TWI526208B - 化合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於嘧啶基化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在療法中之用途,例如用於治療增生性疾病,例如癌症,且尤其用於由共濟失調性毛細血管擴張症突變及RAD-3相關蛋白激酶抑制劑(通常稱作ATR)調介之疾病。
ATR(亦稱作FRAP-相關蛋白1、FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶係參與基因組及其穩定性之修復及維持之蛋白的PI3-激酶樣激酶(PIKK)家族之成員(參閱Cimprich K.A.及Cortez D. 2008,Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627)。該等蛋白協調對DNA損害、應力及細胞週期擾動之反應。實際上,ATM及ATR(該蛋白家族之兩個成員)共享許多本身為細胞週期及DNA修復機構之識別組份的下游受質,例如Chk1、BRCA1、p53(Lakin ND等人,1999,Oncogene;Tibbets RS等人,2000,Genes & Dev.)。儘管ATM及ATR之受質在一定程度上共享,但並不共享激活信號傳導級聯之觸發劑且ATR主要因應於停止的複製叉(Nyberg K.A.等人,2002,Ann. Rev. Genet. 36:617-656;Shechter D.等人,2004,DNA Repair 3:901-908)及大體積DNA損害性損傷(例如彼等因紫外線(UV)輻射(Wright J.A.等人,1998,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,23:7445-7450)或UV模擬物(4-硝基喹啉-1-氧化物,4NQO)(Ikenaga M.等人,1975,Basic Life Sci. 5b,763-771)形成者)。然而,可將由ATM檢測之雙鏈斷裂(DSB)處理成單鏈斷裂(SSB),從而募集ATR;類似地,由ATR檢測之SSB可產生DSB,從而激活ATM。因此,在ATM與ATR之間存在顯著相互作用。
導致完全喪失ATR蛋白之表現的ATR基因突變較為稀少且一般不可行。僅可在雜合或亞效條件下產生可行性。ATR基因突變與疾病之間之唯一明顯聯繫存於患有塞克爾症候群(Seckel syndrome)之許多患者中,其特徵在於生長遲滯及小頭畸形(O'Driscoll M等人,2003 Nature Genet.第3卷,497-501)。與野生型細胞相比,具有ATR亞效種系突變(塞克爾症候群)之患者的細胞在複製應力存在下對易碎位點處之染色體斷裂呈現更大的敏感性(Casper 2004)。ATR途徑之破壞會導致基因組不穩定性。患有塞克爾症候群之患者亦呈現增大之癌症發病率,此表明ATR在此疾病中具有維持基因組穩定性的作用。此外,ATR基因之複製已闡述為橫紋肌肉瘤中之危險因素(Smith L等人,1998,Nature Genetics 19,39-46)。致癌基因驅使之腫瘤發生可與ATM功能喪失相關且因此對ATR信號傳導之依賴增大(Gilad 2010)。亦在若干腫瘤類型中報告複製應力之證據,例如結腸癌及卵巢癌,且最近為膠質母細胞瘤、膀胱癌、前列腺癌及乳癌(Gorgoulis等人,2005;Bartkova等人,2005a;Fan等人,2006;Tort等人,2006;Nuciforo等人,2007;Bartkova等人,2007a)。亦通常在腫瘤發生期間觀察到G1檢查點損失。缺乏G1檢查點控制、尤其p53缺陷之腫瘤細胞對ATR活性之抑制敏感並導致成熟前染色質濃縮(PCC)及細胞死亡(Ngheim等人,PNAS,98,9092-9097)。
ATR對複製細胞之可行性係必要的且在S期期間被激活以調控複製起點之開始並修復所損害複製叉(Shechter D等人,2004,Nature cell Biology,第6(7)卷,648-655)。由於細胞於臨床上有關細胞毒性劑(例如羥基脲(HU)及鉑)中之暴露,可對複製叉產生損害(O'Connell及Cimprich 2005;118,1-6)。ATR可藉由大多數癌症化學療法激活(Wilsker D等人,2007,Mol. Cancer Ther. 6(4) 1406-1413)。已評價ATR抑制劑針對多種化學療法敏化之能力的生物評定。已注意到在細胞生長分析中針對化學治療劑對腫瘤細胞之敏化並使用其來評定ATR弱抑制劑(例如咖啡因)針對細胞毒性劑敏化腫瘤細胞系之程度。(Wilsker D.等人,2007,Mol Cancer Ther. 6(4)1406-1413;Sarkaria J.N.等人,1999,Cancer Res. 59,4375-4382)。此外,在癌細胞中使用ATR之顯性陰性形式由siRNA或ATR基因敲入降低ATR活性可針對許多治療劑或實驗試劑(例如抗代謝物(5-FU、吉西他濱(Gemcitabine)、羥基脲、胺甲蝶呤(Metotrexate)、雷替曲塞(Tomudex))、烷基化試劑(順鉑、絲裂黴素(Mitomycin C)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、MMS)或雙鏈斷裂誘導劑(多柔比星(Doxorubicin)、電離輻射))之效應敏化腫瘤細胞(Cortez D.等人,2001,Science,294:1713-1716;Collis S.J.等人,2003,Cancer Res. 63:1550-1554;Cliby W.A.等人,1998,EMBO J. 2:159-169),此表明ATR抑制劑與一些細胞毒性劑之組合可能在治療上有益。
已闡述用以定義具體ATR抑制化合物之活性的另一表型分析係細胞週期曲線(PJ Hurley,D Wilsker及F Bunz,Oncogene,2007,26,2535-2542)。已顯示缺乏ATR之細胞尤其在細胞毒性細胞損傷後具有缺陷性細胞週期調控及獨特的特性曲線。此外,因應於ATR軸之調節提出在腫瘤及正常組織之間具有差別反應,且此提供由ATR抑制劑分子之治療性干預的進一步潛能(Rodriguez-Bravo V等人,Cancer Res.,2007,67,11648-11656)。
