CN102271513A - 苯并噁唑激酶抑制剂和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够调节一些蛋白激酶例如mTor，酪氨酸激酶和/或脂质激酶例如PI3激酶的化学实体或化合物及其药物组合物。本发明还提供使用这些组合物调节这些激酶中的一种或多种的活性的方法，特别是用于治疗应用。
Description
交叉参考
本申请要求2008年11月3日提交的美国临时申请61/198,200；2008年12月16日提交的美国临时申请61/201,923；2009年4月20日提交的美国临时申请61/214,261；2009年7月31日提交的美国临时申请61/230,655；2009年9月17日提交的美国申请12/586,309；和2009年9月17日提交的美国申请12/586,241的权益，将每篇申请整体并入本文作为参考。
背景技术
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程被称为信号转导。历经过去的数十年已经阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中发挥核心作用。已经发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷涉及很多种疾病，包括多种形式的癌症、炎性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel et al.Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号传导分子。通常可以将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些激酶呈现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，通常可以将蛋白激酶分成三个主要的组：主要在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。
脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷酸化。该酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导也是人类多种其它疾病中的关键因素。PI3K信号传导参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。
PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’-OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶(Katso et al.，2001)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，而PIP3接合下游效应物如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3-K通过合成PI(3)P和PI(3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORC1)或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
PIP3的产生引发有效生长和存活信号。在一些上皮癌中，PI3K途径被直接的遗传突变活化。由于PI3K信号传导途径在细胞增殖和分化中发挥关键作用，对该途径的抑制被认为在过度增殖性疾病中是有益的。
PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(plckstrinhomology，PH)结构域，其中与PIP3的结合导致Akt激酶的活化。Akt磷酸化多种底物，并且是PI3K对于多种细胞响应的核心下游效应物。Akt的完全活化通常需要活化环(activation loop)中T308的磷酸化和疏水基序(hydrophobicmotif)中S473的磷酸化。Akt的一种重要功能是通过磷酸化TSC2和其它机制增强mTOR的活性。
mTOR是与PI3K家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了mTOR途径的失调。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自噬和线粒体功能的多功能激酶。
mTOR存在于两种复合物中，即mTORC1和mTORC2。mTORC1含有猛禽亚单元(raptor subunit)，mTORC2含有rictor。这些复合物受到不同调节，并具有不同的底物特异性和雷帕霉素敏感性。例如mTORC1磷酸化S6激酶(S6K)和4EBP1，促进翻译增强和核糖体生物发生，从而利于细胞生长和细胞周期进行。S6K在反馈途径中也发挥作用，从而削弱PI3K/Akt活化。mTORC2通常对雷帕霉素不敏感。mTORC2被认为通过磷酸化一些AGC激酶例如Akt的C-末端疏水基序来调节生长因子信号传导。在多种细胞背景中，需要mTORC2来磷酸化Akt的S473位点。
历经过去的数十年，由于mTOR在细胞生长控制中的作用和其在人类疾病中的参予而引起人们足够的注意。mTor牵涉宽范围的障碍包括但不限于癌症、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神经疾病。已证明，mTOR通过整合细胞内和细胞外信号例如由生长因子、营养物质、能量水平和细胞应激介导的信号而调节多种重要的生物过程包括转录、翻译、自噬、肌动蛋白机体形成和核糖体生物发生。
因此，激酶，特别是蛋白激酶例如mTor和Akt和脂质激酶例如PI3K，是药物开发的主要靶标。本发明通过提供一类新的激酶抑制剂而致力于满足本领域的该需要。
发明内容
本发明一个方面提供式I′-A′化合物或其可药用盐
式I′-A′
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，X3为C，以及X4为C-R9或N；或X1为N或C-E1，X2为C，X3为N，以及X4为C-R9或N；
R1为H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基或取代有-(W2)k-R2的苯并异噁唑基；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基，烯基，炔基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基，烯基，炔基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在一些实施方案中，X4为C-R9。在其它实施方案中，X4为N。
本发明还提供如上定义的化合物，其中所述化合物为式I-A或其可药用盐：
式I-A
并且其中所述取代基如上定义。
在式I′-A′或I-A化合物的一些实施方案中，X3为N。
本发明第二个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐：
式II-A-1
其中：
X1为N或C-E1，以及X2为N；或X1为NH或CH-E1，以及X2为C；
R1为H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基，-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；并且L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32中的一个或多个；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32中的一个或多个；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基中的一个或多个，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35中的一个或多个；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；或R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
本发明第三个方面提供式III化合物或其可药用盐：
式III
其中：
X1为N或C-E1，以及X2为N；或X1为NH或CH-E1，以及X2为C；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
本发明另一个方面提供式IV-A-1化合物或其可药用盐：
式IV-A-1
其中：
X1为N或C-E1，和X2为N；或X1为NH或CH-E1，和X2为C；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
R2，R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
本发明另一个方面提供式IV-A或式IV-B化合物或其可药用盐：
式IV-A 式IV-B；
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，X3为C，以及X4为CR9或N；或X1为N或C-E1，X2为C，X3为N，以及X4为CR9或N；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35.
在本发明化合物的一个实施方案中，X4为CR9。在另一个实施方案中，X4为N。
在本发明化合物的一些实施方案中，E2为-H。在本发明化合物的一些实施方案中，X1为N，以及X2为N。在本发明化合物的其它实施方案中，X1为C-E1，以及X2为N。在本发明化合物的一个实施方案中，X1为NH，以及X2为C。
在本发明化合物的一些实施方案中，R31和R32为-H。
在式I′-A′、I-A、I-B、III(包括III-A和III-B)、C或C″化合物的一些实施方案中，M1为苯并噁唑基部分，在2-位取代有-(W2)k-R2。在一些实施方案中，M1为苯并噁唑-5-基或苯并噁唑-6-基部分，其任选取代有-(W2)k-R2。在一些实施方案中，M1为苯并噁唑-5-基或苯并噁唑-6-基部分，其任选在其2-位取代有-(W2)k-R2。
在本发明化合物的一些实施方案中，M1为具有以下结构之一的部分：
在本发明化合物的一些实施方案中，-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-或-N(R7)S(O)2-。在本发明化合物的其它实施方案中，-(W2)k-为-NH-。在本发明化合物的另一个实施方案中，-(W2)k-为-(CH)2-。在本发明化合物的又一个实施方案中，-(W2)k-为-NHC(O)-。在本发明化合物的又一个实施方案中，-(W2)k-为-N(R7)C(O)N(R8)-。在本发明化合物的另一个实施方案中，-(W2)k-为-NHS(O)2-。
在本发明化合物的一些实施方案中，R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代，其中R3为氢，-OH，-OR31，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基或-OH。在本发明化合物的一些实施方案中，R1未被取代或取代有C1-10烷基或C3-10环烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R2为-H。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为烷基。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为甲基。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为异丙基。在本发明化合物的一些实施方案中，R2为环烷基。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为环丙基。
在本发明化合物的一些实施方案中，E2为-H；X1和X2为N；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基，或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
本发明另一个方面提供下式化合物：
其中X1为N或C-E1，以及X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；和
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32.
在一个实施方案中，所述化合物为下式化合物或其可药用盐：
其中R1为-C1-10烷基，-C3-8环烷基或-C1-10烷基杂环基。例如，R1为异丙基。
本发明还提供下式化合物或其可药用盐：
其中：
X1为N或C-E1，以及X2为N；或X1为NH或CH-E1，以及X2为C；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
L为不存在或L为C＝O，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基，经取代的C1-10烷基芳基，经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基、单环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代基取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
本发明还提供合成式C化合物的方法：
式A 式B 式C
包括的步骤为在有效合成式C化合物的条件下使式A化合物与式B化合物反应；其中：
T1为卤素；
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
每个G独立地为H或RG1；以及RG1为烷基，烯基或芳基；
或的G基团一起形成5-或6-元环状部分；
式B的M为M1部分，并且其中式B的M1部分与式C的M1部分相同，具有以下结构之一：
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基，经取代的C1-10烷基芳基，经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基，环烷基，杂环基或杂烷基部分各自未经取代或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
式B的M1和式C的M1相同；式A的R1和式C的R1相同；式A的R31和式C的R31相同；式A的R32和式C的R32相同；式A的X1和式C的X1相同；式A的X2和式C的X2相同；和，式A的X3和式C的X3相同。
在合成式C化合物的方法的一些实施方案中，T1为碘或溴。
在合成式C化合物的方法的其它实施方案中，式B化合物为具有下式之一的化合物：
在合成式C化合物的方法的一些实施方案中，式B化合物和式C化合物各自为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在一些实施方案中，在四(三苯基膦)钯存在下式A化合物与式B化合物反应。在一些实施方案中，当在四(三苯基膦)钯存在下式A化合物与式B化合物反应时，所述四(三苯基膦)钯存在的量为式A化合物的约0.05摩尔当量至约0.20摩尔当量或约0.07摩尔当量至约0.15摩尔当量。
本发明另一个方面提供组合物，其包含式A化合物或其盐和式B化合物或其盐：
` 式A 式B
其中：T为卤素；X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式A化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；并且其中式C化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；
每个G独立地为H或RG1；和RG1为烷基，烯基或芳基；
或
的G基团一起形成5-或6-元环状部分；
式B的M为M1部分，并且其中式B的M1具有以下结构之一：
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
在本发明组合物的一些实施方案中，式A化合物和式B化合物各自为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在本发明组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含式C化合物或其盐：
式C
其中：
式B的M1和式C的M1相同；式A的R1和式C的R1相同；式A的R31和式C的R31相同；式A的R32和式C的R32相同；式A的X1和式C的X1相同；式A的X2和式C的X2相同；以及式A的X3和式C的X3相同。
在本发明组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含有机溶剂。
本发明另一个方面提供合成式G-6-B化合物的方法：
所述方法包括的步骤为在有效合成式G-6-B化合物的条件下，使式G-6化合物与酸反应。
在合成式G-6-B化合物的方法的一些实施方案中，所述酸为盐酸。
本发明另一个方面提供合成式G-6化合物的方法：
式1-2 式G-6
所述方法包括的步骤为在有效合成式G-6化合物的条件下使式1-2化合物与双(频哪醇合)二硼烷反应。
本发明另一个方面提供合成式1-2化合物的方法：
式1-1 式1-2
所述方法包括的步骤为在有效合成式1-2化合物的条件下使式1-1化合物与卤化氰反应。
在合成式1-2化合物的方法的一些实施方案中，所述卤化氰为溴化氰。
本发明另一个方面提供合成式B化合物的方法：
式D 式B
所述方法包括的步骤为在有效合成式B化合物的条件下使式D化合物与碱和硼酸三烷基酯反应；其中：G为烷基；T2为卤素，三氟甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基；式D的M和式B的M各自为M1部分，并且其中式D的M1部分和式B的M1部分为相同的，具有以下结构之一：
R5为氢；k为1；-W2-R2为-NH-Gp；
Gp为乙酰基，叔丁氧羰基(tert-butyl carbamate)(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)或对甲氧基苄基(PMB)；并且其中式D的Gp与式B的Gp相同。
在合成式B化合物的其它实施方案中，所述碱为正丁基锂。在其它实施方案中，所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙酯。在合成式B化合物的方法的一些实施方案中，式D化合物和式B化合物各自为以下化合物，其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在一些实施方案中，所述方法还包括的步骤为在有效得到式B化合物(其中-W2-R2为-NH2)的条件下使式B化合物(其中-W2-R2为-NH-Gp，并且Gp为叔丁氧羰基)与试剂反应。在一些实施方案中，所述试剂为盐酸。
本发明另一个方面提供合成式3-4化合物的方法：
式3-3 式3-4
所述方法包括的步骤为在有效合成式3-4化合物的条件下使式3-3化合物与卤化氰反应；其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式3-3化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；并且式3-4化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
其中式3-3中的R1与式3-4中的R1相同；式3-3中的R31与式3-4中的R31相同；式3-3中的R32与式3-4中的R32相同；式3-3中的X1与式3-4的X1相同；式3-3的X2与式3-4的X2相同；和式3-3的X3与式3-4的X3相同。
在本发明方法的一些实施方案中，式3-3化合物与式3-4化合物各自为以下化合物，其中：
X1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；并且其中
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32。
在合成式3-4化合物的一些实施方案中，所述卤化氰为溴化氰。
本发明另一个方面提供合成式3-3化合物的方法：
式3-2 式3-3
所述方法包括的步骤为在有效合成式3-3化合物的条件下使式3-2化合物与试剂反应；其中；
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式3-3化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；并且其中式3-4化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR31R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或-O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
其中式3-2的R1和式3-3的R1相同；式3-2的R31和式3-3的R31相同；式3-2的R32和式3-3的R32相同；式3-2的X1和式3-3的X1相同；式3-2的X2和式3-3的X2相同；以及，式3-2的X3和式3-3的X3相同。
在合成式3-3化合物的方法的一些实施方案中，所述试剂为(a)连二亚硫酸钠或(b)氢气存在下的钯/炭。
在合成式3-3化合物的方法的一些实施方案中，式3-2化合物和式3-3化合物为以下化合物，其中：X1和X2为N，以及X3为C；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；并且其中
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32.
本发明另一个方面提供合成式3-2化合物的方法：
式3-1 式3-2
所述方法包括的步骤为在有效合成式3-2化合物的条件下，使式3-1化合物与试剂反应；其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式3-1化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；以及其中式3-2化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
其中式3-1的R1和式3-23的R1相同；式3-1的R31和式3-2的R31相同；式3-1的R32和式3-2的R32相同；式3-1的X1和式3-2的X1相同；式3-1的X2和式3-2的X2相同；以及，式3-1的X3和式3-2的X3相同。
在合成式3-2化合物的方法的一些实施方案中，所述试剂为硝酸。
在合成式3-2化合物的方法的一些实施方案中，式3-1化合物和式3-2化合物各自为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；并且其中
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32。
本发明还提供式E化合物或其盐：
式E
其中：
G为H或RG1；以及RG1为烷基，烯基或芳基；
或
的G基团一起形成5-或6-元环状部分；和
RG2为H，乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)或对甲氧基苄基(PMB).
在一些实施方案中，式E化合物为：
在一些实施方案中，本发明化合物为式F化合物或其盐：
其中RG2为H，叔丁氧羰基，乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)或对甲氧基苄基(PMB).
在一些实施方案中，本发明提供式3-3′化合物或其盐：
式3-3′
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；
其中不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基，环烷基，杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R36为NH2或NO2。
在一些实施方案中，式3-3′化合物为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
本发明另一个方面提供组合物，其包含式3-3化合物或其盐和卤化氰：
式3-3
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；
其中不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；以及
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子.
在所述包含式3-3化合物和卤化氰的组合物的一些实施方案中，所述卤化氰为溴化氰。
在所述包含式3-3化合物和卤化氰的组合物的一些实施方案中，式3-3化合物为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；并且其中
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32.
在所述包含式3-3化合物和卤化氰的组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含式3-4化合物或其盐：
式3-4
其中：式3-3的R1和式3-4的R1相同；式3-3的R31和式3-4的R31相同；式3-3的R32和式3-4的R32相同；式3-3的X1和式3-4的X1相同；式3-3的X2和式3-4的X2相同；以及，式3-3的X3和式3-4的X3相同。
本发明另一个方面提供组合物，其包含式3-1化合物或其盐和硝化试剂：
式3-1
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；
其中不多于两个环氮原子为相邻的；
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立R6的取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；以及
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
在所述包含式3-1化合物和硝化剂的组合物的一些实施方案中，所述式3-1化合物为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在一些实施方案中，所述硝化剂为硝酸。
在所述包含式3-1化合物和硝化剂的组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含式3-2化合物或其盐：
式3-2
其中：
式3-1的R1和式3-2的R1相同；式3-1的R31和式3-2的R31相同；式3-1的R32和式3-2的R32相同；式3-1的X1和式3-2的X1相同；式3-1的X2和式3-2的X2相同，以及式3-1的X3和式3-2的X3相同。
本发明另一个方面提供合成式C化合物的方法：
式A 式B 式C
所述方法包括的步骤为在有效合成式C化合物的条件下使式A化合物与式B化合物反应；其中；
T1为卤素；
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式A化合物的不多于两个环氮原子是相邻的；并且其中式C化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
G各自独立地为H或RG1；以及，RG1为烷基，烯基或芳基；
或
的G基团一起形成5-或6-元环状部分；
式B的M为M1部分，并且其中式B的M1部分和式C的M1部分相同，其具有以下结构之一：
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基，环烷基，杂环基或杂烷基部分各自未经取代或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
式B的M1和式C的M1相同；式B的R5和式C的R5相同；式A的R1和式C的R1相同；式A的R31和式C的R31相同；式A的R32和式C的R32相同；式A的X1和式C的X1相同；式A的X2和式C的X2相同；以及式A的X3和式C的X3相同。
在合成式C化合物的方法的一些实施方案中，式A化合物和式C化合物各自为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在合成式C化合物的方法的一些实施方案中，式B化合物具有以下结构之一：
本发明另一个方面提供组合物，其包含式A化合物或其盐和式B化合物或其盐：
式A 式B
其中：
T为卤素；
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，以及X3为N；其中式A化合物的不多于两个环氮原子为相邻的；并且其中式C化合物的不多于两个环氮原子是相邻的；
G各自独立地为H或RG1；和RG1为烷基，烯基或芳基；
或
的G基团一起形成5-或6-元环状部分；
式B的M为M1部分，并且其中式B的M1部分具有以下结构之一：
E1为-(W1)j-R4，其中j为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
在所述包含式A化合物和式B化合物的组合物的一些实施方案中，式A化合物为以下化合物，其中：
X1和X2为N，以及X3为C；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-.
在所述包含式A化合物和式B化合物的组合物的一些实施方案中，式B化合物为具有下式之一的化合物：
在所述包含式A化合物和式B化合物的组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含式C化合物或其盐：
式C
其中：
式B的M1和式C的M1相同；式B的R5和式C的R5相同；式A的R1和式C的R1相同；式A的R1和式C的R1相同；式A的R31和式C的R31相同；式A的R32和式C的R32相同；式A的X1和式C的X1相同；式A的X2和式C的X2相同；以及，式A的X3和式C的X3相同。
本发明另一个方面提供式I-B化合物或其可药用盐：
式I-B；
其中：
X1为N，以及X2为C，或X1为C-E1，以及X2为C；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为具有以下结构之一的部分：
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35s；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在一些实施方案中，式I-B化合物为以下化合物，其中M1为：
本发明另一个方面提供式IV-A或式IV-B化合物，或其可药用盐：
式IV-A 式IV-B；
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，以及X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，X3为N，以及X4为CR9或N；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或11；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基或杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在式IV-A或式IV-B化合物的一些实施方案中，X4为CR9。在其它实施方案中，X4为N。
本发明化合物抑制蛋白激酶。在本发明化合物的一些实施方案中，所述化合物抑制脂质激酶。在本发明化合物的其它实施方案中，所述化合物抑制蛋白激酶和脂质激酶。在本发明化合物的一些实施方案中，所述化合物抑制激酶，所述激酶选自PI3激酶α，PI3激酶β，PI3激酶γ，PI3激酶δ，DNA-PK，mTorC(包括mTorC1和mTorC2)，Abl。VEGFR，EphB4，Tie2，Flt3，PDGFR，RET，InsR，ATM，ATR，hSmg-1和IGFR。
在一些实施方案中，本发明化合物或其可药用盐抑制mTor，IC50值小于约100nM。在其它实施方案中，本发明化合物或其可药用盐抑制mTor，IC50值小于约10nM。
本发明另一个方面提供组合物，其包含式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐和可药用载体。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中E2为-H；X1和X2为N；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中X4为CR9。在另一个实施方案中，X4为N。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中E2为-H。在本发明化合物的一些实施方案中，X1为N，以及X2为N。在本发明化合物的其它实施方案中，X1为C-E1，以及X2为N。在本发明化合物的一个实施方案中，X1为NH，以及X2为C。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R31和R32为-H。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-或-N(R7)S(O)2-。在其它实施方案中，-(W2)k-为-NH-。在另一个实施方案中，-(W2)k-为-(CH)2-。在另一个实施方案中，-(W2)k-为-NHC(O)-。在本发明化合物的又一实施方案中，-(W2)k-为-N(R7)C(O)N(R8)-。在本发明化合物的另一个实施方案中，-(W2)k-为-NHS(O)2-。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代，其中R3为氢，-OH，-OR31，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基或-OH。在本发明化合物的一些实施方案中，R1未被取代或取代有C1-10烷基或C3-10环烷基。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R2为烷基。在其它实施方案中，R2为甲基。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为异丙基。在以下实施方案中，R2为环烷基。在其它实施方案中，R2为环丙基。
本发明另一个方面提供抑制在细胞中存在的蛋白激酶和/或脂质激酶的活性的方法，包括使所述细胞与有效量的式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物接触。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中E2为-H；X1和X2为N；R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；并且其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中X4为CR9。在另一个实施方案中，X4为N。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中E2为-H。在本发明化合物的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在本发明化合物的其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在本发明化合物的一个实施方案中，X1为NH和X2为C。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R31和R32为-H。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-或-N(R7)S(O)2-。在其它实施方案中，-(W2)k-为-NH-。在另一个实施方案中，-(W2)k-为-(CH)2-。在另一个实施方案中，-(W2)k-为-NHC(O)-。在本发明化合物的又一实施方案中，-(W2)k-为-N(R7)C(O)N(R8)-。在本发明化合物的另一个实施方案中，-(W2)k-为-NHS(O)2-。
在本发明方法的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代，其中R3为氢，-OH，-OR31，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，或杂环基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基或-OH。在本发明化合物的一些实施方案中，R1未被取代或取代有C1-10烷基或C3-10环烷基。
在本发明组合物的一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6或N-3化合物或其可药用盐为以下化合物，其中R2为烷基。在其它实施方案中，R2为甲基。在本发明化合物的其它实施方案中，R2为异丙基。在一些实施方案中，R2为环烷基。在其它实施方案中，R2为环丙基。
在本发明方法的一些实施方案中，所述抑制发生在患有以下障碍的受试者中，所述障碍选自癌症，肾病，骨疾病，炎症性疾病，免疫疾病，神经系统疾病，代谢疾病，呼吸系统疾病，心脏病和本申请披露的任意其它病症。此外，在本发明方法的一些实施方案中，给药第二治疗剂。
在一些实施方案中，与PI3K相比，一种或多种本发明化合物实现对mTor-介导的信号转导的选择性抑制。在其它一些实施方案中，本申请提供的化合物比雷帕霉素更有效抑制mTor-介导的活性，因此针对雷帕霉素-耐药病症提供可选择的治疗。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物相对于所有I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)(包括PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ)选择性抑制mTorC1和mTorC2活性。在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物选择性抑制两种mTor活性，IC50值为约100nM，50nM，10nM，5nM，100pM，10pM或甚至1pM或更低，如体外激酶测定所确定。在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物在体外激酶测定中在100nM，200nM，500nM或1μM，5μM或10μM或更高浓度时在抑制I型PI3-激酶中为基本无效的。
在一些实施方案中，当在体外激酶测定中以相当的摩尔浓度测试时，一种或多种本发明化合物比雷帕霉素更有效抑制Akt(S473)和Akt(T308)磷酸化。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物就与mTorC1和/或mTorC2上的ATP-结合位点结合方面与ATP存在竞争。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物造成所述细胞凋亡或细胞周期停滞。
本发明提供抑制细胞增殖的方法和组合物。在一个实施方案中，所述方法包括使细胞与一种或多种本发明化合物接触，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTorC1和/或mTorC2活性，这一点通过体外激酶测定确定，其中所述一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些实施方案中，通过以下测定证明对细胞增殖的抑制，所述测定选自MTS细胞增殖测定、刃天青测定、集落形成测定、流式细胞术和细胞分裂示踪剂染色测定(cell division trackerdye assay)。
在单独和相关实施方案中，本发明提供在细胞中抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化的方法，从而同时抑制在残基S473和T308的Akt磷酸化，所述方法包括使细胞与有效量的一种或多种本发明化合物接触，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTorC1和mTorC2活性，如通过基于细胞的测定或体外激酶测定所确定，其中所述一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ，和PI3-激酶δ。
在另一种实施方案中，本发明提供大量抑制赘生性细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的在细胞中抑制Akt完全活化的一种或多种本发明化合物和抗癌药物接触，其中所述对细胞增殖的抑制通过所述化合物与所述抗癌药物的协同作用得以提高。
在另一个实施方案中，本发明提供改善由mTorC1和/或mTorC2介导的医学病症的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTorC1和/或mTorC2活性，如在基于细胞的测定或体外激酶测定中所确定，其中所述一种或多种I性PI3-激酶选自PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。
对于被诊断患有肿瘤形成性病症或处于肿瘤形成性病症风险中的受试者，本发明还提供组合治疗，包括给药所述受试者治疗有效量的在细胞中大量抑制Akt完全活化的一种或多种本发明化合物和抗癌药物，其中所述治疗的效力通过所述化合物与所述抗癌药物的协同作用得以提高。
在一些实施方案中，在主题方法中使用的化合物为相对于相对于所有I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTorC1和mTORC2活性的方法，所述I型磷脂酰肌醇3-激酶包括PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。
在一些其它实施方案中，在主题方法中使用的抗癌药物可包括但不限于雷帕霉素、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)或其衍生物，其抑制雷帕霉素或甲磺酸伊马替尼的哺乳动物靶点。
很多种类的肿瘤形成性病症可用一种或多种主题组合物治疗。所述病症包括但不限于肿瘤形成性病症例如再狭窄、癌症，其选自B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌和白血病或自身免疫性疾病。
可通过以下方式给药本发明化合物和/或抗癌药物，所述方式为非经肠给药、口服给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、经皮给药、肌内给药、脂质体给药(liposomally)、通过导管或支架经由局部递送给药、皮下给药、脂肪内给药(intraadiposally)或鞘内给药。
引用参考
将该说明书中提到的所有出版物和专利申请整体并入本申请作为参考，并入的程度视为每篇单独的出版物或专利申请被专门和单独地指示并入本文作为参考。
附图说明
本发明新的特征在随附权利要求书中详细阐明。通过参考以下描述示例性实施方案的详细说明会更好地理解本发明的特征和优点，在所述实施方案中使用了本发明的原理，并且附图为：
图1A-1B总结了在体外使用常规抗癌药物和本发明化合物(例如表1的化合物)用宽范围赘生性细胞系进行的细胞增殖抑制测定的结果。实验操作在本申请例如实施例17中描述。抑制程度在本申请附图中被报道为+，++，+++，++++或+++++，按抑制细胞增殖幅度增加的顺序。结果说明，当在相同条件试验时，一种或多种本发明化合物获得50％细胞增殖抑制的浓度比常规抗癌药物获得50％细胞增殖抑制的浓度低一或两个数量级。
图2为Western印迹，说明表1化合物抑制在残基47以及mTOR下游其它信号传导分子包括p4EBP1和pRAS40处抑制pAKT磷酸化的剂量依赖作用。结果说明，本发明的主题mTOR抑制剂比雷帕霉素更有效抑制Akt磷酸化。
图3A描绘了历时约14天研究过程在肿瘤模型例如U87人成胶质细胞瘤异种移植小鼠模型中一经以3mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg剂量给药本发明表1化合物时，所述化合物在抑制肿瘤生长中的体内作用。图3B显示了试验动物和从阴性对照动物(PEG400处理的)提取的肿瘤的大小或从用表1化合物以0.3mg/kg每天一次，1mg/kg每天一次或3mg/kg隔天一次处理的试验动物提取的肿瘤的大小。图3C为历时所述处理过程，阴性对照动物和试验动物的体重图。结果表明，所述化合物为良好耐受的并且在所述处理期没有监测到显著的体重减轻，并且在所试验的条件下，通过给药一种或多种本发明化合物肿瘤生长被显著抑制。
