KR101737192B1

KR101737192B1 - 벤족사졸 키나제 억제제 및 사용 방법

Info

Publication number: KR101737192B1
Application number: KR1020147030732A
Authority: KR
Inventors: 핑다 런; 이 류; 롄성 리; 카트리나 찬; 트로이 에드워드 윌슨
Original assignee: 인텔리카인, 엘엘씨
Priority date: 2008-11-03
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2017-05-17
Also published as: IL233677A0; HUE029906T2; JP5897333B2; EP2365750B1; EP3153023B1; CA2741898A1; US20150306105A1; HK1162855A1; CN104710428A; PL2365750T3; CN102271513B; LT2365750T; IL212586A0; JP2019178151A; KR101690339B1; JP6235058B2; MX341591B; AU2009310364A1; JP2023139324A; US8476431B2

Abstract

본 발명은 특정 단백질 키나제, 예컨대 mTor, 티로신 키나제 및/또는 지질 키나제, 예컨대 PI3 키나제를 조절할 수 있는 화학적 실체 또는 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 이들 키나제 중 하나 이상의 활성을 조절하기 위해, 특히 치료 적용을 위해 이들 조성물을 사용하는 방법이 본 발명에 제공된다.

Description

벤족사졸 키나제 억제제 및 사용 방법{BENZOXAZOLE KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE}

교차 참조

본원은 2008년 11월 3일에 출원된 미국 가출원 제61/198,200호; 2008년 12월 16일에 출원된 미국 가출원 제61/201,923호; 2009년 4월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/214,261호; 2009년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 제61/230,655호; 2009년 9월 17일에 출원된 미국 실용신안 출원 제12/586,309호; 및 2009년 9월 17일에 출원된 미국 실용신안 출원 제12/586,241호의 이점을 청구하며, 상기 문헌 각각은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

발명의 배경

세포 활성은 세포내 사건을 자극하거나 억제하는 외부 신호에 의해 조절될 수 있다. 자극 또는 억제 신호가 세포 내부로 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정은 신호 전달로서 지칭된다. 지난 수십년에 걸쳐, 신호 전달 사건의 캐스케이드가 설명되어 왔고, 이들은 다양한 생물학적 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 신호 전달 경로의 다양한 성분의 결함은 수많은 형태의 암, 염증성 장애, 대사 장애, 혈관 및 뉴런 질환을 비롯한 상당수 질환의 원인인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Gaestel et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234]).

키나제는 중요한 신호전달 분자의 한 부류를 나타낸다. 키나제는 일반적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제로 분류될 수 있으며, 특정 키나제는 이중 특이성을 나타낸다. 단백질 키나제는 다른 단백질 및/또는 그 자신 (즉, 자가인산화)을 인산화하는 효소이다. 단백질 키나제는 일반적으로 그의 기질 이용에 기초하여 세가지 주요 군으로 분류될 수 있다: 티로신 잔기 상의 기질을 우세하게 인산화하는 티로신 키나제 (예를 들어, erb2, PDGF 수용체, EGF 수용체, VEGF 수용체, src, abl), 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상의 기질을 우세하게 인산화하는 세린/트레오닌 키나제 (예를 들어, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), 및 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상의 기질을 인산화하는 이중-특이성 키나제.

지질 키나제는 지질의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 효소, 및 생성된 인산화 지질 및 지질-유래 생물학적 활성 유기 분자는 세포 증식, 이동, 부착 및 분화를 비롯한 여러 다양한 생리적 과정에서 소정의 역할을 한다. 특정 지질 키나제는 막과 회합되어 있고, 세포 막에 함유되거나 회합되어 있는 지질의 인산화를 촉매한다. 이러한 효소의 예로는 포스포이노시티드 키나제 (예컨대, PI3-키나제, PI4-키나제), 디아실글리세롤 키나제 및 스핑고신 키나제를 들 수 있다.

포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 신호전달 경로는 인간 암에서 가장 많이 돌연변이되는 시스템 중 하나이다. PI3K 신호전달은 또한 인간의 여러 다른 질환에서의 주요 요인이다. PI3K 신호전달은 알레르기성 접촉 피부염, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 장애, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병성 합병증 관련 장애, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예컨대 급성 관상동맥 증후군을 비롯한 많은 질환 상태에 관여한다.

PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드 상의 3'-OH 기를 인산화하는 독특하고 보존된 세포내 지질 키나제 패밀리의 구성원이다. PI3K 패밀리는 구별되는 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 방식을 갖는 15종의 키나제를 포함한다 (문헌 [Katso et al., 2001]). 클래스 I PI3K (p110α, p110β, p110δ, 및 p110γ)는 전형적으로 티로신 키나제 또는 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 활성화되어 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PIP₃)를 생성하고, 이는 하류 이펙터, 예컨대 Akt/PDK1 경로에서의 이펙터, mTOR, Tec 패밀리 키나제 및 Rho 패밀리 GTPase와 연관된다. 클래스 II 및 III PI3-K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통해 세포내 트래픽킹에서 핵심적 역할을 한다. PIKK는 세포 성장을 조절하는 단백질 키나제 (mTORC1) 또는 게놈 통합을 모니터링하는 단백질 키나제 (ATM, ATR, DNA-PK 및 hSmg-1)이다.

PIP₃의 생성은 강력한 성장 및 생존 신호를 개시한다. 일부 상피 암에서, 직접적인 유전자 돌연변이에 의해 PI3K 경로가 활성화된다. PI3K 신호전달 경로가 세포 증식 및 분화에서 중추적인 역할을 하기 때문에, 이 경로의 억제는 과다증식성 질환에서 유익할 것으로 믿어진다.

PI3K 신호 전달 경로의 하류 매개자로는 Akt 및 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 들 수 있다. Akt는 PIP₃과 결합하는 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인을 보유하여, Akt 키나제 활성화를 유발한다. Akt는 많은 기질을 인산화하고, 다양한 세포 반응에 대한 PI3K의 주요 하류 이펙터이다. Akt의 완전 활성화는 전형적으로 활성화 루프에서의 T308 및 소수성 모티프에서의 S473의 인산화를 필요로 한다. Akt의 한가지 중요한 기능은 TSC2의 인산화 및 다른 메카니즘을 통해 mTOR의 활성을 증가시키는 것이다.

mTOR은 PI3K 패밀리의 지질 키나제와 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동 및 생존을 비롯한 광범위한 생물학적 과정에 관여한다. mTOR 경로의 조절이상은 다양한 유형의 암에서 보고되어 왔다. mTOR은 성장 인자 및 영양소 신호를 통합하여 단백질 번역, 영양소 흡수, 자식작용 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 다기능성 키나제이다.

mTOR은 두 가지 복합체 (mTORC1 및 mTORC2)로 존재한다. mTORC1은 랩터(raptor) 서브유닛을 함유하고, mTORC2는 릭터(rictor)를 함유한다. 이들 복합체는 차별적으로 조절되고, 전혀 다른 기질 특이성 및 라파마이신 감수성을 갖는다. 예를 들어, mTORC1은 S6 키나제 (S6K) 및 4EBP1을 인산화하여, 증가된 번역 및 리보솜 생물발생을 촉진하여, 세포 성장 및 세포 주기 진행을 촉진한다. S6K는 또한 피드백 경로에서 작용하여 PI3K/Akt 활성화를 감쇠시킨다. mTORC2는 라파마이신에 대해 일반적으로 불감수성이다. 하지만, mTORC2는 Akt와 같은 몇몇 AGC 키나제의 C-말단 소수성 모티프를 인산화함으로써 성장 인자 신호전달을 조정한다. 많은 세포 내용물에서, mTORC2는 Akt의 S473 부위의 인산화를 위해 필요하다.

지난 십년에 걸쳐, mTOR은 세포 성장 제어에서의 그의 역할 및 인간 질환에서의 그의 연관성으로 인해 상당한 관심을 받았다. mTor은 암, 당뇨병, 비만, 심혈관 질환 및 신경계 장애를 비롯한 이로 한정되지는 않는 광범위한 장애와 관련이 있었다. mTOR이 세포내 및 세포외 신호, 예컨대 성장 인자, 영양소, 에너지 수준 및 세포 스트레스에 의해 매개된 신호를 통합시킴으로써 전사, 번역, 자식작용, 액틴 조직 및 리보솜 생체발생을 비롯한 많은 기본적인 생물학적 과정을 변형시키는 것으로 확인되었다.

따라서, 키나제, 특히 단백질 키나제, 예컨대 mTor 및 Akt, 뿐만 아니라 지질 키나제, 예컨대 PI3K는 약물 개발의 주요 표적이다. 본 발명은 새로운 클래스의 키나제 억제제를 제공함으로써 당업계의 요구를 다룬다.

본 발명은 새로운 클래스의 키나제 억제제를 제공함으로써 당업계의 요구를 다룬다.

발명의 개요

본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 I'-A'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

<화학식 I'-A'>

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이고, X₄는 C-R⁹ 또는 N이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고, X₄는 C-R⁹ 또는 N이고;

R₁은 H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고;

L은 부재하거나, -(C=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R³¹)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R³¹)-, 또는 -N(R³¹)-이고;

M₁은 -(W²)_k-R₂로 치환된 벤족사졸릴 또는 -(W²)_k-R₂로 치환된 벤즈이속사졸릴이고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

W¹은 -O-, -NR⁷-, -S(O)_0-2-, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)S(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -C(O)O-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)-, -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-, 또는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이고;

W²는 -O-, -NR⁷-, -S(O)_0-2-, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -N(R⁷)S(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -C(O)O-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)-, -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-, 또는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C_3-8시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _-10알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어 C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

각각의 R³¹, R³² 및 R³³은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기로 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵로 치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소 원자 뿐만 아니라 0, 1 또는 2개 추가의 헤테로원자를 함유하고;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R⁶에 의해 치환되고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐; 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³² 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환되고;

R⁹는 H, 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐; 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³² 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환된다.

일부 실시양태에서, X₄는 C-R⁹이다. 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

본 발명은 또한 화학식 I-A를 갖는 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I-A>

상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 I'-A' 또는 I-A의 화합물의 일부 실시양태에서, X₃은 N이다.

제2 측면에서, 본 발명은 화학식 II-A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 II-A-1>

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이거나; 또는 X₁은 NH 또는 CH-E¹이고, X₂는 C이고;

R₁은 H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고, L은 부재하거나, -(C=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R³¹)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R³¹)-, 또는 -N(R³¹)이고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _-10알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C_2-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C_2-10알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐이거나; 또는 R⁶은 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C_2-10알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C_2- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환된다.

제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 III>

상기 식에서,

R₁은 -H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고;

M₁은 -(W²)_k-R₂로 치환된 벤족사졸릴이고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어 C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 IV-A-1>

상기 식에서,

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

R₂, R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어 C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C_1-10알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _-10알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _-10알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-A 또는 화학식 IV-B의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 IV-A>

<화학식 IV-B>

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이고, X₄는 CR⁹ 또는 N이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고, X₄는 CR⁹ 또는 N이고;

R¹은 -H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R⁵는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²이고;

각각의 R³¹, R³² 및 R³³은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵로 치환되고;

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X₄는 CR⁹이다. 또 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, E²는 -H이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X₁은 NH이고, X₂는 C이다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R³¹ 및 R³²는 -H이다.

화학식 I'-A', I-A, I-B, III (III-A 및 III-B 포함), C 또는 C"의 화합물의 일부 실시양태에서, M₁은 2-위치에서 -(W²)_k-R₂로 치환된 벤족사졸릴 잔기이다. 일부 실시양태에서, M₁은 -(W²)_k-R₂로 임의로 치환된 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기이다 . 일부 실시양태에서, M₁은 그의 2-위치에서 -(W²)_k-R₂로 임의로 치환된 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기이다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, M₁은 하기 구조 중 하나를 갖는 잔기이다:

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-, 또는 -N(R⁷)S(O)₂-이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NH-이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -(CH)₂-이다. 본 발명의 화합물의 추가의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHC(O)-이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHS(O)₂-이다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R₁은 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고, 여기서 R³은 수소, -OH, -OR³¹, -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬 또는 -OH로 치환된다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R₁은 비치환되거나, C₁ _- ₁₀알킬 또는 시클로C_3- ₁₀알킬로 치환된다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R₂는 -H이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R₂는 알킬이다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물, R₂는 메틸이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R₂는 이소프로필이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R₂는 시클로알킬이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R₂는 시클로프로필이다.

본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, E²는 -H이고; X₁ 및 X₂는 N이고; R₁은 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고; R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고; 여기서 -(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고;

R₁은 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³ 치환기에 의해 치환되고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환된다.

한 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

상기 식에서, R₁은 -C₁ _- ₁₀알킬, -C₃ _- ₈시클로알킬 또는 -C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 예를 들어, R₁은 이소프로필이다.

본 발명은 추가로 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

R₁은 수소, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³ 치환기에 의해 치환되고;

L은 부재하거나, C=O, -C(=O)O-, -C(=O)N(R³¹)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R³¹)-, 또는 -N(R³¹)-;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_2-10알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬, 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

각각의 R³¹, R³² 및 R³³은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵로 치환되고;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R⁶ 치환기에 의해 치환되고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환된다.

본 발명은 또한 화학식 C의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

T₁은 할로이고;

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고;

R₁은 수소, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고;

각각의 G는 독립적으로 H 또는 R_G1이고; R_G1은 알킬, 알케닐 또는 아릴이거나; 또는

의 G 기는 함께 결합하여 5- 또는 6-원 시클릭 잔기를 형성하고;

화학식 B의 M은 M₁ 잔기이고, 여기서 화학식 B의 M₁ 잔기 및 화학식 C의 M₁ 잔기는 동일하고, 하기 구조 중 하나를 갖고,

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

R²는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C_1-10알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _-10알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴 또는 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬, 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적인 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

R⁵는 수소이고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환되고;

화학식 B의 M₁ 및 화학식 C의 M₁은 동일하고; 화학식 A의 R₁ 및 화학식 C의 R₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₁ 및 화학식 C의 R₃₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₂ 및 화학식 C의 R₃₂는 동일하고; 화학식 A의 X₁ 및 화학식 C의 X₁은 동일하고; 화학식 A의 X₂ 및 화학식 C의 X₂는 동일하고; 화학식 A의 X₃ 및 화학식 C의 X₃은 동일하다.

화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, T₁은 요오도 또는 브로모이다.

화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물이다.

화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 B의 화합물 및 화학식 C의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고; 여기서 -(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물을 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)의 존재 하에서 화학식 B의 화합물과 반응시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물을 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)의 존재 하에서 화학식 B의 화합물과 반응시키는 경우, 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)는 화학식 A의 화합물의 약 0.05 몰 당량 내지 약 0.20 몰 당량, 또는 약 0.07 몰 당량 내지 약 0.15 몰 당량의 양으로 존재한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

상기 식에서,

T₁은 할로이고; X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고; 여기서 화학식 A의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고; 여기서 화학식 C의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고;

화학식 B의 M은 M₁ 잔기이고, 여기서 화학식 B의 M₁은 하기 구조 중 하나를 갖고,

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵로 치환되고,

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소 원자 뿐만 아니라 0, 1 또는 2개 추가의 헤테로원자를 함유한다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고; R₁은 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³ 치환기에 의해 치환되고; R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고; 여기서 -(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.

<화학식 C>

상기 식에서,

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 유기 용매를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 G-6-B의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 G-6의 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 G-6-B의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

화학식 G-6-B의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 산은 염산이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 G-6의 화합물의 합성에 효과적인 조건 하에서 화학식 1-2의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 G-6의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1-2의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 1-1의 화합물을 시아노겐 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1-2의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

화학식 1-2의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 시아노겐 할라이드는 시아노겐 브로마이드이다.

추가 측면에서, 본 발명은 화학식 B의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 염기 및 트리알킬 보레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 B의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서, G는 알킬이고; T₂는 할로, 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트이고; 각각의 화학식 D의 M 및 화학식 B의 M은 M₁ 잔기이고, 여기서 화학식 D의 M₁ 잔기 및 화학식 B의 M₁ 잔기는 동일하고, 하기 구조 중 하나를 갖고,

R⁵는 수소이고; k는 1이고; -W²-R₂는 -NH-G_p이고;

G_p는 아세틸, tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 또는 p-메톡시벤질 (PMB)이고; 여기서 화학식 B의 G_p 및 화학식 D의 G_p는 동일하다.

화학식 B의 화합물을 합성하기 위한 방법의 다른 실시양태에서, 염기는 n-부틸리튬이다. 또 다른 실시양태에서, 트리알킬 보레이트는 트리이소프로필 보레이트이다. 화학식 B의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 D의 화합물 및 화학식 B의 화합물은 -(W²)_k-가 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

일부 실시양태에서, 상기 공정은 -W²-R₂가 -NH₂인 화학식 B의 화합물을 수득하는데 효과적인 조건 하에서 -W²-R₂가 -NH-G_p이고 G_p가 tert-부틸 카르바메이트인 화학식 B의 화합물을 시약과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 염산이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 3-4의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 3-3의 화합물을 시아노겐 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3-4의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고; 여기서 화학식 3-3의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고; 여기서 화학식 3-4의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

여기서, 화학식 3-3의 R₁ 및 화학식 3-4의 R₁은 동일하고; 화학식 3-3의 R₃₁ 및 화학식 3-4의 R₃₁은 동일하고; 화학식 3-3의 R₃₂ 및 화학식 3-4의 R₃₂는 동일하고; 화학식 3-3의 X₁ 및 화학식 3-4의 X₁은 동일하고; 화학식 3-3의 X₂ 및 화학식 3-4의 X₂는 동일하고; 화학식 3-3의 X₃ 및 화학식 3-4의 X₃은 동일하다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 3-3의 화합물 및 화학식 3-4의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환된 화합물이다.

화학식 3-4의 화합물을 합성하기 위한 일부 실시양태에서, 시아노겐 할라이드는 시아노겐 브로마이드이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 3-3의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 3-2의 화합물을 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3-3의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

여기서, 화학식 3-2의 R₁ 및 화학식 3-3의 R₁은 동일하고; 화학식 3-2의 R₃₁ 및 화학식 3-3의 R₃₁은 동일하고; 화학식 3-2의 R₃₂ 및 화학식 3-3의 R₃₂는 동일하고; 화학식 3-2의 X₁ 및 화학식 3-3의 X₁은 동일하고; 화학식 3-2의 X₂ 및 화학식 3-3의 X₂는 동일하고; 화학식 3-2의 X₃ 및 화학식 3-3의 X₃은 동일하다.

화학식 3-3의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 시약은 (a) 나트륨 디티오나이트 또는 (b) 수소 기체의 존재 하에서의 탄소상 팔라듐이다.

화학식 3-3의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 3-2의 화합물 및 화학식 3-3의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환된 것인 화합물이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 3-2의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 3-1의 화합물을 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3-2의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고; 여기서 화학식 3-1의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고; 여기서 화학식 3-2의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

여기서, 화학식 3-1의 R₁ 및 화학식 3-2의 R₁은 동일하고; 화학식 3-1의 R₃₁ 및 화학식 3-2의 R₃₁은 동일하고; 화학식 3-1의 R₃₂ 및 화학식 3-2의 R₃₂는 동일하고; 화학식 3-1의 X₁ 및 화학식 3-2의 X₁은 동일하고; 화학식 3-1의 X₂ 및 화학식 3-2의 X₂는 동일하고; 화학식 3-1의 X₃ 및 화학식 3-2의 X₃은 동일하다.

화학식 3-2의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 시약은 질산이다.

화학식 3-2의 화합물을 합성하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 화학식 3-1의 화합물 및 화학식 3-2의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

본 발명은 또한 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

<화학식 E>

상기 식에서,

G는 H 또는 R_G1이고; R_G1은 알킬, 알케닐 또는 아릴이거나; 또는

R_G2는 H, 아세틸, tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 또는 p-메톡시벤질 (PMB)이다.

일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 다음과 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 F의 화합물 또는 그의 염이다.

<화학식 F>

상기 식에서, R_G2는 H, tert-부틸 카르바메이트, 아세틸, tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 또는 p-메톡시벤질 (PMB)이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3-3'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

<화학식 3-3'>

상기 식에서,

여기서 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

R³⁶은 NH₂ 또는 NO₂이다.

일부 실시양태에서, 화학식 3-3'의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

-(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3-3의 화합물 또는 그의 염 및 시아노겐 할라이드를 포함하는 조성물을 제공한다.

<화학식 3-3>

상기 식에서,

여기서 2개 이하의 질소 고리 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

각각의 R³¹, R³² 및 R³³은 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기로 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나, 1개 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC_1-10알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C_1-10알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C_1-10알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵로 치환되고;

화학식 3-3의 화합물 및 시아노겐 할라이드를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 시아노겐 할라이드는 시아노겐 브로마이드이다.

화학식 3-3의 화합물 및 시아노겐 할라이드를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 3-3의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

화학식 3-3의 화합물 및 시아노겐 할라이드를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 화학식 3-4의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.

<화학식 3-4>

상기 식에서,

화학식 3-3의 R₁ 및 화학식 3-4의 R₁은 동일하고; 화학식 3-3의 R₃₁ 및 화학식 3-4의 R₃₁은 동일하고; 화학식 3-3의 R₃₂ 및 화학식 3-4의 R₃₂는 동일하고; 화학식 3-3의 X₁ 및 화학식 3-4의 X₁은 동일하고; 화학식 3-3의 X₂ 및 화학식 3-4의 X₂는 동일하고; 화학식 3-3의 X₃ 및 화학식 3-4의 X₃은 동일하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3-1의 화합물 또는 그의 염 및 니트로화 시약을 포함하는 조성물을 제공한다.

<화학식 3-1>

상기 식에서,

여기서 2개 이하의 질소 고리 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

화학식 3-1의 화합물 및 니트로화제를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 3-1의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

-(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

일부 실시양태에서, 니트로화제는 질산이다.

화학식 3-1의 화합물 및 니트로화제를 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 화학식 3-2의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.

<화학식 3-2>

상기 식에서,

화학식 3-1의 R₁ 및 화학식 3-2의 R₁은 동일하고; 화학식 3-1의 R₃₁ 및 화학식 3-2의 R₃₁은 동일하고; 화학식 3-1의 R₃₂ 및 화학식 3-2의 R₃₂는 동일하고; 화학식 3-1의 X₁ 및 화학식 3-2의 X₁은 동일하고; 화학식 3-1의 X₂ 및 화학식 3-2의 X₂는 동일하고 화학식 3-1의 X₃ 및 화학식 3-2의 X₃은 동일하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 C의 화합물을 합성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

T₁은 할로이고;

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고; 여기서 화학식 A의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고; 여기서 화학식 C의 화합물의 2개 이하의 고리 질소 원자는 인접하고;

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C_1-10알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _-10알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _-10알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴 또는 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬, 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적인 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고;

R⁵는 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²이고;

화학식 B의 M₁ 및 화학식 C의 M₁은 동일하고; 화학식 B의 R⁵ 및 화학식 C의 R⁵는 동일하고; 화학식 A의 R₁ 및 화학식 C의 R₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₁ 및 화학식 C의 R₃₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₂ 및 화학식 C의 R₃₂는 동일하고; 화학식 A의 X₁ 및 화학식 C의 X₁은 동일하고; 화학식 A의 X₂ 및 화학식 C의 X₂는 동일하고; 화학식 A의 X₃ 및 화학식 C의 X₃은 동일하다.

화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법의 실시양태의 일부에서, 각각의 화학식 A의 화합물 및 화학식 C의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

-(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

화학식 C의 화합물을 합성하기 위한 방법의 실시양태의 일부에서, 화학식 B의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다.

상기 식에서,

T₁은 할로이고;

화학식 B의 M은 M₁ 잔기이고, 여기서 화학식 B의 M₁ 잔기는 하기 구조 중 하나를 갖고,

E¹은 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은

X₁ 및 X₂는 N이고, X₃은 C이고;

-(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물이다.

화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 화학식 C의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.

<화학식 C>

상기 식에서,

화학식 B의 M₁ 및 화학식 C의 M₁은 동일하고; 화학식 B의 R⁵ 및 화학식 C의 R⁵는 동일하고; 화학식 A의 R₁ 및 화학식 C의 R₁은 동일하고; 화학식 A의 R₁ 및 화학식 C의 R₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₁ 및 화학식 C의 R₃₁은 동일하고; 화학식 A의 R₃₂ 및 화학식 C의 R₃₂는 동일하고; 화학식 A의 X₁ 및 화학식 C의 X₁은 동일하고; 화학식 A의 X₂ 및 화학식 C의 X₂는 동일하고; 화학식 A의 X₃ 및 화학식 C의 X₃은 동일하다.

추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I-B>

상기 식에서,

X₁은 N이고, X₂는 C이거나; X₁은 C-E¹이고, X₂는 C이고;

M₁은 하기 구조 중 하나를 갖는 잔기이고,

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

W²는 -O-, -NR⁷-, -S(O)_0-2-, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -N(R⁷)S(O)-, -N(R⁷)S(O)_{2-, -}C(O)O-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)-, -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-, 또는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이고;

일부 실시양태에서, 화학식 I-B의 화합물은 M₁이

인 화합물이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-A 또는 화학식 IV-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 IV-A>

<화학식 IV-B>

상기 식에서,

X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 N이고, X₃은 C이거나; 또는 X₁은 N 또는 C-E¹이고, X₂는 C이고, X₃은 N이고, X₄는 CR⁹ 또는 N이고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

화학식 IV-A의 화합물 또는 화학식 IV-B의 일부 실시양태에서, X₄는 CR⁹이다. 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 지질 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 단백질 키나제 및 지질 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ, DNA-PK, mTorC (mTorC1 및 mTorC2 포함), Abl, VEGFR, EphB4, Tie2, Flt3, PDGFR, RET, InsR, ATM, ATR, hSmg-1, 및 IGFR로 이루어진 군으로부터 선택된 키나제를 억제한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 100 nM 미만의 IC₅₀ 값으로 mTor을 억제한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 10 nM 미만의 IC₅₀ 값으로 mTor을 억제한다.

추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 E²가 -H이고; X₁ 및 X₂가 N이고; R₁이 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고; R³이 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고; 여기서 -(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 X₄가 CR⁹인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 E²가 -H인 화합물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X₁은 NH이고, X₂는 C이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₃₁ 및 R₃₂가 -H인 화합물이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 -(W²)_k-가 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-, 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다. 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NH-이다. 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -(CH)₂-이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHC(O)-이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시양태에서, -(W²)_k-는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHS(O)₂-이다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₁이 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고, 여기서 R³이 수소, -OH, -OR³¹, -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬 또는 -OH로 치환된 것인 화합물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹은 비치환되거나, C₁ _- ₁₀알킬 또는 시클로C₃ _- ₁₀알킬로 치환된다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₂가 알킬인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, R₂는 메틸이다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물, R₂의 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R₂는 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R₂는 시클로프로필이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에 존재하는 단백질 키나제 및/또는 지질 키나제의 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 E²가 -H이고; X₁ 및 X₂가 N이고; R₁이 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고; R³이 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²로 치환되고; 여기서 -(W²)_k-가 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 X₄가 CR⁹인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 E²가 -H인 화합물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고, X₂는 N이다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X₁은 NH이고, X₂는 C이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₃₁ 및 R₃₂가 -H인 화합물이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 -(W²)_k-가 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-, 또는 -N(R⁷)S(O)₂-인 화합물이다. 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NH-이다. 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -(CH)₂-이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHC(O)-이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시양태에서, -(W²)_k-는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, -(W²)_k-는 -NHS(O)₂-이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₁이 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적인 R³에 의해 치환되고, 여기서 R³이 수소, -OH, -OR³¹, -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬 또는 -OH로 치환된 것인 화합물이다. 본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, R₁은 비치환되거나, C₁ _- ₁₀알킬 또는 시클로C₃ _- ₁₀알킬로 치환된다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6 또는 N-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R₂가 알킬인 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, R₂는 메틸이다. 본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R₂는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R₂는 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R₂는 시클로프로필이다.