ATR特異性表現型之另一強有力應用與協同致死性之概念及以下觀察一致:缺乏G1檢查點控制、尤其p53缺陷之腫瘤細胞對ATR活性之抑制敏感,從而導致成熟前染色質濃縮(PCC)及細胞死亡(Ngheim等人,PNAS,98,9092-9097)。在此情況下,在M期起始之前發生DNA之S期複製但不完全,此乃因不能干擾檢查點,從而因無ATR信號傳導而產生細胞死亡。G2/M檢查點係涉及ATR之關鍵調控性控制(Brown E. J.及Baltimore D.,2003,Genes Dev. 17,615-628)且此檢查點受到損害與ATR信號傳導至其下游配偶體受阻止會導致PCC。因此,子細胞之基因組受影響且細胞之可行性喪失(Ngheim等人,PNAS,98,9092-9097)。
因此,已提出,可證明在適當遺傳背景下(例如具有ATM功能或其他S期檢查點缺陷之腫瘤),抑制ATR為未來癌症療法之有效方法(Collins I.及Garret M.D.,2005,Curr. Opin. Pharmacol.,5:366-373;Kaelin W.G. 2005,Nature Rev. Cancer,5:689-698)。直至最近,目前仍無靶向ATR之試劑的臨床先例,但目前正對靶向下游信號傳導軸(即Chk1)之試劑進行臨床評價(參閱Janetka J.W.等人,Curr Opin Drug Discov Devel,2007,10:473-486)。然而,最近已闡述靶向ATR激酶之抑制劑(Reaper 2011,Charrier 2011)。
總之,ATR抑制劑具有針對電離輻射或誘發DNA損害之化學治療劑敏化腫瘤細胞之潛力,具有誘發殺死選擇性腫瘤細胞以及在具有DNA損害反應缺陷之腫瘤細胞亞群中誘發協同致死性的潛力。
根據本發明之第一態樣,提供式(I)化合物:
其中:R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基;R2係
n為0或1;R2A、R2C、R2E及R2F各自獨立地係氫或甲基;R2B及R2D各自獨立地係氫或甲基;R2G選自-NHR7及-NHCOR8;R2H係氟;R3係甲基;R4及R5各自獨立地係氫或甲基,或R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子的飽和4至6員雜環;R6係氫;R7係氫或甲基;R8係甲基;或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之第一態樣,提供式(I)化合物:
其中:R1係3-甲基嗎啉-4-基;R2係
n為0或1;R2A、R2C、R2E及R2F各自獨立地係氫或甲基;R2B及R2D各自獨立地係氫或甲基;R2G選自-NH2、-NHMe及-NHCOMe;R2H係氟;R3係甲基;R4及R5各自獨立地係氫或甲基,或R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子的飽和4至6員雜環;且R6係氫,或其醫藥上可接受之鹽。
某些式(I)化合物能夠以立體異構體形式存在。應瞭解,本發明涵蓋式(I)化合物之所有幾何及光學異構體及其混合物,包括外消旋異構體。互變異構體及其混合物亦構成本發明之一態樣。溶劑合物及其混合物亦構成本發明之一態樣。舉例而言,式(I)化合物之適宜溶劑合物係(例如)水合物,例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物或其替代量。
應瞭解,儘管上文所定義之某些式(I)化合物可由於一或多個不對稱碳原子以光學活性或外消旋形式存在,但在其定義中本發明亦包括具有上述活性之任一該光學活性或外消旋形式。本發明涵蓋具有如本文所定義活性之所有該等立體異構體。應進一步瞭解,在對掌性化合物之名稱中,(R,S)表示任何定比或外消旋混合物,而(R)及(S)表示對映異構體。在名稱中不存在(R,S)、(R)或(S)下,應瞭解,該名稱係指任何定比或外消旋混合物,其中定比混合物含有任何相對比例之R及S對映異構體且外消旋混合物含有比率為50:50之R及S對映異構體。光學活性形式之合成可藉由業內熟知之標準有機化學技術,例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由外消旋形式之解析來實施。可使用已知程序將外消旋異構體分離成單獨對映異構體(例如,參見Advanced Organic Chemistry:第3版,作者:J March,第104至107頁)。適宜程序包括藉由使外消旋材料與對掌性輔助劑反應、之後藉由(例如)層析分離非對映異構體且隨後使輔助物質解離來形成非對映異構體衍生物。類似地,可使用下文提及之標準實驗室技術評價上述活性。
應瞭解,本發明涵蓋具有一或多個同位素取代之化合物。舉例而言,H可呈任一同位素形式,包括1H、2H(D)及3H(T);C可呈任一同位素形式,包括12C、13C及14C;O可呈任一同位素形式,包括16O及18O;及諸如此類。
本發明係關於如本文所定義之式(I)化合物以及其鹽。用於醫藥組合物中之鹽可為醫藥上可接受之鹽,但其他鹽亦可用於產生式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可包括(例如)如本文所定義式(I)化合物之酸加成鹽,該等化合物具有足夠鹼性以形成該等鹽。該等酸加成鹽包括(但不限於)富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸鹽及與磷酸及硫酸形成之鹽。另外,若式(I)化合物具有足夠酸性,則鹽係鹼鹽且實例包括(但不限於)鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、或有機胺鹽(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、二苄胺或胺基酸(例如離胺酸))。
式(I)化合物亦可以活體內可水解酯形式提供。含有羧基或羥基之式(I)化合物的活體內可水解酯係(例如)在人類或動物體內解離產生母體酸或醇之醫藥上可接受之酯。可藉由在測試下(例如)靜脈內投與測試動物該化合物且隨後檢驗測試動物之體液來識別該等酯。
適於羧基之醫藥上可接受之酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-6烷醯基氧基甲基酯(例如新戊醯基氧基甲基)、酞基酯、C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基)、及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基);且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