图4A说明了评估本发明化合物抑制mTOR信号传导特别是AKT(473)，PRAS40，S6(240)和4EBP-1磷酸化的能力的实验操作。这些信号传导分子的磷酸化模式显示在图4B中。
图5描绘了用表1化合物进行的脂质和蛋白激酶选择性测定的结果。
图6描绘了本发明表1化合物对PC3细胞增殖、PC3 pAKT活化和原发性肿瘤细胞系增殖的作用。此外，通过在全血中培养Jurakt细胞测试表1化合物的特异性，从而通过全血的组分来测试所述一种或多种化合物的非特异性结合/失活。
图7A-7B描绘了与雷帕霉素相比本发明表1化合物对细胞增殖和PI3K途径活化的作用。图7A描绘的图显示应答雷帕霉素和本发明表1化合物的PC3细胞增殖的剂量应答曲线。图7B描绘了与雷帕霉素相比，选自表1的一种或多种化合物抑制PI3K途径靶点磷酸化的Western印迹分析。
图8A-8B描绘了本发明表1化合物对所指示的细胞系增殖的作用的比较。图8A描绘了所述化合物抑制来自肺和结肠的细胞系的IC50，并且列出了与那些细胞系相关的各自增殖活化突变。图8B描绘了本发明表1化合物对细胞系(包含所指示的各种活化突变)增殖的作用，与由也抑制mTOR的PanPI3激酶抑制剂或Pan PI3激酶抑制剂提供的抑制相比较。
图9A-9B描绘了本发明表1化合物对HCT116和SW620细胞中细胞周期进程的作用，与各种其它化合物相比较。图9A描绘了所述化合物在500nM时对细胞周期进程的抑制作用，与DMSO媒介物对照相比和与10uM多柔比星相比。图9B描绘了所指示化合物对在孵育两种不同细胞系过程中停留在G0/G1期的细胞数目的作用。
图10描绘了本发明表1化合物对来自U87-MG异种移植肿瘤小鼠模型的肿瘤细胞中的磷酸化的作用的Western印迹分析。
图11A-11D描绘了在雌性无胸腺裸小鼠中口服给药本发明表1化合物抑制U87-MG，A549，ZR-75-1，和786-O异种移植肿瘤生长的效力。
图12描绘了从小鼠切除的U87-MG异种移植肿瘤瘤体的TUNEL染色结果，所述小鼠被口服给药媒介物、1mg/kg或3mg/kg本发明化合物。这些结果证明在本发明表1化合物存在下体内凋亡的增加。图12进一步描绘经切除的U87肿瘤的大小，所述U87肿瘤大小随着本发明化合物剂量的增加而减小。
具体实施方式
尽管在本申请中示出和描述了本发明优选的实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，该实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员将想起大量的变更、变换和置换，这些均在本发明范围内。应理解的是，在实践本发明中，可以使用本申请所述的本发明实施方案的各种备选方案。意在所附权利要求限定了本发明范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同形式。
除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
当在说明书和权利要求书中使用时，单数形式的“不定冠词(a)”、“不定冠词(an)”和“定冠词(the)”包括复数的提及对象，除非上下文清楚地另外规定。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本申请所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于可在靶细胞内诱导特定响应(例如减少血小板粘附和/或者细胞迁移)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本申请使用的“治疗(treatment)”或者“治疗(treating)”或者“减轻(palliating)”或者“改善(ameliorating)”在本申请中可互换使用。这些术语是指得到有益的或者希望的结果(包括但不限于治疗益处和/或者预防益处)的手段。治疗益处是指根除或者改善所治疗的根本障碍。另外，治疗益处通过根除或者改善与根本障碍相关的一种或者多种生理症状使得在受试者中观察到改善而实现，虽然所述受试者仍可能患有该根本障碍。对于预防益处，可以将所述组合物给药至处于发展成特定疾病的危险中的受试者，或者给药至报告疾病的一种或者多种生理症状的受试者(即使可能还没有作出该疾病的诊断)。
当在本申请中使用时，“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或者预防益处。预防效果包括延迟或者消除疾病或者病症的出现，延迟或者消除疾病或者病症的症状发作，减缓、终止或者逆转疾病或者病症的进展，或者它们的任何组合。
本申请使用的术语“共同给药”、“组合给药”和它们的语法等同形式包括将两种或者更多种药物给药动物，使得两种或者更多种药物和/或者它们的代谢物同时在动物中存在。共同给药包括以分开的组合物同时给药、在分开的组合物中于不同的时间给药或者以两种或者更多种药物存在于其中的组合物给药。
术语“可药用盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的盐，并且当分子含有酸性官能度时包括(仅举例而言)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；和当分子含有碱性官能度时，所述盐为有机酸或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、乙磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、磷酸盐等。在具有不止一个碱性部分的化合物中，所述碱性部分中的不止一个可转化成盐形式，包括但不限于二-盐或三-盐。可选择地，具有不止一个碱性部分的化合物可仅在一个碱性部分形成盐。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，它们是指能够抑制靶蛋白生物功能的化合物，无论是通过抑制靶蛋白的活性，还是通过抑制靶蛋白的表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”定义在靶蛋白生物作用的上下文中。尽管本申请优选的拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而抑制靶蛋白生物活性的化合物。优选的由拮抗剂抑制的生物活性涉及肿瘤的发育、生长或者扩散。
本申请使用的术语“激动剂”是指能够引发或者增强靶蛋白的生物功能的化合物，无论是通过抑制靶蛋白的活性，还是通过抑制靶蛋白的表达。因此，术语“激动剂”定义在靶多肽生物作用的上下文中。尽管本申请优选的激动剂特异性地与靶标相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶多肽是所述途径的成员)的其它成员相互作用而引发或者增强靶多肽生物活性的化合物。
本申请使用的“药物(agent)”或者“生物活性剂(biologically active agent)”是指生物学、药学或者化学化合物或者其它物质。非限制性实例包括简单或者复杂的有机或者无机分子、肽、蛋白质、低聚核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、糖、毒素或者化学治疗化合物。多种化合物可被合成，例如小分子和低聚物(例如低聚肽和低聚核苷酸)以及基于各种母核结构的合成性有机化合物。另外，多种天然来源可提供用于筛选的化合物，例如植物或者动物提取物等。
“信号转导”是这样的过程，在该过程中将刺激性或者抑制性信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应。信号转导途径的调节剂是指对定位至相同特定信号转导途径的一种或者多种细胞蛋白质的活性进行调节的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或者抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或者“化学治疗剂”是指在治疗肿瘤病症中可用的任何药物。抗癌剂的一个类别包括化学治疗剂。“化学治疗”是指通过各种方法(包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、含服或者吸入或者以栓剂的形式)将一种或者多种化学治疗药物和/或者其它药物给药癌症患者。
术语“细胞增殖”是指细胞数目由于分裂而改变的现象。该术语也包括细胞生长，细胞形态(例如尺寸增加)通过所述细胞生长而与增殖信号一致性地改变。
术语“选择性抑制(selective inhibition)”或者“选择性地抑制(selectivelyinhibit)”当用于生物活性剂时是指与非靶标信号传导活性(off-target signalingactivity)相比，药物通过与靶标直接或者间接相互作用选择性降低靶标信号传导活性的能力。
“mTorC1和/或mTorC2活性”当用于生物活性药物时是指药物调节由mTorC1和/或mTorC2介导的信号转导的能力。例如，对mTorC1和/或mTorC2活性的调节通过从PI3K/Akt/mTor途径输出信号的改变得到证明。
术语“B-ALL″当在本申请使用时是指B-细胞极性成淋巴细胞白血病。
“受试者”是指动物如哺乳动物例如人类。本申请所述的方法既可用于人类治疗，又可用于兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，以及在一些实施方案中，所述受试者为人类。
“放射治疗”是指使用从业者已知的常规方法和组合物将受试者暴露于辐射体(radiation emitter)，例如发射α-粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-EDTMP)或者高能辐射(包括但不限于X射线、γ射线和中子)。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或者“化学治疗剂”是指在治疗肿瘤形成性病症中可用的任何药物。抗癌剂的一个类别包括化学治疗剂。“化学治疗”是指通过各种方法(包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、含服或者吸入或者以栓剂的形式)将一种或者多种化学治疗药物和/或者其它药物给药癌症患者。
“前药”意在表示可以在生理条件下或者通过溶剂分解转化成本申请所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的生物活性化合物的前体。当给药至受试者时，前药可以是无活性的，但是例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物通常提供以下优点：在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或者延迟释放(参见例如Bundgard，H.，Design ofProdrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。有关前药的讨论参见Higuchi，T.等人，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″A.C.S。SymposiumSeries，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed。Edward B。Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将二者的全部内容通过引用的方式并入本文。术语“前药”也意在包括任何共价结合的载体，当将该前药给药哺乳动物受试者时，所述前药在体内释放活性化合物。本申请所述的活性化合物的前药可以如下制备：以下述方式修饰活性化合物中存在的官能团，所述方式使得修饰物在常规操作中或者在体内裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物，其中羟基、氨基或者巯基与任何基团结合，当将活性化合物的前药给药哺乳动物受试者时，所述任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或者胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“体内”是指在受试者的身体内发生的事件。
术语“体外”是指在受试者的身体外发生的事件。例如，体外测定包括在受试者体外进行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或者死细胞。体外测定也包括无细胞的测定，其中不使用完整的细胞。
除非另有说明，化合物命名部分的连接在所描述部分的最右侧。即，取代基命名开始于末端部分，接着是任意连接部分，并且以连接部分结束。例如，杂芳基硫基C1-4烷基具有通过硫基性质的硫(thio sulfur)与C1-4烷基连接的杂芳基，所述C1-4烷基与具有取代基的化学物质连接。该情况不适用于其中表示为例如“-L-C1-10烷基-C3-8环烷基”的式。在这种情况下，末端基团C3-8环烷基与连接部分C1-10烷基相连，所述C1-10烷基与单元L相连，所述单元L本身与具有取代基的化学物质连接。
除非另作说明，本申请所述结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或者多个同位素富集原子(isotopically enriched atom)。例如，具有本发明结构但用氘或者氚代替氢或者用富集13C或者14C的碳代替碳的化合物也在本发明范围内。
本发明化合物也可以在组成该化合物的一个或者多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或者碳-14(14C)放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是有放射性还是没有放射性，均包括在本发明范围内。
本申请使用的例如，″C1-4烷基″用于指具有1-4碳(即直链或支链构型的1，2，3或4个碳)的烷基。在本发明的所有实施方案中，术语″烷基″包括支链和直链烷基或环状烃基或它们的组合。烷基为完全饱和的、未经取代的或经取代的，并且可包括二-和多价基团，具有指定数目的碳原子(即，C1-C10是指具有一至十个碳，以及C2-C10是指两至十个碳)。常见的烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，正庚基，异辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，十八烷基，二十烷基等。
术语″卤素″或“卤代”是指氟，氯，溴或碘。
术语″卤代烷基″是指取代有一个或多个卤代基团的烷基，例如氯甲基，2-溴乙基，3-碘丙基，三氟甲基，全氟丙基，8-氯壬基等。
术语″酰基″是指结构-C(＝O)-R，其中R为一般取代基变量，例如R为上述的R1。实例包括但不限于烷基酮基，(二)(环)烷基酮基，(环)烯基酮基，炔基酮基，芳基酮基，杂芳基酮基，杂环基酮基，二杂环烷基酮基，螺烷基酮基。酰基部分未经取代或在R上被取代。
除非另有说明，术语″环烷基″是指未经取代或取代有例如烷基，羟基，氧代或卤素的3-8个碳的环状脂肪族环结构，例如环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基，2-羟基环戊基，环己基，4-氯环己基，环庚基，环辛基等。
术语“C1-10烷基-C3-8环烷基”用于描述与含有3至8个原子的环烷基相连的含有1至10个碳原子的支链或直链烷基，例如，2-甲基环丙基等。任一个部分为未经取代的或经取代的。
术语″二环烷基″是指未经取代或经取代的包括两个环烷基部分的结构，所述两个环烷基部分具有两个或更多个共同的原子。如果所述环烷基部分正好具有两个共同的原子，则它们被称为是“稠合的”。实例包括但不限于二环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果所述环烷基部分具有多于两个共同的原子，则它们被称为是“桥连的”。实例包括但不限于二环[3.2.1]庚基(″降莰烷基″)，二环[2.2.2]辛基等。
本申请使用的术语″杂原子″或″环杂原子″意欲包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，磷(P)和硅(Si)。
除非另有说明，术语″杂烷基″本身或与另一个术语结合是指直链或支链或环状烃基或它们的组合，其包含至少一个碳原子和至少一个选自O，N，P，Si和S的杂原子，并且其中所述氮，磷和硫原子可任选被氧化并且所述氮杂原子可任选被季铵化。所述杂原子(或多个杂原子)O、N、P和S和Si可置于所述杂烷基的任意内部位置或置于烷基与所述分子剩余部分连接的位置。所述部分的烷基部分为未经取代的或经取代的。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3，-CH＝CH-N(CH3)-CH3，O-CH3，-O-CH2-CH3，和-CN。至多两个或三个杂原子可为相邻的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语″亚杂烷基″本身或作为另一个取代基的部分是指源自杂烷基的二价基团，举例而言但非限定地，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可占据所述链的两个末端之一或两个末端都占据(例如，亚烷基氧代，亚烷基二氧代，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式所书写的方向并不暗示所述连接基团的取向。例如，式-C(O)O R′-表示-C(O)OR′-和-R′OC(O)-。如上所述，本申请使用的杂烷基包括通过杂原子与分子的剩余部分连接的那些基团，例如-C(O)R′，-C(O)NR′，-NR′R″，-O R′，-SR′，和/或-SO2R′。当提到″杂烷基″并且随后提到具体的杂烷基例如-NR′R″等时，应当理解的是，术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或互相排斥的。相反，引用具体杂烷基来增加清楚性。因此，术语″杂烷基″在本申请中不应被理解为排除具体杂烷基，例如-NR′R″或类似基团。
术语″杂烷基芳基″是指与芳基相连(在杂烷基的末端点连接或通过杂烷基的支链部分连接)的如上定义的杂烷基，例如，苄基氧基甲基部分。所述杂烷基芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂烷基杂芳基″同样是指与杂芳基部分相连的杂烷基，例如，乙氧基甲基吡啶基。所述杂烷基杂芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂烷基-杂环基″是指与杂环基团相连的如上定义的杂烷基，例如，4(3-氨基丙基)-N-哌嗪基。所述杂烷基-杂环基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂烷基-C3-8环烷基″是指与含有3至8个碳的环烷基相连的如上定义的杂烷基，例如，1-氨基丁基-4-环己基。所述杂烷基-C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″二杂环烷基″是指二环烷基结构，其为未经取代的或经取代的，其中至少一个碳原子被独立选自氧、氮和硫的杂原子替换。
术语″杂螺烷基″是指螺烷基结构，其为未经取代的或经取代的，其中至少一个碳原子被独立选自氧、氮和硫的杂原子替换。
术语“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含至少一个双键且具有2至10个碳原子的直链或者支链的烃链基团(即C2-C10烯基)。每当数值范围如“2至10”在本申请中出现时，数值范围如“2至10”是指在所给范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”表示所述烯基可以由2个碳原子组成，由3个碳原子组成等，最高且包括由10个碳原子组成。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2至5个碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1，4-二烯基等。所述烯基为未经取代的或经取代的。术语“C2-10烯基-C3-8环烷基”是指含有与含有3至8个碳的环烷基连接基团相连的烯基(含有2至10个碳并且为支链或直链的)的基团，所述C2-10烯基-C3-8环烷基为例如3-丙-3-烯基-环戊-1-基等。所述C2-10烯基-C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10烯基-杂烷基”是指具有与杂烷基连接基团相连的烯基部分(含有2至10个碳原子并且为支链或直链的)基团，例如，烯丙氧基等。所述C2-10烯基-杂烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10炔基-杂烷基”是指具有与杂烷基连接基团相连的炔基部分的基团例如4-丁-1-炔基氧基等，所述炔基部分为未经取代的或经取代的，含有2至10个碳原子并且为支链或直链的。所述C2-10炔基-杂烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″卤代烯基″是指取代有一个或多个卤素基团的烯基。
除非另有说明，术语″环烯基″是指任选取代有烷基、羟基和卤素并具有1或2个烯键的环状脂肪族3至8元环结构，例如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，1，4-环己二烯基等。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，含至少一个叁键，具有2至10个碳原子的直链或者支链的烃链基团(即C2-C10炔基)。每当数值范围如“2至10”在本申请中出现时，数值范围如“2至10”是指在所给范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”表示所述炔基可以由2个碳原子组成，由3个碳原子组成等，最高且包括由10个碳原子组成。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。所述炔基为未经取代的或经取代的。
术语C2-10炔基-C3-8环烷基是指含有与含有3至8个碳的环烷基连接基团相连的炔基的基团例如3-丙-3-炔基-环戊-1-基等，所述炔基含有2至10个碳并且为支链或直链的。所述C2-10炔基-C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″卤代炔基″是指取代有一个或多个独立卤素基团的炔基。
除非在说明书中另有专门说明，“氨基”或“胺”是指-NR′R″部分，其中每个R′独立地为氢，烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基。当-NR′R″部分的R’和R”都不为氢时，R’和R”可与氮原子结合形成4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有专门说明，氨基为任选被一个或多个取代基取代的基团，所述取代基独立地为：烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，三甲基硅烷基，-OR′，-SR，-OC(O)-R，-N(R)2，-C(O)R，-C(O)OR，-OC(O)N(R)2，-C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，N(R)C(NR)N(R)2，-N(R′)S(O)tR′(其中t为1或2)，-S(O)tOR′(其中t为1或2)，-S(O)tN(R′)2(其中t为1或2)或PO3(R′)2，其中每个R′独立地为氢，烷基，氟烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基。
″酰胺″或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R′)2或-NHC(O)R′的化学部分，其中R′选自氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。在一些实施方案中，其为C1-C4酰胺基或酰胺基团，其在基团的总碳数中包括酰胺羰基。酰胺的-N(R′)2的R′2可任选与其连接的氮一起形成4-，5-，6-或7-元环。除非在说明书中另有专门说明，酰胺基团任选独立地被一个或多个如本申请针对烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环基所述的取代基取代。酰胺可为与式(I′-A′)化合物相连的氨基酸或肽分子，从而形成前药。在本申请所述化合物上的任意胺、羟基或羧基侧链可被酰胺化。制备所述酰胺的操作和具体基团为本领域已知的并可容易地在参考资料例如Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3.sup.rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999中找到，将该参考资料整体并入本文作为参考。
“芳香基团”或者“芳基”是指具有6至10个环原子的芳族基团(例如C6-C10芳香基团或者C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子体系的碳环(例如苯基、芴基和萘基)。当数值范围如“6至10”在本申请中出现时，数值范围如“6至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”是指所述芳基可以由6个环原子组成，由7个环原子组成等，最高且包括由10个环原子组成。该术语包括单环基团或者稠合多环(即共用相邻环原子对的环)基团。芳基的实例包括但不限于苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，3-硝基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，4-甲氧基苯基，萘基，2-氯萘基，2，4-二甲氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基和2-碘-4-甲基苯基。芳基部分为未经取代的或经取代的。
“杂芳基”或者可选择的“杂芳香基团(heteroaromatic)”或“杂芳”是指5-至18-元芳族基团(例如C5-C13杂芳基)，其包含一个或者多个选自氮、氧和硫的环杂原子，以及可以为单环、二环、三环或者四环体系。当数值范围如“5至18”在本申请中出现时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指所述杂芳基可以由5个环原子组成，由6个环原子组成等，最高且包括由18个环原子组成。含N的“杂芳香基团”或者“杂芳基”是指这样的芳族基团，其中所述环的骨架原子中的至少一个为氮原子。多环杂芳基可为稠合的或者非稠合的。杂芳基中的一个或者多个杂原子任选被氧化。一个或者多个氮原子(如果存在)任选被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的剩余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂
基、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚二烯并[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂
基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。杂芳基部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-烷基″、″芳基烷基″和″芳烷基″用于描述其中烷基链可为支链或直链的基团，所述烷基形成与芳基-烷基部分的如上定义的末端芳基相连的连接部分。芳基-烷基的实例包括但不限于任选取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基例如4-氯苄基，2，4-二溴苄基，2-甲基苄基，2-(3-氟苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基，2-(2-甲氧基苯基)乙基，2-(3-硝基苯基)乙基，2-(2，4-二氯苯基)乙基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，3-苯基丙基，3-(3-氯苯基)丙基，3-(2-甲基苯基)丙基，3-(4-甲氧基苯基)丙基，3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基，3-(2，4-二氯苯基)丙基，4-苯基丁基，4-(4-氯苯基)丁基，4-(2-甲基苯基)丁基，4-(2，4-二氯苯基)丁基，4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。所述芳基-烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
本申请使用的术语″C1-10烷基芳基″是指如上定义的含有1至10个碳原子并且为支链或非支链的烷基，其中所述芳基替换所述烷基上的一个氢，例如，3-苯基丙基。所述C1-10烷基芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10烷基单环芳基”是指含有与仅具有一个环的芳基连接基团相连的末端烷基(支链或直链并含有2至10个原子)的基团，例如，2-苯基乙基。C2-10烷基单环芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C1-10烷基二环芳基”是指含有与为二环的芳基连接基团相连的末端烷基(支链或支链并且含有2至10个原子)的基团，例如，2-(1-萘基)-乙基。C1-10烷基二环芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-环烷基″和″芳基环烷基″用于描述其中末端芳基与环烷基相连的基团，例如苯基环戊基等。芳基-环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂芳基-C3-8环烷基″和″杂芳基-C3-8环烷基″用于描述其中末端杂芳基与含有3至8个碳的环烷基相连的基团，例如吡啶-2-基-环戊基等。杂芳基-C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂芳基-杂烷基”是指其中末端杂芳基与杂烷连接基团相连的基团，例如，吡啶-2-基亚甲基氧基等。杂芳基-杂烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-烯基″、″芳基烯基″和″芳烯基″用于描述其中烯基链可为支链或直链的基团，所述烯基链形成芳烯基部分与如上定义的末端芳基部分的连接部分，例如苯乙烯基(即2-苯基乙烯基)，苯丙烯基等。芳基-烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“芳基-C2-10烯基”意指其中所述烯基部分含有2至10个碳原子的如上所述的芳基烯基，例如苯乙烯基(即2-苯基乙烯基)等。芳基-C2-10烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10烯基-芳基”用于描述其中末端烯基(其含有2至10个碳原子并且可为支链或直链的)与芳基部分(其形成烯基-芳基部分的连接部分)相连的基团，例如，3-丙烯基-萘-1-基等。C2-10烯基-芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-炔基″，″芳基炔基″和″芳炔基″用于描述其中炔基链可为支链或直链的基团，所述炔基链形成芳基-炔基部分中与如上定义的末端芳基相连的连接部分，例如3-苯基-1-丙炔基等。芳基-炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“芳基-C2-10炔基”意指如上所述的芳基炔基，其中所述炔基部分含有两个至十个碳，例如3-苯基-1-丙炔基等。芳基-C2-10炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10炔基-芳基”意指含有与芳基连接基团相连的炔基的基团，两个基团如上所定义，其中所述炔基部分含有两至十个碳，例如3-丙炔基-萘-1-基。C2-10炔基-芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-氧基″，″芳基氧基″和″芳氧基″用于描述与氧连接原子相连的末端芳基。常见的芳基-氧基基团包括苯氧基、3，4-二氯苯氧基等。芳基-氧基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″芳基-氧基烷基″，″芳基氧基烷基″和″芳氧基烷基″用于描述其中烷基取代有末端芳基-氧基的烷基，例如五氟苯氧基甲基等。芳基-氧基烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C1-10烷氧基-C1-10烷基”是指其中在支链或直链中含有1至10个碳原子和一个氧原子的烷氧基与含有1至10个碳原子的支链或直链连接烷基相连的基团，例如甲氧基丙基等。C1-10烷氧基-C1-10烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C1-10烷氧基-C2-10烯基”是指其中在支链或直链中含有1至10个碳原子和一个氧原子的烷氧基与含有1至10个碳原子的支链或直链烯基相连的基团，例如3-甲氧基丁-2-烯-1-基等。C1-10烷氧基-C2-10烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C1-10烷氧基-C2-10炔基”是指其中在支链或直链中含有1至10个碳原子和一个氧原子的烷氧基与含有1至10个碳原子的支链或直链炔基相连的基团，例如3-甲氧基丁-2-炔-1-基等。C1-10烷氧基-C2-10炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环烯基″是指环烯基结构，其为未经取代的或经取代的，其中至少一个碳原子被选自氧、氮和硫的杂原子替换。
术语″杂芳基-氧基″，″杂芳基-氧基″，″杂芳基氧基″，″杂芳基氧基″，″杂芳氧基(hetaroxy)″和″杂芳氧基(heteroaroxy)″用于描述与氧连接原子相连的末端杂芳基，其为未经取代的或经取代的。常见的杂芳基-氧基包括4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。
术语″杂芳基烷基″，″杂芳基烷基″，″杂芳基-烷基″，″杂芳基-烷基″，″杂芳烷基″和″杂芳烷基″用于描述其中烷基链可为支链或直链的基团，所述烷基形成杂芳烷基部分中与如上定义的末端杂芳基部分的连接部分，例如3-呋喃基甲基，噻吩甲基，糠基等。杂芳基烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂芳基-C1-10烷基”用于描述如上所述的其中烷基含有1至10个碳原子的杂芳基烷基。杂芳基-C1-10烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C1-10烷基-杂芳基”用于描述如上所述的与杂芳基相连的烷基，其中所述烷基含有1至10个碳原子。C1-10烷基-杂芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂芳基烯基″，″杂芳基烯基″，″杂芳基-烯基″，″杂芳基-烯基″，″杂芳烯基″和″杂芳烯基″用于描述其中烯基链可为支链或直链的杂芳基烯基，所述烯基链形成杂芳烯基部分中与如上所定义的末端杂芳基部分的连接部分，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。杂芳基烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂芳基-C2-10烯基”用于描述如上所述的其中烯基含有2至10个碳原子的杂芳基烯基。杂芳基-C2-10烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10烯基-杂芳基”用于描述含有烯基的基团，所述烯基为支链或直链的并含有2至10个碳原子并且与连接杂芳基相连，例如2-苯乙烯基-4-吡啶基等。C2-10烯基-杂芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂芳基炔基″，″杂芳基炔基″，″杂芳基-炔基″，″杂芳基-炔基″，″杂芳炔基″和″杂芳炔基″用于描述其中炔基链可为支链或直链的基团，所述炔基链形成杂芳炔基部分中与如上所定义的杂芳基部分的连接部分，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基等。杂芳基炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂芳基-C2-10炔基”用于描述如上所述的其中炔基含有2至10个碳原子的杂芳基炔基。杂芳基-C2-10炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“C2-10炔基-杂芳基”用于描述含有炔基的基团，其中所述炔基含有2至10个碳原子并且为支链或直链的并且与连接杂芳基相连，例如4-(丁-1-炔基)噻吩-2-基等。C2-10炔基-杂芳基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基″，″杂环的″或“杂环烷基”是指经取代的或未经取代的含有一个、两个或三个杂原子优选一个或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子的3-，4-，5-或6-元饱和或部分不饱和环；或者是指含有至多10个原子(包括至少一个独立选自氧、氮和硫的杂原子)的二环环系，其中含有杂原子的环为饱和的。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)，吡咯烷基，哌啶基，4-吡喃基，四氢吡喃基，硫杂环戊基，吗啉基，哌嗪基，二氧戊环基，二氧杂环己烷基，二氢吲哚基和5-甲基-6-色满基。
术语″杂环基烷基″，″杂环基-烷基″，″杂环烷基″，和″杂环-烷基″用于描述其中烷基链可为支链或直链的基团，其中所述烷基链形成杂环基烷基部分中与如上定义的末端杂环基部分相连的连接部分，例如3-哌啶基甲基等。术语″杂环亚烷基″是指杂环烷基的二价衍生物。
术语“C1-10烷基-杂环基”是指如上定义的其中所述烷基部分含有1至10个碳原子的基团。C1-10烷基-杂环基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂环基-C1-10烷基”是指含有与含有1至10个碳并且为支链或直链的连接烷基相连的末端杂环基的基团，例如，4-吗啉基乙基等。杂环基-C1-10烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基烯基″，″杂环基-烯基″，″杂环烯基″和″杂环-烯基″用于描述其中烯基链可为支链或直链的基团，所述烯基链形成杂环基烯基部分中与如上定义的末端杂环基部分相连的连接部分，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。术语″亚杂环烯基″是指杂环基烯基的二价衍生物。杂环基烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂环基-C2-10烯基”是指如上定义的其中烯基含有2至10个碳原子并且为支链或直链的基团，例如，4-(N-哌嗪基)-丁-2-烯-1-基等。杂环基-C2-10烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基炔基″，″杂环基-炔基″，″杂环炔基″和″杂环-炔基″用于描述其中炔基链可为支链或直链的基团，所述炔基链形成杂环基炔基部分中与如上定义的末端杂环基部分的连接部分，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基等。杂环基炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂环基-C2-10炔基”是指如上定义的其中炔基含有2至10个碳原子并且为支链的或直链的基团，例如4-(N-哌嗪基)-丁-2-炔-1-基等。
术语“芳基-杂环基”是指含有与连接杂环基相连的末端芳基的基团例如，N4-(4-苯基)-哌嗪基等。芳基-杂环基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语“杂芳基-杂环基”是指含有与连接杂环基相连的末端杂芳基的基团，例如，N4-(4-吡啶基)-哌嗪基等。杂芳基-杂环基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″羧基烷基″是指与如上定义的支链或直链烷基相连的末端羧基(-COOH)基团。
术语″羧基烯基″是指与如上定义的支链或直链烯基相连的末端羧基(-COOH)基团。
术语″羧基炔基″是指与如上定义的支链或直链炔基相连的末端羧基(-COOH)基团。
术语″羧基环烷基″是指与如上定义的环状脂肪族环结构相连的末端羧基(-COOH)。
术语″羧基环烯基″是指与如上定义的具有烯键的环状脂肪族环结构相连的末端羧基(-COOH)基团。
术语″环烷基烷基″和″环烷基-烷基″是指与烷基相连的如上定义的末端环烷基，例如环丙基甲基，环己基乙基等。环烷基烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″环烷基烯基″和″环烷基-烯基″是指与烯基相连的如上定义的末端环烷基，例如环己基乙烯基，环庚基烯丙基等。环烷基烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″环烷基炔基″和″环烷基-炔基″是指与炔基相连的如上定义的末端环烷基，例如环丙基炔丙基，4-环戊基-2-丁炔基等。环烷基炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″环烯基烷基″和″环烯基-烷基″是指与烷基相连的如上定义的末端环烯基，例如2-(环戊烯-1-基)乙基等。环烯基烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″环烯基烯基″和″环烯基-烯基″是指与烯基相连的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)烯丙基等。
术语″环烯基炔基″和″环烯基-炔基″是指与炔基相连的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)炔丙基等。环烯基炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″烷氧基″包括与氧连接原子相连的支链和直链末端烷基。常见的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。烷氧基部分为未经取代的或经取代的。
术语″卤代烷氧基″是指取代有一个或多个卤素的烷氧基，例如氯甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，全氟异丁氧基等。
术语″烷氧基烷氧基烷基″是指取代有烷氧基部分的烷基，所述烷氧基部分进而取代有另一个烷氧基部分，例如甲氧基甲氧基甲基，异丙氧基甲氧基乙基等。该部分取代有其它取代基或未取代有其它取代基。
术语″烷基硫基″包括与硫连接原子相连的支链和直链烷基，例如甲基硫基等。
术语″烷氧基烷基″是指取代有烷氧基的烷基，例如异丙氧基甲基等。烷氧基烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″烷氧基烯基″是指取代有烷氧基的烯基，例如3-甲氧基烯丙基等。烷氧基烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″烷氧基炔基″是指取代有烷氧基的炔基，例如3-甲氧基炔丙基等。烷氧基炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″C2-10烯基C3-8环烷基″是指取代有三至八元环烷基的如上定义的烯基，例如4-(环丙基)-2-丁烯基等。C2-10烯基C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″C2-10炔基C3-8环烷基″是指取代有三至八元环烷基的如上定义的炔基，例如，4-(环丙基)-2-丁炔基等。C2-10炔基C3-8环烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基-C1-10烷基″是指取代有如上定义的具有1至10个碳的烷基的如上定义的杂环基，例如，4-(N-甲基)-哌嗪基等。杂环基-C1-10烷基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基-C2-10烯基″是指取代有如上定义的具有2至10个碳的烯基的如上定义的杂环基，例如，4-(N-烯丙基)哌嗪基等。还包括在杂环基的碳原子上取代有烯基的部分。杂环基-C2-10烯基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″杂环基-C2-10炔基″是指取代有如上定义的具有2至10个碳的炔基的如上定义的杂环基，例如，4-(N-炔丙基)哌嗪基等。还包括在杂环基的碳原子上取代有烯基的部分。杂环基-C2-10炔基的任一部分为未经取代的或经取代的。
