciones relacionadas con trasplantes (por ejemplo, disminución de proporciones de rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, etc.), esclerosis muscular (MS) , alteraciones alérgicas (por ejemplo, artritis, encefalomielitis alérgica) y otras alteraciones inmunosupresoras-relacionadas, alteraciones metabólicas (por ejemplo, diabetes), reducción del engroSarniento intimal en seguida de lesión vascular y alteraciones de prote na mal plegadas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Gaucher, enfermedad de parkinson, enfermedad de Huntington, fibrosis quística, degeneración macular, retinitis pigmentosa y alteraciones de prión) (ya que la inhibición de mTOR puede aliviar los efectos de agregados de proteina mal plegados) . Las alteraciones también incluyen síndromes de hamartoma, tales como esclerosis tuberosa y enfermedad de Cowden (también denominada síndrome de Cowden y síndrome de hamartoma múltiple) .
En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de alteraciones oftálmicas. La composición es formulada para administración ocular y contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración ocular. Las composiciones farmacéuticas de la invención apropiadas para administración ocular pueden ser representadas como formas de dosificación discreta, tales como gotas o atomizaciones,, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un ingrediente activo, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso y una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. Se pueden preparar colirios al disolver el ingrediente activo en una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, solución reguladora del pH, etc., o al combinar composiciones de polvos para ser disueltas antes del uso. Otros vehículos pueden ser escogidos, como es conocido en el arte, en los que se incluyen pero no limitados a: solución salina equilibrada, solución salina, poliéteres solubles en agua tales como polietilenglicol, polivinilos, tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuate y polisacáridos tales como dextranas y glicosaminoglicanas tales como hialuronato de sodio. Si se desea, aditivos usados ordinariamente en los colirios pueden ser agregados. Tales aditivos incluyen agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.), agente regulador del pH (por ejemplo, ácido bórico) , monohidrogeno fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, etc.), conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, etc.), espesantes (por ejemplo, sacáridos tales como lactosa, manitol, maltosa, etc.; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal tales como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc.; por ejemplo, mucopolisacáridos tal como sulfato de condroitina, etc.; por ejemplo, hialuronato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos para aquellos experimentados en el arte) .
Las composiciones farmacéuticas presentes son formuladas comúnmente para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo o una sal, éster, profñarmaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En donde se desee, las composiciones farmacéuticas contienen sal aceptable farmacéuticamente y/o complejo de coordinación de la misma y uno o más excipientes, portadores aceptables farmacéuticamente, en los que se incluyen diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes en los que se incluye solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradotes de permeación, solubilizadores y activantes.
Las composiciones farmacéuticas presentes pueden ser administradas solas o en combinación con uno o más de otros agentes, que son también administrados comúnmente en forma de composiciones farmacéuticas. En donde se desee, en uno o más compuestos de la invención y otro(s) agente (s) pueden ser mezclados a una preparación o ambos componentes pueden ser formulados en preparaciones separadas para usarlos en combinación separadamente o al mismo tiempo.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos provistos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son menos del 100%%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%,' 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% o 0.0001% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos de la invención es mayor de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% o 0.0001% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 26%,' aproximadamente 0.06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0.6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0.9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la concentración di uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4.5%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 3.5%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0.06% a aproximadamente 2.5%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la cantidad del uno o más compuestos de la invención es menor o igual a 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g o 0.0001 g.
En algunas, modalidades, la cantidad del uno o más compuestos de la invención es más de 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g o 10 g.
En algunas modalidades, la cantidad del uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g o 1-3 g.
Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día. Una dosificación ejemplar es de 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la ruta de administración, la forma en la cual el compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso corporal del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del médico que atiende.
Una composición farmacéutica de la invención contiene comúnmente un ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto) de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente y/o complejo de coordinación del mismo y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, portadores, en los que se incluyen pero no limitados a diluyentes sólidos inertes y rellenos, diluyentes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradotes de permeación, solubilizadores y adyuvantes .
Se describen a continuación composiciones farmacéuticas ejemplares no limitantes y métodos para preparación de las mismas .
Composiciones farmacéuticas para administración oral .
En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para administración oral que contiene un compuesto de la invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración oral .
En algunas modalidades , la invención provee una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de un segundo agente y (iii) un excipiente farmacéutico apropiado para administración oral. En algunas modalidades, la composición contiene además: (iv) una cantidad efectiva de un tercer agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica liquida apropiada para consumo oral. Composiciones farmacéuticas de la invención apropiadas para administración oral pueden ser presentadas como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sacos o tabletas o líquidos o atomizaciones en aerosol, que contienen cada una, una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como en polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de traer el ingrediente activo en asociación con el portador, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portador líquido o portadores sólidos finamente diluidos o ambos y luego, si es necesario, formar el producto a la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos , opcionalmente mezclados con un excipiente, tales como pero no limitados a un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensoactivo o agente dispersante. Tabletas moldeadas pueden ser fabricadas al moldear en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte .
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, el agua puede ser agregada (por ejemplo, 5%) en las artes farmacéuticas como medio para simular almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida en almacenamiento o la estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. · Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden ser preparadas utilizando ingredientes anhidros o ingredientes que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o condiciones de baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención que contienen lactosa pueden ser fabricadas anhidras si se espera contacto sustancial con humedad y/o humectación durante la manufactura, empaque y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede ser preparada y almacenada de tal manera que su naturaleza anhidra sea mantenida. Así, las composiciones anhidras pueden ser sacadas utilizando materiales que se sabe impiden la exposición al agua de tal manera que pueden ser incluidos en kits de formulación apropiados. Ejemplos de empaque apropiado incluyen pero no están limitados a hojas metálicas selladas herméticamente, plástico o los semejantes, recipientes de dosis unitaria, paquetes vesiculares y paquetes de bandas.
Un ingrediente activo puede ser confinado en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. En la preparación de las composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados como portadores, tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes ' colorantes y los semejantes en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elíxires) o aerosoles o portadores tales como talcos, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes pueden ser usados en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades sin el uso de lactosa. Por ejemplo, portadores apropiados incluyen polvos, cápsulas y tabletas con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales .
Aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen pero no están limitados a almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato . de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado , hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos .
Ejemplos de rellenos o cargas apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación reveladas en la presente incluyen pero no están limitados a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelátinizado y mezclas de los mismos.
Se pueden usar desintegrantes en las composiciones de la invención para proveer tabletas que se desintegran cuando son expuestas a ün medio ambiente acuoso. Demasiado de un desintegrante puede producir tabletas que se pueden desintegrar en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se presente la desintegración y puede así alterar la velocidad y extensión de liberación del (los) ingrediente (s) activo (s) de la forma de dosificación. Así, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni demasiado poca ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación del (los) ingrediente (s) activo (s) puede ser usada para formar las formas de dosificación de los compuestos revelados en la presente. La cantidad de desintegrante buscado puede varar en base al tipo de formulación y modo de administración y puede ser fácilmente discernible para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Se puede usar aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso de desintegrante o aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de desintegrante en la composición farmcéutica. Los desintegrantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, cros-caramelosa de sodio, crospovidona, poliacrilinpotasio, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado , otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas , gomas o mezclas de los mismos .
Lubricantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar o mezcla de los mismos, lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos . Un lubricante puede opcionalmente ser agregado, en una cantidad de menos de aproximadamente 1% en peso de la composición farmacéutica.
Cuando suspensiones acuosas y/o elíxires son deseables para administración oral, el ingrediente activo en el mismo puede ser combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes , materia colorante o tintes y si así se desea, agentes emulsificantes y/o agentes de dispersión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos .
Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el sistema gastrointestinal y proveer mediante esto una acción sostenida en un período más largo. Por ejemplo, un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. Formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
El surfactante que puede ser usado para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a surfactantes hidrofílieos , surfactantes lipofílieos y mezclas de los mismos. Esto es, se puede emplear una mezcla de surfactantes hidrofílieos , se puede emplear una mezcla de surfactantes lipofilicos o se puede emplear una mezcla de por lo menos un surfactante hidrof lico y por lo menos un surfactante lipofílico..
Un surfactante hidrofilico apropiado puede tener en general un valor de HLB de por lo menos 10, mientras que los surfactantes lipofilicos apropiados pueden tener en general un valor de HLB menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hirofilicidad e hidrofobicidad relativa de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor de "HLB"). Los surfactantes con valores de HLB más bajos son más lipofilicos o hidrofóbicos y tienen mayor solubilidad en aceite, mientras que los surfactantes con valores de HLB más altos son más hidrofílicos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Los surfactantes hidrofílicos son en general considerados ser aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, también como compuestos aniónicos, catiónicos o suiteriónicos para los cuales la escala de HLB no es en general aplicable. Similarmente, los surfactantes lipofilicos (esto es, hidrofóbicos) son compuestos que tienen un valor de HLB menor o igual a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un surfactante es solamente una guía aproximada usada en general para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
Los surfactantes hidrofílicos pueden ser ya sea iónicos o no iónicos. Surfactantes iónicos apropiados incluyen pero no están limitados a sales de alquilamonio; sales ácidas fusídicas; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos, derivados de gliceridoaminoácidos , oligopéptidos y polipéptidos, lecitinas y lecitinas hidrogenadas, lisolecitinas y lisolecitinas hidrogendas ; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfato; sales de ácidos grasos, docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados ; ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos y mezclas de los mismos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los surfactantes iónicos incluyen, a manera de ejemplo: leciitnas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos , sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos ; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; ésteres. de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos y mezclas de los mismos.
Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol , áciddo fosfacílico, fosfatiilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidil-etanolamina, lisofosfatidilglicerol , ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PRG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ásteres dactilicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato , lactiato de estearoilo, monoglicéridos succinilados , ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos , ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos , colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, laurel sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitina, palmitoilcarnitinas , miristoilcarnitinas y sales y mezclas de los mismos.
Los surfactantes no iónicos hidrofílicós pueden incluir, pero no estar limitados a, alquilglucósidos , alquilmaltósidos , alquiltioglucósidos ; laurel macrogolglicéridos ; polioxialquilenalquiléteres tales como alquiléteres de polietilenglicol; polioxialquilenalquilenoles tales como polietilenglicolalquilfenoles ; ésteres de ácido graso de polioxialquilenalquilfenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácido graso de polietilenglicolglicerol; ésteres de ácido graso de poliglicerol ; ésteres de ácido graso de polioxialquilensorbitán tales como ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán; productos de transesterificaicón hidrofílicos de un poliol de por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; polioxietilenesteroles , derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de los mismos; ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán y productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos , aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol , polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol , pentaeritritol o un sacárido.
Otros surfactantes no iónicos hidrofílicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceriltrioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril laurato de PEG-20, gliceril laurato de PEG-30, gliceril estearato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-40, aceite de ternel de palma de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, caprato/caprilato glicéridos de PEG-6, caprato/caprilato glicéridos de PEG-8, laurato de poligliceril-10 , colesterol PEG-30, fitoesterol PEG-25, soya esterol PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitán de PEG-40, laurato de sorbitán de PEG-80, polisorbato 20, poñlisorbato 8.0, laurel éter de POE-9, laurel éter de POE-23, oleil- éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, tocoferil PEG-100 succinato, colesterol de PEG-24, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, nonilfenol series PEG 10-100, octilfenol series PEG 15-100 y poloxámeros .
Surfactantes lipofílicos apropiados incluyen, a manera de ejemplo solamente: alcoholes grasos, ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilado; ésteres de ácido graso de alcoholes inferiores; ésteres de ácido graso de propilenglicol ; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán; ésterol y derivados de esterol; esteróles polioxietilados y derivados de esterol; alquiléteres de polietilenglicol ; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y di-glicéridos ; productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitamina y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, surfactantes lipofílicos preferidos incluyen ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de propilenglicol y mezclas de los mismos o son productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos .
En una modalidad, la composición puede incluir un solubilizante para asegurar buena solubilizacion y/o disolución del compuesto de la presente invención y para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo, composiciones para inyección. Un solubilizante puede también ser agregado para incrementar la solubilidad del fármaco hidrofílico y/u otros componentes, tales como surfactantes o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea.
Ejemplos de solubilizantes apropiados incluyen pero no están limitados a los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol , butandioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetilisosorbato, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como PEG éter de tetrahidrofurfuril alcohol (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, e-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, tributilcitrato, acetiltrietil citrato, acetildibutil citrato, dibutil citrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, e-caprolactona e · isómeros de los mismos, d-valerolactona e isómeros de la misma, ß-butirolactona e isómeros de la misma y otros solubilizadores conocidos en el arte, tal como dimetilacetamida, dimetilisosorbato, N-metilpirrolidona, monooctanoilo, monoetiléter dietilenglicol y agua .
También se pueden usar mezclas de solubilizantes .
Ejemplos incluyen pero no están limitados a triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, ' dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisosorbato . Solubilizantes particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetilo, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol .
La cantidad de solubilizante que puede ser incluida no está particularmente limitada. La cantidad de ' un solubilizante dado puede ser limitada a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por aquel de habilidad en el arte. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes bastante en exceso de cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, con el solubilizante en exceso removido antes de proveer la composición a un sujeto utilizando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Así, si está presente, el solubilizador puede estar en una proporción en peso de 10%, 25%, 50%, 100% o hasta aproximadamente 200% en peso, en base al peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, cantidades muy pequeñas de solubilizante pueden también ser usadas, tal como 5%, 2%, 1% o aún menos . Comúnmente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproxiomadamente 1% a aproximadamente 100%, más comúnmente alrededor de 5% a aproximadamente 15% en peso.
La composición puede incluir además uno o más aditivos o excipientes aceptables farmacéuticamente. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, agentes desadherentes , agentes anti-espumantes, agentes reguladores del pH, polímeros antioxidantes, conservadores, agentes uelantes, viscomoduladores, tonificadores , saborizantes , colorantes, odorificantes , opacificantes , agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plástificantes , lubricantes y mezclas de los mismos .
