CN101148448A - N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法。本发明方法将化合物III在催化剂催化下,先上保护基、然后在去酸剂存在下与环丙胺缩合制得化合物II,最后通过催化偶联及脱保护基后得到化物合I。本发明方法成本低、收率高、适宜工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,尤其是化合物I的制备方法,化合物I的结构如下:
背景技术:
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等一些治疗手段,但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗,主要存在选择性差、副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物已成为各国药学工作者工作的热点之一。
据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP0353955、WO 9201968、JP10120682、KR9100441等专利文献的相关报道。
为了寻找毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物,本发明人研究了一系列N2-取代的嘌呤化合物,其中发现化合物I的抗肿瘤活性较好,见CN200510026846。化合物I在体外抑制肿瘤细胞生长实验中,对体外培养的人肺癌、肝癌、血癌细胞均具有明显的生长抑制作用,并显示剂量与效应关系。对人肺癌、肝癌、血癌细胞的半数抑制浓度分别为10.24、11.22、12.80μg/ml。在小鼠体内抑瘤实验中,对肝癌H22具有明显抗肿瘤作用,当以80mg/kg给药时,抑瘤率可高达69%。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤,具有增效及降低药物副作用。CN200510026846提供了两条制备化合物I的路线,其中路线B反应步数短,收率较高,但路线B中的第二部反应由于2位卤素的反应活性较低,需在高温、长时间反应。为此对路线2进行了进一步改进及优化,设计了一条成本低、收率高、易于工业化的制备化合物I的合成方法。
发明内容
本发明目的在于研究设计一种成本低、收率高、易实现工业化的制备N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的方法,尤其是化合物I的方法。
本发明提供了一种N2-喹啉取代的嘌呤衍生物I的制备方法,该方法如下式表示:
其中中间体通式化合物II中的为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基;化合物III中的X1和X2可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
所述的制备方法包括如下步骤:
1)化合物III在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂等催化剂的催化下,先与四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基的保护基团反应,在嘌呤的9位氮上保护基团;再在去酸剂:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下,与环丙胺缩合制得中间体通式化合物II;或者直接与环丙胺缩合制备得到中间体通式化合物II,与环丙胺缩合反应温度为20-100℃,优选为40-60℃;
2)将中间体化合物II和6-氨基喹啉通过催化偶联及脱保护基后,得到化合物I。
在步骤2所述的催化偶联反应中,配体为P(o-tolyl)3、P(Bu-t)3、t-Bu2POH、BINAP、DPPF、DPEphos、Xantphos或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物;催化剂为钯或镍过渡金属催化剂;PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3(dba:dibezylideneacetone)、Ni(OAc)2或Ni/C;碱为:叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾。溶剂为非质子溶剂;四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
在步骤2所述的脱保护反应既可以在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸酸性条件下进行,也可以在催化量1%-50%的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性树脂下进行。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明。
实施例1、制备中间体通式化合物II
(1)2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-A)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二氯嘌呤(10.5g)、乙酸乙酯(45ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.11g)。搅拌,加热升温,于内温35℃左右,开始滴加入2,3-二氢吡喃(12ml),5min内加完,并维持反应温度于50-60℃,保温反应3h,经取样TLC分析,反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml),在回流下,滴加环丙胺(6.8ml),约于15min加完,继续保温反应0.5h。TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用乙酸乙酯充分洗涤,滤液经水洗涤3次,分层,有机层浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,于50℃真空干燥5h,得12.4g类白色固体。收率为76.0%。
mp 130-131℃。1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:8.35(1H,s,NH,D2O交换消失),8.34(1H,s,嘌啉环上8位H),5.58(1H,dd,J=2.2,11.0Hz,四氢吡喃环上CH),4.01(1H,dd,J=2.0,11.2Hz,四氢吡喃环上CHH-O),3.70(1H,m,四氢吡喃环上CHH-O),3.05(1H,brs,环丙烷上CH),2.21-1.59(6H,四氢吡喃环上3个CH2),0.75(2H,m,环丙烷上CHH-CHH),0.66(2H,m,环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESIMS m/z:294[M+H]+,211[M-C5H8O+H]+。
(2)2-氯-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-B)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二氯嘌呤(10.5g)、四氢呋喃(70ml)、三乙胺(9ml)。加热至回流下,滴加环丙胺(6.8ml),约于15min加完,继续保温反应约2.5h。TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用四氢呋喃充分洗涤,滤液浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用水充分洗涤3次,于60℃真空干燥8h,得9.7g类白色固体。收率为83.3%。
(3)2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-噻喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-C)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二氯嘌呤(10.5g)、乙酸乙酯(45ml)、对甲苯磺酸(0.18g)和2,3-二氢噻喃(14.3ml),搅拌,加热升温,维持反应温度于60-70℃,保温反应2.5h,经取样TLC分析,反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8.3ml),在回流下,滴加环丙胺(6.8ml),约于15min加完,继续保温反应0.5h。TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用乙酸乙酯充分洗涤,滤液经水洗涤3次,分层,有机层浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,于50℃真空干燥5h,得11.6g固体。收率为67.5%。