术语″氧代″是指与碳原子双键相连的氧。本领域技术人员理解，″氧代″需要氧原子至所述氧代所连接的原子的另一个键。因此，应当理解的是，氧代不能取代在芳基或杂芳基环上，除非其作为互变异构体形成芳族体系的一部分。
术语″低聚物″是指低分子量聚合物，其数均分子量通常小于约5000g/mol，并且其聚合度(每条链单体单元的平均数)大于一个，并且通常等于或小于约50。
“胺磺酰基(sulfonamidyl)”或者“胺磺酰基”是指-S(＝O)2-NR′R′，其中R′各自独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。-S(＝O)2-NR′R′的-NR′R′的R′基团可以与R′基团连接的氮组合在一起以形成4-、5-、6-或者7-元环。胺磺酰基任选被分别就烷基、环烷基、芳基、杂芳基所述的取代基中的一个或者多个取代。
所述化合物可含有一个或多个不对称中心并可因此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这样的可能非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们基本纯的经拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体和它们的可药用盐。所显示的上面的式I在一些位置没有确定的立体化学。本发明包括式I及其可药用盐的所有立体异构体。此外，本发明还包括立体异构体的混合物和经分离的具体的立体异构体。在用于制备所述化合物的合成操作过程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化操作中，所述操作的产物可为立体异构体的混合物。
本发明包括本发明化合物的所有方式的旋转异构体和构型受限状态。
就烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基单价和二价衍生基团(包括经常被称作亚烷基，烯基，亚杂烷基，杂烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯基和杂环烯基的那些基团)取代基可为多种基团中的一个或多个，所述基团选自但不限于：烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-OR′，＝O，＝NR′，＝N-OR′，-NR′R″，-SR′，-卤素，-SiR′R″R″′，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-C(O)NR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR′-C(O)NR″R″′，-NR″C(O)O R′，-NR-C(NR′R″)＝NR″′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NRSO2R′，-CN和-NO2，数目范围为0至(2m′+1)，其中m′为所述基团中碳原子的总数。R′，R″，R″′和R″″各自优选独立地是指氢、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基(例如，取代有1-3个卤素的芳基)、经取代的或未经取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括不止一个R基团时，每个R基团被独立地选择，如同当R′，R″，R″′和R″″基团中的不止一个存在时它们各自被独立选择一样。
当R′和R″或R″和R″′与同一氮原子相连时，它们可与所述氮原子结合形成4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基，4-哌嗪基和4-吗啉基。本领域技术人员由上述取代基的讨论应当理解的是，术语″烷基″意欲包括包含与非氢基团连接的碳原子的基团，所述基团为例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)。
与上面针对烷基基团描述的取代基类似，针对芳基和杂芳基(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基选自例如：卤素，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-O R′，-NR′R″，-SR′，-卤素，-SiR′R″R″′，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-C(O)NR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR′-C(O)NR″R″′，-NR″C(O)OR′，-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″，-NR-C(NR′R″)＝NR″′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NRSO2R′，-CN和-NO2，-R′，-N3，-CH(Ph)2，氟(C1-C4)烷氧代和氟(C1-C4)烷基，数目范围为0至芳族环系上开放化合价(open valence)的总数；并且其中R′，R″，R″′和R″″优选地独立选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括不止一个R基团时，每个R基团被独立地选择，如同当R′，R″，R″′和R″″基团中的不止一个存在时它们各自被独立选择一样。
本申请使用的在-S(O)(0-2)-背景中使用的0-2为整数0，1，和2。
芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-，-O-，-CRR′-或单键，并且q为0至3的整数。可选择地，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-取代基替换，其中A和B独立地为-CRR′-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR′-或单键，以及r为1至4的整数。如此形成的新环单键中的一个可被一个双键替换。可选择地，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-取代基替换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X′为-O-，-NR′-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R，R′，R″和R″′优选独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基。
A.通式和详述
除非另作说明，本申请所述结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或者多个同位素富集原子。例如，具有本发明结构但用氘或者氚代替氢或者用富集13C或者14C的碳代替碳的化合物也在本发明范围内。
本发明化合物也可以在构成该化合物的一个或者多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或者碳-14(14C)放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是有放射性还是没有放射性，均包括在本发明范围内。
本发明提供化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式I′-A′或其可药用盐：
式I′-A′
其中：
X1为N或C-E1，X2为N，X3为C，以及X4为C-R9或N；或X1为N或C-E1，X2为C，X3为N，以及X4为C-R9或N；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为具有式A-1或式A-2结构的部分：
式A-1 式A-2
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
j在每种情况下(即，E1中的j或E2中的j)独立地为0或1，
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂烷基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和38各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在一些实施方案中，X4为C-R9。
本发明还提供如上定义的化合物，其中所述化合物为式I化合物或其可药用盐：
式I
其中所述取代基如上所定义。
在各种实施方案中，式I化合物或其可药用盐为具有式I-A或式I-B结构的化合物或其可药用盐：
式I-A 式I-B
在式I-A的各种实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式I-B的各种实施方案中，X1为N和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为C-E1和X2为C。
在各种实施方案中，X1为C-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，X1为CH。在又一个实施方案中，X1为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在X1的各种实施方案中，其为C-(W1)j-R4。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一个实施方案中，X1为CH2。在又一个实施方案中，X1为CH-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在另一个实施方案中，X1为N。
在各种实施方案中，X2为N。在其它实施方案中，X2为C。
在各种实施方案中，E2为-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，E2为CH。在又一个实施方案中，E2为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在E2的各种实施方案中，其为-(W1)j-R4。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各种实施方案中，当M1为式A-1部分时，M1为取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M1为在2-位取代有-(W2)j-R2的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M1为5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，其任选在2-位取代有-(W2)j-R2。示例性式A-I M1部分包括但不限于以下这些：
在各种实施方案中，当M1为式A-2部分时，式A-2为氮杂取代的苯并噁唑基部分，其具有下式之一的结构：
示例性式A-2M1部分包括但不限于以下这些：
在M1的各种实施方案中，k为0。在M1的其它实施方案中，k为1，和W2选自以下之一：-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)C(O)N(R8)-。在M1的另一个实施方案中，k为1，和W2为-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-或-CH(R7)N(SO2R8)-。在M1的又一实施方案中，k为1，和W2为-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)-。在M1的另一个实施方案中，k为1，和W2为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在一些实施方案中，式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，C，3-6，C″或3-6″化合物不是具有以下结构之一的化合物：
本发明提供式II-A或式II-B化合物或其可药用盐：
式II-A 式II-B
其中X1为N或C-E1，X2为N，和X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，和X3为N；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
k为0或1；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自未经取代或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32s，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；和
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基或C2-10炔基；或R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在式II-A化合物的各种实施方案中，所述化合物具有式II-A-1或式II-A-2结构或其可药用盐：
式II-A-1 式II-A-2
在式II-A-1的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式II-A-2的数个实施方案中，X1为N和X2为C。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式II-B化合物的各种实施方案中，所述化合物具有式II-B-1或式II-B-2的结构或其可药用盐：
式II-B-1 式II-B-2
在式II-B-1的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式II-B-2的数个实施方案中，X1为N和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为C-E1和X2为C。
在各种实施方案中，X1为C-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，X1为CH。在又一个实施方案中，X1为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在X1的各种实施方案中，其为C-(W1)j-R4。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各种实施方案中，X1为CH-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，X1为CH2。在又一个实施方案中，X1为CH-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在X1的各种实施方案中，其为CH-(W1)j-R4。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一个实施方案中，X1为N。
在各种实施方案中，X2为N。在其它实施方案中，X2为C。
在各种实施方案中，E2为-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，E2为CH。在又一个实施方案中，E2为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在E2的各种实施方案中，其为-(W1)j-R4。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各种实施方案中，k为0。在其它实施方案中，k为1和W2为-O-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-NR7-。在另一个实施方案中，k为1，和W2为-S(O)0-2-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)N(R7)-。在另一个实施方案中，k为1，和W2为-N(R7)C(O)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)C(O)N(R8)-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)S(O)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)S(O)2-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)O-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(C(O)OR8)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(SO2R8)-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)S(O)-。在又一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
本发明还提供式III化合物或其可药用盐：
式III
其中：X1为N或C-E1，X2为N，和X3为C；或X1为N或C-E1，X2为C，和X3为N；
R1为-H，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为具有式A-1或式A-2结构的部分：
式A-1 式A-2
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基(例如，二环芳基，未经取代的芳基或经取代的单环芳基)，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基(例如，C2-10烷基-单环芳基，C1-10烷基-经取代的单环芳基或C1-10烷基二环芳基)，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基(例如，单环芳基-C2-10烷基，经取代的单环芳基-C1-10烷基或二环芳基--C1-10烷基)，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R5为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35；和
R9为H，卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基；芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
在式III化合物的各种实施方案中，所述化合物具有式III-A或式III-B结构或其可药用盐：
式III-A 式III-B
在式III-A的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式III-B的数个实施方案中，X1为N和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为C-E1和X2为C。
在各种实施方案中，X1为C-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，X1为CH。在又一个实施方案中，X1为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在X1的各种实施方案中，其为C-(W1)j-R4。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一个实施方案中，X1为N。
在各种实施方案中，X2为N。在其它实施方案中，X2为C。
在各种实施方案中，E2为-(W1)j-R4，其中j为0。
在另一个实施方案中，E2为CH。在又一个实施方案中，E2为C-卤素，其中卤素为Cl，F，Br或I。
在E2的各种实施方案中，其为-(W1)j-R4。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NR7-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-NH-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--S(O)0-2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--C(O)-。的各种实施方案中E2，j为1，和W1为--C(O)N(R7)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-N(R7)S(O)2-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-C(O)O-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2的各种实施方案中，j为1，和W1为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各种实施方案中，当M1为式A-1部分时，M1为取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M1为在2-位取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基部分。在一些实施方案中，M1为5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，其任选取代有-(W2)k-R2。示例性式A-1M1部分包括但不限于以下这些：
在各种实施方案中，当M1为式A-2部分时，式A-2为氮杂-取代的苯并噁唑基部分，其具有下式之一的结构
示例性式A-2M1部分包括但不限于以下这些：
在M1的各种实施方案中，k为0。在M1其它实施方案中，k为1和W2为-O-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-NR7-。在M1的又一个实施方案中，k为1和W2为-S(O)0-2-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)-。在M1的又一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)N(R7)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)C(O)-。在另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)C(O)N(R8)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)S(O)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-N(R7)S(O)2-。在M1的又一个实施方案中，k为1和W2为-C(O)O-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(C(O)OR8)-。在M1另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(C(O)R8)-。在M1另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(SO2R8)-。在M1的又一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)C(O)N(R8)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)C(O)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)S(O)-。在M1的另一个实施方案中，k为1和W2为-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在本发明的一些方面，式I′-A′化合物为式IV-A或式IV-B化合物或其可药用盐：
式IV-A 式IV-B
在式IV-A化合物的各种实施方案中，所述化合物具有式IV-A-1或式IV-A-2结构或其可药用盐：
式IV-A-1 式IV-A-2
在式IV-A-1的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。在式IV-A-2的数个实施方案中，X1为N和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为C-E1和X2为C。
在一些实施方案中，X4为CR9。在其它实施方案中，X4为N。
在式II-B化合物的各种实施方案中，所述化合物具有式II-B-1或式II-B-2结构或其可药用盐：
式IV-B-1 式IV-B-2
在式IV-B-1的一些实施方案中，X1为N和X2为N。在其它实施方案中，X1为C-E1和X2为N。在其它实施方案中，X1为NH和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为CH-E1和X2为C。
在式IV-B-2的数个实施方案中，X1为N和X2为C。在进一步的实施方案中，X1为C-E1和X2为C。
在一些实施方案中，X4为CR9。在其它实施方案中，X4为N。
式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，B(包括B′和B″)，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的其它实施方案如下所述。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，L为不存在。在另一个实施方案中，L为-(C＝O)-。在另一个实施方案中，L为C(＝O)O-。在又一个实施方案中，L为-C(＝O)NR31-。在又一个实施方案中，L为-S-。在一个实施方案中，L为-S(O)-。在另一个实施方案中，L为-S(O)2-。在又一个实施方案中，L为-S(O)2NR31-。在另一个实施方案中，L为-NR31-。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C1-10烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-未经取代的C1-10烷基，其中L为不存在。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基，其被一个或多个独立的R3取代，和L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C3-8环烷基，其中为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为L-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C3-8环烷基，其为未经取代的，和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，和L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为H。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在另一个实施方案中，R1为-L-芳基，其为未经取代的，和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-芳基，其被一个或多个独立的R3取代，和L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂芳基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代，和L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，和L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C1-10烷基芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基芳基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基芳基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂芳基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂环基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂环基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂环基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C1-10烷基杂环基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C2-10烯基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″的各种实施方案中，R1为-L-C2-10炔基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂烷基芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂烷基芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基芳基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基芳基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂烷基杂芳基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂烷基杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基杂芳基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基杂芳基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂烷基-杂环基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-杂环基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-杂环基，其为未经取代的，和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-杂环基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a，和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂烷基-C3-8环烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-C3-8环烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂烷基-C3-8环烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-芳烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-芳烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-芳烷基，其为未经取代的。在又一个实施方案中，R1为-L-芳烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂芳烷基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂芳烷基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂芳烷基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂芳烷基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为-L-杂环基，其为未经取代的。在另一个实施方案中，R1为-L-杂环基，其被一个或多个独立的R3取代。在又一个实施方案中，R1为-L-杂环基，其为未经取代的和L为不存在。在又一个实施方案中，R1为-L-杂环基，其被一个或多个独立的R3取代，其中L为不存在。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R1为如下所示的取代基：
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，B(包括B′和B″)，C，3-6，C″或3-6″化合物的各种实施方案中，R2为氢。在另一个实施方案中，R2为卤素。在另一个实施方案中，R2为-OH。在另一个实施方案中，R2为-R31。在另一个实施方案中，R2为-CF3。在另一个实施方案中，R2为-OCF3。在另一个实施方案中，R2为-OR31。在另一个实施方案中，R2为-NR31R32。在另一个实施方案中，R2为-NR34R35。在另一个实施方案中，R2为-C(O)R31。在另一个实施方案中，R2为-CO2R31。在另一个实施方案中，R2为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R2为-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R2为-NO2。在另一个实施方案中，R2为-CN。在另一个实施方案中，R2为-S(O)0-2R3。在另一个实施方案中，R2为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R2为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，R2为-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，R2为-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，R2为-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，R2为-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，R2为-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，R2为-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R2为-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R2为-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，R2为-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，R2为-SC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R2为单环芳基。在另一个实施方案中，R2为二环芳基。在另一个实施方案中，R2为经取代的单环芳基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基。在另一个实施方案中，R2为C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2为C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R2为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为C1-10烷基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R2为C1-10烷基-单环芳基。在另一个实施方案中，R2为C2-10烷基-单环芳基。在另一个实施方案中，R2为单环芳基-C2-10烷基。在另一个实施方案中，R2为C1-10烷基-二环芳基。在另一个实施方案中，R2为二环芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为-C1-10烷基杂芳基。在另一个实施方案中，R2为-C1-10烷基杂环基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R2为C2-10烯基芳基。在另一个实施方案中，R2为C2-10烯基杂芳基。在另一个实施方案中，R2为C2-10烯基杂烷基。在另一个实施方案中，R2为C2-10烯基杂环基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基芳基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基杂芳基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基杂烷基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基杂环基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R2为-C2-10炔基C3-8环烯基。在另一个实施方案中，R2为-C1-10烷氧基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为-C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R2为-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R2为-杂环基C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为杂环基C2-10烯基。在另一个实施方案中，R2为杂环基C2-10炔基。在另一个实施方案中，R2为芳基-C2-10烷基。在另一个实施方案中，R2为芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R2为芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R2为芳基-杂环基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-杂烷基。在另一个实施方案中，R2为杂芳基-杂环基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，C，3-6，C″或3-6″化合物的各种实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其为未经取代的。在各种实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的卤素。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OH。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-R31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-CF3。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OCF。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OR31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR34R35。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(O)R31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-CO2R31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NO2。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-CN。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-S(O)0-2R31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的烷基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的杂烷基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的烯基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的炔基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的环烷基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的杂环烷基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的芳基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的芳基烷基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的杂芳基。在另一个实施方案中，当R2为二环芳基，单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，单环芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的杂芳基烷基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R3为氢。在另一个实施方案中，R3为卤素。在另一个实施方案中，R3为-OH。在另一个实施方案中，R3为-R31。在另一个实施方案中，R3为-CF3。在另一个实施方案中，R3为-OCF3。在另一个实施方案中，R3为-OR31。在另一个实施方案中，R3为-NR31R32。在另一个实施方案中，R3为-NR34R35。在另一个实施方案中，R3为-C(O)R31。在另一个实施方案中，R3为-CO2R31。在另一个实施方案中，R3为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R3为-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R3为-NO2。在另一个实施方案中，R3为-CN。在另一个实施方案中，R3为-S(O)0-2R3。