ES2731333T3 - Derivado de purina sustituida que contiene 2, 6-di-nitrógeno, y procedimiento de preparación, composición farmacéutica y su uso - Google Patents
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Abstract
Derivados de purina sustituida o sus sales farmacéuticas o hidratos, que se caracterizan por el compuesto de la Fórmula (I) :**Fórmula** en donde, R1 representa C1~C6 alquilo no sustituido lineal o ramificado; o C1~C6 alquilo lineal o ramificado sustituido con metoxilo, C3~C6-cicloalquilo, hidroxilo o amino; o C3~C6-cicloalquilo no sustituido; o C3~C6-cicloalquilo sustituido con carbometoxi carboxílico o carboxilo; o fenilo sustituido con metoxi; R2 es H; R3 representa H, tetrahidropirano, trifluoroetilo, piperidilo; R4 representa H, C1~C6 alquilo no sustituido lineal; C3-C6 cicloalquilo no sustituido; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con carbometoxi carboxílico, C1~C6 alcoxi lineal, bis-C1∼C6 alcoxi lineal, C1~C6 alquilsulfanilo lineal o átomos de halógeno; 1,3-benzodioxol; morfolinilo no sustituido; piperazinilo no sustituido; o piperazinilo sustituido con metilo; A representa O.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de purina sustituida que contiene 2, 6-di-nitrógeno, y procedimiento de preparación, composición farmacéutica y su uso
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a campos de preparación de compuestos, en especial se refiere a derivados de purina sustituida, el procedimiento para prepararlos, composiciones farmacéuticas y sus usos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] En la actualidad, el tumor maligno (cáncer) es una de las principales enfermedades que tienen una influencia grave sobre la salud humana y representa una amenaza para la vida humana. Cada año, más de 5 millones de personas mueren por cáncer en todo el mundo. Aunque ya existen algunos medios terapéuticos, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia, etcétera, su tasa de curación, en general, no es alta. En donde la quimioterapia es el principal medio de tratamiento, sin embargo, existen algunas deficiencias, tales como selectividad deficiente, efectos secundarios graves, y similares. Por lo tanto, encontrar un medicamento antitumoral que tenga menor toxicidad, efectos secundarios moderados, actividad antineoplásica más alta, buena estabilidad, etc., se está volviendo el foco de la investigación.
[0003] PI3K es una familia extensa y complicada, y también es una de las dianas de los productos farmacéuticos antitumorales dirigidos, que incluye clase I, clase II y clase III. La clase I de PI3K se divide en dos subclases como IA e IB, que respectivamente, transmiten señales de receptor ligado a tirosina quinasa y receptor ligado a proteína G, y su efecto es catalizar la fosforilación de fosfatidil inositol (P1) en la posición D3, y convertir el sustrato PIP2 en PIP3. PI3K de clase IA es una proteína dimérica que consiste en la subunidad catalítica P110 y subunidad reguladora P85, con actividades dobles de lípido quinasa y proteína quinasa. La actividad de PI3K se controla estrictamente mediante varios mecanismos en células normales. Por lo general, se cree que la composición P85-P110 inactiva en células en reposo es ubicua en el citoplasma, y está a la espera de una señal adecuada para activarse. PI3K se activa de dos maneras. Primero, una de las dos maneras es interactuar con el receptor de factor de crecimiento que tiene residuos de tirosina de fosforilación o conexina, para ocasionar cambios conformacionales de dímeros P85-P110, y luego se activa PI3K. Para RTK, la señal viene de la activación de quinasa mediada por ligando, para generar residuos de tirosina en la superficie interna de la membrana celular para producir fosforilación. Los residuos de tirosina de fosforilación se transforman inmediatamente en sitios de fijación de proteínas de señalización intracelular, y se activan combinándose con el dominio estructural SH2 de P85 para formar compuestos P85-P110 que se juntan en la membrana celular, la segunda manera es combinar Ras con P110 directamente para llevar a cabo la activación de PI3K.
[0004] Luego de que se activa PI3K, se genera el segundo mensajero PIPa en las membranas celulares, PIPa se combina con una proteína de señalización de Akt que contiene un dominio de estructura PH y quinasa dependiente de fosfoinosítidos 1 (PDK1) en células, para generar Ser473 y Thr308 fosforilados de PDK1 de proteína Akt, y hacer activación de Akt. Akt también se denomina proteína quinasa B (PKB), es una serina/treonina quinasa con masa molecular relativa de 60 000, y es un homólogo de v-akt, y tiene similitud con la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC). Akt puede fosforilar directamente diversos factores de transcripción, y puede inhibir la expresión del gen de la apoptosis y mejorar la expresión del gen antiapoptótico regulando los factores de transcripción, para promover la supervivencia celular. Por ejemplo, el factor de transcripción FKHRLI puede promover la transcripción del gen de la apoptosis Fas-1 y Bim, Akt se transfiere de la membrana celular al núcleo celular y fosforila FKHRL1 luego de activarse. FKHRL1 fosforilado se transporta fuera del núcleo celular y se quela junto con proteína citoplásmica 14-3-3, y luego pierde la función de transcripción a genes diana. Además, Akt también puede regular de manera positiva dos factores de transcripción, tales como NF-KB y Bc1-2. NF-KB tiene relación con la diferenciación, apoptosis y supervivencia celulares causadas por muchas citocinas y factores de crecimiento. En condiciones normales, NF-kB se combina con su factor inhibidor I-kB en citoplasma, y pierde la actividad transcripcional. Akt puede activar IKK (la quinasa de I -kB) mediante fosforilación, y da como resultado fosforilación y degradación de I -kB, y se separa de NF-kB, y luego NF-kB liberado se trasloca en el núcleo celular e induce la expresión del gen diana. AktlKK es necesario para mediar la degradación de I -kB y la activación de NF-kB, y es el regulador clave en el proceso de transcripción génica dependiente de NF-KB, y cumple una función importante en la promoción de la supervivencia de las células tumorales.05
[0005] Además de la expresión de tener influencia en genes de la apoptosis y antiapoptóticos, Akt también puede promover la supervivencia celular directamente fosforilando la proteína proapoptótica Bad. Bad es una proteína apoptótica de la familia EC1-2, y puede promover la apoptosis de células combinando y antagonizando Bc1-2 y EC1-K. Akt puede fosforilar los residuos Ser136 de Bad directamente o mediante Raf-1 y P65PAK, para quelar Bad con la proteína 14-3-3 en citoplasma, para concluir el antagonismo de
Bad a Bc1-2 o Bc1-XI en la membrana mitocondrial, y para hacer que Bc1-2 o Bc1-XI liberados restauren la función antiapoptótica. Además, Akt puede directamente inhibir las actividades de cisteína aspartasa-9 (caspasa-9). La procaspasa-9 pierde su actividad luego de ser fosforilada por Akt, y la señal corriente abajo se interrumpe.
[0006] WO0103456, WO2003072557, WO2005113554, WO2006122806, WO2006046040, WO2007044729, WO2008144463 y WO200911824 divulgan compuestos con inhibidores de PI3K y la actividad antitumoral de estos.
[0007] Derivados de purina disustituidos con N6 usados para tratar la enfermedad alérgica se divulgan en US4853386; los derivados de 6-ciclopropilamino-9H-purina que tienen actividad antiviral se divulgan en JP2003-55377A y JP 2003-119197A. Los derivados de purina glucosilados que tienen efectos antiinflamatorios se divulgan en J. Org. Chem., páginas 3212-3215, Vol. 69, 2004. Los derivados de N2-butilfenil-2'-deoxi purina que tienen actividades de ADN a polimerasa de células eucariotas se divulgan en J. Med. Chem., páginas 175-181, Vol. 27, 1984. Los derivados de purina 2, 6, 9-trisustituida se divulgan en Tetraheron Letters/ 1827-1830, vol. 39, 1998. Los derivados de purina sustituida con N2-quinolina o isoquinolina que tienen actividad antitumoral y la preparación de estos, como XC302, se divulgan en CN1880315A. Los derivados de purina sustituida que contienen 2, 6-dinitrógeno que tienen actividad antitumoral y su procedimiento de preparación se divulgan en CN101289449A. Otros agentes que tienen actividad antitumoral se divulgan en WO2005097135 y WO2013106792. WO0109134 divulga agentes antiinflamatorios. Los derivados de purina también se divulgan en CN101148448.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0008] El propósito de la presente invención es proporcionar derivados de purina sustituida de la Fórmula (I)
[0009] En la solución preferida de la presente invención, R4 se selecciona de cualquiera de metilo, etilo, ciclopentilmetilo, ciclopropilo, fenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, m-etoxifenilo, dimetoxifenilo, m-fluorofenilo, p-fluorofenilo, 1, 3-benzodioxol, morfolinilo, piperazinilo y metil piperazinilo.
[0010] En la solución preferida de la presente invención, la sal farmacéutica se selecciona de cualquiera de las sales de adición ácida producidas mediante ácido orgánico o ácido inorgánico, o sales de adición alcalina producidas mediante álcali orgánico o álcali inorgánico, preferentemente el ácido se selecciona de cualquiera de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico.
[0011] En la solución preferida de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3.
[0012] De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporcionan derivados de purina sustituida o sales farmacéuticas o sus hidratos de acuerdo con la reivindicación 4.
[0013] Otro propósito de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica compuesta del derivado de purina sustituida de la Fórmula (I) o sal farmacéutica o hidrato y portador farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 5.
[0014] En la solución preferida de la presente invención, la forma de dosis de la composición farmacéutica se selecciona de cualquiera de un comprimido, una cápsula, una píldora, una preparación de líquido oral, un gránulo, un polvo, una inyección, un implante o una preparación externa.
[0015] En la solución preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se selecciona de cualquiera de inyección, transfusión, inyección de polvo liofilizado, preparación de líquido oral, comprimido, cápsula, gránulo, píldora, polvo, jarabe, mezcla, pulverizaciones, fórmula destilada, té medicinal, geles, pasta, linimento, loción, pomada, fumigantes, supositorios, apósitos, pasta condensada y ungüentos.
[0016] La composición farmacéutica de la presente invención se puede obtener mediante cualquiera de los medios técnicos de preparación conocidos en el estado de la técnica.
[0017] Si es necesario, la composición farmacéutica de la presente invención también incluye un portador farmacéuticamente aceptable; las dosis y tipos de portador farmacéuticamente aceptable se determinan de acuerdo con los factores de propiedades fisicoquímicas y contenido de componentes eficaces en composiciones medicinales chinas, tipos de formulación, etcétera.
[0018] Los portadores farmacéuticamente aceptables de la presente invención son excipientes o adyuvantes convencionales para elaborar las preparaciones del estado de la técnica. Los excipientes o adyuvantes convencionales incluyen, entre otros, un agente de relleno (diluyente), lubricantes (agentes deslizantes o antiadherentes), dispersante, humectante, adhesivo, modificador, solubilizante, antioxidante, bacteriostático, emulgente, etc. En donde, el adhesivo, tal como jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, celulosa o sus derivados, gelatina de mucílago, suspensión de almidón o polivinilpirrolidona, preferentemente, el derivado de celulosa se selecciona de cualquiera de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, preferentemente el derivado de almidón se selecciona de cualquiera o una combinación de carboximetil de almidón de sodio, almidón glicolato sódico, almidón pregelatinizado, almidón modificado, hidroxipropil almidón, almidón de maíz; el agente de relleno tal como lactosa, azúcar en polvo, dextrina, almidón o sus derivados, celulosa o sus derivados, sal de calcio inorgánica, sorbitol o glicina, etc. Preferentemente, la sal de calcio inorgánica se selecciona de cualquiera de sulfato de calcio, fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio sedimentario, preferentemente, los derivados de celulosa se seleccionan de cualquiera de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, preferentemente, los derivados de almidón se seleccionan de cualquiera o una combinación de carboximetil de almidón de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado , almidón modificado, hidroxipropil almidón, almidón de maíz; lubricante tal como aerosil, estearato de magnesio, polvo de talco, hidróxido de aluminio, ácido bórico, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, etc.; agente desintegrante, tal como almidón o sus derivados, polivinilpirrolidona o celulosa microcristalina, preferentemente, los derivados de almidón se seleccionan de cualquiera o una combinación de carboximetil de almidón de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, almidón modificado, hidroxipropil almidón, almidón de maíz; humectante tal como dodecilsulfato de sodio, agua o alcohol, etc.; antioxidantes tales como sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido dibutil benzoico, etc.; bacteriostático tal como fenol al 0,5 %, cresol al 0,3 %, y cloretona al 0,5 %, etc.; regulador a base de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido de potasio (de sodio), citrato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico, etc.; emulgente, tal como polisorbato-80, oleato de sorbitán, Pluronic F-68, fosfolípidos de soja y lecitina, etc.; solubilizante tal como tween-80, bilis y glicerina, etc.
[0019] Otro propósito de la presente invención son los derivados de purina sustituida de la Fórmula (I) o sales farmacéuticas o hidratos o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 para el uso en el tratamiento de enfermedades tumorales de acuerdo con la reivindicación 8.
[0020] En la solución preferida de la presente invención, las enfermedades tumorales se seleccionan de cualquiera o de una combinación de cáncer de pulmón, cáncer de hígado, leucemia, carcinoma de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma, carcinoma de útero, tumor de ovario, carcinoma de recto, carcinoma gástrico, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de trompa de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, carcinoma de esófago, carcinoma de intestino delgado, carcinoma del sistema endocrino, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de uretra, cáncer de próstata, linfocitoma, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, tumores de columna vertebral, tumores en la neuroglía del cerebro, y adenoma pituitario.