適於羥基之醫藥上可接受之酯包括無機酯(例如磷酸酯酯(包括亞磷醯胺環狀酯))及α-醯基氧基烷基醚及由於酯之活體內水解而分解產生母體羥基的有關化合物。α-醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。所選擇用於羥基之活體內可水解酯形成基團包括C1-10烷醯基,例如甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、經取代苯甲醯基及苯基乙醯基;C1-10烷氧基羰基(產生碳酸烷基酯),例如乙氧基羰基;二-C1-4烷基胺甲醯基及N-(二-C1-4烷基胺基乙基)-N-C1-4烷基胺甲醯基(產生胺基甲酸酯);二-C1-4烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括經由亞甲基連接基團自環氮原子連接至苯甲醯基環之3位或4位之胺基甲基、C1-4烷基胺基甲基及二-(C1-4烷基)胺基甲基、及嗎啉基或N-哌嗪基。其他令人感興趣之活體內可水解酯包括(例如)RAC(O)OC1-6烷基-CO-,其中RA係(例如)苄基氧基-C1-4烷基或苯基。該等酯中之苯基上的適宜取代基包括(例如)4-C1-4N-哌嗪基-C1-4烷基、N-哌嗪基-C1-4烷基及嗎啉基-C1-4烷基。
式(I)化合物亦可以前藥形式投與,該前藥在人類或動物體內分解產生式(I)化合物。業內已知各種形式之前藥。對於該等前藥衍生物之實例而言,參見:
a) Design of Prodrugs,由H. Bundgaard編輯,(Elsevier,1985)及Methodsin Enzymology,第42卷,第309至396頁,由K. Widder等人編輯,(Academic Press,1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯,第5章「Design and Application of Prodrugs」,H. Bundgaard,第113至191頁(1991);
c) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
d) H. Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);及
e) N. Kakeya等人,Chem Pharm Bull,32,692(1984)。
在本說明書中,通稱「Cp-q烷基」包括直鏈及具支鏈烷基。然而,當提及諸如「丙基」等個別烷基時,此僅特定地指直鏈形式(即正丙基及異丙基)且當提及諸如「第三丙基」等個別具支鏈烷基時,此僅特定地指具支鏈形式。
Cp-q烷基及其他術語中之前綴Cp-q(其中p及q係整數)指示基團中所存在碳原子之範圍,例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基,例如正丙基及異丙基)及C4烷基(正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基)。
術語Cp-q烷氧基包含-O-Cp-q烷基。
術語Cp-q烷醯基包含-C(O)烷基。
術語鹵基包括氟、氯、溴及碘。
「碳環基」係含有3至6個環原子之飽和、不飽和或部分飽和單環環系統,其中環CH2基團可經C=O基團替代。「碳環基」包括「芳基」、「Cp-q環烷基」及「Cp-q環烯基」。
「芳基」係芳香族單環碳環基環系統。
「Cp-q環烯基」係含有至少1個C=C鍵之不飽和或部分飽和單環碳環基環系統,且其中環CH2基團可經C=O基團替代。
「Cp-q環烷基」係飽和單環碳環基環系統且其中環CH2基團可經C=O基團替代。
「雜環基」係含有3至6個環原子之飽和、不飽和或部分飽和單環環系統,其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧,該環可為碳或氮連接環且其中環氮或硫原子可經氧化且其中環CH2基團可經C=O基團替代。「雜環基」包括「雜芳基」、「環雜烷基」及「環雜烯基」。
「雜芳基」係尤其具有5或6個環原子之芳香族單環雜環基,其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧,其中環氮或硫可經氧化。
「環雜烯基」係尤其具有5或6個環原子之不飽和或部分飽和單環雜環基環系統,其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧,該環可為碳或氮連接環且其中環氮或硫可經氧化且其中環CH2基團可經C=O基團替代。
「環雜烷基」係尤其具有5或6個環原子之飽和單環雜環系統,其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧,該環可為碳或氮連接環且其中環氮或硫可經氧化且其中環CH2基團可經C=O基團替代。
本說明書亦採用複合術語以闡述包含一個以上官能團之基團。除非本文另外闡述,否則該等術語欲如業內所瞭解進行解釋。舉例而言,碳環基Cp-q烷基包含經碳環基取代之Cp-q烷基,雜環基Cp-q烷基包含經雜環基取代之Cp-q烷基,且雙(Cp-q烷基)胺基包含經2個可相同或不同Cp-q烷基取代之胺基。
鹵代Cp-q烷基係經1或多個鹵基取代基且尤其1、2或3個鹵基取代基取代之Cp-q烷基。類似地,含有鹵基之其他通稱(例如鹵代Cp-q烷氧基)可含有1或多個鹵基取代基且尤其1、2或3個鹵基取代基。
羥基Cp-q烷基係經1或多個羥基取代基且尤其經1、2或3個羥基取代基取代之Cp-q烷基。類似地,含有羥基之其他通稱(例如羥基Cp-q烷氧基)可含有1或多個且尤其1、2或3個羥基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基係經1或多個Cp-q烷氧基取代基且尤其1、2或3個Cp-q烷氧基取代基取代之Cp-q烷基。類似地,含有Cp-q烷氧基之其他通稱(例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基)可含有1或多個Cp-q烷氧基取代基且尤其1、2或3個Cp-q烷氧基取代基。
若可選取代基選自「1或2」、「1、2或3」或「1、2、3或4」個基團或取代基,則應瞭解,此定義包括所有取代基選自指定基團中之一者(即所有取代基相同)或取代基選自指定基團中之兩者或更多者(即取代基不相同)。
已借助電腦軟體(ACD/名稱版本10.06)命名本發明化合物。
「增生性疾病」包括惡性疾病(例如癌症)以及非惡性疾病(例如發炎疾病、阻塞性氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病)。
任一R基團或該等基團之任一部分或取代基的適宜值包括:
對於C1-3烷基而言:甲基、乙基、丙基及異丙基;
對於C1-6烷基而言:C1-3烷基、丁基、2-甲基丙基、第三丁基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基;
對於C3-6環烷基而言:環丙基、環丁基、環戊基及環己基;