在另一个实施方案中，R3为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R3为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，R3为-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，R3为-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，R3为-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，R3为-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，R3为-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，R3为-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R3为-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R3为-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，R3为-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，R3为-SC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R3为芳基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基。在另一个实施方案中，R3为C1-4烷基。在另一个实施方案中，R3为C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R3为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为-C1-10烷基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烷基-单环芳基。在另一个实施方案中，R3为单环芳基-C2-10烷基。在另一个实施方案中，R3为C1-10烷基-二环芳基。在另一个实施方案中，R3为二环芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为C1-10烷基杂芳基。在另一个实施方案中，R3为C1-10烷基杂环基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烯基。在另一个实施方案中，R3为C2-10炔基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烯基芳基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烯基杂芳基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烯基杂烷基。在另一个实施方案中，R3为C2-10烯基杂环基。在另一个实施方案中，R3为-C2-10炔基芳基。在另一个实施方案中，R3为-C2-10炔基杂芳基。在另一个实施方案中，R3为-C2-10炔基杂烷基。在另一个实施方案中，R3为C2-10炔基杂环基。在另一个实施方案中，R3为-C2-10炔基C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R3为C2-10炔基C3-8环烯基。在另一个实施方案中，R3为-C1-10烷氧基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R3为-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R3为杂环基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为-杂环基C2-10烯基。在另一个实施方案中，R3为杂环基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R3为芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R3为芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R3为芳基-杂环基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-杂烷基。在另一个实施方案中，R3为杂芳基-杂环基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其为未经取代的。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的卤素。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OH。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-R31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CF3。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OCF。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OR31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR34R35。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(O)R31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CO2R31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NO2。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CN。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-S(O)0-2R31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，当R3为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)NR31R32。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R4为氢。在另一个实施方案中，R4为卤素。在另一个实施方案中，R4为-OH。在另一个实施方案中，R4为-R31。在另一个实施方案中，R4为-CF3。在另一个实施方案中，R4为-OCF3。在另一个实施方案中，R4为-OR31。在另一个实施方案中，R4为-NR31R32。在另一个实施方案中，R4为-NR34R35。在另一个实施方案中，R4为-C(O)R31。在另一个实施方案中，R4为-CO2R31。在另一个实施方案中，R4为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R4为-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R4为-NO2。在另一个实施方案中，R4为-CN。在另一个实施方案中，R4为-S(O)0-2R3。在另一个实施方案中，R4为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R4为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，R4为-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，R4为-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，R4为-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，R4为-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，R4为-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，R4为-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R4为-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R4为-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，R4为-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，R4为-SC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R4为芳基。在另一个实施方案中，R4为杂芳基。在另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。在另一个实施方案中，R4为C1-10烷基。在另一个实施方案中，R4为C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R4为C1-10烷基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R4为C1-10烷基芳基。在另一个实施方案中，R4为C1-10烷基杂芳基。在另一个实施方案中，R4为C1-10烷基杂环基。在另一个实施方案中，R4为C2-10烯基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基-C3-8环烷基。R4为C2-10烯基-C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R4为C2-10烯基芳基。在另一个实施方案中，R4为C2-10烯基-杂芳基。在另一个实施方案中，R4为C2-10烯基杂烷基。在另一个实施方案中，R4为C2-10烯基杂环基。在另一个实施方案中，R4为-C2-10炔基芳基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基杂芳基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基杂烷基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基杂环基。在另一个实施方案中，R4为C2-10炔基C3-8环烷基。在另一个实施方案中，R4为杂环基C1-10烷基。在另一个实施方案中，R4为杂环基C2-10烯基。在另一个实施方案中，R4为杂环基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R4为芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R4为芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R4为芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R4为芳基-杂环基。在另一个实施方案中，R4为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R4为杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R4为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R4为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R4为C3-8环烷基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R4为C3-8环烷基-C2-10炔基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其为未经取代的。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的卤素。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OH。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-R31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CF3。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OCF。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-OR31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR34R35。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(O)R31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CO2R31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NO2。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-CN。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-S(O)0-2R31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或杂烷基时，其取代有一个或多个独立的-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，当R4为芳基，杂芳基，C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C2-10烷基，杂环基C1-10烷基或C3-8环烷基-C1-10烷基时，其取代有一个或多个独立的-SC(＝O)NR31R32。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，B，C或C″化合物的各种实施方案中，R5为氢。在另一个实施方案中，R5为卤素。在另一个实施方案中，R5为-OH。在另一个实施方案中，R5为-R31。在另一个实施方案中，R5为-CF3。在另一个实施方案中，R5为-OCF3。在另一个实施方案中，R5为-OR31。在另一个实施方案中，R5为-NR31R32。在另一个实施方案中，R5为-NR34R35。在另一个实施方案中，R5为-C(O)R31。在另一个实施方案中，R5为-CO2R31。在另一个实施方案中，R5为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R5为-C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R5为-NO2。在另一个实施方案中，R5为-CN。在另一个实施方案中，R5为-S(O)0-2R31。在另一个实施方案中，R5为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R5为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝O)R32。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝O)OR32。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝O)NR32R33。在另一个实施方案中，R5为-NR31S(O)0-2R32。在另一个实施方案中，R5为-C(＝S)OR31。在另一个实施方案中，R5为-C(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝NR32)NR33R32。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝NR32)OR33。在另一个实施方案中，R5为-NR31C(＝NR32)SR33。在另一个实施方案中，R5为-OC(＝O)OR33。在另一个实施方案中，R5为-OC(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R5为-OC(＝O)SR31。在另一个实施方案中，R5为-SC(＝O)OR31。在另一个实施方案中，R5为-P(O)OR31OR32。在另一个实施方案中，R5为-SC(＝O)NR31R32。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R7为氢。在另一个实施方案中，R7为未经取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R7为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施方案中，R7为未经取代的芳基。在另一个实施方案中，R7为未经取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R7为未经取代的杂环基。在另一个实施方案中，R7为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的C2-10烯基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的芳基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的杂环基。在另一个实施方案中，R7为被一个或多个独立的R6取代的C3-10环烷基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R8为氢。在另一个实施方案中，R8为未经取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R8为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施方案中，R8为未经取代的芳基。在另一个实施方案中，R8为未经取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R8为未经取代的杂环基。在另一个实施方案中，R8为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的C1-10烷基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的C2-10烯基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的芳基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的杂环基。在另一个实施方案中，R8为被一个或多个独立的R6取代的C3-10环烷基。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1，II-A-1a和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R6为卤素。在另一个实施方案中，R6为-OR31。在另一个实施方案中，R6为-SH。在另一个实施方案中，R6为NH2。在另一个实施方案中，R6为-NR34R35。在另一个实施方案中，R6为-NR31R32。在另一个实施方案中，R6为-CO2R31。在另一个实施方案中，R6为-CO2芳基。在另一个实施方案中，R6为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R6为C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R6为-NO2。在另一个实施方案中，R6为-CN。在另一个实施方案中，R6为-S(O)0-2C1-10烷基。在另一个实施方案中，R6为-S(O)0-2芳基。在另一个实施方案中，R6为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R6为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R6为C1-10烷基。在另一个实施方案中，R6为C2-10烯基。在另一个实施方案中，R6为C2-10炔基。在另一个实施方案中，R6为未经取代的芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R6为未经取代的芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R6为未经取代的芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R6为未经取代的杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R6为未经取代的杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的氰基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的硝基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-OC1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C2-10烯基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C2-10炔基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C2-10烯基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C2-10炔基取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-COOH取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C(＝O)NR34R35取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-SO2NR34R35取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-NR31R32取代。在另一个实施方案中，R6为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-NR34R35取代。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)或IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)A，A″，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R9为H。在另一个实施方案中，R9为卤素。在另一个实施方案中，R9为-OR31。在另一个实施方案中，R9为-SH。在另一个实施方案中，R9为NH2。在另一个实施方案中，R9为-NR34R35。在另一个实施方案中，R9为-NR31R32。在另一个实施方案中，R9为-CO2R31。在另一个实施方案中，R9为-CO2芳基。在另一个实施方案中，R9为-C(＝O)NR31R32。在另一个实施方案中，R9为C(＝O)NR34R35。在另一个实施方案中，R9为-NO2。在另一个实施方案中，R9为-CN。在另一个实施方案中，R9为-S(O)0-2C1-10烷基。在另一个实施方案中，R9为-S(O)0-2芳基。在另一个实施方案中，R9为-SO2NR34R35。在另一个实施方案中，R9为-SO2NR31R32。在另一个实施方案中，R9为C1-10烷基。在另一个实施方案中，R9为C2-10烯基。在另一个实施方案中，R9为C2-10炔基。在另一个实施方案中，R9为未经取代的芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R9为未经取代的芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R9为未经取代的芳基-C2-10炔基。在另一个实施方案中，R9为未经取代的杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施方案中，R9为未经取代的杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的氰基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的硝基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-OC1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C2-10烯基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C2-10炔基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C1-10烷基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C2-10烯基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-(卤素)C2-10炔基取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-COOH取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C(＝O)NR31R32取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-C(＝O)NR34R35取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-SO2NR34R35取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-SO2NR31R32取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-NR31R32取代。在另一个实施方案中，R9为芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基或杂芳基-C2-10烯基，其被一个或多个独立的-NR34R35取代。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，B(包括B′和B″)，C，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″或N-3化合物的各种实施方案中，R31为H。在一些实施方案中，R31为未经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R31为经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R31为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R31为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R31为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R31为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，当R31为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基时，每个所述芳基取代基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R31为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基时，每个所述杂烷基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代基。在一些实施方案中，当R31为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基时，每个所述杂环基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R31为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基时，每个所述杂芳基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R31为经取代的C1-10烷基时，其被芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基的组合取代。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，B(包括B′和B″)，C，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1或N-3化合物的各种实施方案中，R32为H。在一些实施方案中，R32为未经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R32为经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R32为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R32为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R32为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R32为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，当R32为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基时，每个所述芳基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R32为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基时，每个所述杂烷基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R32为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基时，每个所述杂环基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R32为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基时，每个所述杂芳基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R32为经取代的C1-10烷基时，其被芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基的组合取代。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，B(包括B′和B″)，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，R33为未经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R33为经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R33为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R33为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R33为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基。在一些实施方案中，R33为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基。在一些实施方案中，当R33为取代有一个或多个芳基的C1-10烷基时，每个所述芳基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R33为取代有一个或多个杂烷基的C1-10烷基时，每个所述杂烷基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R33为取代有一个或多个杂环基的C1-10烷基时，每个所述杂环基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R33为取代有一个或多个杂芳基的C1-10烷基时，每个所述杂芳基为未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35。在一些实施方案中，当R33为经取代的C1-10烷基时，其被芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基的组合取代。
在式I′-A′，I(包括I-A和I-B)，II-A(包括II-A-1和II-A-2)，II-B(包括II-B-1和II-B-2)，III(包括III-A和III-B)，IV-A(包括IV-A-1和IV-A-2)，IV-B(包括IV-B-1和IV-B-2)，A，B(包括B′和B″)，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″或3-6″，N-1，N-3，N-1″或N-3″化合物的各种实施方案中，-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0，1或2个另外的杂原子。
在一些实施方案中，-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成：
在另一个实施方案中，X1为C-NH2。
在各种实施方案中，X1为C-NH-R4，其中-NH-R4为：
本发明一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐
式II-A-1
其中：
X1为N或C-E1和X2为N；或X1为NH或CH-E1和X2为C；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
M1为取代有-(W2)k-R2的苯并噁唑基；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或11；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中每个所述二环芳基或杂芳基部分为未经取代的或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中每个所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基未被取代或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0，1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35.
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐，其中：
E2为-H；X1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-；
k为0或1；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中每个所述烷基，芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基未被取代或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35.
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐，其中：
E2为-H；X1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐，其中：
E2为-H；
X1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
另一个方面，式II-A-1化合物为式II-A-1a化合物或其可药用盐：
式II-A-1a
其中：
E2为-H；X1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐：
式II-A-1
其中：
E2为-H；X1为CH和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-；
k为0或1；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，-NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐，其中：
E2为-H；X1为CH和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
本发明另一个方面提供式II-A-1化合物或其可药用盐，其中：
E2为-H；X1为CH和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
另一个方面，式II-A-1化合物为式II-A-1a化合物或其可药用盐：
式II-A-1a
其中：E2为-H；X1为CH和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代；
L为不存在或L为-(C＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-4烷基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
-(W2)k-为-NH-，-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；
R2为氢，卤素，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的，或其中二环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33在每种情况下独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基为未经取代的；和
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子。
B.反应方案
本申请披露的化合物可通过下述路线制备。本申请使用的物质为商购的或通过本领域通常已知的合成方法制备。这些方案不限于所列的化合物或不受为了说明目的所使用的任意具体取代基所限。编号不必定对应于权利要求书或其它表的编号。
方案A
在一个实施方案中，通过使官能化的杂环A-1与甲酰胺缩合来合成化合物，得到吡唑并嘧啶A-2。用N-碘琥珀酰亚胺处理所述吡唑并嘧啶，这在吡唑环中引入碘取代基，如在A-3中。通过在碱例如碳酸钾存在下吡唑并嘧啶A3与式R1-Lg化合物反应来引入R1取代基，从而产生式A-4化合物。适于用在该步骤中的其它碱包括但不限于氢化钠和叔丁醇钾。式R1-Lg化合物具有R1部分，该R1部分如对式I′-A′化合物中的R1所定义，并且其中-Lg为适当的离去基团例如卤素(包括溴，碘和氯)、甲苯磺酸酯基或其它合适的离去基团，
之后通过芳基或杂芳基硼酸与式A-4化合物的反应，引入对应于M1的取代基，从而得到A-5化合物。
方案A-1
可选择地，可使用Mitsunobu化学得到烷基化吡唑并嘧啶A-4，如方案A-1所示。在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下，使碘代吡唑并嘧啶A-3与合适的醇反应，生成吡唑并嘧啶A-4。
方案B
式A 式B 式C
本发明化合物可经由方案B中一般表示的反应方案合成。所述合成经由式A化合物与式B化合物的偶联来进行，从而得到式C化合物。所述偶联步骤通常通过使用例如钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯来催化。所述偶联通常在合适碱存在下进行，所述碱的非限定实例为碳酸钠。用于该反应的合适溶剂的一个实例为含水二噁烷。
用在方案B中的式A化合物具有式A的结构，其中T1为三氟甲磺酸酯基或卤素(包括溴，氯和碘)，和其中R1，X1，X2，X3，R31和R32如对式I′-A′化合物所定义。对于式B中描述的硼酸和酸衍生物，M为M1或M2。M1如对式I′-A′化合物所定义，例如，M1可为5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括但不限于本申请披露的那些M1部分。在M2部分已经与式A化合物的二环核偶联后，M2被合成转化形成M1。
对于式B化合物，G为氢或RG1，其中RG1为烷基，烯基或芳基。可选择地，B(OG)2一起形成5-或6-元环状部分。在一些实施方案中，式B化合物为具有式E结构的化合物：
式E
其中G为H或RG1；RG1为烷基，烯基或芳基。可选择地，
形成5-或6-元环状部分；以及R2为RG2部分，其中所述RG2部分为H，酰基或氨基保护基(包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)，对甲氧基苄基(PMB)等)。
方案C
式D 式B′ 式B″
在一些实施方案中，式B化合物为式B′化合物(其中G为RG1)或式B″化合物(G为氢)。方案C描绘了合成用在反应方案C中的式B′化合物或任选地式B″的示例性方案。该反应经由式D化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应来进行，生成式B′化合物。所述反应通常在溶剂例如二噁烷或四氢呋喃中进行。所述硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙酯，以及所述硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇合)二硼烷。
当所述反应用硼酸三烷基酯进行时，在加入硼酸酯之前首先将碱例如正丁基锂加到式D化合物中，生成阴离子。当所述反应用硼酸衍生物例如双(频哪醇合)二硼烷进行时，使用钯催化剂和碱。常见的钯催化剂包括但不限于(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯。合适的碱包括但不限于乙酸钾。
用在方案C中的式D化合物为以下化合物，其中T2为卤素或其它离去基团，以及M如方案B中所定义。可通过用酸例如盐酸处理将式B′化合物进一步转化成式B″化合物。
在式B，B′，B″或E化合物的一个实施方案中，G基团为氢。在式B，B′，B″或E化合物的另一个实施方案中，G基团为RG1。
在一些实施方案中，当例如M1为2-N-乙酰基-苯并噁唑-5-基时，偶联反应后，没有对M1部分进行进一步合成转化。
可经由方案C合成的式B化合物的一些示例性化合物包括但不限于以下各式化合物：
在本发明的其它实施方案中，由式F化合物合成式E化合物，如方案C-1所示：
方案C-1
式F 式E
方案C-1描述了用于合成式E化合物的示例性方案。该反应经由式F化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应来进行，生成式E化合物。反应条件如上面方案C所述。
用在方案C-1中的式F化合物为以下化合物，其中T2为卤素(包括Br，Cl和I)或其它离去基团(包括但不限于三氟甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基)，和Gp部分为H，酰基或氨基保护基(包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)，对甲氧基苄基(PMB)等)。
通过用酸例如盐酸处理可将式E化合物(其中G为烷基)进一步转化成式E化合物(其中G为氢)。
如果需要，在式B化合物与式A化合物偶联后，对苯并噁唑基部分(即，式C的M1)上的取代基进行脱保护(例如，从氨基取代基上除去Boc保护)。
具有所述保护基的一些示例性化合物包括但不限于以下各式化合物：
由M2转化为M1的示例性转化可经由下面所示的方案D来进行。
方案D
在步骤1中，在水性/有机溶剂混合物中，在四(三苯基膦)钯和合适的碱例如碳酸钠存在下，使式3-1化合物与硼酸3-2反应，生成式3-3化合物。在步骤2中，在乙酸溶剂中，使式3-3化合物与约2当量硝酸反应，生成式3-4化合物。两个可选择性转化反应可用于进行步骤3的下一个转化。在第一种方法中，用连二硫酸钠和氢氧化钠的水溶液处理式3-4化合物，生成式3-5化合物。可选择地，在合适溶剂中和在氢气气氛中，使用钯/炭还原式3-4化合物，得到式3-5化合物。