[0021] Otro propósito de la presente invención es proporcionar el procedimiento para preparar derivados de purina sustituida de la Fórmula (I) o las sales farmacéuticas o hidrato de estos, de acuerdo con la reivindicación 10; que incluye las siguientes etapas:
1) hacer reaccionar el Compuesto (a) con R3 en catálisis de catalizador de ácido p-toluensulfónico o sal de piridina de ácido p-toluensulfónico, y luego condensar con HA-R1 para obtener el Compuesto (b) a una temperatura de 20 ~ 100 °C en presencia de solvente de decapado tal como trietilamina, car
2) someter a una reacción de acoplamiento catalítico de los Compuestos (b) y (c) con catalizador, ligando, álcali (base), solvente aprótico a temperatura de 15—150 °C y luego formar sales con ácidos para obtener el Compuesto (d),
en donde, en la reacción de acoplamiento catalítico, el ligando se selecciona de cualquiera de tri-otolilfosfina (P(o-tolil)3), tri-ter-butilfosfina (P(Bu-t)3), 2,2'-difenilfosfin-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,1'-difenilfosfin-ferroceno (DPPF), bis (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos), 9,9-dimetil-4,5-difenilfosfin xantona (Xantphos), compuestos de ligando de Fórmula (1) a Fórmula (11),
El catalizador es un catalizador de metales de transición de paladio o níquel tales como PdCh, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Ni(OAc)2 o Ni/C.
El álcali (base) se selecciona de cualquiera o una combinación de ter-butóxido de sodio, terbutóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de tripotasio;
El ácido en la formación de sales con ácidos se selecciona de cualquiera o una combinación de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico,
ácido paratoluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico;
3) Neutralizar el Compuesto (d) con carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, para producir el Compuesto (I);
[0022] En donde, R1 es C1-C6 alquilo no sustituido lineal o ramificado; o C1-C6 alquilo lineal o ramificado sustituido con metoxilo, C3~C6-cicloalquilo, hidroxilo o amino ; o C3~C6-cicloalquilo no sustituido; o C3~C6-cicloalquilo sustituido con carbometoxi carboxílico o carboxilo; o fenilo sustituido con metoxi ; R2 es H;
R3 es H, 2,3-dihidropirano, trifluoroetilo o piperidilo;
R4 es H; C1-C6 alquilo lineal no sustituido; C3-C6 cicloalquilo no sustituido; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con carbometoxi carboxílico, C1-C6 alcoxi lineal, bis C1-C6 alcoxi lineal, C1-C6 alquilsulfanilo lineal o átomos de halógeno; 1, 3 -benzodioxol; morfolinilo no sustituido; piperazinilo no sustituido; o piperazinilo sustituido con metilo;
A es O.
[0023] En la solución preferida de la presente invención, la relación molar de reacción del Compuesto (a) con respecto a R3 es 1:1-5, preferentemente, la relación molar del Compuesto (a) con respecto a HA-R1 es 1:1-5, con mayor preferencia, la temperatura de la reacción de condensación es 40-60 °C.
[0024] En la solución preferida de la presente invención, la relación molar del Compuesto (b) con respecto al Compuesto (c) es 1:0,5-2.
[0025] En la solución preferida de la presente invención, la temperatura de la reacción de acoplamiento es 55-120 °C, preferentemente, mediante el uso de calentamiento en microondas.
[0026] En la solución preferida de la presente invención, los solventes apróticos se seleccionan de cualquiera o una combinación de tetrahidrofurano, isopropiléter, glicol dimetiléter, dioxano, piridina, 1-metil-2-pirrolidona (NMP), 1,3-dimetiltrimetilen urea (DMPU), tolueno o xileno.
[0027] En la solución preferida de la presente invención, la relación molar del Compuesto (b) con respecto al ácido es 1:1-10.
[0028] En la solución preferida de la presente invención, el ácido se selecciona de cualquiera o una combinación de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico;
[0029] A fin de ilustrar claramente el alcance protegido de la presente invención, los compuestos de la estructura de la Fórmula (I) y sus números de serie son los siguientes.
[0030] A menos que se describa de otro modo, el porcentaje es porcentaje de volumen/volumen si la presente invención implica porcentajes de líquidos; el porcentaje es el porcentaje de volumen/peso si la invención implica porcentajes de líquido y sólido; el porcentaje es porcentaje de peso/volumen si la presente invención implica porcentajes de sólido y líquido; y el resto es porcentaje de peso/peso.
[0031] Los derivados de purina disustituida de la presente invención tienen la actividad inhibidora de PI3K, y también tienen ventajas tales como menor toxicidad, espectro antineoplásico más amplio, mayor actividad antineoplásica y buena estabilidad, etcétera.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Y MODOS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS DE ESTA
[0032] En adelante, la presente invención se describe específicamente con referencia a ejemplos. Los ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la solución técnica de la presente invención, y no se deben
entender como limitativos de la presente invención.
EJEMPLO 1
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(fenil-1-il) quinolin-6-amina
[0033]
[0034] El procedimiento de preparación del compuesto del presente ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Preparación del Compuesto B:
[0035] Se agregaron ácido sulfúrico (320 ml) y ácido nítrico (320 ml) a ácido sulfúrico y SM-1 (260 g) a una temperatura de -15 °C~ 0 °C, y se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción; se agregó agua helada a la mezcla de reacción y se filtró, luego la torta de filtro se filtró para obtener el Compuesto B (320 g, 95 % de rendimiento).
2) Preparación del Compuesto C:
[0036] Se agregó solución de DMF (0,1 ml) a oxicloruro de fósforo (30 ml) y Compuesto B (5 g), y se agitaron a reflujo durante 3 horas para formar una mezcla de reacción, luego la mezcla de reacción se colocó en agua helada y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró y luego se purificó mediante SGC (solvente de purificación) para obtener el Compuesto C (3 g, 55 % de rendimiento).
3) Preparación del Compuesto 1:
[0037] Se agregó Pd(pph3)4 (18 g, 15,6 mmol) a solución de dioxano (400 ml), Compuesto C (33 g, 156 mmol), ácido borofenílico (20 g, 156 mmol) y carbonato de cesio (152 g, 468 mmoll, y se agitaron a reflujo durante 18 horas para formar una mezcla de reacción; la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró, luego se purificó mediante SGC (solvente de purificación) para obtener el Compuesto 1 (22 g, 56 % de rendimiento).
4) Preparación del Compuesto INTA-1
[0038] Se agregó níquel Raney (5 g) a tetrahidrofurano: metanol (300 ml) y Compuesto 1 (20 g), y se agitaron durante 16 horas a temperatura ambiente en condiciones de nitrógeno para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró, se purificó mediante SGC (solvente de purificación) para obtener el Compuesto INTA-1 (15 g, 88 % de rendimiento).
5) Preparación del Compuesto 2
[0039] Se agregó THP (111 g, 1320 mmol) a acetato de etilo (200 ml), Compuesto SM-3 (100 g, 529 mmol)
y ácido p-toluensulfónico (5 g, 26 mmol), y se agitaron a reflujo durante 0,5 horas para formar una mezcla de reacción, luego, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró y luego se purificó mediante SGC (solvente de purificación) para obtener el Compuesto 2 (130 g, 90 % de rendimiento).
6) Preparación del Compuesto INTB-1
[0040] Se agregó hidruro de sodio (2,2 g, 55 mmol) a una solución de tetrahidrofurano (30 ml) que tiene Compuesto 2 (10 g, 36,7 mmol) a una temperatura de 0 °C; y se agitaron durante 0,5 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción; se agregó 2-propilo alcohol (2,4 g, 40,4 mmol) a la mezcla de reacción a una temperatura de -10 °C, y se agitó durante 1 hora a una temperatura de 0 °C; y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se concentró, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se purificó mediante SGC (solvente de purificación) para obtener el Compuesto INTB-1 (9 g, 80 % de rendimiento).
7) Preparación del Compuesto 3
[0041] Se agregó fosfato de potasio (7 g, 27,3 mmol) a tolueno (30 ml) y Compuesto INTB-1 (2 g, 9,1 mmol), Compuesto INTA - 1 (2,7 g, 9,1 mmol) y Pd(dppf)2Ch (1,3 g, 1,82 mmol) para formar una mezcla; y se agitaron a reflujo y argón durante 20 horas para formar una mezcla de reacción; la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se concentró, se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se purificó mediante SGC (solvente purificado) para obtener el Compuesto 3 (1,9 g, 45 % de rendimiento).
8) Preparación del Compuesto MED1007-51
[0042] Se agregó ácido clorhídrico 4N (5 ml) a metanol (20 ml) y Compuesto 3 (1,3 g) y se agitaron durante 5 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción para ajustar el pH=8, se filtró y la torta de filtro se secó, para obtener el Compuesto MED 1007-51 (0,95 g, 93 % de rendimiento).
EJEMPLO 2
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(fenil-1-il)quinolin-6-amin-metansulfonato
[0043]
[0044] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas :Se agregó ácido metansulfónico (8,2 g, 85,9 mmol) a etanol (400 ml) y Compuesto MED1007-51 (17 g, 42,9 mmol) y se agitaron durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtraron y luego, la torta de filtro se secó para obtener MED1007-108 (22 g, 88 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H20N6O2CH3SO3H, peso molecular: 590,67.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,395 (s 1H), 9,154-9,140 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,820 (s 1H), 8,602-8,546 (t, 2H), 8,327-8,304 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,956-7,942 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,743-7,691 (m, 5H), 5,049 (s, 1H), 2,930 (s, 6H), 1,272 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 397,2 [M+1]+
EJEMPLO 3
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-morfolinquinolin-6-il)-9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0045]
[0046] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto C (208 mg, 1,0 mmol), acetato de paladio (22,45 mg, 0,1 mmol), Binap (125 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (290 mg, 1,5 mmol) se mezclaron en un matraz de tres cuellos para formar una mezcla, a su vez, se agregaron Compuesto SM-4 (morfolina, 104 pl, 1,2 mmol) y tolueno (3 ml) a la mezcla en condiciones de vacío, y se hizo reaccionar durante 3 horas a una temperatura de 100 °C para formar una mezcla de reacción; luego, la mezcla de reacción se enfrió,
se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se filtró y concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (el eluyente de la cromatografía en columna es éter de petróleo y acetato de etilo (1:3)) para obtener el Compuesto 4 (158 mg).
2) Compuesto 4 (158 mg, 4,75 mmol) se disolvió en etanol (8 ml) para formar una mezcla, se agregó paladio sobre carbono (16 mg) a la mezcla en condiciones de vacío, y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y se concentró para obtener 140 mg de Compuesto INTA-2 sin procesar.
3) Compuesto INTAB-2 (144 mg, 0,49 mmol), Compuesto INTA - 2 (135 mg, 0,59 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), Binap (62 mg, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (145 mg, 0,75 mmol) se mezclaron en un matraz de tres cuellos para formar una mezcla, se agregó tolueno a la mezcla en condiciones de vacío; y se hizo reaccionar durante la noche a una temperatura de 100 °C para formar una mezcla de reacción, luego, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se purificó mediante cromatografía de capa delgada (un solvente eluyente de TLC es diclorometano y metanol (10:1)) para obtener el Compuesto 5.
4) Compuesto 5 se suspendió en solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua y diclorometano para obtener MED1007-32 (105 mg, 45 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C18H21N7O, peso molecular: 402,45.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,388 (s, 1H), 9,271 (s, 1H), 8,492-8,481 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,396 (s, 1H), 8,328 (s, 1H), 7,843-7,824 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,802 (s, 1H), 7,605 (s, 1H), 6,884-6,870 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,915 (s, 4H), 3,169 (s, 4H), 1,229(s, 1H), 0,760 (m, 2H), 0,669 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 403 [M+1]+
EJEMPLO 4 (no conforme con la presente invención)
Preparación de N6-ciclopropN-N2-(4-(piperazin-1-N)qmnoMn-6-N)-9H-punn-2,6-diamina
[0047]
[0048] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto C (208 mg, 1,0 mmol), acetato de paladio (22,45 mg, 0,1 mmol), Binap (125 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (290 mg, 1,5 mmol) se mezclaron en un matraz de tres cuellos para formar una mezcla, y a su vez se agregaron Compuesto SM-5 (104 pl, 1,2 mmol) y tolueno (3 ml) a la mezcla en condiciones de vacío, y luego se hizo reaccionar durante 3 horas a una temperatura de 100 °C para formar una mezcla de reacción, se enfrió, y se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (un eluyente de la cromatografía en columna es petróleo y acetato de etilo (1:3)) para obtener Compuesto 6 (158 mg).
2) Compuesto 6 (158 mg, 4,75 mmol) se disolvió en etanol (8 ml) para formar una mezcla, se agregó paladio sobre carbono (16 mg) a la mezcla en condiciones de vacío, y se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, y se concentró para obtener 140 mg de un Compuesto 26 sin procesar.