Además, un ácido o una base pueden ser incorporados a la composición para cuantificar el procesamiento, para mejorar la estabilidad por otras razones. Ejemplos de bases aceptables farmacéuticamente incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, dióxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidroxidomagnesio aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilandiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) y los semejantes. También apropiadas son las bases que son sales de un ácido aceptable farmacéuticamente, tales como ácido acético, ácido acrílico, ácido atípico, ácido algínico, ácido alcansulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butílico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes. Sales de ácidos polipróticos , tales como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio pueden también ser Usadas. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y aceptable farmacéuticamente, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y los semejantes. Ejemplos pueden incluir pero no están limitados a sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio . Ácidos apropiados son ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y los semejantes. Ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcansulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido oxálico y ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes.
Composiciones farmacéuticas para inyección En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para inyección que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para inyección. Componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describen en la presente.
Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para administración mediante inyección incluyen suspensiones acuoso o de aceite o emulsiones con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuate, también como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
Soluciones acuosas en solución salina son también usadas convencionalmente para inyección. Etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y los semejantes (y mezclas apropiadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales pueden también ser empleados. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos puede ser efectuada por varios agentes antibacterianos y antifungales , por ejemplo, parabenes, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y los semejantes.
Las soluciones inyectables estériles son preparadas al incorporar el compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes como se enumera anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones son preparadas al incorporar los varios ingredientes activos esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son secar por vacío y técnicas de secado por congelación que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada previamente estéril del mismo.
Composiciones farmacéuticas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica) En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para administración transdérmica que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración transdérmica.
Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas o líquidas para administración local o tópica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, pastas aguadas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, atomizaciones, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En general, los portadores con densidades más altas son aptos de proveer un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. En contraste, una formulación en solución puede proveer una exposición más inmediata del ingrediente activo al área escogida.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores sólidos o en fase de gel o excipientes, que son compuestos que permiten la penetración incrementada de, o ayudan en la administración de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad de stratum corneum de la piel. Hay muchas de estas moléculas que mejoran la penetración conocidas para aquellos entrenados en el arte de formulación tópica. Ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen, pero no están limitados a, humectantes (por e emplo, urea) , glicoles (por ejemplo, propilenglicol) , alcoholes (por ejemplo, etanol) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) , surfactantes (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio), pirrolidonas , monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles .
Otra formulación ejemplar para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proveer infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, ya sea con o sin otro agente.
La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en el arte. Véase, por ejemplo, patentes estadounidenses Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden ser construidos para la administración continua, pulsátil, o sobre demanda de agentes farmacéuticos .
Composiciones farmacéuticas para inhalación Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos aceptables farmacéuticamente, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados como se describe supra. Preferiblemente las composiciones son administradas mediante la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes de preferencia aceptables farmacéuticamente pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser anexado a una mascarilla facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden ser administradas de preferencia oral o nasalmente, de dispositivos que administran la formulación de manera apropiada .
Otras composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas pueden también ser preparadas a partir de composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, . epidural, o intraespinal . Preparaciones de tales composiciones farmacéuticas son bien conocidas en el arte. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds . , Principies of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed. , Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Phar aceutical Sciences, 20th Ed. , Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todas las cuales son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad.
La administración de los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención puede ser efectuada mediante cualquier método que permite la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión) , administración tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica) , rectal, vía administración local mediante catéter o stent o por medio de inhalación. Los compuestos pueden también ser administrados intraadiposal o intratecalmente .
La cantidad del compuesto administrado será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad de la alteración o condición, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por Kg de peso corporal por día, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/Kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un humano de 70 Kg, esto sumaría a aproximadamente 0.0.5 a 7 g/día, preferiblemente alrededor de 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunas instancias, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente puede ser más que apropiado, mientras en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin provocar ningún efecto secundario peligroso, por ejemplo al dividir tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para administración en todo el día.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en una sola dosis. Comúnmente, tal administración será por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, otras rutas pueden ser usadas como sea apropiado. Una sola dosis de un compuesto de la invención puede también ser usada para tratamiento de una condición aguda.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o un día sí y un día no. En otra modalidad, un compuesto de la invención y otro agente son administrados conjuntamente alrededor de una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad la administración de un compuesto de la invención y un agente prosigue por menos de aproximadamente 7 días . En todavía otra modalidad, la administración continúa por más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. En algunos casos, la dosificación continua es obtenida y mantenida por tanto tiempo como sea necesario.
La administración de los compuestos de la invención puede continuar por tanto como sea necesario. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado por más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1 día. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado crónicamente en una base en marcha, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ser administrada ya sea en una sola dosis o múltiples dosis por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo rutas rectales, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intra-arterial , intravenosa, intraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópicamente, o como un inhalante .
Las composiciones de la invención pueden también ser administradas vía un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico arteria-insertado. Tal método de administración puede por ejemplo ayuda en la prevención o mejora de restenosis enseguida de procedimientos tales como angioplastía de globo. Sin estar limitados por la teoría, los compuestos de la invención pueden frenar o inhibir la migración y proliferación de células de músculo liso en la pared arterial lo que contribuye a la restenosis. Un compuesto de la invención puede ser administrado, por ejemplo, mediante administración local de los montantes de un stent, de un injerto de stent, de injertos, o de la cubierta o envolvente de un stent. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es mezclado con una matriz. Tal matriz puede ser una matriz polimérica, y puede servir para enlazar el compuesto al stent. Matrices poliméricas apropiadas para uso incluyen por ejemplo poliésteres o copoliésteres a base de lactona, tales como polilactato, policaprolactoglicolato, poliortoésteres , polianhídridos , poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfacenos , poli(éter-éster) copolímeros (por ejemplo, PEO-PLLA) ,· polidimetilsiloxano, poli (etileno-vinilacetato) , polímeros o copolímeros a base de acrilato (por ejemplo, metilmetacrilato de polihidroxietilo, polivinil pirrolidinona) , polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y ésteres de celulosa. Las matrices apropiadas pueden ser no degradables o se pueden degradar con el tiempo, liberando el compuesto o compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser aplicados a la .superficie del stent mediante varios métodos tales como recubrimiento por inmersión/centrifugación, recubrimiento por atomización, recubrimiento por inmersión, y/o recubrimiento con brocha. Los compuestos pueden ser aplicados en un solvente y se puede permitir que el solvente se evapore, formado así una capa de compuesto sobre el stent. Alternativamente, el compuesto puede estar localizado en el cuerpo del stent o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos . Cuando es implantado, el compuesto se difunde del cuerpo del stent para ponerse en contacto con la pared arteriana. Tales stents pueden ser preparados al sumergir un stent manufacturado para contener tales microporos o microcanales en una solución del compuesto de la invención en un solvente apropiado, seguido por evaporación del solvente. El fármaco en exceso sobre la superficie del stent puede ser removido vía un lavado de solvente breve adicional. En todavía otras modalidades, los compuestos de la invención pueden ser enlazados covalentemente a un stent o injerto. Un enlazador covalente puede ser usado que se degrada in vivo, conduciendo a la liberación del compuesto de la invención. Cualquier enlace bio-lábil puede ser usado para tal propósito, tales como enlaces de éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden adicionalmente ser administrados intravascularmente de un globo usado durante la angioplastía . La administración extravascular de los compuestos vía el pericardio o vía aplicación adventicia de formulaciones de la invención puede también ser efectuada para disminuir la restenosis.
Una variedad de dispositivos de stent que pueden ser usados como se describe son revelados, por ejemplo, en las siguientes referencias, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia: patente estadounidense No. 5451233; patente estadounidense No. 5040548; patente estadounidense No. 5061273; patente estadounidense No. 5496346; patente estadounidense No. 5292331; patente estadounidense No. 5674278; patente estadounidense No. 3657744; patente estadounidense No. 4739762; patente estadounidense No. 5195984; patente estadounidense No. 5292331; patente estadounidense No. 5674278; patente estadounidense No. 5879382; patente estadounidense No. 6344053.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en dosificaciones. Es conocido en el arte que debido a la variabilidad inter-sujeto en la farmacocinética del compuesto, la individualización del régimen de dosificación es necesaria para la terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención puede ser efectuada mediante experimentación de rutina a la luz de la presente revelación.
Cuando un compuesto de la invención es administrado en una composición que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, las formas de dosis unitaria del agente y el compuesto de la invención pueden ser ajustadas de conformidad.
La composición farmacéutica presente puede por ejemplo, estar en una forma apropiada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias apropiadas para una sola administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc.
Formas de administración parenterales ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser reguladas en el pH apropiadamente, si se desea.
La invención también provee kits . Los kits incluyen un compuesto o compuestos de la presente invención como se describe anteriormente, en empaque apropiado y material escrito que puede incluir instrucciones para uso, discusión de estudios clínicos, litado de efectos secundarios y los semejantes. Tales kits pueden también incluir información, tal como referencia de literatura científica, materiales de inserto de empaque, resultados de pruebas clínicas y/o sumario de estos y los semejantes, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición, y/o que describen la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones de fármaco, u otra información útil al proveedor del cuidado de la salud. Tal información puede estar basada en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios utilizando animales experimentales que involucran modelos in vivo y estudios basados en pruebas clínicas humanas . El kit puede contener además otro agente. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente son provistos como composiciones separadas en recipientes separados dentro del kit . En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente son provistos como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. Empaque apropiado y artículos adicionales para uso (por ejemplo, copa de medición para preparaciones líquidas, envoltura de hoja metálica para minimizar la exposición al aire y los semejantes) son conocidos en el arte y pueden estar incluidos en el kits. Los kits descritos en la presente pueden ser provistos, comercializados y/o promovidos a proveedores de la salud, incluyendo médicos, enfermeras, farmacéuticos, oficiales de formulario y los semejantes. Los kits pueden también, en algunas modalidades, ser comercializados directamente al consumidor.
La invención también provee métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones de enfermedad, en los que se incluyen pero no limitadas a condiciones implicadas por el malfuncionamiento de cinasas de mTORCl, mT0RC2 y/o PI3.
La invención también provee métodos de uso de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones de enfermedad, en las que se incluyen pero no limitadas a condiciones implicadas por el mal funcionamiento de cinasa de mTIRCl, mTORC2 y/i PI3.
La invención también es concerniente con un método de tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéiuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de cáncer tal como leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngeo, vejiga, gástrico, del estómago, pacreático, del hígado, de pecho, cervical, de cabeza de cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, CNS, PNS, SIDA relacionado (por ejemplo, linfoma o sarcoma de Kaposi) o cáncer viral-inducido . En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de una alteración hiperproliferativa no cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna, (BPH) ) .
Los métodos de tratamiento provistos en la presente comprenden administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de una alteración de inflamación, incluyendo enfermedades autoinmunes en un mamífero. El método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Enfermedades asociadas con mal funcionamiento de uno o más tipos de mTOR (incluyendo ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen pero no están limitadas a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Adison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitas (tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus myoclonus (O S) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, artritis de Takayasu, artritis temporal (también conocida como "arteritis de célula gigante"), anemia hemolítica autoinmune caliente), granulomatosis de Wegener, alopecia universales, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, nmeuromiotomía, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitíligo y vulvodinia. Otras alteraciones incluyen alteraciones de resorción de hueso y trombosis.
En algunas modalidades, el método de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes comprenden administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente PI3 -5 y/o ??3?-? en comparación con todas las otras cinasas PI3 tipo I. tal inhibición selectiva de PI3K-5 y/o ??3?-? puede ser ventajosa para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente. Por ejemplo, la inhibición selectiva de PI3K-5 puede inhibir respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmune o enfermedades relacionadas con una respuesta inmune indeseable, en los que se incluyen pero no limitados a asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso o enfermedad de injerto contra huésped. La inhibición selectiva de PI3K-5 puede proveer además una reducción de la respuesta inmune inflamatoria o indeseable de una reducción concomitante en la habilidad para reducir una infección bacteriana, viral y/o fúngica. La inhibición selectiva tanto de PI3K-5 y ??3?-? puede ser ventajosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el G sujeto a un grado mayor que aquella que sería provista por inhibidores que inhiben selectivamente PI3K-5 y ??3?-? solos. En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de anticuerpo específico de antígeno in vivo por aproximadamente dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más. En otro aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de IgG3 y/o IgGM específico de antígeno in vivo por aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más.
En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para mejorar síntomas asociados con artritis reumatoide, en los que se incluyen pero no limitados a reducción en el .linchamiento de articulaciones, una reducción en los niveles de anti-colágeno en el suero y/o una reducción de patología de articulaciones tales como resorción de hueso, daños de cartílago, pannus y/o inflamación. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir inflamación del tobillo por al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90%. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir inflamación de rodilla por lo menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90% o más. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir los niveles de colágeno anti-tipo II en el suero por al menos aproximadamente 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87% o aproximadamente 90% o más. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatología de tobillo por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatología de rodilla por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más.
En otras modalidades, la presente invención provee métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos para la respiración. Por ejemplo, los métodos son provistos para tratar enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un término de paraguas para un grupo de enfermedades del sistema respiratorio que son caracterizadas por obstrucción o limitación del flujo de aire. Condiciones incluidas en este término de paraguas son: bronquitis crónica, enfisema y bronquioectasis .
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente son usados para el tratamiento de asma. También, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . En todavía otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de dermatitis de contacto o dermatitis atópica. La dermatitis de contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototópica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria de contacto, dermatitis tipo contacto sistémica y los semejantes. La dermatitis irritante puede ocurrir cuando se usa demasiado de una sustancia sobre la piel o cuando la piel es sensible a ciertas sustancias. La dermatitis atópica, algunas veces llamada eczema, es una clase de dermatitis, una enfermedad de la piel atópica.
La invención también es concerniente con un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurex, degeneración macular relacionada con la edad, enantioma, glioma, melanoma, sarcoma de kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, de próstata, colon y epidermoide .