본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 억제는 암, 신장 질환, 골 장애, 염증 질환, 면역 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 호흡기 질환, 심장 질환, 및 본원에 기재된 임의의 다른 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 앓는 대상체에서 일어난다. 또한, 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 PI3K에 비해 mTor-매개 신호 전달의 선택적인 억제를 제공한다. 일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 라파마이신에 비해 mTor-매개 활성을 더욱 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서 라파마이신-내성 상태를 위한 대체 치료를 제공한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 PI3-키나제α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 모든 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)와 비교해서 mTorC1 및 mTorC2 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 확인된 바와 같이 약 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM 또는 심지어 1 pM 또는 그보다 적은 IC₅₀ 값으로 mTor 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 100 nM, 200 nM, 500 nM 또는 1 uM, 5 uM 또는 10 uM 또는 그보다 높은 농도에서는 유형 I PI3-키나제를 억제하는데 실질적으로 효과적이지 않다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 비교가능한 몰 농도에서 시험하였을 때 라파마이신에 비해 Akt (S473) 및 Akt (T308)의 인산화를 더욱 효과적으로 억제한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 mTorC1 및/또는 mTorC2 상의 ATP-결합 부위에 결합하기 위해 ATP와 경쟁한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 상기 세포의 아폽토시스 또는 세포 주기 정지를 유도한다.

본 발명은 세포 증식을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내 키나제 검정에 의해 확인된 바와 같이 하나 이상의 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)에 비해 mTorC1 및/또는 mTorC2 활성을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 유형 I PI3-키나제는 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포-증식의 억제는 MTS 세포 증식 검정, 레자주린 검정, 콜로니 형성 검정, 유동세포계측법 및 세포 분열 트래커 염료 검정으로 이루어진 군으로부터 선택된 검정에 의해 입증된다.

별도의 관련 실시양태에서, 본 발명은 세포-기재 검정 또는 시험관내 키나제 검정에 의해 확인된 바와 같이 하나 이상의 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)에 비해 mTorC1 및 mTorC2 활성 모두를 선택적으로 억제하는 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 유형 I PI3-키나제는 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이로써 잔기 S473 및 T308에서의 Akt 인산화가 동시에 억제되는 것인, 세포에서 Akt (S473) 및 Akt (T308) 둘 다의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포에서 Akt의 전체 활성화를 억제하는 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 항암제를 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 세포 증식의 억제가 상기 화합물 및 상기 항암제의 상승작용 효과를 통해 개선되는 것인, 신생물성 세포의 증식을 실질적으로 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포-기재 검정 또는 시험관내 키나제 검정에서 확인된 바와 같이 하나 이상의 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)에 비해 mTorC1 및/또는 mTorC2 활성을 선택적으로 억제하는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 mTorC1 및/또는 mTorC2에 의해 매개되는 의학적 상태의 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 유형 I PI3-키나제는 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, mTorC1 및/또는 mTorC2에 의해 매개되는 의학적 상태를 개선하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 세포에서 Akt의 전체 활성화를 실질적으로 억제하는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 항암제를 신생물성 상태를 갖거나 그의 위험이 있는 것으로 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료의 효능이 상기 화합물 및 상기 항암제의 상승작용 효과를 통해 개선되는 것인, 신생물성 상태를 갖거나 그의 위험이 있는 것으로 진단된 대상체를 위한 조합 치료를 제공한다.

일부 실시양태에서, 대상 방법에서 사용되는 화합물은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 모든 유형 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)에 비해 mTorC1 및 mTORC2 활성 모두를 선택적으로 억제하는 화합물이다.

일부 다른 실시양태에서, 대상 방법에서 사용되는 항암제에는 라파마이신, 글리벡, 또는 라파마이신 또는 글리벡의 포유동물 표적을 억제하는 그의 유도체가 포함되나 이로 제한되지 않는다.

다양한 신생물성 상태를 하나 이상의 대상 조성물을 이용하여 치료할 수 있다. 그와 같은 상태에는 신생물성 상태, 예컨대 재협착, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 비-소세포 폐 암종, 및 백혈병 또는 자가면역 장애로부터 선택된 암이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 및/또는 항암제는 비경구로, 경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 근육내로, 리포좀으로, 카테터 또는 스텐트에 의해 국부 전달로, 피하로, 지방내로, 또는 경막내로 투여될 수 있다.

참고 문헌의 포함

본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 이들 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명에 따라 특정 단백질 키나제, 예컨대 mTor, 티로신 키나제 및/또는 지질 키나제, 예컨대 PI3 키나제를 조절할 수 있는 새로운 종류의 키나제 억제제를 제공함으로써 그러한 키나제의 활성 억제와 관련된 각종 질환을 효과적으로 제어할 수 있게 되었다.

도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부하는 특허청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리가 사용된 예시적 실시양태를 기술하는 하기 상세한 설명 및 하기 첨부된 도면을 참고로 하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1a-1b는 종래의 항암 약물 또는 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물을 사용하여 시험관내에서 광범위한 신생물성 세포주를 이용하여 수행한 세포 증식 억제 검정의 결과를 요약한다. 실험 절차는 본원에, 예를 들어 실시예 17에 기재된다. 억제 정도는 본원의 도면에서 세포 증식을 억제하데 있어서 증가 차수로 +, ++, +++, ++++ 또는 +++++로서 기록된다. 결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 동일한 조건 하에서 시험할 때 종래의 항암 약물보다 1 또는 2 차수 적은 농도에서 세포 증식의 50％ 억제를 달성하는 것으로 입증된다.
도 2는 잔기 47 뿐만 아니라 p4EBP1 및 pRAS40을 비롯한 mTOR의 하류에 있는 다른 신호전달 분자에서의 pAKT 인산화를 억제하는데 있어서 표 1의 화합물의 용량 의존적 효과를 설명하는 웨스턴 블롯이다. 결과는 본 발명의 대상 mTOR 억제제가 라파마이신에 비해 Akt 인산화의 억제에서 더욱 효과적임을 입증한다.
도 3a는 3 mg/kg, 1 mg/kg 또는 0.3 mg/kg 용량의 화합물의 투여시 약 14 일의 연구 과정에 걸쳐 종양 모델, 예컨대 U87 인간 교모세포종 이종이식 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는데 있어서 대상 발명의 표 1의 화합물의 생체내 효과를 도시한다. 도 3b는 시험 동물, 및 음성 대조군 동물 (PEG400 처리)로부터 또는 표 1의 화합물로 0.3 mg/kg 1일 1회, 1 mg/kg 1일 1회 또는 3 mg/kg 2일 1회 처리한 시험 동물로부터 취한 종양의 크기를 도시한다. 도 3c는 치료 과정에 걸쳐 측정된 음성 대조군 및 시험 동물의 체중의 플롯이다. 결과는, 상기 화합물이 널리 관용성이고, 치료 기간 동안에 유의한 체중 감소가 검출되지 않으며, 종양 성장이 시험된 조건 하에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 투여에 의해 유의하게 억제됨을 입증한다.
도 4a는 mTOR 신호전달, 특히 AKT(473), PRAS40, S6(240) 및 4EBP-1의 인산화를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위한 실험 절차를 설명한다. 이러한 신호전달 분자의 인산화 패턴은 도 4b에 도시된다.
도 5는 표 1의 화합물을 이용한 지질 및 단백질 키나제 선택성 검정의 결과를 도시한다.
도 6은 PC3 세포 증식, PC3 pAKT 활성화 및 원발성 종양 세포주 증식의 본 발명의 표 1의 화합물의 효과를 도시한다. 추가로, 표 1의 화합물의 특이성은 전혈의 성분에 의해 하나 이상의 화합물의 비-특이적 결합/비활성화를 시험하기 위해 전혈에서 Jurakt 세포를 배양시킴으로써 시험되었다.
도 7a-7b는 세포 증식 및 PI3K 경로 활성화에 대한 본 발명의 표 1의 화합물의 효과를 라파마이신과 비교하여 도시한다. 도 7a는 라파마이신 및 표 1로부터의 본 발명의 화합물에 반응하여 PC3 세포 증식의 용량 반응 곡선을 나타내는 그래프를 도시한다. 도 7b는 표 1로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 의한 PI3K 경로 표적의 인산화의 억제의 웨스턴 블롯 분석을 라파마이신과 비교하여 도시한다.
도 8a-8b는 지정된 세포주의 증식에 대한 본 발명의 표 1의 화합물의 효과의 비교를 도시한다. 도 8a는 폐 및 결장으로부터 유래된 세포주의 억제에 대한 화합물의 IC₅₀을 도시하고, 이들 세포주와 관련된 각각의 증식 활성화 돌연변이를 열거한다. 도 8b는 지정된 다양한 활성화 돌연변이를 포함하는 세포주의 증식에 대한 본 발명의 표 1의 화합물의 효과를 Pan PI3 키나제 억제제, 또는 mTOR 또한 억제하는 Pan PI3 키나제 억제제에 의해 제공된 억제와 비교하여 도시한다.
도 9a-9b는 HCT116 및 SW620 세포에서 세포 주기 진행에 대한 본 발명의 표 1의 화합물의 효과를 다양한 다른 화합물과 비교하여 도시한다. 도 9a는 세포 주기 진행에 대한 500 nM의 화합물의 억제 효과를 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 그리고 10 uM 독소루비신과 비교하여 도시한다. 도 9b는 상이한 두 세포주에 대한 배양 동안 G₀/G₁ 상에 존재하는 세포의 집단에 대한 지정된 화합물의 효과를 도시한다.
도 10은 U87-MG 이종이식 종양 마우스 모델로부터의 종양 세포에서 인산화에 대한 본 발명의 표 1의 화합물의 효과의 웨스턴 블롯 분석을 도시한다.
도 11a-11d는 암컷 무흉선 누드 마우스에서 U87-MG, A549, ZR-75-1 및 786-O 이종이식 종양의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 표 1의 화합물의 경구 투여의 효능을 도시한다.
도 12는 비히클, 1 mg/kg 또는 3 mg/kg의 본 발명의 화합물을 경구 투여한 마우스로부터 절제된 U87-MG 이종이식 종양의 종양 덩어리의 TUNEL 염색의 결과를 도시한다. 이러한 결과는 본 발명의 표 1의 화합물의 존재 하에서 증가된 생체내 아폽토시스를 나타낸다. 도 12는 본 발명의 화합물의 용량이 증가함에 따라 감소하는 절제된 U87 종양의 크기를 추가로 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 나타나고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태는 오직 실시예에 의해서만 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환은 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 일어날 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부된 청구항은 본 발명의 범위를 한정하고, 이들 청구항 및 그의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허 및 공보는 참고로 포함된다.

명세서 및 청구항에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확히 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 비롯하여 의도된 용도를 수행하기에 충분한, 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 용도 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서의 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도하는 용량에 적용된다. 구체적인 용량은 선택된 특정 화합물, 이어질 투여 레지멘, 다른 화합물과의 조합 투여 여부, 투여 시점, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.

본원에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "개선시키는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 상기 용어들은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하나 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료적 이점은 치료될 근본적인 장애의 근절 또는 경감을 의미한다. 또한, 치료적 이점은, 대상체가 여전히 근본적인 장애로 고생할 수 있지만, 대상체에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리적 증상의 근절 또는 경감으로 달성된다. 예방적 이점의 경우, 특정 질환의 발병 위험이 있는 대상체에게 또는 질환이 진단되지는 않았을 지라도 상기 질환의 생리적 증상 중 하나 이상을 보고한 대상체에게 조성물을 투여할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료적 이점"은 상기 기재된 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태 진행의 지연, 중지 또는 역행, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "공동 투여", "~와/과 조합하여 투여되는" 및 이들의 문법상 등가물은, 작용제 및/또는 그의 대사물질이 모두 동일한 시간에 대상체에 존재하도록 2종 이상의 작용제들을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 별도의 조성물들의 동시 투여, 별도의 조성물들의 상이한 시점에서의 투여 또는 두 작용제가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염을 지칭하며, 단지 예로서 분자가 산성 관능기를 함유하는 경우에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등의 염이 포함되고, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트 (메탄 술포네이트), 에탄 술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 포스페이트 등이 포함된다. 1개가 넘는 염기성 잔기를 갖는 화합물에서, 1개 초과의 염기성 잔기는 염 형태, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만 비스- 또는 트리스- 염으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 1개 초과의 염기성 잔기를 갖는 화합물은 염기성 잔기 중 1개에서만 염을 형성할 수 있다.

용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환가능하게 사용되고, 이들은 표적 단백질의 활성 억제에 의해서든지 또는 발현 억제에 의해서든지 간에 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단밸질의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 길항제는 본원에서 표적과 특이적으로 상호작용하지만 (예를 들어, 표적에 결합하지만), 표적 단백질이 하나의 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물도 또한 상기 정의 내에 특정적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확장과 관련이 있다.

본원에서 사용된 용어 "효능제"는 표적 단백질의 활성 억제에 의해서든지 또는 발현 억제에 의해서든지 간에 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 효능제는 본원에서 표적과 특이적으로 상호작용하지만 (예를 들어, 표적에 결합하지만), 표적 폴리펩티드가 하나의 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물도 또한 상기 정의 내에 특정적으로 포함된다.

본원에서 사용된 "작용제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 제약학적 또는 화학적 화합물 또는 다른 잔기를 지칭한다. 비제한적인 예로는 단순한 또는 복잡한 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 또는 화학요법 화합물을 들 수 있다. 다양한 화합물, 예를 들어 소분자 및 올리고머 (예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 코어 구조에 기초한 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 다양한 천연 공급원이 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 스크리닝용 화합물을 제공할 수 있다.

"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내부로 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정이다. 신호 전달 경로의 조절인자는 동일한 특정 신호 전달 경로로 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절인자는 신호전달 분자의 활성을 증대시키거나 (효능제) 저해시킬 (길항제) 수 있다.

"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물성 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입, 또는 좌제의 형태를 비롯한 다양한 방법에 의해 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 작용제를 투여하는 것을 의미한다.

용어 "세포 증식"은 분열의 결과로서 세포 수가 변화하는 현상을 지칭한다. 상기 용어는 또한 증식 신호와 일치되게 세포 형태가 변화하는 (예를 들어, 크기가 증가하는) 세포 성장을 포함한다.

생물학적 활성제에 적용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접 또는 간접 상호작용을 통해 표적이 아닌 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.

생물학적 활성제에 적용되는 "mTorC1 및/또는 mTorC2 활성"은 mTorC1 및/또는 mTorC2에 의해 매개되는 신호 전달을 조절하는 작용제의 능력을 지칭한다. 예를 들어, mTorC1 및/또는 mTorC2 활성의 조절은 PI3K/Akt/mTor 경로로부터의 신호전달 출력의 변화에 의해 입증된다.

본원에서 사용된 용어 "B-ALL"은 B-세포 급성 림프구성 백혈병을 지칭한다.

"대상체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서 대상체는 포유동물이고, 일부 실시양태에서 대상체는 인간이다.

"방사선 요법"은 전문가에게 공지된 통상의 방법 및 조성물을 이용하여 대상체를 방사선 방사체, 예컨대 알파-입자 방출 방사성핵종 (예를 들어, 액티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전이 (LET) 방사선 방사체 (즉, 베타 방사체), 전환 전자 방사체 (예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP) 또는 고-에너지 방사선 (제한 없이, X-선, 감마선 및 중성자 포함)에 노출시키는 것을 의미한다.

"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상체에게 투여시 비활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 두 문헌 모두 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도되고, 이는 상기 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형하여 제조될 수 있고, 상기 변형물은 통상적인 처리로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는, 활성 화합물 중의 히드록시 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "생체내"는 대상체의 체내에서 일어나는 사건을 지칭한다.

용어 "시험관내"는 대상체의 체외에서 일어나는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 검정은 대상체 검정의 외부에서 수행되는 임의의 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 살아있거나 죽은 세포를 사용하는 세포-기재 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 또한 무손상 세포를 사용하지 않는 세포-비함유 검정을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 화합물 명칭 잔기의 연결은 인용된 잔기의 가장 오른쪽에서 이루어진다. 즉, 치환기 명칭은 말단 잔기에서 시작하여, 임의의 연결 잔기로 이어지고, 연결 잔기에서 끝난다. 예를 들어, 헤테로아릴티오 C₁ _-4 알킬은 치환기를 보유하는 화학종에 연결하는 C₁ _-4 알킬 라디칼에 티오 황을 통해 연결된 헤테로아릴기를 갖는다. 이 조건은 예를 들어 "-L-C₁ _-10 알킬-C₃ _-8 시클로알킬"과 같은 화학식이 제시된 경우에는 적용되지 않다. 이러한 경우에는, 말단 기는 치환기를 보유하는 화학종에 그 자체가 연결되는 성분 L에 부착된 연결 C₁ _-10 알킬 잔기에 부착된 C₃ _-8 시클로알킬기이다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주에 속한다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 분율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 트리튬 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 여부에 상관없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물이 본 발명의 범위에 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 예를 들어, "C₁ _- ₄알킬"은 직쇄형 또는 분지형 배위의 1-4개의 탄소, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 갖는 알킬을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 용어 "알킬"은 분지형 및 직쇄형 알킬기 둘 다 또는 시클릭 탄화수소기 또는 이들의 조합을 포함한다. 알킬기는 완전 포화이고, 비치환되거나 치환되고, 탄소 원자의 수가 지정된 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소를 의미하고, C₂-C₁₀은 2 내지 10개의 탄소를 의미함). 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코실 등이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로기로 치환된 알킬기, 예를 들어 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-요오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 등을 지칭한다.

용어 "아실"은 -C(=O)-R의 구조를 지칭하며, 여기서 R은 일반적인 가변 치환기, 예컨대 상기 기재된 R₁이다. 예에는 알킬케토, (비)(시클로)알킬케토, (시클로)알케닐케토, 알키닐케토, 아릴케토, 헤테로아릴케토, 헤테로시클릴케토, 헤테로비시클로알킬케토, 스피로알킬케토가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아실 잔기는 비치환되거나 R 상에서 치환된다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은, 비치환되거나, 예를 들어, 알킬, 히드록시, 옥소, 또는 할로, 예컨대 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 시클로헥실, 4-클로로시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등에 의해 치환된 3 내지 8개의 탄소 시클릭 지방족 고리 구조를 지칭한다.

용어 "C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬"은, 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클로알킬 연결기에 부착된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들어 2-메틸 시클로프로필 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "비시클로알킬"은, 공통으로 2개 이상의 원자를 갖는 비치환되거나 치환된 2개의 시클로알킬 잔기로 구성되는 구조를 지칭한다. 시클로알킬 잔기가 공통으로 정확히 2개의 원자를 갖는다면, 이들은 "융합"된 것으로 언급된다. 그 예로는, 비시클로[3.1.0]헥실, 퍼히드로나프틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬 잔기가 공통으로 2개 초과의 원자를 갖는다면, 이들은 "브릿징"된 것으로 언급된다. 그 예로는, 비시클로[3.2.1]헵틸 ("노르보르닐"), 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는, 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.

용어 "헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 질소, 인, 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있거나 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 잔기의 알킬 부분은 비치환되거나 치환된다. 그 예로는, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, 및 -CN이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 2 또는 3개 이하의 헤테로원자가 연속적일 수 있는데, 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃일 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며, 이는 예를 들어 비제한적으로 -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-이다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 사슬 말단 중 한쪽 또는 둘다에 위치할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 어떠한 배향도 연결기의 화학식이 씌여진 방향에 의해 의미되지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-는 -C(O)OR'- 및 -R'OC(O)- 둘다를 나타낸다. 상기한 바와 같이, 본원에 사용되는 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO₂R' 등의, 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착되는 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급된 후 특정 헤테로알킬기 (예컨대 -NR'R" 등)가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"이 중복되거나 상호 배타적이 아닌 것으로 이해될 것이다. 대신에, 특정 헤테로알킬기는 명료성을 추가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은, 본원에서 특정 헤테로알킬기 (예컨대 -NR'R" 등)를 제외하는 것으로 해석되어선 안된다.

용어 "헤테로알킬아릴"은, 아릴기에 부착되고, 헤테로알킬의 말단 점에서 또는 분지형 부분을 통하여 부착될 수 있는, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로알킬기, 예를 들어 벤질옥시메틸 잔기를 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로알킬헤테로아릴"은, 또한, 헤테로아릴 잔기에 부착된 헤테로알킬기, 예를 들어 에톡시메틸피리딜기를 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로알킬-헤테로시클릴"은, 헤테로시클릭기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로알킬기, 예를 들어 4(3-아미노프로필)-N-피페라지닐을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬"은, 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클릭 알킬에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로알킬기, 예를 들어 1-아미노부틸-4-시클로헥실을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로비시클로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 비치환된 또는 치환된 비시클로알킬 구조를 지칭한다.

용어 "헤테로스피로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 비치환된 또는 치환된 스피로알킬 구조를 지칭한다.

"알케닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C₂-C₁₀알케닐) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "2 내지 10"과 같은 수치 범위는, 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C₂-C₅ 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다 (예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등). 알케닐은 비치환되거나 치환된다. 용어 "C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬"은, 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클로알킬 연결기에 부착된, 2 내지 10개의 탄소를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알케닐기를 함유하는 기, 예컨대 3-프로프-3-에닐-시클로펜트-1-일 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알케닐-헤테로알킬"은, 헤테로알킬 연결기에 부착된, 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 알케닐 잔기를 갖는 기, 예컨대 알릴옥시 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알키닐-헤테로알킬"은, 헤테로알킬 연결기에 부착된, 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 분지쇄 또는 직쇄인 알키닐 잔기를 갖는 기, 예컨대 4-부트-1-이녹시 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "할로알케닐"은, 하나 이상의 할로기에 의해 치환된 알케닐기를 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "시클로알케닐"은, 1 또는 2개의 에틸렌 결합을 갖는, 알킬, 히드록시 및 할로에 의해 임의로 치환된, 시클릭 지방족 3 내지 8원 고리 구조, 예컨대 메틸시클로프로페닐, 트리플루오로메틸시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 1,4-시클로헥사디에닐 등을 지칭한다.

"알키닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C₂-C₁₀알키닐) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "2 내지 10"과 같은 수치 범위는, 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는, 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C₂-C₅알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등). 알키닐은 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클로알킬 연결기에 부착된, 2 내지 10개의 탄소를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 알키닐기를 함유하는 기, 예컨대 3-프로프-3-이닐-시클로펜트-1-일 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "할로알키닐"은, 하나 이상의 독립적 할로기에 의해 치환된 알키닐기를 지칭한다.

"아미노" 또는 "아민"은, 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 -NR'R" 잔기 (여기서, R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)를 지칭한다. -NR'R" 잔기의 R' 및 R" 둘다 수소가 아닌 경우, R' 및 R"는 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 의미를 갖는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미노기는, 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -OR', -SR', -OC(O)-R', -N(R')₂, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)N(R')₂, -C(O)N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(NR')N(R')₂, -N(R')S(O)_tR' (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR' (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tN(R')₂ (여기서, t는 1 또는 2임), 또는 PO₃(R')₂ (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

"아미드" 또는 "아미도"는, 화학식 -C(O)N(R')₂ 또는 -NHC(O)R' (여기서, R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 갖는 화학적 잔기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이는 C₁-C₄ 아미도 또는 아미드 라디칼이고, 이는 라디칼 내의 탄소의 총 개수 내에서 아미드 카르보닐을 포함한다. 아미드의 -N(R')₂ 의 R'₂는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미도기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 대해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 아미드는 화학식 I'-A'의 화합물에 부착된 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있으며, 이로써 전구약물을 형성한다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄를 아미드화할 수 있다. 이러한 아미드를 제조하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 전체가 본원에 참고로 도입되는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]과 같은 참고 문헌에서 용이하게 찾아 볼 수 있다.

"방향족" 또는 "아릴"은, 카르보시클릭인 공액 pi 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 6 내지 10개의 고리 원자 (예를 들어, C₆-C₁₀ 방향족 또는 C₆-C₁₀ 아릴)를 갖는 방향족 라디칼 (예를 들어, 페닐, 플루오레닐 및 나프틸)을 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "6 내지 10"과 같은 수치 범위는, 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "6 내지 10개의 고리 원자"는, 아릴기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등 내지 10개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 고리 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 아릴의 예로는, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 및 2-요오도-4-메틸페닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴 잔기는 비치환되거나 치환된다.

"헤테로아릴" 또는 다르게는 "헤테로방향족", "헤테로아릴", '헤테로아르" 또는 "헤타르"는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있는 5- 내지 18원 방향족 라디칼 (예를 들어, C₅-C₁₃ 헤테로아릴)을 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "5 내지 18"과 같은 수치 범위는, 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "5 내지 18개의 고리 원자"는, 헤테로아릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 등 내지 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는, 고리의 하나 이상의 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 비-융합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)은 임의로 로 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-알킬", "아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 알킬 쇄가 아릴-알킬 잔기의, 상기에 정의된 바와 같은 말단 아릴과의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기를 기술하기 위해 사용된다. 아릴-알킬기의 예로는, 임의로 치환된 벤질, 페네틸, 펜프로필 및 펜부틸, 예컨대 4-클로로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2-메틸벤질, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸, 2-(2-메톡시페닐)에틸, 2-(3-니트로페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 3-페닐프로필, 3-(3-클로로페닐)프로필, 3-(2-메틸페닐)프로필, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필, 3-(2,4-디클로로페닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-(4-클로로페닐)부틸, 4-(2-메틸페닐)부틸, 4-(2,4-디클로로페닐)부틸, 4-(2-메톡시페닐)부틸, 및 10-페닐데실이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

본원에 사용되는 용어 "C₁ _- ₁₀알킬아릴"은, 아릴기가 알킬기 상의 하나의 수소를 대체한, 상기에 정의된 바와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 또는 비분지형 알킬기, 예를 들어 3-페닐프로필을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알킬 모노시클로아릴"은, 단지 하나의 고리를 갖는 아릴 연결기에 부착된 2 내지 10개의 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 말단 알킬기를 함유하는 기, 예컨대 2-페닐 에틸을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₁ _- ₁₀알킬 비시클로아릴"은, 비시클릭인 아릴 연결기에 부착된 2 내지 10개의 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 말단 알킬기를 함유하는 기, 예컨대 2-(1-나프틸)-에틸을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-시클로알킬" 및 "아릴시클로알킬"은, 말단 아릴기가 시클로알킬기, 예를 들어 페닐시클로펜틸 등에 부착된 기를 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬" 및 "헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬"은, 말단 헤테로아릴기가 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클로알킬기에 부착된 기, 예를 들어 피리드-2-일-시클로펜틸 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-헤테로알킬"은, 말단 헤테로아릴기가 헤테로알킬 연결기에 부착된 기, 예컨대 피리드-2-일 메틸렌옥시 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-알케닐", "아릴알케닐" 및 "아르알케닐"은, 알케닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 아릴 부분과의 아르알케닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 스티릴 (2-페닐비닐), 펜프로페닐 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-C₂ _- ₁₀알케닐"은, 알케닐 잔기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에 정의된 바와 같은 아릴알케닐, 예컨대 스티릴 (2-페닐비닐) 등을 의미한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알케닐-아릴"은, 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 말단 알케닐기가 알케닐-아릴 잔기의 연결 부분을 형성하는 아릴 잔기에 부착된 기, 예컨대 3-프로페닐-나프트-1-일 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-알키닐", "아릴알키닐" 및 "아르알키닐"은, 알키닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 아릴 부분과의 아릴-알키닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 3-페닐-1-프로피닐 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-C₂ _- ₁₀알키닐"은, 알키닐 잔기가 2 내지 10개의 탄소를 함유하는, 상기한 바와 같은 아릴알키닐, 예컨대 3-페닐-1-프로피닐 등을 의미한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알키닐-아릴"은, 알키닐 잔기가 2 내지 10개의 탄소를 함유하는, 상기에 정의된 바와 같은 아릴 연결기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 알키닐 잔기를 함유하는 기, 예컨대 3-프로피닐-나프트-1-일을 의미한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-옥시", "아릴옥시" 및 "아르옥시"는, 연결 산소 원자에 부착된 말단 아릴기를 기술하기 위해 사용된다. 전형적인 아릴-옥시기로는, 페녹시, 3,4-디클로로페녹시 등이 포함된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "아릴-옥시알킬", "아릴옥시알킬" 및 "아르옥시알킬"은, 알킬기가 말단 아릴-옥시기에 의해 치환된 기, 예를 들어 펜타플루오로페녹시메틸 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬"은, 분지쇄 또는 직쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소 원자를 함유하는 알콕시기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 알킬 연결기에 부착된 기, 예컨대 메톡시프로필 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐"은, 분지쇄 또는 직쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소 원자를 함유하는 알콕시기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 알케닐 연결기에 부착된 기, 예컨대 3-메톡시부트-2-엔-1-일 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐"은, 분지쇄 또는 직쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소 원자를 함유하는 알콕시기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄인 알키닐 연결기에 부착된 기, 예컨대 3-메톡시부트-2-인-1-일 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 비치환된 또는 치환된 시클로알케닐 구조를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴-옥시", "헤테로아릴-옥시", "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "헤타르옥시" 및 "헤테로아르옥시"는, 연결 산소 원자에 부착된 비치환된 또는 치환된 말단 헤테로아릴기를 기술하기 위해 사용된다. 전형적인 헤테로아릴-옥시기로는 4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시 등이 포함된다.