(4)2-溴-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-D)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二溴嘌呤(15g)、乙酸丁酯(65ml)、酸性树脂(0.5g)和2,3-二氢吡喃(11.7ml)。搅拌,加热升温,维持反应温度于70-80℃,保温反应2.5h,经取样TLC分析,反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸钾(3.9g),于55℃左右,滴加环丙胺(6.6ml),约于15min加完,继续保温反应0.5h。TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用乙酸丁酯充分洗涤,滤液经水洗涤3次,分层,有机层浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用乙酸丁酯洗涤3次,于真空干燥5h,得14.3g固体。收率为78.4%。
(5)2-溴-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-E)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二溴嘌呤(12.0g)、乙醇(60ml)、三乙胺(7.0ml)。加热至回流下,滴加环丙胺(5.3ml),约于15min加完,继续保温反应约2.5h。经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇充分洗涤,滤液浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用水充分洗涤3次,于60℃真空干燥8h,得9.2g固体。收率为83.9%。
(6)N-环丙基-2-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-F)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二碘嘌呤(15.0g)、甲酸乙酯(65ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.1g)和2,3-二氢吡喃(8.7ml)。搅拌,加热升温至回流,回流反应3h,经取样TLC分析,反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸钠(4.4g),在回流下,滴加环丙胺(4.9ml),约于15min加完,继续保温反应0.5h。TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用甲酸乙酯充分洗涤,滤液经水洗涤3次,分层,有机层浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用甲酸乙酯洗涤3次,于50℃真空干燥5h,得12.3g固体。收率为79.2%。
(7)N-环丙基-2-碘-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-G)
于100ml三口瓶中,加入2,6-二碘嘌呤(12.0g)、DMF(70ml)、碳酸氢钠(3.2g)。加热至100℃左右,滴加环丙胺(4.0ml),约于15min加完,继续保温反应约2h。经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用四氢呋喃充分洗涤,滤液浓缩至析出大量固体,过滤,滤饼用水充分洗涤3次,于60℃真空干燥8h,得8.3g固体。收率为85.5%。
实施例2
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.2g,以氨基喹啉计,收率为80.4%。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:9.37(1H,s,NH),8.84(1H,d,J=2.4Hz喹啉环上5位H),8.67(1H,dd,J=1.6,4.4Hz,喹啉环上2位H),8.10(1H,d,J=8.0Hz,喹啉环上4位H),8.06(1H,s,嘌呤环上8位H),8.03(1H,dd,J=2.6,9.0Hz,喹啉环上7位H),7.86(1H,d,J=9.0Hz,喹啉环上8位H),7.75(1H,brs,NH),7.41(1H,dd,J=4.4,8.4Hz,喹啉环上3位H),5.58(1H,dd,J=2.0,10.8Hz,四氢吡喃环上CH),4.06(1H,d,J=11.2Hz,四氢吡喃环上CHH-O),3.69(1H,m,四氢吡喃环上CHH-O),3.14(1H,brs,环丙烷上CH),2.34-1.60(6H,四氢吡喃环上3个CH2),0.94(2H,m,环丙烷上CHH-CHH),0.71(2H,m,环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESIMS m/z:402 [M+H]+。
同100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(11.2g)、无水乙醇(75ml)和对甲苯磺酸吡啶盐(1.0g)。搅拌,回流反应约10h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤3次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(8.1g),收率为91.5%。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:8.74(1H,d,J=2.4Hz喹啉环上5位H),8.65(1H,dd,J=2.2,4.6Hz,喹啉环上2位H),8.09(1H,d,J=8.0Hz,喹啉环上4位H),8.04(1H,dd,J=2.2,9.0Hz,喹啉环上7位H),7.86(1H,d,J=9.0Hz,喹啉环上8位H),7.84(1H,s,嘌呤环上8位H),7.41(1H,dd,J=4.4,8.6Hz,喹啉环上3位H),3.12(1H,brs,环丙烷上CH),0.84(2H,m,环丙烷上CHH-CHH),0.70(2H,m,环丙烷上CHH-CHH)。(+)-ESI MS m/z:318[M+H]+。
实施例3
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-B,7.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(110ml)。搅拌,加热升温至90-100℃,保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用吡啶洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到化合物I(5.6g),以氨基喹啉计,收率为50.9%。
实施例4
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-噻喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-C,10.9g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、磷酸三钾(11.9g)和四氢呋喃(100ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.4g,以氨基喹啉计,收率为78.7%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(11.4g)、无水乙醇(75ml)和40%氢溴酸(6g)。搅拌,加热至回流,回流反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,用氨水中和至碱性,过滤,滤饼先用水洗涤3次,用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(7.9g),收率为91.2%。
实施例5
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-溴-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-D,11.9g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(110ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.6g,以氨基喹啉计,收率为83.3%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(11.6g)、无水乙醇(75ml)和6N HCl(5.3ml)。搅拌,加热升温至回流,保温反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,用浓氨水中和至碱性,过滤,滤饼用先用水洗涤3次,再用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(8.3g),收率为90.5%。
实施例6