對於C3-6環烷基C1-3烷基而言:環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基;
對於芳基而言:苯基;
對於芳基C1-3烷基而言:苄基及苯乙基;
對於碳環基而言:芳基、環己烯基及C3-6環烷基;
對於鹵基而言:氟、氯、溴及碘;
對於C1-3烷氧基而言:甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基;
對於C1-6烷氧基而言:C1-3烷氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、1-乙基丙氧基及己基氧基;
對於C1-3烷醯基而言:乙醯基及丙醯基;
對於C1-6烷醯基而言:乙醯基、丙醯基及2-甲基丙醯基;
對於雜芳基而言:吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噠嗪基及吡嗪基;
對於雜芳基C1-3烷基而言:吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、1,3,4-三唑基丙基及噁唑基甲基;
對於雜環基而言:雜芳基、吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基、二氫-2H-吡喃基、四氫吡啶及四氫呋喃基;
對於飽和雜環基而言:氧雜丁環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基、四氫吡喃基及四氫呋喃基。
應注意,針對說明中所用術語給出之實例不具有限制性。
環A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8之特定值係如下。該等值可單獨使用或與本發明之任一態樣、或其部分、及本文所定義之定義、申請專利範圍或實施例中之任一者組合(若適當)、結合使用。
n
在一個態樣中,n為0。
在另一態樣中,n為1。
R
1
在一個態樣中,R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基。
在又一態樣中,R1係3-甲基嗎啉-4-基。
在又一態樣中,R1係
在又一態樣中,R1係
R
2
在一個態樣中,R2係
在一個態樣中,R2係
在一個態樣中,R2係
在一個態樣中,R2係
R
2
A
R2A係氫。
R
2B
R2B係氫。
R
2
C
R2C係氫。
R
2D
R2D係氫。
R
2E
R2E係氫。
R
2F
R2F係氫。
R
2G
在本發明之一個態樣中,R2G選自-NHR7及-NHCOR8。
在本發明之一個態樣中,R2G係-NHR7。
在本發明之一個態樣中,R2G係-NHCOR8。
在本發明之一個態樣中,R2G選自-NH2、-NHMe及-NHCOMe。
在本發明之一個態樣中,R2G係-NH2。
在本發明之一個態樣中,R2G係-NHMe。
在本發明之一個態樣中,R2G係-NHCOMe。
R
3
在本發明之一個態樣中,R3係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之基團。
在本發明之另一態樣中,R3係甲基。
R 4 及R 5
在本發明之一個態樣中,R4及R5係氫。
在本發明之一個態樣中,R4及R5係甲基。
在本發明之一個態樣中,R4及R5與其所附接之原子一起形成環A。
環A
在本發明之一個態樣中,環A係未經取代之C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子之飽和4至6員雜環。
在另一態樣中,環A係環丙基、環丁基、環戊基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基環。
在另一態樣中,環A係環丙基、環丁基、環戊基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環。
在另一態樣中,環A係環丙基、環戊基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環。
在另一態樣中,環A係環丙基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環。
在另一態樣中,環A係環丙基或四氫吡喃基環。
在另一態樣中,環A係六氫吡啶基環。
在另一態樣中,環A係四氫吡喃基環。
在另一態樣中,環A係環丙基環。
R
6
在一個態樣中,R6係氫。
R
7
在一個態樣中,R7係氫或甲基。
在一個態樣中,R7係甲基。
在一個態樣中,R7係氫。
R
8
在一個態樣中,R12係甲基。
在本發明之一個態樣中,提供式(1)化合物之亞群或其醫藥上可接受之鹽;R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基;n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NHR7及-NHCOR8;R2H係氟;R3係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之基團;R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係未經取代之C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子之飽和4至6員雜環;R6係氫;R7係氫或甲基;且R8係甲基。
在本發明之另一態樣中,提供式(1)化合物之亞群或其醫藥上可接受之鹽;R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基;n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NH2、-NHMe及-NHCOMe;R2H係氟;R3係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之基團;R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係未經取代之C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子之飽和4至6員雜環;且R6係氫。