Los sujetos que pueden ser tratados con los compuestos de la invención o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención, incluyen, por ejemplo, sujetos que han sido diagnosticados por tener psoriasis; restenosis; aterosclerosis ; VPH; cáncer de pecho tal como un carcinoma ductal en el tejido de conducto en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de pecho inflamatorio; cáncer de ovario, incluyendo tumores de ovario epiteliales tales como adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer cervical tales como adenocarcinoma en la cerviz epitelial incluyendo carcinoma de célula escamosa y adenocarcinomas , cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático tal como carcinoma epiteloide en el tejido del conducto pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma de célula transicional en vejiga urinaria; carcinomas uroteliales (carcinomas de célula rtansicional ) , tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinomas y cáncer de células pequeñas; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de célula vellosa, mielodisplasia, alteraciones mieloproliferativas , leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielogenosa crónica (CML) , mastocitosis , leucemia linfocítica crónica (CLL) , mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS) ; cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón ed célula no pequeña (NSCLC) , que está dividido en carcinoma de célula escamoso, adenocarcinomas y carcinoma sin diferenciar de célula grande y cáncer de pulmón de célula pequeña; cáncer de piel tal como carcinoma de célula basal, melanoma, carcinoma de célula escamoso y queratosis actínica, que es una condición de la piel que algunas veces se desarrolla a carcinoma de célula escamosa; retinoblastoma del ojo; melanoma cutáneo o intraocular (ojo); cáncer de hígado primario (cáncer que comienza en el hígado) ; cáncer de riñon; cáncer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma SIDA-relacionado, tal como linfoma de célula B grande difuso, linfoma inmunoblástico de célula B y linfoma de célula no escindida pequeña; sarcoma de Kaposi; cánceres viral-inducidos en los que se incluyen virus de hepatitis B (HBV) , virus de hepatitis C (HCV) y carcinoma hepatocelular; virus linfotrófico humano tipo 1 (HTLV-1) y leucemia/linfoma de célula T adulta y virus de papiloma humano (HPV) y cáncer cervical; cánceres del sistema nervioso central (CNS) tal como tumor de cerebro primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendrogliomas , ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS) tales como neuromas acústicos y tumor envolvente del nervio periférico maligno (MPNST) incluyendo neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor muleriano mezclado maligno; cáncer de la cavidad oral y cáncer orofaríngeo, tal como cáncer hipofar ngeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaríngeo; cáncer del estómago tales como linfoma, tumores estromales gástricos y tumores carcinoides; cáncer testicular tales como tumores de célula germinal (GCT) , que incluyen seminomas y no seminomas y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de célula de Leydig y tumores de célula de Sertoli, cáncer de timo tales como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, tumores carcinoides o linfomas carcinoides tipo no Hodgkin, cáncer rectal y cáncer de colon.
La invención también es concerniente con un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o un a sal, éster, profñarmaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para tratar acné.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de arteriosclerosis , incluyendo aterosclerosis . La arteriosclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento de arterias medias o grandes. La aterosclerosis es el endurecimiento de una arteria específicamente debida a una placa ateromatosa.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de glomerulonefritis . La glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmune primaria o secundaria caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, divididos en glomerulonefritis aguda, subaguda o crónica. Las causas son infecciones (bacterianas, virales o patógenos parásitos), autoinmune o paranepoplásicas .
Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes melitus (tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de hashimoto, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus mioclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis , uveorretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universales, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotomia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronqueolitis , bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis , dermatomiocitis , endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitos , fascitis, fibrocitis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, mioscitis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis , rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis .
La invención también es concerniente con un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de condiciones cardiovasculares incluyen pero no están limitadas a aterosclerosis , restenitis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carótida.
En otro aspecto, la invención provee métodos de disrupción de la función de un leucocito o disrupción de una función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad que interrumpe la función de un compuesto de la invención.
En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para el tratamiento de enfermedad oftámica al administrar uno o más compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas al ojo de un sujeto.
Se proveen métodos para administrar los compuestos de la presente invención vía colirio, inyección intraocular, inyección intravítrea, tópicamente o por medio de mucho de un dispositivo de elusión de fármaco, microcápsula, implante o dispositivo de microfluido. En algunos casos, los compuestos de la presente invención son administrados con un portador o excipiente que incrementa la penetración intraocular del compuesto tal y como una dilución de aceite y agua con partículas coloides que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial. Se contempla que todas las rutas locales al ojo pueden ser usadas incluyendo la administración tópica, subconjuntival , periocular, retrovulvar, subtenon, intracameral , intravítrea, intraocular, subretinal, yuxtaescleral y supracoroidal . La administración sistémica o parenteral puede ser factible incluyendo pero no limitados a administración intravenosa, subcutánea y oral. Un método de administración ejemplar será inyección intravítrea o subtenon de soluciones o suspensiones o colocación intravítrea o subtenon de dispositivos nioerosionables o no bioerosionables mediante administración ocular tópica de soluciones o suspensiones o administración yuxtaescleral posterior de un gel o formulación de crema.
En algunos casos, las partículas coloidales incluyen por lo menos un agente catiónico y por lo menos un surfactante no iónico tal como un poloxamero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de sorbitán o un estearato de poliolxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquila ina tercaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropilbiguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetenio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de doceciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, la fase de aceite es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT) , aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de maíz hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soya hidrogenado; derivados de polioxietileno , aceites de ricino hidrogenado que comprenden polioxil-40 aceite de ricino hidrogenado, polioxil-60 aceite de ricino hidrogenado o polioxil-100 aceite de ricino hidrogenado.
La invención provee además métodos para modular la actividad de cinasa de PI3K y/o mTor al poner en contacto la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La modulación puede ser inhibir o activar la actividad de cinasa. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa al poner en contacto la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en solución. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa al poner en contacto una célula, tejido, órgano que expresa la cinasa de interés. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un sujeto en los que se incluyen pero no limitados a roedores y mamíferos (por ejemplo, humanos) al administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En algunas modalidades, el porcentaje de - inhibición excede el 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%.
En algunas modalidades, la cinasa es seleccionada del grupo que consiste de mTor, que incluye diferentes isoformas tales como mTORCl y mT0RC2 ; cinasa de PI3 que incluyen isoformas diferentes tales como PI3 cinasa a, PI3 cinasa ß, PI3 cinasa ?, PI3 cinasa d; ADN-PK; Abl, VEGFR, receptor B4 de Efrina (EphB4 ) ; cinasa de tirosina de receptor de TEK (TIE2); cinasa 3 de tirosina FMS-relacionada (FLT-3); receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) ; RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src ; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; receptor de insulina (IR) e IGFR.
La invención provee además métodos para modular la actividad de mTOR al poner en contacto mTOR con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de mTOR. La modulación puede ser inhibir o activar la actividad de mTOR. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir mTOR al poner en contacto mTOR con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en una solución al poner en contacto dicha solución con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicha solución. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en una célula al poner en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dichas células . En algunas modalidades, la. invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en un tejido al poner en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicho tejido. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en un organismo al poner en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicho organismo. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en un animal al poner en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicho animal. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en un mamífero al poner en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicho mamífero. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de mTOR en un humano al poner en contacto dicho humano con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTOR en dicho humano. La presente invención provee métodos de tratamiento de una enfermedad moderada por la actividad de mTOR en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
La presente invención también provee métodos para terapias combinadas en las cuales un agente que se sabe modula otras rutas u otros componentes de la misma ruta o aún conjuntos traslapantes de enzimas objetivo son usados en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En un aspecto, tal terapia incluye pero no está limitada a la combinación de uno o más compuestos de la invención con agentes guimioterapéuticos , anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proveer un efecto terapéutico sinergístico o aditivo.
En un aspecto, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentar eficacia sinergística o aditiva cuando son administrados en combinación con agentes que inhiben la producción o. actividad de IgE. Tal combinación puede reducir el efecto indeseable de alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de ??3?d, si tal efecto se presenta. Esto puede ser particularmente útil en el tratamiento de alteraciones autoinmunes e inflamatorias (AIID) tal como artritis reumatoide. Adicionalmente, la administración de inhibidores de ??3?d o ??3?d/? de la invención en combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibir sinergia por medio de la inhibición mejorada de la ruta de PI3K .
En un aspecto separado pero relacionado, la invención provee un tratamiento combinado de una enfermedad asociada asociada con PI3kp que comprende administrar a un inhibidor de ??3?d y un agente que inhibe la producción o actividad de IgE. Otros inhibidores de PI3K5 ejemplares son aplicables y son descritos por ejemplo, en la patente estadounidense No. 6,800,620. Tal tratamiento combinado es particularmente útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (AIID) en las que se incluyen pero no limitadas a artritis reumatoide .
Los agentes que inhiben la producción de IgE son conocidos en el arte e incluyen pero no están limitados a uno o más de TEI-9874, ácido 2- (4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (esto es, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de T0RC2 y cualesquier otros compuestos que inhiben mTORCl y mTORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como por ejemplo Omalizumab y TNX-901.
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas pueden ser usados en combinación con fármacos comúnmente descritos, en los que se incluyen pero no limitados a Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas pueden ser administrados en combinación con fármacos prescritos comúnmente, en los que se incluyen pero no limitados a Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados o administrados en conjunción con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de condiciones inflamatorias, tales como .encefalomielitis, asma y las otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID) , por ejemplo, ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina, etc. Los corticosteroides son usados para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmune. El fármaco más comúnmente prescrito de este tipo es prednisona. Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil) pueden también ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Son más frecuentemente prescritos para síntomas de la piel y articulaciones de lupus. La Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Cytixan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmune. Otros agentes, por ejemplo, metotrexato y ciclosporina son usados para controlar los síntomas de lupus. Los anticoagulantes son empleados para impedir que la sangre se coagule rápidamente. Varían de aspirina a dosis muy bajas que impiden que las plaquetas se peguen a heparina/cumadina.
En orto aspecto, la presente invención también es concerniente con métodos y composiciones farmacéuticas para inhibir el crecimiento anormal de la célula en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anti-cáncer (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) . Muchos quimioterapéuticos son actualmente conocidos en el arte y pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención.
En algunas modalidades, el quimioterapéutico es seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos , antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de .crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos .
Ejemplos no limitantes son agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos de moléculas pequeñas sin péptidos tales como Gleevec® (Imatinib Mesylate) , Velcade® (bortezomib) , Casodex (bicalutamide) , Iressa® (gefitinib) y Adriamicina, también como un huésped de agentes quimioterapéuticos . Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tal como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXA ™) ; alquilsulfonatos tal como busulfana, improsulfana y piposulfana; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas en las que se incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafacina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitroureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, . olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, -6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico ,- 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™"; razoxano; sizofirana; espirogermanio ; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2 ',2''-triclorotrietilamina; uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinósida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antonia, Francia) ; ácido retinoico; esperamicinas ; capecitabina y sales, ácidos o derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores . También incluidos como acondicionadores de células quimioterapéuticos apropiados están agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormonas sobre tumores tales como anti-estrógenos en los que se incluyen por ejemplo, . tamoxifeno (Nolvadex™) , raloxifeno, 4- (5) -imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno , trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo ; gemcitabina ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11) ; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) . En donde se desee, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usados en combinación con fármacos anti-cáncer prescritos comúnmente, tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alfaradina, Alvocidib, 3-Aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, Amonafida, Antracenediona, inmunotoxinas Anti-CD22, Antineoplásicos , hierbas antitumorigénicas , Apazicuona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecana, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, sulfomixina de Butionina, CBV (quimioterapia) , Caliculina, agentes antineoplásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, Discodermolido, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecana, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol , Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecana, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatino, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, inhibidor de Proteasoma, Rebeccamycin, Resiquimod, Rubitecana, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracilo, Temodar, Tesetaxel, tetranitrato de triplatino, Tris (2-cloroetil) amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezano, Vinflunina, ZD6126 y Zosuquidar .
La presente invención es concerniente además con un método para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas provistos en la presente, en combinación con terapia de radiación para inhibir el crecimiento anormal de las células o tratar la alteración hiperproliferativa en el mamífero. Técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas en el arte y estas técnicas pueden ser usadas en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinada como se describe la presente.
La terapia de radiación puede ser administrada por medio de uno de varios métodos o una combinación de métodos, en los que se incluyen sin limitación terapia de haz externo, terapia de radiación interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia o braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en la presente, se refiere a terapia de radiación administrada por un material radiactivo confinado espacialménte insertado al cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo . Se pretende que el término incluya sin limitación exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, y los isótopos radiactivos de Lu) . Fuentes de radiación apropiadas para su uso como acondicionador celular de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. A manera de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, 1-125 como una fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos . El material radiactivo puede también ser un fluido elaborado de cualquier solución de radionúclido (s), por ejemplo, una solución de 1-125 o 1-131 o un fluido radiactivo puede ser producido utilizando una suspensión de un fluido apropiado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el (los) radionúclido (s) puede (n) ser implementados (s) en un gel o microesferas radiactivas.
Sin estar limitados por ninguna teoría, los compuestos de la presente invención pueden volver a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación por propósitos de asesinar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Así, la presente invención es concerniente además por un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, tal cantidad es efectiva para sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente .
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser usados en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis , inhibidores de transducción de señales, agentes antiproliferativos , inhibidores de glicólisis o inhibidores de autofagia .
Agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2) inhibidores de la MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9) e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11) pueden ser usados en combinación con un compuesto de la invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Los agentes anti-angiogénesis incluyen, por ejemplo rapamicina, tensirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001) , sorafenib, sunitinib, y bevacizumab. Ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles son descritos en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea Ns 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea Ns 99308617.2 (presentada el 29 de octubre 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio 1998), publicación de patente europea 606, 046 (publicado el 13 de julio de 1994), Europea de Patentes Publicación 931, 788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional de PCT Na . PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea N2 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente del Reino Unido de la Gran Bretaña N2 9912961.1 (presentada el 03 de junio de 1999), solicitud provisional de los Estados Unidos de América N2. 60/148, 464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente Estadounidense 5, 863, 949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente Estadounidense 5, 861, 510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780, 386 (publicada el 25 de junio 1997), todas las cuales son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia. Los inhibidores de M P-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación con otras matriz-metaloproteinasas (esto es MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, M P-11, MMP-12, y MMP-13) . Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
Los inhibidores de autofagia incluyen pero no están limitados a cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™) , bafilomicina Al, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósida (AICAR) , ácido ocadaico, toxinas algales autofagias- supresoras que inhiben fosfatasas de proteínas de tipo 2A o tipo 1, análogos de cAMP, y fármacos que elevan los niveles de cAMP tales como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribósida y vinblastina. Además, siR A antisentido que inhibe la expresión de proteínas, en los que se incluyen pero no limitado a Atg5 (que están implicados en la autofagia) , pueden también ser usados .
