CN101148448A - N2－喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N2－喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法。本发明方法将化合物III在催化剂催化下，先上保护基、然后在去酸剂存在下与环丙胺缩合制得化合物II，最后通过催化偶联及脱保护基后得到化物合I。本发明方法成本低、收率高、适宜工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，尤其是化合物I的制备方法，化合物I的结构如下：
背景技术：
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等一些治疗手段，但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗，主要存在选择性差、副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物已成为各国药学工作者工作的热点之一。
据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP0353955、WO 9201968、JP10120682、KR9100441等专利文献的相关报道。
为了寻找毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物，本发明人研究了一系列N2-取代的嘌呤化合物，其中发现化合物I的抗肿瘤活性较好，见CN200510026846。化合物I在体外抑制肿瘤细胞生长实验中，对体外培养的人肺癌、肝癌、血癌细胞均具有明显的生长抑制作用，并显示剂量与效应关系。对人肺癌、肝癌、血癌细胞的半数抑制浓度分别为10.24、11.22、12.80μg/ml。在小鼠体内抑瘤实验中，对肝癌H22具有明显抗肿瘤作用，当以80mg/kg给药时，抑瘤率可高达69％。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤，具有增效及降低药物副作用。CN200510026846提供了两条制备化合物I的路线，其中路线B反应步数短，收率较高，但路线B中的第二部反应由于2位卤素的反应活性较低，需在高温、长时间反应。为此对路线2进行了进一步改进及优化，设计了一条成本低、收率高、易于工业化的制备化合物I的合成方法。
发明内容
本发明目的在于研究设计一种成本低、收率高、易实现工业化的制备N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的方法，尤其是化合物I的方法。
本发明提供了一种N2-喹啉取代的嘌呤衍生物I的制备方法，该方法如下式表示：
其中中间体通式化合物II中的为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基；化合物III中的X1和X2可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
所述的制备方法包括如下步骤：
1)化合物III在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂等催化剂的催化下，先与四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基的保护基团反应，在嘌呤的9位氮上保护基团；再在去酸剂：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，与环丙胺缩合制得中间体通式化合物II；或者直接与环丙胺缩合制备得到中间体通式化合物II，与环丙胺缩合反应温度为20-100℃，优选为40-60℃；
2)将中间体化合物II和6-氨基喹啉通过催化偶联及脱保护基后，得到化合物I。
在步骤2所述的催化偶联反应中，配体为P(o-tolyl)3、P(Bu-t)3、t-Bu2POH、BINAP、DPPF、DPEphos、Xantphos或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂；PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3(dba：dibezylideneacetone)、Ni(OAc)2或Ni/C；碱为：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾。溶剂为非质子溶剂；四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
在步骤2所述的脱保护反应既可以在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸酸性条件下进行，也可以在催化量1％-50％的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性树脂下进行。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1、制备中间体通式化合物II
(1)2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-A)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10.5g)、乙酸乙酯(45ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.11g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml)，在回流下，滴加环丙胺(6.8ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.4g类白色固体。收率为76.0％。
mp 130-131℃。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.35(1H，s，NH，D2O交换消失)，8.34(1H，s，嘌啉环上8位H)，5.58(1H，dd，J＝2.2，11.0Hz，四氢吡喃环上CH)，4.01(1H，dd，J＝2.0，11.2Hz，四氢吡喃环上CHH-O)，3.70(1H，m，四氢吡喃环上CHH-O)，3.05(1H，brs，环丙烷上CH)，2.21-1.59(6H，四氢吡喃环上3个CH2)，0.75(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.66(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESIMS m/z：294[M+H]+，211[M-C5H8O+H]+。
(2)2-氯-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-B)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10.5g)、四氢呋喃(70ml)、三乙胺(9ml)。加热至回流下，滴加环丙胺(6.8ml)，约于15min加完，继续保温反应约2.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃充分洗涤，滤液浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于60℃真空干燥8h，得9.7g类白色固体。收率为83.3％。
(3)2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-噻喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-C)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10.5g)、乙酸乙酯(45ml)、对甲苯磺酸(0.18g)和2，3-二氢噻喃(14.3ml)，搅拌，加热升温，维持反应温度于60-70℃，保温反应2.5h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8.3ml)，在回流下，滴加环丙胺(6.8ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得11.6g固体。收率为67.5％。
(4)2-溴-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-D)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二溴嘌呤(15g)、乙酸丁酯(65ml)、酸性树脂(0.5g)和2，3-二氢吡喃(11.7ml)。搅拌，加热升温，维持反应温度于70-80℃，保温反应2.5h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸钾(3.9g)，于55℃左右，滴加环丙胺(6.6ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸丁酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸丁酯洗涤3次，于真空干燥5h，得14.3g固体。收率为78.4％。