용어 "헤테로아릴알킬", "헤테로아릴알킬", "헤테로아릴-알킬", "헤테로아릴-알킬", "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은, 알킬 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 헤테로아릴 부분과의 헤테로아르알킬 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 3-푸릴메틸, 테닐, 푸르푸릴 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬"은, 알킬기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기한 바와 같은 헤테로아릴 알킬기를 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₁ _- ₁₀알킬-헤테로아릴"은, 알킬기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기한 바와 같은 헤테로아릴기에 부착된 알킬을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴알케닐", "헤테로아릴알케닐", "헤테로아릴-알케닐", "헤테로아릴-알케닐", "헤타르알케닐" 및 "헤테로아르알케닐"은, 알케닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 헤테로아릴 부분과의 헤테로아르알케닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 헤테로아릴알케닐기, 예를 들어 3-(4-피리딜)-1-프로페닐을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐"기는, 알케닐기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기한 바와 같은 기를 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알케닐-헤테로아릴"은, 분지쇄 또는 직쇄이고 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 헤테로아릴 연결기에 부착된 알케닐기를 함유하는 기, 예컨대 2-스티릴-4-피리딜 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴알키닐", "헤테로아릴알키닐", "헤테로아릴-알키닐", "헤테로아릴-알키닐", "헤타르알키닐" 및 "헤테로아르알키닐"은, 알키닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 헤테로아릴 부분과의 헤테로아르알키닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 4-(2-티에닐)-1-부티닐 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐"은, 알키닐기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기한 바와 같은 헤테로아릴알키닐기를 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알키닐-헤테로아릴"은, 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 분지쇄 또는 직쇄이며, 헤테로아릴 연결기에 부착된 알키닐기를 함유하는 기, 예를 들어 4(부트-1-이닐)티엔-2-일 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴", "헤트시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은, 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 3-, 4-, 5-, 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 고리; 또는 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하여 10개 이하의 원자를 함유하는 비시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자를 함유하는 고리는 포화됨)를 지칭한다. 헤테로시클릴의 예로는, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-피라닐, 테트라히드로피라닐, 티올라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 인돌리닐 및 5-메틸-6-크로마닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "헤테로시클릴알킬", "헤테로시클릴-알킬", "헤트시클릴알킬" 및 "헤트시클릴-알킬"은, 알킬 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 헤테로시클릴 부분과의 헤테로시클릴알킬 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 3-피페리디닐메틸 등을 기술하기 위해 사용된다. 용어 "헤테로시클로알킬렌"은, 헤테로시클로알킬의 2가 유도체를 지칭한다.

용어 "C₁ _- ₁₀알킬-헤테로시클릴"은, 알킬 잔기가 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에 정의된 바와 같은 기를 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬"은, 1 내지 10개의 탄소를 함유하며 분지쇄 또는 직쇄인 알킬 연결기에 부착된 말단 헤테로시클릭기를 함유하는 기, 예컨대 4-모르폴리닐 에틸 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴알케닐", "헤테로시클릴-알케닐", "헤트시클릴알케닐" 및 "헤트시클릴-알케닐"은, 알케닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 헤테로시클릴 부분과의 헤테로시클릴알케닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 2-모르폴리닐-1-프로페닐 등을 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알케닐렌"은, 헤테로시클릴알케닐의 2가 유도체를 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐"은, 알케닐기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 분지쇄 또는 직쇄인, 상기에 정의된 바와 같은 기, 예컨대 4-(N-피페라지닐)-부트-2-엔-1-일 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴알키닐", "헤테로시클릴-알키닐", "헤트시클릴알키닐" 및 "헤트시클릴-알키닐"은, 알키닐 쇄가, 상기에 정의된 바와 같은, 말단 헤테로시클릴 부분과의 헤테로시클릴알키닐 잔기의 연결 부분을 형성하는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 기, 예를 들어 2-피롤리디닐-1-부티닐 등을 기술하기 위해 사용된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐"은, 알키닐기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 분지쇄 또는 직쇄인, 상기에 정의된 바와 같은 기, 예컨대 4-(N-피페라지닐)-부트-2-인-1-일 등을 지칭한다.

용어 "아릴-헤테로시클릴"은, 헤테로시클릭 연결기에 부착된 말단 아릴기를 함유하는 기, 예컨대 N4-(4-페닐)-피페라지닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로아릴-헤테로시클릴"은, 헤테로시클릭 연결기에 부착된 말단 헤테로아릴기를 함유하는 기, 예컨대 N4-(4-피리딜)-피페라지닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "카르복실알킬"은, 상기에 정의된 바와 같은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기에 부착된 말단 카르복실 (-COOH) 기를 지칭한다.

용어 "카르복실알케닐"은, 상기에 정의된 바와 같은 분지쇄 또는 직쇄 알케닐기에 부착된 말단 카르복실 (-COOH) 기를 지칭한다.

용어 "카르복실알키닐"은, 상기에 정의된 바와 같은 분지쇄 또는 직쇄 알키닐기에 부착된 말단 카르복실 (-COOH) 기를 지칭한다.

용어 "카르복실시클로알킬"은, 상기에 정의된 바와 같은 시클릭 지방족 고리 구조에 부착된 말단 카르복실 (-COOH) 기를 지칭한다.

용어 "카르복실시클로알케닐"은, 상기에 정의된 바와 같은 에틸렌 결합을 갖는 시클릭 지방족 고리 구조에 부착된 말단 카르복실 (-COOH) 기를 지칭한다.

용어 "시클로알킬알킬" 및 "시클로알킬-알킬"은, 알킬기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "시클로알킬알케닐" 및 "시클로알킬-알케닐"은, 알케닐기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알킬기, 예를 들어 시클로헥실비닐, 시클로헵틸알릴 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "시클로알킬알키닐" 및 "시클로알킬-알키닐"은, 알키닐기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필프로파르길, 4-시클로펜틸-2-부티닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "시클로알케닐알킬" 및 "시클로알케닐-알킬"은, 알킬기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알케닐기, 예를 들어 2-(시클로펜텐-1-일)에틸 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "시클로알케닐알케닐" 및 "시클로알케닐-알케닐"은, 알케닐기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알케닐기, 예를 들어 1-(시클로헥센-3-일)알릴 등을 지칭한다.

용어 "시클로알케닐알키닐" 및 "시클로알케닐-알키닐"은, 알키닐기에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 말단 시클로알케닐기, 예를 들어 1-(시클로헥센-3-일)프로파르길 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "알콕시"는, 연결 산소 원자에 부착된 분지쇄 및 직쇄 둘다의 말단 알킬기를 포함한다. 전형적인 알콕시기로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등이 포함된다. 알콕시 잔기는 비치환되거나 치환된다.

용어 "할로알콕시"는, 하나 이상의 할로기에 의해 치환된 알콕시기, 예를 들어 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 퍼플루오로이소부톡시 등을 지칭한다.

용어 "알콕시알콕시알킬"은, 알콕시 잔기에 의해 치환되고, 또한 제2 알콕시 잔기에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어 메톡시메톡시메틸, 이소프로폭시메톡시에틸 등을 지칭한다. 이 잔기는 추가의 치환기에 의해 치환되거나 다른 치환기에 의해 치환되지 않는다.

용어 "알킬티오"는, 연결 황 원자에 부착된 분지쇄 및 직쇄 둘다의 알킬기, 예를 들어 메틸티오 등을 포함한다.

용어 "알콕시알킬"은, 알콕시기에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어 이소프로폭시메틸 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "알콕시알케닐"은, 알콕시기에 의해 치환된 알케닐기, 예를 들어 3-메톡시알릴 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "알콕시알키닐"은, 알콕시기에 의해 치환된 알키닐기, 예를 들어 3-메톡시프로파르길 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알케닐C₃ _- ₈시클로알킬"은, 3 내지 8원 시클로알킬기에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알케닐기, 예를 들어 4-(시클로프로필)-2-부테닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "C₂ _- ₁₀알키닐C₃ _- ₈시클로알킬"은, 3 내지 8원 시클로알킬기에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알키닐기, 예를 들어 4-(시클로프로필)-2-부티닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬"은, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기, 예를 들어 4-(N-메틸)-피페라지닐 등을 지칭한다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐"은, 2 내지 10개의 탄소를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알케닐기에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기, 예를 들어 4-(N-알릴) 피페라지닐 등을 지칭한다. 헤테로시클릭기가 탄소 원자 상에서 알케닐기에 의해 치환된 잔기도 포함된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐"은, 2 내지 10개의 탄소를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알키닐기에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기, 예를 들어 4-(N-프로파르길) 피페라지닐 등을 지칭한다. 헤테로시클릭기가 탄소 원자 상에서 알케닐기에 의해 치환된 잔기도 포함된다. 잔기의 어느쪽 부분이든 비치환되거나 치환된다.

용어 "옥소"는, 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 지칭한다. 당업자는 "옥소"가 옥소가 부착된 원자로부터 제2 결합을 필요로 함을 이해한다. 따라서, 옥소가 호변이성질체로서 방향족계의 일부를 형성하지 않는다면, 옥소는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에서 치환될 수 없음을 이해한다.

용어 "올리고머"는, 수 평균 분자량이 전형적으로 약 5000 g/mol 미만이고, 중합도 (사슬 당 평균 단량체 단위 수)가 1 초과이고, 전형적으로 약 50 이하인 저-분자량 중합체를 지칭한다.

"술폰아미딜" 또는 "술폰아미도"는, -S(=O)₂-NR'R' 라디칼 (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 지칭한다. -S(=O)₂-NR'R' 라디칼의 -NR'R'에서 R'기는 이것이 부착되어 있는 질소와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 술폰아미도기는 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정 위치에서의 한정적인 입체화학 없이 나타낸 것이다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성질체 및 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성질체 또한 포함한다. 상기 화합물을 제조하기 위해 이용되는 합성 절차 과정 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 이용하는 데 있어서, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 방식의 회전이성질체 및 구조적으로 제한된 상태를 포함한다.

알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 1가 및 2가 유도체 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 언급되는 기를 포함함)에 대한 치환기는, 0 내지 (2m'+1) 범위의 수의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN 및 -NO₂ (여기서, m'는 상기 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수임)로부터 선택된 (이에 제한되지는 않음) 각종 기 중 하나 이상일 수 있다. R', R", R'" 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는, 하나 초과의 R', R", R'" 및 R"" 기가 존재하는 경우의 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기에서와 같이 독립적으로 선택된다.

R'와 R" 또는 R"와 R'"가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐, 4-피페라지닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 의미이다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기 이외의 다른 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬 (예를 들어, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)을 포함하는 의미임을 이해할 것이다.

상기에 알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기 (뿐만 아니라 이들의 2가 유도체)에 대한 치환기의 예는 다양하며, 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 수로, 예를 들어 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN 및 -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕소, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 선택되고; 여기서, R', R", R'" 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는, 하나 초과의 R', R", R'" 및 R"" 기가 존재하는 경우의 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기에서와 같이 독립적으로 선택된다.

본원에서 사용되는, -S(O)_(0-2)-와 관련하여 0-2는 0, 1 및 2의 정수이다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')_q-U- (여기서, T 및 U는 독립적으로, -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임)의 고리를 형성할 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 임의로 화학식 -A-(CH₂)_r-B- (여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 치환기로 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 임의로 화학식 -(CRR')_s-X'-(C"R'")_d- (여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR'-임)의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.

A. 일반적 화학식 및 상세한 설명

달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사표지할 수 있다. 방사성 여부에 상관 없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변환물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

하기 화학식 I'-A'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:

<화학식 I'-A'>

상기 식에서,

R₁은 -H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환되고;

M₁은 하기 화학식 A-1 또는 하기 화학식 A-2의 구조를 갖는 잔기이고;

<화학식 A-1>

<화학식 A-2>

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

j는 각 경우에 (즉, E¹에서 또는 E²에서의 j) 독립적으로 0 또는 1이고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어, 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C_3-8시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C_1-10알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _-10알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³¹, R³² 및 R³³은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소 원자 뿐만 아니라 0, 1 또는 2개 추가의 헤테로원자를 함유하고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환되고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐; 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³² 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환되고;

R⁹는 H, 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐; 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³² 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다.

일부 실시양태에서, X₄는 C-R⁹이다.

본 발명은 또한, 하기 화학식 I을 갖는 상기에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서, 치환기는 상기에 정의된 바와 같다.

다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 I-A>

<화학식 I-B>

화학식 I-A의 다양한 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고, X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 I-B의 다양한 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 C이다.

다양한 실시양태에서, X₁은 C-(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0이다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 CH이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 C-할로겐이고, 여기서 할로겐은 Cl, F, Br, 또는 I이다.

X₁의 다양한 실시양태에서, 이는 C-(W¹)_j-R⁴이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고, W¹은 -C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N (R⁷)S(O)₂-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 CH₂이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 CH-할로겐이고, 여기서 할로겐은 Cl, F, Br, 또는 I이다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 N이다.

다양한 실시양태에서, X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₂는 C이다.

다양한 실시양태에서, E²는 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0이다.

또 다른 실시양태에서, E²는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, E²는 C-할로겐이고, 여기서 할로겐은 Cl, F, Br, 또는 I이다.

E²의 다양한 실시양태에서, 이는 -(W¹)_j-R⁴이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고, W¹은 -C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)₂-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

M₁이 화학식 A-1의 잔기인 다양한 실시양태에서, M₁은 -(W²)_k-R₂로 치환된 벤족사졸릴이다. 일부 실시양태에서, M₁은 2-위치에서 -(W²)_j-R₂로 치환된 벤족사졸릴이다. 일부 실시양태에서, M₁은 2-위치에서 -(W²)_j-R₂로 임의로 치환된 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기이다. 화학식 A-1의 M₁ 잔기의 예로는, 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

.

M₁이 화학식 A-2의 잔기인 다양한 실시양태에서, 화학식 A-2는 하기 화학식 중 하나의 구조를 갖는 아자-치환된 벤족사졸릴 잔기이다:

.

화학식 A-2의 M₁ 잔기의 예로는, 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

.

M₁의 다양한 실시양태에서, k는 0이다. M₁의 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 하기의 것 중 하나로부터 선택된다: -O-, -NR⁷-, -S(O)_0-2-, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, 또는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)S(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -C(O)O-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, 또는 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. M₁의 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)-, -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-, 또는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), C, 3-6, C" 또는 3-6"'의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물이 아니다:

.

본 발명은 하기 화학식 II-A 또는 화학식 II-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 II-A>

<화학식 II-B>

상기 식에서,

R¹은 -H, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C_3-8시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환되고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

k는 0 또는 1이고;

R₂는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어, 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴-C_1-10알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _-10알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C_2-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환되고; R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐 또는 C₂ _- ₁₀알키닐이거나; 또는 R⁶은 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³² 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다.

화학식 II-A의 화합물의 다양한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-A-1 또는 화학식 II-A-2의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 II-A-1>

<화학식 II-A-2>

화학식 II-A-1의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 II-A-2의 여러 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 II-B의 화합물의 다양한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-B-1 또는 화학식 II-B-2의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 II-B-1>

<화학식 II-B-2>

화학식 II-B-1의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 II-B-2의 여러 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 C이다.

X₁의 다양한 실시양태에서, 이는 C-(W¹)_j-R⁴이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)₂-이다. X¹의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

다양한 실시양태에서, X₁은 CH-(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j는 0이다.

X₁의 다양한 실시양태에서, 이는 CH-(W¹)_j-R⁴이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고, W¹은 -C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N (R⁷)S(O)₂-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 N이다.

다양한 실시양태에서, k는 0이다. 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -O-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -NR⁷-이다. 또 다른 실시양태에서의, k는 1이고 W²는 -S(O)_0-2-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)-이다. 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)N(R⁷)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)C(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)S(O)-이다. 또한 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)S(O)₂-이다. 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)O-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 III>

상기 식에서,

<화학식 A-1>

<화학식 A-2>

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R²는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴 (예를 들어, 비시클릭 아릴, 비치환된 아릴 또는 치환된 모노시클릭 아릴), 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴 (예를 들어, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, C₁ _- ₁₀알킬-치환된 모노시클릭 아릴 또는 C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴), C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴-C_1-10알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 (예를 들어, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 치환된 모노시클릭 아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬), 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 여기서 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³¹, R³² 및 R³³은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환되고;

화학식 III의 화합물의 다양한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III-A 또는 화학식 III-B의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 III-A>

<화학식 III-B>

화학식 III-A의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 III-B의 여러 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 C이다.

X₁의 다양한 실시양태에서, 이는 C-(W¹)_j-R⁴이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고, W¹은 -C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)₂-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. X₁의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 N이다.

다양한 실시양태에서, E²는 -(W¹)_j-R⁴이고, 여기서 j가 0이다.

E²의 다양한 실시양태에서, 이는 -(W¹)_j-R⁴이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -O-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NR⁷-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -NH-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -S(O)_0-2-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고, W¹은 -C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)N(R⁷)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N(R⁷)S(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -N (R⁷)S(O)₂-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -C(O)O-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. E²의 다양한 실시양태에서, j는 1이고 W¹은 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

M¹이 화학식 A-1의 잔기인 다양한 실시양태에서, M₁은 -(W²)_k-R₂에 의해 치환된 벤족사졸릴이다. 일부 실시양태에서, M₁은 2-위치에서 -(W²)_k-R₂에 의해 치환된 벤족사졸릴 잔기이다. 일부 실시양태에서, M₁은 또한 -(W²)_k-R₂에 의해 임의로 치환된 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기이다. 화학식 A-1의 M₁ 잔기의 예로는, 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

.

.

.

M₁의 다양한 실시양태에서, k는 0이다. M₁의 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -O-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -NR⁷-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -S(O)_0-2-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)-이다. M₁의 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)N(R⁷)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)C(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)S(O)-이다. M₁의 또한 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -N(R⁷)S(O)₂-이다. M₁의 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -C(O)O-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-이다. M₁의 추가의 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)-이다.M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-이다. M₁의 또 다른 실시양태에서, k는 1이고 W²는 -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-이다.

본 발명의 일부 측면에서, 화학식 I'-A'의 화합물은 하기 화학식 IV-A 또는 화학식 IV-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 IV-A>

<화학식 IV-B>

화학식 IV-A의 화합물의 다양한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV-A-1 또는 화학식 IV-A-2의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 IV-A-1>

<화학식 IV-A-2>

화학식 IV-A-1의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다. 화학식 IV-A-2의 여러 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 C이다.

일부 실시양태에서, X₄는 CR⁹이다. 다른 실시양태에서, X₄는 N이다.

<화학식 IV-B-1>

<화학식 IV-B-2>

화학식 IV-B-1의 일부 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 N이다. 다른 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X₁은 NH이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 CH-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 IV-B-2의 여러 실시양태에서, X₁은 N이고 X₂는 C이다. 추가의 실시양태에서, X₁은 C-E¹이고 X₂는 C이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, B (B' 및 B" 포함), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 추가의 실시양태를 하기에 기재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, L은 -(C=O)-이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -C(=O)O-이다. 추가의 실시양태에서, L은 -C(=O)NR³¹-이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -S-이다. 한 실시양태에서, L은 -S(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -S(O)₂-이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -S(O)₂NR³¹-이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -NR³¹-이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 -L-비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬이고, L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 추가의 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 H이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-아릴이고, L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로아릴이고, L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-C_2-10알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬아릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬아릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬헤테로아릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬헤테로아릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬-헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬-헤테로시클릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬-헤테로시클릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬-헤테로시클릴이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-아르알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-아르알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로아르알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로아르알킬이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로아르알킬이고, 여기서 L은 부재한다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로시클릴이다. 추가의 실시양태에서, R₁은 비치환된 -L-헤테로시클릴이고, L은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환된 -L-헤테로시클릴이고, 여기서 L은 부재한다 .

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R₁은 하기에 나타낸 바와 같은 치환기이다:

.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), B (B' 및 B" 포함), C, 3-6, C" 또는 3-6"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R²는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -CF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OCF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C(O)R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -S(O)_0-2R³이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=O)R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=O)OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=O)NR³²R³³이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹S(O)_0-2R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C(=S)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=NR³²)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -NR³¹C(=NR³²)SR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OC(=O)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -OC(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -SC(=O)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -P(O)OR³¹OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -SC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 모노시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 비시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 치환된 모노시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₄알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C_1-10알킬-비시클릭아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 비시클릭아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C_2-10알케닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 C_2-10알케닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₂ _- ₁₀알키닐C₃ _- ₈시클로알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C_1-10알콕시-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로시클릴C_2-10알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 아릴-C₂ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 아릴-헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴-헤테로시클릴이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), C, 3-6, C" 또는 3-6"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 비치환된다. 다양한 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 할로에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OH에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CF₃에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OCF에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _-10알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(O)R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CO₂R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C_2-10알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NO₂에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CN에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -S(O)_0-2R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C_3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 NR³¹C(=O)R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)NR³²R³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹S(O)_0-2R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=S)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)SR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SC(=O)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -P(O)OR³¹OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 알킬에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C_2-10알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 헤테로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 알케닐에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 알키닐에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 시클로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 헤테로시클로알킬에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C_3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 아릴에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 아릴알킬에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 헤테로아릴에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R²가 비시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 헤테로아릴알킬에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R³은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -CF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OCF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C(O)R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -S(O)_0-2R³이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=O)R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=O)OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=O)NR³²R³³이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹S(O)_0-2R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C(=S)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=NR³²)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -NR³¹C(=NR³²)SR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OC(=O)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -OC(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -SC(=O)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -P(O)OR³¹OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -SC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₄알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₁₀알킬-비시클릭아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 비시클릭아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알케닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₂ _- ₁₀알키닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₂ _- ₁₀알키닐C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C₂ _- ₁₀알키닐C₃ _- ₈시클로알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 C_1-10알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 -헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로시클릴-C_2-10알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 아릴-헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R³은 헤테로아릴-헤테로시클릴이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 할로에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OH에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CF₃에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OCF에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(O)R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CO₂R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NO₂에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CN에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -S(O)_0-2R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 NR³¹C(=O)R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _-10알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)NR³²R³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹S(O)_0-2R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=S)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)SR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SC(=O)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -P(O)OR³¹OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R³이 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -CF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OCF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C(O)R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -S(O)_0-2R³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=O)R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=O)OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=O)NR³²R³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹S(O)_0-2R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C(=S)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=NR³²)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -NR³¹C(=NR³²)SR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -SC(=O)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -P(O)OR³¹OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -SC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₄알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₁₀알킬아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 -C₂ _- ₁₀알키닐아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₂ _- ₁₀알키닐C_3- ₈시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 아릴-헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _-10알키닐이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 할로에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OH에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CF₃에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OCF에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(O)R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CO₂R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NO₂에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -CN에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -S(O)_0-2R³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 NR³¹C(=O)R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C_1-10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _-10알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=O)NR³²R³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹S(O)_0-2R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=S)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -C(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C_1-10알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -NR³¹C(=NR³²)SR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C_3-8시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)OR³³에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -OC(=O)SR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -SC(=O)OR³¹에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬인 경우, 이는 하나 이상의 독립적 -P(O)OR³¹OR³²에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R⁴가 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴 C_1-10알킬 또는 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 하나 이상의 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), B, C 또는 C"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁵는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -CF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OCF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -C(O)R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -S(O)_0-2R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=O)R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=O)OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=O)NR³²R³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹S(O)_0-2R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -C(=S)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=NR³²)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -NR³¹C(=NR³²)SR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)OR³³이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)SR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -SC(=O)OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -P(O)OR³¹OR³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁵는 -SC(=O)NR³¹R³²이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁷은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 비치환된 C₃ _- ₁₀시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁷은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₃ _- ₁₀시클로알킬이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3""의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁸은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 비치환된 C₃ _- ₁₀시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁸은 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환된 C₃ _- ₁₀시클로알킬이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1, II-A-1a 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁶은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -SH이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 NH₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -CO₂아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -S(O)_0- ₂아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 비치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 비치환된 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 비치환된 아릴-C_2-10알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 비치환된 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 비치환된 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 할로에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 시아노에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 니트로에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -OC₁ _- ₁₀알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -C₁ _- ₁₀알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -C₂ _- ₁₀알케닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -C₂ _- ₁₀알키닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -(할로)C₁ _- ₁₀알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -(할로)C₂ _- ₁₀알케닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -(할로)C₂ _- ₁₀알키닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -COOH에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 독립적 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함) 또는 IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함) A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R⁹는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -OR³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -SH이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 NH₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -CO₂R³¹이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -CO₂아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -C(=O)NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 C(=O)NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -NO₂이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -S(O)_0- ₂아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -SO₂NR³⁴R³⁵이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 -SO₂NR³¹R³²이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 비치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 비치환된 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 비치환된 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 비치환된 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 비치환된 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 할로에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C_2-10알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 시아노에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 니트로에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -OC₁ _- ₁₀알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -C_1-10알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -C₂ _- ₁₀알케닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _-10알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -C₂ _- ₁₀알키닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _-10알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -(할로)C₁ _- ₁₀알킬에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -(할로)C₂ _- ₁₀알케닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -(할로)C₂ _- ₁₀알키닐에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -COOH에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _-10알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C_1-10알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C_2-10알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -C(=O)NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -SO₂NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -NR³¹R³²에 의해 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C_2-10알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, R⁹는 하나 이상의 독립적 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 아릴-C_1-10알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬 또는 헤테로아릴-C_2-10알케닐이다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, B (B' 및 B" 포함), C, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3" 또는 N-3의 다양한 실시양태에서, R³¹은 H이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹은 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³¹이 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 아릴 치환기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _-10알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1-10알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C_1-10알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C_1-10알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³¹이 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _-10알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1-10알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C_1-10알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C_1-10알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵ 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³¹이 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로시클릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C_1-10알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C_1-10알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³¹이 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C_1-10알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C_1-10알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³¹이 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기의 조합에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, B (B' 및 B" 포함), C, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1 또는 N-3의 화합물의 다양한 실시양태에서, R³²는 H이다. 일부 실시양태에서, R³²는 비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²는 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²는 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²는 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²는 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²는 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³²가 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³²가 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NRR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³²가 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로시클릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³²가 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³²가 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기의 조합에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, B (B' 및 B" 포함), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, R³³은 비치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³은 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³은 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _-10알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³은 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³은 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³은 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일부 실시양태에서, R³³이 하나 이상의 아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³³이 하나 이상의 헤테로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³³이 하나 이상의 헤테로시클릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로시클릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³³이 하나 이상의 헤테로아릴에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 각각의 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬, -CO₂-C_1-10알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1- ₁₀알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, R³³이 치환된 C₁ _- ₁₀알킬인 경우, 이는 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기의 조합에 의해 치환된다.