La invención también es concerniente con un método de y con una composición farmacéutica para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo o un derivado marcado isotópicamente del mismo y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares .
Agentes ejemplares para su uso en aplicaciones de las enfermedades cardiovasculares son agentes anti-trombóticos , por ejemplo, prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos , por ejemplo, estreptocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno de tejido (TPA) y complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisolado (APSAC) , agentes antiplaquetas, por ejemplo ácido acetil-salicílico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatantes, por ejemplo, nitratos, fármacos que bloquean el canal de calcio, agentes anti- proliferativos , por ejemplo, colcicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, . factores moduladores de crecimiento tales como interleucinas , factor-beta de crecimiento de transformación y congéneres de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios, tanto esteroidales como no esteroidales y otros agentes que pueden modular el tono de vaso, función, arteriosclerosis y la respuesta de cicatrización a flexión de vasos u órganos post-intervención. Antibióticos pueden también ser incluidos en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invención. Además, un recubrimiento puede ser usado para efectuar la administración terapéutica focalmente dentro de la pared del vaso . Mediante la incorporación de un agente activo en un polímero hinchable, el agente activo será liberado después de hinchamiento del polímero.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser formulados o administrados en conjunción con barreras de tejido líquidas o sólidas también conocidos como lubricantes. Ejemplos de barreras de tejido incluyen pero están limitados a polisacáridos, poliglicanas , seprafilm, intercid y ácido hialurónico .
Medicamentos que pueden ser administrados en conjunción con los compuestos descritos en la presente incluyen cualesquier fármacos apropiados administrados útilmente mediante inhalación, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, quetotifen o nedocromil, anti-infecciosos, por ejemplo cefalosporinas , penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas o pentamidina, antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno, antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tripredana, triamcinolona acetónida o fluticasona, antitusívos, por ejemplo, noscapina; broncodilatores , por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-)-4-amino-3 , 5-dicloro-&- [ [ [6- [2- (2-piridinil) etoxi] hexil] amino] metil] benzemetanol ; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos , por ejemplo, ipratropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, colina teofilinato, lisina teofilinato o teofilina y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón. Será claro para una persona experimentada en el arte que, en donde sea apropiado, los medicamentos pueden ser usados en forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o sales de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos, ) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento.
Otros agentes terapéuticos ejemplares útiles para una terapia de combinación incluyen pero no están limitados a agentes como se describen anteriormente, terapia de radiación, antagonistas de la hormona, hormonas y sus factores de liberación, fármacos de tiroide y antitiroide, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglicemicos orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan la calcificación y rendimiento de huesos: fosfato de calcio, hormona paratiroides , vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas solubles en agua, vitaminas del complejo B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K, y E, factores de crecimiento, citoquinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico; agentes anticolinesterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autonómicos; catecolaminas , fármacos simpatomiméticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico y agonistas y antagonistas del receptor 5-hidroxitript mina (5-HT, serotonina) .
Los agentes terapéuticos pueden también incluir agentes para el dolor e inflamación, tales como histamina y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) , sustancias lípidas que son generadas mediante biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de la membrana, eicosanoides, prostaglandinas , tromboxanos, leucotrienos , aspirina, agentes anti-inflamatorios no esteroidales , agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citoquinas que moderan interacciones involucradas en respuestas inmunes humorales y celulares, autacoides lípido-derivados , eicosanoides, agonistas ß-adrenérgicos , ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas , bloqueadores de canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores de canal- de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.
Agentes terapéuticos adicionales contemplados en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocárdica, agentes anti-hipertensores , inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptores ß-adrenérgicos , agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de dislipidemia.
¦ Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos utilizados para control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de las úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofagal, agentes proquinéticos, antieméticos, agentes usados en síndrome de intestino irritable, agentes usados para diarrea, agentes usados para constipación, agentes usados para enfermedad de intestino inflamatorio, agentes usados para enfermedad biliar, agentes usados para enfermedad pancreática. Agentes terapéuticos usados para tratar infecciones de protozoarios , fármacos usados para tratar malaria, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis , tripanosomiasis, y/o leismaniasis , y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiasis . Otros agentes terapéuticos incluyen agentes antimicrobianos, sulfonamidas , trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas y agentes para infecciones del sistema urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos ß-lactáma, un agente que comprende un aminoglucósido, inhibidores de síntesis de proteínas, fármacos usados en la quimioterapia de tuberculosis, enfermedad del complejo micobacterium avium y lepra, agentes antifungales , agentes antivirales en los que se incluyen agentes no retrovirales y agentes antirretrovirales .
Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden ser combinados con un compuesto de la invención incluyen pero no están limitados a anticuerpos de anti-receptor de tirosinasinasa (cetuximab, panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos anti-CD20 (rituximab, tositumomab) , y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Además, agentes terapéuticos usados para inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes irimunosupresores , tolerógenos é inmunoestimulantes son contemplados por los métodos de la presente. Además, agentes terapéuticos que actúan en la sangre y los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos , factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos antiplaquetas .
Para tratamiento de carcinoma renal, se puede combinar un compuesto de la presente invención en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 de la Tabla 1 con sorafenib y/o avastina. Para el tratamiento una alteración endometrial, se puede combinar un compuesto de la presente invención en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 de la Tabla 1 con doxorubincina, taxotere (taxol) , y/o cisplatina (carboplatina) . Para el tratamiento de cáncer de ovario, se puede combinar un compuesto de la presente invención, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 de la Tabla 1 con cisplatina (carboplatina), taxotere, doxorubincina, topotecana, y/o tamoxifeno. Para el tratamiento de cáncer de pecho, se puede combinar un compuesto de la presente invención, en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 de la Tabla 1 con taxotere (taxol) , gemcitabina (capecitabina) , tamoxifeno, letrozol, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastina, herceptina, OSI-906, y/o OSI-930. Para el tratamiento de cáncer de pulmón, se puede combinar un compuesto de la presente invención en los que se incluyen pero no limitados al compuesto 1 de la Tabla 1 con taxotere (taxol) , gemcitabina, cisplatina, pemetrexed, Tarceva, PD0325901, y/o avastina.
Agentes terapéuticos adicionales que pueden ser combinados con un compuesto de la invención se pueden encontrar en Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Décima Edición, editada por Hardman, Limbird y Gilman o el Physician's Desk Reference, ambos de los cuales son incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados en combinación con los agentes revelados en la presente u otros agentes apropiados, dependiendo de la condición que es tratada. De aquí, en algunas modalidades, el uno o más compuestos de la invención será co-administrado (s ) con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando son usados en terapia de combinación, los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados con el segundo agente simultánea o separadamente. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, administración simultánea en formas de dosificación separadas, y administración separada. Esto es, un compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser formulados conjuntamente en la misma forma de dosificación y administrado simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de la invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados simultáneamente, en donde ambos de los agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invención puede ser administrado justo seguido por cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En el protocolo de administración separada, un compuesto de la invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados unos pocos minutos aparte, o unas pocas horas aparte o unos pocos días aparte.
La administración de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada mediante cualquier método que permite la administración de los compuestos al sitio de acción. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ser administrada ya sea en una sola dosis o múltiples dosis y mediante cualquier de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo rutas rectales, bucales, intranasales y transdérmicas , mediante inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópicamente, como un inhalante, o vía un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico arteria-insertado .
La cantidad del compuesto administrado será dependiente del mamífero que es tratado, la severidad de la alteración o condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por Kg de peso corporal por día, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/Kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un humano de 70 Kg, esta cantidad sería aproximadamente 0.05 a 7 g/día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunas instancias, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente puede ser más de apropiados, mientras que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin provocar ningún efecto secundario peligroso, por ejemplo al dividir tales dosis más grandes en varias dosis más pequeñas para administración en todo el día.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en una solo dosis. Comúnmente, tal administración será por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, otras rutas pueden ser usadas como sea apropiado.
Una solo dosis de un compuesto de la invención puede también ser usada para tratamiento de una condición aguda .
En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o un día sí y un día no. En otra modalidad, un compuesto de la invención y otro agente son administrados conjuntamente alrededor de una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad la administración de un compuesto de la invención y un agente prosigue por lo menos de aproximadamente 7 días. En todavía otra modalidad la administración continúa por más de aproximadamente 6 , 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. En algunos casos, la dosificación continua es obtenida y mantenida por tanto tiempo como sea necesario.
La administración de los agentes de la invención puede proseguir por tanto como sea necesario. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1 día. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado crónicamente en una base en marcha, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Cuando un compuesto de la invención, es administrado en una composición que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, las formas de dosificación unitarias del agente y el compuesto de la invención pueden ser ajustadas de conformidad.
Los ejemplos y preparaciones provistos a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y métodos para preparar tales compuestos. Se comprenderá que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos moléculas con un solo centro quiral, a no ser que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Enantiómeros individuales/diastereómeros pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte .
EJEMPLOS Ejemplo 1: Análisis de expresión e inhibición de ?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a, y ?????: PI3-K Clase I pueden ser ya sea compradas (?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a de Upstate, y ????? de Sigma) o expresadas como se describe previamente (Knight et al., 2004). Los valores de IC50 son medidos usando ya sea un análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) estándar en cuanto a la actividad de cinasa de lípido (descrita posteriormente en la presente) o un análisis de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa son efectuadas al preparar una mezcla de reacción que contiene cinasa, inhibidor (concentración final de DMSO de 2%) , solución reguladora del pH (HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM) , y fosfatidilinositol recién sonificado (100 yg/ml) . Las reacciones son iniciadas por la adición de ATP que contiene 10 µ? de ?-32?-??? a una concentración final de 10 ó 100 µ? y se permite que proceda por 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis de cromatografía de capa fina (TLC) , las reacciones son luego terminadas mediante la adición de 105 µ? HCl 1 N seguido por 160 µ? de CHC13:MeOH (1:1). La mezcla bifásica es sometida a vórtice, brevemente centrifugada, y la fase orgánica es transferida a un nuevo tubo utilizando una punta de pipeta de carga de gel pre-recubierta con CHCI3. Este extracto es depositado sobre placas de cromatografía de capa delgada (TLC) y revelado por 3 - 4 horas en una solución de 65:35 de n-propanol : ácido acético 1 M. Luego, las placas de cromatografía de capa delgada (TLC) son secadas, expuestas a una pantalla de phosphorimager (Storm, Amersham) , y cuantificadas . Para cada compuesto, la actividad de cinasa es medida a 10 - 12 concentraciones de inhibidor que representan diluciones de dos veces de la concentración más alta probada (comúnmente, 200 µ?) . Para compuestos que muestran actividad significativa, las determinaciones de IC5o son repetidas dos a cuatro veces, y el valor reportado es el promedio de estas mediciones independientes .
Otros kits o sistemas comerciales para analizar actividades de PI3-K están disponibles. Los kits o sistemas disponibles comercialmente pueden ser usados para seleccionar inhibidores y/o agonistas de PI3-K en los que se incluyen pero no limitados a Pl3-Cinasa a, ß, d y ?. Un sistema ejemplar es el Análisis de PI 3-Cinasa (humano) de HTRF™ de Upstate. El análisis se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Brevemente, el análisis es un análisis de FRET resuelto en el tiempo que mide indirectamente el producto de PIP3 formado por la actividad de PI3-K. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtítulo (por ejemplo, una placa de microtitulo de 384 cavidades) . El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 µ? por cavidad. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO al 2%. Enseguida, aproximadamente 14.5 µ? de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en solución reguladora del pH de reacción IX) son agregados por cavidad para una concentración final de 0.25-0.3 g/ml de cinasa y PIP2 10 µ?. La placa es sellada e incubad por 15 minutos a temperatura ambiente. Para comenzar la reacción, se agregan 3.5 µ? de ATP (diluidos en solución reguladora del pH de reacción IX) por cavidad para una concentración final de ATP 10 µ?. La placa es sellada e incubada por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 5 µ? de solución de parada por cavidad y luego se agregan 5 µ? de mezcla de detección por cavidad. La placa es sellada, incubada por 1 hora a temperatura ambiente, y luego leída en un lector de placas apropiado. Los datos es analizados y se generan las IC5o utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.
