CN111925372A - 一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法，属于有机合成领域。本发明在布朗斯特酸催化下，采用结构如式(1)所示的邻亚甲基苯醌类化合物修饰结构如式(2)所示的嘌呤核苷类化合物，制得结构如式(3)所示的嘌呤核苷类衍生物，不仅起始原料廉价易得，操作方便，产率高，还可通过一锅法制得目标产物，减少了资金和劳动力的投入，为嘌呤核苷类化合物提供了一种简洁高效的修饰方法；
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法。
背景技术
嘌呤核苷作为人体重要碱基之一，其骨架已广泛存在于多种抗病毒药物中，同时也用于合成其它重要的生物活性分子。因此，对于嘌呤核苷类化合物的修饰方法成为了人们的关注所在。传统的方法是利用过渡金属催化剂催化获得一系列9位被脂肪烃、碳环或者杂环取代的嘌呤核苷类衍生物(如：Yang,Q.-L.,Xie,M.-S.,Xia,C.,Sun,H.-L.,Zhang,D.-J.,Huang,K.-X.,Guo,Z.,Qu,G.-R.,and Guo,H.-M.Chem.Commun.,2014,50,14809.)；另一种策略是利用路易斯酸、手性或非手性的布朗斯特酸催化生成嘌呤核苷9位被取代的化合物外，还能获得嘌呤核苷6位被链烷烃及各种杂环取代的嘌呤核苷类衍生物(如：Gao,Y.-W.,Niu,H.-Y.,Zhang,Q.-Y.,Xie,M.-S.,Qu,G.-R.,and Guo,H.-M.Adv.Synth.Catal.,2018,360,2813.)。然而上述的一些方法存在着操作不易，催化剂不经济或不易得，官能团局限，产物收率低等方面的问题。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于通过邻亚甲基苯醌类化合物修饰嘌呤核苷类化合物，以提供一种操作简单、原料廉价易得、官能团适用范围广、收率高的嘌呤核苷类化合物的修饰方法。
本发明提供了一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法，包括以下步骤：在溶剂中，嘌呤核苷类化合物和邻亚甲基苯醌类化合物于布朗斯特酸催化下反应得到嘌呤核苷类衍生物，其中所述嘌呤核苷类化合物的结构式如式(2)所示，所述邻亚甲基苯醌类化合物的结构式如式(1)所示，所述嘌呤核苷类衍生物的结构式如式(3)所示；
其中，每个R1各自独立地为卤素、脂肪基或烷氧基，或两个相邻的R1基团与苯环一起形成稠合苯环；R2为氢原子、脂肪基、苯基或具有取代基的苯基，R3为卤素或氨基，R4为氢原子、卤素或氨基，n＝0、1、2、3或4。
上述脂肪基包括烷基、烯基以及炔基，其中烯基可看作烯烃分子中少掉一个或几个氢原子而成的烃基，炔基可看作炔烃分子中少掉一个或几个氢原子而成的烃基。上述烷基是指直链烷基和支链烷基，上述烯基是指直链烯基和支链烯基，上述炔基是指直链炔基和支链炔基。
上述嘌呤核苷类化合物的修饰方法采用廉价易得的原料，即可实现对嘌呤核苷类化合物的修饰，操作简单，目标产物收率高，甚至可以达到70％以上。
优选地，每个R1各自独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或两个相邻的R1基团与苯环一起形成稠合苯环。
优选地，n＝1，R1为氟、氯、溴、甲基、叔丁基或甲氧基。此时，R1可在苯环的任意位置上取代。
优选地，n＝2，每个R1各自独立地为氟、氯、溴或叔丁基，或者两个R1相邻并与苯环一起形成萘环。
优选地，所述具有取代基的苯基为单取代苯基或多取代苯基，所述单取代苯基上的取代基为卤素、烷基或烷氧基，所述多取代苯基上的取代基为卤素、烷基中的至少一种。这里的烷基均指直链烷基和支链烷基。
优选地，所述单取代苯基上的取代基为为氟、氯、溴、甲基、叔丁基或甲氧基。
优选地，所述多取代苯基上的取代基为溴、叔丁基中的至少一种。
优选地，所述R3为氟、氯、溴或氨基，所述R4为氢原子、氟、氯、溴或氨基。
优选地，所述反应在室温下进行，反应时间为2-24h。所述反应在室温下即可进行，无需加热或冷却。
优选地，所述布朗斯特酸为乙酸、3,5-二硝基苯甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。更优选地，所述布朗斯特酸为对甲苯磺酸。
优选地，所述溶剂为1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。更优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述反应为一锅法反应，对转化过程中的中间体均无需分离和纯化，简单，成本低。
优选地，所述嘌呤核苷类化合物和所述邻亚甲基苯醌类化合物的摩尔比为1～1.1:1；所述布朗斯特酸和所述邻亚甲基苯醌类化合物的摩尔比0.1～0.2:1；所述溶剂和所述邻亚甲基苯醌类化合物的配比为5～10mL:1mmol。
本发明所涉及的室温，均是指室内温度，不一定为25℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明嘌呤核苷类化合物的修饰方法起始原料廉价易得，溶剂易得，操作方便，产率高，除了最终产物外，一系列转化过程中的中间体均无需分离和纯化，即可通过一锅法制得目标产物，能减少资金和劳动力的投入，为嘌呤核苷类衍生物提供了一种简洁高效地制备方法。因此本发明有良好的实用价值，对嘌呤核苷类衍生物类产品及下游产品的工艺开发具有很好的借鉴意义。
附图说明
图1为实施例1所得嘌呤核苷类衍生物的1H NMR谱图；
图2为实施例1所得嘌呤核苷类衍生物的13C NMR谱图；
图3为实施例2所得嘌呤核苷类衍生物的1H NMR谱图；
图4为实施例2所得嘌呤核苷类衍生物的13C NMR谱图；
图5为实施例3所得嘌呤核苷类衍生物的1H NMR谱图；
图6为实施例3所得嘌呤核苷类衍生物的13C NMR谱图；