화학식 I'-A', I (I-A 및 I-B 포함), II-A (II-A-1 및 II-A-2 포함), II-B (II-B-1 및 II-B-2 포함), III (III-A 및 III-B 포함), IV-A (IV-A-1 및 IV-A-2 포함), IV-B (IV-B-1 및 IV-B-2 포함), A, B (B' 및 B" 포함), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5" 또는 3-6", N-1, N-3, N-1" 또는 N-3"의 화합물의 다양한 실시양태에서, -NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소에 추가로 0, 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유한다.

일부 실시양태에서, -NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께

를 형성한다.

또 다른 실시양태에서, X₁은 C-NH₂이다.

다양한 실시양태에서, X₁은 C-NH-R⁴이고, 여기서 -NH-R⁴는

이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II-A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 II-A-1>

상기 식에서,

R¹은 수소, -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, -L-C₂ _- ₁₀알케닐, -L-C₂ _- ₁₀알키닐, -L-C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-헤테로알킬, -L-헤테로알킬아릴, -L-헤테로알킬헤테로아릴, -L-헤테로알킬-헤테로시클릴, -L-헤테로알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-아르알킬, -L-헤테로아르알킬, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환되고;

M₁은 -(W²)_k-R²에 의해 치환된 벤족사졸릴이고;

k는 0 또는 1이고;

E¹ 및 E²는 독립적으로 -(W¹)_j-R⁴이고;

E¹에서 j 또는 E²에서 j는 독립적으로 0 또는 1이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _-10알키닐-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C_2-10알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C_2-10알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R²는 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_2-10알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬, 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소에 추가로 0, 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은,

E²가 -H이고; X₁ 및 X₂가 N이고;

R₁이 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환되고;

L이 부재하거나, -(C=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R³¹)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R³¹)-, 또는 -N(R³¹)-이고;

R³이 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

-(W²)_k-가 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-이고;

k가 0 또는 1이고;

R²가 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_2-10알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬, 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³¹, R³² 및 R³³이, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -C₁ _- ₁₀알킬, -CF₃, -O-아릴, -OCF₃, -OC₁ _- ₁₀알킬, -NH₂, -N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(C₁ _- ₁₀알킬), -NH(아릴), -NR³⁴R³⁵, -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(O)(C₁ _- ₁₀알킬-아릴), -C(O)(아릴), -CO₂-C_1-10알킬, -CO₂-C₁ _- ₁₀알킬아릴, -CO₂-아릴, -C(=O)N(C_1- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -C(=O)NH(C_1-10알킬), -C(=O)NR³⁴R³⁵, -C(=O)NH₂, -OCF₃, -O(C₁ _- ₁₀알킬), -O-아릴, -N(아릴)(C₁ _- ₁₀알킬), -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬아릴, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂N(아릴), -SO₂N(C₁ _- ₁₀알킬)(C₁ _- ₁₀알킬), -SO₂NH(C₁ _- ₁₀알킬) 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에 의해 치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소에 추가로 0, 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R⁷이 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환되고;

R⁶이 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된 것인,

화학식 II-A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은,

E²가 -H이고; X₁ 및 X₂는 N이고;

-(W²)_k-가 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

R³¹, R³² 및 R³³이, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소에 추가로 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 것인,

추가의 측면에서, 본 발명은,

E²가 -H이고;

X₁ 및 X₂가 N이고;

-(W²)_k-가 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

R²가 수소, 할로겐, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C_2-10알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C_1-10알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

또 다른 측면에서, 화학식 II-A-1의 화합물은 하기 화학식 II-A-1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 II-A-1a>

상기 식에서,

E²는 -H이고; X₁ 및 X₂는 N이고;

R₁은 -L-C₁ _- ₁₀알킬, -L-C₃ _- ₈시클로알킬, -L-C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, 또는 -L-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R³에 의해 치환되고;

R³은 수소, -OH, -OR³¹, -NR³¹R³², -C(O)R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

-(W²)_k-는 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

R²는 수소, 할로겐, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _- ₁₀알킬, C_1-10알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

R³¹, R³² 및 R³³은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고, 여기서 C₁ _- ₁₀알킬은 비치환되고;

-NR³⁴R³⁵, -C(=O)NR³⁴R³⁵ 또는 -SO₂NR³⁴R³⁵에서 R³⁴ 및 R³⁵는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 -NR³¹R³², 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 O-아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 3-10 원 포화 또는 불포화 고리는 독립적으로 질소에 추가로 0, 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II-A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 II-A-1>

상기 식에서,

E²는 -H이고; X₁은 CH이고 X₂는 N이고;

-(W²)_k-는 -NR⁷-, -N(R⁷)C(O)- 또는 -N(R⁷)S(O)₂-이고;

k는 0 또는 1이고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₁₀시클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 R⁶에 의해 치환되고;

R⁶은 할로, -OR³¹, -SH, -NH₂, -NR³⁴R³⁵, -NR³¹R³², -CO₂R³¹, -CO₂아릴, -C(=O)NR³¹R³², C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2C₁ _- ₁₀알킬, -S(O)_0- ₂아릴, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하나 이상의 독립적 할로, 시아노, 니트로, -OC₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³⁴R³⁵, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹R³², 또는 -NR³⁴R³⁵에 의해 치환된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은,

E²가 -H이고; X₁이 CH이고 X₂가 N이고;

-(W²)_k-가 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

R²가 수소, 할로겐, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², -SC(=O)NR³¹R³², 비시클릭 아릴, 치환된 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _-8시클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬-C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₁₀알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬-C₂ _- ₁₀알키닐, C₂ _- ₁₀알킬-모노시클릭 아릴, 모노시클릭 아릴-C₂ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬비시클로아릴, 비시클로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 치환된 C₁ _- ₁₀알킬아릴, 치환된 아릴-C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬헤테로아릴, C₁ _- ₁₀알킬헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_2-10알케닐아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알케닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알키닐아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로아릴, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀알케닐-C₃ _- ₈시클로알킬, C₂ _- ₁₀알키닐-C₃ _- ₈시클로알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시-C₁ _-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C_1-10알킬, 헤테로시클릴C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로시클릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 아릴-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로아릴-C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬 또는 헤테로아릴-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 각각의 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 모노시클릭 아릴 잔기는 하나 이상의 독립적 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³¹R³², -C(=O)NR³⁴R³⁵, -NO₂, -CN, -S(O)_0-2R³¹, -SO₂NR³¹R³², -SO₂NR³⁴R³⁵, -NR³¹C(=O)R³², -NR³¹C(=O)OR³², -NR³¹C(=O)NR³²R³³, -NR³¹S(O)_0-2R³², -C(=S)OR³¹, -C(=O)SR³¹, -NR³¹C(=NR³²)NR³³R³², -NR³¹C(=NR³²)OR³³, -NR³¹C(=NR³²)SR³³, -OC(=O)OR³³, -OC(=O)NR³¹R³², -OC(=O)SR³¹, -SC(=O)OR³¹, -P(O)OR³¹OR³², 또는 -SC(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로알킬 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, -OH, -R³¹, -CF₃, -OCF₃, -OR³¹, -O-아릴, -NR³¹R³², -NR³⁴R³⁵, -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -C(=O)NR³⁴R³⁵, 또는 -C(=O)NR³¹R³²에 의해 치환되고;

추가의 측면에서, 본 발명은,

E²가 -H이고; X₁이 CH이고 X₂가 N이고;

-(W²)_k-가 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

<화학식 II-A-1a>

상기 식에서,

E²는 -H이고; X₁은 CH이고, X₂는 N이고;

-(W²)_k-는 -NH-, -N(H)C(O)- 또는 -N(H)S(O)₂-이고;

B. 반응식

본원에 개시된 화합물은 하기 기재된 경로에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 물질은 시판되거나 일반적으로 당업계에 공지된 합성 방법에 의해 제조된다. 이러한 반응식은 예시적 목적을 위해 나열된 화합물에 또는 사용된 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않다. 넘버링은 특허청구범위 또는 다른 표의 넘버링에 반드시 상응하는 것은 아니다.

<반응식 A>

한 실시양태에서, 화합물은, 포름아미드를 사용하여 관능화된 헤테로사이클 A-1을 축합시켜 피라졸로피리미딘 A-2를 생성함으로써 합성된다. 피라졸로피리미딘을 N-요오도숙신이미드로 처리하고, 이는 A-3에서와 같이 피라졸 고리에 요오도 치환기를 도입한다. R₁ 치환기는 피라졸로피리미딘 A3을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 R₁-Lg의 화합물과 반응시켜 화학식 A-4의 화합물을 생성함으로써 도입된다. 본 단계에서 사용하기에 적합한 다른 염기로는 수소화나트륨 및 칼륨 t-부톡시드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 R₁-Lg의 화합물은 화학식 I'-A'의 화합물의 R₁에 대해 정의된 바와 같은 잔기 R₁을 갖고, 여기서 -Lg는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 (브로모, 요오도 및 클로로 포함), 토실레이트, 또는 다른 적합한 이탈기이다.

그 후, M₁에 상응하는 치환기는, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 화학식 A-4의 화합물과 반응시켜 화합물 A-5를 수득함으로써 도입된다.

<반응식 A-1>

별법으로, 반응식 A-1에 나타낸 바와 같이, 미쯔노부(Mitsunobu) 화학을 이용하여 알킬화 피라졸로피리미딘 A-4를 수득할 수 있다. 요오도피라졸로피리미딘 A-3을 트리페닐포스핀 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD)의 존재 하에 적합한 알콜과 반응시켜 피라졸로피리미딘 A-4를 생성한다.

<반응식 B>

본 발명의 화합물은 반응식 B에 일반적으로 나타낸 반응식에 의해 합성될 수 있다. 합성은, 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물의 커플링으로부터 화학식 C의 화합물을 수득함으로써 진행된다. 커플링 단계는 전형적으로, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매화된다. 커플링은 일반적으로 적합한 염기 (비제한적 예는 탄산나트륨임)의 존재 하에 수행된다. 반응에 적합한 용매의 일례는 수성 디옥산이다.

반응식 B에 사용하기 위한 화학식 A의 화합물은, 화학식 A의 구조를 갖고, 여기서 T₁은 트리플레이트 또는 할로 (브로모, 클로로, 및 요오도 포함)이고, 여기서 R₁, X₁, X₂, X₃, R₃₁ 및 R₃₂는 화학식 I'-A'의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 B에 도시된 바와 같은 보론산 및 산 유도체에서, M은 M₁ 또는 M₂이다. M₁은 화학식 I'-A'의 화합물에서와 같이 정의된다. 예를 들어, M₁은 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기일 수 있고, 이는 본원에 개시된 M₁ 잔기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. M₂는, M₂ 잔기가 화학식 A의 화합물의 비시클릭 코어에 커플링된 후, 합성적으로 변환되어 M₁을 형성하는 잔기이다.

화학식 B의 화합물에서, G는 수소 또는 R_G1이고, 여기서 R_G1은 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 별법으로, B(OG)₂는 함께 5- 또는 6원 시클릭 잔기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 화학식 E:

의 구조 (여기서, G는 H 또는 R_G1이고; R_G1은 알킬, 알케닐 또는 아릴임)를 갖는 화합물이다. 별법으로,

는 5- 또는 6원 시클릭 잔기를 형성하고; R²는 R_G2 잔기이고, 여기서 R_G2 잔기는 H, 아실, 또는 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), p-메톡시벤질 (PMB) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노 보호기이다.

<반응식 C>

일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 화학식 B'의 화합물 (여기서, G는 R_G1임), 또는 화학식 B"의 화합물 (여기서, G는 수소임)이다. 반응식 C는, 반응식 C에 사용하기 위한 화학식 B' 또는 임의로 화학식 B"의 화합물을 합성하기 위한 예시적 반응식을 도시한다. 이 반응은 화학식 D의 화합물을 트리알킬 보레이트 또는 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 B'의 화합물을 생성함으로써 진행된다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 트리알킬 보레이트는 트리이소프로필 보레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 보론산 유도체는 비스(피나콜레이토)디보론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

반응을 트리알킬 보레이트를 사용하여 수행하는 경우, 먼저 화학식 D의 화합물에 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 첨가하여 음이온을 생성시킨 후, 보레이트를 첨가한다. 반응을 보론산 유도체, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 수행하는 경우, 팔라듐 촉매 및 염기를 사용한다. 전형적인 팔라듐 촉매로는, 팔라듐 클로라이드 (디페닐포스피노)페로센이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염기로는 아세트산칼륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

반응식 C에 사용하기 위한 화학식 D의 화합물은, T₂가 할로 또는 또 다른 이탈기이고, M이 반응식 B에서 상기에 정의된 바와 같은 것인 화합물이다. 화학식 B'의 화합물은 산, 예컨대 염산으로의 처리에 의해 추가로 화학식 B"의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 B, B', B", 또는 E의 화합물의 한 실시양태에서, G 기는 수소이다. 화학식 B, B', B", 또는 E의 화합물의 또 다른 실시양태에서, G 기는 R_G1이다.

일부 실시양태에서, 예를 들어 M₁이 2-N-아세틸-벤족사졸-5-일인 경우 커플링 반응 후에 추가의 M₁ 잔기의 합성 변환은 수행되지 않는다.

반응식 C를 통해 합성될 수 있는 화학식 B의 화합물의 일부 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 반응식 C-1에 나타낸 바와 같이 화학식 F의 화합물로부터 합성된다.

<반응식 C-1>

반응식 C-1은 화학식 E의 화합물을 합성하기 위한 예시적 반응식을 도시한다. 이 반응은 화학식 F의 화합물을 트리알킬 보레이트 또는 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 E의 화합물을 생성함으로써 진행된다. 반응의 조건은 반응식 C에서 상기한 바와 같다.

반응식 C-1에 사용하기 위한 화학식 F의 화합물은, T₂가 할로 (Br, Cl 및 I 포함) 또는 또 다른 이탈기 (트리플레이트, 토실레이트 및 메실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음)이고, G_p 잔기가 H, 아실, 또는 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), p-메톡시벤질 (PMB) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노 보호기인 화합물이다.

G가 알킬인 화학식 E의 화합물은, 산, 예컨대 염산으로의 처리에 의해 추가로 G가 수소인 화학식 E의 화합물로 변환될 수 있다.

원하는 경우, 화학식 A의 화합물에 대한 화학식 B의 화합물의 커플링 후, 벤족사졸릴 잔기 (즉, 화학식 C의 M₁) 상의 치환기의 탈보호 (예를 들어, 아미노 치환기로부터의 Boc 보호기의 제거)를 수행한다.

이러한 보호기를 갖는 일부 예시적 화합물은, 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

.

M₂에서 M₁으로의 예시적 변환은 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 D를 통해 수행될 수 있다.

<반응식 D>

단계 1에서, 화학식 3-1의 화합물을 수성/유기 용매 혼합물 중의 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀) 및 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에, 보론산 3-2와 반응시켜 화학식 3-3의 화합물을 생성한다. 단계 2에서, 화학식 3-3의 화합물을 용매로서 아세트산 중의 약 2 당량의 질산과 반응시켜 화학식 3-4의 화합물을 생성한다. 두가지 선택적 변환을 이용하여 다음 단계 3의 변환을 수행할 수 있다. 제1 방법에서는, 화학식 3-4의 화합물을 물 중의 나트륨 디티오나이트 및 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 3-5의 화합물을 생성한다. 별법으로, 화학식 3-4의 화합물을 수소 분위기 하에 적합한 용매 중의 탄소상 팔라듐을 이용하여 환원시켜 화학식 3-5의 화합물을 얻는다.

단계 4에서, 화합물 3-5를 용매, 예컨대 메탄올/테트라히드로푸란 혼합물 중의 약 1.2 당량의 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 화학식 3-6의 화합물을 생성한다. 화학식 3-6의 화합물을 다른 치환 또는 유도체화에 의해 추가로 변환시킬 수 있다.

반응식 D의 방법에 유용한 화학식 3-1의 화합물은 화학식 3-1의 구조를 갖는 화합물 (여기서, T₁은 트리플레이트 또는 할로 (브로모, 클로로, 및 요오도 포함)이고, 여기서 R₁, X₁, X₂, X₃, R₃₁ 및 R₃₂는 화학식 I'-A'의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

피라졸로피리미딘 코어를 갖는 예시적 화합물은 반응식 E를 통해 합성될 수 있다.

<반응식 E>

반응식 E의 단계 1에서, 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 화합물 A-2를 약 80℃에서 N-할로숙신이미드 (NT₁S)와 반응시켜 화합물 4-1 (여기서, T₁은 요오도 또는 브로모임)을 생성한다. 단계 2에서, DMF 중의 화합물 4-1을 탄산칼륨의 존재 하에 화합물 R₁T_x와 반응시켜 화합물 4-2를 생성한다. 단계 4에서, 화합물 4-2를, 팔라듐 촉매작용, 예컨대 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀) 촉매작용을 이용하여, 또한 탄산나트륨의 존재 하에, 화학식 B의 화합물과 커플링하여 도시된 바와 같이 피라졸로피리미딘 화합물을 얻는다.

반응식 E에 사용하기 위해 적합한 화학식 R₁T_x의 화합물은, R₁이 시클로알킬 또는 알킬이고, T_x가 할로 (브로모, 요오도 또는 클로로 포함), 또는 메실레이트 또는 토실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이탈기인 화합물이다.

반응식 F 내지 M은, M₁ 치환기를 도입하기 위한, 반응식 A, B 및 E에서 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물의 합성에서 사용되는 중간체의 제조에 유용한 보란 시약의 합성 방법을 예시하는 것이다.

<반응식 F>

<반응식 G>

<반응식 H>

<반응식 I>

<반응식 J>

<반응식 K>

<반응식 L>

<반응식 M>

<반응식 N>

별법의 합성 방법에서는, 화학식 N-1의 화합물 및 화학식 N-2의 화합물을 커플링하여 화학식 C의 화합물을 생성한다. 커플링 단계는 전형적으로, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 팔라듐 촉매를 이용하여 촉매화된다. 커플링은 일반적으로 적합한 염기 (비제한적 예는 탄산나트륨임)의 존재 하에 수행된다. 반응을 위한 적합한 용매의 일례는 수성 디옥산이다.

반응식 N에 사용하기 위한 화학식 N-1의 화합물은 화학식 N-1의 구조 (여기서, G는 수소 또는 R_G1이고, 여기서 R_G1은 알킬, 알케닐 또는 아릴임)를 갖는다. 별법으로, 화학식 N-1의 화합물의 B(OG)₂는 함께 5- 또는 6원 시클릭 잔기를 형성한다. 화학식 N-1의 화합물의 R₁, X₁, X₂, X₃, R₃₁ 및 R₃₂는 화학식 I'-A'의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

반응식 N에 사용하기 위한 화학식 N-2의 화합물은 화학식 N-2의 구조 (여기서, T₁은 트리플레이트 또는 할로 (브로모, 클로로, 및 요오도 포함)임)를 갖는다. 화학식 N-2의 화합물의 M은 M₁ 또는 M₂이다. M₁은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다. 예를 들어, M₁은 5-벤족사졸릴 또는 6-벤족사졸릴 잔기일 수 있고, 이는 본원에 개시된 M₁ 잔기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. M₂는, M₂ 잔기가 화학식 N-1의 화합물의 비시클릭 코어에 커플링된 후, 합성적으로 변환되어 M₁을 형성하는 잔기이다.

<반응식 N-1>

화학식 N-1의 화합물은 반응식 N-1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 N-1의 화합물을 트리알킬 보레이트 또는 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 N-1의 화합물을 생성한다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 트리알킬 보레이트는 트리이소프로필 보레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 보론산 유도체는 비스(피나콜레이토)디보론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

반응을 트리알킬 보레이트를 사용하여 수행하는 경우, 먼저 화학식 N-3의 화합물에 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 첨가하여 음이온을 생성시킨 후, 보레이트를 첨가한다. 반응을 보론산 유도체, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 수행하는 경우, 팔라듐 촉매 및 염기를 사용한다. 전형적인 팔라듐 촉매로는, 팔라듐 클로라이드 (디페닐포스피노)페로센이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염기로는 아세트산칼륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

반응식 N-1에 사용하기 위해 적합한 화학식 N-3의 화합물은, T₂가 할로 또는 또 다른 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트인 화합물이다. 화학식 N-3의 화합물의 X₁, X₂, X₃, R₁, R₃₁ 및 R₃₂는 화학식 I'-A'의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 화합물은, 히드로클로라이드, 아세테이트, 포르메이트, 니트레이트, 술페이트 및 보로네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 그의 염으로서 제공된다.

본 발명의 일부 실시양태에서는, 팔라듐 클로라이드 (디페닐포스피노)페로센 및 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 팔라듐 화합물을, 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 화합물의 합성에 사용한다. 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 화합물의 합성에서 팔라듐 화합물이 존재하는 경우, 이는 화학식 A, B, B', B", C, D, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1, 또는 N-3의 화합물의 약 0.005 몰 당량 내지 약 0.5 몰 당량, 약 0.05 몰 당량 내지 약 0.20 몰 당량, 약 0.05 몰 당량 내지 약 0.25 몰 당량, 약 0.07 몰 당량 내지 약 0.15 몰 당량, 또는 약 0.8 몰 당량 내지 약 0.1 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 클로라이드 (디페닐포스피노)페로센 및 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 팔라듐 화합물은, 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 화합물의 합성에서, 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 화합물을 합성하는 데 사용되는 화학식 A, B, B', B", C, C", D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1" 또는 N-3"의 출발 물질의 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.10, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 또는 약 0.15 몰 당량으로 존재한다.

상기 반응식 B, D, E, N 또는 N-1의 일부 실시양태에서, 화학식 A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-1 및 N-3의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 반응식 B', D', E', N' 또는 N-1'에 나타낸 바와 같다. 이러한 별법의 합성에서는, 화학식 C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-1 또는 N-3의 화합물을 제조하는 데 있어, 하나 이상의 합성 단계 동안 존재하는 R_G2 잔기 (여기서, R_G2는 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 벤질 (Bz), 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), p-메톡시벤질 (PMB) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노 보호기임)를 갖는 아미노 잔기를 포함하는 화합물이 사용된다. 이들 화합물은 화학식 A", C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", A-2", 4-1", 4-2", N-1" 또는 N-3"의 화합물을 포함한다.

R_G2 잔기는 임의의 원하는 시점에 적합한 방법을 이용하여 제거되고, 그에 따라 화학식 C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-1 또는 N-3의 화합물은 아미노 잔기 상의 R_G2 잔기를 대체하는 R₃₁ 수소를 갖는다. 이러한 변환은, 화학식 C"의 화합물에서 화학식 C의 화합물로의 전환 (즉, 반응식 E'의 단계 4에서와 같음)에 대해, 또한 화학식 3-6"의 화합물에서 화학식 3-6의 화합물로의 전환 (즉, 반응식 D'의 단계 5에서와 같음)에 대해 구체적으로 예시되어 있다. 이러한 예시는 어떠한 방식으로도 NR₃₁R_G2 잔기를 포함하는 화합물이 R₃₂ 잔기가 수소인 NR₃₁R₃₂ 잔기를 포함하는 화합물로 전환될 수 있는 단계의 선택을 제한하지 않는다.

<반응식 B'>

<반응식 D'>

<반응식 E'>

<반응식 N' 및 N-1">

추가로, 본 발명은, 하나 이상의 M, M₁ 또는 R₁이 하나 이상의 합성 단계 동안 존재하는 보호기를 갖는 화학식 A, B, B', B", C, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1 또는 N-3의 화합물의 합성 방법을 포함한다. M, M₁ 또는 R₁ 잔기를 위한 사용에 적합한 보호기, 또한 혼입 및 제거 방법, 및 이러한 변환에 적합한 시약은 당업계에 널리 공지되어 있다.

X₄가 C-R⁹인 본 발명의 화합물은 상기에 예시된 반응식에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

C. 본 발명의 화합물의 예시적 하위부류

본 발명의 일부 예시적 화합물을 하기에 기재한다. 본 발명의 화합물은 어떠한 방식으로도 본원에 예시된 화합물로 제한되지 않는다.

본 발명의 예시적 화합물은 하위부류 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 또는 16b의 화합물을 포함하며, 여기서 치환기 R₁, X₁ 및 V는 하기하는 바와 같다.

일부 실시양태에서, R₁이 H이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 H이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 CH₃이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 CH₃이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 Et이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 Et이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 iPr이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 iPr이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 한 실시양태에서, R₁은 iPr이고, X₁은 N이고, V는 NH₂이다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 iPr이고, X₁은 N이고, V는 NHCOMe이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로부틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로부틸이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로펜틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로펜틸이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 페닐이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 페닐이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 피리딘-2-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 피리딘-2-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로헥스-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로헥스-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸피페리딘-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸피페리딘-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로부트-3-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로부트-3-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 tert-부틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 tert-부틸이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-부트-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-부트-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-프로프-3-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-프로프-3-일이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 3-아제티디닐이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이 3-아제티디닐이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다.

다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다.

다른 실시양태에서, R₁이

이고 X¹이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. X¹이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다.

다른 실시양태에서, R₁이

이고 X¹이 CH인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X¹이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X¹이 N인 경우, V는 페닐아미노, 벤질, 페닐, NHMe, NH₂, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe 또는 NHSO₂Me이다.

언급된 실시양태에서, 피리딘-2-일은

이고, N-메틸아미노시클로헥스-4-일은

이고, N-메틸피페리딘-4-일은

이고, N-메틸아미노시클로부트-3-일은

이다.

본 발명의 예시적 화합물은 하위부류 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 또는 16b의 화합물을 포함하며, 여기서 치환기 R₁, X₁ 및 V는 하기하는 바와 같다. 일부 실시양태에서, R₁이 H이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 H이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 CH₃이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 CH₃이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 Et이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 Et이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 iPr이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 iPr이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 시클로부틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로부틸이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 시클로펜틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 시클로펜틸이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 페닐이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 페닐이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 피리딘-2-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 피리딘-2-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로헥스-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로헥스-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 N-메틸피페리딘-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸피페리딘-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 일부 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로부트-3-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 N-메틸아미노시클로부트-3-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 tert-부틸이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 tert-부틸이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-부트-4-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-부트-4-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-프로프-3-일이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 1-시아노-프로프-3-일이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 3-아제티디닐이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 3-아제티디닐이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이 이고 X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. 다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다.