在步骤4中，在溶剂例如乙醇/四氢呋喃混合物中，使化合物3-5与约1.2当量溴化氰反应，生成式3-6化合物。可通过其它取代反应或衍生反应对式3-6化合物进行进一步转化。
用在方案D的方法中的式3-1化合物为具有式3-1结构的化合物，其中T1为三氟甲磺酸酯基或卤素(包括溴，氯和碘)，以及其中R1，X1，X2，X3，R31和R32如对式I′-A′化合物所定义。
具有吡唑并嘧啶核的示例性化合物可经由方案E合成。
方案E
在方案E的步骤1中，在约80℃，使化合物A-2于二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液与N-卤代琥珀酰亚胺(NT1S)反应，得到化合物4-1，其中T1为碘或溴。在步骤2中，在碳酸钾存在下，使化合物4-1于DMF中的溶液与化合物R1Tx反应，得到化合物4-2。在步骤4中，在碳酸钠存在下和使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯，使化合物4-2与式B化合物偶联，得到所示的吡唑并嘧啶化合物。
适于用在反应方案E中的式R1Tx化合物为以下化合物，其中R1为环烷基或烷基和Tx为卤素(包括溴，碘或氯)或离去基团(包括但不限于甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)。
反应方案F-M说明用在中间体制备中的硼烷试剂的合成方法，所述中间体用在如上面反应方案A、B和E中所述的本发明化合物的合成中以引入M1取代基。
反应方案F
反应方案G
反应方案H
反应方案I
反应方案J
反应方案K
反应方案L
反应方案M
反应方案N
在可选择的合成方法中，使式N-1化合物与N-2化合物偶联，生成式C化合物。偶联步骤通常通过使用例如钯催化剂(包括但不限于四(三苯基膦)钯)来催化。所述偶联通常在合适碱的存在下进行，所述碱的非限定实例为碳酸钠。用于所述反应的合适溶剂的一个实例为含水二噁烷。
用在方案N中的式N-1化合物具有式N-1结构，其中G为氢或RG1，其中RG1为烷基，烯基或芳基。可选择地，式N-1化合物的B(OG)2一起形成5-或6-元环状部分。式N-1化合物的R1，X1，X2，X3，R31和R32如对式I′-A′化合物所定义。
用在方案N中的式N-2化合物具有式N-2结构，其中T1为三氟甲磺酸酯基或卤素(包括溴，氯和碘)。式N-2化合物的M为M1或M2。M1如对式I化合物所定义。例如，M1可为5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括但不限于本申请披露的那些M1部分。在M2部分已经与式N-1化合物的二环核偶联后，M2被合成转化形成M1。
方案N-1
式N-3 式N-1
可如方案N-1所示合成式N-1化合物。使式N-1化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应，生成式N-1化合物。所示反应通常在溶剂例如二噁烷或四氢呋喃中进行。所示硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙酯，以及所示硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇合)二硼烷。
当所述反应用硼酸三烷基酯进行时，在加入所述硼酸酯之前首先向式N-3化合物中加入碱例如正丁基锂，生成阴离子。当所述反应用硼酸衍生物例如双(频哪醇合)二硼烷进行时，使用钯催化剂和碱。常见的钯催化剂包括但不限于(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯。合适的碱包括但不限于乙酸钾。
适于用在方案N-1中的式N-3化合物为以下化合物，其中T2为卤素或其它离去基团例如甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。式N-3化合物的X1，X2，X3，R1，R31和R32如对式I′-A′化合物所定义。
本发明的一些实施方案提供式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物，为其盐的形式，包括但不限于盐酸盐、乙酸盐、甲酸盐、硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。
在本发明的一些实施方案中，钯化合物(包括但不限于(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯和四(三苯基膦)钯)用在式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物的合成中。当钯化合物存在于式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物的合成中时，其存在量的范围为式A，B，B′，B″，C，D，E，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1或N-3化合物的约0.005摩尔当量至约0.5摩尔当量，约0.05摩尔当量至约0.20摩尔当量，约0.05摩尔当量至约0.25摩尔当量，约0.07摩尔当量至约0.15摩尔当量或约0.8摩尔当量至约0.1摩尔当量。在一些实施方案中，钯化合物(包括但不限于(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯和四(三苯基膦)钯)存在于式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物的合成中，其存在量为合成式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物的式A，B，B′，B″，C，C″，D，E，E″，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1″，N-3″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，N-1″或N-3″化合物中使用的起始物质的约0.07，约0.08，约0.09，约0.10，约0.11，约0.12，约0.13，约0.14或约0.15摩尔当量。
在上面反应方案B，D，E，N或N-1的一些实施方案中，式A，C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，A-2，4-1，4-2，N-1和N-3化合物的另一个实施方案如下面方案B′，D′，E′，N′或N-1′中所示。在生成式C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，A-2，4-1，4-2，N-1或N-3化合物的这些可选择合成中，使用包含氨基部分的化合物(在一个或多个所述合成步骤中存在RG2部分，其中RG2为氨基保护基(包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基(Cbz)，苄基(Bz)，芴基甲基氧基羰基(FMOC)，对甲氧基苄基(PMB)等))。这些化合物包括式A″，C″，3-1″，3-3″，3-4″，3-5″，3-6″，A-2″，4-1″，4-2″，N-1″或N-3″化合物。
在所期望的任意点使用合适的方法除去所述RG2部分，随后式C，3-1，3-3，3-4，3-5，3-6，A-2，4-1，4-2，N-1或N-3化合物在所述氨基部分具有R31氢，其替代所述RG2部分。就式C″化合物转变成式C化合物(即，如在方案E′的步骤4中)和式3-6″转变成式3-6化合物(即，如在方案D′的步骤5中)，对这样的转化进行具体说明。该说明决不是限定选择这样的步骤，即在所述步骤中包含NR31RG2部分的化合物可被转变成包含NR31R32部分(其中R32部分为氢)的化合物。
方案B′
方案D′
方案E′
方案N′和N-1″
式N-1″ 式N-3″ 式D 式C″ 式C
此外，本发明涵盖合成A，B，B′，B″，C，E，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，N-1或N-3化合物的方法，其中在所述合成的一个或多个步骤中，M，M1或R1中的一个或多个存在保护基。适用于M，M1或R1部分的保护基是本领域公知的，以及结合和脱除保护基的方法和适用于所述转化的试剂也是本领域公知的。
X4为C-R9的本发明化合物可通过与在上面说明的方案中所述的方法类似的方法制备。
C.本发明化合物的示例性亚类
本发明的一些示例性化合物如下所述。本发明化合物不以任何方式受限于本申请所说明的化合物。
亚类1a 亚类1b
亚类2a 亚类2b
亚类3a 亚类3b
亚类4a 亚类4b
亚类5a 亚类5b
亚类6a 亚类6b
亚类7a 亚类7b
亚类8a 亚类8b
亚类9a 亚类9b
亚类10a 亚类10b
亚类11a 亚类11b
亚类12a 亚类12b
亚类13a 亚类13b
亚类14a 亚类14b
亚类15a 亚类15b
亚类16a 亚类16b
本发明的示例性化合物包括亚类1a，1b，2a，2b，3a，3b，4a，4b，5a，5b，6a，6b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，11a，11b，12a，12b，13a，13b，14a，14b，15a，15b，16a或16b的那些化合物，其中所述取代基R1，X1和V如下所述。
在一些实施方案中，当R1为H和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为H和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为CH3和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为CH3和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为Et和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为Et和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为iPr和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为iPr和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。
在一个实施方案中，R1为iPr，X1为N，以及V为NH2。在另一个实施方案中，R1为iPr，X1为N，以及V为NHCOMe。在其它实施方案中，当R1为环丁基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为环丁基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为环戊基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为环戊基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为苯基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为苯基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为吡啶-2-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为吡啶-2-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环己-4-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环己-4-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基哌啶-4-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基哌啶-4-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环丁-3-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环丁-3-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为叔丁基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为叔丁基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丁-4-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丁-4-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丙-3-基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丙-3-基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为3-氮杂环丁烷基和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为3-氮杂环丁烷基和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。
在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。以及当X1为CH时，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。
在其它实施方案中，当R1为和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N，V为苯基氨基，苄基，苯基，NHMe，NH2，NHEt，NHCOH，NHCOMe，NHCOEt，NHCOiPr，NHCOOMe，CONHMe或NHSO2Me。
在所指明的实施方案中，吡啶-2-基为
N-甲基氨基环己-4-基为N-甲基哌啶-4-基为
和N-甲基氨基环丁-3-基为
本发明的示例性化合物包括亚类1a，1b，2a，2b，3a，3b，4a，4b，5a，5b，6a，6b，7a，7b，8a，8b，9a，9b，10a，10b，11a，11b，12a，12b，13a，13b，14a，14b，15a，15b，16a或16b的那些，其中所述取代基R1，X1和V如下所述。在一些实施方案中，当R1为H和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基(cyclopropanecarboxamido)，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为H和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为CH3和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为CH3和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为Et和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为Et和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为iPr和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为iPr和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为环丁基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为环丁基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为环戊基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为环戊基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为苯基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为苯基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为吡啶-2-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为吡啶-2-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为N-甲基氨基环己-4-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环己-4-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为N-甲基哌啶-4-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为N-甲基哌啶-4-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在一些实施方案中，当R1为N-甲基氨基环丁-3-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为N-甲基氨基环丁-3-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为叔丁基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为叔丁基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丁-4-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丁-4-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丙-3-基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为1-氰基-丙-3-基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为3-氮杂环丁烷基和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为3-氮杂环丁烷基和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
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和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。
在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。以及X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。
在其它实施方案中，当R1为和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为CH时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。在其它实施方案中，当R1为
和X1为N时，V为环丙烷氨甲酰基，环丙基氨基，吗啉代乙基氨基，羟基乙基氨基或N-吗啉代。
在所指明的实施方案中，环丙烷氨甲酰基为环丙基氨基为
2-吗啉代乙基氨基为
羟基乙基氨基为和N-吗啉代为
表1.本发明数个示例性化合物的生物活性
表1显示了本发明数个化合物在mTOR和PI3K激酶测定中的生物活性。表1中使用的等级如下：++++小于100nM；+++小于1.0μM；++小于10μM；和+大于10μM。
在其它实施方案中，本发明提供以下化合物：
上面所示的任意化合物在mTOR或PI3K抑制测定中可显示约0.5nM至25μM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物可特异性地与PI3激酶或选自以下的蛋白激酶结合：mTor、DNA-依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPANABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPANAAF22141)、酪氨酸-蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、与fms相关的酪氨酸激酶3(PPAN NP 004110)、血小板衍化生长因子受体α(PPAN NP 990080)、RET(PPAN CAA73131)和在随附的表和图中列举的任何其它蛋白激酶，以及它们的任何功能突变体。在一些实施方案中，本发明化合物对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50少于约1μM，少于约100nM，少于约50nM，少于约10nM，少于1nM或者甚至少于约0.5nM。在一些实施方案中，本发明化合物对mTor的IC50少于约1μM，少于约100nM，少于约50nM，少于约10nM，少于1nM或者甚至少于约0.5nM。在一些其它实施方案中，一种或多种本发明化合物呈现出双重结合特异性，并且能够抑制PI3激酶(例如，I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如，mTor)，IC50值少于约1μM，少于约100nM，少于约50nM，少于约10nM，少于1nM或者甚至少于约0.5nM。在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物可能够抑制酪氨酸激酶，包括，例如，DNA依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPANCAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPANA AF22141)、酪氨酸-蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、与fms相关的酪氨酸激酶3(PPAN NP 004110)、血小板衍化生长因子受体α(PPAN NP 990080)、RET(PPAN CAA73131)和它们的功能突变体。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶为Abl、Bcr-Abl、EGFR或Flt-3，以及在本申请的表中列举的任何其它激酶。
在一些实施方案中，与上游PI3K相比，一种或多种本发明化合物对mTor-介导的信号转导产生选择性抑制。在一些其它实施方案中，本申请提供的化合物可比雷帕霉素更有效地抑制mTor-介导的活性，从而提供对雷帕霉素-耐受病症的可选择治疗。
在一些实施方案中，本发明化合物(包括但不限于在表1中所示的那些)相对于一种、两种、三种或所有I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTorC1和mTorC2两者活性。如上所指明，I型PI3-激酶为PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。例如，一种或多种本发明化合物可抑制mTORC1和mTORC2的IC50为对于一种或多种I型PI3-激酶的IC50的1/10th，1/20th，1/25th，1/50th，1/100th，1/200th，1/300th，1/400th，1/500th，1/1000th，1/2000th或小于对于一种或多种I型PI3-激酶的IC50，所述I型PI3-激酶包括PI3-激酶α，PI3-激酶β，PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物在体外激酶测定中，在100nM，200nM，500nM或1μM，5μM或10μM或更高浓度时在抑制I型PI3-激酶中为基本无效的。
在其它实施方案中，本发明化合物(包括但不限于化合物1和表1所示的其它化合物)相对于一种、两种、三种或所有II型或III型PI3-激酶选择性抑制mTORC1和mTORC2两者活性，所述II型或III型PI3-激酶为例如，PI3KC2
PI3KC2β和VPS34。具体地，一种或多种本发明化合物可抑制mTORC1和mTORC2的IC50为对于一种或多种II型或III型PI3-激酶的IC50的1/10th，1/20th，1/25th，1/50th，1/100th，1/200th，1/300th，1/400th，1/500th，1/1000th，1/2000th或小于对于一种或多种II型或III型PI3-激酶的IC50。
在又一个实施方案中，本发明化合物(包括但不限于化合物1和表1中所示的其它化合物)相对于一种或多种PI4-激酶例如PI4K和PI4K选择性抑制mTORC1和mTORC2两者。例如，一种或多种本发明化合物可抑制mTORC1和mTORC2的IC50为对于一种或多种PI4-激酶的IC50的1/10th，1/20th，1/25th，1/50th，1/100th，1/200th，1/300th，1/400th，1/500th，1/1000th，1/2000th或小于对于一种或多种PI4-激酶的IC50。
在另一个实施方案中，本发明化合物(包括但不限于在表1中所示的那些)相对于一种或多种蛋白激酶选择性抑制mTORC1和mTORC2活性两者，所述蛋白激酶包括丝氨酸/苏氨酸激酶例如DNA-PK。所述选择性抑制可通过例如本发明化合物的IC50值得到证明，所述IC50值可为参考蛋白激酶的IC50值的1/2，1/3rd，1/4th，1/5th，1/7th，1/10th，1/15th，1/20th，1/25th，1/30th，1/40th，1/50th，1/100th，1/150th，1/200th，1/300th，1/400th，1/500th，1/1000th，1/2000th或小于参考蛋白激酶的IC50。在一些情况下，本发明化合物(包括但不限于在表1中所示的那些)缺少与至少约100，200，300或更多种非mTORC1或mTORC2蛋白激酶的实质交叉反应性(cross-reactivity)。缺少与其它非-mTor蛋白激酶的实质交叉反应性可通过例如以下方式证明，所述方式为当将本发明化合物以1μM，5μM，10μM或更高浓度使用时保留至少50％，60％，70％，80％，90％或更高激酶活性。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物选择性抑制两种mTor活性，其IC50值为约100nM，50nM，10nM，5nM，100pM，10pM或甚至是1pM或更低，如体外激酶测定所证实。
在一些实施方案中，当在体外激酶测定中以相同的摩尔浓度试验时，一种或多种本发明化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物与ATP就与mTorC1和/或mTorC2上的ATP-结合位点相结合方面存在竞争。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物能够抑制和/或其它方式经由本申请披露的一种或多种蛋白激酶或脂质激酶调节细胞信号转导。例如，一种或多种本发明化合物能够抑制或调节信号转导途径的输出。感兴趣途径的信号转导输出可通过重要途径中信号分子的磷酸化、去磷酸化、分裂、还原、氧化的水平来测量。在另一个具体的实施方案中，途径输出可为细胞输出或表型输出(例如，调节/抑制细胞增殖，细胞死亡，凋亡，自噬，吞噬细胞溶解，细胞周期进程，转移，细胞侵入，血管生成，血管化作用，泛素化作用，翻译，转录，蛋白质运输，线粒体功能，高尔基体功能，内质网功能(enodplasmic reticular function)等)。在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物能够例如导致凋亡，导致细胞周期停止，抑制细胞增殖，抑制肿瘤生长，抑制血管生成，抑制血管化，抑制转移和/或抑制细胞侵入。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物导致所述细胞凋亡或导致细胞周期停止。本发明化合物可使细胞周期停止在G0/G1期，S期和/或G2/M期。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物(包括但不限于表1中所列的化合物)能够抑制细胞增殖。例如，在一些情况下，在表1中列出的一种或多种本发明化合物可抑制肿瘤细胞或具有宽范围遗传构造(genetic makeup)的肿瘤细胞系增殖。在一些情况下，本发明化合物可抑制体外或在体内模型例如异种移植小鼠模型中抑制PC3细胞增殖。在一些情况下，体外培养的PC3细胞增殖可被表1所列的一种或多种本发明化合物抑制，其IC50小于100nM，75nM，50nM，25nM，15nM，10nM，5nM，3nM，2nM，1nM，0.5nM，0.1nM或更低。
在一些情况下，AKT磷酸化可被表1所列的一种或多种本发明化合物抑制，其IC50小于100nM，75nM，50nM，25nM，15nM，10nM，5nM，3nM，2nM，1nM，0.5nM，0.1nM或更低。对AKT磷酸化的抑制可通过加入人全血而部分或完全阻断。在一些情况下，表1所列的一种或多种本发明化合物表现出特异性结合和/或mTOR抑制，如通过以下方式所证明，所述方式为与在标准培养介质(例如，DMEM 10％FBS)中培养相比，对在全血中培养的细胞的AKT磷酸化的抑制的IC50有少量(例如，小于约0.5-倍，1-倍，2-倍或3-倍)增加。
在一些情况下，源自受试者(例如，癌症患者)的原发性肿瘤的增殖可被本发明化合物抑制，如体外测定或体内模型(例如，使用受试者的肿瘤细胞产生异种移植模式)中所显示。在一些情况下，原发性肿瘤细胞系的增殖可被表1所列的一种或多种本发明化合物抑制，其IC50小于100nM，75nM，50nM，25nM，15nM，10nM，5nM，3nM，2nM，1nM，0.5nM，0.1nM或更低。在一些情况下，本发明化合物抑制一组10，20，30，40，50，100或更多个原发性肿瘤细胞的平均IC50可为约200nM，100nM，75nM，50nM，25nM，15nM，10nM，5nM，3nM，2nM，1nM，0.5nM，0.1nM或甚至更低。可被本发明化合物抑制的肿瘤细胞包括但不限于胰脏细胞、肾脏(肾)细胞，骨细胞，鼻咽细胞(nasopharyngeal)，胃部细胞(gastric)，胃细胞(stomach)，卵巢细胞(ovarian)，口腔细胞(oral)，乳腺细胞(breast)，血细胞(blood)，前列腺细胞(prostate)，直肠(rectal)，结肠细胞(colon)，结肠直肠细胞(colorectal)，胆细胞(blial)，神经细胞(neural)，肺细胞(lung)和真皮细胞(dermal)。
在一些实施方案中，本发明化合物在缺乏PTEN活性但表达PI3Kα的细胞中有效阻断细胞增殖信号。在一些情况下，细胞增殖信号可被一种或多种本发明化合物(包括但不限于表1中所示的那些)抑制，如通过Western印记分析蛋白质的磷酸化例如AKT的磷酸化(在T308或S473的磷酸化)，4EBP1的磷酸化(在S65的临时)，S6的磷酸化(在S240/244的磷酸化)，Foxo1的磷酸化(在T24/3a T32的磷酸化)，GSK3β的磷酸化(在S9的磷酸化)，PRAS40的磷酸化(在T246的磷酸化)或MAPK磷酸化所证明。在一些情况下，本发明化合物在试验条件下比雷帕霉素更大程度地抑制这些靶标中任一种的磷酸化。在其它情况下，本发明化合物可抑制信号蛋白的磷酸化和遏制含有这些信号蛋白但对现有化学治疗剂耐药的细胞的增殖，所述现有化学治疗剂包括但不限于雷帕霉素，甲磺酸伊马替尼，达沙替尼(dasatinib)，烷化剂，抗代谢药，蒽环类抗生素，植物碱，拓扑异构酶和本申请披露的其它抗肿瘤剂。
在一些实施方案中，本发明化合物(包括但不限于表1中所示的那些)可抑制肿瘤细胞(包括宽范围的活化突变体或导致肿瘤的突变体)。所述突变体包括但不限于KRAS，PI3KCα，BRAF，TSC1/2，PBKclass A，LAT1和PTEN中的突变体。例如，一种或多种本发明化合物(例如表1中的化合物，包括但不限于化合物1)可表现出对肿瘤细胞包括KRAS中在G12，G13的突变体或Q61中的突变体(包括但不限于G12V，G12S，G13D，Q61K，和Q61H突变体)增殖的抑制。在另一个实施例中，一种或多种本发明化合物可抑制肿瘤细胞包括BRAF中在V600的突变体(包括但不限于突变体V600E)的增殖。在另一个实施例中，一种或多种本发明化合物(例如表1中的化合物)可抑制肿瘤细胞包括PI3KCα中在E545，P449或H1047的突变体(包括但不限于theE545K，H1047R，和P449T突变体)的增殖。在另一个实施例中，一种或多种本发明化合物(例如表1中的化合物)可抑制肿瘤细胞包括一种或多种基因组合中的活化突变体(例如PTEN和KRAS中的活化突变体，PTEN和BRAF中的活化突变体或PTEN和PI3KCα中的活化突变体)的增殖。在另一个实施例中，一种或多种本发明化合物(例如表1中的化合物)可抑制肿瘤细胞或肿瘤细胞系包括一种或多种基因组合中的活化突变体(例如BRAF和PI3KCα中的活化突变体)的增殖。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物(包括表1中的那些化合物)可导致细胞周期停止。在一些情况下，用一种或多种本发明化合物(包括化合物1和表1中的其它化合物)处理的细胞可能停止或花费更长时间前行通过一个或多个细胞周期阶段例如G0/G1，S或G2/M。例如，用一种或多种本发明化合物处理的细胞可能停止或花费更长时间前行通过G0/G1细胞周期阶段。在一些情况下，用一种或多种本发明化合物处理的细胞的约35％，40％，50％，55％，60％，65％，70％或更多可能处于G0/G1细胞周期阶段。在一些情况下，响应于用本发明化合物处理而表现出细胞周期停止在G0/G1细胞周期阶段的细胞为肿瘤细胞或快速分化细胞。在一些情况下，响应于用一种或多种本发明化合物处理而表现出细胞周期停止在G0/G1细胞周期阶段的细胞为HCT116细胞或SW620细胞。在一些情况下，一种或多种本发明化合物(例如表1的化合物，包括但不限于化合物1)与抑制一种或多种PI3-激酶的抑制剂相比表现出相当的或更大程度的G0/G1停止。在一些情况下，本发明化合物与抑制两种mTOR和肿瘤细胞中的一种或多种PI3K的抑制剂相比发挥相当或更大程度的G0/G1停止作用。在一些情况下，本发明化合物与雷帕霉素或多柔比星相比发挥相当或更大程度的G0/G1停止作用。
在一些实施方案中，被异种移植到雌性无胸腺裸小鼠中的肿瘤细胞中的细胞信号传导可被一种或多种本发明化合物(例如表1中的化合物，包括但不限于化合物1)抑制。在一些情况下，细胞信号传导可被一种或多种本发明化合物抑制，如通过Western印记检测从经均浆化肿瘤萃取的蛋白质的磷酸化(例如在T308或S473的AKT磷酸化，在S65的4EBP1磷酸化，在S240/244的S6磷酸化)所证明。在一些情况下，对磷酸化的抑制可与由抑制磷酸化抑制剂(例如在所试验条件下也抑制一种或多种同工型mTOR(Pan PI3K/mTor抑制剂)的Pan PI3K抑制剂)提供的抑制相当或更大。在其它情况下，一种或多种本发明化合物可抑制其它抑制剂例如Pan PI3K/mTor抑制剂不发挥作用或没有影响的蛋白质磷酸化例如在T308和S473的AKT磷酸化。
在一些实施方案中，本发明化合物(包括但不限于化合物1和表1所示的其它化合物)导致雌性无胸腺裸小鼠中异种移植肿瘤的肿瘤体积减小。例如，用一种或多种本发明化合物处理导致肿瘤生长和肿瘤体积减小，所述肿瘤生长和肿瘤体积是由U87-MG，A549，ZR-75-1或786-O肿瘤细胞移植到裸小鼠中导致的。可将本发明化合物口服给药、皮下给药或静脉给药或通过本申请提供的任意其它化合物给药方法给药。在一些情况下，可将化合物一周给药一次、每隔一天给药一次、一天给药一次、一天给药两次、一天给药三次、一天给药四次或更多。在一些情况下，每次给药0.01mg/kg化合物，0.05mg/kg，0.1mg/kg，0.2mg/kg，0.4mg/kg，0.5mg/kg，1mg/kg，1.5mg/kg，2mg/kg，3mg/kg，4mg/kg，5mg/kg，7.5mg/kg，10mg/kg，100mg/kg或更多化合物。在一些情况下，在肿瘤移植的5，10，15，20，25或30天内检测到肿瘤体积显著减小。
本发明提供药物组合物，其包含一种或多种本申请披露的化合物。本发明一些实施方案提供治疗障碍如过度增殖性障碍的药物组合物，所述过度增殖性障碍包括但不限于癌症，例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、间皮瘤、纵膈癌、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃部癌症(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾脏癌症(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、肝胆管系统癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、endometrial、前列腺癌、结肠直肠癌、尿道癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、阴茎癌、testis、卵巢癌、内分泌系统癌、皮肤癌、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、与AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma))、病毒诱导的其它癌症、软组织和骨肉瘤和皮肤和眼内起源的黑素瘤。癌症包括实体肿瘤以及血液方面恶性肿瘤。可治疗处于任意发展阶段的癌症，例如原发性癌症、转移性癌症和复发性癌症。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性障碍例如良性肿瘤，例如但不限于用于治疗皮肤良性增生(例如，银屑病)、乳腺良性增生、肺良性增生、肾良性增生、胰腺良性增生、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与哺乳动物中的不希望的、活动过度的、有害的或有毒的免疫响应相关的疾病或病症的药物组合物。该不希望的免疫响应能够涉及或导致，例如，哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、变态反应、过敏反应、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和红斑狼疮。本发明药物组合物能够用于治疗其它呼吸性疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管(bronchial tubes)、气管、上呼吸道或对呼吸起作用的神经和肌肉的疾病。
本发明还提供治疗多器官衰竭(multiorgan failure)的组合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物中的肝疾病(包括糖尿病)、胰腺炎、胆囊疾病(包括胆结石)或肾疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾脏疾病)或疼痛的组合物。
本发明还提供了防止哺乳动物中的胚细胞植入(blastocyte implantation)的组合物。
本发明还涉及治疗与哺乳动物中的血管发生(vasculogenesis)或血管生成(angiogenesis)相关的疾病的组合物，所述血管发生或血管生成可表现为肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤疾病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。
本发明进一步提供用于治疗与血小板聚集或血小板粘附相关的障碍的组合物，所述障碍包括但不限于Bernard-Soulier综合征，格兰茨曼血小板无力症(Glanzmann′s thrombasthenia)，Scott′s综合征，冯·维勒布兰德病(vonWillebrand disease)，赫-普综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)和Gray血小板综合征。
在一些实施方案中，提供组合物治疗以下疾病，所述疾病为骨骼肌肉萎缩，骨骼或肌肉肥大。本发明进一步提供用于治疗以下障碍的组合物，所述障碍包括但不限于本申请讨论的癌症，移植相关障碍(例如，排斥率降低(lowering rejection rates)，移植物抗宿主疾病等)，肌肉硬化(MS)，变态反应性障碍(例如，关节炎，变应性脑脊髓炎)和其它免疫抑制相关障碍，代谢障碍(例如，糖尿病)，血管损失后内膜增厚降低和错折叠蛋白障碍(例如，阿尔茨海默氏病，戈谢病(Gaucher′s Disease)，帕金森氏病(Parkinson′s Disease)，亨廷顿氏病(Huntington′s Disease)，囊性纤维化病(cystic fibrosis)，黄斑变性(maculardegeneration)，视网膜色素变性和阮病毒病(prion disorder))(因为mTOR抑制可减轻错折叠蛋白聚集物的作用)。所述障碍还包括错构瘤综合征例如结节性硬化症和考登病(Cowden Disease)(也称作考登综合征和多发性错构瘤综合征)。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗眼部障碍(ophthalmic disorders)的药物组合物。将所述组合物进行配制用于眼部给药，并且所述组合物含有有效量的本发明化合物和适于眼部给药的药用赋形剂。适于眼部给药的本发明药物组合物可作为离散剂型存在，例如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂，于水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，水包油乳剂或油包水液体乳剂。可通过将活性成分溶解在无菌溶液例如生理盐水、缓冲溶液等中来制备眼部滴剂，或在使用前结合待溶解的粉末组合物。如本领域所知，可选择其它媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液，盐水溶液，水溶性聚醚例如聚乙二醇，聚乙烯基例如聚乙烯基和聚乙烯吡咯酮，纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，石油衍生物例如矿物油和白凡士林，动物脂肪例如羊毛脂，丙烯酸聚合物例如羧聚乙烯胶，植物油脂例如花生油和多糖例如葡聚糖，和糖胺聚糖例如透明质酸钠。如果需要，可加入眼部滴剂中常规使用的添加剂。所述添加剂包括等渗剂(例如，氯化钠等)，缓冲剂(例如，硼酸，磷酸一氢钠，磷酸二氢钠等)，防腐剂(例如，氯化苯甲烃铵，氯化草卡乙氧铵，氯丁醇等)，增稠剂(例如，糖例如乳糖，甘露醇，麦芽糖等；例如，透明质酸或其盐例如透明质酸钠，透明质酸钾等；例如，粘多糖例如硫酸软骨素等；例如，聚丙烯酸钠，羧乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯(盐)，聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟基丙基纤维素或本领域技术任意已知的其它试剂)。
典型地配制主题药物组合物以提供作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在希望的情况下，所述药物组合物含有可药用盐和/或其配位络合物，以及一种或多种可药用赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
主题药物组合物可单独地给药或与一种或多种其它药剂组合给药，所述一种或多种其它药剂也以药物组合物的形式典型地给药。在希望的情况下，可将一种或多种本发明化合物和一种或多种其它药剂混合成制剂，或可将两种组分配制到单独的制剂中以分开或同时地组合使用它们。