图7为实施例4所得嘌呤核苷类衍生物的1H NMR谱图；
图8为实施例4所得嘌呤核苷类衍生物的13C NMR谱图；
图9为实施例5所得嘌呤核苷类衍生物的1H NMR谱图；
图10为实施例5所得嘌呤核苷类衍生物的13C NMR谱图；
图11为实施例6中反应路线以及所得各产物结构图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的，技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
本实施例为本发明通过嘌呤核苷类化合物的修饰方法的一种实施方式，该修饰方法的反应路线如下：
本实施例修饰方法通过一锅法反应得到目标嘌呤核苷类衍生物，具体为在15mL常规反应管中依次加入搅拌子、对甲苯磺酸一水合物(7.6mg,0.02mmol)、邻亚甲基苯醌类化合物(40mg,0.2mmol)、六氯嘌呤(34mg,0.022mmol)和2mL二氯甲烷，然后将反应体系置于室温下反应6h，反应结束后将反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)分离得到白色固体，即得目标嘌呤核苷类衍生物(62.64mg，产率：93％)。
将所得目标嘌呤核苷类衍生物进行核磁检测，结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,2H),7.20-7.17(m,1H),7.14-7.12(m,2H),6.89-6.86(m,2H),6.812(d,J＝7.85,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.42,151.85,151.55,151.00,145.62,136.83,131.52,130.35,129.33,129.02,128.53,127.55,123.81,120.37,116.20,58.18。
实施例2
本实施例为本发明通过嘌呤核苷类化合物的修饰方法的一种实施方式，该修饰方法的反应路线如下：
本实施例修饰方法通过一锅法反应得到目标嘌呤核苷类衍生物，具体为在15mL常规反应管中依次加入搅拌子、对甲苯磺酸一水合物(7.6mg，0.02mmol)、邻亚甲基苯醌类化合物(51.26mg,0.2mmol)、六氯嘌呤(34mg,0.22mmol)和2mL二氯甲烷，然后将反应体系置于室温下反应12h，反应结束后将反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)分离得到白色固体，即得目标嘌呤核苷类衍生物(68.36mg,产率：87％)。
将所得目标嘌呤核苷类衍生物进行核磁检测，结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.09(s,1H),7.37-7.34(m,4H),7.23(dd,J＝8.45,2.35Hz,1H),7.11-7.10(m,2H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝8.45,1H),1.19(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ153,20,152.28,152.13,149.73,147.12,141.61,138.28,131.36,129.16,128.45,128.03,126.98,126.44,123.58,115.59,57.76,34.14,31.64。
实施例3
本实施例为本发明通过嘌呤核苷类化合物的修饰方法的一种实施方式，该修饰方法的反应路线如下：
本实施例修饰方法通过一锅法反应得到目标嘌呤核苷类衍生物，具体为在15mL常规反应管中依次加入搅拌子、对甲苯磺酸一水合物(7.6mg,0.02mmol)、邻亚甲基苯醌类化合物(62.48mg,0.2mmol)、六氯嘌呤(17mg,0.22mmol)和1mL二氯甲烷，然后将反应体系置于室温下反应10h，反应结束后将反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)分离得到白色固体，即得目标嘌呤核苷类衍生物(79.92mg,产率：89％)。
将所得目标嘌呤核苷类衍生物进行核磁检测，结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.77(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.57(s,1H),7.40-7.34(m,3H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(d,J＝2.35Hz,2H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),1.35(s,9H),1.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ151.72,151.56,151.12,150.36,144.99,143.54,137.47,136.97,131.70,128.97,128.39,127.12,125.18,124.90,124.60,58.19,34.59,34.37,31.38,30.15。
实施例4
本实施例为本发明通过嘌呤核苷类化合物的修饰方法的一种实施方式，该修饰方法的反应路线如下：
本实施例修饰方法通过一锅法反应得到目标嘌呤核苷类衍生物，具体为在15mL常规反应管中依次加入搅拌子、对甲苯磺酸一水合物(7.6mg,0.02mmol)、邻亚甲基苯醌类化合物(58.64mg,0.2mmol)、六氯嘌呤(34mg,0.22mmol)和2mL二氯甲烷，然后将反应体系置于室温下反应24h，反应结束后将反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)分离得到白色固体，即得目标嘌呤核苷类衍生物(62.74mg,产率：73％)。