3) Compuesto 8 (144 mg, 0,49 mmol), Compuesto 26 (135 mg, 0,59 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), Binap (62 mg, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (145 mg, 0,75 mmol) se mezclaron en un matraz de tres cuellos para formar una mezcla, se agregó tolueno a la mezcla en condiciones de vacío; y se hizo reaccionar durante la noche a una temperatura de 100 °C para formar una mezcla de reacción, luego, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró, el filtrado se purificó mediante cromatografía de capa delgada (un solvente eluyente de TLC es diclorometano y metanol (10:1)) para obtener el Compuesto 29.
4) Compuesto 29 se suspendió en solución acuosa de ácido clorhídrico 4N, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y diclorometano para obtener MED1007-33 (105 mg, 45 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C18H23N9; peso molecular: 401,47.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,404 (s, 1H), 9,266 (s, 1H), 8,461 (s, 1H), 8,384 (s, 1H), 8,284 (s, 1H), 7,821-7,802 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,781 (s, 1H), 7,602 (s, 1H), 6,838 (s, 1H), 3,090 (s, 4H), 3,017 (s, 4H), 1,228(s, 1H), 1,160(s, 1H), 0,748 (m, 2H), 0,658 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 402 [M+1]+
EJEMPLO 5
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amina
[0049]
[0050] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTB-1 (144 mg, 0,49 mmol), Compuesto INTA-4 (135 mg, 0,59 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), Binap (62 mg, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (145 mg, 0,75 mmol) se mezclaron en un matraz de tres cuellos para formar una mezcla, se agregó tolueno a la mezcla en condiciones de vacío; y se hizo reaccionar durante la noche a una temperatura de 100 °C para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía de capa delgada (un solvente eluyente de TLC es diclorometano y metanol (10:1)) para obtener el Compuesto 8.
2) Compuesto 8 se suspendió en solución acuosa de ácido clorhídrico 4N, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua y diclorometano para obtener MED1007-34 (68 mg, 45 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C17H16N6O; peso molecular: 320,35.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,919 (s, 1H), 9,702 (s, 1H), 8,699 (s, 1H), 8,571 (s, 1H), 8,140 (s, 1H), 8,057 (s, 1H), 7,982 (s, 1H), 7,921 (s, 1H), 7,442 (s, 1H), 5,638(s, 1H), 1,461 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 321 [M+1]+
EJEMPLO 6
Preparación de N-(6-ciclopentiloxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amina
[0051]
[0052] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregó hidruro de sodio (60 mg, 1,5 mmol) a DMF (5 ml) y Compuesto SM-6 (86mg, 1mmol) y se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente para formar una mezcla; luego se agregó Compuesto 2 (273 mg, 1mmol) a la mezcla a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, y se agitó durante la noche; y se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró en condiciones de vacío, luego se purificó mediante SGC (acetato de etilo : éter de petróleo =1:1) para obtener el Compuesto 9 (300 mg, 86 % de rendimiento).
2) El líquido de suspensión del Compuesto 9 (160 mg, 0,5 mmol) se sometió a reflujo en condiciones de nitrógeno durante 12 horas para formar una mezcla de reacción; y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró en condiciones de vacío, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo : éter de petróleo = 1:1) para obtener el Compuesto 10 (100 mg, 68 % de rendimiento).
3) Se agregaron ácido clorhídrico /dioxano (5 ml) a dioxano (5 ml) y Compuesto 10 (100 mg) para formar una mezcla, y se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción; la mezcla de reacción se disolvió en diclorometano (50 ml), se lavó con hidróxido de sodio (50 ml, 1 N) y salmuera (2 x 50 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró en condiciones de vacío, y se purificó mediante Pre-HPLC (solvente de purificación) para obtener MED1007-35 (18 mg).
Fórmula molecular: C18H17N7O, peso molecular: 346,39.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,9 (s, 1H), 9,708 (s, 1H), 8,704-8,695 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,585 (s, 1H), 8,156-8,136 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,058 (s, 1H), 8,010-7,987(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,924-7,901(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,461-7,430 (m, 1H), 5,747(s, 1H), 2,121-2,088 (t, 2H), 1,893-1,860(d, J=13,2 Hz, 2H), 1,805-1,778 (t, 2H), 1,686-1,672(d, J=5,6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z: 347 [M+1]+
EJEMPLO 7
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-metil quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamin dihidrato dimetansulfonato (no conforme con la presente invención)
[0053]
[0054] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (450 mg, 1,54 mmol), acetato de paladio (68 mg, 0,3 mmol),
BINAP (186 mg, 0,3 mmol) y fosfato de potasio (1,2 g, 4,62 mmol) al Compuesto INTA - 5 (243 mg, 1,54 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, luego, la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener el Compuesto 11 (250 mg, 39 % de rendimiento).
2) Compuesto 11 (250 mg, 0,6 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo mediante acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse, se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 12 (140 mg, 70 % de rendimiento).
3) Se agregó ácido metansulfónico (152 mg, 1,69 mmol) al Compuesto 12 (140 mg, 0,42 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-113 (100 mg, 42 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C1sH17Nr2CH3SO3H-2H2O, peso molecular: 331,37.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,164 (s, 1H), 8,975 (m, 1H), 8,961 (s, 1H), 8,469 (m, 1H), 8,282 (s, 1H), 8,123 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,914 (d, J=5,6Hz, 1H), 3,168 (b, 1H), 2,902 (s, 3H), 2,499 (s, 6H), 0,871 (m, 2H), 0,719 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 332,4 [M+1]+.
EJEMPLO 8 (no conforme con la presente invención)
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-etil quinolin-6-il)-9H-purin-2,6 diamin dihidrato dimetansulfonato
[0055]
[0056] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (136 mg, 0,46 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,1 mmol), BINAP (56 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (368 mg, 1,4 mmol) al Compuesto INTA - 6 (80 mg, 0,46 mmol), se disolvieron en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, luego, la capa orgánica se separó y se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener el Compuesto 3 (140 mg, 71 % de rendimiento). 2) Compuesto 13 (140 mg, 0,32 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml),y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 14 (60 mg, 54% de rendimiento).
3) Compuesto 4 (60 mg, 0,17 mmol) se disolvió en etanol acuoso (5 ml), y se agregó ácido metansulfónico (52 mg, 0,52 mmol) a una temperatura de 0 °C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener MED1007-114 (25 mg, 25 % de rendimiento).
Fórmula molecular: CigHigNr 2CH3SO3H-2H2O, peso molecular:345,40.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,030 (s, 1H), 8,986 (m, 2H), 8,509 (m, 2H), 8,111 (m, 2H), 7,876 (d, J = 5,6Hz, 1H), 3,282 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,158 (m, 1H), 2,338 (s, 6H), 1,415 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,849 (m, 2H), 0,718 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 346,5 [M+1]+.
EJEMPLO 9 (no conforme con la presente invención)
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-ciclopropM quinolin-6-il)-9H-purin-2,6-diamina dihidrato dimetansulfonato
[0057]
[0058] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (480 mg, 1,63 mmol), acetato de paladio (74 mg, 0,33 mmol), BINAP (205 mg, 0,33 mmol) y fosfato de potasio (1280 mg, 4,9 mmol) al Compuesto INTA - 7 (300 mg, 1,63 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener el Compuesto 3 (130 mg, 71 % de rendimiento).
2) Compuesto 15 (130 mg, 0,29 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml),y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, y se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 16 (60 mg, 58 % de rendimiento).
3) Se agregó ácido metansulfónico (52 mg, 0,52 mmol) al Compuesto 16 (60 mg, 0,17 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener MED1007-115 (30 mg, 30 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C2oH1gN7■2CH3SO3H■2H2O, peso molecular:357,41.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,177 (s, 1H), 9,331 (s, 1H), 8,925 (d, J = 6Hz, 1H), 8,767 (m, 1H), 8,493 (m, 1H), 8,308 (br s, 1H), 8,164 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,525 (d, J = 6Hz, 1H), 3,101 (br s, 1H), 2,760 (m,
1H), 2,338 (s, 6H), 1,475 (m, 2H), 1,249 (m, 2H), 0,858 (d, J = 6Hz, 2H),0,704 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 358,5 [M+1]+.
EJEMPLO 10
Preparación de 2-(4-(4-metoxi-fenil) quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol-metansulfonato
[0059]
[0060] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-1 (33,8 mg, 0,135 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,027 mmol), BINAP (16,8 mg, 0,027 mmol) y fosfato de potasio (108 mg, 0,41 mmol) al Compuesto INTA-8 (40 mg, 0,135 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 17 (60 mg, rendimiento: 88 %).
2) Compuesto 17 (60 mg, 0,12 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml),y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 18 (30 mg, 58 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (17 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 4 (30 mg, 0,07 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto 5 (10 mg, 38 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C21H16N6O22CH3SO3H, peso molecular: 497,13.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,621 (b, 1H), 9,854 (s, 1H), 9,133 (d, J = 5,2Hz, 1H), 8,821 (s, 1H), 8,338 (m, 3H), 7,855 (d, J = 5,2Hz, 1H),7,728 (d, J = 4,4Hz, 2H), 7,284 (d, J = 8,8Hz, 2H), 3,893 (s, 3H), 2,369 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 385,3 [M+1]+.
EJEMPLO 11
Preparación de 4-(benzo [1, 3]-dioxol-5-il)-N- (6-isopropoxi-9H -purin-2-il) quinoMn-6-aminmetansulfonato:
[0061]
[0062] El procedimiento de preparación del compuesto del presente ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-1 (100 mg, 0,38 mmol), acetato de paladio (17 mg, 0,076 mmol), BINAP (47 mg, 0,076 mmol) y fosfato de potasio (300 mg, 1,14 mmol) al Compuesto INTA -9 (150 mg, 0,5 mmol) disuelto en tolueno (10 ml) y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 19 (100 mg, 50 % de rendimiento).
2) Compuesto 19 (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 20 (30 mg, 36 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (19 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 20 (30 mg, 0,07 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-133 (15 mg, 40 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H20N6O32CH3SO3H, peso molecular: 553,45.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 59,173 (s, 1H), 8,869 (d, J=5,6Hz, 1H),8,710 (s, 1H), 8,503 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,171 (m, 1H), 7,832 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,210 (d, J=6Hz, 2H), 7,055 (d, J=8Hz, 1H), 6,047 (d, J = 6Hz, 2H),5,250 (s, 1H), 2,613 (s, 6H), 1,320 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 441,4 [M+1]+.
EJEMPLO 12
Preparación de 2-(4-(3-metoxi-fenil) quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol-metansulfonato
[0063]
[0064] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-10 (170 mg, 0,68 mmol), acetato de paladio (31 mg, 0,14 mmol), BINAP (87 mg, 0,14 mmol) y fosfato de potasio (540 mg, 2,04 mmol) al Compuesto INTB-1 (200 mg, 0,68 mmol) disuelto en tolueno (20 ml) y se agitaron a reflujo durante la noche, se enfriaron hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 21 (300 mg, 87 % de rendimiento).
2) Compuesto 21 (300 mg, 0,59 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 22 (170 mg, 68 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (19 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 22 (170 mg, 0,4 mmol) disuelto en etanol acuoso (10 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-134 (50 mg, 25 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C21H16N6O2CH3SO3H, peso molecular: 480,50.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,405 (b, 1H), 9,707 (s, 1H), 9,067 (d, J =2 .4Hz, 1H), 8,654 (s, 1H), 8,370 (m, 1H), 8,244 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,151 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,787 (d, J = 5,2Hz, 1H), 7,589 (t, J = 8,8Hz, 1H), 7,250 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,202 (s, 1H), 7,193 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,857 (s, 3H), 2,385 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 385,3 [M+1]+.
EJEMPLO 13
Preparación de 4-(3-fluorofenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amin-metansulfonato
[0065]
[0066] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-11 (100 mg, 0,38 mmol), acetato de paladio (17 mg, 0,076 mmol), BINAP (47 mg, 0,076 mmol) y fosfato de potasio (300 mg, 1,14 mmol) al Compuesto INTB-1 (150 mg, 0,5 mmol) disuelto en tolueno (10 ml) y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, y la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 23 (100 mg, 50 % de rendimiento).
2) Compuesto 23 (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 24 (30 mg, 36 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (19 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 24 (30 mg, 0,07 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-135 (15 mg, 40 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H19FN6O2CH3SO3H; peso molecular: 414,43.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 59,98 (s, 1H), 8,75 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,55-8,60 (m, 2H), 8,23 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,83-7,93 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 1,390 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 415 [M+1]+.
EJEMPLO 14
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amin-metansulfonato:
[0067]
[0068] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-12 (100 mg, 0,38 mmol), acetato de paladio (17 mg, 0,076 mmol), BINAP (47 mg, 0,076 mmol) y fosfato de potasio (300 mg, 1,14 mmol) al Compuesto INTB-1 (150 mg, 0,5 mmol) disuelto en tolueno (10 ml) y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, y la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 25 (100 mg, 50 % de rendimiento).
2) Compuesto 25 (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 26 (30 mg, 36 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (19 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 26 (30 mg, 0,07 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-136 (15 mg, 40 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H19FN6O2CH3SO3H; peso molecular: 414,43.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,91 (s, 1H), 8,75 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,55-8,60 (m, 2H), 8,14 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 3H), 5,23 (m, 1H), 1,30 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 415 [M+1]+.