다른 실시양태에서, R₁이

이고 X₁이 N인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다. X₁이 CH인 경우, V는 시클로프로판카르복스아미도, 시클로프로필아미노, 모르폴리노에틸아미노, 히드록시에틸아미노 또는 N-모르폴리노이다.

다른 실시양태에서, R₁이

언급된 실시양태에서, 시클로프로판카르복스아미도는

이고, 시클로프로필아미노는

이고, 2-모르폴리노에틸아미노는

이고, 히드록시에틸아미노는

이고, N-모르폴리노는

이다.

<표 1>

표 1은 본 발명의 몇몇 화합물의 mTOR 및 PI3K 키나제 검정에서의 생물학적 활성을 나타낸다. 표 1에서 사용된 척도는 다음과 같다: ++++ 100 nM 미만; +++ 1.0 μM 미만; ++ 10 μM 미만; 및 + 10 μM 초과.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:

상기에 나타낸 임의의 화합물은 mTOR 또는 PI3K 억제 검정에서 0.5 nM 내지 25 μM (IC₅₀)의 생물학적 활성을 나타낼 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 mTor, DNA-의존성 단백질 키나제 DNA-의존성 단백질 키나제 (펍메드(Pubmed) 단백질 기탁 번호 (PPAN) AAA79184), Abl 티로신 키나제 (CAA52387), Bcr-Abl, 조혈세포 세포 키나제 (PPAN CAI19695), Src (PPAN CAA24495), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (PPAN ABB82619), 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (PPAN ABB82619), 표피 성장 인자 수용체 (PPAN AG43241), EPH 수용체 B4 (PPAN EAL23820), 줄기 세포 인자 수용체 (PPAN AAF22141), 티로신-단백질 키나제 수용체 TIE-2 (PPAN Q02858), fms-관련 티로신 키나제 3 (PPAN NP_004110), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파 (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131), 및 첨부된 표 및 도면에 열거된 임의의 다른 단백질 키나제, 뿐만 아니라 이들의 임의의 기능적 돌연변이체로부터 선택된 PI3 키나제 또는 단백질 키나제에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, p110 α, p110β, p110γ 또는 p110δ에 대한 본 발명의 화합물의 IC₅₀은 약 1 uM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 1 nM 미만 또는 심지어 약 0.5 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, mTor에 대한 본 발명의 화합물의 IC₅₀은 약 1 uM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 1 nM 미만 또는 심지어 약 0.5 nM 미만이다. 일부 다른 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 이중 결합 특이성을 나타내고, PI3 키나제 (예를 들면, 클래스 I PI3 키나제) 뿐만 아니라 단백질 키나제 (예를 들면, mTor)를 약 1 uM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 1 nM 미만 또는 심지어 약 0.5 nM 미만의 IC₅₀ 값으로 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 예컨대 DNA-의존성 단백질 키나제 DNA-의존성 단백질 키나제 (펍메드 단백질 기탁 번호 (PPAN) AAA79184), Abl 티로신 키나제 (CAA52387), Bcr-Abl, 조혈세포 세포 키나제 (PPAN CAI19695), Src (PPAN CAA24495), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (PPAN ABB82619), 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (PPAN ABB82619), 표피 성장 인자 수용체 (PPAN AG43241), EPH 수용체 B4 (PPAN EAL23820), 줄기 세포 인자 수용체 (PPAN AAF22141), 티로신-단백질 키나제 수용체 TIE-2 (PPAN Q02858), fms-관련 티로신 키나제 3 (PPAN NP_004110), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파 (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131), 및 이들의 기능적 돌연변이체를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제는 Abl, Bcr-Abl, EGFR, 또는 Flt-3, 및 본원의 표에 열거된 다른 키나제이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 상류 PI3K와 비교해서 mTor-매개 신호 전달의 선택적인 억제를 달성한다. 일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 라파마이신보다 더 효과적으로 mTor 매개 활성을 억제하여, 라파마이신-내성 상태를 위한 대안적인 치료를 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 표 1에 나타낸 화합물은 1, 2, 3 또는 모든 유형의 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)에 비해 mTorC1 및 mTorC2 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 상기 언급된 바와 같이, 유형 I PI3-키나제는 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ이다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 하나 이상의 유형 I PI3-키나제에 대한 IC₅₀의 1/10, 1/20, 1/25, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 또는 그보다 적은 IC₅₀으로 mTORC1 및 mTORC2를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 100 nM, 200 nM, 500 nM, 또는 1 uM, 5 uM 또는 10 uM 또는 그보다 높은 농도에서 유형 I PI3-키나제를 억제하는데 실질적으로 효과가 없다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 화합물 1 및 표 1에 나타낸 다른 화합물은 1, 2, 3 또는 모든 유형의 II 또는 III PI3-키나제, 예를 들어 PI3KC2α, PI3KC2β 및 VPS34에 비해 mTORC1 및 mTORC2 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 특히, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형 II 또는 III PI3-키나제에 대한 IC₅₀의 1/10, 1/20, 1/25, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 또는 그보다 적은 IC₅₀으로 mTORC1 및 mTORC2를 억제할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 화합물 1 및 표 1에 나타낸 다른 화합물은 하나 이상의 PI4-키나제, 예컨대 PI4Kα 및 PI4Kβ에 비해 mTORC1 및 mTORC2 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 PI4-키나제에 대한 IC₅₀의 1/10, 1/20, 1/25, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 또는 그보다 적은 IC₅₀으로 mTORC1 및 mTORC2를 억제할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 표 1에 나타낸 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제, 예컨대 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 DNA-PK에 비해 mTORC1 및 mTORC2 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다. 이러한 선택적인 억제는 예를 들어 참고 단백질 키나제와 비교해서 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/7, 1/10, 1/15, 1/20, 1/25, 1/30, 1/40, 1/50, 1/100, 1/150, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 또는 그보다 적을 수 있는 본 발명의 화합물의 IC₅₀ 값에 의해 입증될 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 표 1에 나타낸 화합물은 mTORC1 또는 mTORC2 이외의 적어도 약 100, 200, 300 이상의 단백질 키나제와의 실질적인 교차 반응성이 결여되어 있다. 다른 비-mTor 단백질 키나제와의 실질적인 교차 반응성의 결여는 예를 들어 본 발명의 화합물을 1 μM, 5 μM, 10 μM 또는 그보다 높은 농도에서 단백질 키나제에 적용할 때 유지되는 적어도 50％, 60％, 70％, 80％, 90％ 또는 그보다 높은 키나제 활성에 의해 입증될 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 확인된 바와 같이 약 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM 또는 심지어 1 pM 또는 그보다 적은 IC₅₀ 값으로 mTor 활성 둘 다를 선택적으로 억제한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나제 검정에서 비교가능한 몰농도에서 시험되는 경우 라파마이신보다 더 효과적으로 Akt (S473) 및 Akt (T308)의 인산화를 억제한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 mTorC1 및/또는 mTorC2 상의 ATP-결합 부위로의 결합을 위해 ATP와 경쟁한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 하나 이상의 단백질 키나제 또는 지질 키나제를 통해 세포 신호 전달을 억제하고/하거나 달리 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 신호 전달 경로의 출력을 억제하거나 변형시킬 수 있다. 주어진 경로의 신호 전달의 출력은 관심 경로에서 신호전달 분자의 인산화, 탈인산화, 단편화, 환원, 산화의 수준에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 경로의 출력은 세포 또는 표현형 출력 (예를 들어, 세포 증식, 세포 사멸, 아폽토시스, 자식작용, 식세포 작용, 세포 주기 진행, 전이, 세포 침습, 혈관신생, 혈관형성, 유비퀴틴화, 번역, 전사, 단백질 트래픽킹, 미토콘드리아 기능, 골지 기능, 소포체 기능 등의 조절/억제)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 예를 들어 아폽토시스를 초래할 수 있고, 세포 주기 정지를 초래할 수 있고, 세포 증식을 억제할 수 있고, 종양 성장을 억제할 수 있고, 혈관신생을 억제할 수 있고, 혈관형성을 억제할 수 있고, 전이를 억제할 수 있고/있거나 세포 침습을 억제할 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 상기 세포의 아폽토시스 또는 세포 주기 정지를 초래할 수 있다. 세포 주기는 대상 화합물에 의해 G₀/G₁ 상, S 상 및/또는 G₂/M 상에서 정지될 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 표 1에 열거된 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 표 1에 열거된 하나 이상의 본 발명의 화합물은 광범위한 유전자 구성을 갖는 종양 세포 또는 종양 세포주의 증식을 억제할 수 있다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 시험관내 또는 생체내 모델, 예컨대에서 이종이식 마우스 모델 PC3 세포 증식을 억제할 수 있다. 일부 경우에서, 시험관내에서 배양된 PC3 세포 증식은 표 1에 열거된 하나 이상의 본 발명의 화합물에 의해 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM 또는 그보다 적은 IC₅₀으로 억제될 수 있다.

일부 경우에서, AKT의 인산화는 표 1에 열거된 하나 이상의 본 발명의 화합물에 의해 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM 또는 그보다 적은 IC₅₀으로 억제될 수 있다. AKT의 인산화의 억제는 인간 전혈의 첨가에 의해 부분적으로 또는 완전히 차단될 수 있다. 일부 경우에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 표준 배양 배지 (예를 들어, DMEM 10％ FBS)와 비교해서 전혈에서 배양된 세포의 AKT 인산화의 억제에 대해 IC₅₀의 적은 (예를 들어 약 0.5배, 1배, 2배 또는 3배 미만) 증가에 의해 입증된 바와 같이 mTOR의 특이적 결합 및/또는 억제를 나타낸다.

일부 경우에서, 대상체 (예를 들어 암 환자)로부터 유래된 원발성 종양의 증식은 시험관내 검정 또는 생체내 모델 (예를 들어 이종이식 방식을 생성하기 위해 대상체의 종양 세포를 사용함)에 의해 확인된 바와 같이 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다. 일부 경우에서, 원발성 종양 세포주 증식은 표 1에 열거된 하나 이상의 본 발명의 화합물에 의해 최대 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM 또는 심지어 그보다 적은 IC₅₀으로 억제될 수 있다. 일부 경우에서, 패널 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 그보다 많은 원발성 종양 세포를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 평균 IC₅₀은 약 200 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM 또는 심지어 그보다 적을 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있는 종양 세포에는 췌장, 신장 (콩팥), 골, 비인두, 위, 위장, 난소, 구강, 유방, 혈액, 전립선, 직장, 결장, 결장직장, 방광, 신경계, 폐 및 피부 세포가 포함되나 이로 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PTEN 활성이 결여되었지만 PI3Kα를 발현하는 세포에서 세포 증식 신호를 차단하는데 효과적이다. 일부 경우에서, 세포 증식 신호전달은 단백질의 인산화, 예컨대 AKT 인산화 (T308 또는 S473에서의 인산화), 4EBP1 인산화 (S65에서의 인산화), S6 인산화 (S240/244에서의 인산화), FOXO1 인산화 (T24/3a T32에서의 인산화), GSK3β 인산화 (S9에서의 인산화), PRAS40 인산화 (T246에서의 인산화) 또는 MAPK 인산화의 웨스턴 블롯 분석에 의해 입증된 바와 같이 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 표 1에 나타낸 화합물에 의해 억제될 수 있다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 시험된 조건 하에서 라파마이신보다 더 큰 정도로 이들 표적 중 임의의 하나의 인산화를 억제할 수 있다. 다른 경우에서, 본 발명의 화합물은 신호전달 단백질의 인산화를 억제할 수 있고, 이들 신호전달 단백질을 함유하는 세포의 증식을 저해할 수 있지만, 기존 화학요법제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 라파마이신, 글리벡, 다사티닙, 알킬화제, 항대사물질, 안트라시클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 및 본원에 개시된 다른 항종양제에 대해 내성이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 표 1에 나타낸 화합물은 광범위한 활성화 또는 종양-유발 돌연변이를 포함하는 종양 세포를 억제할 수 있다. 그와 같은 돌연변이에는 KRAS, PI3KCα, BRAF, TSC1/2, PBK클래스 A, LAT1 및 PTEN에서의 돌연변이가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 화합물 1은 G12, G13의 KRAS에서의 돌연변이, 또는 Q61에서의 돌연변이, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 G12V, G12S, G13D, Q61K 및 Q61H 돌연변이를 포함하는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 V600의 BRAF에서의 돌연변이, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 V600E 돌연변이를 포함하는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물은 E545, P449 또는 H1047의 PI3KCα에서의 돌연변이, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 E545K, H1047R 및 P449T 돌연변이를 포함하는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물은 유전자들의 하나 이상의 조합에서의 활성화 돌연변이, 예컨대 PTEN 및 KRAS, PTEN 및 BRAF, 또는 PTEN 및 PI3KCα에서의 활성화 돌연변이를 포함하는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물은 유전자들의 하나 이상의 조합에서의 활성화 돌연변이, 예컨대 BRAF 및 PI3KCα에서의 활성화 돌연변이를 포함하는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물은 세포 주기 정지를 유도할 수 있다. 일부 경우에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 1 및 표 1의 다른 화합물로 처리된 세포는 하나 이상의 세포 주기 단계, 예컨대 G₀/G₁, S 또는 G₂/M을 정지시키거나 그를 통한 진행을 느리게 할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리된 세포는 G₀/G₁ 세포 주기 단계를 정지시키거나 그를 통한 진행을 느리게 할 수 있다. 일부 경우에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리된 세포의 약 35％, 40％, 50％, 55％, 60％, 65％, 70％ 또는 그 이상은 G₀/G₁ 세포 주기 단계에 있을 수 있다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물로의 처리에 반응하여 G₀/G₁ 세포 주기 단계에서 세포 주기 정지를 나타내는 세포는 종양 세포 또는 급속히 분할하는 세포이다. 일부 경우에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물로의 처리에 반응하여 G₀/G₁ 세포 주기 단계에서 세포 주기 정지를 나타내는 세포는 HCT116 세포 또는 SW620 세포이다. 일부 경우에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 화합물 1은 하나 이상의 PI3-키나제를 억제하는 억제제와 비교하여 필적할만한 또는 더 큰 정도의 G₀/G₁ 정지를 나타낸다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 종양 세포에서 mTOR 및 하나 이상의 PI3K를 억제하는 억제제와 비교하여 필적할만한 또는 더 큰 정도의 G₀/G₁ 정지를 나타낸다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 라파마이신 또는 독소루비신과 비교하여 필적할만한 또는 더 큰 정도의 G₀/G₁ 정지를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 암컷 무흉선 누드 마우스 내로 이종 이식된 종양 세포에서의 세포 신호전달은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 화합물 1에 의해 억제될 수 있다. 일부 경우에서, 세포 신호전달은 균질화된 종양으로부터 추출된 단백질의 인산화, 예컨대 T308 또는 S473에서의 AKT 인산화, S65에서의 4EBP1 인산화, S240/244에서의 S6 인산화의 웨스턴 블롯 검출에 의해 입증되는 바와 같이 하나 이상의 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다. 일부 경우에서, 인산화의 억제는 공지된 인산화 억제제, 예컨대 시험된 조건 하에서 mTOR의 하나 이상의 이소형을 억제하는 Pan PI3K 억제제 (Pan PI3K/mTor 억제제)에 의해 제공되는 것과 필적할만하거나 그보다 더 클 수 있다. 다른 경우에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 다른 억제제, 예컨대 Pan PI3K/mTor 억제제가 예를 들어 T308 및 S473에서의 AKT의 인산화에 대해 효과가 없거나 거의 효과가 없는 단백질의 인산화를 억제할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 화합물 1 및 표 1에 나타낸 다른 화합물은 암컷 누드 무흉선 마우스에서 이종이식 종양의 종양 부피의 감소를 유도한다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물로의 처리에 의해, 누드 마우스에서 U87-MG, A549, ZR-75-1 또는 786-O 종양 세포의 이식에 의해 유도된 성장 또는 종양 부피가 감소된다. 본 발명의 화합물은 경구로, 피하로 또는 정맥내로, 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화합물 투여 방법으로 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 주 1회, 격일, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 그보다 많이 투여된다. 일부 경우에서, 0.01 mg/kg의 화합물이 투여되고, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 100 mg/kg 또는 그보다 많은 화합물이 한번에 투여된다. 일부 경우에서, 종양 부피의 유의한 감소는 종양 이식 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 일 이내에 검출될 수 있다.

본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 장애, 예컨대 과다증식성 장애, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흉선암, 뇌암, 폐암, 편평 세포암, 피부암, 안암, 망막모세포종, 안내 흑색종, 중피종, 종격암, 구강암 및 구인두암, 방광암, 위암, 위장암, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 두부암, 경부암, 신장암, 콩팥암, 간암, 간담즙계암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 자궁내막암, 전립선암, 결장직장암, 요도암, 식도암, 고환암, 부인과암, 음경암, 고환암, 난소암, 내분비계암, 피부암, 갑상선암, CNS, PNS, AIDS-관련 암 (예를 들어 림프종 및 카포시 육종), 다른 바이러스 유도된 암, 연조직 및 골의 육종, 및 피부 및 안내 기원의 흑색종을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 암은 충실성 종양 뿐만 아니라 혈액 악성종양을 포함한다. 게다가, 임의의 진행 단계의 암, 예컨대 원발성, 전이성 및 재발성 암을 치료할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 비암성 과다증식성 장애, 예컨대 양성 종양, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 유방, 폐, 신장, 췌장, 재협착 또는 전립선 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료를 위한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 바람직하지 않거나 과활성이거나 해롭거나 또는 유해한 면역 반응과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 그러한 바람직하지 않은 면역 반응은, 예를 들어, 천식, 기종, 기관지염, 건선, 알레르기, 아나필락시스, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 및 홍반성 루푸스와 관련되거나 또는 이들을 초래할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 폐엽, 흉강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 호흡기 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 다기관 부전증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 포유동물에서의 간 질환 (당뇨병 포함), 췌장염 또는 담낭 질환 (예컨대 담석), 또는 신장 질환 (예컨대 증식성 사구체신염 및 당뇨병 유발 신장 질환 포함) 또는 통증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 포유동물에서 배반포 착상을 방지하기 위한 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 종양 혈관신생, 만성 염증 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 아테롬성동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 나타날 수 있는, 포유동물에서의 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 혈소판 응집 또는 혈소판 부착과 관련된 장애, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 버나드-솔리어(Bernard-Soulier) 증후군, 글라즈만(Glanzmann) 혈소판무력증, 스코트(Scott) 증후군, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 질환, 헤르만스키-푸들라크(Hermansky-Pudlak) 증후군 및 그레이(Gray) 혈소판 증후군의 치료를 위한 조성물을 추가로 제공한다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 골격근 위축, 골격 또는 근육 비대증인 질환을 치료하기 위해 제공된다. 본 발명은 추가로 본원에 논의된 바와 같은 암, 이식 관련 장애 (예를 들어, 거부 비율 감소, 이식-대-숙주 질환 등), 근육 경화증 (MS), 알레르기성 장애 (예를 들어 관절염, 알레르기성 뇌척수염) 및 다른 면역억제-관련 장애, 대사성 장애 (예를 들어 당뇨병), 혈관 손상 이후 혈관 내막 증점의 감소, 및 잘못 폴딩된 단백질 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 고셔병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 낭성 섬유종, 황반 변성, 색소성 망막염, 및 프리온 장애) (mTOR 억제는 잘못 폴딩된 단백질 응집체의 효과를 완화시킬수 있음)를 비롯한 이로 한정되지 않는 장애의 치료를 위한 조성물을 추가로 제공한다. 상기 장애는 또한 과오종 증후군, 예컨대 결절성 경화증 및 코우덴병 (코우덴 증후군 및 다중 과오종 증후군으로도 지칭됨)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 안구 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 안구 투여를 위해 제제화되고, 유효량의 본 발명의 화합물 및 안구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유한다. 안구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리된 투여 형태, 예컨대 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 점안제 또는 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 점안제는 활성 성분을 멸균 수용액, 예컨대 생리학상 염수, 완충 용액 등에 용해함으로써, 또는 용해될 분말 조성물을 사용 전에 조합함으로써 제조될 수 있다. 이들로 한정되지는 않지만, 평형 염 용액, 염수 용액, 수가용성 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 예컨대 광유 및 백색 바셀린, 동물성유, 예컨대 라놀린, 아크릴산의 중합체, 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 식물성유, 예컨대 땅콩유 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란, 및 글리코스아미노글리칸, 예컨대 히알루론산나트륨을 비롯한 다른 비히클은 당업계에 공지된 바와 같이 선택될 수 있다. 원하는 경우, 점안제에 보통 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨 등), 완충제 (예를 들어, 붕산, 나트륨 모노히드로겐 포스페이트, 나트륨 디히드로겐 포스페이트 등), 보존제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올 등), 증점제 (예를 들어, 당류, 예컨대 락토스, 만니톨, 말토스 등; 예를 들어, 히알루론산 또는 그의 염, 예컨대 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨 등; 예를 들어, 뮤코폴리사카라이드, 예컨대 콘드로이틴 술페이트 등; 예를 들어, 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 작용제)를 들 수 있다.

대상 제약 조성물은 전형적으로는 활성 성분으로서의 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 제공하도록 제제화된다. 바람직할 경우, 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 배위 착체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제 (멸균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유한다.

대상 제약 조성물은 단독으로 또는 또한 전형적으로 제약 조성물의 형태로 투여되는 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 다른 작용제(들)을 혼합하여 하나의 제제로 만들거나, 또는 두 성분을 별도의 제제들로 제제화하여 이들을 별도로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100％, 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19％, 18％, 17％, 16％, 15％, 14％, 13％, 12％, 11％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％ 또는 0.0001％ w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19.75％, 19.50％, 19.25％, 19％, 18.75％, 18.50％, 18.25％, 18％, 17.75％, 17.50％, 17.25％, 17％, 16.75％, 16.50％, 16.25％, 16％, 15.75％, 15.50％, 15.25％, 15％, 14.75％, 14.50％, 14.25％, 14％, 13.75％, 13.50％, 13.25％, 13％, 12.75％, 12.50％, 12.25％, 12％, 11.75％, 11.50％, 11.25％, 11％, 10.75％, 10.50％, 10.25％, 10％, 9.75％, 9.50％, 9.25％, 9％, 8.75％, 8.50％, 8.25％, 8％, 7.75％, 7.50％, 7.25％, 7％, 6.75％, 6.50％, 6.25％, 6％, 5.75％, 5.50％, 5.25％, 5％, 4.75％, 4.50％, 4.25％, 4％, 3.75％, 3.50％, 3.25％, 3％, 2.75％, 2.50％, 2.25％, 2％, 1.75％, 1.50％, 1.25％, 1％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％ 또는 0.0001％ w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 대략 0.0001％ 내지 대략 50％, 대략 0.001％ 내지 대략 40％, 대략 0.01％ 내지 대략 30％, 대략 0.02％ 내지 대략 29％, 대략 0.03％ 내지 대략 28％, 대략 0.04％ 내지 대략 27％, 대략 0.05％ 내지 대략 26％, 대략 0.06％ 내지 대략 25％, 대략 0.07％ 내지 대략 24％, 대략 0.08％ 내지 대략 23％, 대략 0.09％ 내지 대략 22％, 대략 0.1％ 내지 대략 21％, 대략 0.2％ 내지 대략 20％, 대략 0.3％ 내지 대략 19％, 대략 0.4％ 내지 대략 18％, 대략 0.5％ 내지 대략 17％, 대략 0.6％ 내지 대략 16％, 대략 0.7％ 내지 대략 15％, 대략 0.8％ 내지 대략 14％, 대략 0.9％ 내지 대략 12％, 대략 1％ 내지 대략 10％ w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 대략 0.001％ 내지 대략 10％, 대략 0.01％ 내지 대략 5％, 대략 0.02％ 내지 대략 4.5％, 대략 0.03％ 내지 대략 4％, 대략 0.04％ 내지 대략 3.5％, 대략 0.05％ 내지 대략 3％, 대략 0.06％ 내지 대략 2.5％, 대략 0.07％ 내지 대략 2％, 대략 0.08％ 내지 대략 1.5％, 대략 0.09％ 내지 대략 1％, 대략 0.1％ 내지 대략 0.9％ w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g이거나 또는 그 이하이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 초과이다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g 범위이다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량이 이용가능한 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료받는 대상체, 치료받는 대상체의 체중, 및 주치의의 선호 및 경험에 따라 다를 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 배위 착체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 불활성 고체 희석제 및 충전재, 희석제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매, 투과 촉진제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유한다.

비제한적인 예시적인 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 하기 기재되어 있다.

경구 투여를 위한 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는, 경구 투여를 위한 제약 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 (i) 유효량의 본 발명의 화합물; 임의로 (ii) 유효량의 제2 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는, 경구 투여를 위한 고체 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.

일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 경구적 소비에 적합한 액체 제약 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리된 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제, 또는 각각 소정량의 활성 성분을 분말로서 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서, 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 방법 중의 임의의 방법으로 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하면서도 조밀하게 혼합한 후, 필요할 경우, 생성물을 원하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 예를 들어, 정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형함으로 제조할 수 있다. 압축 정제는, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립상의 활성 성분을, 임의로는 부형제, 예컨대, 이에 제한되지 않으나 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여, 적합한 기계 내에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하는데, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 제약 분야에서 저장 수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성과 같은 특성들을 결정하기 위해 장기간 저장을 모의하는 수단으로서 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5％). 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와 실질적으로 접촉할 것이 예상되는 경우 무수로 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 이들이 적합한 공인된 키트에 포함될 수 있도록 포장될 수 있다. 적합한 포장재의 예로는 밀봉 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

활성 성분은 통상의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 함께 조밀 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조에 있어서, 경구 액체 제제 (예컨대 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등과 같은 통상적인 제약 매질 중 임의의 것을 담체로서 이용할 수 있거나; 또는 락토스를 사용하지 않는 일부 실시양태에서, 경구 고체 제제의 경우에 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 제제에 있어서, 적합한 담체로는 분말, 캡슐 및 정제를 들 수 있다. 원하는 경우, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제를 코팅할 수 있다.

제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로서는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물에서는 수성 환경에 노출시 붕해될 수 있는 정제를 제공하기 위해 붕해제를 사용할 수 있다. 붕해제가 너무 많으면 용기에서 붕해될 수 있는 정제가 생성될 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있고, 그에 따라 해당 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해, 너무 적거나 또는 너무 많거나 하여 활성 성분(들)의 방출을 유해하게 변경시키지 않는 충분한 양의 붕해제를 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형 및 투여 방식에 기초하여 달라질 수 있으며, 당업자라면 이를 용이하게 식별할 수 있다. 제약 조성물에서는 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제가 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용할 수 있는 붕해제로서는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태의 형성에 사용될 수 있는 윤활제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 추가적인 윤활제로는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 윤활제는 제약 조성물의 약 1 중량％ 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.

수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 성분을, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 같은 희석제와 더불어, 각종 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원할 경우, 유화제 및/또는 현탁화제와 조합할 수 있다.

정제는 코팅하지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸친 지속된 작용을 일으키도록 하기 위해 공지의 기술로 코팅할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제로는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있거나, 또는 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 친유성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다.

적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 10 이상일 수 있고, 반면 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실험적 파라미터는 친수성-친유성 균형 ("HLB" 값)이다. HLB 값이 보다 낮은 계면활성제는 보다 친유성 또는 소수성이어서, 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 보다 높은 계면활성제는 보다 친수성이어서, 수용액 중에서의 용해도가 더 크다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물, HLB 등급이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 공업용, 제약 및 화장품용 에멀젼을 제제화하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적 지침에 불과하다.