在本發明之另一態樣中,提供式(I)化合物之亞群或其醫藥上可接受之鹽;R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基;n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NHR7及-NHCOR8;R2H係氟;R3係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之基團;R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係環丙基、環丁基、環戊基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基環;R6係氫;R7係氫或甲基;且R8係甲基。
在本發明之另一態樣中,提供式(I)化合物之亞群或其醫藥上可接受之鹽;R1選自嗎啉-4-基及3-甲基嗎啉-4-基;n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NH2、-NHMe及-NHCOMe;R2H係氟;R3係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之基團;R4及R5與其所附接之原子一起形成環A;環A係環丙基、環丁基、環戊基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基環;且R6係氫。
在本發明之另一態樣中,提供式(Ia)化合物之亞群,
或其醫藥上可接受之鹽;環A係環丙基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環;R2係
n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NHR7及-NHCOR8;R2H係氟;R3係甲基;R6係氫;R7係氫或甲基;且R8係甲基。
在本發明之另一態樣中,提供式(Ia)化合物之亞群,
或其醫藥上可接受之鹽;環A係環丙基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環;R2係
n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G選自-NH2、-NHMe及-NHCOMe;R2H係氟;R3係甲基;且R6係氫。
在本發明之另一態樣中,提供式(Ia)化合物之亞群,
或其醫藥上可接受之鹽;環A係環丙基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環;R2係
n為0或1;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G係-NHR7;R2H係氟;R3係甲基;R6係氫;且R7係氫。
在本發明之另一態樣中,提供式(Ia)化合物之亞群,
或其醫藥上可接受之鹽;環A係環丙基環;R2係
n為0;R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;R2F係氫;R2G係-NHR7;R2H係氟;R3係甲基;R6係氫;且R7係甲基。
在本發明之另一態樣中,提供選自實例中之任一者之化合物、或化合物之組合、或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中,提供化合物或化合物組合,其選自以下中之任一者:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;及6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺,或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中,提供化合物或化合物組合,其選自以下中之任一者:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(R)-(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(R)-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;及N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S)-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺,或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物可自式(II)化合物(其中L2係離去基團(例如鹵基或-SMe等))藉由在適宜Pd觸媒及膦配體存在下在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、水及乙醇之混合物)中、在適宜條件下(例如在微波反應器中加熱)與式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物(其中X係適宜基團(例如硼酸酯)反應製得。或者,式(I)化合物可自式(II)化合物(其中L2係離去基團(例如鹵基或-SMe等))藉由利用適宜鹼(例如NaH、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)中或在適宜Pd觸媒及膦配體存在下在適宜溶劑(例如二噁烷)中與式(IIId)化合物反應製得。
應瞭解,可使用業內熟知之條件將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)化合物有市售或已為業內所熟知。
應瞭解,可藉由上文所列舉之諸如氧化、烷基化、還原胺化等技術或文獻中已知之其他技術將式(II)化合物轉化成另一式(II)化合物。
式(II)化合物(其中R6係氫且R4及R5形成環A)可藉由以下方式來製備:使式(IV)化合物(其中PG係適宜保護基團,例如三氟乙醯胺)與式(V)化合物(其中A係2至6員視情況經取代之伸烷基鏈,其中1個碳可視情況經O、N或S替代,且其中L1係離去基團(例如鹵基、甲苯磺醯基、甲磺醯基等))反應,且在適宜鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下在適宜溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中去除保護基團,或藉由使用氫氧化鈉水溶液及適宜溶劑(例如DCM或甲苯)利用適宜相轉移劑(例如四丁基溴化銨)來去除。
式(II)化合物(R6係氫且R4及R5二者均為甲基)可藉由以下方式來製備:使式(IV)化合物(其中PG係適宜保護基團,例如三氟乙醯胺)與式(Va)化合物(其中L1係離去基團(例如鹵基、甲苯磺醯基、甲磺醯基等)反應,並在適宜鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下在適宜溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中去除保護基團。