将所得目标嘌呤核苷类衍生物进行核磁检测，结果如下1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.45Hz,2H),7.01(s,1H),6.84(d,J＝8.55Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.76,151.89,151.31,151.26,145.52,135.87,133.09,131.57,131.46,129.26,128.96,127.66,125.91,117.87,112.13,58.13。
实施例5
本实施例为本发明通过嘌呤核苷类化合物的修饰方法的一种实施方式，该修饰方法的反应路线如下：
本实施例修饰方法通过一锅法反应得到目标嘌呤核苷类衍生物，具体为在在15mL常规反应管中依次加入搅拌子、对甲苯磺酸一水合物(7.6mg,0.02mmol)、邻亚甲基苯醌类化合物(42.8mg,0.2mmol)、六氯嘌呤(34mg,0.22mmol)和1mL二氯甲烷，然后将反应体系置于室温下反应5h，反应结束后将反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)分离得到白色固体，即得目标嘌呤核苷类衍生物(69.4mg,产率：99％)。
将所得目标嘌呤核苷类衍生物进行核磁检测，结果如下1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.89(s,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),7.29(s,1H),7.22-7.19(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(t,2H),6.80(t,1H),2.30(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ155.06,151.83,151.76,149.32,146.62,137.51,134.73,130.97,129.84,129.44,129.09,127.73,124.24,119.17,115.59,56.80,20.73。
实施例6
依照图11中的反应路线，采用一锅法(其中，嘌呤核苷类化合物和邻亚甲基苯醌类化合物的摩尔比分别为1～1.1:1)分别制得嘌呤核苷类衍生物3a-3t，再分别采用与实施例1相同的纯化方法纯化后，测得各产物收率如下：产物3l收率为45％，3h收率为59％，3d收率为66％，3g收率为69％，3i收率73％，3c、3e和3o收率接近90％，3a以及3q的收率分别在90％以上，3b、3k、3m、3n、3p、3r、3s以及3t的收率分别接近100％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法，其特征在于，所述修饰方法包括以下步骤：在溶剂中，嘌呤核苷类化合物和邻亚甲基苯醌类化合物于布朗斯特酸催化下反应得到嘌呤核苷类衍生物，其中所述嘌呤核苷类化合物的结构式如式(2)所示，所述邻亚甲基苯醌类化合物的结构式如式(1)所示，所述嘌呤核苷类衍生物的结构式如式(3)所示；
其中，每个R1各自独立地为卤素、脂肪基或烷氧基，和或两个相邻的R1基团与苯环一起形成稠合苯环；R2为氢原子、脂肪基、苯基或具有取代基的苯基，R3为卤素或氨基，R4为氢原子、卤素或氨基，n＝0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，每个R1各自独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或两个相邻的R1基团与苯环一起形成稠合苯环。
3.根据权利要求2所述的修饰方法，其特征在于，n＝1，R1为氟、氯、溴、甲基、叔丁基或甲氧基；或者n＝2，每个R1各自独立地为氟、氯、溴或叔丁基，或者两个R1相邻并与苯环一起形成萘环。
4.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，所述具有取代基的苯基为单取代苯基或多取代苯基，所述单取代苯基上的取代基为卤素、烷基或烷氧基，所述多取代苯基上的取代基为卤素、烷基中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的修饰方法，其特征在于，所述单取代苯基上的取代基为为氟、氯、溴、甲基、叔丁基或甲氧基；所述多取代苯基上的取代基为溴、叔丁基中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的修饰方法，其特征在于，所述R3为氟、氯、溴或氨基，所述R4为氢原子、氟、氯、溴或氨基。
7.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，所述反应在室温下进行，反应时间为2-24h。
8.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，所述布朗斯特酸为乙酸、3,5-二硝基苯甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种；所述溶剂为1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，所述反应为一锅法反应。
10.根据权利要求1所述的修饰方法，其特征在于，所述嘌呤核苷类化合物和所述邻亚甲基苯醌类化合物的摩尔比为1～1.1:1；所述布朗斯特酸和所述邻亚甲基苯醌类化合物的摩尔比0.1～0.2:1；所述溶剂和所述邻亚甲基苯醌类化合物的配比为5～10mL：1mmol。
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