Ejemplo 2: Análisis de expresión e inhibición de Abl La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de Abl pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte ó métodos revelados a continuación. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados- por triplicado contra Abl o Abl (T315I) de plena longitud recombinante (Upstate) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, 200 µ? ATP (2.5 µ(G? de ?-32?-???) , y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición^ sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas -y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 3: Análisis de expresión e inhibición de Hck La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de Hck pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Hck de plena longitud recombinante en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de cinasa de la familia de Src optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 uM) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantifica mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 4: Análisis de expresión e inhibición del receptor insulina (IR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de receptor de IR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra el dominio de cinasa de receptor de insulina recombinante (Upstate) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, MnC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µa de ?-32?-???) , y 0.5 mg/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 5: Análisis de expresión e inhibición de Src La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de Src pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Src de plena longitud o Src recombinante (T338I) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de cinasa de la familia de Src optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas fueron secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 6: Análisis de expresión e inhibición de ADN-PK (DNAK) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de ADNK puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte. ADN-PK puede ser comprado de Promega y analizada utilizando el sistema de análisis de DNA-PK (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ejemplo 7: Análisis de expresión e inhibición de mTOR La habilidad de uno o más compuestos de la invención para inhibir la actividad de mTor puede ser medida utilizando cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra mTOR recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 50 mM, pH 7.5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, 2.5 mM, Tween al 0.01%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 yg/ml de BSA. El recombinante de rata PHAS-1/4EBP1 (Calbiochem; 2 mg/ml) es usado como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Otros kits o sistemas para analizar la actividad de mTOR están disponibles comeréialmente . Por ejemplo, se puede usar el análisis de cinasa de LanthaScreen™ de Invitrogen para probar los inhibidores de mTOR revelados en la presente. Este análisis es una plataforma de FRET resuelta en el tiempo que mide la fosforilación de 4EBP1 marcado con GFP por la cinasa de mTOR. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtítulo de 384 cavidades blanca. El volumen de reacción total es de 20 µ? por cavidad y la composición de la solución reguladora del pH de reacción es HEPES 50 mM pH 7.5, Polysorbate 20 al 0.01%, EGTA 1 M, MnC12 10 mM, y DTT 2 mM. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO al 2%. Enseguida, se agregan 8 µ? de mTOR diluido en la solución reguladora del pH de reacción es agregado por cavidad para una concentración final de 60 ng/ml. Para iniciar la reacción, 10 µ? de una mezcla de ATP/GFP-4EBP1 (diluida en solución reguladora del pH de reacción) fueron agregados por cavidad para una concentración final de ATP 10 µ? y GFP-4EBP1 0.5 µ?. La placa es sellada e incubada por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 10 µ? por cavidad de una mezcla de anticuerpo Tb-anti-pT46 4EBP1/EDTA (diluida en solución reguladora del pH TR-FRET) para una concentración final de anticuerpo 1.3 nM y EDTA 6.7 mM. La placa es sellada, incubada por 1 hora a .temperatura ambiente, y luego leída en un lector de placas ajustado para TR-FRET de LanthaScreen™. Los datos son analizados y se generan las IC5o utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.
Ejemplo 8: Análisis de expresión e inhibición de receptor de crecimiento endotelial vascular La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra el receptor de VEGF pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de DR recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 uM (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 g/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 9: Análisis de expresión e inhibición del receptor B4 de Efrina (EpnB4) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra EphB4 pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte 0 métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor B4 de Efrina recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 g/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 10: Análisis de expresión e inhibición de del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de EGFR pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de EGF recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP ?0 uM (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 yg/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 11: Análisis de expresión e inhibición del análisis de KIT La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de KIT pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de KIT recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 1 mM, MnC12 10 itiM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 ug/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 12: Análisis de expresión e inhibición de RET La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de RET pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de RET recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 uM (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 ug/ml de BSA. El. sustrato de péptido Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 13: Análisis de expresión e inhibición del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de PDGFR pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos descritos posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de PDG recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 14: Análisis de expresión e inhibición de cinasa 3 de tirosina FMS-relacionada (FLT-3) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de FLT-3 pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de FLT-3 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) , y 3 ug/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 15: Análisis de expresión e inhibición de la cinasa de tirosina del receptor de TEK (TIE2) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la invención contra la cinasa de TIE2 pueden ser medidas de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o los métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de TIE2 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 m , pH 7.4, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, MnCl2 10 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de ?-32P-ATP) , y 3 g/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante "phosphorimaging" .
Ejemplo 16: Análisis de activación y proliferación de célula B La habilidad de uno o más compuestos de la invención para inhibir la activación y proliferación de célula B es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, un análisis de proliferación celular in vi tro es establecido que mide la actividad metabólica de células vivas. El análisis es efectuado en una placa de microtitulo de 96 cavidades utilizando reducción de azul de. Alamar. Células B esplénicas de Balb/c son purificadas en un gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separación celular magnética utilizando el kit de aislamiento de célula B MACS (Miletenyi) . Las células son depositadas en 90 µ? a 50,000 células/cavidad en el medio de célula B (RPMI + FBS al 10% + Penn/Strép + 50 microM bME + HEPES 5 mM) . Un compuesto revelado en la presente es diluido en el medio de célula B y agregado en un volumen de 10 µ? . Las placas son incubadas por 30 minutos a 37°C y 5% de C02 (concentración final de DMSO de 0.2%). Luego, un cóctel de estimulación de célula B de 50 µ? es agregado que contiene ya sea 10 µg/ml de LPS o 5 ug/ml de F(ab')2 de IgM anti-ratón de burro más 2 ng/ml de IL4 de ratón recombinante en el medio de célula B. Las placas son incubadas por 72 horas a 37°C y 5% de C02. Se agrega un volumen de 15 µ? de reactivo de azul de Alamar a cada cavidad y las placas son incubadas por 5 horas a 37°C y 5% de C02. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 o EC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.
Ejemplo 17: Análisis de proliferación de línea de célula de tumor La habilidad de uno o más compuestos de la invención para inhibir la proliferación de línea de célula de tumor es determinado de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, un análisis de proliferación celular in vitro puede ser efectuado para medir la actividad metabólica de células vivas . El análisis es efectuado en una placa de microtítulo de 96 cavidades utilizando reducción de azul de Alamar. Las líneas de células de tumor humanas son obtenidas de ATCC (por ejemplo, MCF7 , U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3 , y cualesquier otras líneas celulares enlistadas en la Figura 1A-B) , cultivadas a confluencia en matraces T75, tripsinizadas con tripsina al 0.25%, lavadas una vez con el medio de célula de tumor (DMEM + FBS al 10%), y depositadas en 90 µ? a 5,000 células/cavidad en el medio, de célula de tumor. Un compuesto revelado en la presente es diluido en el medio de célula de tumor y agregado en un volumen de 10 µ?. Las placas son incubadas por 72 horas a 37°C y 5% de C02. Un volumen de 10 µ? de reactivo de azul de Alamar es agregado a cada cavidad y las placas son incubadas por 3 horas a 37°C y 5% de C02. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5. Los resultados ilustrados en la Figura 1A, Figura IB y Figura 7A muestran que un compuesto de la presente invención inhibe efectivamente la proliferación de un amplio intervalo de células de tumor. En algunas instancias, el compuesto de la invención produce 50% de inhibición de proliferación celular a una concentración que es de uno o dos órdenes de magnitud menor que aquel de un fármaco anti-cáncer convencional cuando es probado bajo las mismas condiciones.
Ejemplo 18: Actividad antitumor In Vivo Los compuestos descritos en la presente pueden ser evaluados en un panel de modelos de tumor humanos y murinos .
Modelos de tumor paclitaxel-refractarios 1. Modelo de carcinoma de ovario clínicamente.
Este modelo de tumor es establecido de una biopsia de tumor de un paciente con cáncer de ovario. La biopsia de tumor es tomada del paciente.
Los compuestos descritos en la presente son administrados a ratones descubiertos que llevan tumores escalonados utilizando un horario de cada 2 días x 5. 2. Xenoinjerto de carcinoma de ovario humano A2780Tax (Tubulina mutado) .
A2780Tax es un modelo de carcinoma de ovario humano resistente a paclitaxel. Es derivado de la línea A2780 padre sensible mediante co-incubación de células con paclitaxel y verapamil, un agente de inversión de MDR . Su mecanismo de resistencia ha demostrado no estar relacionado con MDR y es atribuido a una mutación en el gen que codifica' la proteína de beta-tubulina .
Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5 . 3. Xeninjerto de carcinoma de colon humano HCT116/VM46 (resistente a muí ti-fármacos) .
HCT116/VM46 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado por la línea padre HCT116 sensi-ble. In vivo, cultivado en ratones descubiertos, HCT116/VM46 ha demostrado consistentemente alta resistencia a paclitaxel.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5. 5. Modelo de sarcoma murino M5076 M5076 es un fibrosarcoma de ratón que. es inherentemente refractario a paclitaxel in vivo.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5.
Uno o más compuestos de la invención pueden ser usados en combinación otros agentes terapéuticos in vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon humano resistente a multifármacos HCT/VM46 o cualquier otro modelo conocido en el arte incluyendo aquellos descritos en la presente.
Se cree que uno o más compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de crecimiento de tumor in vivo bajo las condiciones probadas.
Ejemplo 19: Análisis de estabilidad de microsoma La estabilidad de uno o más compuestos de la invención es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, la estabilidad de uno o más compuestos de la invención es establecida mediante un análisis in vitro. En particular, un análisis de estabilidad de microsoma in vitro es establecido que mide la estabilidad de uno o más compuestos de la invención cuando reaccionan con microsomas de ratón, rata o humano del hígado. La reacción de microsoma con compuestos es efectuada en un tubo de Eppendorf de 1.5 mi. Cada tubo contiene 0.1 µ? de NADPH 10.0 mg/ml; 75 µ? de 20.0 mg/ml de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 µ? de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 425 µ? de ddH20. El tubo de testigo negativo (sin NADPH) contiene 75 µ? de 20:0 mg/ml de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 µ? de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 525 µ? de dd¾0. La reacción es iniciada al agregar 1.0 µ? del probado compuesto 10.0 mM. Los tubos de reacción son incubados a 37 °C. Se recolecta una muestra de 100 µ? al nuevo tubo de Eppendorf que contiene 300 µ? de metanol frío a 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de reacción. Las muestras son centrifugadas a 15,000 rpm para remover la proteína. El sobrenadante de la muestra centrifugada es transferido al nuevo tubo. La concentración del compuesto estable después de reacción con microsoma en el sobrenadante es medida mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC-MS) . La estabilidad de microsoma de uno o más compuestos de la presente invención, cuando son analizados bajo esta condición, tienen una 1 2 (min) dentro de un intervalo requerido para el desarrollo clínico.
Ejemplo 20: Análisis de estabilidad en el plasma La estabilidad de uno o más compuestos de la invención en plasma es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom, 10: 1019-1026. El procedimiento siguiente es un análisis de HPLC-MS/MS que utiliza plasma humano; otras especies como el mono, perro, rata y el ratón están también disponibles . El plasma humano con heparinizado, congelado es deshelado en un baño de agua fría y centrifugado por 10 minutos a 2000 rpm a SC antes del uso. Se agrega un compuesto de la invención de una solución concentrada de 400 µ? a una alícuota de plasma pre-calentado para dar un volumen de análisis final de 400 microlitros (o 800 microlitos para la determinación de la vida media) , que contiene el compuesto de prueba a una concentración de 5 micromolar y DMSO al 0.5%. Las reacciones son incubadas con agitación, durante 0 minutos y 60 minutos a 37aC, o de 0 , 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para la determinación de la vida media. Las reacciones son detenidas al transferir de 50 microlitros de la mezcla de incubación a 200 microlitros de acetonitrilo helado y mezclada mediante agitación por 5 minutos. Las muestras son centrifugadas a 6000 x g durante 15 minutos a 42C y se remueven 120 microlitros de sobrenadante a tubos limpios. Las muestras son evaporadas a sequedad y presentadas para análisis por HPLC-MS/MS.
En donde se desee, uno o más compuestos objetivo o de referencia (5 µ?) son probados simultáneamente con los compuestos de prueba: un compuesto, propoxicaína, con baja estabilidad en plasma y otro compuesto, propantelina, con la estabilidad del plasma intermedia.
Las muestras son reconstituidas en acetonitrilo/ metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y analizadas vía (RP) HPLC- S/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba de LC binaria con un dispositivo tomador de muestras automatizadas, un modo mezclado, una columna de C12, de 2 x 20 mm y un programa de gradiente. Las áreas picos correspondientes a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS. La proporción del compuesto original remanente después de 60 minutos en relación con la cantidad remanente al tiempo cero, expresado como por ciento, es reportada como estabilidad en plasma. En el caso de la determinación de vida media, la vida media es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica de compuesto remanente (%) contra el tiempo, suponiendo cinética de primer orden.
Ejemplo 21: Estabilidad Química La estabilidad química de uno o más compuestos de la invención es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Lo siguiente detalla un procedimiento ejemplar para determinar la estabilidad química de un compuesto presente. La solución reguladora del pH predeterminada usada para el análisis de estabilidad química es solución salina de pH regulado de fosfato (PBS) a pH 7.4; se pueden usar otras soluciones reguladoras de pH apropiadas . Se agrega un compuesto de la invención de una solución de reserva de 100 mM a una alícuota de PBS (por duplicado) para dar un volumen de análisis final de 400 L, que contiene el compuesto de prueba a una connotación de 5 mM y de DMSO al 1% (para la determinación de la vida media se prepara el volumen de. muestra total 700 microlitros) . Las reacciones son incubadas, con agitación, por 0 minutos y 24 horas a 37aC; para la determinación de la vida media, las muestras son incubadas por 0, 2, 4, 6 y 24 horas. Las reacciones son detenidas al agregar inmediatamente 100 microlitros de la mezcla de incubación a 100 microlitros de acetonitrilo y sometidas a vórtice por 5 minutos. Luego las muestras son almacenadas a -202C hasta el análisis mediante HPLC-MS/MS. En donde se desee, un compuesto testigo o un compuesto de referencia tal como clora butilo (5 µ?) es probado simultáneamente con un compuesto de la invención de interés, ya que este compuesto es extensamente hidrolizado en el curso de 24 horas. Las muestras son analizadas vía (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba de LC binaria con dispositivo tomador de muestras automático, un modo mezclado, columna C12, 2 x 20 mm y un programa de gradiente. Las áreas picos correspondientes a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS. La proporción del compuesto original remanente después de 24 horas en relación con la cantidad remanente al tiempo cero, expresado como porcentaje, es reportada como estabilidad química. En el caso de la determinación de vida media, la vida media es estimada de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto remanente (%) contra el tiempo, suponiendo cinética de primer orden.
Ejemplo 22: Análisis de quinasa de AKT Las células que comprenden componentes de la ruta de Akt/mTOR, en los que se incluyen pero no limitados a los neoblastos L6, células B-ALL, células B, células T, células de leucemia, células de la médula ósea, células transducidas pl90., células positivas de cromosoma de Filadelfia (Ph+) y fibroblastos embrionicos de ratón, son cultivados comúnmente en medio de cultivo celular tal como DMEM complementado con suero bovino fetal y/o antibióticos y cultivados a confluencia.