式(IV)化合物(其中PG係適宜保護基團,例如三氟乙醯胺)可藉由在適宜溶劑(例如DCM)中在適宜鹼(例如氧化鎂)及觸媒(例如乙酸銠)存在下使式(VI)化合物與亞胺基茚滿(VII)(其可自碘苯二乙酸酯及三氟乙醯胺原位製得)反應製得。
式(I)化合物(其中R4、R5及R6係氫)可藉由在適宜Pd觸媒及膦配體存在下在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、水及乙醇之混合物)中、在適宜條件下(例如在微波反應器中加熱)使式(IV)化合物(其中L2係離去基團(例如鹵基或-SMe等))與式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物(其中X係適宜基團(例如硼酸或酯))反應、並去除三氟乙醯胺保護基團製得。或者,式(I)化合物(其中R4、R5及R6係氫)可藉由利用適宜鹼(例如NaH、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)中或在適宜Pd觸媒及膦配體存在下在適宜溶劑(例如二噁烷)中使式(IV)化合物(其中L2係離去基團(例如鹵基或-SMe等))與式(IIId)化合物反應並去除三氟乙醯胺製得。
式(VI)化合物可藉由使用業內熟知之條件使式(VIII)化合物反應製得。
式(VIII)化合物可藉由視情況在適宜鹼(例如三乙胺)及溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)存在下使式(IX)化合物(其中L4係離去基團(例如鹵基、甲苯磺醯基甲磺醯基等))與式(X)化合物反應製得。
式(IX)化合物可藉由使用業內熟知之條件使式(XI)化合物反應製得。
式(XI)化合物可藉由使用業內熟知之條件使式(XII)化合物反應製得。
式(XII)化合物(其中R1係N連接之雜環,例如嗎啉)可藉由視情況在適宜鹼(例如三乙胺)存在下在適宜溶劑(例如DCM)中使式(XIII)化合物與環狀胺(例如嗎啉)反應製得。式(XII)化合物(其中R1係C連接之雜環,例如二氫吡喃)可藉由在適宜金屬觸媒(例如鈀或銅)存在下在適宜溶劑(例如1,4-二噁烷)中使式(XIII)化合物與適宜有機金屬試劑(例如硼酸R1B(OH)2或硼酸酯R1B(OR)2等)反應製得。
式(XIII)化合物、環狀胺、硼酸{R1B(OH)2}及硼酸酯{R1B(OR)2}有市售或已為業內熟知。應瞭解,若環A係含有氮原子之雜環,則該氮原子可適宜經保護(例如第三丁氧基胺基甲酸酯或苄基)且可去除保護基團且若需要在合成中之任一階段時對氮實施又一反應(例如烷基化、還原胺化或醯胺化)。
應瞭解,本發明化合物中多個環取代基中之某些可藉由標準芳香族取代反應引入或在上述製程之前或緊隨其後藉由習用官能團修飾產生,且如此納入本發明之製程態樣中。舉例而言,可藉由標準芳香族取代反應或藉由習用官能團修飾將式(I)化合物轉化為又一式(I)化合物。此等反應及修飾包括(例如)借助於芳香族取代反應引入取代基、取代基之還原、取代基之烷基化及取代基之氧化。用於此等程序之試劑及反應條件在化學技術中已熟知。芳香族取代反應之特定實例包括在弗裏德-克拉夫茨(Friedel Crafts)條件下使用濃硝酸引入硝基、使用(例如)醯基鹵及路易士酸(Lewis acid)(例如三氯化鋁)引入醯基;在弗裏德-克拉夫茨條件下使用烷基鹵及路易士酸(例如三氯化鋁)引入烷基;及引入鹵素基團。各修飾之特定實例包括藉由(例如)用鎳觸媒催化氫化或在鹽酸存在及加熱下用鐵處理將硝基還原為胺基;烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。亦應瞭解,在本文所述之某些反應中,可能必需/需要保護化合物中之任一敏感性基團。其中必需或需要保護之情況及適宜的保護方法已為彼等熟習此項技術者所習知。可根據標準實踐使用習用保護基團(出於闡釋之目的,參見T.W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)。因而,若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基等基團,則此基團在本文所述之某些反應中可能需要加以保護。
胺基或烷基胺基之適宜保護基團係(例如)醯基(例如烷醯基,例如乙醯基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)、或芳醯基(例如苯甲醯基)。以上保護基團之去保護條件必然隨保護基團之選擇而變化。因此,舉例而言,可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如,氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基等醯基。或者,可(例如)藉由用適宜酸(如鹽酸、硫酸、或磷酸或三氟乙酸)處理來去除醯基(例如第三-丁氧基羰基)且可(例如)藉由在觸媒(例如炭載鈀)上氫化或藉由用路易士酸(例如叁(三氟乙酸)硼)處理來去除芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)。一級胺基之適宜替代性保護基團係(例如)鄰苯二甲醯基,其可藉由用烷基胺(例如二甲基胺基丙基胺)或用肼處理來去除。羥基之適宜保護基團係(例如)醯基(例如烷醯基,例如乙醯基;芳醯基,例如苯甲醯基)或芳基甲基(例如苄基)。以上保護基團之去保護條件必然隨保護基團之選擇而變化。因此,舉例而言,可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如,氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或芳醯基等醯基。或者,可(例如)藉由在觸媒(例如炭載鈀)上氫化來去除芳基甲基(例如苄基)。羧基之適宜保護基團係(例如)酯化基團,例如甲基或乙基,其可(例如)藉由用鹼(例如氫氧化鈉)水解來去除;或(例如)第三丁基,其可(例如)藉由用酸(例如有機酸,例如三氟乙酸)處理來去除;或(例如)苄基,其可(例如)藉由在觸媒(例如炭載鈀)上氫化來去除。
可在合成中之任一習用階段使用化學技術中熟知之習用方法去除保護基團。本文所定義中間體中之許多係新穎物質且該等中間體提供作為本發明之又一特徵。
生物分析可使用以下分析量測本發明化合物作為ATR激酶抑制劑之效應。