EJEMPLO 15
Preparación de 4-(3,4-dimetoxi fenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amin-metansulfonato [0069]
[0070] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: 1) Se agregaron Compuesto INTA-13 (160 mg, 0,57 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,11 mmol), BINAP (71 mg, 0,11 mmol) y fosfato de potasio (451 mg, 1,71 mmol) al Compuesto INTB-1 (170 mg, 0,57 mmol) disuelto en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, y la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 27 (150 mg, 50 % de rendimiento).
2) Compuesto 27 (150 mg, 0,27 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 28 (40 mg, 32 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (25 mg, 0,26 mmol) al Compuesto 28 (40 mg, 0,087 mmol) disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-137 (18 mg, 37 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H24N6O32CH3SO3H; peso molecular: 569,5.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 59,291 (s, 1H), 9,064 (m, 2H),8,570 (m, 1H), 8,305 (m, 1H), 7,997 (m, 1H), 7,406 (m, 2H)" 7,298 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,916 (s, 1H), 3,950 (m, 6H), 2,731 (s, 6H), 1,377 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 457,5 [M+1]+.
EJEMPLO 16
Preparación de 2-(4-(benzo [1,3]-dioxol-5-il) quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol-metansulfonato [0071]
[0072] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-9 (35,6 mg, 0,135 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,027 mmol), BINAP (16,8 mg, 0,027 mmol) y fosfato de potasio (108 mg, 0,41 mmol) al Compuesto INTB-1 (40 mg, 0,135 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, y la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 19 (60 mg, 85 % de rendimiento). 2) Compuesto 20 (60 mg, 0,11 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 4 (28 mg, 58 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (17 mg, 0,18 mmol) al Compuesto 20 (28 mg, 0,07 mmol)
disuelto en etanol acuoso (5 ml) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-139 (11 mg, 31 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C21H14N6O32CH3SO3H; peso molecular: 511,37.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,758 (b, 1H), 9,974 (s, 1H), 9,151 (d, J=5,2Hz, 1H), 8,963 (s, 1H), 8,370 (m, 3H), 7,921 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,332 (s, 1H), 7,259 (s, 2H), 6,197 (s, 2H), 2,405 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 399,2 [M+1]+.
EJEMPLO 17
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il) quinolin -6-amin-metansulfonato [0073]
[0074] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-3 (183 mg, 0,56 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,11 mmol), BINAP (104,5 mg, 0,17 mmol) y fosfato de potasio (442 mg, 1,68 mmol) al Compuesto INTB-1 (200 mg, 0,68 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua para formar una capa orgánica, y la capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 29 (223 mg, 68 % de rendimiento).
2) Compuesto 29 (190 mg, 0,37 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con el sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el Compuesto 30 (60 mg, 40 % de rendimiento). 3) Se agregó ácido metansulfónico (43 mg, 0,45 mmol) al Compuesto 30 (60 mg, 0,15 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y agua a una temperatura de 0 °C y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-142 (80 mg, 90 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C21H24N8O2CH3SO3H, peso molecular: 596,68.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,9 (s, 1H), 8,469-8,455 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,990 (s, 2H), 7,847-7,824 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,091-7,077 (d, J=5,6Hz, 1H), 5,586-5,555 (t, 1H), 3,703-3,691 (d, J=4,8Hz, 4H), 3,603-3,591 (d, J=4,8Hz, 4H), 1,392(s, 3H), 1,376 (s, 3H), 1,185 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 405,5 [M+1]+.
EJEMPLO 18
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(4-metil piperazin-1- il) quinolin-6-aminmetansulfonato
[0075]
[0076] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTA-14 (136 mg, 0,56 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,11 mmol), BINAP (104,5 mg, 0,17 mmol) y fosfato de potasio (442 mg, 1,68 mmol) al Compuesto INTB-1 (200 mg, 0,68 mmol) disuelto en tolueno (10 ml) y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. Luego, la capa orgánica se separó y se secó mediante sulfato de sodio anhidro, y se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener Compuesto 31 marrón sólido (190 mg, 67 % de rendimiento).
2) Compuesto 31 (190 mg, 0,37 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto 32 amarillo sólido (88 mg, 57 % de rendimiento).
3) Se agregó ácido metansulfónico (60 mg, 0,63 mmol) al Compuesto 32 (88 mg, 0,21 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y agua a una temperatura de 0 °C y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-143 (20 mg, 15 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C22H26N8O2CH3SO3H, peso molecular: 610,2.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,203 (s, 1H), 8,777-8,761 (d, J=6,4Hz, 1H), 8,712 (s, 1H), 8,507 (s, 2H), 8,116-8,093 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,380-7,363 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,641 (s, 1H), 4,283-4,281 (s, 3H), 3,168 (s, 4H), 2,962(s, 4H), 2,357 (s, 6H), 1,457 (s, 3H), 1,442(s, 3H).
MS (ESI) m/z: 419,4 [M+1]+.
EJEMPLO 19
Preparación de 1-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H- purin-6-il) piperidin- 4-ol (no conforme con la presente invención)
[0077]
[0078] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto 2 (0,3 g, 3,1 mmol), DIPEA (0,7 g, 5,2 mmol) al Compuesto 2 (0,7 g, 2,56 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitaron durante 10 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. Se agregó agua para diluir la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó y se secó en sulfato de sodio anhidro, y se filtró, se concentró, se purificó mediante SGC para obtener Compuesto INTB-3 marrón sólido (0,75 g, 85 % de rendimiento).
2) Se agregaron Compuesto INTB-3 (750 mg, 2,22 mmol), acetato de paladio (100 mg, 0,45 mmol), BINAP (414mg, 0,67 mmol) y fosfato de potasio (1,8g, 6,67 mmol) al Compuesto INTA-1 (540 mg, 2,44 mmol) disuelto en tolueno (30 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró, se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 50:1) para obtener Compuesto 33 marrón sólido (500 mg, 50 % de rendimiento).
3) Compuesto 33 (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. Se agregó agua a la mezcla de reacción para diluir la mezcla de reacción, y luego se extrajo con acetato de etilo, y se lavó mediante bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 10:1) y MED1007-148 sólido amarillo (30 mg, 38 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H23N7O, peso molecular: 437,20.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,285 (s, 1H), 8,771-8,761 (d, J=4,0Hz, 1H), 8,312-8,308 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,266-8,243 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,034-8,011 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,881 (s, 1H), 7,657-7,586 (m, 5H), 7,374 7,363 (d, J=4,4Hz, 1H), 4,758 (s, 2H), 3,742 (s, 1H), 1,785-1,761 (m, 4H), 1,342(m, 4H) .
MS (ESI) m/z: 438,3 [M+1]+
EJEMPLO 20
Preparación de 1-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H -purin-6-il) piperidin-3-amida (no conforme con la presente invención)
[0079]
[0080] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto SM-8 (0,4 g, 3,1 mmol), DIPEA (0,7 g, 5,2 mmol) al Compuesto 2 (0,7 g, 2,56 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitaron durante 10 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. Se agregó agua a la mezcla de reacción para diluir la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, se purificó mediante SGC para obtener Compuesto INTB-4 marrón sólido (0,8 g, 85 % de rendimiento).
2) Se agregaron Compuesto INTB-4 (810 mg, 2,22 mmol), acetato de paladio (100 mg, 0,45 mmol), BINAP (414 mg, 0,67 mmol) y fosfato de potasio (1,8 g, 6,67 mmol) al Compuesto INTA-1 (540 mg, 2,44 mmol) disuelto en tolueno (30 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 50:1) para obtener Compuesto 34 marrón sólido (240 mg, 20 % de rendimiento).
3) Compuesto 34 (80mg, 0,15 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, y se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y luego se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener (MED1007-149) amarillo sólido (25 mg, 40 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C26H24N8O, peso molecular: 464,21.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,206 (s, 1H), 8,710-8,699 (d, J=4,4Hz, 1H), 8,314-8,294 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,150 (s, 1H), 7,969-7,946 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,809 (s, 1H), 7,622-7,529 (m, 5H), 7,342 (s, 1H), 7,316 7,305 (d, J=4,4Hz, 1H), 6,849 (s, 1H), 3,157-3,140 (m, 2H), 2,338-2,311 (m, 2H), 1,883-1,859 (m, 2H), 1,644-1,620 (m, 2H), 1,359-1,335 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 465,4 [M+1]+
EJEMPLO 21
Preparación de metiléster del ácido 1-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H- purin-6-il amino) ciclopropan carboxílico (no conforme con la presente invención)
[0081]
[0082] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto SM-9 (0,72 g, 4,78 mmol) y DIPEA (2,4 g, 18,4 mmol) al Compuesto 2 (1 g, 3,68 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) y se agitaron durante 50 horas a una temperatura de 50 °C para formar una mezcla de reacción. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se enfrió hasta temperatura ambiente para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y luego se purificó mediante SGC (acetato de etilo: éter de petróleo=1:2) para obtener Compuesto INTB-5 marrón sólido (0,9 g, 75 % de rendimiento).
2) Se agregaron Compuesto INTB-5 (500 mg, 1,4 mmol), acetato de paladio (63 mg, 0,28 mmol), BINAP (174 mg, 0,28 mmol) y fosfato de potasio (1,1 g, 4,2 mmol) al Compuesto INTA-1 (313 mg, 1,4 mmol) disuelto en tolueno (30 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica, la capa orgánica se separó y se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y luego se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 30:1) para obtener Compuesto 35 marrón sólido (535mg, 65 % de rendimiento).
3) Compuesto 35 (535 mg, 1 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo mediante acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse, y luego se purificó mediante SGC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener (MED1007-151) amarillo sólido (300 mg, 65 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H21N7O2, peso molecular: 451,18.
MS (ESI) m/z: 452,1 [M+1]+.
EJEMPLO 22
Preparación de ácido 1-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-il amino) ciclopropan carboxílico (no conforme con la presente invención)
[0083]
[0084] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: Se agregó hidróxido de litio (30 mg, 0,72mmol) en lotes a tetrahidrofurano (5 ml) y agua (0,5 ml) y
Compuesto MED1007-151 (65 mg, 0,15 mmol) a una temperatura de 0 °C, y se agitaron durante 50 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, luego se ajustó hasta pH=5 con ácido clorhídrico, y se filtró y secó para obtener el Compuesto MED1007-152 (40 mg, 60 % de rendimiento). Fórmula molecular: C24H19N7O2, peso molecular: 437,16.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,1 (b, 1H), 9,157 (s, 1H), 8,699 (s, 1H), 7,928-7,307 (m, 10H), 1,404 (s, 1H), 1,114 (s, 1H).
MS (ESI) m/z: 438,1 [M+1]+.
EJEMPLO 23
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-fenil quinolin-6-il) -9H-purin-2, 6 diamina (no conforme con la presente invención)
[0085]
[0086] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA 1 (60 mg, 0,27 mmol), Compuesto INTB-2 (80 mg, 0,27 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), Binap (30 mg, 0,048 mmol) y fosfato de potasio (230 mg, 1,08 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), y luego se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 36 marrón sólido (50 mg, 39 % de rendimiento).
2) Compuesto 36 (50 mg, 0,104 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-31 amarillo sólido (25 mg, 61 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H19N7, peso molecular: 393,44.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,445 (s, 1H), 8,377 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 394,3 [M+1]+.
EJEMPLO 24
Preparación de N-(6-fenoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il) quinolin-6-amina
[0087]
[0088] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-6 (101 mg, 0,305 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,0305 mmol) y
carbonato de cesio (198 mg, 0,61 mmol) al Compuesto INTA - 3 (100 mg, 0,305 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 37 marrón sólido (101 mg, 53 % de rendimiento).
2) Compuesto 37 (101 mg, 0,16 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se concentró, se secó y se purificó mediante Pre-TLC para obtener Compuesto MED1007-54 amarillo sólido (9 mg, 11 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H22N8O, peso molecular: 438,48.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,646 (s, 1H), 8,431-8,472 (m, 2H), 8,012 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,731 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,383-7,421 (m, 2H), 7,181-7,262 (m, 4H), 3,920-3,930 (m, 4H), 3,200-3,215 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 439 [M+1]+
EJEMPLO 25
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il) quinolin-6-amina
[0089]
[0090] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto 2 (90 mg, 0,305 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,0305 mmol) y carbonato de cesio (198 mg, 0,61 mmol) al Compuesto INTA-3 (100 mg, 0,305 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 38 marrón sólido (80 mg, 45 % de rendimiento).
2) Compuesto 38 (80 mg, 0,136 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC para obtener Compuesto MED1007-58 amarillo sólido (25 mg, 46 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C21H24N8O, peso molecular: 404,47.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 405 [M+1]+
EJEMPLO 26
Preparación de 4-(6-(6-(ciclopropil amino)-9H-purin-2-il amino) quinolin-4-il) p-metil benzoato (no conforme con la presente invención)
[0091]
[0092] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto 2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA - 15 (100 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 39 marrón sólido (50 mg, 26 % de rendimiento).
2) Compuesto 39 (50 mg, 0,093 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-59 amarillo sólido (10 mg, 24 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H21N7O2, peso molecular: 451,48.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,596 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,384 (s, 1H), 8,061-8,124 (m, 3H), 7,900 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,624-7,703 (m, 3H), 7,295 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,884 (s, 3H), 2,293 (s, 1H), 1,187 (s, 1H), 0,377 0,469 (m, 4H).