在一些实施方案中，在本发明药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％，90％，80％，70％，60％，50％，40％，30％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，0.4％，0.3％，0.2％，0.1％，0.09％，0.08％，0.07％，0.06％，0.05％，0.04％，0.03％，0.02％，0.01％，0.009％，0.008％，0.007％，0.006％，0.005％，0.004％，0.003％，0.002％，0.001％，0.0009％，0.0008％，0.0007％，0.0006％，0.0005％，0.0004％，0.0003％，0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度大于90％，80％，70％，60％，50％，40％，30％，20％，19.75％，19.50％，19.25％，19％，18.75％，18.50％，18.25％，18％，17.75％，17.50％，17.25％，17％，16.75％，16.50％，1625％、16％，1575％，1550％，1525％，15％，1475％，1450％，1425％，14％，13.75％，13.50％，13.25％，13％，12.75％，12.50％，12.25％，12％，11.75％，11.50％，11.25％，11％，10.75％，10.50％，10.25％，10％，9.75％，9.50％，9.25％，9％，8.75％，8.50％，8.25％，8％，7.75％，7.50％，7.25％，7％，6.75％，6.50％，6.25％，6％，5.75％，5.50％，5.25％，5％，4.75％，4.50％，4.25％，4％，3.75％，3.50％，3.25％，3％，2.75％，2.50％，2.25％，2％，1.75％，1.50％，125％，1％，0.5％，0.4％，0.3％，0.2％，0.1％，0.09％，0.08％，0.07％，0.06％，0.05％，0.04％，0.03％，0.02％，0.01％，0.009％，0.008％，0.007％，0.006％，0.005％，0.004％，0.003％，0.002％，0.001％，0.0009％，0.0008％，0.0007％，0.0006％，0.0005％，0.0004％，0.0003％，0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度为约0.0001％至约50％，约0.001％至约40％，约0.01％至约30％，约0.02％至约29％，约0.03％至约28％，约0.04％至约27％，约0.05％至约26％，约0.06％至约25％，约0.07％至约24％，约0.08％至约23％，约0.09％至约22％，约0.1％至约21％，约0.2％至约20％，约0.3％至约19％，约0.4％至约18％，约0.5％至约17％，约0.6％至约16％，约0.7％至约15％，约0.8％至约14％，约0.9％至约12％，约1％至约10％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度为约0.001％至约10％，约0.01％至约5％，约0.02％至约4.5％，约0.03％至约4％，约0.04％至约3.5％，约0.05％至约3％，约0.06％至约2.5％，约0.07％至约2％，约0.08％至约1.5％，约0.09％至约1％，约0.1％至约0.9％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量等于或小于10g，9.5g，9.0g，8.5g，8.0g，7.5g，7.0g，6.5g，6.0g，5.5g，5.0g，4.5g，4.0g，3.5g，3.0g，2.5g，2.0g，1.5g，1.0g，0.95g，0.9g，0.85g，0.8g，0.75g，0.7g，0.65g，0.6g，0.55g，0.5g，0.45g，0.4g，0.35g，0.3g，0.25g，0.2g，0.15g，0.1g，0.09g，0.08g，0.07g，0.06g，0.05g，0.04g，0.03g，0.02g，0.01g，0.009g，0.008g，0.007g，0.006g，0.005g，0.004g，0.003g，0.002g，0.001g，0.0009g，0.0008g，0.0007g，0.0006g，0.0005g，0.0004g，0.0003g，0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量大于0.0001g，0.0002g，0.0003g，0.0004g，0.0005g，0.0006g，0.0007g，0.0008g，0.0009g，0.001g，0.0015g，0.002g，0.0025g，0.003g，0.0035g，0.004g，0.0045g，0.005g，0.0055g，0.006g，0.0065g，0.007g，0.0075g，0.008g，0.0085g，0.009g，0.0095g，0.01g，0.015g，0.02g，0.025g，0.03g，0.035g，0.04g，0.045g，0.05g，0.055g，0.06g，0.065g，0.07g，0.075g，0.08g，0.085g，0.09g，0.095g，0.1g，0.15g，0.2g，0.25g，0.3g，0.35g，0.4g，0.45g，0.5g，0.55g，0.6g，0.65g，0.7g，0.75g，0.8g，0.85g，0.9g，0.95g，1g，1.5g，2g，2.5，3g，3.5，4g，4.5g，5g，5.5g，6g，6.5g，7g，7.5g，8g，8.5g，9g，9.5g或10g。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量为0.0001-10g，0.0005-9g，0.001-8g，0.005-7g，0.01-6g，0.05-5g，0.1-4g，0.5-4g或1-3g。
本发明化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人治疗中，每天从0.01至1000mg，从0.5至100mg，从1至50mg和从5至40mg的剂量是可使用的剂量实例。示例性剂量为每天10至30mg。准确剂量将取决于给药途径、化合物的给药形式、接受治疗的患者、接受治疗的患者的体重和主治医师的偏好和经验。
本发明的药物组合物含有本发明的活性成分(例如，化合物)或其可药用盐和/或配位络合物和一种或多种可药用赋形剂，载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填料)，稀释剂，无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透促进剂，增溶剂和辅料。
下面描述的是非限制性示例性药物组合物和制备所述组合物的方法。
用于口服给药的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供了用于口服给药的药物组合物，该组合物含有本发明化合物和适于口服给药的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服给药的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明化合物；任选的(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物可为适于口服使用的液体药物组合物。适于口服给药的本发明药物组合物可体现为离散剂量形式(例如胶囊剂、扁囊剂或片剂)或液体或喷雾剂(均含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分)、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。该剂量形式能够通过任何药学方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，其组成一种或多种必要成分。通常，所述组合物通过以下方法制备：均匀地和紧密地使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或者液体载体和细碎的固体载体两者混合，然后如果需要，使产物成形为希望的外观。例如，片剂能够通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制备。压制片剂能够通过以下方法制备：在适合的机器中压制呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，所述活性成分任选地混合有赋形剂，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模制片剂能够通过以下方法制备：在适合的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行膜制。
本发明还包括含活性成分的无水药物组合物和剂量形式，这是由于水能够促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可添加水(例如，5％)，作为模拟长期贮存的方法以测定特性如贮存期限或制剂随时间推移的稳定性。本发明无水药物组合物和剂量形式能够使用无水或低含水成分和低水分或低湿度条件制备。如果预期在制备、包装和/或贮存期间大量接触水分和/或湿气，则可以无水地制备含乳糖的本发明药物组合物和剂量形式。可以制备和贮存无水药物组合物，使得维持它的无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得它们能够包含在适合的处方试剂盒(formularykits)中。适合的包装的实例包括但不限于密封的箔或塑料等，单位剂量容器，泡罩包装(blister packs)和条带包装(strip packs)。
可将活性成分根据常规制药混配技术与制药载体混合在紧密混合物中。取决于给药所希望的制剂形式，所述载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂量形式的组合物中，任何常用制药介质均可用作载体，例如，在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况中的水、二醇(glycols)、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂等；或者在未使用乳糖的一些实施方案中，在口服固体制剂的情况中可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。例如，对于固体口服制剂，适合的载体包括粉末、胶囊剂和片剂。如果希望，可以通过标准含水或不含水技术包衣片剂。
适用于药物组合物和剂量形式中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶质如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素和它的衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和它们的混合物。
适用于本申请披露的药物组合物和剂量形式中的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉和它们的混合物。
可以在本发明组合物中使用崩解剂，以提供在暴露于含水环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能产生可在瓶中崩解的片剂。太少的崩解剂可能不足以发生崩解，因此可能改变从所述剂量形式释放一种或多种活性成分的速率和程度。因此，可以使用足量的崩解剂(既不太少，也不太多，以避免不利地改变一种或多种活性成分的释放)以形成本申请披露的化合物的剂量形式。所使用的崩解剂的量可以基于制剂类型和给药模式而改变，以及可以由本领域普通技术人员容易地识别。在药物组合物中可以使用约0.5至约15重量％的崩解剂或约1至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明药物组合物和剂量形式的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、胶质或它们的混合物。
可用于形成本发明药物组合物和剂量形式的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶(coagulated aerosol of synthetic silica)或它们的混合物。可任选地添加润滑剂，用量为少于药物组合物的约1重量％。
当希望将含水混悬剂和/或酏剂用于口服给药时，可将其中的基本活性成分与以下物质混合：各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料，以及如果希望的话，乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种组合。
片剂可不包衣或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时限的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂也可以体现为硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者体现为软胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明药物组合物和剂量形式的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂和它们的混合物。即，可使用亲水性表面活性剂混合物，可使用亲脂性表面活性剂混合物，或者可使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂通常可以具有小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲油或疏水，并且在油中具有较大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有较大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是HLB值大于约10的那些化合物，以及阴离子、阳离子或两性离子化合物(HLB标度通常对其不适用)。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是通常用于容许形成工业、制药和化妆品乳剂的粗略指导。
亲水性表面活性剂可为离子的或非离子的。适合的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；acylactylates；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯(mono-and di-acetylated tartaric acidesters of mono-and di-glycerides)；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯(citric acid esters of mono-and di-glycerides)；和它们的混合物。
在前述的组中，离子表面活性剂包括，例如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和它们的衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；acylactylates；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。
离子表面活性剂可为以下化合物的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化的酒石酸酯(mono/diacetylated tartaric acid esters of mono/diglycerides)、单/二甘油酯的柠檬酸酯(citric acid esters of mono/diglycerides)、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、teracecyl sulfate、多库酯钠、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱以及它们的混合物和盐。
亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglyceride)；聚氧化亚烷基烷基醚如聚乙二醇烷基醚；聚氧化亚烷基烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化亚烷基烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化亚烷基脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧化亚乙基甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；和多元醇与三甘油酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。所述多元醇可为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其它亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、癸酸/辛酸PEG-6甘油酯、癸酸/辛酸PEG-8甘油酯、月桂酸聚甘油-10酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇聚氧乙烯(20)月桂酸酯、脱水山梨糖醇聚氧乙烯(20)油酸酯、月桂基POE-9醚、月桂基POE-23醚、油基POE-10醚、油基POE-20醚、硬脂基POE-20醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯(tocopheryl PEG-100 succinate)、PEG-24胆固醇、油酸聚甘油基-10酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列(nonyl phenol series)、PEG 15-100辛基酚系列(octyl phenol series)和泊洛沙姆(poloxamers)。
适合的亲脂性表面活性剂包括，例如脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇聚乙二醇醚脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化的甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和它们的混合物。在这些当中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和它们的混合物，或者为多元醇与植物油、氢化植物油和三甘油酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，所述组合物可以包含增溶剂以确保良好地增溶和/或溶解本发明化合物以及使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物能够尤其重要，例如，用于注射的组合物。也可以添加增溶剂以提高亲水性药物和/或其它组分(例如表面活性剂)的溶解度，或维持组合物为稳定或均匀的溶液或混悬液。
适合的增溶剂的实例包括但不限于下列：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、transcutol、二甲基异山梨糖醇(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢呋喃-2-甲醇PEG醚(聚氧乙烯(2)四氢糠醚)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨糖醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛诺因(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、聚氧乙烯(2)四氢糠醚、transcutol、丙二醇和二甲基异山梨糖醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、聚氧乙烯(2)四氢糠醚和丙二醇。
不特别限制能够包含的增溶剂的量。给出的增溶剂的量可限于生物可接受量，其可由本领域技术人员容易地测定。在一些情况中，包含远超过生物可接受量的增溶剂的量可以是有利的，例如为了将药物浓度最大化，在将组合物提供给受试者之前使用常规技术如蒸馏或蒸发除去过多的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂的重量比率可为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或最多约200重量％，基于药物和其它赋形剂的组合重量。如果希望，也可以使用很少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂的存在量可为约1重量％至约100重量％，更典型地，为约5重量％至约25重量％。
所述组合物还能够包含一种或多种可药用添加剂和赋形剂。该添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂和它们的混合物。
另外，可将酸或碱结合至组合物中，以促进加工，强化稳定性或出于其它原因。可药用碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成氢化方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为可药用酸的盐的碱也是适合的，例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸等。也可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可为任何合宜的和可药用的阳离子，例如铵、碱金属和碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是可药用的有机酸或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸等。
用于注射的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供了含本发明化合物和适于注射的药物赋形剂的用于注射的药物组合物。在所述组合物中的组分和药剂量如本申请中所述。
本发明新的组合物的可以注射给药的结合形式包括水性或油性的混悬剂或乳剂(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药用媒介物。
盐水水溶液也合宜地用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣如卵磷脂以在分散体的情况中维持所需的粒度，和通过使用表面活性剂。微生物作用的防止可以通过各种抗菌和抗真菌药剂(例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等)实现。
无菌可注射溶液通过以下方法制备：按需要，在适合的溶剂中将需要的量的本发明化合物与如上列举的各种其它成分结合，接着过滤灭菌。通常，分散体通过以下方法制备：将各种灭菌活性成分结合至无菌媒介物中，所述无菌媒介物含有基础分散介质和所需要的上面列举的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液得到活性成分以及任何另外希望的成分的粉末。
用于局部(例如，经皮)递送的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供了经皮递送的药物组合物，其含有本发明化合物和适于经皮递送的药物赋形剂。
能够将本发明组合物配制成适于表面或局部给药(local or topicaladministration)的呈固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶剂、水溶性凝胶剂(water soluble jellies)、乳膏剂、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉剂、浆剂(slurries)、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供延长施用区域暴露于活性成分的时间。相反，溶液制剂可以将活性成分更直接地暴露于所选择的区域。
药物组合物也可以包含适合的固态或凝胶态载体或赋形剂，其是增加治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的渗透，或促进穿越皮肤角质层渗透屏障递送治疗分子的化合物。这些渗透强化分子中的许多是局部制剂领域的技术人员已知的。该载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
在本发明方法中使用的另一种示例性制剂利用经皮递送装置(“贴片(patches)”)。该经皮贴片可用于连续或不连续地以控制的量输注本发明化合物(与其它药剂一起或不与其它药剂一起)。
构造和使用经皮贴片以递送药剂是本领域公知的。参见，例如，美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。可构造该贴片以连续地，脉冲地或经要求递送药剂。
用于吸入的药物组合物用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水性溶剂或有机溶剂或二者的混合物中的溶液剂和混悬剂，以及粉剂。所述液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的可药用赋形剂。优选地，所述组合物通过口或鼻呼吸途径给药，用于局部或全身作用。在优选可药用溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体喷雾。喷雾溶液可以从喷雾装置直接吸入或者可以将喷雾装置连接至面罩(face mask tent)或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物可以从以适当的方式递送制剂的装置，优选为经口或经鼻给药。
其它药物组合物 药物组合物也可以从本申请所述的组合物和适于舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内给药的一种或多种可药用赋形剂制备。该药物组合物的制备是本领域公知的。参见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of ClinicalDrug Data，Tenth Edition，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor，eds.，Principles ofDrug Action，Third Edition，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung，ed.，Basic and Clinical Pharmacology，Ninth Edition，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，eds.，The Pharmacological Basis of Therapeutics，TenthEdition，McGraw Hill，2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，20th Ed.，Lippincott Williams & Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；将所有这些文献的全部内容通过引用的方式并入本文。
本发明化合物或药物组合物的给药可以通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部施用(例如经皮施用)、直肠给药、通过导管或支架进行局部递送或通过吸入。化合物也可以向脂肪内(intraadiposally)或鞘内给药。
化合物的给药量将取决于治疗的受试者、疾病或病症的严重性、给药速率、化合物的性质和处方医师的考虑。然而，有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/日，优选为约1至约35mg/kg/日，以单一剂量或分份剂量给药。对于70kg的人类，这相当于约0.05至7g/日，优选为约0.05至约2.5g/日。在一些情况中，低于前述范围的下限的剂量水平可能是充足的，而在其它情况中，可以使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，例如将该较大剂量分成数个小剂量遍及一整天给药。
在一些实施方案中，将本发明化合物以单一剂量给药。典型地，该给药将通过注射如静脉注射进行，以快速地引入药剂。然而，视情况而定，可以使用其它途径。单一剂量的本发明化合物也可以用于治疗急性病症。
在一些实施方案中，将本发明化合物以多剂量给药。给药方案可为约每日一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药方案可为约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一日一次。在另一个实施方案中，将本发明化合物和另一种药剂一起给药，约每日一次至约每日6次。在另一个实施方案中，本发明化合物和药剂的给药持续少于约7天。在另外的另一个实施方案中，所述给药持续超过约6天，10天，14天，28天，两个月，六个月或一年。在一些情况中，只要是必要的，就实现连续的给药方案并维持。
只要是必要的，就可以继续给药本发明化合物。在一些实施方案中，将本发明化合物给药超过1，2，3，4，5，6，7，14或28天。在一些实施方案中，将本发明化合物给药少于28，14，7，6，5，4，3，2或1天。在一些实施方案中，本发明化合物在进行中的基础上长期给药，例如，用于治疗慢性作用。
有效量的本发明化合物可以以单剂量或多剂量，通过具有相似效用的药剂的任何已接受给药模式给药，包括直肠给药、含服给药、鼻内和经皮途径给药、动脉内注射给药、静脉内给药、腹膜内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药或作为吸入剂给药。
本发明组合物也可以通过浸渍或涂覆的装置如支架(例如，插入动脉的圆柱形聚合物)递送。该给药方法可以，例如，有助于防止或改善在操作如气囊血管成形术后的再狭窄。不受理论束缚，本发明化合物可以减慢或抑制对再狭窄有贡献的平滑肌细胞在动脉壁中的迁移和增殖。本发明化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的盖或套的局部递送来给药。在一些实施方案中，使本发明化合物与基质混合。该基质可为聚合物基质，以及可用于将化合物结合至支架。适于该用途的聚合物基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯(polycaprolactonglycolide)、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基甲基丙烯酸羟乙酯(polyhydroxyethylmethylmethacrylate)、聚乙烯基吡咯烷酮)、氟化聚合物如聚四氟乙烯和纤维素酯。适合的基质可为非降解的或可随时间推移而降解，从而释放所述一种或多种化合物。本发明化合物可以通过多种方法施用至支架表面，例如浸渍/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。可以将所述化合物应用于溶剂中，以及可以使该溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。可选择地，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物扩散出支架的主体以接触动脉壁。该支架可以通过以下方法制备：将制造成含该微孔或微通道的支架浸入本发明化合物在适合的溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂。在支架表面上的多余的药物可以通过另外的简单的溶剂洗涤除去。在另外的其它实施方案中，可以将本发明化合物共价连接至支架或移植物。可以使用共价连接剂，其在体内降解，导致释放本发明化合物。任何生物不稳定连接键均可用于该目的，例如酯、酰胺或酐连接键。另外，本发明化合物可以通过在血管成形术中使用的气囊血管内给药。也可以通过心包(pericard)或通过血管外膜(advential)施用本发明制剂来血管外给药所述化合物，以减少再狭窄。
多种支架装置(其可以如本申请所述使用)披露在例如以下文献中，将所有这些文献通过引用的方式并入本文：美国专利5451233；美国专利5040548；美国专利5061273；美国专利5496346；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利3657744；美国专利4739762；美国专利5195984；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利5879382；美国专利6344053。
本发明化合物可以按多种剂量(in dosages)给药。本领域已知的是，由于个体间的化合物药代动力学差异，给药方案个体化对于最佳治疗而言是必需的。本发明化合物的给药方案可以按照本发明披露的内容通过常规实验确定。
当本发明化合物在含一种或多种药剂的组合物中给药，并且所述药剂具有比本发明化合物短的半衰期时，可以相应地调节所述药剂和本发明化合物的单位剂量形式。
主题药物组合物可以例如呈适于口服给药的形式(作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液剂、混悬剂)，适于胃肠外注射的形式(作为无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂)，适于局部给药的形式(作为软膏或乳膏)或适于直肠给药的形式(作为栓剂)。所述药物组合物可以为适于精确剂量的单次给药的单位剂量形式。所述药物组合物将包含常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。另外，它可以含有其它药用或制药的药剂、载体、辅料等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如，丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果希望的话，可对该剂量形式进行适当地缓冲。
本发明还提供了试剂盒。所述试剂盒包含在适合的包装中的如本申请所述的一种或多种本发明化合物和书面材料，该书面材料可以包括使用说明、临床研究的讨论和副作用的列举等。该试剂盒还可以包含信息，例如科学文献参考、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些和类似信息的总结，其指明或证实所述组合物的活性和/或优点和/或其描述给药方案、给药、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其它信息。该信息可以基于各种研究的结果，例如，使用实验动物涉及体内模型的研究和基于人类临床试验的研究。所述试剂盒还可以含有另一种药剂。在一些实施方案中，本发明化合物和药剂在试剂盒中作为单独的组合物在单独的容器中提供。在一些实施方案中，本发明化合物和药剂在试剂盒中作为在容器中的单一组合物提供。适合的包装和附加可用物品(例如，用于液体制剂的量杯和使暴露于空气最小化的箔包装等)是本领域已知的和可包含在试剂盒中。可将本申请所述的试剂盒提供，销售和/或推销至医疗提供者，包括医师、护士、药剂师和处方师等。在一些实施方案中，也可以将试剂盒直接销售给消费者。
本发明还提供了使用本发明化合物或药物组合物治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于牵涉mTORC1，mTORC2和/或PI3-激酶的功能失常的症状。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增殖性障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或其衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌症、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾脏癌症、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、与AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性障碍，例如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
本申请提供的治疗方法包括向受试者给予治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中的炎性障碍(包括自身免疫疾病)的方法。所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。与一种或多种类型mTOR功能失常相关的疾病(包括例如自身免疫疾病)包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病(Addison′s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、克罗恩病(Crohn′s disease)、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome，GB S)、桥本病(Hashimoto’s disease)、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome，OMS)、视神经炎、Ord′s甲状腺炎、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmune hemolytic anemia)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、普秃、恰加斯病(Chagas′disease)、慢性疲劳综合症、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其它障碍包括骨质吸收障碍和血栓形成。
在一些实施方案中，治疗炎性或自身免疫疾病的方法包括向受试者(例如哺乳动物)给予治疗有效量的与所有其它I型PI3激酶相比选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ的一种或多种本发明化合物。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的这种选择性抑制可以有利于治疗本申请所述的任何疾病或病症。例如，选择性地抑制PI3K-δ可以抑制与炎性疾病相关的炎性响应、自身免疫疾病或涉及不希望的免疫响应的疾病，包括但不限于哮喘、肺气肿、变态反应、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮或移植物抗宿主病。选择性地抑制PI3K-δ还可以减少炎性或不希望的免疫响应而同时不会使降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力降低。与仅选择性地抑制PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂相比，选择性地抑制PI3K-δ和PI3K-γ二者可以有利于将受试者中的炎性响应抑制至较大程度。在一个方面，主题方法中的一种或多种将体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一方面，主题方法中的一种或多种将抗原特异性IgG3和/或IgGM产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
在一个方面，主题方法中的一种或多种有效地改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于降低关节肿胀，降低血清抗胶原水平和/或降低关节病理学如骨质吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症。在另一方面，主题方法有效地将踝炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。在另一方面，主题方法有效地将膝炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或更多。在另外的另一方面，主题方法有效地将血清抗-II型胶原水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更多。在另一方面，主题方法有效地将踝组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。在另外的另一方面，主题方法有效地将膝组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
在其它实施方案中，本发明提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸性疾病的方法，所述呼吸性疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供的方法用于治疗阻塞性肺疾病。慢性阻塞性肺病(COPD)是特征在于气流阻塞或受限的一组呼吸道疾病的总括性术语(umbrella term)。在该集合术语中包含的病症是：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张症。
在另一个实施方案中，本申请所述的化合物用于治疗哮喘。此外，本申请所述化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和败血病。在一个实施方案中，本申请所述化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在另外的另一个实施方案中，本申请所述化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、变应性皮炎、光变态反应皮炎、接触性荨麻疹和全身接触型皮炎等。当在皮肤上使用了太多皮肤对其敏感的物质时，能够导致刺激性皮炎。特应性皮炎(有时称为湿疹)是一种皮炎，特应性皮肤疾病。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的涉及血管生成或血管生成的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤疾病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮样癌。