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-溴-N-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-E,9.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(110ml)。搅拌,加热升温至90-100℃,保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用吡啶洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到化合物I(6.2g),以氨基喹啉计,收率为56.3%。
实施例7
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、N-环丙基-2-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-F,13.6g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(120ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.8g,以氨基喹啉计,收率为84.7%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(11.8g)、无水乙醇(80ml)和10N硫酸(3.2ml)。搅拌,加热升温至回流,保温反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,用浓氨水中和至碱性,过滤,滤饼用先用水洗涤3次,再用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(8.2g),收率为87.9%。
实施例8
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、N-环丙基-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-G,10.7g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和吡啶(125ml)。搅拌,加热升温至90-100℃,保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用吡啶洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到化合物I(6.7g),以氨基喹啉计,收率为60.9%。
实施例9
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂PdCl2(0.2g)、配体BINAP(0.3g)、碳酸钾(7.8g)和甲苯(100ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物9.8g,以氨基喹啉计,收率为70.4%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(9.8g)、无水乙醇(65ml)和甲磺酸(2.6ml)。搅拌,加热升温至60-70℃,保温反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,,用浓氨水中和至碱性,过滤,滤饼用先用水洗涤3次,再用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(6.8g),收率为87.8%。
实施例10
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Pd2(dba)3(0.6g)、配体DPEphos(0.3g)、叔丁醇钾(6.3g)、甲苯(90ml)和四氢呋喃(10ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物10.4g,以氨基喹啉计,收率为74.7%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(10.4g)、无水乙醇(70ml)和对甲苯磺酸(5.4g)。搅拌,加热升温至回流,保温反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,用浓氨水中和至碱性,过滤,滤饼先用水洗涤3次,再用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(7.3g),收率为88.8%。
实施例11
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体1(0.3g)、碳酸铯(11.3g)和二氧六环(100ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物10.9g,以氨基喹啉计,收率为78.3%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(10.9g)、无水乙醇(70ml)和70%苯磺酸(6.6g)。搅拌,加热升温至回流,保温反应约2h,经取样TLC分析,反应完全。冷却至室温,用浓氨水中和至碱性,过滤,滤饼用先用水洗涤3次,再用乙醇洗涤2次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(7.7g),收率为89.4%。
实施例12
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Ni(OAc)2(0.3g)、配体4(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和异丙醚(100ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.1g,以氨基喹啉计,收率为79.7%。
向100ml三口烧瓶中,加入上述类白色固体物(11.1g)、DMSO(40ml)和酸性树脂(2g)。搅拌,加热升温至60-70℃,保温反应约10h,经取样TLC分析,反应完全。过滤,滤液加入乙醇(100ml),搅拌冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤3次,于50℃真空干燥6h,得到化合物I(7.5g),收率为85.5%。
实施例13
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体5(0.3g)、磷酸三钾(11.9g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)。搅拌,加热升温至100℃左右,保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用1-甲基-2-吡咯烷酮洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物10.6g,以氨基喹啉计,收率为76.1%。
脱保护反应同实施例4,得到化合物I(7.6g),收率为90.7%。
实施例14
向250ml三口烧瓶中,依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II-A,10.4g)、催化剂Pd2(dba)3(0.6g)、配体9(0.3g)、碳酸钾(7.8g)、甲苯(50ml)和乙二醇二甲醚(50ml)。搅拌,加热升温至回流,在回流下保温反应约2.5h,经取样TLC分析,反应完全。冷至室温,过滤,滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次,滤液浓缩至干,硅胶柱层析得到类白色固体物11.1g,以氨基喹啉计,收率为79.7%。
脱保护反应同实施例4,得到化合物I(7.9g),收率为90.0%。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(1)所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂。
3.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(1)所述保护基团为四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基。
4.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(1)所述去酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(1)所述化合物III与环丙胺的缩合反应温度为20-100℃,优选为40-60℃。
7.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(2)所述溶剂为非质子溶剂;四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于其中步骤(2)所述脱保护基反应在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸酸性条件下进行;或在催化量1%-50%的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性树脂下进行。
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