친수성 계면활성제는 이온성이거나 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제로는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리솔레시틴 및 수소화 리솔레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

상기 군 중에서, 이온성 계면활성제로는, 예를 들어 레시틴, 리솔레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

이온성 계면활성제는 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.

친수성 비이온성 계면활성제로는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성유, 수소화 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성유 및 수소화 식물성유로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 사카라이드일 수 있다.

다른 친수성-비이온성 계면활성제로는 제한 없이 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커넬유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 계열, PEG 15-100 옥틸 페놀 계열 및 폴록사머를 들 수 있다.

적합한 친유성 계면활성제로는, 단지 예로서, 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성유, 수소화 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 군내에서, 바람직한 친유성 계면활성제로는, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있거나, 또는 바람직한 친유성 계면활성제는 폴리올과, 식물성유, 수소화 식물성유 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.

한 실시양태에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수도 있다. 이는 특히 비경구 용도의 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 있어서 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키기 위해, 또는 상기 조성물을 안정하거나 균일한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수도 있다.

적절한 가용화제의 예에는 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카르포락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 당업계에 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예로는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제로는, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.

포함될 수 있는 가용화제의 양에 대해서는 특별한 제한이 없다. 주어진 가용화제의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 당업자는 이를 용이하게 결정할 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생물허용량을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있는데, 이 때, 과량의 가용화제는 상기 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 이용하여 제거한다. 따라서, 가용화제가 존재할 경우, 이는 약물, 및 다른 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량％, 25 중량％, 50 중량％, 100 중량％, 또는 약 200 중량％까지의 중량비로 존재할 수 있다. 바람직한 경우, 5％, 2％, 1％ 또는 심지어 더 적은 양과 같이 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수도 있다. 전형적으로는, 가용화제는 약 1 중량％ 내지 약 100 중량％, 보다 전형적으로는 약 5 중량％ 내지 약 25 중량％의 양으로 존재할 수 있다.

상기 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제로는 제한 없이 점착 감소제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 장력조절제, 향미료, 착색제, 방향제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 강화하기 위해, 또는 다른 이유로, 산 또는 염기를 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예로는, 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로칼시트, 마그네슘 알루미늄 수산화물, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 들 수 있다. 또한 적합한 것은 제약상 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기이다. 다양성자 산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 상기 염기가 염인 경우, 양이온은 제약상 허용되는 임의의 편리한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

적합한 산은 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 들 수 있다. 적합한 유기산의 예로는, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 들 수 있다.

주사용 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 제약 부형제를 함유하는 주사용 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중의 작용제들의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.

신규한 본 발명의 조성물이 혼입될 수 있는, 주사를 통한 투여용의 형태로는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 제약 비히클이 함유된 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 들 수 있다.

염수 중의 수용액도 또한 주사용으로 통상 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성유가 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅물, 예컨대 레시틴을 이용하거나 (분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하기 위해), 계면활성제를 이용하여 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 여러 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다.

멸균 주사가능 용액은 요구량의 본 발명의 화합물을 상기 열거된 바와 같은 다른 다양한 성분을 함유한 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입하여 제조한다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 특정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술로서, 이들은 사전에 멸균-여과한 해당 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가 바람직한 성분의 분말을 수득한다.

국소 (예를 들어, 경피 ) 전달을 위한 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 제약 부형제를 함유한 경피 전달용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제제, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 염수 용액, 디메틸술폭시드 (DMSO)-기재 용액으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 보다 높은 담체는 활성 성분에 장시간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 이와 반대로, 용액 제제는 선택된 영역에 대해 활성 성분을 보다 즉각적으로 노출시킬 수 있다.

상기 제약 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 피부의 각질층 투과 장벽을 가로지르는 치료학적 분자의 투과를 증가시키거나 또는 이의 전달을 돕는 화합물이다. 이들 침투 증강 분자 중 다수가 국소 제제 분야의 숙련된 자들에 공지되어 있다. 이러한 담체 및 부형제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 습윤제 (예를 들어, 우레아), 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예를 들어, 에탄올), 지방산 (예를 들어, 올레산), 계면활성제 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 술페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭시드, 테르펜 (예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)를 들 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 예시적인 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양의 본 발명의 화합물을 다른 작용제와 함께 또는 다른 작용제 없이 연속적 또는 단속적으로 주입하기 위해 사용될 수 있다.

제약 활성제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고한다. 이러한 패치는 연속성, 박동성으로 구성되거나, 또는 제약 작용제의 수요 전달에 따라 구성될 수 있다.

흡입을 위한 제약 조성물. 흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액제 및 현탁액제, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국부 효과 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 이용하여 연무화할 수 있다. 연무화된 용액을 연무 장치로부터 직접 흡입하게 하거나 또는 연무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

다른 제약 조성물. 제약 조성물은 또한 본원에 기재된 조성물 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비내, 경막외 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제로부터도 제조될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 제조는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Anderson, Philip　O.; Knoben, James　E.; Troutman, William　G, eds., Handbook of Clinical Drug Data , Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; [Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; [Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; [Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins., 2000]; [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)] (이들은 모두 전문이 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.

본 발명의 화합물 또는 제약 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 실시될 수 있다. 이러한 방법에는, 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 것 또는 흡입을 통한 것이 있다. 화합물은 또한 지방내로 또는 경막내로 투여될 수 있다.

화합물이 투여되는 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질, 및 처방 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 체중 1 kg 당 1일 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 단일 또는 분할 투여이다. 70 kg 인간의 경우, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 된다. 몇몇 경우에는, 상기한 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 이용될 수 있는데, 이 때, 예를 들어 더 큰 용량을 여러 작은 용량으로 분할하여 하루 온종일에 걸쳐 투여함으로써 임의의 유해한 부작용을 초래하지 않게 한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로는, 이러한 투여는 상기 작용제를 신속히 도입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의한 것일 것이다. 그러나, 적절할 경우 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 약 1개월마다 1회, 2주마다 1회, 1주마다 1회 또는 2일마다 1회일 수 있다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 다른 작용제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 넘게 계속된다. 몇몇 경우에, 연속 투여는 필요로 하는 한 달성되고 유지된다.

본 발명의 화합물의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 넘게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.

유효량의 본 발명의 화합물은, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로 또는 흡입제로서를 비롯한, 유사한 용도를 갖는 작용제들에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥에 삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수도 있다. 이러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술 후의 재협착 방지 또는 개선에 도움이 된다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 재협착의 원인이 되는 동맥 벽 내의 평활근 세포의 이동 및 증식을 느리게 하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 버팀대(strut)로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터 또는 스텐트의 덮개 또는 피복으로부터의 국부 전달을 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 부가혼합될 수 있다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있으며, 상기 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 그러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스로는, 예를 들어 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리(에테르-에스테르) 공중합체 (예를 들어 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체 (예를 들어 폴리히드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 불화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 들 수 있다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나 또는 시간에 따라 분해되어, 화합물(들)을 방출하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅 및/또는 브러쉬-코팅과 같은 다양한 방법으로 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 상기 화합물을 용매 중에서 적용할 수 있고, 상기 용매를 증발하도록 방치하여, 화합물의 층을 스텐트 상에 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 스텐트 또는 이식편의 본체에, 예를 들어 마이크로채널 또는 미세기공 내에 위치할 수 있다. 상기 화합물은, 이식시에 스텐트의 본체 밖으로 확산하여 동맥 벽에 접촉한다. 이러한 스텐트는 이러한 미세기공 또는 마이크로채널을 함유하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 내로 침지시킨 후, 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 부가적인 단시간의 용매 세척을 통해 제거할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유결합으로 연결될 수 있다. 공유결합 연결기가 사용될 수 있는데, 이는 생체내에서 분해되어, 본 발명의 화합물의 방출을 야기한다. 이러한 목적을 위해서 임의의 생체-불안정성 결합을 이용할 수 있는데, 예컨대 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 감소시키기 위해 또한 본 발명의 제제를 심장막 또는 외막 적용함으로써 상기 화합물을 혈관외 투여할 수도 있다.

기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어 하기 참고문헌들에 개시되어 있으며, 이들은 모두 본원에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.

본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 변동성으로 인해, 최적의 치료를 위해 투여 레지멘의 개별화가 필요하다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 적정 용량은 본 개시에 비추어 일상적인 실험을 통해 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 상기 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 경우, 상기 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 그에 따라 조정될 수 있다.

대상 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태로 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하기에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 추가로, 이것은 다른 의학적 또는 제약 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태로는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 들 수 있다. 원하는 경우, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.

본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 적합한 포장 중의 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 사용 설명서, 임상 연구에 대한 논의, 부작용의 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 학술 참고문헌, 패키지 삽입 물질, 임상 실험 결과, 및/또는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/하거나 용량, 투여법, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리자에게 유용한 기타 정보를 기재한 여러가지에 대한 요약서를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 수반하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 실험을 바탕으로 하는 연구의 결과를 기초로 할 수 있다. 상기 키트는 추가로 다른 작용제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 키트 내의 별도의 용기 중에 별도의 조성물로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 상기 키트 내의 용기 내에 단일 조성물로서 제공된다. 사용되는 적합한 포장재 및 추가 물품 (예를 들어, 액체 제제용의 계량 컵, 공기에의 노출을 최소화하기 위해 감싸는 호일 포장지 등)은 당업계에 공지되어 있으며, 상기 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기재한 키트는 건강 관리자, 예컨대 전문의, 간호사, 약사, 처방전 취급인 등에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 또한 소비자에게 직접 판매될 수도 있다.

본 발명은 또한 이들로 한정되지는 않지만, mTORC1, mTORC2 및/또는 PI3-키나제 기능부전과 관련된 상태를 비롯한 질환 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암, 예컨대 급성 골수양 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평 세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구 흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위, 위장, 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련 (예를 들어 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스 유발 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 비암성 과다증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료에 관한 것이다.

본원에 제공된 치료 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 자가면역 질환을 비롯한 염증 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 유형의 mTOR의 기능부전과 관련된 질환, 예컨대 자가면역 질환의 예로는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 크론병, 당뇨병 (유형 1), 굿패스츄어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군 (OMS), 시신경염, 오드(Ord) 갑상선염, 천포창, 다발성관절염, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염 (또한 "거세포 동맥염"이라고 공지됨), 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 대장염, 백반증 및 외음부통을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 장애로는 골-흡수 장애 및 혈전증을 들 수 있다.

일부 실시양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법은 다른 모든 유형 I PI3 키나제와 비교하여 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 대상체 (예를 들어 포유동물)에게 투여하는 것을 포함한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ에 대한 그러한 선택적인 억제는 본원에 기재된 질환 또는 상태 중 임의의 것을 치료하는데 유리할 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ에 대한 선택적인 억제는 염증 질환, 자가면역 질환, 또는 이들로 한정되지는 않지만 천식, 기종, 알레르기, 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 또는 이식편대 숙주 질환을 비롯한 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환과 관계된 염증성 반응을 억제할 수 있다. PI3K-δ에 대한 선택적인 억제는 또한 박테리아, 바이러스, 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력의 감소를 수반하지 않으면서 염증성 또는 바람직하지 않은 면역 반응의 감소를 가져올 수 있다. PI3K-δ 및 PI3K-γ 둘 다에 대한 선택적인 억제는 대상에서의 염증성 반응을 PI3K-δ 또는 PI3K-γ 단독을 선택적으로 억제하는 억제제가 일으키는 것보다 더 큰 정도로 억제시킨다는 점에서 유리할 수 있다. 한 측면에서, 대상 방법 중 하나 이상은 생체내에서의 항원 특이적 항체 생성을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 또는 그 이상 감소시킴에 있어 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법 중 하나 이상은 생체내에서의 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생성을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 또는 그 이상 감소시킴에 있어 유효하다.

한 측면에서, 대상 방법 중 하나 이상은, 이들로 한정되지는 않지만 관절의 부종 감소, 혈청 항-콜라겐 수준 감소, 및/또는 골 흡수, 연골 손상, 판누스(pannus), 및/또는 염증과 같은 관절 병리의 감소를 비롯한 류마티스 관절염에 관계된 증상을 개선함에 있어 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법은 발목 염증을 적어도 약 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 50％, 60％, 또는 약 75％ 내지 90％ 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법은 무릎 염증을 적어도 약 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 50％, 60％, 또는 약 75％ 내지 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법은 혈청 항-II형 콜라겐 수준을 적어도 약 10％, 12％, 15％, 20％, 24％, 25％, 30％, 35％, 50％, 60％, 75％, 80％, 86％, 87％, 또는 약 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법은 발목 조직병리 점수를 약 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 75％, 80％, 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 대상 방법은 무릎 조직병리 점수를 약 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 75％, 80％, 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 폐엽, 흉강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 호흡기 질환을 치료하기 위해 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한을 특징으로 하는 일군의 기도 질환에 대한 포괄적 용어이다. 상기 포괄적 용어에 포함되는 상태는 만성 기관지염, 기종, 및 기관지확장증이다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 류마티스 관절염 (RA)의 치료를 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 접촉성 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용된다. 접촉 피부염에는 자극성 피부염, 광독성 피부염, 알레르기성 피부염, 광알레르기성 피부염, 접촉 두드러기, 전신성 접촉형 피부염 등을 들 수 있다. 자극성 피부염은 지나치게 많은 물질이 피부 상에 사용되고 피부가 특정 물질에 민감한 경우에 일어날 수 있다. 때로 습진이라고 일컬어지는 아토피성 피부염은 아토피성 피부 질환인 피부염의 일종이다.

본 발명은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료가능한 대상체에는, 예를 들어, 건선; 재협착; 아테롬성 동맥경화증; BPH; 유방암, 예컨대 유선의 관 조직 내의 관암종, 수질 암종, 콜로이드성 암종, 관상 암종, 및 염증성 유방암; 상피성 난소 종양, 예컨대 난소에서의 선암종 및 난소에서 복강 내로 이동한 선암종을 비롯한 난소암; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 경부 상피 내의 선암종; 전립선암, 예컨대 선암종 또는 골로 이동한 선암종으로부터 선택되는 전립선암; 췌장암, 예컨대 췌관 조직 내 상피양 암종 및 췌관 내의 선암종; 방광암, 예컨대 방광 내 이행 세포 암종, 요로상피세포 암종 (이행 세포 암종), 방광 내막을 따라 나 있는 요로상피세포에서의 종양, 편평 세포 암종, 선암종, 및 소세포암; 백혈병, 예컨대 급성 골수양 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 및 골수이형성 증후군 (MDS); 골암; 폐암, 예컨대 편평 세포 암종, 선암종, 및 대세포 미분화 암종으로 나뉘는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저 세포 암종, 흑색종, 편평 세포 암종 및 간혹 편평 세포 암종으로 발달하는 피부 상태인 광선 각화증; 눈 망막모세포종; 피부 또는 안구 (눈) 흑색종; 원발성 간암 (간에서 시작되는 암); 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두상, 여포, 수질 및 역형성 갑상선암; AIDS-관련 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종 및 소 비분할 세포 림프종; 카포시 육종; B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 및 간세포 암종을 비롯한 바이러스 유발 암; 인간 림프영양성 바이러스-유형 1 (HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인유두종 바이러스 (HPV) 및 자궁경부암; 중추신경계 암 (CNS), 예컨대 원발성 뇌 종양 (이에는, 교종 (성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교아세포종), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 신경초종, 및 수모세포종이 포함됨); 말초 신경계 (PNS) 암, 예컨대 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 청신경초종 및 악성 말초 신경 피복 종양 (MPNST), 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮬러리안 종양; 구강 및 구인두암, 예컨대 하인두암, 후두암, 비인두암, 및 구인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 간질 종양, 및 카르시노이드 종양; 고환암, 예컨대 정상피종 및 비정상피종을 포함하는 생식 세포 종양 (GCT), 및 라이디히 세포 종양 및 세르톨리 세포 종양을 포함하는 성선 간질 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장 암; 및 결장 암이 있는 것으로 진단된 대상체가 포함된다.

본 발명은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본원에 기재된 화합물은 여드름의 치료에 사용될 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화합물은 아테롬성동맥경화증을 비롯한 동맥경화증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 동맥경화증은 중동맥 또는 대동맥의 임의의 경화를 기술하는 일반적인 용어이다. 아테롬성동맥경화증은 특히 죽상판에 기인한 동맥의 경화이다.

나아가 본원에 기재된 화합물은 사구체신염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 사구체신염은 사구체의 염증을 특징으로 하는 일차적 또는 이차적 자가면역성 신장 질환이다. 이는 무증후성이거나, 또는 혈뇨 및/또는 단백뇨를 동반할 수 있다. 급성, 아급성 또는 만성 사구체신염으로 나뉘는, 많은 유형이 인식되어 있다. 원인은 감염성 (박테리아, 바이러스 또는 기생충 병원체), 자가면역성 또는 부신생물성이다.

또한, 본원에 기재된 화합물은 윤활낭염, 루푸스, 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 크론병, 당뇨병 (제1형), 굿패스츄어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군 (OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 골관절염, 포도막망막염, 천포창, 다발성관절염, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 대장염, 백반증, 외음부통, 충수염, 동맥염, 관절염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 한선염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 제염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염의 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 심혈관 상태의 예로는 아테롬성동맥경화증, 재협착, 혈관 폐쇄 및 경동맥 폐쇄성 질환을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

다른 측면에서, 본 발명은 백혈구의 기능을 교란하거나 또는 파골세포의 기능을 교란하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 백혈구 또는 파골세포를 기능을 교란하는 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 대상체의 눈에 투여함으로써 안 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물을 점안제, 안구 주사, 유리체내 주사를 통해, 국소적으로, 또는 약물 용출 장치, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 미소유체 장치를 사용하여 투여하는 방법이 추가로 제공된다. 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 계면 막으로 둘러싸인 유성 코어를 갖는 콜로이드 입자를 함유한 유 및 수 에멀젼과 같은, 화합물의 안내 침투를 증가시키는 담체 또는 부형제와 함께 투여된다. 눈으로의 모든 국부 경로, 예컨대 국소, 결막하, 안구주위, 안구후, 서브테논, 전방내, 유리체내, 안내, 망막하, 인접공막 및 맥락막상 투여가 이용될 수 있는 것으로 고려된다. 전신 또는 비경구 투여, 예컨대 이로 제한되지는 않지만 정맥내, 피하 및 경구 전달이 가능할 수 있다. 예시적인 투여 방법은 용액 또는 현탁액의 유리체내 또는 서브테논 주사, 또는 생침식성 또는 비-생침식성 장치의 유리체내 또는 서브테논 배치, 또는 용액 또는 현탁액의 국소 안구 투여, 또는 겔 또는 크림 제제의 인접공막후 투여일 것이다.

일부 경우에, 상기 콜로이드 입자는 적어도 하나의 양이온성 작용제 및 적어도 하나의 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 틸록사폴, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 또는 폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 일부 경우에, 상기 양이온성 작용제는 알킬아민, 3급 알킬 아민, 4급 암모늄 화합물, 양이온성 지질, 아미노 알콜, 비구아니딘염, 양이온성 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 일부 경우에, 상기 양이온성 작용제는 비구아니딘염 예컨대 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니딘, 펜포르민, 알킬비구아니딘, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 경우에, 상기 4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 할로겐화물, 라우르알코늄 할로겐화물, 세트리미드, 헥사데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 테트라데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 도데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 세트리모늄 할로겐화물, 벤즈에토늄 할로겐화물, 베헨알코늄 할로겐화물, 세트알코늄 할로겐화물, 세트에틸디모늄 할로겐화물, 세틸피리디늄 할로겐화물, 벤조도데시늄 할로겐화물, 클로르알릴 메테나민 할로겐화물, 미리스틸알코늄 할로겐화물, 스테아르알코늄 할로겐화물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에, 양이온성 작용제는 벤즈알코늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브롬화물, 벤즈에테늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브롬화물, 테트라데실트리메틸암모늄 브롬화물, 도데실트리메틸암모늄 브롬화물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에, 상기 오일 상은 광유 및 경질 광유, 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 야자유; 수소화 면실유, 수소화 팜유, 수소화 피마자유 또는 수소화 대두유를 포함하는 수소화 오일; 폴리옥실-40 수소화 피마자유, 폴리옥실-60 수소화 피마자유 또는 폴리옥실-100 수소화 피마자유를 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 유도체이다.

본 발명은 추가로 PI3K 및/또는 mTor 키나제를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 PI3K 및/또는 mTor 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 키나제 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 용액 중에서 키나제를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 관심 키나제를 발현하는 세포, 조직, 기관을 접촉시킴으로써 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 설치류 및 포유동물 (예를 들어, 인간)을 포함하나 이에 제한되지 않는 대상체에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 억제 백분율은 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％ 또는 90％를 초과한다.

일부 실시양태에서, 키나제는 mTor, 예컨대 mTORC1 및 mTORC2와 같은 상이한 이소형; PI3 키나제, 예컨대 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ와 같은 상이한 이소형; DNA-PK; Abl, VEGFR, 에프린 수용체 B4 (EphB4); TEK 수용체 티로신 키나제 (TIE2); FMS-관련 티로신 키나제 3 (FLT-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); KIT; 인슐린 수용체 (IR) 및 IGFR로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 추가로 mTOR의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 mTOR과 접촉시킴으로써 mTOR 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 mTOR 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 mTOR과 접촉시킴으로써 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 용액 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 용액과 접촉시킴으로써 상기 용액 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 세포와 접촉시킴으로써 상기 세포 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 조직 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 조직과 접촉시킴으로써 상기 조직 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유기체 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 유기체와 접촉시킴으로써 상기 유기체 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동물 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 동물과 접촉시킴으로써 상기 동물 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물과 접촉시킴으로써 상기 포유동물 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간 중에서 mTOR의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 인간과 접촉시킴으로써 상기 인간 중에서 mTOR 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 mTOR 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 다른 경로, 또는 동일 경로 중의 다른 성분, 또는 심지어 중복되는 표적 효소 집합을 조절하는 것으로 공지된 작용제를 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체와 조합하여 사용하는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이러한 요법은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 화학요법제, 치료학적 항체 및 방사선 치료를 조합하여 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 제공하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제와 조합하여 투여시에 상승작용적 또는 상가적 효능을 나타낼 수 있다. 그러한 조합은, 하나 이상의 PI3Kδ 억제제의 사용과 관련된 높은 수준의 IgE의 바람직하지 않은 효과가 발생하는 경우 이를 감소시킬 수 있다. 이는 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 및 염증성 장애 (AIID)의 치료에 특히 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR에 대한 억제제와 조합하여 투여함에 의해서도 또한 PI3K 경로에 대한 억제 증강을 통해 상승작용이 나타날 수 있다.

관련된 별도의 측면에서, 본 발명은 PI3Kδ 억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제를 투여하는 것을 포함하는 PI3Kδ와 관련된 질환에 대한 조합 치료를 제공한다. 다른 예시적인 PI3Kδ 억제제도 적용가능하며, 이들은 예를 들어, 미국 특허 제6,800,620호에 기재되어 있다. 그러한 조합 치료는 이들로 한정되지는 않지만 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역 및 염증 질환 (AIID)의 치료에 특히 유용하다.

IgE 생성을 억제하는 작용제는 당업계에 공지되어 있으며, 이들에는, 하기로 한정되지는 않지만, TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체 (즉 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 여타의 임의의 화합물 중 하나 이상이 포함된다. IgE 활성을 억제하는 작용제로는, 예를 들어 항-IgE 항체, 예를 들어 오말리주맙 및 TNX-901이 있다.

자가면역 질환의 치료를 위해서는, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 엔브렐(Enbrel?), 레미케이드(Remicade?), 휴미라(Humira?), 아보넥스(Avonex?) 및 레비프(Rebif?)를 포함하나 이에 제한되지 않는 흔히 처방되는 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 호흡기 질환의 치료를 위해서는, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 졸레어(Xolair?), 애드베어(Advair?), 싱귤레어(Singulair?) 및 스피리바(Spiriva?)를 포함하나 이에 제한되지 않는 흔히 처방되는 약물과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 염증성 상태, 예컨대 뇌척수염, 천식 및 본원에 기재된 다른 질환의 증상을 완화시키는 작용을 하는 다른 작용제와 함께 제제화 또는 투여될 수 있다. 이러한 작용제에는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴 등이 포함된다. 코르티코스테로이드는 염증을 감소시키고 면역계의 활성을 억제시키기 위해 사용된다. 이러한 유형 중 가장 흔히 처방되는 약물은 프레드니손이다. 클로로퀸 (아랄렌(Aralen)) 또는 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil))도 또한 루푸스를 갖는 일부 개인들에서 매우 유용할 수 있다. 이들은 루푸스의 피부 및 관절 증상을 위해 가장 빈번히 처방된다. 아자티오프린 (이뮤란(Imuran)) 및 시클로포스파미드 (사이톡산(Cytoxan))는 염증을 억제하고, 면역계를 억제시키는 경향이 있다. 다른 작용제, 예를 들어 메토트렉세이트 및 시클로스포린은 루푸스의 증상을 제어하기 위해 사용된다. 항응고제는 혈액의 신속한 응고를 방지하기 위해 이용된다. 이들의 범위는 혈소판의 유착을 방지하는 매우 낮은 용량의 아스피린에서부터, 헤파린/쿠마딘에 이른다.

다른 한 측면에서, 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 소정량의 항암제 (예를 들어 화학요법제)와 조합하여 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다. 현재, 많은 화학요법제가 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬제, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이의 비제한적인 예로서는, 화학요법제, 세포독성제, 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 글리벡(Gleevec?) (이마티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade?) (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (비칼루타미드), 이레사(Iressa?) (게피티닙), 및 아드리아마이신, 뿐만 아니라 다수의 화학요법제가 있다. 화학요법제의 비제한적인 예로는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드 (사이톡산(CYTOXAN™)); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스(Casodex™), 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.R™, 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL™), 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴) 및 도세탁셀 (탁소텔(TAXOTERE™), 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 들 수 있다. 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex™)), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston))을 비롯한 항에스트로겐; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)이 적합한 화학요법적 세포 컨디셔너로서 또한 포함된다. 원하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 헤르셉틴(Herceptin?), 아바스틴(Avastin?), 에르비툭스(Erbitux?), 리툭산(Rituxan?), 탁솔(Taxol?), 아리미덱스(Arimidex?), 탁소테레(Taxotere?), ABVD, AVICINE, 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물성, 항종양생성 허브, 아파지큐오네, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 바이리코다, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 세포-순환 비특이성 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에버롤리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루지놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법 양생법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 아이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포오포오, 픽산트론, 프로테아좀 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 타라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴달과 같이 흔히 처방되는 항암 약물과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료함에 있어서 본원에 제공된 화합물 또는 제약 조성물을 방사선 요법과 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 실시하는 기술은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기술은 본원에 기재한 조합 요법에 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

방사선 요법은, 제한 없이 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선조사, 정위적 방사선수술, 전신성 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접요법을 비롯한, 여러 가지 방법 중 하나 또는 방법들의 조합을 통해 실시될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "근접요법"은, 신체의 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위 내로 또는 근처로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 제한 없이 방사성 동위원소 (예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로 사용하기에 적합한 방사선원에는 고체 및 액체 모두가 포함된다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서의 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서의 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 다른 치료학적 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 상기 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어 I-125 또는 I-131의 용액으로부터 제조된 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성핵종의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 이용하여 제조될 수 있다. 나아가, 상기 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 미소구체로 구현될 수 있다.