可根据本发明方法，用本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的受试者包括，例如，已被诊断为患有以下疾病的受试者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌如在乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤如卵巢中的腺癌和从卵巢转移至腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌如宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；前列腺癌，例如选自腺癌或已转移至骨中的腺癌的前列腺癌；胰腺癌如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌(移行细胞癌)、与膀胱连成一线的膀胱上皮细胞的肿瘤(tumors in the urothelial cells that line thebladder)、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、毛细胞性白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性疾病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增生病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，以及小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光线性角化病(其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病)；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(在肝中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌如乳突甲状腺癌、囊泡甲状腺癌、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌；与AIDS相关的淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴结瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人类亲淋巴病毒1型(HTLV-1)和成人T细胞性白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)如原发性脑瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、许旺细胞瘤(Schwannoma)和髓母细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌症如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和许旺细胞瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型米勒瘤(malignant mixed Müllerian tumor)；口腔和口咽癌症如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃部癌症如淋巴瘤、胃间质瘤(gastric stromal tumors)和类癌瘤；睾丸癌如生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，以及性腺间质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和睾丸支持细胞瘤；胸腺癌如胸腺瘤(thymomas)、胸腺癌(thymic carcinomas)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的糖尿病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
另外，本申请所述的化合物可用于治疗痤疮。
另外，本申请所述的化合物可用于治疗动脉硬化(包括动脉粥样硬化)。动脉硬化是描述中等或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化是明确地由粥样斑块导致的动脉硬化。
此外，本申请所述的化合物可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎是原发性或继发性的自身免疫性肾脏疾病，其特征在于肾小球发炎。它可为无症状或伴有血尿和/或蛋白尿。存在许多已识别的类型，分成急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因是感染(细菌、病毒或寄生病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。
另外，本申请所述的化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病(Addison′s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、克罗恩病(Crohn′s disease)、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)、桥本病(Hashimoto’sdisease)、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome，OMS)、视神经炎、Ord′s甲状腺炎、骨关节炎(ostheoarthritis)、葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温抗体自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmune hemolytic anemia)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、普秃、恰加斯病(Chagas′disease)、慢性疲劳综合症、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的心脏血管疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病症的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在另一方面，本发明提供了干扰白细胞功能或干扰破骨细胞功能的方法。所述方法包括使白细胞或破骨细胞与功能干扰量的本发明化合物接触。
在本发明的另一方面，提供了通过将本发明化合物或药物组合物中的一种或多种给药至受试者眼部治疗眼疾病的方法。
还提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部地或通过使用药物洗脱装置、微囊剂、植入物或微流体装置给药本发明化合物的方法。在一些情况中，将本发明化合物与提高化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂一起给药，例如具有胶体粒子(其具有由界面膜环绕着的油核)的油和水乳剂。可以考虑使用所有给药至眼的局部途径(local route)，包括局部给药、结膜下给药、眼周给药、眼球后给药、眼筋膜囊内给药(subtenon)，前眼房(intracameral)，玻璃体内给药，眼内给药，视网膜下给药，近巩膜(juxtascleral)和脉络膜上给药。全身或非经肠给药也是可行的，包括但不限于静脉内递送、皮下递送和口腔递送。示例性给药方法为玻璃体内或眼筋膜囊内注射给药溶液剂或混悬剂，或玻璃体内或眼筋膜囊内放置生物蚀解的或非生物蚀解的装置，或眼部局部给药溶液剂或混悬剂，或后部巩膜旁给药凝胶剂或乳膏剂。
在一些情况中，所述胶体粒子包含至少一种阳离子试剂和至少一种非离子表面活性剂如泊洛沙姆、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯或聚乙二醇硬脂酸酯。在一些情况中，所述阳离子试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐(biguanidine salt)、阳离子化合物或它们的混合物。在一些情况中，所述阳离子试剂为双胍盐如氯己定、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或它们的混合物。在一些情况中，所述季铵化合物为苯扎卤铵、劳拉卤铵、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵、苄索卤铵、卤化二十二烷基二甲基苄基铵(behenalkonium halide)、卤化十六烷基二甲基苄基铵、卤化十六烷基二甲基乙基铵、十六烷基卤化吡啶
氯化苄基十二烷基二甲铵、氯烯丙基卤化乌洛托品(chlorallylmethenamine halide)、卤化十四烷基二甲基苄基铵(rnyristylalkonium halide)、卤化十八烷基二甲基苄基铵或其中两种或更多种的混合物。在一些情况中，阳离子试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、溴化苄基十二烷基二甲铵、苄索氯铵(benzethenium chloride)、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其中两种或更多种的混合物。在一些情况中，所述油相为矿物油和轻质矿物油、中链三甘油酯(MCT)、椰子油；含氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油的氢化油；含聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油或聚氧乙烯-100氢化蓖麻油的聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物。
本发明还提供了通过使PI3K和/或mTor激酶与有效量的本发明化合物接触，调节激酶活性的方法。调节可为抑制或活化激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了通过使激酶与溶液形式的有效量的本发明化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过与表达所述感兴趣的激酶的细胞、组织或器官接触来抑制所述激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供抑制受试者中激酶活性的方法，所述受试者包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人)，所述方法通过向所述受试者中给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％。
在一些实施方案中，所述激酶为选自mTor，包括不同同工型例如mTORC1和mTORC2；PI3激酶包括不同同工型例如PI3激酶α，PI3激酶β，PI3激酶γ，PI3激酶δ；DNA-PK；Abl，VEGFR，Ephrin受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
本发明还提供通过使mTOR与足以调节mTOR活性的量的本发明化合物接触来调节mTOR活性的方法。调节可为抑制或活化mTOR活性。在一些实施方案中，本发明提供通过mTOR与足以抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触来抑制mTOR的方法。在一些实施方案中，本发明提供溶液形式抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述溶液与足以在所述溶液中抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供在细胞中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述细胞与在所述细胞中足以抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供在组织中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述组织与在所述组织中足以抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中本发明提供在生物体中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述生物体与足以在所述生物体中抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供在动物中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述动物与足以在所述动物中抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述哺乳动物与足以在所述动物中抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供在人中抑制mTOR活性的方法，所述方法通过使所述人与足以在所述动物中抑制mTOR活性的量的本发明化合物接触。本发明提供在需要所述治疗的受试者中治疗由mTOR活性介导的疾病的方法。
本发明还提供了联合治疗的方法，其中将已知调节其它途径或相同途径的其它组分或甚至重叠的靶标酶组(overlapping sets of target enzymes)的药剂与本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。在一个方面，该治疗包括但不限于一种或多种本发明化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和辐照治疗的组合，以提供协同或相加的治疗效果。
在一个方面，当与抑制IgE产生或IgE活性的药剂组合给药时，本发明化合物或药物组合物可以呈现出协同或相加的效能。该组合能够减少与使用一种或多种PI3Kδ抑制剂相关的高水平IgE的不希望的影响(如果该影响发生了的话)。这可以特别有利于治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)如类风湿性关节炎。另外，将本发明的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂组合给药也可以通过PI3K途径的强化抑制而呈现出协同作用。
在一个单独的但是相关的方面，本发明提供了与PI3Kδ相关的疾病的联合治疗，其包括给予PI3Kδ抑制剂和抑制IgE产生或IgE活性的药剂。其它示例性PI3Kδ抑制剂也可适用的，它们描述于例如美国专利6,800,620。该联合治疗对于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)(包括但不限于类风湿性关节炎)特别有用。
抑制IgE产生的药剂是本领域已知的，它们包括但不限于下列中的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(rapamycin analogs)(即，rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其它化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如，抗-IgE抗体如奥马珠单抗和TNX-901。
对于治疗自身免疫疾病，可将本发明化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于
和
)组合使用。对于治疗呼吸性疾病，可将本发明化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于
和)联合给药。
可将本发明化合物与用于缓解炎性病症如脑脊髓炎、哮喘和本申请所述的其它疾病的症状的其它药剂联合配制或给药。这些药剂包括非甾类抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。皮质类甾醇类用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。这种类型的最常用的处方药是泼尼松。氯喹(Chloroquine)(氯喹(Aralen))或羟氯喹(hydroxychloroquine)(硫酸羟氯喹制剂(Plaquenil))在一些患有狼疮的个体中也可以非常有用。它们最经常地用作治疗狼疮的皮肤和关节症状的处方。硫唑嘌呤(依木兰)和环磷酰胺(cyclophosphamide)(环磷酰胺(Cytoxan))抑制炎症和倾向于抑制免疫系统。其它药剂如甲氨蝶呤和环孢素用于控制狼疮的症状。抗凝血药用于防止血液快速凝固。它们的范围从防止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林至肝素/华法林钠。
在另一个方面，本发明还涉及抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法和药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，以及一定量的抗癌剂(例如，化学治疗剂)。许多化学治疗剂是当前本领域已知的以及能够与本发明化合物组合使用。
在一些实施方案中，所述化学治疗选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，例如格列卫
(甲磺酸伊马替尼)、万珂
(硼替佐米)、康士得(比卡鲁胺)、易瑞沙
(吉非替尼)和多柔比星以及许多化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂如噻替派和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(CYTOXANTM)；烷基磺酸盐如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；亚乙基亚胺和甲基蜜胺(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如阿克拉霉素、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、刺孢霉素(carabicin)、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药(anti-adrenals)如氨格鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多西他赛(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；和上述任何化学治疗剂的可药用盐、酸或衍生物。也包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂作为适合的化学治疗细胞调节剂，例如抗雌激素类，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(法乐通)；和抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵(Novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。在希望的情况下，可将本发明化合物或药物组合物与常用的处方抗癌药物如
ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺(Acridine carboxamide)、Adecatumumab、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、Aradin、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(carboxaldehyde thiosemicarbazone)、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗-CD22免疫毒素(Anti-CD22 immunotoxin)、抗肿瘤药(Antineoplastic、抗瘤草药(Antitumorigenic herbs)、Apaziquone、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、Brostallicin、苔藓虫素(Bryostatin)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学治疗)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤剂(cell-cycle nonspecificantineoplastic agent)、二氯乙酸、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃博霉素(Epothilone)、Eribulin、依维莫司(Everolimus)、依沙替康(Exatecan)、Exisulind、铁锈醇(Ferruginol)、Forodesine、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、胺氮二环酮(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑苷(Indolocarbazole)、伊罗夫文(Irofulven)、Laniquidar、Larotaxel、来那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托佐罗(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、Olaparib或tataxel、PAC-1、万寿果(Pawpaw)、Pixantrone、蛋白酶抑制剂(Proteasome inhibitor)、雷别卡霉素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、Salinosporamide A、Sapacitabine、Stanford V、苦马豆碱(Swainsonine)、他拉泊芬钠(Talaporfin)、Tariquidar、复方替加氟(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temodar)、紫杉烷类(Tesetaxel)、Triplatin tetranitrate、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、Vadimezan、长春氟宁(Vinflunine)、ZD6126和Zosuquidar组合使用。
本发明还涉及在哺乳动物中用于抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性障碍中将本申请提供的化合物或药物组合物与放射治疗组合使用的方法。给予放射治疗的技术是本领域已知的，这些技术能够在本申请所述的联合治疗中使用。在联合治疗中本发明化合物的给药能够如本申请所述确定。
放射治疗能够通过几种方法中的一种给予，或者通过方法的组合给予，所述方法包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物放射疗法、立体定位性放射外科手术、全身放射治疗、放射疗法和持久或暂时的间质近距离放射疗法。本申请使用的术语“近距离放射疗法”是指由嵌入到身体中，在肿瘤或其它过度增殖性组织疾病位点处或附近的在空间上受限的放射性材料递送的放射治疗。该术语意在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。适于用作本发明细胞调节剂的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，所述放射源可为放射性核素，例如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192(作为固体源)、I-125(作为固体源)，或发射光子、β粒子、γ射线或其它治疗射线的其它放射性核素。所述放射性材料也可以为由一种或多种放射性核素的任何溶液制备的流体，例如，I-125或I-131的溶液，或者可以使用含固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)小粒子的适合的流体浆液制备放射性流体。而且，所述一种或多种放射性核素能够体现为凝胶或放射性微球体。
不束缚于任何理论，本发明化合物能够使得异常细胞对用于杀灭异常细胞和/或抑制异常细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗更敏感的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予一定量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量有效地使异常细胞对放射治疗更敏感。在该方法中所述化合物、盐或溶剂化物的量能够根据本申请所述的确定该化合物有效量的方法测定。
本发明化合物或药物组合物能够与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂中的一种或多种物质组合使用。
抗血管生成剂如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂能够与本申请所述的本发明化合物和药物组合物组合使用。抗血管生成剂包括，例如，雷帕霉素，temsirolimus(CCI-779)，依维莫司(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、sunitinib和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月26日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利申请606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年3月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日公开)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)和欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公开)，将所有这些文献的全部内容通过引用的方式并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少或没有MMP-1抑制活性的那些。更优选的是相对于其它基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。可用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹(chloroquine)，3-甲基腺素(3-methyladenine)，羟基氯喹(PlaquenilTM)，巴佛洛霉素A1(bafilomycin A1)，5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(carboxamide riboside)(AICAR)，冈田酸(okadaicacid)，抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬-抑制性海藻毒素，cAMP类似物，以及提高cAMP水平的药物例如腺苷(adenosine)，LY204002，N6-硫代肌苷和长春碱。此外，也可使用抑制蛋白表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉在自噬中)。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的心脏血管疾病的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种用于治疗心脏血管疾病的治疗剂。
用于心脏血管疾病应用的示例行药剂是抗血栓剂，例如，前列腺环素和水杨酸盐类，溶栓剂，例如，链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(TPA)和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)，抗血小板剂，例如，乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷(clopidrogel)，血管舒张剂，例如，硝酸盐类，钙通道阻断药，抗增殖药，例如，秋水仙碱和烷化剂，嵌入剂，生长调节因子如白细胞介素类，转化生长因子-β(transformation growth factor-beta)和血小板衍生生长因子同源物，生长因子单抗(monoclonal antibodies directed againstgrowth factors)，抗炎剂(甾类和非甾类的)和能够调节血管弹性、功能、动脉硬化和干预后对血管或器官损伤的治疗响应的其它药剂。抗生素也能够包含在本发明包括的组合或包衣中。而且，包衣能够用于在血管壁中病灶性地实施治疗递送。通过将活性剂结合在可溶胀聚合物中，活性剂将在聚合物溶胀时被释放。
本申请所述化合物可以与液体或固体组织屏障(tissue barriers)(也称为润滑剂)联合配制或给药。组织屏障的实例包括但不限于多糖类、聚糖类(polyglycans)、seprafilm、interceed和透明质酸。
可与本申请所述化合物联合给药的药物包括通过吸入有效地递送的任何适合的药物，例如，镇痛药、例如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂(anginal preparations)，例如地尔硫卓；抗变态反应剂，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡啉；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如那可丁；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙基肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、舒喘灵、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如阿米洛利；抗胆碱药例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素类，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤类，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员清楚的是，在适当的情况下，所述药物可以以盐的形式(例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如水合物)使用，以使药物的活性和/或溶解性最佳化。
可用于联合治疗的其它示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素和它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药、雌激素类和孕激素类、雄激素类、促肾上腺皮质素；肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物；肾上腺皮质激素类的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨更新(bone turnover)的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E、生长因子、细胞因子类、趋化因子类、毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺类、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂也可以包括用于疼痛和炎症的药剂，例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸类、前列腺素类、血栓烷类、白三烯类、阿司匹林、非甾体抗炎剂、止痛-解热剂、抑制前列腺素类和血栓烷类合成的药剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导在体液和细胞免疫响应中涉及的相互作用的细胞因子类、脂质衍生的自身活性物质、类花生酸类、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素类、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本申请涵盖的另外的治疗剂包括利尿药、加压素、影响水的肾保存的药剂、凝乳酶、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
所涵盖的其它治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流疾病的药剂、促胃肠动力药、止吐药、在肠易激综合征中使用的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂、用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物和/或在蠕虫病的化学治疗中使用的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂、磺胺类、甲氧苄啶-磺胺甲
唑喹诺酮(trimethoprim-sulfamethoxazolequinolone)和用于泌尿道感染的药剂、青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺抗生素类、包含氨基糖苷的药剂、蛋白质合成抑制剂、在结核、鸟分枝杆菌复合菌组疾病和麻风病的化学治疗中使用的药物、抗真菌药、抗病毒药(包括非逆转录病毒药剂和抗逆转录病毒药剂)。
能够与本发明化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕木单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab))、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其它抗体如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗(gemtuzumab)。
而且，用于免疫调节的治疗剂如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫促进剂被本申请方法涵盖。另外，还涵盖作用于血液和血液形成器官的治疗剂、血液生成制剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血药、溶血栓药和抗血小板药。
为了治疗肾癌，可将本发明化合物(包括但不限于表1的化合物1)与索拉非尼和/或阿伐斯汀(avastin)结合。为了治疗子宫内膜障碍，可将本发明化合物(包括但不限于表1的化合物1)与多柔比星(doxorubincin)，多西紫杉醇(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)结合。为了治疗卵巢癌，可将本发明化合物(包括但不限于表1的化合物1)与顺铂(卡铂)，多西紫杉醇，多柔比星，托泊替康和/或他莫昔芬结合。为了治疗乳腺癌，可将本发明化合物(包括但不限于表1的化合物1)与多西紫杉醇(紫杉醇)，吉西他滨(卡培他滨)，他莫昔芬，来曲唑，tarceva，拉帕替尼(lapatinib)，PD0325901，阿伐斯汀，赫赛汀，OSI-906，和/或OSI-930结合。为了治疗肺癌，可将本发明化合物(包括但不限于表1的化合物1)与多西紫杉醇(紫杉醇)，吉西他滨，顺铂，培美曲塞，Tarceva，PD0325901和/或阿伐斯汀结合。
能够与本发明化合物组合的其它治疗剂可以见于以下文献：Goodman和Gilman’s“The Pharmacological Basis of Therapeutics”Tenth Edition edited byHardman，Limbird and Gilman或Physician’s Desk Reference，将两篇文献的全部内容通过引用的方式并入本文。
取决于治疗的状况，可将本申请所述的化合物与本申请披露的药剂或其它适合的药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物将与如上所述的其它药剂共同给药。当在联合治疗中使用时，可将本申请所述的化合物与第二药剂同时或分开给药。这种组合给药能够包括在相同剂量形式中的两种药剂的同时给药，在分开剂量形式中的同时给药和分开地给药。即，可将本申请所述化合物和上述的任何药剂一起配制在相同剂量形式中并同时给药。可选择地，可将本发明化合物和上述的任何药剂同时给药，其中这两种药剂存在于分开制剂中。在另一个可选方案中，可将本发明化合物紧随上述的任何药剂给药，反之亦然。在分开给药规程中，本发明化合物和上述的任何药剂的给药间隔可为几分钟，或几小时，或几天。
本发明化合物的给药可以通过任何能够将所述化合物递送至作用位点的方法进行。通过给药具有类似功效的药物的任何可接受的模式，以单一或多剂量形式给药有效量的本发明化合物，包括直肠途径、含服途径、鼻内途径和经皮途径，通过动脉内注射、静脉给药、腹膜内给药、非经肠给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药或作为吸入剂给药，或经由浸渍的或涂覆的装置例如支架，例如嵌入动脉的圆柱形聚合物。
本发明化合物的给药量取决于所治疗的哺乳动物、障碍或病症的严重程度、给药速度、化合物的处置和处方医师的考虑。然而，有效剂量范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选1至约35mg/kg/天，分单一剂量或分份剂量。对于70kg的人，该量为约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其它情况下，可使用更大剂量而不会造成任何有害的副作用，例如，通过将所述更大剂量分成数个小剂量用于一整天给药。
在一些实施方案中，将本发明化合物以单一剂量给药。典型地，该给药将通过注射如静脉注射进行，以快速地引入药剂。然而，视情况而定，可以使用其它途径。单一剂量的本发明化合物也可以用于治疗急性病症。
在一些实施方案中，将本发明化合物以多剂量给药。给药方案可为约每日一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药方案可为约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一日一次。在另一个实施方案中，将本发明化合物和另一种药剂一起给药，约每日一次至约每日6次。在另一个实施方案中，本发明化合物和药剂的给药持续少于约7天。在另外的另一个实施方案中，所述给药持续超过约6天，10天，14天，28天，两个月，六个月或一年。在一些情况中，只要是必要的，就实现连续的给药方案并维持。
只要是必要的，就可以继续给药本发明药剂。在一些实施方案中，将本发明药剂给药超过1，2，3，4，5，6，7，14或28天。在一些实施方案中，将本发明药剂给药少于28，14，7，6，5，4，3，2或1天。在一些实施方案中，本发明药剂在进行中的基础上长期给药，例如，用于治疗慢性作用。
当将本发明化合物在含有一种或多种药物的组合物中并且所述药物具有比本发明化合物更短的半衰期给药时，可相应地调整所述药物和本发明化合物的单位剂量形式。
下面提供的实施例和制备进一步说明和例示了本发明化合物和制备该化合物的方法。应理解的是，本发明范围决不受以下实施例和制剂的范围所限制。在以下实施例中，除非另外指明，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外指明，具有两个或更多手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
实施例1：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制测定：
I类PI3-K可以购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α购自Upstate，p110γ购自Sigma)或者如先前所述(Knight et al.，2004)表达。使用针对脂质激酶活性的标准TLC测定(如下所述)或者高通量膜捕获测定(high-throughputmembrane capture assay)测量IC50值。激酶反应如下进行：制备含激酶、抑制剂(2％DMSO最终浓度)、缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2)和刚经超声波处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物。反应如下引发：加入含10μCiγ-32P-ATP的ATP至最终浓度为10或者100μM，并使反应在室温进行5分钟。然后为了进行TLC分析，反应如下终止：加入105μl 1N HCl，接着加入160μl CHCl3∶MeOH(1∶1)。对两相混合物进行涡旋，短暂离心，并使用预涂有CHCl3的凝胶加载吸头(gel loading pipette tip)将有机相转移至新管中。将该萃取液点样到TLC板上并在正丙醇∶1M乙酸的65∶35溶液中展开3-4小时。然后将TLC板干燥，暴露于磷光成像屏(phosphorimager screen)(Storm，Amersham)并定量。对于每种化合物，以10-12个抑制剂浓度(代表由最高测试浓度(通常为200μM)的两倍稀释)测量激酶活性。对于显示出显著活性的化合物，将IC50值测定重复2至4次，所报告的值是这些独立测量的平均值。
用于测定PI3-K活性的其它商购试剂盒或者系统是可得到的。商购试剂盒或者系统可用于筛选PI3-K(包括但不限于PI3-激酶α、β、δ和γ)的抑制剂和/或者激动剂。示例性系统是来自Upstate的PI3-激酶(人类)HTRFTM Assay。测定可以根据制造商建议的操作实施。简要地，测定是对通过PI3-K活性形成的PIP3产物进行间接测量的时间分辨FRET测定。激酶反应在微滴定板(例如384孔微滴定板)中进行。总反应体积为约20μl/孔。在第一步，向每个孔中加入2μl测试化合物在20％二甲基亚砜中的溶液，得到2％DMSO最终浓度。接着，向每个孔中加入约14.5μl激酶/PIP2混合物(在1×反应缓冲液中稀释)以使激酶最终浓度为0.25-0.3μg/ml和PIP2最终浓度为10μM。将板密封并在室温孵育15分钟。为了引发反应，向每个孔中加入3.5μl ATP(在1×反应缓冲液中稀释)以使ATP最终浓度为10μM。将板密封并在室温孵育1小时。反应如下终止：向每个孔中加入5μl终止液，然后向每个孔中加入5μl检测混合物。将板密封，在室温孵育1小时，然后在适当的板读取器上读取。分析数据并使用GraphPad Prism 5得到IC50。
实施例2：Abl的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对Abl激酶的交叉活性(cross-activity)或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。例如，本申请所述的化合物可针对重组全长Abl或者Abl(T315I)(Upstate)在含25mMHEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例3：Hck的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对Hck激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组全长Hck在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μMATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例4：胰岛素受体(IR)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对IR受体激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组胰岛素受体激酶结构域(Upstate)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例5：Src的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物对Src激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组全长Src或者Src(T338I)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例6：DNA-PK(DNAK)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物对DNAK激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作测量。DNA-PK可购自Promega并使用DNA-PK测定系统(Promega)根据制造商说明书测定。
实施例7：mTOR的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物对mTor活性的抑制能力可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组mTOR(Invitrogen)在含50mM HEPES(pH 7.5)、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM 0.01％ Tween、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用大鼠重组PHAS-1/4EBP1(Calbiochem；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