MS (m/z):MS (ESI) m/z: 452 [M+1]+
EJEMPLO 27
Preparación de 4-(6-(6-(ciclopropil amino)-9H-purin-2-il amino) quinolin-4-il) m-metil benzoato (no conforme con la presente invención)
[0093]
[0094] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg , 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-16 (100 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 40 marrón sólido (50 mg, 26 % de rendimiento).
2) Compuesto 40 (50 mg, 0,093 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético
(1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-60 amarillo sólido (11 mg, 26 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H21N7O2, peso molecular: 451,48.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,599 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,352 (s, 1H), 8,070-8,132 (m, 3H), 7,907 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,592-7,772 (m, 3H), 7,290 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,836 (s, 3H), 2,346 (s, 1H), 1,188 (s, 1H), 0,386 0,506 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 452 [M+1]+
EJEMPLO 28
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(3-metoxi fenil) quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0095]
[0096] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg , 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-10 (90 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 41 marrón sólido (60 mg, 30 % de rendimiento).
2) Compuesto 41 (60 mg, 0,12 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-61 amarillo sólido (10 mg, 24 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O, peso molecular: 423,47.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,659 (d, J=2,8Hz, 2H), 8,112 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,978 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,822 (s, 1H), 7,467 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,360 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,158 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,085 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,869 (s, 3H), 3,365 (s, 1H), 2,429 (s, 1H),0,479-0,618 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 424 [M+1]+
EJEMPLO 29
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(4-metoxi fenil) quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0097]
[0098] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg , 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-8 (90 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 42 marrón sólido (50 mg, 27,5 % de rendimiento).
2) Compuesto 42 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-63 amarillo sólido (20 mg, 47,6 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O, peso molecular: 423,47.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,684 (s, 1H), 88,647 (d, J=4,4Hz, 1H), 8,093 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,977 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,824 (s, 1H), 7,562 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,350 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,137 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,918 (s, 3H), 2,437 (s, 1H), 0,479-0,601 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 424 [M+1]+.
EJEMPLO 30
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(3-fluorofenil) quinolin-6-il)- 9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0099]
[0100] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-11 (86 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 43 marrón sólido (30 mg, 16,8 % de rendimiento).
2) Compuesto 43 (30 mg, 0,06 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-64 amarillo sólido (7 mg, 28,4 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H18FN7, peso molecular: 411,43.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,698 (d, J=4,4Hz, 1H), 88,502 (s, 1H), 88,225 (d, J=9,6Hz, 1H), 8,008 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,611 (q, J1 = 14,0 Hz, J2=7,2 Hz, 1H), 7,446 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,368-7,399 (m, 2H), 7,293 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,481-2,512 (m, 1H), 0,527-0,674 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 412 [M+1]+.
EJEMPLO 31
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-fenil quinolin-6-M) -9-(2,2,2-trifluoroetil) -9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0101]
[0102] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: Se agregaron Compuesto INTB-7 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-1 (79,2 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) y Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-65 rosado sólido (40 mg, 23,4 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H20F3N7, peso molecular: 475.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,858 (s, 1H), 88,680 (d, J=4,4Hz, 1H), 7,976 (dd, J1=9,2 Hz, J2=16,4 Hz, 2H), 7,856 (s, 1H), 7,551-7,600 (m, 5H), 7,362 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,661 (dd, J1=8,8 Hz, J2=17,6 Hz, 2H), 2,593 (s, 1H), 0,536-0,691 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 476,3 [M+1]+.
EJEMPLO 32
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9-(piperidin-4-il) -9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0103]
[0104] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (56 mg, 0,25mmol), Compuesto INTB-8 (100 mg, 0,25 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y fosfato de potasio (230 mg, 1,08 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 8:1) para obtener Compuesto 3 marrón sólido (50mg, 38 % de rendimiento).
2) Compuesto 44 (55 mg, 0,095 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-66 amarillo sólido (15 mg, 33 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C28H28N8, peso molecular: 476,58.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 394,3 [M+1]+.
EJEMPLO 33
Preparación de N6-(3-metoxi propil)-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0105]
[0106] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (68 mg, 0,307 mmol), Compuesto INTB-9 (100 mg, 0,307 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y fosfato de potasio (250 mg, 1,17 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 25:1) para obtener Compuesto 45 marrón sólido (50mg, 31,9 % de rendimiento).
2) Compuesto 45 (50 mg, 0,098 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-67 amarillo sólido (16 mg, 38,4 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H23N7O, peso molecular: 425,49.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 426,3 [M+1]+
EJEMPLO 34
Preparación de N6-(2-metoxi etil)-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0107]
[0108] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-10 (112 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-1 (79 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 46 marrón sólido (45 mg, 25 % de rendimiento).
2) Compuesto 46 (45 mg, 0,091 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-68 amarillo sólido (10 mg, 27 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H21N7O, peso molecular: 411,46.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,445 (s, 1H), 8,761 (d, J=4,0 Hz, 2H), 8,410 (s, 1H), 7,956-8,227 (m, 3H), 7,384-7,607 (m, 7H), 3,289-3,441 (m, 7H).
MS (ESI) m/z: 412,2 [M+1]+.
EJEMPLO 35
Preparación de 2-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H- purin-6-il amino) etanol (no conforme con la presente invención)
[0109]
[0110] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: Se agregaron Compuesto INTB-11 (136 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,045 mmol) y fosfato de potasio (240 mg, 0,9 mmol) al Compuesto INTA-1 (100 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 47 marrón sólido (70 mg, rendimiento: 33 %).
[0111] Compuesto 47 (70 mg, 0,15 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-69 amarillo sólido (30 mg, 52 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C22H19N7O, peso molecular: 397.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,695 (d, J=4,4Hz, 1H), 88,452 (s, 1H), 8,091 (d, J=10,4Hz, 1H), 8,004 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,819 (s, 1H), 7,549-7,629 (m, 5H), 7,392(d, J=4,8 Hz, 1H), 3,624-3,648 (m, 2H), 3,366 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 398,4 [M+1]+.
EJEMPLO 36
Preparación de N6-(2-aminoetil 1)-N2-(4-fenil quinolin-6- il)-9H- purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0112]
[0113] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-11 (180 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,045 mmol) y fosfato de potasio (240 mg, 0,9 mmol) al Compuesto INTA-1 (100 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 48 marrón sólido (50 mg, 19,1 % de rendimiento).
2) Compuesto 48 (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-70 amarillo sólido (20 mg, 58,8 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C22H20N8, peso molecular: 396.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 8,981 (d, J=5,2Hz, 1H), 8 8,597-8,649 (m, 2H), 8,377 (s, 1H), 8,242 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,921 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,721-7,784 (m, 5H), 3,664 (m, 2H), 3,817 (t, J=5,2 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z: 397,3 [M+1]+.
EJEMPLO 37
Preparación de N6-ciclobutil-N2-(4-(3-metoxi fenil)quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0114]
[0115] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: 1) Se agregaron Compuesto INTB-13 (110 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-10 (90 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 49 marrón sólido (50 mg, 27 % de rendimiento).
2) Compuesto 49 (50 mg, 0,096 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-71 amarillo sólido (10 mg, 24 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H23N7O, peso molecular: 437,50.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,558 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,409 (s, 1H), 7,708-8,002 (m, 3H), 7,277-7,414 (m, 2H), 6,996-7,100 (m, 3H), 3,759 (s, 3H), 3,249 (s, 1H), 2,169-2,200 (m, 2H), 1,803-1,850 (m, 2H), 4,575 1,649 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 438,3 [M+1]+.
EJEMPLO 38
Preparación de N6-ciclobutil-N2-(4-(4-fluorofenM)quinolin-6-il)-9H-purin -2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0116]
1) Se agregaron Compuesto INTB-13 (138,6 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,045 mmol) y fosfato de potasio (240 mg, 0,9 mmol) al Compuesto INTA-12 (107 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 50 marrón sólido (60 mg, rendimiento: 26,1 %).
2) Compuesto 50 (60 mg, 0,12 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-72 amarillo sólido (10 mg, 20,1 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H20FN7, peso molecular: 425.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,563 (d, J=4,4Hz, 1H), 88,298 (s, 1H), 8,062 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,914 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,732 (s, 1H), 7,581-7,621 (m, 2H), 7,258-7,318 (m, 3H), 4,218 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,218-2,251 (m, 2H), 1,865-1,895 (m, 2H), 1,656-1,684 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 246,3 [M+1]+.
EJEMPLO 39
Preparación de 3-(2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H-purin- 6-il amino) propil-1-ol (no conforme con la presente invención)
[0118]
[0119] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (71 mg, 0,32 mmol), Compuesto INTB-14 (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y fosfato de potasio (250 mg, 1,17 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener Compuesto 51 marrón sólido (45 mg, 28,4 % de rendimiento).
2) Compuesto 51 (45 mg, 0,091 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC para obtener Compuesto MED1007-73 amarillo sólido (14 mg, 37,4 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H21N7O, peso molecular: 411,46.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 412,4 [M+1]+.
EJEMPLO 40
Preparación de N6-ciclobutil-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0120]
[0121] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (72 mg, 0,32 mmol), Compuesto INTB-13 (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y fosfato de potasio (250 mg, 1,17 mmol) se disolvieron en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 30:1) para obtener Compuesto 52 marrón sólido (45 mg, rendimiento: 28,6 %).
2) Compuesto 52 (45 mg, 0,091 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-75 amarillo sólido (15 mg, 40,5 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7, peso molecular: 407,47.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s,
1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086 3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 408,4 [M+1]+.
EJEMPLO 41
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(3-etoxi fenil) quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0122]
[0123] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-17 (198 mg, 0,749 mmol), Compuesto INTB-2 (200 mg, 0,473 mmol), acetato de paladio (15 mg, 0,068 mmol), BINAP (30 mg, 0,064 mmol) y fosfato de potasio (500 mg, 2,24 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 30:1) para obtener Compuesto 53 marrón sólido (60 mg, 44 % de rendimiento).
2) Compuesto 53 (60 mg, 0,115 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) saturado con ácido clorhídrico, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-83 amarillo sólido (9 mg, 17,8 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H23N7O, peso molecular: 437,5.
1H-RMN (400 MHz, DMSO 8,445 (s, 1H), 8,377 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,875 (s, 1H), 7,761 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,846 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,556-5,586 (m, 1H), 3,193-3,209 (m, 4H), 3,086-3,096 (m, 4H), 1,379 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 438,4 [M+1]+.
EJEMPLO 42
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(3, 4-dimetoxi fenil) quinolin-6-il)-9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0124]
[0125] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (132 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,045 mmol) y fosfato de potasio (240 mg, 0,9 mmol) al Compuesto INTA-13 (119 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de
etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 15:1) para obtener Compuesto 54 marrón sólido (100 mg, 42,6 % de rendimiento).
2) Compuesto 54 (60 mg, 0,125 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico metanol 2N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-84 amarillo sólido (15 mg).
Fórmula molecular: C25H23N7O2, peso molecular: 453,5.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,686 (s, 1H), 8,518 (d, J=4,4 Hz, 1H), 87,944 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,850 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,720 (s, 1H), 7,243 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,020-7,092 (m, 3H), 3,828 (s, 3H), 3,753 (s, 3H),3,222 (s, 3H), 2,350 (s, 1H),1,184 (s, 1H), 0,358-0,471 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 454,3 [M+1]+.
EJEMPLO 43
Preparación de N2-(4-(benzo [1, 3]-dioxol-5-il) quinolin-6-il)- N6-ciclopropan -9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0126]
[0127] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (132 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,045 mmol), BINAP (30 mg, 0,045 mmol) y fosfato de potasio (240 mg, 0,9 mmol) al Compuesto INTA-9 (119 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 55 marrón sólido (100 mg, 42,6 % de rendimiento). 2) Compuesto 55 (60 mg, 0,125 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-85 amarillo sólido (35 mg, 41,8 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H19N7, peso molecular: 437.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,647 (d, J=2,8 Hz, 2H), 88,138 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,978 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,833 (s, 1H), 7,358 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,023-7,123 (m, 3H), 6,096 (s, 2H), 2,577-2,593 (m, 1H), 0,533-0,689 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 438,4 [M+1]+.
EJEMPLO 44
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(2-metoxi fenil) quinolin- 6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0128]
[0129] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-18 (90 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 56 marrón sólido (50 mg, 27,5 % de rendimiento).
2) Compuesto 56 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-86 amarillo sólido (30 mg, 71,4 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O, peso molecular: 423.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 88,658 (d, J=4,4Hz, 1H), 88,223 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,144 (s, 1H), 7,969 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,811 (s, 1H), 7,524 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,319-7,342 (m, 2H), 7,176 (d, J=17,2 Hz, 1H), 7,136 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,739 (s, 3H), 2,443 (s, 1H), 0,489-0,697 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 424,2 [M+1]+.
EJEMPLO 45
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(2-(metiltio) fenil) quinolin -6-il)-9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0130]
[0131] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-2 (105 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (22 mg, 0,036 mmol) y fosfato de potasio (152 mg, 0,72 mmol) al Compuesto INTA-19 (96 mg, 0,36 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 57 marrón sólido (60 mg, 32 % de rendimiento).
2) Compuesto 57 (60 mg, 0,11 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-87 amarillo sólido (30 mg, 59,5 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 440.