(5)2-溴-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-E)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二溴嘌呤(12.0g)、乙醇(60ml)、三乙胺(7.0ml)。加热至回流下，滴加环丙胺(5.3ml)，约于15min加完，继续保温反应约2.5h。经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇充分洗涤，滤液浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于60℃真空干燥8h，得9.2g固体。收率为83.9％。
(6)N-环丙基-2-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-F)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二碘嘌呤(15.0g)、甲酸乙酯(65ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.1g)和2，3-二氢吡喃(8.7ml)。搅拌，加热升温至回流，回流反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸钠(4.4g)，在回流下，滴加环丙胺(4.9ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用甲酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用甲酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.3g固体。收率为79.2％。
(7)N-环丙基-2-碘-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-G)
于100ml三口瓶中，加入2，6-二碘嘌呤(12.0g)、DMF(70ml)、碳酸氢钠(3.2g)。加热至100℃左右，滴加环丙胺(4.0ml)，约于15min加完，继续保温反应约2h。经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃充分洗涤，滤液浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于60℃真空干燥8h，得8.3g固体。收率为85.5％。
实施例2
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.2g，以氨基喹啉计，收率为80.4％。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.37(1H，s，NH)，8.84(1H，d，J＝2.4Hz喹啉环上5位H)，8.67(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz，喹啉环上2位H)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz，喹啉环上4位H)，8.06(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.03(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz，喹啉环上7位H)，7.86(1H，d，J＝9.0Hz，喹啉环上8位H)，7.75(1H，brs，NH)，7.41(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz，喹啉环上3位H)，5.58(1H，dd，J＝2.0，10.8Hz，四氢吡喃环上CH)，4.06(1H，d，J＝11.2Hz，四氢吡喃环上CHH-O)，3.69(1H，m，四氢吡喃环上CHH-O)，3.14(1H，brs，环丙烷上CH)，2.34-1.60(6H，四氢吡喃环上3个CH2)，0.94(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.71(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESIMS m/z：402 [M+H]+。
同100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.2g)、无水乙醇(75ml)和对甲苯磺酸吡啶盐(1.0g)。搅拌，回流反应约10h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(8.1g)，收率为91.5％。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.74(1H，d，J＝2.4Hz喹啉环上5位H)，8.65(1H，dd，J＝2.2，4.6Hz，喹啉环上2位H)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz，喹啉环上4位H)，8.04(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz，喹啉环上7位H)，7.86(1H，d，J＝9.0Hz，喹啉环上8位H)，7.84(1H，s，嘌呤环上8位H)，7.41(1H，dd，J＝4.4，8.6Hz，喹啉环上3位H)，3.12(1H，brs，环丙烷上CH)，0.84(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.70(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESI MS m/z：318[M+H]+。
实施例3
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-B，7.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(110ml)。搅拌，加热升温至90-100℃，保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到化合物I(5.6g)，以氨基喹啉计，收率为50.9％。
实施例4
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-噻喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-C，10.9g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、磷酸三钾(11.9g)和四氢呋喃(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.4g，以氨基喹啉计，收率为78.7％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.4g)、无水乙醇(75ml)和40％氢溴酸(6g)。搅拌，加热至回流，回流反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用氨水中和至碱性，过滤，滤饼先用水洗涤3次，用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(7.9g)，收率为91.2％。
实施例5
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-溴-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-D，11.9g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(110ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.6g，以氨基喹啉计，收率为83.3％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.6g)、无水乙醇(75ml)和6N HCl(5.3ml)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤3次，再用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(8.3g)，收率为90.5％。
实施例6
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-溴-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-E，9.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(110ml)。搅拌，加热升温至90-100℃，保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到化合物I(6.2g)，以氨基喹啉计，收率为56.3％。
实施例7