用于测定mTOR活性的其它试剂盒或者系统是可商购的。例如，可使用Invitrogen的LanthaScreenTM激酶测定来测试本申请披露的mTOR抑制剂。该测定是对经GFP标记的4EBP1在mTOR激酶作用下的磷酸化进行测量的时间分辨FRET平台。激酶反应在白色384孔微滴定板中进行。总反应体积为20μl/孔，反应缓冲液组成为50mM HEPES(pH 7.5)、0.01％失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、1mM EGTA、10mM MnCl2和2mM DTT。在第一步，向每个孔中加入2μl测试化合物在20％二甲基亚砜中的溶液，得到2％DMSO最终浓度。接着，向每个孔中加入8μl mTOR在反应缓冲液中的稀释液以使最终浓度为60ng/ml。为了引发反应，向每个孔中加入10μl ATP/GFP-4EBP1混合物(在反应缓冲液中稀释)以使ATP最终浓度为10μM和GFP-4EBPl最终浓度为0.5μM。将板密封并在室温孵育1小时。反应如下终止：向每个孔中加入10μl Tb-抗pT464EBP1抗体/EDTA混合物(在TR-FRET缓冲液中稀释)以使抗体最终浓度为1.3nM和EDTA最终浓度为6.7mM。将板密封，在室温孵育1小时，然后在用于LanthaScreenTM TR-FRET的板读取器装置上读取。分析数据并使用GraphPad Prism 5得到IC50。
实施例8：血管内皮生长受体的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对VEGF受体的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组KDR受体激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例9：肝配蛋白受体B4(EphB4)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对EphB4的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组肝配蛋白(Ephrin)受体B4激酶结构域(Invitrogen)在含25mMHEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例10：表皮生长因子受体(EGFR)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对EGFR激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组EGF受体激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例11：KIT激酶的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对KIT激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组KIT激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例12：RET的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对RET激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组RET激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例13：血小板源性生长因子受体(PDGFR)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对PDGFR激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组PDG受体激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例14：FMS相关酪氨酸激酶3(FLT-3)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对FLT-3激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组FLT-3激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。反应如下终止：点样到磷酸纤维素片上，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例15：TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达和抑制测定
一种或者多种本发明化合物针对TIE2激酶的交叉活性或者交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何操作或者下述方法测量。本申请所述的化合物可针对重组TIE2激酶结构域(Invitrogen)在含25mM HEPES(pH 7.4)、10mMMgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma；2mg/mL)作为底物。反应如下终止：点样到硝化纤维素上，所述硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例16：B细胞活化和增殖测定
根据本领域已知的标准操作确定一种或者多种本发明化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活性的体外细胞增殖测定。测定在96孔微滴定板中使用Alamar Blue减少(Alamar Blue reduction)进行。Balb/c脾B细胞经Ficoll-PaqueTM PLUS梯度纯化，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(MACS B cell Isolation Kit)(Miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞以90μl和50,000个细胞/孔铺在B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中。将本申请披露的化合物稀释在B细胞培养基中并以10μl体积加入。将板在37℃和5％CO2(0.2％DMSO最终浓度)的条件下孵育30分钟。然后加入50μl B细胞刺激混合物(stimμlation cocktail)，所述刺激混合物在B细胞培养基中含有10μg/ml LPS或者5μg/ml F(ab’)2驴抗小鼠IgM及2ng/ml重组小鼠IL4。将板在37℃和5％CO2的条件下孵育72小时。向每个孔中加入体积为15μL的Alamar Blue试剂并将板在37℃和5％CO2的条件下孵育5小时。以560Ex/590Em读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism 5计算IC50值或者EC50值。
实施例17：肿瘤细胞系增殖测定
根据本领域已知的标准操作确定一种或者多种本发明化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖测定以测量活细胞的代谢活性。测定在96孔微滴定板中使用Alamar Blue减少进行。人肿瘤细胞系得自ATCC(例如MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75烧瓶中生长至融合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶处理，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤一次，并以90μl和5,000个细胞/孔铺在肿瘤细胞培养基中。将本申请披露的化合物稀释在肿瘤细胞培养基中并以10μl体积加入。将板在37℃和5％CO2的条件下孵育72小时。向每个孔中加入体积为10μL的Alamar Blue试剂并将板在37℃和5％CO2的条件下孵育3小时。以560Ex/590Em读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism 5计算IC50值。结果描绘在图1A、图1B和图7A中，这些结果显示了本发明化合物有效抑制了宽范围肿瘤细胞的增殖。在一些情况下，当在相同条件下试验时，本发明化合物在比常规抗癌药物低一或两个数量级的浓度时产生了50％细胞增殖抑制。
实施例18：体内抗肿瘤活性
可在人和鼠肿瘤模型组中评价本申请所述的化合物。
耐受紫杉醇的肿瘤模型(Paclitaxel-refractory Tumor Models)
1.临床源性卵巢癌模型
该肿瘤模型由卵巢癌患者的肿瘤活组织检查物建立。肿瘤活组织检查物取自患者。
将本申请所述的化合物给药至荷有阶段肿瘤(staged tumor)的裸小鼠，其中使用每2天×5方案(every 2 days×5 schedule)。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)
A2780Tax是耐受紫杉醇的人卵巢癌模型。它通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米(verapamil)(一种MDR逆转剂)共孵育源于敏感性A2780母系(sensitiveparent A2780 line)。已经显示它的耐受机制(resistance mechanism)是非MDR相关的且归因于编码β-微管蛋白的基因中的突变。
可将本申请所述的化合物以每2天×5方案给药至荷有阶段肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重耐药(Multi-Drug Resistant))
HCT116/VM46是由敏感性HCT116母系发展来的MDR结肠癌。在体内即在裸小鼠中生长，HCT116/VM46始终显示出对紫杉醇的高度耐受性。
可将本申请所述的化合物以每2天×5方案给药至荷有阶段肿瘤的小鼠。
5.M5076鼠肉瘤模型
M5076是小鼠纤维肉瘤，其在体内固有地耐受紫杉醇。
可将本申请所述的化合物以每2天×5方案给药至荷有阶段肿瘤的小鼠。
在多重耐药的人结肠癌异种移植物HCT/VM46或者本领域已知的任何其它模型(包括本申请所述的那些模型)中，一种或者多种本发明化合物可与其它治疗剂在体内联用。
由此预期，一种或多种本发明化合物在体内条件下测试时是强效的肿瘤生长抑制剂。
实施例19：微粒体稳定性测定
根据本领域已知的标准操作确定一种或者多种本发明化合物的稳定性。例如，通过体外测定确定一种或者多种本发明化合物的稳定性。具体地，建立了体外微粒体稳定性测定，其测量一种或者多种本发明化合物当与小鼠、大鼠或者人的肝微粒体反应时的稳定性。微粒体与化合物的反应在1.5mLEppendorf管中进行。每管含有0.1μL 10.0mg/ml NADPH；75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或者人的肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸缓冲液；和425μL ddH2O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或者人的肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸缓冲液和525μL ddH2O。反应如下引发：加入1.0μL 10.0mM测试化合物。将反应管在37℃孵育。当反应进行0、5、10、15、30和60分钟时，将100μL样品收集至含300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移至新管中。与微粒体反应后稳定的化合物在上清液中的浓度通过液相色谱/质谱(LC-MS)测量。在测试条件下，一种或多种本发明化合物具有正好在临床发展所需范围内的T1/2(分钟)。
实施例20：血浆稳定性测定
根据本领域已知的标准操作确定一种或者多种本发明化合物在血浆中的稳定性。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.，10：1019-1026。以下操作是使用人血浆的HPLC-MS/MS测定；也可使用其它物种(包括猴、狗、大鼠和小鼠)。使用前，将冷冻的肝素化的人血浆在冷水浴中解冻并在4℃以2000rpm离心10分钟。将本发明化合物由400μM储备液加至预温热的血浆的等分试样中以得到400μL(或者就半衰期确定而言为800μL)的最终测定体积(含有5μM测试化合物和0.5％DMSO)。孵育反应混合物同时摇振，在37℃孵育0分钟和60分钟，或者在37℃孵育0、15、30、45和60分钟以确定半衰期。反应如下终止：将50μL孵育混合物转移至200μL冰冷的乙腈中，并摇振混合5分钟。将样品在4℃以6000×g离心15分钟并将120μL上清液转移至洁净的管中。然后将样品蒸发至干并通过HPLC-MS/MS分析。
当需要时，一种或者多种对照或者参照化合物(5μM)与测试化合物同时测试：一种化合物即丙氧卡因具有低血浆稳定性和另一种化合物即丙胺太林具有中等血浆稳定性。
将样品重新溶解在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中并通过(RP)HPLC-MS/MS使用选择反应监测(SRM)进行分析。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵，混合模块、C12，2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将60分钟后剩余的母体化合物相对于零时间时的剩余量的比值(表示为百分数)报告为血浆稳定性。在确定半衰期的情况下，半衰期由剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估计(假设为一级动力学)。
实施例21：化学稳定性
根据本领域已知的标准操作确定一种或者多种本发明化合物的化学稳定性。以下详述了确定本发明化合物化学稳定性的示例性操作。用于化学稳定性测定的默认缓冲液是pH为7.4的磷酸缓冲盐水(PBS)；也可以使用其它合适的缓冲液。将本发明化合物由100μM储备液加至PBS的等分试样中(一式两份)以得到400μL的最终测定体积，其中含有5μM测试化合物和1％DMSO(制备700μL的总样品体积用于确定半衰期)。孵育反应混合物同时摇振，在37℃孵育0分钟和24小时；为了确定半衰期，将样品孵育0、2、4、6和24小时。反应如下终止：将100μL孵育混合物立即加至100μL乙腈中并涡旋5分钟。然后将样品贮存在-20℃，直到通过HPLC-MS/MS分析。当需要时，对照化合物或者参照化合物如苯丁酸氮芥(5μM)与相关本发明化合物同时测试，这是因为历经24小时该化合物被大量水解。通过(RP)HPLC-MS/MS使用选择反应监测(SRM)分析样品。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵，混合模块、C12，2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将24小时后剩余的母体化合物相对于零时间时的剩余量的比值(表示为百分数)报告为化学稳定性。在确定半衰期的情况下，半衰期由剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估计(假设为一级动力学)。
实施例22：Akt激酶测定
通常使含Akt/mTOR途径组分的细胞(包括但不限于L6成肌细胞、B-ALL细胞、B细胞、T细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p190转导细胞、费城染色体阳性细胞(Ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞)在细胞生长培养基如补充有胎牛血清和/或者抗生素的DMEM中生长，并生长至融合。
为了比较一种或多种本发明化合物对Akt活化的作用，不向所选择的细胞提供血清过夜并与一种或多种本发明化合物或者约0.1％DMSO一起孵育约1分钟至约1小时，然后用胰岛素(例如100nM)刺激约1分钟至约1小时。细胞如下溶胞：刮到冰冷的溶胞缓冲液中，所述溶胞缓冲液含有去污剂如十二烷基硫酸钠和蛋白酶抑制剂(例如PMSF)。使细胞与溶胞缓冲液接触后，溶液用超声波短暂处理，通过离心澄清，通过SDS-PAGE解析，转移至硝化纤维素或者PVDF中并使用针对磷酸-Akt S473、磷酸-Akt T308、Akt和β-肌动蛋白的抗体(Cell Signaling Technologies)进行免疫印迹。
结果显示，一种或者多种本发明化合物抑制Akt在S473处的胰岛素刺激的磷酸化。可选择地，一些本发明化合物还抑制Akt在T308处的胰岛素刺激的磷酸化。这种类型的化合物能够比雷帕霉素更有效地抑制Akt信号传导，这种类型的化合物如本申请所示，包括能够抑制mTORC2和mTORC1的那些(例如，表1所示的化合物)。
实施例23：血液中的激酶信号传导
使用phosflow法测量血液细胞内的PI3K/Akt/mTor信号传导(MethodsEnzymol.2007；434：131-54)。该方法的优点是其本质上是单细胞测定，使得可检测细胞异质性，而非群体平均。这允许同时区分在通过其它标志定义的不同群体中的信号传导状态。Phosflow也是高度定量的。为测试一种或者多种本发明化合物的作用，用抗CD3刺激未分化的脾细胞或者外周血单核细胞，以引发T细胞受体信号传导。然后将细胞固定并染色表面标志和细胞内磷蛋白。预期的是，本申请披露的抑制剂抑制Akt-S473和S6的抗CD3介导的磷酸化，而雷帕霉素在测试条件下抑制S6磷酸化并强化Akt磷酸化。
类似地，将全血的等分试样与媒介物(例如0.1％DMSO)或者各种浓度的激酶抑制剂一起孵育15分钟，然后加入刺激物以交联T细胞受体(TCR)(具有第二抗体的抗CD3)或者B细胞受体(BCR)，其中使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)。约5和15分钟后，将样品固定(例如用冷的4％多聚甲醛)并用于phosflow。使用表面染色以区分T和B细胞，其中使用本领域已知的针对细胞表面标志的抗体。然后激酶底物如Akt和S6的磷酸化水平如下测量：将固定的细胞与对这些蛋白质的磷酸化同工型具有特异性的标记抗体一起孵育。然后通过流式细胞仪分析细胞群体。预期结果显示，在试验条件下，一种或多种本发明化合物可有效抑制血液细胞中PI3K、mTOR和Akt中一种或多种的信号传导。
实施例24：集落形成测定
将刚用p190BCR-Abl逆转录病毒转化的鼠骨髓细胞(本申请称为p190转导细胞)与在约30％血清中的重组人IL-7一起在各种药物组合的存在下铺在M3630甲基纤维素培养基中且保持约7天，并通过在显微镜下目测对形成的集落数目进行计数。预期本发明化合物在所检测的浓度增强已知化学治疗剂(例如但不限于伊马替尼(imatinib)、雷帕霉素和达沙替尼(dasatinib))最大半数浓度的作用。
可选择地，由初次诊断或者复发的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)受试者得到人外周血单核细胞。分离活细胞并富集CD19+CD34+B细胞前体。液体培养过夜后，将细胞铺在methocult GF+H4435(Stem Cell Tehcnologies)中，所述methocult GF+H4435(Stem Cell Tehcnologies)补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和促红细胞生成素)和各种浓度的已知化学治疗剂与本发明的任何化合物的组合。12-14天后，通过显微镜计数集落。该方法可用于测试利用题述组合物的各种组合治疗的叠加或者协同活性。预期一种或多种本发明化合物在所试验的条件下是有效的并且是p190转导的细胞集落形成的选择性抑制剂。
实施例25：激酶抑制剂对白血病细胞的体内影响
用γ源以两个剂量(间隔约4小时，每次约5Gy)致命性地辐射雌性受试小鼠。第二个辐射剂量后约1小时，用约1×106个白血病细胞(例如Ph+人或者鼠细胞或者p190转导骨髓细胞)静脉内注射小鼠。将这些细胞与辐射防护剂量即约5×106的正常骨髓细胞(来自3-5周龄的供体小鼠)一起给予。向受试者给予在水中的抗生素并每天监测。使在约14天后患病的小鼠安乐死并收集淋巴器官用于分析。在白血病细胞注射后约10天开始激酶抑制剂治疗并每天持续治疗，直到小鼠患病或者达到移植后约35天的最大值。通过口服灌胃给予抑制剂。
在约第10天(治疗前)和安乐死后(治疗后)收集外周血细胞，与标记抗hCD4抗体接触并通过流式细胞仪进行计数。该方法可用于证明，在测试条件下，与单独地用已知化学治疗剂(例如甲磺酸伊马替尼)治疗相比，一种或多种本发明化合物与已知化学治疗剂的组合的协同效应显著地减少白血病血细胞计数。
实施例26：抑制缺乏PTEN活性但表达PI3-激酶的肿瘤细胞的增殖
根据实施例17详细描述的操作对一种或多种本发明化合物抑制缺乏PTEN活性但表达PI3-激酶的肿瘤细胞的增殖的能力进行测试。如图7A中所示，本发明化合物(例如，表1化合物)在比雷帕霉素小至少两个数量级的浓度时产生50％ PC-3细胞增殖抑制。
Western印记分析揭示，本发明化合物能够比雷帕霉素更大程度地抑制AKT(S473)和AKT(T308)以及mTor信号传导途径下游靶点的磷酸化。参见图7B。具体地，将PC-3细胞以约1×105cells/孔铺在于含有10％ FBS的培养介质中的24孔板中。使细胞生长至约80％融合。将细胞在37℃和在具有新鲜细胞培养介质(10％ FBS)的CO2培养箱中用指示浓度的本发明化合物或雷帕霉素处理。孵育后，通过加入1X细胞溶解缓冲液使细胞溶解(24-孔板每孔200μl融合细胞)。经由SDS-PAGE在4-20％梯度凝胶上分离蛋白并且使用标准半干燥印记技术将所述蛋白转移至硝基纤维素膜。通过先后使用兔抗人原发性抗体(Cell Signaling，Danvers，MA)和HRP--共轭的抗兔次级抗体(CellSignaling，Danvers，MA)检测p-AKT(473)，p-S6K和p-4EBP1。所述LumiGLO底物(KPL，Inc.，Gaithersburg，MD)用于检测Western印记上的磷酸-蛋白。
实施例27：狼疮病模型小鼠的治疗
缺乏对抗B细胞内的PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠以高外显率发展成狼疮。因为一些狼疮受试者显示出降低的FcγRIIb表达或者功能，所以FcγRIIb基因敲除小鼠(R2KO，Jackson Labs)被认为是人类疾病的有效模型(S.Bolland and J.V.Ravtech 2000.Immunity 12：277-285)。
R2KO小鼠在约4-6月龄内发展成狼疮样疾病，具有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，将雷帕霉素类似物RAD001(可得自LCLaboratories)用作基准化合物并口服给药。该化合物已经在B6.Sle1z.Sle3z模型中显示出改善狼疮症状(T.Wu et al.J.Clin Invest.117：2186-2196)。
在约2月龄时治疗狼疮病模型小鼠如R2KO、BXSB或者MLR/lpr，持续约2个月。给予小鼠以下剂量：媒介物、RAD001(约10mg/kg)或者本申请披露的化合物(约10mg/kg至约50mg/kg)。在约整个测试期间得到血和尿样品，并测试抗核抗体(在血清稀释液中)或者蛋白质浓度(在尿中)。通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。使动物在第60天时安乐死并收集组织用于测量脾重和肾疾病。在用H&E染色的肾切片中评价肾小球肾炎。将其它动物在终止治疗后研究约两个月(使用相同的终点)。
在本领域中建立的该模型可用于测试，本申请披露的激酶抑制剂能够抑制或者延迟在狼疮病模型小鼠中狼疮症状的发作。
实施例28：鼠骨髓移植测定
用γ射线源致命性地辐射雌性受试小鼠。在辐射剂量后约1小时，用来自早期传代p190转导培养物(例如参见Cancer Genet Cytogenet.2005Aμg；161(1)：51-6)的约1×106个白血病细胞注射小鼠。将这些细胞与来自3-5周大的供体小鼠的辐射防护剂量即约5×106的正常骨髓细胞一起给予。向受试者给予在水中的抗生素并每天监测。在约14天后使患病的小鼠安乐死并收集淋巴器官用于流式细胞仪和/或者磁性富集。治疗在约第10天时开始并每天持续治疗，直到小鼠患病，或者在移植后约35天的最大值后。通过口服强饲法(口服)给药。在预实验中，确定了不具有治疗性但是将白血病发作延迟约一周或者较少的化学治疗剂的剂量；对照实验是媒介物治疗或者用先前在该模型中显示出延迟但不治疗白血病生成的化学治疗剂(例如以约70mg/kg每日两次给药的伊马替尼)治疗。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，以及死后分析限于通过流式细胞仪对白血病细胞在骨髓、脾和淋巴结(LN)中的百分数进行计数。在第二阶段中，使用表达人CD4无尾形式的p190细胞，以及死后分析包括对来自脾的hCD4+细胞进行磁性分选(magnetic sorting)，接着对关键信号传导终点进行免疫印迹分析：p Akt-T308和S473；pS6和p4EBP-1。作为免疫印迹检测的对照，将分选的细胞在本申请披露的激酶抑制剂存在或者不存在的情况下孵育，然后进行溶胞。任选地，在不进行在先分选的情况下，使用“phosflow”以检测在hCD4门控细胞(hCD4-gated cell)中的p Akt-S473和pS6-S235/236。如果例如药物治疗小鼠在35天的时间点没有发展成临床白血病，则这些信号传导研究是特别有用的。生成卡普兰-迈耶存活图(Kaplan-Meier plots of survival)并根据本领域已知的方法进行统计分析。分离地以及累积地分析来自p190细胞的结果。
每周一次从所有小鼠得到外周血样品(100-200μl)，在第10天即将开始治疗之前开始。血浆用于测量药物浓度，并如本申请所述那样分析细胞的白血病标志(eGFP或者hCD4)和信号传导标志。预期的是，分析结果证明本发明披露的化合物抑制白血病细胞增殖的有效治疗剂量。还预期的是，本发明披露的抑制剂与其它化学治疗剂(包括但不限于本申请披露的那些(例如，甲磺酸伊马替尼和达沙替尼))的组合疗法与使用单一化学治疗剂相比表现出更大程度的有效性或降低的毒性。
实施例29：啮齿动物药代动力学测定
为了研究本发明化合物的药代动力学，根据下表将一群4-10周龄的小鼠分组：
可选择地，将化合物急性给药(例如，给药一次)和在一段时间后(例如，约0，30秒，1分钟，5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，5小时，8小时，10小时，12小时，1天，2天等)收集血液，如下所述分析。
将本发明化合物溶解在适当的媒介物(例如，5％1-甲基-2-吡咯烷酮，85％聚乙二醇400，10％ Solutor)中并每天以12小时间隔口服给药。给药最终化合物2小时后使所有动物在CO2中安乐死。立即收集血液并保存在冰上用于血浆分离。通过在5000rpm离心10分钟分离血浆。将收集的血浆冷冻用于药代动力学检测。
如所预期的，所述结果证明了本发明化合物的药代动力学参数例如吸收、分布、代谢、排泄和毒性。
实施例30：PI3Kδ抑制剂和抑制IgE生成或者活性的试剂的组合使用
当将本发明化合物与对一种或多种PI3激酶，例如PI3Kδ具有选择性的抑制剂组合给药时，本发明化合物可提供协同或者相加效能。
PI3Kδ抑制剂可有效治疗自身免疫和炎性障碍(autoimmune andinflammatory disorders，AIID)如类风湿性关节炎。当PI3Kδ抑制剂导致不期望水平的IgE生成，则可以选择将该化合物与抑制IgE生成或者IgE活性的药物(例如本申请披露的mTORC1和/或mTORC2抑制剂)组合给药。另外，通过增强PI3K途径的抑制，将PI3Kδ或者PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂组合给药也可以呈现出协同作用。多种体内和体外模型可以用于建立该组合对AIID的治疗效果，包括但不限于(a)体外B细胞抗体生成测定、(b)体内TNP测定和(c)啮齿动物胶原诱发性关节炎模型。
(a)B细胞测定
使小鼠安乐死，将脾除去并通过尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。将脾细胞洗涤(在通过渗压休克除去红细胞后)并用抗CD43和抗Mac-1抗体-缀合微珠(Miltenyi Biotec)孵育。使用磁性细胞分选器，使珠粒结合细胞与未结合细胞分离。磁化的柱保持不需要的细胞，以及在流出液(flow-through)中收集静止的B细胞。用脂多糖或者抗CD40抗体和白介素4刺激纯化的B细胞。用单独的媒介物或者用本发明PI3Kδ抑制剂(有和没有本申请披露的mTOR抑制剂如雷帕霉素、雷帕霉素类似物或者mTORC1/C2抑制剂)处理刺激过的B细胞。结果预期显示，在单独的mTOR抑制剂(例如雷帕霉素以及能够抑制mTORC1和mTORC2两者的题述抑制剂)的存在下，对IgG和IgE响应影响很小至基本上没有影响。然而，在PI3Kδ和mTOR抑制剂的存在下，与用单独的媒介物处理的B细胞相比，B细胞预期显示出的IgG响应降低，以及与用单独的PI3Kδ抑制剂处理的B细胞的响应相比，B细胞预期呈现出的IgE响应降低。
(b)TNP测定
将小鼠用TNP-Ficoll或者TNP-KHL免疫接种并用以下物质处理：媒介物、PI3Kδ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)或者PI3Kδ抑制剂与mTOR抑制剂如雷帕霉素的组合。通过ELISA，使用TNP-BSA涂布的板和同种型特异性标记抗体测量抗原特异性血清IgE。该测定可用于测试，用单独的mTOR抑制剂处理的小鼠对抗原特异性IgG3响应呈现出很小的影响或者基本上没有影响，以及与媒介物对照相比，IgE响应在统计学上没有显著的提高。该测定也可用于测试，与用单独的媒介物处理的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者处理的小鼠呈现出抗原特异性IgG3响应的降低。另外，该测定还可用于测试，与用单独的PI3Kδ抑制剂处理的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者处理的小鼠呈现出IgE响应的降低。
(c)大鼠胶原诱发性关节炎模型
在第0天将雌性Lewis大鼠麻醉并注射胶原，所述胶原注射如上所述制备和给药。在第6天将动物麻醉并第二次注射胶原。在第9天进行正常(发病前)右和左踝关节的卡钳测量。在第10-11天，通常发生关节炎并将大鼠随机分组成治疗组。在踝关节肿胀已明显建立和存在双侧疾病的良好证据后，进行随机分组。
在选择用于该项研究的动物之后，开始治疗。给予动物媒介物、PI3Kδ抑制剂或者PI3Kδ抑制剂与mTOR抑制剂的组合。在第1-6天给药。将大鼠在关节炎建立后的第1-7天称重并每天进行踝卡钳测量。在第7天称量最终体重并使动物安乐死。
该测定可用于测试，与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗相比，使用PI3Kδ抑制剂和mTOR的组合治疗提供更大的效能。
实施例31：肿瘤生长的体内抑制
细胞系：从美国典型培养物中心(ATCC，Manassas，VA)获得肿瘤细胞系例如A549，U87，ZR-75-1和786-O。使细胞繁殖并低温保藏在早期传代(例如，传代3)。一等分液用于进一步繁殖，得到用于TGI研究的足够细胞(在约传代9)。
动物
雌性无胸腺裸小鼠由Harlan提供。接受4至6周龄的小鼠。在处理前使所有小鼠熟悉环境约一天至两周。将所述小鼠关在微型隔离笼中并在无特定抗原的条件下饲养。给所述小鼠喂食受辐射的鼠粮并提供可自由获得的高压灭菌水。
肿瘤异种移植模型：给小鼠在右侧腹部皮下接种0.01至0.5ml肿瘤细胞，如上面所列的那些(约1.0×105至1.0×108个细胞/小鼠)。接种后的5至10天，使用测径器测量肿瘤并计算肿瘤重量(例如使用动物研究管理软件，例如Study Director V.1.6.70(Study Log))。使用Study Director将肿瘤大小为约120mg的小鼠成对匹配成所期望的组(第1天)。当小鼠被成对匹配时记录体重。每周对肿瘤体积和体重进行一至四次测量，并且每天进行至少一次粗略观察。在第1天，如所指示的那样通过口服强饲法或静脉注射给药本发明化合物和参考化合物以及媒介物对照物。在实验的最后一天，将小鼠处死并最后给药后的1-4小时收集它们的肿瘤。切除肿瘤并切成两个部分。将所述肿瘤的三分之一固定在福尔马林中并包埋在石蜡块中，将剩余的三分之二肿瘤急速冷冻并在-80℃储藏。
数据和统计学分析：使用下面的公式计算平均肿瘤生长抑制(TGI)：
从计算结果中除去从第1天起始尺寸就退化的肿瘤。对于相对于第一天肿瘤重量显示退化的肿瘤，使用下式计算各个肿瘤收缩(TS)。计算和报道每组的平均肿瘤收缩。
所述模型可用于显示本发明化合物在所测试的条件下是否可抑制肿瘤细胞生长(包括但不限于肾肿瘤细胞生长，乳腺癌细胞生长，肺癌细胞生长或成胶质细癌细胞生长)。
如图3A-3B所示，本发明的式I′-A′化合物在历时14-天的治疗期内以剂量依赖方式减小U87人成胶质细胞瘤异种移植模型中的肿瘤大小。图3C显示所示化合物对所述动物基本没有毒性作用，因为在所述治疗期间无显著的体重减轻。通过Western印记分析进一步检查经切除的肿瘤(图3C)，所述Western印记分析揭示了本发明化合物对mTOR/Akt信号传导的抑制(图4B和10)。具体地，mTOR/Akt信号传导的抑制通过在残基S473和T308，pS6，p4EBP-1和Cyclin D1的磷酸化Akt的减少得到证明。与对mTOR无选择性的抑制剂(例如通常被称作PanPI3K/mTor抑制剂的抑制剂)相比，本发明化合物更有效抑制mTOR/Akt信号传导。所述经切除的肿瘤也经受TUNEL染色(图12)，其显示了处理后肿瘤细胞死亡。
用数个其它肿瘤模型进行了相同的实验，所述其它肿瘤模型包括肿瘤细胞A549诱导的NSCLC(非小细胞肺癌)，肿瘤细胞ZR-75-1诱导的乳腺癌和肿瘤细胞786-O诱导的RCC(肾细胞癌)。图11B-11D表明，本发明化合物在治疗所有这些肿瘤中的效力在早至治疗后的一周就成为可检测的。在所有情况下，肿瘤大小减小的作用持续至少1个月。
Claims (22)
1.式II-A-1化合物或其可药用盐：
式II-A-1
其中：
X1为N或C-E1和X2为N；或X1为NH或CH-E1和X2为C；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
L为不存在或L为C＝O，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基、单环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33各种独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代基取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
2.权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐，其中所述化合物为：
并且其中
X1为N或C-E1和X2为N；
R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；和
R3为氢，-OH，-OR31，-NR31R32，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32。
3.权利要求2的化合物或所述化合物的可药用盐，其中X1和X2为N，或其中X1为CH和X2为N。
4.权利要求2的化合物或所述化合物的可药用盐，其中R1为未经取代的-C1-10烷基或取代有-OH的-C1-10烷基。
5.权利要求2的化合物或所述化合物的可药用盐，其中R1为未经取代的-C3-8环烷基或R1为-C1-10烷基杂环基，所述-C1-10烷基杂环基为未经取代的或取代有R3。
6.权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐，其中-(W2)k-为-NR7-，-N(R7)C(O)-或-N(R7)S(O)2-，其中R7为H。
7.权利要求6的化合物或所述化合物的可药用盐，其中R1为-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代，其中R3为氢，-OH，-OR31，-C(O)R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，烷基，环烷基或杂环基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个烷基或-OH。
8.下式化合物或其可药用盐：
其中R1为-C1-10烷基，-C3-8环烷基或-C1-10烷基杂环基。
9.权利要求8的化合物，其中R1为异丙基。
10.权利要求1、2或8的化合物或所述化合物的可药用盐，其中所述化合物在体外测定中以小于约100nM的IC50值抑制mTor。
11.一种组合物，其包含权利要求1、2或8的化合物或可药用盐和可药用载体。
12.前述任一权利要求的化合物或可药用盐在制备用于抑制在细胞中存在的蛋白激酶和/或脂质激酶的活性的药物中的用途。
13.权利要求12的化合物或可药用盐的用途，其中所述化合物为权利要求8的化合物或可药用盐。
14.权利要求12的用途，其中所述蛋白激酶为mTor。
15.权利要求12的用途，其中所述化合物以小于约100nM的IC50值抑制mTor。
16.权利要求12的用途，其中所述化合物以小于约10nM的IC50值抑制mTor。
17.权利要求12的用途，其中对蛋白激酶和/或脂质激酶活性的抑制在体外发生。
18.权利要求12的用途，其中对蛋白激酶和/或脂质激酶活性的抑制在体内发生。
19.前述任一权利要求的化合物或可药用盐在制备用于减轻障碍的药物中的用途，所述障碍选自癌症，肾病，骨疾病，炎症性疾病，免疫疾病，神经系统疾病，代谢疾病，呼吸系统疾病和心脏病。
20.权利要求19的用途，其中所述障碍受mTorC1和/或mTorC2介导。
21.权利要求19的用途，其中所述化合物或可药用盐与另一种抗癌药物一起使用。
22.下式化合物或其可药用盐：
其中：
X1为N或C-E1和X2为N；或X1为NH或CH-E1和X2为C；
R1为氢，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
L为不存在或L为C＝O，-C(＝O)O-，-C(＝O)N(R31)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；
k为0或1；
E1和E2独立地为-(W1)j-R4；
E1中的j或E2中的j独立地为0或1；
W1为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
W2为-O-，-NR7-，-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-，-N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-，-N(R7)S(O)2-，-C(O)O-，-CH(R7)N(C(O)OR8)-，-CH(R7)N(C(O)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-，-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-，-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3和R4独立地为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R2为氢，卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32，-SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C2-10烷基-单环芳基，单环芳基-C2-10烷基，C1-10烷基二环芳基，二环芳基--C1-10烷基、经取代的C1-10烷基芳基、经取代的芳基-C1-10烷基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基C2-10烯基，C1-10烷氧基C2-10炔基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂环基C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述二环芳基、单环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2R31，-SO2NR31R32，-SO2NR34R35，-NR31C(＝O)R32，-NR31C(＝O)OR32，-NR31C(＝O)NR32R33，-NR31S(O)0-2R32，-C(＝S)OR31，-C(＝O)SR31，-NR31C(＝NR32)NR33R32，-NR31C(＝NR32)OR33，-NR31C(＝NR32)SR33，-OC(＝O)OR33，-OC(＝O)NR31R32，-OC(＝O)SR31，-SC(＝O)OR31，-P(O)OR31OR32或-SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-R31，-CF3，-OCF3，-OR31，-O-芳基，-NR31R32，-NR34R35，-C(O)R31，-CO2R31，-C(＝O)NR34R35或-C(＝O)NR31R32；
R31，R32，和R33各自独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-C1-10烷基，-CF3，-O-芳基，-OCF3，-OC1-10烷基，-NH2，-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-NH(C1-10烷基)，-NH(芳基)，-NR34R35，-C(O)(C1-10烷基)，-C(O)(C1-10烷基-芳基)，-C(O)(芳基)，-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基，-CO2-芳基，-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-C(＝O)NH(C1-10烷基)，-C(＝O)NR34R35，-C(＝O)NH2，-OCF3，-O(C1-10烷基)，-O-芳基，-N(芳基)(C1-10烷基)，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基，-S(O)0-2芳基，-SO2N(芳基)，-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)，-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35；
-NR34R35，-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被-NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1-6烷基或O-芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；
R7和R8各自独立地为氢，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3-10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代基取代；和
R6为卤素，-OR31，-SH，NH2，-NR34R35，-NR31R32，-CO2R31，-CO2芳基，-C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，-NO2，-CN，-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2芳基，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，-OC1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，卤代C1-10烷基，卤代C2-10烯基，卤代C2-10炔基，-COOH，-C(＝O)NR31R32，-C(＝O)NR34R35，-SO2NR34R35，-SO2NR31R32，-NR31R32或-NR34R35。
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