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 812,339 (s, 1H), 9,244 (s, 1H), 8,676 (d, J=4,0Hz, 1H), 8,268-8,293 (m, 1H), 7,798-8,010 (m, 3H), 7,425-7,526 (m, 3H), 7,210-7,321 (m, 3H), 2,332 (s, 3H), 2,286 (b, 1H), 0,423-0,523 (m, 4H).
MS (ESI) m/z:440,2 [M+1]+.
EJEMPLO 46
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-(3-(metiltio) fenil) quinolin -6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0132]
etapas:
1) Compuesto INTA-20 (181 mg, 0,68 mmol), Compuesto INTB-2 (200 mg, 0,68 mmol), acetato de paladio (15 mg, 0,068 mmol), BINAP (30 mg , 0,064 mmol) y fosfato de potasio (500 mg, 2,24 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 20:1) para obtener Compuesto 58 amarillo sólido (80 mg, 24 % de rendimiento).
2) Compuesto 58 (80 mg, 0,115 mmol) se disolvió en solución de metanol (10 ml) saturado con ácido clorhídrico, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-88 amarillo sólido (21 mg, 35 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 439,1.
1H-RMN (400 MHz, DMSO 0,449 (d, J=7,2 Hz,4H), 2,330-2,433 (m, 1H), 2,535 (s, 3H), 7,422-7,655 (m, 4H), 8,154 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,277-8,423 (m, 2H), 8,667 (m, 1H), 8,914 (d, J= 1,8Hz, 1H), 9,912-9,924 (m, 1H).
MS (m/z):MS (ESI) m/z: 440 [M+1]+.
EJEMPLO 47
Preparación de N6-ciclopropil-N2-(4-fenil quinolin-6-il)- 9H-purin-2,6 -diamonio sal dihidrato dimetansulfonato (no conforme con la presente invención)
[0134]
[0135] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas: Se agregaron ácido metansulfónico (52 mg, 0,51 mmol) con etanol (4 ml) y agua (por goteo) a una solución de Compuesto MED1007-31 (50 mg, 0,127 mmol), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente, y se filtraron y lavaron con etanol y acetato de etilo para obtener MED1007-91 amarillo sólido (35 mg, 44 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H33N7O8S2, peso molecular: 624.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 59,038 (d, J=5,6 Hz, 1H), 58,062-8,657 (m, 3H), 8,281 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,963 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,700-7,782 (m, 5H), 2,737 (s, 6H), 2,419 (b, 1H), 0,609-0,709 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 394,3 [M+1]+.
EJEMPLO 48
Preparación de N-(6-ciclobutoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amina
[0136]
[0137] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-15 (200 mg, 0,65 mmol), acetato de paladio (15 mg, 0,065 mmol), BINAP (45 mg, 0,065 mmol) y fosfato de potasio (512 mg, 1,95 mmol) al Compuesto INTA-4 (93 mg, 0,65 mmol) disuelto en tolueno (20 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 59 marrón sólido (190 mg, rendimiento: 70 %).
2) Compuesto 59 (190 mg, 0,46 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener MED1007-97 amarillo sólido (70 mg, 46 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C18H16N6O, peso molecular: 332,36.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 58,669 (d, J=2,4 Hz, 2H), 8,241 (d, J=8 Hz, 1H), 8,021 (s, 1H), 7,958 (m, 2H), 7,484 (m, 1H), 5,551 (m, 1H), 2,619 (m, 2H), 2,324 (m, 2H), 1,878 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 333,3 [M+1]+.
EJEMPLO 49
Preparación de N-(6-ciclobutoxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina
[0138]
[0139] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-15 (200 mg, 0,487 mmol), acetato de paladio (15 mg, 0,049 mmol), BINAP (45 mg, 0,049 mmol) y fosfato de potasio (360 mg, 1,46 mmol) al Compuesto INTA-1 (142 mg, 0,487 mmol) disuelto en tolueno (3 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 60 marrón sólido (100 mg, 41,6 % de rendimiento).
2) Compuesto 60 (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-98 amarillo sólido (50 mg, 61,3 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O, peso molecular: 408.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 8,718 (d, J=4,8Hz, 1H), 58,509 (d, J=2,4 Hz, 1H),7,967-8,108 (m, 3H), 7,560-7,682 (m, 5H), 7,425 (d,J=4,8Hz,1H), 4,830-4,866 (m, 1H), 2,309-2,372 (m, 2H), 2,105-2,155 (m, 2H), 1,619-1,811(m, 2H).
MS (ESI) m/z: 409,5 [M+1]+.
EJEMPLO 50
Preparación de N6-(ciclopentil metil)-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0140]
[0141] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregó DIPEA (900 mg, 6,95 mmol) a tetrahidrofurano (30 ml), Compuesto SM-10 (375 mg, 2,78 mmol) y Compuesto 2 (600 mg, 2,32 mmol) a temperatura ambiente, y se agitaron durante 12 horas a una temperatura de 50 °C, se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener Compuesto INTB-16 amarillo sólido (700 mg, 90 % de rendimiento).
2) Se agregaron Compuesto INTB-16 (184 mg, 0,55 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,09 mmol), BINAP (56 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (328 mg, 1,35 mmol) al Compuesto INTA-1 (100 mg, 0,45 mmol) disuelto en tolueno (20 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 61 marrón sólido (90 mg, rendimiento: 38 %). 3) Compuesto 61 (90 mg, 0,17 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener MED1007-99 amarillo sólido (50 mg, 68 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C26H25N7, peso molecular: 435,52.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,319 (s, 1H), 9,109 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,997 (s, 1H), 8,882 (s, 1H), 8,544 (s, 2H), 8,393 (d, J=10 Hz, 1H), 7,900 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,679 (m, 5H), 3,092 (s, 2H), 2,049 (m, 1H), 1,671 (m, 2H), 1,491 (m, 4H), 1,167 (M, 2H).
MS (ESI) m/z: 436,5 [M+1]+.
EJEMPLO 51
Preparación de N6-isopropil-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2,6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0142]
[0143] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-17 (295 mg, 1 mmol), acetato de paladio (45 mg, 0,2 mmol), BINAP (124 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (630 mg, 3 mmol) al Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol) disuelto en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 62 marrón sólido (300 mg, rendimiento: 62 %).
2) Compuesto 62 (300 mg, 0,62 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (10 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-101 (150 mg, 60 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H21N7, peso molecular: 395,46.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,427 (s, 1H), 9,119 (d, J=5,6 Hz, 1H), 9,026 (s, 1H), 8,920 (s, 1H), 8,591 (s, 1H), 8,514 (m, 2H), 7,991 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,741 (m, 5H), 3,651 (s, 1H), 1,071 (d, J=6,4 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z: 396,4 [M+1]+.
EJEMPLO 52
Preparación de 4-fenil-N-(6-(pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-il)quinon-6-amina (no conforme con la presente invención)
[0144]
[0145] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol), Compuesto INTB-18 (307 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (789 mg, 3 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 20:1) para obtener Compuesto 63 amarillo sólido (80 mg, 47 % de rendimiento).
2) Compuesto 63 (80 mg) se disolvió en metanol (10 ml) saturado con HCl, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-103 amarillo sólido (40 mg, 56 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 407.
1H-RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO 1,649-1,899 (m, 4H), 2,867 (t, 2H), 3,941 (s, 2H), 7,621-7,737 (m, 6H), 8,133 (s 1H), 8,244(s, 2H), 8,766 (s, 1H), 8,985 (d, J= 4,8Hz, 1H), 9,940-9,948 (m, 1H)
MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 408 [M+1]+
EJEMPLO 53
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6- amina
[0146]
[0147] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-4 (144 mg, 1 mmol), Compuesto INTB-1 (296 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (789 mg, 3 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 20:1) para obtener Compuesto 8 amarillo sólido (80 mg, 49 % de rendimiento).
2) Compuesto 8 (80 mg) se disolvió en metanol (10 ml) saturado con cloruro de hidrógeno, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-34 amarillo sólido (40 mg).
3) Se agregó B lentamente por goteo al Compuesto MED1007-34 (40 mg) disuelto en etanol y dos gotas de agua, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener Compuesto MED1007-104 amarillo sólido (29 mg, 68 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 512.
1H-RMN (400 MHz, DMSO 1,499(d, J=6 Hz,6H), 2,505 (m, 6H), 5,674 (t, 1H), 8,011 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 8,217 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,327-8,351 (m, 1H), 8,749 (s, 1H), 8,900 (s, 1H), 8,977 (d, J=8,8 Hz 1H), 9,096 (d, J=4,8 Hz 1H), 10,396 (s, 1H).
MS (ESI) m/z: 321 [M+1]+.
EJEMPLO 54
Preparación de N-(6-(pentil-3-il oxil)-9H-purin-2-il) -4-fenil quinolin-6-amina
[0148]
[0149] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-19 (322 mg, 1 mmol), acetato de paladio (45 mg, 0,2 mmol),
BINAP (124 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (630 mg, 3 mmol) al Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol) disuelto en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 64 marrón sólido (280 mg, rendimiento: 55 %).
2) Compuesto 64 (280 mg, 0,55 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (10 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-105 (140 mg, 60 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H24N6O, peso molecular: 424,50.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,712 (s, 1H), 9,607 (s, 1H), 8,748 (d, J=4 Hz, 1H), 8,315 (d, J=8 Hz, 1H), 8,181 (s, 1H), 8,006 (m, 2H), 7,618 (m, 5H), 7,350 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,049 (m, 1H), 1,630 (m, 4H), 0,847 (m, 6H).
MS (ESI) m/z: 425,4 [M+1]+.
EJEMPLO 55
Preparación de N6-ciclopentil-N2-(4-fenil quinolin-6-il)-9H-purin-2, 6-diamina (no conforme con la presente invención)
[0150]
[0151] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol), Compuesto INTB-20 (321 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (789 mg, 3 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 20:1) para obtener Compuesto 65 amarillo sólido (40 mg, 29 % de rendimiento).
2) Compuesto 65 (40 mg) se disolvió en metanol (10 ml) saturado con cloruro de hidrógeno, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-106 amarillo sólido (19 mg, 42 % de rendimiento). Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 420.1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 51,176-1,777 (m, 8H), 3,936-4,021 (m, 1H), 7,568-7,828 (m, 8H), 8,151 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,348-8,443 (m, 3H), 8,950 (d, J= 4,8Hz, 1H), 9,898 (s, 1H).
MS (ESI) m/z: 421 [M+1]+.
EJEMPLO 56
Preparación de N-(6-ciclohexiloxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina
[0152]
[0153] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol), Compuesto INTB-21 (420 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (789 mg, 3 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol= 20:1) para obtener Compuesto 66 amarillo sólido (100 mg, 49 % de rendimiento).
2) Compuesto 66 (100 mg) se disolvió en metanol (10 ml) saturado con cloruro de hidrógeno, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-HPLC para obtener Compuesto MED1007-107 amarillo sólido (60 mg, 58 % de rendimiento). Fórmula molecular: C24H21N7S, peso molecular: 436.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,181-1,986 (m,10H), 5,139 (t, 1H), 7,585-7,675 (m, 6H), 8,136-8,325 (m, 2H), 8,510 (s, 1H), 8,532-8,542 (m, 1H), 8,926 (s, 1H),9,861 (s, 1H).
MS (ESI) m/z: 437 [M+1]+.
EJEMPLO 57
Preparación de N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina dihidrato di-metansulfonato [0154]
[0155] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto 2 (296 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (636 mg, 3 mmol) al Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 3 marrón sólido (400 mg, 83 % de rendimiento).
2) Compuesto 3 (200mg, 0,48 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N
(5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta secarse, y luego se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener MED1007-51 marrón sólido (140 mg, 73 % de rendimiento).
3) Se agregó ácido metansulfónico (152 mg, 1,69 mmol) al Compuesto MED1007-51 (140 mg, 0,35 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y agua a una temperatura de 0 °C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-108 (100 mg, 45 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C23H20N6O2CH3SO3H2H2O, peso molecular: 396,44.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,193 (s, 1H), 9,046 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,679 (m, 2H), 8,304 (d, J=10Hz, 1H), 7,988 (d, J=6Hz, 1H), 7,745 (m, 5H), 5,355 (m, 1H), 2,727 (s, 6H), 1,401 (d, J=6Hz, 6H).
MS (ESI) m/z:397,2 [M+1]+.
EJEMPLO 58
Preparación de N-(6-morfolin-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina (no conforme con la presente invención)
[0156]
[0157] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-22 (146 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,1 mmol), BINAP (56 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (355 mg, 1,35 mmol) al Compuesto INTA-1 (100 mg, 45 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 67 marrón sólido (180 mg, rendimiento: 78 %).
2) Compuesto 67 (180 mg, 0,35 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico metanol 4N (5 ml), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-109 amarillo sólido (100 mg, 66 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O, peso molecular: 423,47.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 810,077 (b, 1H), 9,067 (d, J=2Hz, 1H), 8,566 (s, 1H), 8,466 (s, 2H), 8,183 (b, 1H), 7,887 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,693 (m, 5H), 3,863 (b, 4H), 3,587 (d, J=4 Hz, 4H).
MS (ESI) m/z: 424,4 [M+1]+.