Con el fin de comparar el efecto de uno o más compuestos revelados en la presente en la activación de Akt, las células seleccionadas son desprovistas de suero durante toda la noche e incubadas con uno o más compuestos revelados en la presente o aproximadamente DMSO al 0.1% por aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora antes a la estimulación con insulina (por ejemplo, 100 nM) por aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora. Las células son sometidas a lisis mediante raspado a la solución reguladora del pH de lisis helada que contiene detergentes tales como dodecil sulfato de sodio e inhibidores de la proteasa (por ejemplo PMSF) . Después de poner en contacto las células con la solución reguladora del pH de lisis, la solución es brevemente zonificada, despejada mediante centrifugación, resuelta mediante SDS-PAGE, transferida a nitrocelulosa o PVDF e inmunoabsorvida utilizando anticuerpos a fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt y B-actina (Cell Signaling Technologies) .
Los resultados demuestran que uno o más compuestos de de la invención inhiben fosforilación estimulada por insulina de Akt en S473. Alternativamente, algunos compuestos de la invención inhiben adicionalmente la fosforilación estimulada por insulina de Akt en T308. La clase de compuestos que pueden inhibir la señalización de akt con más efectivamente que rapamicina como se muestra en la presente incluyen aquellos (por ejemplo, compuestos mostrados en la Tabla 1) que inhiben mT0RC2 y mTORCl.
Ejemplo 23: Señalización de cinasa en sangre La señalización de Pl3K/Akt/mT0R es medida en células de sangre utilizando el método "phosflow" (Methods Enzymol . 2007;434:131-54). La ventaja de este método es que es por naturaleza un análisis de una sola célula de tal manera que la heterogeneidad celular puede ser detectada · en lugar de promedios de población. Esto permite distinción concurrente de etapas de señalización en diferentes poblaciones definidas por otros marcadores. El "phosflow" es también altamente cuantitativo. Para probar los efectos de uno o más compuestos de la invención, esplenocitos sin fraccionar, o células mononucleares de sangre periférica son estimulados con anti-CD3 para iniciar la señalización del receptor de células T. Luego las células son fijadas y teñidas por marcadores superficiales y fosfoproteínas intracelulares . Se espera que los inhibidores revelados en la presente inhiban la fosforilación moderada por anti-CD3 de Akt-S473 y S6, mientras que rapamicina inhibe la fosforilación de S6 y realza la fosforilación de Akt bajo las condiciones probadas .
Similarmente, alícuotas de sangre entera son incubadas por 15 minutos con vehículo (por ejemplo, DMSO al 0,1%) o inhibidores de cinasa a varias concentraciones, antes de la adición de estímulos para reticular el receptor de células T (TCR) (anti-CD3 con anticuerpo secundario) o el receptor de células B (BCR) utilizando el anticuerpo de cadena ligera anti-capa (fragmentos Fab'2). Después de aproximadamente 5 y 15 minutos, las muestras se fijan (por ejemplo, con paraformaldehído al 4% frío) y usadas para "phosflow" . El teñido de superficie es usado para distinguir células T y células B utilizando anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular que son conocidos el arte. El nivel de fosforilación de sustratos de cinasa tales como Akt y S6 son luego medidos al incubarlas las células fijas con anticuerpos marcados específicos a las isoformas fosforiladas de estas proteínas . La población de células es luego analizada mediante citometría de flujo. Se esperan que los resultados muestren que uno o más de los compuestos de la invención pueden inhibir selectivamente la señalización de uno o más miembros de PI3K, mTOR, y Akt en células de la sangre bajo las condiciones probadas .
Ejemplo 24: Análisis de Formación de Colonia Células de médula ósea murinas transformadas recientemente con retrovirus pl90 BCR-ABL (de aquí en adelante de la presente denominadas células pl90 transducidas ) son depositadas en presencia de varias combinaciones de fármaco en un medio de metilcelulosa M3630 por aproximadamente 7 días con IL-7 humana recombinante en aproximadamente 30% de suero y el número de colonias formadas es contado mediante examen visual bajo un microscopio. Se espera que los compuestos de la invención potencien los efectos de una concentración máxima media de agentes quimioterapéuticos conocidos tales como y sin limitación imatinib, rapamicina y dasatinib a las concentraciones examinadas .
Alternativamente, células mononucleares de sangre periférica humana son obtenidas de sujetos positivos (Ph+) y negativo (Ph-) de cromosoma de Filadelfia después de la diagnosis inicial o recaída. Las células vivas son aisladas y enriquecidas por progenitores de células B CD34+CD19+. Después de cultivo líquido durante toda la noche, las células son depositadas en methocult GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies complementado con citoquinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3), ligando Flt3 y eritropoyetina) y varias concentraciones de agentes quimioterapéuticos conocidos en combinación ya sea con uno u otro compuesto de la invención. Las colonias son contadas por microscopio de 12-14 días más tarde. Este método puede ser usado para probar la actividad de aditiva o sinergística de varias terapias de combinación utilizan la composición presente. Se espera que uno o más compuestos de la presente invención sean inhibidores potentes y selectivos de formación de colonias de células pl90 transducidas bajo las condiciones probadas.
Ejemplo 25: Efecto in vivo de inhibidores de cinasa sobre células leucémicas Ratones receptores hembra son irradiados mortalmente de una fuente ? en dos dosis aproximadamente 4 horas a parte, con aproximadamente 5Gy cada uno. Aproximadamente 1 hora después de la segunda dosis de radiación, los ratones son inyectados i.v. con aproximadamente de lxlO6 células leucémicas (por ejemplo, células humanos o murinas Ph+, o células de médula ósea pl90 transducidas) . Estas células son administradas junto con ' una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normales de ratones donadores de 3-5 semanas . Se administran antibióticos a los receptores en el agua y son monitoreados diariamente. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días son sometidos a eutanasia y los órganos linfoides son cosechados para el análisis. El tratamiento inhibidor de cinasa comienza aproximadamente 10 días después de la inyección de células leucémicas y continúa diariamente hasta que el ratón se enferma o un máximo de aproximadamente 35 días post-trasplante. Los inhibidores son dados mediante lavado oral.
Las células de sangre periférica son recolectadas aproximadamente el día 10 (pre-tratamiento) y . después de la eutanasia (post-tratamiento) , puestas en contactó con anticuerpos anti-hCD4 marcadas y contadas mediante citometría de flujo. Este método puede ser usado que el efecto sinérgistico de uno o más compuestos de la invención solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos conocidos reduce significativamente los conteos de células de sangre leucémicos en comparación con el tratamiento con agentes quimioterapéuticos conocidos (por ejemplo, Gleevec) bajo las condiciones probadas .
Ejemplo 26: Inhibición de proliferación de células tumorales deficientes de actividad de PTEN pero que expresan PI3-cinasas La habilidad de uno o más compuestos de la invención para inhibir la proliferación de células de tumor deficientes en la actividad de PTEN pero que expresan PI3-cinasas es probado de acuerdo con el procedimiento detallado en el ejemplo 17. Como se muestra en la Figura 7A, un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la Tabla 1) produce el 50% de inhibición de proliferación de células PC-3 a una concentración que es por lo menos aproximadamente dos órdenes de magnitud menor en comparación con rapamicina.
El análisis de Western blot reveló que el compuesto de la invención es capaz de inhibir la fosforilación de AKT (S473) y (T308), también como otros objetivos corriente abajo de la ruta- de señalización de mTOR a un grado mayor que la rapamicina. Véase Figura 7B. En particular, células PC-3 fueron depositadas a aproximadamente lxlO5 células/cavidad en placas de 24 cavidades en un medio de cultivo que contienen SBF al 10%. Se permite que las células crezcan a aproximadamente 80% de confluencia. Las células fueron tratadas por 2 horas a 37 aC en incubadora de CO2 con medio de cultivo de células nuevo (SBF al 10%) con un compuesto de la presente invención o la rapamicina en las concentraciones indicadas . Después de la incubación, las células fueron sometidas a lisis al agregar solución reguladora del pH de lisis celular IX (200 microlitros por cavidad de la placa de 24 cavidades de células confluentes) . Las proteínas fueron separadas vía SDS-PAGE en geles de gradiente de 4-20% y técnicas de inmunoabsorción semi-seco anhidras estándar son usadas para transferir la proteínas a membranas de nitrocelulosa . p-AKT(473) , p-S6K y¦ p-4EBPl fueron detectados al usar anticuerpos primarios anti-humanos de conejo (Cell Signaling, Danvers, MA) seguido por un anticuerpo secundario anti-conejo HRP conjugado (Cell Signaling, Danvers, MA) . El sustrato de LumiGLO (KPL, Inc., Gaithersburg, MD, MD) es usado para detectar las fosfo-proteínas en el Western blot .
Ejemplo 27: Tratamiento de ratones de modelo de enfermedad de lupus Ratones que carecen del receptor inhibidor FcYRIIb que se oponen a la señalización de PI3K en células B desarrollan lupus con alta penetración. Los ratones knock-out FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) son considerados un modelo válido de la enfermedad humana ya que algunos sujetos con lupus mostraron expresión disminuida o función de FcyRIIb (S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285).
Los ratones R2K0 desarrollaron enfermedad semejante al lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis y proteinuria en aproximadamente 4-6 meses de edad. Para estos experimentos, el análogo de rapamicina RAD001 (disponible de LC laboratorios) es usado como compuesto de referencia y administrado oralmente. Se ha demostrado que este compuesto mejora los síntomas de lupus en el modelo Slelz.Sle3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196).
Los ratones modelo de enfermedad de lupus tales como R2K0, BXSB o MLR/lpr son tratados a aproximadamente 2 meses de edad, aproximadamente por alrededor de dos meses. Los ratones reciben dosis de: vehículos, RAD001 a aproximadamente 10 mg/kg o compuestos revelados en la presente a aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y orina en aproximadamente todo el período de prueba y son probadas en cuanto a anticuerpos antinucleares (en diluciones del medio) o concentración de proteínas (en orina) . El suero es también probado en cuanto a anti-SSADN y anticuerpos anti-DSADN mediante ELISA. Los animales son sometidos a eutanasia en el día 60 y los tejidos cosechados para medir el peso del bazo y la enfermedad de riñon. La glomerulonefritis es determinada en secciones de riñon teñidas con H y E. Otros animales son estudiados por aproximadamente dos meses después del cese del tratamiento, utilizando los mismos puntos finales .
Este modelo establecido en el arte puede ser usado para probar que los inhibidores de cinasa revelados en la presente pueden suprimir o retardar el inicio de síntomas de lupus en ratones modelo con enfermedad de lupus .
Ejemplo 28: Análisis de trasplante de médula ósea murina Ratones receptores hembra son irradiados mortalmente de una fuente de rayos ?. Aproximadamente de 1 hora después de la dosis de radiación, los ratones son inyectados con aproximadamente lxlO6 células leucémicas de cultivos pl90 transducidos de pasaje prematuro (por ejemplo, como se describe en el Cáncer Genet Cytogenet. 2005 Aug; 161 (1) : 51-6) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normales de ratones donadores de 3-5 semanas de edad. Se les administra antibióticos a los receptores en el agua y son monitoreados diariamente. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días son sometidos a eutanasia y los órganos linfoides cosechados para citometría de flujo y/o enriquecimiento magnético. El tratamiento comienza en aproximadamente día 10 y continúa diariamente hasta que los ratones se enferman o después de un máximo de aproximadamente 35 días post-trasplante . Los fármacos son administrados mediante alimentación por sonda oral (p.o.). En una experimento piloto, una dosis de quimioterapéutico que no es curativa, pero que retarda el inicio de leucemia por aproximadamente una semana o menos es identificado; los testigos son tratados con vehículo o tratados con agente quimioterapéutico, previamente demostrado que retarda pero no cura la leucemogenesis en este modelo (por ejemplo, imatinib a aproximadamente 70mg/kg dos veces al día) . Para la primera fase, células pl90 que expresan eGFP son usadas y el análisis postmortem es limitado a la enumeración del porcentaje de células leucémicas en médula ósea, bazo y nodolinfático (LN) mediante citometría de flujo. En la segunda fase, células pl90 que expresan una forma sin cola de CD4 humano son usadas y el análisis postmortem incluye la clasificación magnética de células hCD4+ del bazo seguido por análisis de inmunoabsorción de puntos finales de señalización clave: p Akt -T308 y S473 ; pS6 y p4EBP-l. Como testigos para detección de inmunoabsorción, las células clasificadas son incubadas en presencia o ausencia de inhibidores de cinasa de la presente revelación, antes de la lisis. Opcionalmente, se usa¦ "phosflow" para detectar p Akt-S473 y pS6-S235/236 en células hCD4-recortadas sin clasificación previa. Estos estudios de señalización son particularmente útiles por ejemplo, si los ratones tratados con fármacos no se han desarrollado leucemia clínica en el punto en el tiempo día 35. Las gráficas de Kaplan-Meier de sobrevivencia son generadas y el análisis estadístico es realizado de acuerdo con métodos conocidos en el arte. Los resultados de células pl90 son analizados separados también como acumulativamente.
Muestras de sangre periférica (100-200µ1) son obtenidas semanalmente de todos los ratones, empezando antes del día 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. El plasma es usado para medir las concentraciones de fármaco y las células son analizadas en cuanto a marcadores de leucemia (eGFP o hCD4) y biomarcadores de señalización como se describe en la presente. Se espera que los resultados de los análisis demuestren dosis terapéuticas efectivas de los compuestos descritos revelados en la presente para inhibir la proliferación de células leucémicas. Se espera además que la terapia de combinación de los inhibidores revelados en la presente con otros agentes quimioterapéuticos en los que se incluyen pero no limitados a aquellos revelados en la presente (por ejemplo, Gleevec y dasatinib) exhiban un grado mayor de eficacia o toxicidad reducida en comparación con el uso de un solo agente quimioterapéutico .
Ejemplo 29: Análisis fármacocinetico de roedor Con el fin de estudiar la farmacocinética de los compuestos de la invención, un conjunto de ratones 4-10 semanas de edad son agrupados de acuerdo con la siguiente tabla: Administración del N°. de Ratón/ compuesto del día 1 al día 7 Grupo Grupo (mg/kg) Ruta Régimen 1 3 1 2 3 3 10 3 3 BID por Po 30 7 días 4 3 60 5 3 Alternativamente, los compuestos son dosificado exactamente (por ejemplo, una vez) y después de un tiempo (por ejemplo, aproximadamente 0, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, etc.) la sangre se recoge y analizada como se- describe a continuación.