이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 비정상적 세포를 사멸시키고/거나 이러한 세포의 성장을 억제하기 위해, 이러한 세포를 방사선을 이용한 치료에 더욱 감수성이게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로, 비정상적 세포를 방사선을 이용한 치료에 감수성이게 함에 있어 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포를 방사선을 이용한 치료에 감수성이게 하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서 상기 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 방법에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 해당작용 억제제 또는 자식작용 억제제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질과 조합하여 사용될 수 있다.

항-혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-11 (시클로옥시게나제 11) 억제제는 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항-혈관신생제에는 예를 들어 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에버롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙이 포함된다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX™)(알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 유럽 특허 공개 제780,386호 (1997년 6월 25일자로 공개됨)에 기재되어 있으며, 상기 문헌 모두가 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것이다. 더 바람직한 것은, 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다. 본 발명에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.

자식작용 억제제에는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil™)), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보사이드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자식작용-저해성 조류 독소, cAMP의 유사체 및 cAMP 수준을 상승시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보사이드 및 빈블라스틴이 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 게다가, ATG5 (자식작용과 관련이 있음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA 또한 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료에 사용되는 소정량의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다.

심혈관 질환 적용에 사용하기 위한 예시적인 작용제로는 항혈전제, 예를 들어 프로스타시클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예를 들어 스트렙토키나제, 우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 및 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화인자 복합체 (APSAC), 항혈소판제, 예를 들어 아세틸-살리실산 (ASA) 및 클로피드로겔, 혈관확장제, 예를 들어 니트레이트, 칼슘 채널 차단 약물, 항증식제, 예를 들어 콜히친 및 알킬화제, 삽입제, 성장 조절 인자, 예컨대 인터류킨, 형질전환 성장 인자-베타 및 혈소판 유래 성장 인자의 동질체, 성장 인자에 대한 모노클로날 항체, 항염증제 (스테로이드성 및 비스테로이드성), 및 혈관 장력, 기능, 동맥경화증, 및 혈관 또는 중재 후 장기 손상에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 다른 작용제를 들 수 있다. 항생제가 또한 본 발명에 포함되는 조합물 또는 코팅에 포함될 수 있다. 나아가, 중점적으로 혈관 벽 내에서의 치료학적 전달을 달성하기 위해 코팅을 사용할 수 있다. 활성제를 팽윤성 중합체 내에 혼입시킴으로써, 활성제는 중합체의 팽윤시에 방출될 것이다.

본원에 기재된 화합물은 액체 또는 고체 조직 배리어 (또한 윤활제라고 공지됨)와 함께 제제화 또는 투여될 수 있다. 조직 배리어의 예로는 폴리사카라이드, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드(interceed) 및 히알루론산을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 화합물과 함께 투여될 수 있는 의약으로는 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들어 진통제, 예를 들어 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들어 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들어 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들어 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라시클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들어 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들어 베클로메타손, 플루니솔라이드, 부데소나이드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들어 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들어 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어 아밀로라이드; 항콜린제, 예를 들어 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬제, 예를 들어 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들어 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩티드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤을 들 수 있다. 적절할 경우, 상기 의약이 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 염 (예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가염으로서)의 형태로 또는 에스테르 (예를 들어 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물 (예를 들어 수화물)로서 사용될 수 있음은 당업자에 자명할 것이다.

조합 요법에 유용한 여타의 예시적인 치료제로는, 이들로 한정되지는 않지만 상기 기술한 제제, 방사선 치료, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이를 방출하는 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 이의 합성 유사체; 부신피질 호르몬의 합성 및 작용, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비 췌장, 석회화 및 골 교체에 영향을 미치는 작용제의 약리작용에 대한 억제제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K, 및 E, 성장 인자, 시토카인, 케모카인, 무스카린성 수용체 효능제 및 길항제; 항콜린에스테라제 제제; 신경근 연접 및/또는 자율신경절에 작용하는 제제; 카테콜아민, 교감신경흥분약, 및 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제; 및 5-히드록시트립타민 (5-HT, 세로토닌) 수용체 효능제 및 길항제가 있다.

치료제로는 또한, 통증 및 염증을 위한 작용제, 예컨대 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-히드록시트립타민 (세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해 생성물의 생체내변환에 의해 생성되는 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 진통-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 작용제, 유도성 시클로옥시게나제의 선택적 억제제, 유도성 시클로옥시게나제-2의 선택적 억제제, 오타코이드, 측분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 관여된 상호작용을 매개하는 시토카인, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린성 효능제, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 들 수 있다.

본원에서 고려되는 추가 치료제로는, 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 내 보존에 영향을 주는 작용제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 작용제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증 치료를 위한 작용제 및 이상지질혈증 치료를 위한 작용제를 들 수 있다.

고려되는 다른 치료제로는, 위 산도의 조절에 사용되는 약물, 소화성 궤양 치료를 위한 작용제, 위식도 역류 질환 치료를 위한 작용제, 위장운동촉진제, 항구토제, 과민성 장 증후군에 사용되는 작용제, 설사에 사용되는 작용제, 변비에 사용되는 작용제, 염증성 장 질환에 사용되는 작용제, 담도 질환에 사용되는 작용제, 췌장 질환에 사용되는 작용제를 들 수 있다. 원생동물 감염의 치료에 사용되는 치료제, 말라리아, 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 트리파노소마증 및/또는 리슈마니아증의 치료에 사용되는 약물, 및/또는 연충증의 화학요법에 사용되는 약물을 들 수 있다. 여타의 치료제로는, 항미생물제, 술폰아미드, 트리메토프림-술파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염에 대한 제제, 페니실린, 세팔로스포린, 및 여타의, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함한 제제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 미코박테리움 아비움 복합체 질환, 및 한센병에 대한 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제가 있다.

본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료학적 항체의 예로는 항-수용체 티로신 키나제 항체 (세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체 (리툭시맙, 토시투모맙), 및 다른 항체, 예컨대 알렘투주맙, 베바시주맙 및 겜투주맙을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

나아가, 면역조절에 사용되는 치료제, 예컨대 면역조절제, 면역억제제, 면역관용원 및 면역자극제도 본원의 방법에서 고려된다. 또한, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 무기물 및 비타민, 항응고제, 혈전용해 약물 및 항혈소판 약물도 고려된다.

신장 암종을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되지는 않지만 표 1의 화합물 1을 소라페닙 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다. 자궁내막 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되지는 않지만 표 1의 화합물 1을 독소루비신, 탁소테레 (탁솔) 및/또는 시스플라틴 (카르보플라틴)과 조합할 수 있다. 난소암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되지는 않지만 표 1의 화합물 1을 시스플라틴 (카르보플라틴), 탁소테레, 독소루비신, 토포테칸 및/또는 타목시펜과 조합할 수 있다. 유방암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되지는 않지만 표 1의 화합물 1을 탁소테레 (탁솔), 겜시타빈 (카페시타빈), 타목시펜, 레트로졸, 타르세바, 라파니팁, PD0325901, 아바스틴, 헤르셉틴, OSI-906 및/또는 OSI-930과 조합할 수 있다. 폐암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대 이로 한정되지는 않지만 표 1의 화합물 1을 탁소테레 (탁솔), 겜시타빈, 시스플라틴, 페메트렉세드, 타르세바, PD0325901 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가 치료제는 문헌 [Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman] 또는 [the Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본원에 기재된 화합물은 치료되는 상태에 따라서 본원에 개시된 작용제 또는 다른 적합한 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 하나 이상의 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 다른 작용제와 공동 투여될 것이다. 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에서 사용되는 경우 제2 작용제와 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 상기 두 작용제의 동일 투여 형태로의 동시 투여, 별도의 투여 형태로의 동시 투여, 및 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것은 동일 투여 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것은 동시에 투여될 수 있고, 여기서 상기 두 작용제는 별도의 제제로 존재한다. 다른 대안적 방법으로, 본 발명의 화합물을 투여하고 그 직후에 상기 기재된 작용제 중 임의의 것을 투여하거나, 또는 그 반대로 할 수 있다. 별도의 투여 프로토콜에서는, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것을 수 분의 간격을 두고 또는 수 시간의 간격을 두고 또는 수 일의 간격을 두고 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 유효량의 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제들에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 또는 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥에 삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.

화합물의 투여량은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 체중 1 kg 당 1일 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 단일 또는 분할 투여이다. 70 kg 인간의 경우, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 된다. 몇몇 경우에는, 상기한 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 이용될 수 있는데, 이 때, 예를 들어 더 큰 용량을 여러 작은 용량으로 분할하여 하루 온종일에 걸쳐 투여함으로써 임의의 유해한 부작용을 초래하지 않게 한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 1개월마다 약 1회, 2주마다 1회, 1주마다 1회 또는 2일마다 1회일 수 있다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 다른 작용제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 넘게 계속된다. 몇몇 경우에, 연속 투여는 필요로 하는 한 달성되고 유지된다.

본 발명의 작용제들의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 넘게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 예를 들어 만성적 효과의 치료를 위해 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.

하기 제공되는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로도 하기하는 실시예 및 제조예의 범위로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 다른 언급이 없는 한 라세미 혼합물로 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 다른 언급이 없는 한 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

<실시예>

실시예 1: p110 α/ p85 α, p110 β/ p85 α, p110 δ/ p85 α, 및 p110 γ의 발현 및 억제 검정:

클래스 I PI3-K는 구입할 수 있거나 (p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α는 업스테이트(Upstate)로부터, p110γ는 시그마(Sigma)로부터), 또는 이전에 기재된 바와 같이 발현시킬 수 있다 (문헌 [Knight et al., 2004]). IC₅₀ 값은 지질 키나제 활성에 대한 표준 TLC 검정 (하기 기재됨) 또는 고-처리량 막 포획 검정을 이용하여 측정하였다. 키나제, 억제제 (2％ DMSO 최종 농도), 완충제 (25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂) 및 새롭게 초음파처리한 포스파티딜이노시톨 (100 ㎍/ml)을 함유하는 반응 혼합물을 제조하여 키나제 반응을 수행하였다. 10 μCi의 γ-32P-ATP를 함유하는 ATP를 최종 농도가 10 또는 100 μM이 되도록 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 5 분 동안 진행시켰다. 이어서, TLC 분석을 위해, 105 ㎕ 1N HCl, 이어서 160 ㎕ CHCl₃:MeOH (1:1)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2상 혼합물을 볼텍싱하고, 간단히 원심분리한 후, 유기상을 CHCl₃으로 사전코팅한 겔 로딩 피펫 팁을 이용하여 새로운 시험관으로 옮겼다. 이 추출물을 TLC 플레이트 상에 점적하고, n-프로판올:1M 아세트산의 65:35 용액 중에서 3 내지 4 시간 동안 전개시켰다. 그 후, TLC 플레이트를 건조시켜, 포스포르이미저(phosphorimager) 스크린 (스톰(Storm), 아머샴(Amersham))에 노출시킨 후, 정량하였다. 각각의 화합물에 대해, 키나제 활성을 10 내지 12 억제제 농도에서 측정하는데, 이는 시험된 최고 농도 (전형적으로는, 200 μM)로부터의 2배 희석물을 나타내었다. 유의한 활성을 나타내는 화합물에 대해서는, IC₅₀ 측정을 2 내지 4회 반복하였으며, 보고되는 값은 이들 독립적인 측정치의 평균이었다.

PI3-K 활성 검정을 위한 다른 시판 키트 또는 시스템도 이용가능하다. 이들로 한정되지는 않지만 PI3-키나제 α, β, δ 및 γ를 비롯한 PI3-K에 대한 억제제 및/또는 효능제를 스크리닝하기 위해 시판되는 키트 또는 시스템을 이용할 수 있다. 예시적인 시스템은 업스테이트의 PI3-키나제 (인간) HTRF™ 검정이다. 상기 검정은 상기 제조업체가 제안하는 절차에 따라 수행될 수 있었다. 간략히, 상기 검정은 PI3-K의 활성에 의해 형성되는 PIP3 생성물을 간접적으로 측정하는 시간 분해 FRET 검정이었다. 상기 키나제 반응은 마이크로타이터 플레이트 (예를 들어, 384 웰 마이크로타이터 플레이트)에서 수행하였다. 총 반응 부피는 웰당 대략 20 ㎕였다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20％ 디메틸술폭시드 중에 2 ㎕의 시험 화합물을 수용하여, 2％ DMSO의 최종 농도를 수득하였다. 다음으로, 웰당 대략 14.5 ㎕의 키나제/PIP2 혼합물 (1X 반응 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여, 최종 농도가 0.25 내지 0.3 ㎍/ml 키나제 및 10 μM PIP2가 되도록 하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 개시하기 위해, 웰당 3.5 ㎕의 ATP (1X 반응 완충액에 희석시킨 것)를 첨가하여, 최종 농도가 10 μM ATP가 되도록 하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 웰당 5 ㎕의 정지 용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 이어서 웰당 5 ㎕의 검출 혼합물을 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 적절한 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC₅₀을 생성시켰다.

실시예 2: Abl 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Abl 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 전장 Abl 또는 Abl (T315I) (업스테이트)에 대해 3벌식으로 분석할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 3: Hck 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Hck 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP) 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 전장 Hck에 대해 3벌식으로 검정할 수 있었다. 최적화된 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질인 EIYGEFKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 4: 인슐린 수용체 ( IR )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 IR 수용체 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP) 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 인슐린 수용체 키나제 도메인 (업스테이트)에 대해 3벌식으로 검정할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 5: Src 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Src 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP) 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 전장 Src 또는 Src (T338I)에 대해 3벌식으로 검정할 수 있었다. 최적화된 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질인 EIYGEFKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 6: DNA - PK ( DNAK )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차에 따라 DNAK 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. DNA-PK는 프로메가(Promega)로부터 구입할 수 있으며, DNA-PK 검정 시스템 (프로메가)을 상기 제조업체의 지시사항에 따라 이용하여 이를 검정할 수 있었다.

실시예 7: mTOR 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 하나 이상의 본 발명의 화합물이 mTor 활성을 억제하는 능력을 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 50 mM 헤페스 (pH 7.5), 1 mM EGTA, 10 mM MgCl₂, 2.5 mM, 0.01％ 트윈, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 mTOR (인비트로젠(Invitrogen))에 대해 시험할 수 있었다. 래트 재조합 PHAS-1/4EBP1 (칼바이오켐(Calbiochem); 2 mg/mL)을 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

mTOR 활성을 검정하는 다른 키트 또는 시스템이 시판된다. 예를 들어, 본원에 개시된 mTOR의 억제제를 시험하기 위해 인비트로젠의 란타스크린(LanthaScreen™) 키나제 검정을 이용할 수 있었다. 상기 검정은 GFP 표지된 4EBP1의 mTOR 키나제에 의한 인산화를 측정하는 시간 분해 FRET 플랫폼이었다. 상기 키나제 반응은 백색 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 총 반응 부피는 웰당 20 ㎕이고, 반응 완충액의 조성은 50 mM 헤페스 (pH 7.5), 0.01％ 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl₂ 및 2 mM DTT였다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20％ 디메틸술폭시드 중에 2 ㎕의 시험 화합물을 수용하여, 2％ DMSO의 최종 농도를 수득하였다. 다음으로, 각 웰에 반응 완충액 중에 희석시킨 mTOR 8 ㎕를 첨가하여 최종 농도가 60 ng/ml가 되게 하였다. 반응을 개시하기 위해, 웰당 10 ㎕의 ATP/GFP-4EBP1 혼합물 (반응 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여, 최종 농도가 10 μM ATP 및 0.5 μM GFP-4EBP1이 되게 하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 웰당 10 ㎕의 Tb-항-pT46 4EBP1 항체/EDTA 혼합물 (TR-FRET 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여 최종 농도가 1.3 nM 항체 및 6.7 mM EDTA가 되도록 하여 반응을 중지시켰다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 란타스크린™ TR-FRET용으로 설치된 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC₅₀을 생성시켰다.

실시예 8: 혈관 내피 성장 수용체의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 VEGF 수용체에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 KDR 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 9: 에프린 수용체 B4 ( EphB4 )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 EphB4에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 에프린 수용체 B4 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 10: 표피 성장 인자 수용체 ( EGFR )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 EGFR 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 EGF 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 11: KIT 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 KIT 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM MnCl₂, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 KIT 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 12: RET 의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 RET 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 RET 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 13: 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ( PDGFR )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 PDGFR 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 PDG 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 14: FMS -관련 티로신 키나제 3 ( FLT -3)의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 FLT-3 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 FLT-3 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용하였다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 15: TEK 수용체 티로신 키나제 ( TIE2 )의 발현 및 억제 검정

당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 TIE2 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 10 mM MnCl₂, 10 μM ATP (2.5 μCi의 μ-32P-ATP) 및 3 ㎍/mL BSA를 함유하는 검정액 중에서 재조합 TIE2 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있었다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용하였다. 니트로셀룰로스 상에 점적시킴으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1％ 인산으로 세척하였다 (대략 6회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포르이미징으로 정량하였다.

실시예 16: B 세포 활성화 및 증식 검정

하나 이상의 본 발명의 화합물이 B 세포 활성화 및 증식을 억제하는 능력을 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정하였다. 예를 들어, 살아있는 세포의 대사 활성을 측정하는 시험관내 세포 증식 검정이 확립되어 있었다. 상기 검정은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 알라마 블루 환원을 이용하여 수행하였다. Balb/c 비장 B 세포를 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque™ PLUS) 구배 상에서 정제한 후, MACS B 세포 단리 키트 (밀테니(Miltenyi))를 이용하여 자성 세포 분리하였다. 세포를 B 세포 배지 (RPMI + 10％ FBS + Penn/Strep + 50 μM bME + 5 mM 헤페스) 중에 50,000 세포/웰로 90 ㎕ 중에 플레이팅하였다. 본원에 개시된 화합물을 B 세포 배지에 희석시키고, 10 ㎕ 부피로 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO₂ (0.2％ DMSO 최종 농도)에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, B 세포 배지 중에 10 ㎍/ml LPS 또는 5 ㎍/ml F(ab')₂ 당나귀 항-마우스 IgM + 2 ng/ml 재조합 마우스 IL4를 함유하는 50 ㎕ B 세포 자극 칵테일을 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO₂에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 15 ㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO₂에서 5 시간 동안 인큐베이션하였다. 560Ex/590Em에서 알라마 블루 형광을 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC₅₀ 또는 EC₅₀ 값을 계산한다.

실시예 17: 종양 세포주 증식 검정

당업계에 공지된 표준 절차에 따라 하나 이상의 본 발명의 화합물이 종양 세포주 증식을 억제하는 능력을 측정하였다. 예를 들어, 시험관내 세포 증식 검정을 수행하여 살아있는 세포의 대사 활성을 측정할 수 있었다. 상기 검정은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 알라마 블루 환원을 이용하여 수행하였다. ATCC로부터 인간 종양 세포주를 입수하여 (예를 들어, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3, 및 도 1a-b에 열거된 임의의 다른 세포주), T75 플라스크에서 전면성장할 때까지 성장시키고, 0.25％ 트립신으로 트립신처리하고, 종양 세포 배지 (DMEM + 10％ FBS)로 1회 세척하고, 종양 세포 배지 중 5,000 세포/웰로 90 ㎕로 플레이팅하였다. 본원에 개시된 화합물을 종양 세포 배지에 희석시키고, 10 ㎕ 부피로 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO₂에서 72시간 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 10 ㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO₂에서 3시간 인큐베이션하였다. 560Ex/590Em에서 알라마 블루 형광을 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 도 1a, 도 1b 및 도 7a에 도시된 결과는 본 발명의 화합물이 광범위한 종양 세포의 증식을 효과적으로 억제함을 보여준다. 일부 경우, 본 발명의 화합물은 동일한 조건 하에서 시험하였을 때 종래의 항암 약물보다 1 또는 2 차수 적은 농도에서 세포 증식의 50％ 억제를 수득하였다.

실시예 18: 생체내 항종양 활성

본원에 기재된 화합물을 일단의 인간 및 뮤린 종양 모델에서 평가할 수 있었다.

파클리탁셀 - 불응성 종양 모델

1. 임상적으로 유도된 난소 암종 모델.

이 종양 모델은 난소암 환자의 종양 생검으로부터 확립하였다. 종양 생검은 상기 환자로부터 채취하였다.

본원에 기재된 화합물을 일정 단계의 종양을 갖는 누드 마우스에게 격일 x 5회 스케쥴을 이용하여 투여하였다.

2. A2780Tax 인간 난소 암종 이종이식 ( 돌연변이된 튜불린 ).

A2780Tax는 파클리탁셀-내성 인간 난소 암종 모델이었다. 이는 감수성 모 A2780 세포주를 파클리탁셀 및 베라파밀 (MDR-역전제)와 함께 인큐베이션하여 유도하였다. 그의 내성 메카니즘은 MDR과 관련되지 않은 것으로 나타났으며, 이는 베타-튜불린 단백질을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 기인하였다.

본원에 기재된 화합물을 일정 단계의 종양을 갖는 마우스에게 격일 x 5회 스케쥴로 투여할 수 있다.

3. HCT116 / VM46 인간 결장 암종 이종이식 (다중 약물 내성).

HCT116/VM46은 감수성 HCT116 모 세포주로부터 발달된 MDR-내성 결장 암종이었다. 생체내에서, 누드 마우스에서 성장된 HCT116/VM46은 일관되게 파클리탁셀에 대한 고도의 내성을 나타내었다.

5. M5076 뮤린 육종 모델

M5076은 생체내에서 파클리탁셀에 대해 선천적으로 불응성인 마우스 섬유육종이었다.

하나 이상의 본 발명의 화합물을 다중 약물 내성의 인간 결장 암종 이종이식 HCT/VM46 또는 본원에 기재된 것을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 다른 모델에서 생체내에서 다른 치료제와 함께 조합하여 사용할 수 있었다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 시험된 조건 하에서 생체내 종양 성장의 강력한 억제제인 것으로 예상된다.

실시예 19: 마이크로솜 안정성 검정

하나 이상의 본 발명의 화합물의 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정하였다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 안정성은 시험관내 검정으로 확립하였다. 특히, 마우스, 래트 또는 인간의 간 마이크로솜과 반응시의 하나 이상의 본 발명의 화합물의 안정성을 측정하는 시험관내 마이크로솜 안정성 검정이 확립되어 있었다. 화합물을 이용한 마이크로솜 반응은 1.5 mL 에펜도르프 시험관에서 수행하였다. 각각의 시험관은 0.1 ㎕의 10.0 mg/ml NADPH; 75 ㎕의 20.0 mg/ml 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 ㎕의 0.2 M 인산 완충액, 및 425 ㎕의 ddH₂O를 함유하였다. 음성 대조군 (NADPH 비함유) 시험관은 75 ㎕의 20.0 mg/ml 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 ㎕의 0.2 M 인산 완충액, 및 525 ㎕의 ddH₂O를 함유하였다. 1.0 ㎕의 10.0 mM 시험 화합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 시험관을 37℃에서 인큐베이션하였다. 반응 0, 5, 10, 15, 30 및 60분에 100 ㎕ 샘플을 300 ㎕ 저온 메탄올이 담긴 새로운 에펜도르프 시험관 내로 모았다. 샘플을 15,000 rpm에서 원심분리하여 단백질을 제거하였다. 원심분리 샘플의 상청액을 새로운 시험관으로 옮겼다. 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC-MS)으로 상청액 중에서 마이크로솜과의 반응 후 안정한 화합물의 농도를 측정하였다. 이 조건 하에서 검정할 때 본 발명의 하나 이상의 화합물의 마이크로솜 안정성은 임상 개발에 요구되는 범위 내인 T1/2 (분)을 갖는다.

실시예 20: 혈장 안정성 검정

혈장 중에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정한다. 예를 들어, 문헌 [Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026]을 참조한다. 하기 절차는 인간 혈장을 이용한 HPLC-MS/MS 검정이며; 원숭이, 개, 래트 및 마우스를 비롯한 여타의 종도 또한 이용가능하다. 헤파린 처리된 동결 인간 혈장을 냉수 조 중에서 해동하고, 사용 전에 4℃에서 2000 rpm에서 10분간 회전시켰다. 400 μM 원액으로부터의 본 발명의 화합물을 미리 가온시킨 혈장 분취물에 첨가하여, 5 μM 시험 화합물 및 0.5 ％ DMSO를 함유하는 400 ㎕ (또는 반감기 측정을 위해서는 800 ㎕)의 최종 검정 부피를 생성하였다. 반응물을 37℃에서 0 분 및 60 분 동안, 또는 반감기 측정을 위해서는 37℃에서 0, 15, 30, 45 및 60 분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물 중 50 ㎕를 200 ㎕의 빙랭 아세토니트릴에 옮기고, 5 분 동안 진탕함으로써 혼합하여 반응을 중지시켰다. 샘플을 4℃에서 6000 x g으로 15 분 동안 원심분리하고, 120 ㎕의 상청액을 깨끗한 시험관으로 옮겼다. 이어서, 샘플을 증발 건조시키고, HPLC-MS/MS를 이용한 분석에 제공하였다.

원하는 경우, 하나 이상의 대조군 또는 기준 화합물 (5 μM)을 시험 화합물과 동시에 시험하는데, 하나의 화합물은 혈장 안정성이 낮은 프로폭시카인이고, 다른 화합물은 혈장 안정성이 중간 정도인 프로판텔린이었다.

샘플을 아세토니트릴/메탄올/물 (1/1/2, v/v/v) 중에 재구성하고, (RP)HPLC-MS/MS를 통해 선택 반응 모니터링 (SRM)을 이용하여 분석하였다. HPLC 조건은 자동샘플채취기를 갖는 이원 LC 펌프, 혼합 모드의 C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 구성되었다. 분석물에 상응하는 피크 면적은 HPLC-MS/MS에 의해 기록하였다. 모 화합물의 0시에 남아있는 양에 대한 60분 후에 남아있는 양의 비 (％로 표시)를 혈장 안정성으로 보고하였다. 반감기 측정의 경우, 반감기는 시간에 대한 남아있는 화합물 (％)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하는데, 일차 반응 역학을 가정하였다.

실시예 21: 화학적 안정성

하나 이상의 본 발명의 화합물의 화학적 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정하였다. 하기에서는 대상 화합물의 화학적 안정성을 확인하기 위한 예시적인 절차를 상세히 나타내었다. 화학적 안정성 검정에 사용되는 기본 완충액은 pH 7.4의 인산 완충 식염수 (PBS)이며; 여타의 적합한 완충액도 이용할 수 있었다. 100 μM 원액으로부터의 본 발명의 화합물을 PBS 분취물에 첨가하여 (2벌식), 5 μM 시험 화합물 및 1％ DMSO를 함유하는 400 ㎕의 최종 검정 부피를 생성하였다 (반감기 측정을 위해서는 700 ㎕의 총 샘플 부피를 제조하였다). 반응물을 37℃에서 0 분 및 24 시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하며; 반감기 측정을 위해서는 샘플을 0, 2, 4, 6 및 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물 100 ㎕를 100 ㎕의 아세토니트릴에 즉시 첨가하고 5 분 동안 볼텍싱하여 반응을 중지시켰다. 이어서, 샘플을 HPLC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 원하는 경우, 클로람부실 (5 μM)과 같은 대조 화합물 또는 기준 화합물을 본 발명의 관심 화합물과 동시에 시험하는데, 상기 화합물은 24 시간에 걸쳐 대부분 가수분해되었다. 샘플을 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 선택 반응 모니터링 (SRM)을 이용하여 분석하였다. HPLC 조건은 자동샘플채취기를 갖는 이원 LC 펌프, 혼합 모드의 C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 구성되었다. 분석물에 상응하는 피크 면적은 HPLC-MS/MS에 의해 기록하였다. 모 화합물의 0시에 남아있는 양에 대한 24시간 후에 남아있는 양의 비 (％로 표시)를 화학적 안정성으로 보고하였다. 반감기 측정의 경우, 반감기는 시간에 대한 남아있는 화합물 (％)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하는데, 일차 반응 역학을 가정하였다.