EJEMPLO 59
Preparación de N-(6-morfolin-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin -6-amina dihidrato di-metansulfonato (no conforme con la presente invención)
[0158]
[0159] El procedimiento de preparación del compuesto del presente ejemplo incluye las siguientes etapas:
Se agregó ácido metansulfónico (40 mg, 0,42 mmol) al Compuesto MED1007-109 (60 mg, 0,14 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y agua a una temperatura de 0 °C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se secó en condiciones de vacío para obtener el Compuesto MED1007-109S (40 mg, 44 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H21N7O2CH3SO3H.2H2O, peso molecular: 423,47.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,083 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,671 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,473 (m, 2H), 8,325 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,000 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,755 (m, 5H), 3,894 (s, 4H), 3,710 (m, 4H), 2,746 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 424,5 [M+1]+
EJEMPLO 60
Preparación de 2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H-purin- 6-ol
[0160]
[0161] El procedimiento de preparación del compuesto de ejemplo incluye las siguientes etapas:
1) Se agregaron Compuesto INTB-1 (296 mg, 1 mmol), acetato de paladio (44,8 mg, 0,2 mmol), BINAP (124,4 mg, 0,2 mmol) y fosfato de potasio (636 mg, 3 mmol) al Compuesto INTA-1 (220 mg, 1 mmol) disuelto en tolueno (10 ml), y se agitaron a reflujo durante la noche para formar una mezcla de reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para formar una capa orgánica. La capa orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante Pre-TLC (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener Compuesto 3 marrón sólido (400 mg, rendimiento: 83 %).
2) Se agregó ácido trifluoroacético (1,5 ml) al Compuesto 3 (200 mg, 0,42 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) a 0 °C, y se agitó durante 30 horas a 35 °C para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera para formar una fase orgánica. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró hasta secarse y se purificó mediante Pre-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener Compuesto MED1007-110 amarillo sólido (120 mg, 80 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C20H14N6O, peso molecular: 354,36.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,551 (b, 1H), 10,822 (b, 1H), 9,559 (b, 1H), 8,818 (d, J=3,2Hz, 1H), 8,090 (m, 9H), 7,392 (m, 1H).
MS (ESI) m/z: 355,4 [M+1]+.
EJEMPLO 61
Estudio sobre la proliferación de células antitumorales in vitro de los compuestos de la presente invención
[0162] La concentración inhibidora media de IC50 de la proliferación de tres tipos de cepas de células tumorales (U87MG, PC - 3, BT474) para 12 compuestos candidatos de la presente invención, se detectó mediante los kits de detección CCK-8.
Materiales y procedimientos
Cepa de células:
[0163] Cepa U87MG de células del glioblastoma multiforme humano (banco de células de la Academia China de las Ciencias).
Cepa PC-3 de células del cáncer de próstata humano (banco de células de la Academia China de las Ciencias).
Cepa BT474 de células del cáncer de mama humano (banco de células de la Academia China de las Ciencias).
Reactivos y materiales:
[0164] Kit-8 de recuento de células (Catálogo n.° CK04-13, Dojindo).
Placas de cultivo de 96 cavidades (Catálogo n.° 3599, Corning Costar).
Suero fetal de ternero (Catálogo n.°10099-141, GIBCO).
Medio de cultivo (Invitrogen).
Lector de microplacas SpectraMax M5 Microplate Reader modelo de sobremesa (Molecular Devices).
Compuestos candidatos: proporcionados por el departamento químico de Medicilon.
Procedimiento experimental
3.1 Preparación del reactivo
[0165]
Preparación del medio de cultivo
[0166] Los compuestos estudiados se disolvieron mediante DMSO para llegar a los 10 mM de concentración final.
3.2 Cultivo de células
[0167]
a) Se recolectaron las células en fase logarítmica, se contaron y se volvieron a suspender las células con el medio completo.
b) Se ajustó la concentración de células en una concentración adecuada, se inocularon en placas de 96 cavidades, cada placa se inoculó en 100 pl de suspensión de células.
c) Se incubaron las células durante 24 horas en incubadora con 5 % de CO2 a una temperatura de 37 °C, en la condición de 100 % de humedad relativa.
3.3 Experimento de IC50
[0168]
a) Las células en fase logarítmica se recolectaron, contaron, se volvieron a suspender con medio completo. La concentración de las células se ajustó en una concentración adecuada (determinada
de acuerdo con los resultados de la prueba optimizables de densidad celular), y las células se inocularon en placas de 96 cavidades, en donde cada cavidad se inoculó con 100 j l de suspensión de células. Las células se incubaron durante 24 horas en incubadora con 5 % de CO2 a una temperatura de 37 °C en la condición de 100 % de humedad relativa.
b) Los compuestos de prueba se diluyeron a 500 jM con medio de cultivo, luego se diluyeron en serie ocho veces. Las células se agregaron como 25 jl/cavidad. Las concentraciones finales de los compuestos se diluyeron de 100 jM a 0 jM, con 4 veces de dilución, y fueron de un total de 10 puntos de concentración.
c) Las células se incubaron durante 72 horas en incubadora con 5 % de CO2 a una temperatura de 37 °C en la condición de 100 % de humedad relativa.
d) El medio de cultivo se aspiró y se descartó, y se incubó el medio completo con 10 % de CCK-8 en una incubadora a 37 °C durante 2 ~ 4 horas.
e) Después de agitar suavemente, la absorbancia del medio de cultivo se midió en una longitud de onda de 450 nm en un lector de microplaca SpectraMax M5, con absorbancia a 650 nm como referencia, para calcular la tasa de inhibición.
3.4 Procesamiento de datos
[0169] % de la tasa de inhibición del crecimiento celular tumoral=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]x100 %
En donde, As: OA de muestra (célula CCK-8+ compuesto de prueba);
Ac: OA de control negativo (célula CCK-8+DMSO);
Ab: OA de control positivo (medio de cultivo CCK-8+DMSO);
Resultados experimentales
[0170] Los compuestos de la serie MED1007 incluyen -51, -63, -91, -101, -104, -105, -108, -109s, -115, XC-302 y wortmanina. Como un efecto para U87MG, PC - 3 y BT474 citotóxicos, los resultados de IC50 (jM) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
[0171] En la Tabla 1 se puede observar que los compuestos de la presente invención tienen el efecto de inhibir la proliferación de células tumorales.
EJEMPLO 62
Estudio sobre la actividad inhibidora de compuestos de la presente invención en la enzima de PDGFR p
[0172] Se detectó la eficacia de inhibición, se seleccionó la estaurosporina como un fármaco de control positivo para estudiar la actividad inhibidora de compuestos de prueba de la serie MED1007 en la enzima PDGFRp en la concentración de 10 jM y 1 jM , en donde, cada grupo de estudio se detectó estableciendo cavidades en triplicado.
[0173] La concentración inhibidora media de estaurosporina en PDGFR p y la tasa de inhibición de diez compuestos de prueba en la actividad de la enzima de PDGFR p a 10 jM y 1jM se detectó mediante el kit HTRF kinEASE TK. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3: Tasa de inhibición de los
compuestos de prueba en PDGFR p a 10 jM y 1|j M.
Materiales y equipamiento
[0174] Lector multidetector 2104 EnVision® (PerkinElmer)
Microplaca de 384 cavidades blancas opacas OptiPlate-384 (Catálogo 6007290, PerkinElmer)
HTRF kinEASE TK (Catálogo 62TK0PEC, Cisbio)
Enzima PDGFR p (Catálogo P3082, Invitrogen)
ATP 10 mM (Catálogo PV3227, Invitrogen)
DTT 1 M (Catálogo D5545, Sigma)
MgCl21 M (Catálogo M8266 Sigma)
MnCl21 M
Detección de compuestos
Procedimiento experimental
1. Preparación del reactivo
[0175]
Tabla 2
Amortiguador enzimático IxPDGFR p:
[0176] 1x 1ml de amortiguador de quinasa 
[sic] 5x 200 |jl de amortiguador de enzima, 5 |jl de MgCI21M, 1|jl de DTT 1M, 1 |jl de MnCI21M, 20 pl de SEB 2500 nM, 773 |jl de ddH20.
[0177] 1x 1ml de amortiguador de quinasa que incluye 5x 200 j l de amortiguador de enzima, 5 j l de MgCh 1M, 1 jl de DTT 1M, 1 jl de MnCl21M, 20 j l de SEB 2500 nM, 773 j l de ddH2O.
Solución mixta de 2,5x sustrato TK/ATP
[0178] Las concentraciones de sustrato TK y ATP se muestran en la Tabla 2.
[0179] El sustrato TK y ATP se diluyeron 2,5 veces de la concentración de reacción con 1x amortiguador de quinasa PDGFR p.
5x solución de enzima de trabajo
[0180] 5x solución de la enzima PDGFR p de trabajo se preparó con 1x amortiguador de quinasa PDGFR p.
4x solución de enzima Sa-XL665 de trabajo
[0181] La concentración de Sa-XL665 en la reacción se muestra en la Tabla 1. 4x solución de Sa-XL665 de trabajo se preparó con amortiguador de detección.
4x solución de TK-Ab-criptato de trabajo
[0182] TK-Ab-criptato se diluyó 100 veces con amortiguador de detección para usar como solución de trabajo.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3.
[0183]
Tabla 3
[0184] En la Tabla 3 se puede observar que los compuestos de la presente invención tienen la función de inhibir la enzima PDGFR p.
EJEMPLO 63
Estudio sobre la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención en el nivel de fosforilación de la célula Akt PC - 3 (Ser473)
[0185] La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención en el nivel de fosforilación de la célula Akt PC-3 (Ser473) se estudió mediante el uso del kit de ensayo Cisbio HTRF a base de células fosfo Akt (Ser473).
Materiales y procedimientos
[0186] Cepa de célula: La línea de células de cáncer de próstata PC-3 (banco de células de la Academia China de las Ciencias) se cultivó con el uso de medio de cultivo (F12K 10 % de FBS).
Reactivos y consumibles
[0187] Lector multidetector 2104 EnVision® (PerkinElmer)
OptiPlate-384, Microplaca de 384 cavidades blancas opacas de poco volumen (Catálogo 3674, CORNING) Kit de ensayo HTRF a base de células fosfo Akt (Ser473) (Catálogo 64AKSPEG, 500 pruebas, CISBIO) Placa de cultivo de 96 cavidades (Catálogo N.° 3599, Corning Costar)
Suero fetal de ternero (Catálogo N.°10099-141, GIBCO)
Medio de cultivo F12K (Invitrogen)
hEGF (Catálogo 9644-0,2mg, SIGMA)
Etapas experimentales
3.1 Preparación del reactivo
a) Preparación de irritante:
[0188] hEGF se preparó como solución de reserva de 100 ug/ml con 10 mM de ácido acético, y la solución de reserva se diluyó a 200 ng/ml con medio libre de suero, se agregaron 50 ul en cada cavidad para estimularla.
b) Preparación del lisado completo
[0189] 4x amortiguador de lisis se diluyó 4 veces con ddH2O para preparar 1x amortiguador de lisis.
100x reactivo de bloqueo se diluyó 100 veces con 1x amortiguador de lisis.
c) Preparación del líquido de detección
[0190] 20x Anti-fosfo-Akt se diluyó 20 veces con amortiguador de detección.
20x Anti- Akt se diluyó 20 veces con amortiguador de detección.
d) Preparación de los compuestos de prueba
[0191] Los compuestos se diluyeron con DMSO, y la concentración de trabajo se los compuestos fue de 100 veces la concentración de detección.
Procedimientos experimentales
Cultivo celular
[0192] Las células en fase de crecimiento logarítmico se recolectaron, contaron y se volvieron a suspender con medio de cultivo completo;
La concentración celular se ajustó para la concentración adecuada, y la suspensión celular se inoculó en placas de 96 cavidades a 50 pl por cavidad;
Las células se incubaron durante más de 4 h en la incubadora con 5 % de CO2 a una temperatura de 37 °C, humedad relativa de 100 %;
La placa celular se retiró de la incubadora. La suspensión celular se aspiró suavemente, y se agregaron rápidamente 50 ul de medio F12K libre de suero, luego la placa celular se colocó en la incubadora para cultivo durante la noche.
Tratamiento con medicamento
[0193] Los compuestos se diluyeron en un gradiente lineal con DMSO.
[0194] 0,5 ul de compuestos se agregaron en la cavidad de prueba, se mezclaron en osciladores y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas.
Activación de tratamientos de estimulación
[0195] Se agregó solución de hEGF en proporción a la cavidad de prueba a 50 j l por cavidad, y la concentración final fue de 100 ng/ml. Se agregó medio libre de suero en la cavidad de control negativo a 50 jl por cavidad.
[0196] La solución se mezcló en oscilador y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Lisis de células:
[0197] El líquido en placas de 96 cavidades se aspiró mediante pipeta de canales múltiples o el sobrenadante se descartó suavemente. El lisado completo en proporciones se agregó rápidamente a 50 j l por cavidad.
[0198] La solución se mezcló en oscilador y se lisó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Alimentación para transferencia
[0199] Se transfirieron 16 j l de lisado celular de las placas de 96 cavidades a placas blancas de 384 cavidades de poco volumen, y se agregaron los dos pares en proporción del anticuerpo de detección. La solución se mezcló en oscilador y se incubó a temperatura ambiente durante 4 horas para detectar las lecturas. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
[0200] En la Tabla 4 se puede observar que los compuestos de la presente invención (y los ejemplos de referencia) tienen los efectos inhibidores para niveles de fosforilación de células Akt PC-3 (Ser473), en especial MED1007 y MED 1007-108-51.