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、N-环丙基-2-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-F，13.6g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(120ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.8g，以氨基喹啉计，收率为84.7％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.8g)、无水乙醇(80ml)和10N硫酸(3.2ml)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤3次，再用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(8.2g)，收率为87.9％。
实施例8
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、N-环丙基-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-G，10.7g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(125ml)。搅拌，加热升温至90-100℃，保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到化合物I(6.7g)，以氨基喹啉计，收率为60.9％。
实施例9
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂PdCl2(0.2g)、配体BINAP(0.3g)、碳酸钾(7.8g)和甲苯(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物9.8g，以氨基喹啉计，收率为70.4％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(9.8g)、无水乙醇(65ml)和甲磺酸(2.6ml)。搅拌，加热升温至60-70℃，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤3次，再用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(6.8g)，收率为87.8％。
实施例10
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Pd2(dba)3(0.6g)、配体DPEphos(0.3g)、叔丁醇钾(6.3g)、甲苯(90ml)和四氢呋喃(10ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物10.4g，以氨基喹啉计，收率为74.7％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(10.4g)、无水乙醇(70ml)和对甲苯磺酸(5.4g)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼先用水洗涤3次，再用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(7.3g)，收率为88.8％。
实施例11
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体1(0.3g)、碳酸铯(11.3g)和二氧六环(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物10.9g，以氨基喹啉计，收率为78.3％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(10.9g)、无水乙醇(70ml)和70％苯磺酸(6.6g)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤3次，再用乙醇洗涤2次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(7.7g)，收率为89.4％。
实施例12
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Ni(OAc)2(0.3g)、配体4(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和异丙醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.1g，以氨基喹啉计，收率为79.7％。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.1g)、DMSO(40ml)和酸性树脂(2g)。搅拌，加热升温至60-70℃，保温反应约10h，经取样TLC分析，反应完全。过滤，滤液加入乙醇(100ml)，搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，于50℃真空干燥6h，得到化合物I(7.5g)，收率为85.5％。
实施例13
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体5(0.3g)、磷酸三钾(11.9g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)。搅拌，加热升温至100℃左右，保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用1-甲基-2-吡咯烷酮洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物10.6g，以氨基喹啉计，收率为76.1％。
脱保护反应同实施例4，得到化合物I(7.6g)，收率为90.7％。
实施例14
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A，10.4g)、催化剂Pd2(dba)3(0.6g)、配体9(0.3g)、碳酸钾(7.8g)、甲苯(50ml)和乙二醇二甲醚(50ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.1g，以氨基喹啉计，收率为79.7％。
脱保护反应同实施例4，得到化合物I(7.9g)，收率为90.0％。
Claims (8)
1.一种N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)化合物III在催化剂催化下，在嘌呤的9位氮上保护基，再于去酸剂存在下与环丙胺缩合得化合物II；或化合物III直接与环丙胺缩合得化合物II；
(2)化合物II和6-氨基喹啉进行催化偶联，然后脱除保护基后得到化合物I：
上式中，中间体通式化合物II中的p为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基；化合物III中的X1和X2可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
2.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂。
3.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述保护基团为四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基。
4.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述去酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述化合物III与环丙胺的缩合反应温度为20-100℃，优选为40-60℃。
6.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(2)所述的催化偶联反应中的配体为P(o-tolyl)3、P(Bu-t)3、t-Bu2POH、BINAP、DPPF、DPEphos、Xantphos或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂；PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Ni(OAc)2或Ni/C；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾；
7.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(2)所述溶剂为非质子溶剂；四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(2)所述脱保护基反应在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸酸性条件下进行；或在催化量1％-50％的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性树脂下进行。
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