(a) 酶分析-ATR藉由用含於以下緩衝液(25 mM HEPES(pH 7.4)、2 mM MgCl2、250 mM NaCl、0.5 mM EDTA、0.1 mM Na3VO4、10% v/v甘油及0.01% v/v吐溫(Tween) 20)中之針對ATR之胺基酸400-480產生之兔多株抗血清(Tibbetts RS等人,1999,Genes Dev. 13:152-157)實施免疫沉澱自HeLa核提取物(CIL Biotech,Mons,Belgium)獲得用於活體外酶分析中之ATR。自核提取物藉由與蛋白A-瓊脂糖珠粒(Sigma,第P3476號)一起培育1小時且隨後經由離心回收珠粒來分離ATR-抗體複合物。在96孔板之孔中,於37℃下及在抑制劑存在或不存在下將10 μL含有ATR之瓊脂糖珠粒與1 μg受質麩胱甘肽S-轉移酶-p53N66(稠合至麩胱甘肽S-轉移酶之p53的NH2端66個胺基酸係在大腸桿菌(E.coli)中表現)在ATR分析緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、6 mM MgCl2、4 mM MnCl2、0.1 mM Na3VO4、0.1 mM DTT及10%(v/v)甘油)中一起培育。在輕輕振盪10分鐘後,向3 μM最終濃度中添加ATP並於37℃下再繼續反應1小時。藉由添加100 μL PBS停止反應並將反應物轉移至麩胱甘肽塗佈之白色不透明96孔板(NUNC第436033號)中並於4℃下培育過夜。隨後將此板用PBS/0.05%(v/v)吐溫20洗滌,吸乾清空,並藉由標準ELISA(酶聯免疫吸附分析)技術用磷酸-絲胺酸15 p53(16G78)抗體(Cell Signaling Technology,第9286號)分析。與山羊抗小鼠辣根過氧化物酶偶聯之二級抗體(Pierce,第31430號)組合實施磷酸化麩胱甘肽S-轉移酶-p53N66受質之檢測。使用增強之化學發光溶液(NEN,Boston,MA)產生信號且經由TopCount(Packard,Meriden,CT)板讀數器實施化學發光檢測。隨後使用所得計算之酶活性%(Activity Base,IDBS)測定化合物之IC50值(取IC50作為抑制酶活性之50%的濃度)。
(b) 細胞分析-ATRATM及ATR對DNA損害具有不同且重疊反應。其應一起參與並應協調反應。兩個途徑均可由電離輻射激活,然而,UV僅激活ATR。由於UV處理用於高通量細胞分析中不實際,故選擇UV模擬物4NQ0(Sigma)激活ATR DNA損害反應途徑。Chk1(即ATR之下游蛋白激酶)在DNA損害檢查點控制中起關鍵作用。Chk1之激活涉及Ser317及Ser345(視作由ATR磷酸化/激活之優選靶標)之磷酸化。此分析量測到,在用化合物及UV模擬物4NQ0處理後HT29結腸腺癌細胞中之Chk1(Ser 345)的磷酸化降低。藉由在100% DMSO中稀釋且隨後使用Labcyte Echo Acoustic分配儀器進一步稀釋至分析介質(EMEM,10% FCS,1%麩胺醯胺)中來產生一系列化合物劑量。將細胞以9×104個細胞/ml平鋪於384孔Costar板中之40 μL EMEM、10% FCS、1%麩胺醯胺中並生長24 hr。在添加化合物後,將細胞培育60分鐘。隨後使用Labcyte Echo添加最終濃度為3 μM之4NQ0(在100% DMSO中製備)並將細胞再培育60 min。隨後藉由添加40 μL 3.7% v/v甲醛溶液將細胞固定20分鐘。在去除固定後,將細胞用PBS洗滌並使其在40 μL含有0.1% TritonTM X-100之PBS中滲透。隨後洗滌細胞並添加15 μl一級抗體溶液(pChk1 Ser345)並將板於4℃下培育過夜。隨後洗滌出一級抗體,並於室溫下經90 min添加20 μl二級抗體溶液(山羊抗兔Alexa Fluor 488,Invitrogen)及1 μM Hoechst 33258(Invitrogen)。洗滌板並將其置於40 μl PBS中。隨後在ArrayScan Vti儀器上讀取板以測定染色強度,並獲得劑量反應並使用其測定化合物之IC50值。
(c)細胞-SRB分析化合物之增強因子(PF50)係化學治療劑在與ATR抑制劑組合使用時效應增加倍數之量度。具體而言,此計算為在化學治療劑(通常為卡鉑)存在下對照細胞生長之IC50除以在此試劑及目標ATR抑制劑存在下細胞生長之IC50的比率。出於此目的,以適當密度(通常1000至1500個細胞)在96孔板之每一孔中以80 μl之體積接種HT29細胞以確保貫穿分析時間指數生長並於37℃下培育過夜。隨後,向細胞投與DMSO媒劑,或用固定濃度(通常為1 μM、0.3 μM及0.1 μM)之測試化合物處理。在37℃下培育1小時後,基於化學治療劑之已知敏感性(通常卡鉑為30-0.001 μg/ml),將細胞進一步用化學治療劑之10點式劑量反應處理。使細胞於37℃下生長5天,此後使用磺醯羅丹明(sulforhodamine)B (SRB)分析評定細胞生長(Skehan,P等人,1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening.J. Natl. Cancer Inst. 82,1107-1112.)。具體而言,去除培養基並用100 μl 10% (w/v)冰冷三氯乙酸固定細胞。隨後將板於4℃下培育20分鐘,之後用水洗滌4次。隨後用100 μL存於1%乙酸中之0.4% (w/v)SRB對每一孔進行染色20分鐘,之後用1%乙酸再洗滌4次。隨後將板於室溫下乾燥2小時並藉由向每一孔中添加100 μL Tris Base (pH 8.5)溶解染料。在564 nm下量測化學密度(OD564)之前振盪板。為計算PF50,針對化學治療劑之劑量-反應曲線獲得之OD564值表示為自經單獨媒劑處理之細胞獲得之值的百分比。類似地,為起ATR抑制劑納入之對照作用,測試化學治療劑之值與固定ATR抑制劑濃度之組合表示為自經相應濃度之ATR抑制劑單獨處理之細胞獲得之值的百分比。根據該等內部控制曲線,計算IC50值並將PF50測定為該等值之比,如上文所述。使用PF50值以自身顯示最小生長抑制之ATR抑制劑濃度比較化合物。利用XLfit (IDBS,Surrey UK)使用劑量反應4參數對數模型第203號計算IC50值。頂部(max)及底部(min)曲線擬合係自由的且並未分別鎖定至100%至0%。
可使用以下分析量測本發明化合物作為mTOR激酶抑制劑之效應。