실시예 22: Akt 키나제 검정

L6 근아세포, B-ALL 세포, B-세포, T-세포, 백혈병 세포, 골수 세포, p190 형질도입 세포, 필라델피아 염색체 양성 세포 (Ph+) 및 마우스 배아 섬유모세포를 포함하나 이에 제한되지 않는, Akt/mTOR 경로의 성분을 포함하는 세포를 전형적으로는 세포 성장 배지, 예컨대 소 태아 혈청 및/또는 항생제가 보충된 DMEM에서 성장시키고, 전면성장할 때까지 성장시켰다.

하나 이상의 본원에 개시된 화합물이 Akt 활성화에 미치는 영향을 비교하기 위해, 선택된 세포를 밤새 혈청 기아 상태로 두고, 대략 1 분 내지 약 1 시간 동안 하나 이상의 본원에 개시된 화합물 또는 약 0.1％ DMSO와 함께 인큐베이션한 후, 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 인슐린 (예를 들어 100 nM)으로 자극하였다. 세포를 긁어내어 세제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 및 프로테아제 억제제 (예를 들어, PMSF)를 함유하는 빙랭 용해 완충액 내로 넣어 용해시켰다. 세포를 용해 완충액과 접촉시킨 후, 용액을 간단히 초음파처리하고, 원심분리에 의해 투명하게 한 후, SDS-PAGE에 의해 분해하고, 니트로셀룰로스 또는 PVDF로 전송한 후, 포스포-Akt S473, 포스포-Akt T308, Akt 및 β-액틴에 대한 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies)를 이용하여 면역블로팅하였다.

결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 S473에서 Akt의 인슐린 자극된 인산화를 억제한다는 것을 입증한다. 대안적으로, 본 발명의 일부 화합물은 T308에서 Akt의 인슐린 자극된 인산화를 추가로 억제하였다. 본원에서 나타난 바와 같이 라파마이신에 비해 더욱 효과적으로 Akt 신호전달을 억제할 수 있는 화합물의 부류는 mTORC2 및 mTORC1을 억제하는 화합물 (예를 들어, 표 1에 나타낸 화합물)을 포함한다.

실시예 23: 혈액 중에서 키나제 신호전달

PI3K/Akt/mTor 신호전달은 포스플로우 방법 (문헌 [방법 Enzymol. 2007;434:131-54])을 이용하여 혈액 세포에서 측정하였다. 상기 방법은 본질적으로 단일 세포 검정이어서, 집단 평균보다는 세포 이질성을 검출할 수 있다는 장점이 있었다. 이는 다른 마커로 규정되는 상이한 집단에서의 신호전달 상태에 대한 동시적 구별을 가능하게 하였다. 포스플로우는 또한 고도로 정량적이었다. 하나 이상의 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위해, 미분획 비장세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포를 항-CD3으로 자극하여 T-세포 수용체 신호전달을 개시한다. 이어서, 세포를 고정시키고, 표면 마커 및 세포내 인단백질에 대해 염색하였다. 시험된 조건 하에서 본원에 개시된 억제제는 Akt-S473 및 S6의 항-CD3 매개 인산화를 억제하는 반면, 라파마이신은 S6 인산화는 억제하고 Akt 인산화는 증강시킬 것으로 예상되었다.

유사하게, 전혈 분취물을 비히클 (예를 들어 0.1％ DMSO) 또는 다양한 농도의 키나제 억제제와 함께 15 분 동안 인큐베이션한 후, 자극을 가하여 항-카파 경쇄 항체 (Fab'2 단편)를 이용하여 T 세포 수용체 (TCR) (2차 항체를 갖는 항-CD3) 또는 B 세포 수용체 (BCR)를 가교시켰다. 대략 5 및 15 분 후, 샘플을 고정시키고 (예를 들어 저온의 4％ 파라포름알데히드로), 포스플로우에 이용하였다. 당업계에 공지되어 있는 세포 표면 마커에 대한 항체를 이용한 표면 염색을 사용하여, T 및 B 세포를 구별지었다. 이어서, 상기 고정시킨 세포를 이들 단백질의 인산화된 아형에 특이적인 표지된 항체와 함께 인큐베이션하여 Akt 및 S6과 같은 키나제 기질의 인산화 수준을 측정하였다. 이어서, 상기 세포 집단을 유동세포계측법에 의해 분석하였다. 결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 시험된 조건 하에서 혈액 세포 중에서 PI3K, mTOR 및 Akt 중 하나 이상의 구성원의 신호전달을 선택적으로 억제할 수 있음을 나타낼 것으로 예상한다.

실시예 24: 콜로니 형성 검정

p190 BCR-Abl 레트로바이러스로 새롭게 형질전환시킨 뮤린 골수 세포 (본원에서는 p190 형질도입 세포로 지칭)를 M3630 메틸셀룰로스 배지 중에 다양한 약물 조합물의 존재 하에 플레이팅하여 약 30％ 혈청 중의 재조합 인간 IL-7과 함께 약 7 일 동안 두고, 형성된 콜로니의 수를 현미경 하에 육안으로 관찰하여 계수하였다. 본 발명의 화합물이 시험된 농도에서 공지된 화학요법제, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 이마티닙, 라파마이신 및 다사티닙의 절반 최대 농도의 효과를 강화시키는 것으로 예상된다.

대안적으로, 필라델피아 염색체 양성 (Ph+) 및 음성 (Ph-) 대상체로부터 최초 진단 또는 재발시에 인간 말초 혈액 단핵 세포를 수득하였다. 살아있는 세포를 단리시키고, CD19+ CD34+ B 세포 선조체에 대해 풍부화하였다. 밤새 액체 배양 후, 세포를 시토카인 (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3 리간드 및 에리트로포이에틴) 및 다양한 농도의 공지된 화학요법제가 본 발명의 화합물과 조합되어 보충된 메토컬트 GF+ H4435 (스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies))에 플레이팅하였다. 12 내지 14일 후에 콜로니를 현미경으로 관찰하여 계수하였다. 이 방법은 대상 조성물을 이용하여 다양한 조합 요법의 상가적 또는 상승작용적 활성을 시험하는데 이용될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물은 시험된 조건 하에서 p190 형질도입된 세포 콜로니 형성의 강력하고 선택적 억제제인 것으로 예상된다.

실시예 25: 백혈병 세포에 대한 키나제 억제제의 생체내 효과

암컷 수용자 마우스에 2회 용량의 γ 공급원으로부터 약 4시간 간격으로, 각각 대략 5 Gy로 치사량으로 조사하였다. 두번째 방사선 투여 약 1시간 후, 마우스에 약 1x10⁶ 백혈병 세포 (예를 들어 Ph+ 인간 또는 뮤린 세포, 또는 p190 형질도입 골수 세포)를 정맥내 주사하였다. 이들 세포에 3 내지 5주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 약 5x10⁶ 정상 골수 세포를 함께 투여하였다. 수용자 동물에 물 중의 항생제를 제공하고, 매일 모니터링하였다. 약 14일 후 병이 든 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 림프 기관을 수거하였다. 키나제 억제제 처리는 백혈병 세포 주사 약 10일 후에 시작하며, 마우스가 병이 들 때까지, 또는 이식 후 최대 대략 35일이 될 때까지 매일 계속하였다. 억제제는 경구 세척으로 제공하였다.

대략 10일째 (처리전) 및 안락사시에 (처리후) 말초 혈액 세포를 수집하여, 표지된 항-hCD4 항체와 접촉시키고, 유동세포계측법에 의해 계수하였다. 이 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물 단독의 및 공지된 화학요법제와의 조합의 상승작용 효과가 시험된 조건 하에서 공지된 화학요법제 (예를 들어 글리벡) 단독으로 처리한 것에 비해 백혈병 혈액 세포수를 유의하게 감소시킨다는 것을 입증하는데 이용될 수 있다.

실시예 26: PTEN 활성은 결여되었으나 PI3 - 키나제를 발현하는 종양 세포의 증식의 억제

PTEN 활성이 결여되었으나 PI3-키나제를 발현하는 종양 세포의 증식을 억제하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 17에 상술된 절차에 따라 시험하였다. 도 7a에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 표 1의 화합물)은 라파마이신에 비해 약 2 차수 이상 더 적은 농도에서 PC-3 세포 증식의 50％ 억제를 수득하였다.

웨스턴 블롯 분석은, 본 발명의 화합물이 라파마이신보다 더 큰 정도로 AKT (S473) 및 AKT (T308) 뿐만 아니라 mTor 신호전달 경로의 다른 하류 표적의 인산화를 억제할 수 있음을 밝혀냈다. 도 7b를 참조한다. 특히, PC-3 세포를 10％ FBS를 함유하는 배양 배지에서 24 웰 플레이트에서 약 1 x 10⁵ 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 약 80％까지 전면성장시켰다. 세포를 지시된 농도의 본 발명의 화합물 또는 라파마이신으로 새로운 세포 배양 배지 (10％ FBS)와 함께 CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 인큐베이션 후, 1X 세포 용해 완충액 (전면성장 세포의 24-웰 플레이트의 웰당 200 ㎕)을 첨가함으로써 세포를 용해시켰다. 단백질을 4-20％ 구배 겔 상의 SDS-PAGE를 통해 분리하고, 표준 반건조 블롯팅 기술을 이용하여 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 전송하였다. 토끼 항-인간 1차 항체 (셀 시그널링, 메사추세츠주 댄버스)에 이어 HRP-접합된 항-토끼 2차 항체 (셀 시그널링, 메사추세츠주 댄버스)를 이용하여 p-AKT(473), p-S6K 및 p-4EBP1을 검출하였다. 루미글로(LumiGLO) 기질 (케이피엘, 인크.(KPL, Inc.), 메릴랜드주 개이터스버그)을 이용하여 웨스턴 블롯에서 포스포-단백질을 검출하였다.

실시예 27: 루푸스 질환 모델 마우스의 치료

B 세포에서 PI3K 신호전달을 막는 억제 수용체 FcγRIIb가 결여된 마우스에서는 고침투성(high penetrance) 루푸스가 발달하였다. 일부 루푸스 대상체가 FcγRIIb의 발현 또는 기능의 저하를 나타내기 때문에, FcγRIIb 녹아웃 마우스 (R2KO, 잭슨 랩스(Jackson Labs))는 상기 인간 질환의 타당한 모델로 여겨진다 (문헌 [S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285]).

상기 R2KO 마우스에서는 약 4 내지 6월령 내에 항핵 항체, 사구체신염 및 단백뇨를 갖는 루푸스-유사 질환이 발달하였다. 이들 실험을 위해, 라파마이신 유사체 RAD001 (엘씨 래보러토리즈(LC Laboratories)로부터 입수가능)을 평가 기준 화합물로 사용하고, 경구로 투여하였다. 이 화합물은 B6. Sle1z.Sle3z 모델에서 루푸스 증상을 개선하는 것으로 나타났다 (문헌 [T. Wu et al., J. Clin Invest. 117:2186-2196]).

R2KO, BXSB 또는 MLR/lpr과 같은 루푸스 질환 모델 마우스를 약 2월령 시점에, 대략 약 2개월간 치료하였다. 마우스에 비히클, 약 10 mg/kg의 RAD001, 또는 대략 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 본원에 개시된 화합물을 투여하였다. 시험 기간 전체에 걸쳐 혈액 및 소변 샘플을 대략적으로 수득하고, 항핵 항체 (혈청 희석물 중) 또는 단백질 농도 (소변 중)에 대해 시험하였다. 혈청을 ELISA를 이용하여 항-ssDNA 및 항-dsDNA 항체에 대해 또한 시험하였다. 동물을 제60일에 안락사시키고, 비장의 중량 및 신장 질환 측정을 위해 조직을 수거하였다. H＆E로 염색한 신장 절편에서 사구체신염을 평가하였다. 다른 동물에 대해서는 처리 중단 후 종료시점을 동일하게 하여 약 2개월간 연구하였다.

당업계에 확립된 상기 모델은 본원에 개시된 키나제 억제제가 루푸스 질환 모델 마우스에서의 루푸스 증상을 억제하거나 또는 이의 개시를 지연시킬 수 있다는 것을 증명하는데 이용될 수 있다.

실시예 28: 뮤린 골수 이식 검정

암컷 수용자 마우스에게 γ선 공급원을 치사적으로 조사하였다. 방사선 투여 약 1 시간 후에, 마우스에 초기 계대 p190 형질도입 배양물로부터의 약 1 x 10⁶ 백혈병 세포를 주사하였다 (예를 들어 문헌 [Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6]에 기재된 바와 같이). 이들 세포에 3 내지 5주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 대략 5 x 10⁶ 정상 골수 세포를 함께 투여하였다. 수용자 동물에 물 중의 항생제를 제공하고, 매일 모니터링하였다. 약 14일 후 병이 든 마우스를 안락사시키고, 유동세포계측법 및/또는 자성 풍부화를 위해 림프 기관을 수거하였다. 처리는 대략 제10일에 시작하며, 마우스가 병이 들 때까지, 또는 이식 후 최대 약 35 일 후까지 매일 계속하였다. 약물을 경구 세척으로 제공하였다 (p.o.). 예비 실험에서 치유력이 있지는 않지만, 백혈병 발병을 약 1주 이하까지 지연시키는 화학요법제의 용량을 밝혀내었으며; 대조군은 비히클-처리하거나 또는 이전에 이 모델에서 백혈병유발을 지연시키나 치유하지는 못하는 것으로 밝혀진 화학요법제 (예를 들어 약 70 mg/kg 1일 2회의 이마티닙)로 처리하였다. 제1 단계에서는 eGFP를 발현하는 p190 세포를 사용하고, 사후 분석은 유동세포계측법에 의한 골수, 비장 및 림프절 (LN)에서의 백혈병 세포의 백분율의 계산으로 제한하였다. 제2 단계에서는, 무미(tailless) 형태의 인간 CD4를 발현하는 p190 세포를 사용하고, 사후 검정에는 비장으로부터의 hCD4+ 세포에 대한 자기적 분류 및 후속적인 핵심 신호전달 종료점인 pAkt-T308 및 S473; pS6 및 p4EBP-1에 대한 면역블롯 분석이 포함되었다. 면역블롯 검출에 대한 대조군으로서, 분류된 세포를 본 개시 억제제의 키나제 억제제의 존재 또는 부재 하에서 인큐베이션한 후 용해시켰다. 임의로는, "포스플로우"를 사용하여, 사전 분류 없이 hCD4-개폐 세포 내에서 pAkt-S473 및 pS6-S235/236을 검출하였다. 이러한 신호전달 연구는, 예를 들어 약물-처리된 마우스에서 제35일 시점에 임상적 백혈병이 발병하지 않은 경우, 특히 유용하였다. 카플란-마이어 생존 플롯을 생성하고, 당업계에 공지된 방법에 따라 통계학적 검정을 행하였다. p190 세포로부터의 결과를 별도로, 또한 누계적으로 분석하였다.

모든 마우스로부터 말초 혈액 샘플 (100 내지 200 ㎕)를, 치료 시작 직전의 제10일에서부터 시작하여 매주 채취하였다. 혈장을 사용하여 약물 농도를 측정하며, 세포에 대해서는 본원에 기재된 바와 같이 백혈병 마커 (eGFP 또는 hCD4) 및 신호전달 바이오마커에 대해 검정하였다. 분석 결과가 백혈병 세포의 증식의 억제를 위한 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물을 나타내는 것으로 예상되었다. 나아가, 본원에 개시된 억제제와 다른 화학요법제, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 본원에 개시된 것 (예를 들어, 글리벡 및 다사티닙)의 조합 요법이 단일 화학요법제의 사용과 비교하여 더 큰 효능 정도 또는 감소된 독성을 나타내는 것으로 예상되었다.

실시예 29: 설치류 약동학 검정

본 발명의 화합물의 약동학을 연구하기 위해, 4 내지 10주령 마우스들의 집합을 하기 표에 따라 군들로 나누었다.

대안적으로, 화합물을 급성으로 (예를 들어 1회) 또는 소정 시간 후에 (예를 들어, 약 0, 30 초, 1 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 1 일, 2 일 등) 투여하고, 혈액을 수집하고, 하기 기재된 바와 같이 분석하였다.

본 발명의 화합물을 적절한 비히클 (예를 들어 5％ 1-메틸-2-피롤리디논, 85％ 폴리에틸렌 글리콜 400, 10％ 솔루톨)에 용해시키고, 매일 12시간 간격으로 경구 투여하였다. 최종 화합물을 투여한 2 시간 후에 모든 동물을 CO₂ 하에 안락사시켰다. 혈액을 즉시 채취하고, 혈장 단리를 위해 얼음 상에 두었다. 5000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 단리하였다. 수거한 혈장을 약동학 검출을 위해 동결시켰다.

결과는 본 발명의 화합물에 대한 약동학 매개변수, 예컨대 흡수, 분포, 대사, 배설, 및 독성을 입증할 것으로 예상된다.

실시예 30: PI3K δ 억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제의 조합 용도

본 발명의 화합물은 하나 이상의 PI3-키나제, 예를 들어, PI3Kδ에 대해 선택적인 억제제와 조합하여 투여될 때 상승작용적 또는 상가적 효능을 제공할 수 있다.

PI3Kδ 억제제는 자가면역 및 염증 장애 (AIID), 예를 들어 류마티스 관절염의 치료에 특히 유용할 수 있다. PI3Kδ 억제제가 원치않는 수준의 IgE 생성을 야기할 경우, IgE 생성 또는 IgE 활성을 억제하는 작용제, 예컨대 본원에 개시된 mTORC1 및/또는 mTORC2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 선택할 수 있다. 부가적으로, PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR 억제제와 조합하여 투여함에 의해서도 또한 PI3K 경로의 개선된 억제를 통해 상승작용이 나타날 수 있다. AIID에 대한 그러한 조합 치료의 효과를 확립하기 위해 다양한 생체내 및 시험관내 모델을 사용할 수 있는데, 이들로 한정되지는 않지만 (a) 시험관내 B-세포 항체 생성 분석, (b) 생체내 TNP 분석, 및 (c) 설치류 콜라겐 유도 관절염 모델이 있다.

(a) B-세포 검정

마우스를 안락사시키고, 비장을 꺼내어 나일론 메쉬를 통해 분산시켜, 단일-세포 현탁액을 생성하였다. 비장세포를 세척하고 (삼투압 충격으로 적혈구를 제거한 후), 항-CD43 및 항-Mac-1 항체-접합 마이크로비드 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))와 함께 인큐베이션하였다. 자성 세포 분리기를 이용하여 비드-결합된 세포를 결합되지 않은 세포로부터 분리하였다. 상기 자성을 띤 컬럼은 원하지 않는 세포를 보유하며, 나머지 B 세포는 통과 흐름 방식으로 수집하였다. 정제한 B-세포를 리포폴리사카라이드 또는 항-CD40 항체 및 인터류킨 4로 자극하였다. 자극된 B-세포를 mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 라파로그, 또는 mTORC1/C2 억제제와 함께 또는 이들 없이 비히클 단독 또는 본 발명의 PI3Kδ 억제제로 처리한다. 결과는, mTOR 억제제 단독 (예를 들어, 라파마이신 뿐만 아니라 mTORC1 및 mTORC2 둘 다 억제할 수 있는 대상 억제제)의 존재 하에서는, IgG 및 IgE 반응에 대한 실질적인 효과가 거의 내지 전혀 없다는 것을 보여줄 것으로 예상된다. 그러나, PI3Kδ 및 mTOR 억제제의 존재 하에서, B-세포는 비히클 단독으로 처리된 B-세포에 비해 감소된 IgG 반응을 나타낼 것으로 예상되며, B-세포는 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리된 B-세포로부터의 반응에 비해 감소된 IgE 반응을 나타낼 것으로 예상된다.

(b) TNP 검정

마우스를 TNP-피콜 또는 TNP-KHL로 면역화하고, 비히클, PI3Kδ 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 또는 라파마이신과 같은 mTOR 억제제와 조합한 PI3Kδ 억제제로 처리한다. TNP-BSA 코팅 플레이트 및 이소형 특이적 표지 항체를 이용하여 ELISA로 항원-특이적 혈청 IgE를 측정한다. 이 검정을 이용하여, mTOR 억제제 단독으로 처리된 마우스가 비히클 대조군과 비교하여 항원 특이적 IgG3 반응에 대한 실질적인 효과가 거의 또는 전혀 없으며, 통계학적으로 유의한 IgE 반응의 증가도 나타내지 않음을 시험할 수 있다. 또한, 이 검정을 이용하여, PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 둘 다로 처리된 마우스가 비히클 단독으로 처리된 마우스와 비교하여 항원 특이적 IgG3 반응의 감소를 나타냄을 시험할 수 있다. 부가적으로, 이 검정을 이용하여, PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 둘 다로 처리된 마우스가 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리된 마우스와 비교하여 IgE 반응의 감소를 나타냄을 시험할 수 있다.

(c) 래트 콜라겐 유도 관절염 모델

제0일에 암컷 루이스 래트를 마취시키고, 콜라겐 주사액을 이전에 기재된 바와 같이 조제하여 투여하였다. 제6일에, 동물을 마취시키고, 두번째 콜라겐 주사액을 주사하였다. 제9일에 정상의 (질환 전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절에 대해 캘리퍼 측정을 실시하였다. 제10일 내지 제11일에, 관절염이 전형적으로 발생하는데, 래트를 무작위적으로 처리군들로 나누었다. 무작위화는 발목 관절 부종이 명백히 확립되고, 양측병에 대한 충분한 근거가 나타난 후 실시하였다.

연구에 포함시킬 동물을 선택한 후, 처리를 개시하였다. 동물들에 비히클, PI3Kδ 억제제, 또는 mTOR 억제제와 조합된 PI3Kδ 억제제를 제공하였다. 제1일 내지 제6일에 투여를 실시하였다. 관절염이 확립된 후 제1일 내지 제7일에 래트의 체중을 측정하고, 발목에 대한 캘리퍼 측정을 매일 실시하였다. 제7일에 최종 체중을 측정하고, 동물을 안락사시켰다.

이 검정을 이용하여, PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제를 이용한 조합 치료가 PI3Kδ 억제제 단독으로의 치료에 비해 더 큰 효능을 제공함을 시험할 수 있다.

실시예 31: 생체내 종양 성장의 억제

세포주: 종양 세포주, 예컨대 A549, U87, ZR-75-1 및 786-O를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수하였다. 세포를 증식시키고, 초기 계대시에 (예를 들어 계대 3) 극저온에서 보존하였다. 1개의 분취물을 추가의 증식을 위해 사용하여, 하나의 TGI 연구를 위한 충분한 세포를 얻었다 (약 계대 9에서).

동물

암컷 무흉선 누드 마우스는 하를란에 의해 공급되었다. 4 내지 6주령의 마우스를 얻었다. 모든 마우스는 취급하기 약 1 일 내지 2 주 전에 순응시켰다. 마우스를 미세분리 우리에 하우징시키고, 특이적 병원균-무함유 조건 하에서 유지시켰다. 마우스에게 방사선 조사된 마우스 식사를 공급하고, 자유롭게 이용가능한 오토클레이브 물을 제공하였다.

종양 이종이식 모델 : 마우스의 우측 옆구리에 상기 열거된 바와 같은 0.01 내지 0.5 ml의 종양 세포 (대략 1.0 x 10⁵ 내지 1.0 x 10⁸ 세포/마우스)를 피하 접종하였다. 접종 5 내지 10 일 후, 캘리퍼를 이용하여 종양을 측정하고, 종양 중량을 예를 들어 동물 연구 관리 소프트웨어, 예컨대 스터디 디렉터(Study Director) V.1.6.70 (스터디 로그(Study Log))를 이용하여 계산하였다. 약 120 mg 크기의 종양을 가진 마우스를 스터디 디렉터를 이용하여 원하는 군으로 쌍으로 매칭하였다 (제1일). 마우스를 쌍으로 매칭할 때 체중을 기록하였다. 종양 부피 및 체중 측정은 매주 1회 내지 4회 수행하였고, 총 관측은 적어도 1일 1회 이루어졌다. 제1일에, 본 발명의 화합물 및 참고 화합물 뿐만 아니라 비히클 대조군을 지시된 바와 같이 경구 가비지에 의해 또는 iv로 투여하였다. 실험 마지막 날에, 마우스를 희생시키고, 그들의 종양을 최종 투여 1-4 시간 후에 수집하였다. 종양을 절제하고, 2개의 섹션으로 절단하였다. 종양의 1/3을 포르말린으로 고정하고, 파라핀 블록에 매립하고, 나머지 2/3의 종양은 신속히 동결시켜 -80℃에서 보관하였다.

데이터 및 통계적 분석 : 평균 종양 성장 억제 (TGI)는 하기 식을 이용하여 계산하였다.

제1일 출발 크기로부터 퇴행한 종양은 상기 계산으로부터 제거하였다. 개별 종양 수축 (TS)은 제1일 종양 중량에 비해 퇴행을 나타내는 종양에 대해 상기 식을 이용하여 계산하였다. 각각의 군의 평균 종양 수축을 계산하여 기록하였다.

상기 모델을 이용하여, 본 발명의 화합물이 시험된 조건 하에서 종양 세포 성장, 예컨대 이로 한정되는 것은 아니지만 신장 암종 세포 성장, 유방암 세포 성장, 폐암 세포 성장 또는 교모세포종 세포 성장을 억제할 수 있는지 여부를 확인할 수 있다.

도 3a-b에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I'-A'의 화합물은 14일의 치료 기간에 걸쳐 U87 인간 교모세포종 이종이식 모델에서의 종양 크기를 용량 의존적 방식으로 감소시켰다. 도 3c는 치료 동안 유의한 중량 손실이 없었기 때문에 상기 화합물이 동물에 대해 실질적인 독성 효과를 갖지 않음을 보여준다. 절제된 종양 (도 3c)을 추가로 본 발명의 화합물에 의한 mTOR/Akt 신호전달의 억제를 밝혀내는 웨스턴 블롯 분석에 의해 실험하였다 (도 4b 및 10). 특히, mTOR/Akt 신호전달의 억제는 잔기 S473 및 T308에서 인산화된 Akt, pS6, p4EBP-1 및 시클린 D1의 감소에 의해 증명되었다. 본 발명의 화합물은 mTOR에 대해 선택적이지 않은 억제제, 예컨대 일반적으로 PanPI3K/mTor 억제제로서 언급되는 것과 비교해서 mTOR/Akt 신호전달을 억제하는데 있어서 더욱 강력하였다. 절제된 종양을 또한 치료 후 종양 세포 사멸을 보여주는 TUNEL 염색에 적용하였다 (도 12).

동일한 실험을 종양 세포 A549 유도된 NSCLC (비-소세포 폐암), 종양 세포 ZR-75-1 유도된 유방암 및 종양 세포 786-O 유도된 RCC (신세포 암종)를 비롯한 몇몇 다른 종양 모델에 대해 수행하였다. 도 11b-11d는 이러한 모든 종양을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 효능이 치료 1 주일 후만큼 초기에 검출가능해짐을 나타낸다. 모든 예에서 종양 크기의 감소 효과는 적어도 1달 지속되었다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
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