EJEMPLO 64
Estudio sobre la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención en PI 3ko, PI3k5 y PI3ky
[0201] Estudio sobre la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención en PI 3Ka, PI3k8 y PI3ky. Se seleccionaron dos o tres concentraciones de los compuestos en el cribado preliminar para calcular respectivamente la tasa de inhibición de la actividad de los compuestos de concentraciones correspondientes con respecto a la enzima, luego se seleccionaron los compuestos con mejor actividad
mediante cribado preliminar para la prueba de IC50.
Materiales y equipamiento
[0202] Lector de placas multidetector EnVision (PerkinElmer)
384 cavidades negro opaco (Catálogo 6007279, PerkinElmer)
Kit de ensayo PI 3-quinasa (humana) HTRF™ (Catálogo 33-017, Millipore)
4x amortiguador de reacción (Catálogo 33-002, Millipore)
1mM de PIP2 (Catálogo 33-004, Millipore)
Solución de detención A (Catálogo 33-006, Millipore)
Solución de detención B (Catálogo 33-008, Millipore)
DM A (Catálogo 33-010, Millipore)
DM B (Catálogo 33-012, Millipore)
DM C (Catálogo 33-014, Millipore)
PI 3k y (Biology, Medicilon)
PI 3k a (Catálogo 14-602, Millipore)
PI 3k 8 (Catálogo 14-604, Millipore)
ATP 10mM (Catálogo PV3227, Invitrogen)
DTT 1M (catálogo D5545, Sigma)
Compuestos de prueba
Preparación de reactivos
1,33x amortiguador de reacción
[0203] 4x amortiguador de reacción (Catálogo 33-002, Millipore) se diluyó con ddH2O a 1,33 X, y DTT 1M se agregó para la concentración final como 6,67 mM. Por ejemplo, se agregaron 10 pl de DTT en 500pl de 4x amortiguador de reacción, y se agregó agua en 1,5 ml.
4x líquido de compuesto de trabajo
[0204] Los compuestos de prueba se disolvieron con DMSO en 1 mM como líquido de almacenamiento. 2 pl de cada líquido de almacenamiento se agregaron en 48 pl de ddH2O, para obtener 40 pM de solución de compuestos con 4 % de DMSO. Después de mezclar, 3 pl de cada una de la solución se agregaron en 27 pl de 4 % de DMSO (en ddH2O) para obtener 4 pM de solución de compuestos. 5 pl de cada solución de dilución se agregaron en placas de 384 cavidades, luego, la concentración final de los compuestos en 20 pl del sistema de reacción de quinasa final fue de 10 pM y 1 pM respectivamente con 1 % de DMSO. Los procedimientos de dilución de los compuestos fueron similares al cribado preliminar en la prueba de IC50.
2x fluido de trabajo PIP2
[0205] 2x fluido de trabajo PIP2 se prepararon con 1,33x amortiguador de reacción en la concentración final de 20 pM.
2x PIP2/ solución de trabajo de quinasa
[0206] La optimización de la concentración de dos enzimas se completó en el trabajo anterior, Concentración de cribado de PI 3k y quinasa: 80 ng/cavidad,
Concentración de cribado de PI 3k a quinasa: 8 ng/cavidad,
Concentración de cribado de PI 3k 8 quinasa: 2ng/cavidad,
La quinasa se diluyó con 2* fluido de operación de PIP2, la concentración el fluido de operación de quinasa fue de 2 veces la concentración de cribado.
Quinasa de no contraste (considerada como 100 % de inhibición)
[0207] A saber, 2* solución de trabajo de PIP2.
4x solución de trabajo de ATP
[0208] 10 mM de ATP se diluyeron con 1,33* amortiguador de reacción en 400 pM. La concentración de ATP fue de 100 pM en 20 pl del sistema de reacción de quinasa.
Solución de detención
[0209] Las soluciones de detención A y B se mezclaron de acuerdo con la proporción de 3:1, y se colocaron durante 2 horas a temperatura ambiente para obtener la solución de detención disponible.
Solución de detección
[0210] DM C, DM A y DM B se mezclaron de acuerdo con la proporción de 18:1, y se colocaron durante 2 horas a temperatura ambiente para obtener la solución de detección disponible.
Resultados experimentales
[0211] La tasa de inhibición de los compuestos de prueba en PI3K alfa a 10 j M y 1|j M se pueden observar en la Tabla 5. Tasa de inhibición de los compuestos determinantes en PI3K gamma a 10 j M y 1j M. Por favor, ver la Tabla 6. Tasa de inhibición de los compuestos determinantes en PI3K delta a 10 j M y 1j M. Por favor, ver las Tablas 7-8.
Tabla 5 Tasa inhibición de com uestos de la resente invención eem los de referencia en PI3K a
Ta l T inhi i i n m l r n invni n m l r f rni n PI K y
Ta l 7 T inhi ii n m l r n invni n m l r f rni n PI K
Ta l T inhi i i n l m r n PI K l
[0212] En las Tablas 5, 6, 7, 8 se puede observar que la serie 1007 de compuestos de la presente invención (y los ejemplos de referencia) son inhibidores de PI3K eficaces, y las selectividades de distintos compuestos en subclases de PI3K son diferentes. En los resultados se puede observar que el compuesto de la presente invención puede seleccionar inhibidores de PI3K específicos e inhibidores de PI3K extensos, con buena actividad antitumoral y selectividad.
[0213] Aunque la presente invención se describió en relación con los modos de realización anteriores, se debe entender que la presente invención no está limitada a tales modos de realización y procedimientos preferidos indicados anteriormente. Los modos de realización y los procedimientos se eligieron y describieron para explicar de la mejor manera posible los principios de la invención y su aplicación práctica, para permitir que otras personas del oficio de nivel medio puedan utilizar de la mejor manera la invención. Por lo tanto, la invención solo se limita mediante el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Derivados de purina sustituida o sus sales farmacéuticas o hidratos, que se caracterizan por el compuesto de la Fórmula ( I) :
en donde, R1 representa C1-C6 alquilo no sustituido lineal o ramificado; o C1-C6 alquilo lineal o ramificado sustituido con metoxilo, C3~C6-cicloalquilo, hidroxilo o amino; o C3~C6-cicloalquilo no sustituido; o C3~C6-cicloalquilo sustituido con carbometoxi carboxílico o carboxilo; o fenilo sustituido con metoxi;R2 es H;R3 representa H, tetrahidropirano, trifluoroetilo, piperidilo;R4 representa H, C1-C6 alquilo no sustituido lineal; C3-C6 cicloalquilo no sustituido; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con carbometoxi carboxílico, C1-C6 alcoxi lineal, bis-C1~C6 alcoxi lineal, C1-C6 alquilsulfanilo lineal o átomos de halógeno; 1,3-benzodioxol; morfolinilo no sustituido; piperazinilo no sustituido; o piperazinilo sustituido con metilo;A representa O.2. Los derivados de purina sustituida o sus sales farmacéuticas o hidratos de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracterizan por que R4 representa metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, o-metoxifenilo, mmetoxifenilo, p-metoxifenilo, m-etoxifenilo, dimetoxifenilo, m-fluorofenilo, p-fluorofenilo, 1, 3-benzodioxol, morfolinilo, piperazinilo y metilpiperazinilo.3. Los derivados de purina sustituida o sus sales farmacéuticas o hidratos de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracterizan por que los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos:3) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amina;4) N-(6-ciclopentiloxi-9H- purin-2-il) quinolin-6-amina;5) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(fenil-1-il)quinolin-6-amina;6) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(fenil-1-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;11) 4-[1,3]benzodioxol-5-il)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;13) 4-(3-fluorofenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;14) 4-(4-fluorofenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;15) 4-(3, 4-dimetoxi fenil)-N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;17) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;18) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(4-metil piperazin-1-il)quinolin-6-amin-metansulfonato;24) N-(6-fenoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il)quinolin-6-amina;25) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-(piperazin-1-il)quinolin-6-amina;48) N-(6-ciclobutoxi-9H-purin-2-il) quinolin-6-amina;49) N-(6-ciclobutoxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina;53) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)quinolin-6-amina;54) N-(6-(pentil-3-il oxil)-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina;56) N-(6-ciclohexiloxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amina;57) N-(6-isopropoxi-9H-purin-2-il)-4-fenil quinolin-6-amin dihidrato dimetan-sulfonato;4. Los derivados de purina sustituida o sus sales farmacéuticas o hidratos que se caracterizan por un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos: 10) 2-(4-(4-metoxifenil) quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol-metansulfonato;12) 2-(4-(3-metoxi fenil) quinolin-6-il amino) 9H-purin-6-ol-metansulfonato;16) 2-(4-([1,3]benzodioxol-5-il)quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol-metansulfonato;60) 2-(4-fenil quinolin-6-il amino)-9H-purin-6-ol.5. Una composición farmacéutica, que se caracteriza por que la composición farmacéutica consiste en los compuestos o las sales farmacéuticas o los hidratos de éstos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que se caracteriza por que la sal es sales de adición ácida producidas por ácido orgánico o ácido inorgánico, o la sal es sales de adición alcalina producidas por álcali orgánico o álcali inorgánico; el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico.7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, que se caracteriza por que la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido, una cápsula, una píldora, una preparación líquida oral, un gránulo, un polvo, una inyección, un implante o una preparación externa.8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en el tratamiento de enfermedades tumorales.9. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracterizan por que las enfermedades tumorales incluyen cáncer de pulmón, cáncer de hígado, leucemia, carcinoma de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma, carcinoma de útero, tumor de ovario, carcinoma de recto, carcinoma gástrico, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de trompa de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, carcinoma de esófago, carcinoma de intestino delgado, carcinoma del sistema endocrino, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de uretra, cáncer de próstata, linfocitoma, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, tumores de columna vertebral, tumores en la neuroglía del cerebro, y adenoma pituitario.10. Un procedimiento de preparación de los compuestos o las sales farmacéuticas o hidrato de estos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 se caracteriza por que el procedimiento incluye las siguientes etapas:1) hacer reaccionar el Compuesto (a) con R3 en catálisis de catalizador de ácido ptoluensulfónico o sal de piridina de ácido p-toluensulfónico, y luego condensar con HA-R1 para obtener el Compuesto (b) a una temperatura de 20 ~ 100 °C en presencia de solvente de decapado tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio;
2) someter a una reacción de acoplamiento catalítico de los Compuestos (b) y (c) con catalizador, ligando, álcali, solvente aprótico a temperatura de 15~150 °C y luego formar sales con ácidos
en donde, en la reacción de acoplamiento catalítico, el ligando se selecciona de cualquiera de trio-tolilfosfina (P(o-tolil)3), tri-ter-butilfosfina (P(Bu-t)3), 2,2'-difenilfosfin-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,1'-difenilfosfin-ferroceno (DPPF), bis (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos), 9,9-dimetil -4,5-difenilfoshin xantona (Xantphos), compuestos de ligando de Fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) u (11),
el catalizador es catalizador de metales de transición paladio o níquel tales como PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Ni(OAc)2 o Ni/C;el álcali es ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de tripotasio;el ácido en la formación de sal con ácidos se selecciona de cualquiera o una combinación de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico;3) neutralizar el Compuesto (d) con carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, para producir el Compuesto (I);
en donde, R1 representa C1-C6 alquilo no sustituido lineal o ramificado; o C1-C6 alquilo lineal o ramificado sustituido con metoxilo, C3~C6-cicloalquilo, hidroxilo o amino; o C3~C6-cicloalquilo no sustituido; o C3~C6-cicloalquilo sustituido con carbometoxi carboxílico o carboxilo; o fenilo sustituido con metoxi;R2 es H;R3 es H, 2,3-dihidropirano, trifluoroetilo o piperidilo;R4 representa H, C1-C6 alquilo no sustituido lineal; C3-C6 cicloalquilo no sustituido; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con carbometoxi carboxílico, C1-C6 alcoxi lineal, bis-C1~C6 alcoxi lineal, C1-C6 alquilsulfanilo lineal o átomos de halógeno; 1,3-benzodioxol; morfolinilo no sustituido; piperazinilo no sustituido; o piperazinilo sustituido con metilo;A representa O.11. El procedimiento de preparación de acuerdo con la reivindicación 10, que se caracteriza por que la relación molar de reacción del Compuesto (a) con respecto a R3 es 1:1-5, la relación molar del Compuesto (a) con respecto al Compuesto HA-R1 es 1:1-5, la temperatura de la reacción de condensación es 40—60 °C.12. El procedimiento de preparación de acuerdo con la reivindicación 10, que se caracteriza por que la relación molar del Compuesto (b) con respecto al Compuesto (c) es 1:0,5-2; la temperatura de la reacción de acoplamiento catalítico es 55-120 °C o mediante el uso de calentamiento por microondas; el solvente aprótico se selecciona de cualquiera o una combinación de tetrahidrofurano, isopropiléter, glicol dimetiléter, dioxano, piridina, 1 -metil-2-pirrolidona (NMP), 1,3-dimetiltrimetilen urea (DMPU), tolueno o xileno.13. El procedimiento de preparación de los compuestos o las sales farmacéuticas o los hidratos de éstos de acuerdo con la reivindicación 10 que se caracteriza por que la relación molar del Compuesto (b) con respecto al ácido es 1:1-10, en donde el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico.
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