Los compuestos de la invención son disueltos en un vehículo apropiado (por ejemplo, 5% l-metil-2-pirrolidona, 85% de polietileglicol 400, 10% de Solutor) y administrados oralmente a intervalos de 12 horas diariamente. Todos los animales son sometidos a eutanasia en CO2 dos horas después que el compuesto final es administrado. La sangre es recolectada inmediatamente y mantenida sobre hielo para el aislamiento del plasma. El plasma es aislado mediante centrifugación a 5000 rpm por 10 minutos. El plasma cosechado es congelado para detección de farmacocinética .
Se espera que los resultados demuestren los parámetros farmacocinéticos tales como absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad para los compuestos de la invención.
Ejemplo 30: Uso combinado de inhibidores de PI3K6 y agentes que inhiben la producción o actividad de IgE Los compuestos de la invención pueden presentar eficacia sinérgista o aditivo cuando son administrados en combinación con inhibidores selectivos para una o más de la Pl3-cinasa, por ejemplo, PI3K5.
Los inhibidores de PI3K5 pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades alteraciones" autoinmunes e inflamatorias (AIID) por ejemplo artritis reumatoide. Cuando un inhibidor de PI3K5 provoca un nivel indeseable de producción de IgE, se puede administrar en combinación con un agente que inhibe la producción de IgE o actividad de IgE, tal como un inhibidor mTORCl y/o mTORC2 revelados en la presente. Adicionalmente, la administración de los inhibidores de PI3K5 o ??3 d/? en combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibir sinergia por medio de la inhibición mejorada de la ruta de PI3K. Se pueden usar variaciones de modelos in vitro e in vivo para establecer el efecto del tratamiento combinado sobre AIID en los que se incluyen pero no limitados a (a) análisis de producción de anticuerpos de células B in vitro, (b) análisis de TNP in vivo, (c) modelo de artritis inducido por colágeno de roedor . (a) análisis de células B Los ratones son sometidos a eutanasia y los bazos son removidos y dispersados a través de una malla de nylon para generar una suspensión unicelular. Los esplenocitos son lavados (enseguida de la remoción de eritrocitos mediante choque osmótico) e incubados con microperlas anti-CD43 y anti-Mac-1 anticuerpos conjugadas (Miltenyi Biotec) . Las células perla-enlazadas son separadas de las células sin enlazar utilizando un clasificador de células magnético. La columna magnetizada retiene las células indeseables y las células B en reposo son recolectadas en el flujo pasante. Las células B purificadas son estimuladas con lipopolisacárido o un anticuerpo anti-CD40 e interleucina 4. Las células B estimuladas son tratadas con vehículo solo o con un inhibidor de ?? 3?d con y sin inhibidores de mTOR tales como rapamicina, rapalogos o inhibidores de mTORCl/C2 revelados en la presente. Se espera que los resultados muestren que en presencia de los inhibidores de mTOR solos (por ejemplo, rapamicina también como los inhibidores presentes aptos de inhibir mTORCl como mT0RC2), hay poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG e IgE. Sin embargo, en presencia de inhibidores de PI3K5 y mTOR, se espera que las células B exhiban una respuesta de IgG disminuida en comparación con las células tratadas con vehículo solo y se espera que las células B exhiban una respuesta de IgE disminuida en comparación con la respuesta de células B tratadas con inhibidores de PI3K5 solos. (b) Análisis de T P Los ratones son inmunizados con TNP-Ficoll o TNP-KHL y tratados con: vehículo, un inhibidor de PI3K5, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, la rapamicina, o un inhibidor de PI3K5 en combinación con un inhibidor de mTOR tal como rapamicina. IgE de suero antígeno-específica es medida mediante ELISA utilizando placas recubiertas con TNP-BSA y anticuerpos marcados específico de isotipo. Este análisis puede ser usado para probar que los ratones tratados con un inhibidor de mTOR solo exhiben poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG3 específica de antígeno y ninguna elevación estadísticamente es significativa en respuesta de IgE en comparación con el testigo vehículo. Este análisis puede ser también usado para probar que los ratones tratados tanto con inhibidor, de PI3K5 como inhibidor de mTOR exhiben una reducción en la respuesta de IgG3 específica de antígeno en comparación con los ratones tratados con el vehículo solo. Adicionalmente, este análisis puede ser empleado para probar que los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K5 como inhibidor de mTOR exhiben una disminución en la respuesta de IgE en comparación con los ratones tratados con el inhibidor de PI3K5 solo. c) Modelo de artritis inducido por colágeno de Rata Ratas Lewis hembras son anestesiadas y son administradas con inyecciones de colágeno preparadas y administradas como se describe previamente en el día 0. En el día 6, los animales son anestesiados y son administrados con una segunda inyección de colágeno. Las mediciones de calibrador de articulaciones de tubillo izquierdo y derecho normales (pre-enfermedad) son efectuadas en el día 9. En los días 10-11, la artritis comúnmente se presenta y las ratas son aleatorizadas en grupos de tratamiento. La aleatorización es efectuada después que el hinchamiento de articulación del tobillo está obviamente establecida y hay buena evidencia de enfermedad bilateral .
Después que un animal es seleccionado para inclusión en el estudio, se inicia el tratamiento. Se administra a los vehículo, inhibidor de PI3K5 o inhibidor PI3K5 en combinación con un inhibidor de mTOR. La dosificación es administrada en los días 1-6. Las ratas son pesadas en los días 1-7 enseguida del establecimiento de artritis y las mediciones con calibrador de los tobillos son tomadas cada día. Los pesos corporales finales son tomados en el día 7 y los animales son sometidos a eutanasia.
Este análisis se puede ser usado para probar que el tratamiento combinado utilizando el inhibidor de PI3K5 y un inhibidor de mTOR provee mayor eficacia que el tratamiento con inhibidor de PI3K5 solo.
Ejemplo 31: Inhibición de crecimiento de tumor in vivo Líneas celulares: líneas de célula de tumor tales como A549, U87, ZR-75-786-1 son obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Las células son proliferadas y conservadas criogénicamente en el paso prematuro (por ejemplo paso 3). Se usa una alícuota para proliferación de adicional para obtener suficientes células para un estudio de TGI (a aproximadamente el paso 9).
Animales Ratones descubiertos atímicos hembra son suministrados por Harían. Los ratones son recibidos a 4 a 6 semanas de edad. Todos los ratones son aclimatados por aproximadamente un día a dos semanas antes de la manipulación. Los .ratones son alojados en jaulas microaisladas y mantenidas bajo condiciones libres de patógenos específicas. Los ratones son alimentados con alimentos de ratón irradiado y se proporciona agua de autoclave disponible libremente.
Modelo de Xenoinjerto de tumor: Los ratones son inoculados subcutáneamente en el flanco derecho con 0.01 a 0.5 mi de células de tumor tales como aquellas enlistadas anteriormente (aproximadamente l.OxlO5 a l.OxlO8 células/ratón). Cinco a 10 días enseguida de la inoculación, los tumores son medidos utilizando calibradores y se calcula el peso del tumor, por ejemplo utilizando los elementos de programación de manejo de estudio de animales, tales como Study Director V.1.6.70. Los ratones con tamaño de tumor de aproximadamente de 120 mg se hacen coincidir por pares en grupos deseados utilizando Study Director (día 1) . Los pesos corporales son registrados cuando los ratones se hacen coincidir por pares. El volumen del tumor y mediciones del peso corporal son tomadas de una a cuatro veces a la semana y se hacen observaciones burdas por lo menos una vez al día 1. El día 1, los compuestos de la presente invención y compuestos de referencia, también como testigo de vehículo son administrados mediante alimentación por sonda o i.v. como se indica. En el último día del experimento, los ratones son sacrificados y sus tumores son recolectados 1-4 horas después de la última dosis final. Los tumores son extirpados y cortados en dos secciones . Un tercio del tumor se fija en formalina es embebido en bloques de parafina y los dos tercios restantes de tumor son congelados almacenados a -80°C.
Datos y análisis estadísticos: la inhibición del crecimiento del tumor media (TGI) es calculada utilizando la siguiente fórmula: Los tumores que retroceden del tamaño de partida del el día 1 son eliminados de los cálculos . El encogimiento de tumor individual (TS) es calculado utilizando la fórmula a continuación para tumores que muestran regresión en relación con el peso del tumor del día 1. El encogimiento del tumor medio de cada grupo es calculado y reportado .
El modelo puede ser empleado para mostrar si los compuestos de la invención pueden inhibir el crecimiento de células de tumor, en los que se incluyen pero no limitados a crecimiento de células de carcinoma renal, crecimiento de células de cáncer de pecho, crecimiento de célula de cáncer de pulmón, o el crecimiento de células de glioblastoma bajo las condiciones probadas .
TS = [i - (Peso de tumor'M))i X 100% (Peso de tumor (Día i >) Como se muestra en las figuras 3A-3B, un compuesto de la invención de fórmula I'-A' reduce el tamaño del tumor en el modelo de xenoinjerto de glioblastoma huma U87 de manera dependiente de la dosis en un período de tratamiento de 14 días. La figura 3C muestra que el compuesto no tiene ningún efecto tóxico sustancial sobre el animal ya que no hubo ninguna perdida de peso significativa durante el tratamiento. Los tumores extirpados (Figura 3C) fueron examinados adicionalmente mediante análisis de Western blot que reveló que la inhibición de señalización mTOR/Akt por el compuesto de la invención (Figuras 4B y 10) . En particular, la inhibición de la señalización de mTOR/Akt fue evidenciada por una disminución Akt fosforilado en los residuos S473 y T308, Ps6, p4EBP-l y ciclina DI . El compuesto de la invención es más potente para inhibición la señalización de mTOR/Akt en comparación con un inhibidor que no es selectivo para mTOR, tal como aquel denominado comúnmente como inhibidor PanPI3K/mTor. Los tumores extirpados fueron también sometidos a teñido de Túnel (Figura 12) que muestra la muerte de célula del tumor después del tratamiento .
El mismo experimento fue efectuado con varios otros modelos de tumor en los que se incluyen NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) inducido por células A549 de tumor, cáncer de pecho inducido célula de tumor ZR-75-1 y RCC (carcinoma de célula renal) . Inducido por células de tumor 786-0. Las figuras 11B-11D indican que la eficacia del compuesto de la invención en el tratamiento de todos estos tumores se hizo detectable tan prematuramente como una semana después del tratamiento. El efecto de reducción de tamaño del tumor en todas' las instancias dura por lo menos un mes.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II-A-1: Fórmula II-A-1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque: Xi es N o C-E1 y X2 es N; o ¾ es KH o CH-E1 y X2 es C; Ri es hidrógeno, -L-Ci-i0alquilo, -L-C3-8cicloalquilo, - L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo , -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci- i0alquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci-ioalquil- heterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-ioalquinilo, -L-C2-ioal- quenil-C3-8cicloalquilo , -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-he- teroalquilo , -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3-8cicloalquilo, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo , o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0) N (R31 ) - , -S-, - S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N(R31)-; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -( 1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -0-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8) -, -CH (R7)N (C (0) R8) - , -CH (R7) N(S02R8) - , CH(R )N(R8)-, -CH(R7)C(0)N(R8)-, -CH (R7) N(R8) C (0) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -0-, -NR7- , -S(0)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7}-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N (R ) S (0) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH (R7 )N (C (O) R8) - , -CH (R7) N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7 ) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35/ -NR31C (=0) R32 , -NR31C (=0) OR32, -NR31C (=0)NR3R33 , NR31S (0) o-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R3 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) R31R32 , arilo, heteroarilo, Ci-10alquilo, C3-8cicloalquilo, Ci-ioalquil-C3-ecicloalguilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquenilo, C3-8cicloalguil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquil-C2-íoalquenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-ioalquilarilo, Ci-loalguilheteroarilo, Ci-i0alqnailheterociclilo, C2-ioal<guenilo, C2-loalguinilo, C2-ioalquenil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilarilo, C2-i0alquenilheteroarilo, C2-ioalquenil-heteroalquilo, C2-10alquenilheterociclilo, C2-ioalquenil-C3-8ci-cloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinilarilo, C2. loalquinilheteroarilo, C2-i0alquinilheteroalquilo, C2. loalquinilheterociclilo, C2-ioalq\iinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-i0alcoxi-C2_ i0alquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioal3uenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo , aril-Ci-loalquilo, aril-C2-i0alqueriilo, aril-C2-ioalquinilo, arilheterociclilo, heteroaril-Ci-ioalqüilo, heteroaril-C2-i0alquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3-8cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada uno de la porción arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32 , - R3 R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -C ( =0 ) NR3 R35 , -N02 , -CN, -S(O)0-2 31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR3 , - R31C(=0) R3 R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, NR31C (=NR32) R33R32, -NR31C ( = R3 ) OR33 , -NR31C ( =NR32) SR33 , OC(=0)OR33, -OC(=0)NR31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P (0) OR31OR32 , o -SC{=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C (=0) NR3 R35 Ó -C (=0)NR31R32; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -G(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, C(=0)NR34R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2 31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C ( =0) NR32R33 , -NR31S (O) 0-2R32 , -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R32, - R31C (=NR32) OR33 , NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -OC(=0)SR31, SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0)NR31R32, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_ scicloalquilo, Ci_ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, . C3-8cicloalquil-C2-ioalquenilo, C3-8cicloalquil-C2. i0alquinilo, aril C2-ioalquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci-ioalquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilarilo sustituido, aril Ci-i0alquilo sustituido, Ci_ i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo , C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-i0alquenilarilo, C2_i0alquenilheteroarilo, C2. 10alquenilheteroalquilo, C2-i0alquenilheterociclilo, C2. i0alquinilarilo, C2-10alquinilheteroarilo , C2. loalquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2. ioalquenil-C3_8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3_8cicloalquenilo, Ci_ loalcoxi Ci-ioalquilo, Ci_i0alcoxiC2-ioalquenilo, Ci_i0alcoxiC2-loalquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci-i0alquilo, heterociclilC2-.i0alquenilo, heterociclil-C2-ioalquinilo, aril-C2. i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-i0alquilo, heteroaril-C2-i0alguenilo, heteroaril-C2_i0alguinilo, heteroaril-C3-Scicloalquilo, heteroaril-heteroalguilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada porción arilo bicíclico, arilo monocíclico, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3/ -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3 R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C(=0) R31R32, -C(=0) R3 R35, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C(=0)R32, - R31C ( =0) OR32 , - R31C ( =0 ) NR32R33 , R31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , R31C(=NR32)0R33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32, -0C(=0)SR31, -SC(=0)0R31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR3 R35 , -C ( 0) R31 , -C02R31, -C (=0) R3 R35 ó -C (=0) R31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-ioalquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes de arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada sustituyente arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_10alquilo , -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-ioalquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-loalquilo) , - H (Ci-i0alquilo) , - H (arilo) , -NR34R35, -C(0) (Ci_ loalquilo) , -C (O) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (O) (arilo) , -C02-Ci-loalquilo, -CO2-Ci_i0alquilarilo, -C02-arilo, . -C(=0)N(Ci-loalquil) (Ci-ioalquilo) , -C (=0)NH (Ci-i0alquilo) , -C (=0)NR3 R35, - C(=0) H2, -OCF3, -O(Ci-ioalquilo) , -O-arilo, -N(aril) (Ci_ loalquilo), -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci_i0alquilo, -S(O)0-2 Ci_ loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02N (arilo) , -S02 (Ci_i0alquil ) (Ci-loalquilo) , -S02 H (Ci_i0alquilo) o -S02NR3 R35; R34 y R35 en - R3 R35 , -C (=0) R3 R35 ó -S02 R3 R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-i0alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3_iocicloalquilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes independientes de R6; y R6 es halo, -0R31, -SH, H2, - R34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C(=0)NR31R32, C(=0) NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-•loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3 R35, -S02NR31R32, Ci-i0alquilo, C2_ i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci_i0alquilo , aril-C2_i0alquenilo, aril-C2-ioalguinilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-xoalquenilo, o heteroaril-C2-ioalc[uinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci_ i0alquilo, C2_i0alquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-i0alquilo, haloC2_ 10alquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0) NR31R32 , -C(=0) NR3R35, -S02NR34R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR34R35.
2. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: y en donde Xi es N o C-E1 y X2 es N; Ri es -L-Ci-ioalquilo, -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; y R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3. scicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada uno de la porción arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C (=0) R31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -S02 R3R35, -NR31C(=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31,- -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31C(= R32)OR33, -NR31C(=NR3 )SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo , o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R3R35 ó -C(=0)NR31R32.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Xi y X2 son N, o en donde Xi es CH y X2 es N.
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es -Ci-i0alquilo sin sustituir, o -Ci-i0alquilo sustituido con -OH.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es -Cs-gcicloalquilo sin sustituir, o Ri es -Ci_ loalquilheterociclilo que está sin sustituir o sustituido con 3-
6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -(W2)k- es - R7- , -N(R7)C(0)- o -N(R7) S (0) 2-, en donde R7 es H.
7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ri es -L-Ci-i0alquilo, -L-C3_8cicloalquilo , -L-Ci-loalquilheterociclilo, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes, en donde R3 es hidrógeno, -OH, -0R31, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -C (=0)NR34R35, arilo, heteroarilo, Ci-i0alquilo, C3_8cicloalquilo, o heterociclilo , en donde cada porción arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de alquilo u -OH.
8. Un compuesto de Fórmula: o una sal aceptable farmacéuticamente del donde Ri es -Ci-i0alquilo, -C3_8cicloalquilo, loalquilheterociclilo .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ri es isopropilo.
10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 u 8, caracterizado porque el compuesto inhibe mTor a un valor IC50 de menos de aproximadamente 100 nM en un análisis in vitro.
11. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, 2 u 8, y un portador aceptable farmacéuticamente.
12. El uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de una cinasa de proteína y/o una cinasa de lípido presente en una célula.
13. El uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente reivindicada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 8.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cinasa de proteína es mTor.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque el compuesto inhibe mTor a un valor IC50 de menos de aproximadamente 100 nM.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto inhibe mTor a un valor IC50 de menos de aproximadamente 10 nM.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se inhibe la actividad de la cinasa de proteína y/o una cinasa. de lipido toma lugar in vitro.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque se inhibe la actividad de cinasa de proteína y/o una cinasa de lipido toma lugar in vivo.
19. El uso de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la manufactura de un medicamento para mejorar una alteración seleccionada del grupo que consiste de cáncer, enfermedades del riñon, alteraciones del hueso, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria y enfermedad cardíaca.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la alteración es moderada por mTorCl y/o mTorC2.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de sal farmacéuticamente aceptable es usado junto con un segundo agente anti-cáncer.
22. Un compuesto de Fórmula: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde : Xi es N o C-E1 y X2 es N; o Xi es H o CH-E1 y X2 es C; Ri es hidrógeno, -L-Ci_i0alquilo , -L-C3-8cicloalquilo, -L-Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, -L-arilo, -L-heteroarilo, -L-Ci-i0alquilarilo, -L-Ci-ioalquilheteroarilo , -L-Ci-i0alquilheterociclilo, -L-C2-ioalquenilo, -L-C2-i0alquinilo, -L-C2_ i0alquenil-C3-8cicloalquilo, -L-C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquil-heteroarilo, -L-heteroalquil-heterociclilo, -L-heteroalquil-C3_ 8CÍcloalquilo , -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, o -L-heterociclilo, en donde cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes ; L está ausente, es C=0, -C(=0)0-, -C(=0) N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R31)-, o -N (R31) - ; k es 0 ó 1; E1 y E2 son independientemente -(W1)j-R4; j en E1 o j en E2, es independientemente 0 ó 1; W1 es -O-, -NR7- , -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7)S(0)2-, -0(0)0-, CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C (0)R8) -, -CH(R7)N(S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C (O)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0) -, O -CH(R7)N(R8)S(0)2-; W2 es -O-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(0)-, -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R)C(0)N(R8)-, -N(R7)S(0)-, -N(R7) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R7)N(C(0)OR8)-, -CH(R7)N(C(0)R8)-, -CH (R7)N ( S02R8) - , CH(R7)N(R8) -, -CH(R7)C(0)N(R8) -, -CH (R7) N(R8) C (O) - , CH(R7)N(R8)S(0)-, o -CH(R7)N(R8)S(0)2-; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32 , -NR34R35 , -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -C(=0)NR34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR3R33, NR31S(O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, -NR31C (= R32) SR33, -OC(=0)OR33, -OC (=0) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, -SC (=0) NR31R3 , arilo, heteróarilo, Ci-ioalquilo, C3.8cicloalquilo, Ci-ioalguil-C3-gcicloalquilo , C3_8cicloalquil-Ci-ioalquilo, C3_8cicloalquil-C2-loalguenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, Ci-i0alquil-C2-i0alguenilo, Ci-ioalquil-C2-ioalquinilo, Ci-i0alquilarilo, Ci-loalquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalquenilo, C2-i0alquinilo, C2-ioalquenil-Ci_i0alquilo, C2-i0alquinil-Ci-ioalquilo, C2-ioalguenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo, C2. loalquenilheteroalquilo, C2-ioalquenilheterociclilo, C2. i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquilo, C2_ loalquinilarilo, C2-ioa-lquinilheteroarilo , C2_ xoalquinilheteroalquilo, C2-i0alquinilheterociclilo, C2-i0alquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-ioalcoxi Ci_i0alquilo, Ci-i0alcoxi-C2-ioalquenilo, Ci-i0alcoxi-C2-ioalquinilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-ioalquilo, heterociclil-C2-ioalquenilo, heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2-loalquenilo, aril-C2-ioalquinilo, aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2_i0alquenilo, heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8cicloalquilo , heteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada una de la porción arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3 -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, C ( =0)NR31R32, -C(=0) R34R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR34R35, -NR31C (=0)R32, - R31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S (O)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C (=NR32)OR33, - R31C (=NR32) SR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , -0C(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P (0)OR31OR32, o -SC (=0)NR31R32 , y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR3R35, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR34R35 Ó -C (=0) R31R32; R2 es hidrógeno, halógeno, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -NRJ4R , -C(0)R , -C02R , -C (=0)NRJiR , -C ( =0) R R , -N02/ -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3 R35, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, R31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -NR31C (=NR3 ) SR33 , OC(=0)OR33, -OC (=0)NR31R32, -OC (=0) SR31, -SC(=0)OR31, -P (O) OR31OR32 , -SC (=0)NR31R32, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, Ci-ioalquilo, C3-8cicloalguilo, Ci-ioalquil-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil-Ci-i0alquilo, C3-8cicloalquil-C2-loalquenilo, C3-8cicloalquil-C2-i0alquinilo, aril C2-i0alquilo-monocíclico, aril-C2-ioalquilo monocíclico, Ci_ i0alquilbicicloarilo, bicicloaril-Ci-i0alquilo , Cl-10alquilarilo sustituido, aril Ci_i0alquilo sustituido, Ci-i0alquilheteroarilo, Ci-ioalquilheterociclilo, C2-ioalguenilo, C2-i0alquinilo, C2_ loalquenilarilo, C2-ioalquenilheteroarilo , C2-loalquenilheteroalquilo , C2-i0alquenilheterociclilo, C2_ loalquinilarilo, C2_ioalquinilheteroarilo , C2. loalquinilheteroalguilo, C2-ioalquinilhéterociclilo, C2_ i0alquenil-C3-8cicloalquilo, C2-ioalquinil-C3-8cicloalquenilo, Ci-loalcoxi Ci-i0alquilo, Ci-ioalcoxiC2-i0alquenilo, Ci-i0alcoxi,C2-i0alquinilo, heterociclilo, heterociclilo Ci_ioalquilo, heterociclilC2-i0alquenilo,. heterociclil-C2-i0alquinilo, aril-C2. i0alquenilo, aril-C2-ioalquinilo , aril-heterociclilo, heteroaril-Ci-ioalquilo, heteroaril-C2-ioalquenilo , heteroaril-C2-ioalquinilo, heteroaril-C3_8Cicloalguilo, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en donde cada porción arilo bicíclico, arilo monocíclico, o heteroarilo sin sustituir o está sustituida con uno o más independientes de halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -NR3 R35, -C(0)R31, -C02R31, C(=0)NR31R32, -C(=0)NR3 R35, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -S02NR3R35, -NR31C (=0)R32, -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, R31S(0)0-2R32, -C(=S)0R31, -C(=0)SR31, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C(= R32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=0)OR33, -0C ( =0 ) R31R32 , -OC(=0)SR31, -SC(=0)OR31, -P(0)OR31OR32, o -SC (=0) NR31R32, y en donde cada una de las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo está sin sustituir o está sustituida con uno o más de halo, -OH, -R31, -CF3 -0CF3, -OR31, -0-arilo, -NR31R32, -NR34R35 , -C (0) R31 , -C02R31, -C ( =0) R3 R35 ó -C(=0)NR31R32; cada uno de R31, R32, y R33 es independientemente H o Ci-i0alquilo, en donde el Ci-ioalquilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes de arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los sustituyentes arilo, heteroalquilo, heterociclilo, o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con uno o más de halo, -OH, -Ci_i0alquilo , -CF3, -0-arilo, -0CF3, -OCi-loalquilo, - H2, -N(Ci-i0alquil) (Ci-i0alquilo) , - H(Ci-i0alquilo) , - H(arilo), -NR3 R35, -C (O) (Ci_i0alquilo ) , -C (0) (Ci-i0alquil-arilo) , -C (0) (arilo) ., -C02-Ci-ioalquilo, -C02-Ci-ioalquilarilo, -C02-arilo, -C (=O)N(Ci_i0alquil) (Ci-ioalquilo) , -C , C(=0)NR34R35, -C(=0)NH2, -OCF3, -0 (Ci-i0alquilo ) , -0-arilo, N(aril) (Ci-ioalquilo) , -N02, -CN, -S(O)0-2 Ci-i0alquilo, -S(0)o-2 Ci. loalquilarilo, -S(O)0-2 arilo, -S02 (arilo) , -S02 (Ci_i0alquil ) (Ci_ loalquilo) , -S02 H (Ci_i0alquilo) o -S02 R34R35; R34 y R35 en - R3R35, -C (=0)NR3R35 ó -S02NR3R35, son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en donde dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más de -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, Ci_6alquilo, u O-arilo, en donde dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1 ó 2 más heteroátomos además del átomo de nitrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, Ci-ioalquilo, C2-ioalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-i0cicloalguilo, cada uno de los cuales excepto por hidrógeno está sin sustituir o está sustituido por uno o más sustituyentes independientes de R6; y R6 es halo, -OR31, -SH, H2 , -NR34R35, -NR31R32, -C02R31, -C02arilo, -C (=0)NR31R32, C(=0) NR3R35, -N02, -CN, -S(0)0-2 Ci_ loalquilo, -S (O) 0-2arilo, -S02NR3R35, -S02NR31R32, Ci-10alquilo, C2. i0alquenilo, C2-i0alquinilo, aril-Ci-i0alquilo, aril-C2_i0alquenilo, aril-C2_ioalquinilo , heteroaril-Ci-ioalquilo , heteroaril-C2. loalquenilo, o heteroaril-C2-ioalquinilo , cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno o más independientes de halo, ciano, nitro, -OCi-i0alquilo, Ci- loalquilo, C2-i0alquenilo, C2-ioalquinilo, haloCi-ioalquilo, haloC2_ i0alquenilo, haloC2-ioalquinilo, -COOH, -C (=0) R31R32, -C(=0) R34R35, -S02NR3 R35, -S02 NR31R32, -NR31R32 Ó - NR3 R35.
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