酶-mTOR激酶分析(Echo)該分析使用AlphaScreen技術(Gray等人,Analytical Biochemistry,2003,313: 234-245)測定測試化合物抑制被重組mTOR磷酸化之能力。將涵蓋mTOR(EMBL登錄號L34075)之胺基酸殘基1362至2549之mTOR的C端截短穩定表現為HEK293細胞中之FLAG標記稠合物,如Vilella-Bach等人,Journal of Biochemistry,1999,274,4266-4272所述。通常將HEK293 FLAG標記mTOR(1362-2549)穩定細胞系維持於37℃與5% CO2下及含有10%熱不活化胎牛血清(FCS;Sigma,Poole,Dorset,UK,目錄號F0392)、1% L-麩胺醯胺(Gibco,目錄號25030-024)及2 mg/ml遺傳黴素(G418硫酸鹽;Invitrogen Limited,UK目錄號10131-027)之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM;Invitrogen Limited,Paisley,UK,目錄號41966-029)中直至70%至90%鋪滿。在哺乳動物HEK293細胞系中表現後,使用FLAG表位標籤使用標準純化技術純化表現蛋白質。
將測試化合物製備為存於DMSO中之10 mM儲備溶液並視需要稀釋至DMSO中以產生一系列最終分析濃度。使用Labcyte Echo 550將每一化合物稀釋之等份試樣(120 nl)以聲學方式分配至Greiner 384孔低體積(LV)聚苯乙烯白色板(Greiner Bio-one)之孔中。將重組純化mTOR酶、2 μM生物素化肽受質(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;Bachem UK Ltd)、ATP(20 μM)及緩衝溶液[包含Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液(50 mM)、EGTA(0.1 mM)、胎牛血清白蛋白(0.5 mg/mL)、DTT(1.25 mM)及氯化錳(10 mM)]之12.12 μl混合物於室溫下培育120分鐘。藉由使用100% DMSO而非測試化合物產生對照孔,其產生對應於最大酶活性之最大信號。藉由添加LY294002(100 μM)化合物產生對照孔,其產生對應於完全抑制酶之最小信號。將該等分析溶液於室溫下培育2小時。藉由添加5 μl EDTA(150 mM)、胎牛血清白蛋白(BSA;0.5 mg/mL)及含有之Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液(50 mM)之混合物來停止每一反應。添加p70 S6激酶(T389) 1A5單株抗體(Cell Signalling Technology,目錄號9206B)及AlphaScreen鏈黴抗生物素供體及蛋白A受體珠粒(分別為200 ng;Perkin Elmer,目錄號6760617)並將分析板在室溫及黑暗中保持過夜。使用Packard Envision儀器讀取680 nM下自雷射光激發產生之所得信號。
由於mTOR調介之磷酸化原位形成磷酸化生物素化肽。與AlphaScreen鏈黴抗生物素供體珠粒相關之磷酸化生物素化肽與和AlphaScreen蛋白A受體珠粒相關之p70 S6激酶(T389) 1A5單株抗體形成複合物。在680 nm下雷射光激發後,供體珠粒:受體珠粒複合物產生可量測之信號。因此,mTOR激酶活性之存在產生分析信號。在mTOR激酶抑制劑存在下,信號強度減小。給定測試化合物之mTOR酶抑制表示為IC50值。
細胞-磷酸-Ser473 Akt分析此分析測定測試化合物抑制Akt中之絲胺酸473磷酸化的能力,如使用Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)、即用於快速定量由雷射掃描產生之圖像之特徵的板讀數器所評定。通常將MDA-MB-468人類乳腺癌細胞系(LGC Promochem,Teddington,Middlesex,UK,目錄號HTB-132)於37℃與5%CO2下維持於含有10%熱不活化FCS及1%L-麩胺醯胺之DMEM中直至70%至90%鋪滿。對於分析而言,使用「Accutase」(Innovative Cell Technologies公司,San Diego,CA,USA;目錄號AT104)使用標準組織培養物方法自培養物燒瓶分離細胞並將其重新懸浮於培養基中以產生3.75x104個細胞/ml。將細胞之等份試樣(40 μl)接種至黑色384孔板(Greiner,目錄號781091)之每一孔中以產生約15000個細胞/孔之密度。將細胞於37℃與5%CO2下培育過夜以使其黏著。
在第2天,用測試化合物處理細胞並將其於37℃與5%CO2下培育2小時。將測試化合物製備為存於DMSO中之10 mM儲備溶液。使用聲學分配系統(Labcyte Echo Liquid Handling Systems(Labcyt公司,1190 Borregas Avenue,Sunnyvale,California 94089 USA))實施化合物投與。作為最小反應對照,每一板含有具有最終濃度為100 μM之LY294002(Calbiochem,Beeston,UK,目錄號440202)的孔。作為最大反應對照,孔含有1% DMSO而非測試化合物。在培育後,藉由於室溫下用1.6%甲醛水溶液(Sigma,Poole,Dorset,UK,目錄號F1635)處理1小時固定板之內容物。
使用Tecan板洗滌器實施所有後續抽吸及洗滌步驟(抽吸速度為10 mm/sec)。去除固定溶液並用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS;80 μl;Gibco,目錄號10010015)洗滌板之內容物。將板之內容物於室溫下用細胞滲透緩衝液之等份試樣(20 μl)處理10分鐘,該緩衝液由PBS與0.5%吐溫-20之混合物組成。去除「滲透」緩衝液並藉由於室溫下處理封阻緩衝液之等份試樣(20 μl) 1小時封阻非特異性結合位點,該封阻緩衝液由存於PBS與0.05%吐溫-20之混合物中之5%乾燥脫脂奶粉[「Marvel」(注冊商標);Premier Beverages,Stafford,GB]組成。去除「封阻」緩衝液並將細胞於室溫下與以1:500稀釋於「封阻」緩衝液中之兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗體溶液(20 μl/孔;Cell Signalling,Hitchin,Herts,U.K.,目錄號9277)一起培育1小時。將細胞在PBS及0.05%吐溫-20之混合物中洗滌三次。隨後,將細胞於室溫下與以1:500稀釋於「封阻」緩衝液中之Alexafluor488標記之山羊抗兔IgG(20 μl/孔;Molecular Probes,Invitrogen Limited,Paisley,UK,目錄號A11008)一起培育1小時。將細胞用PBS及0.05%吐溫-20之混合物洗滌3次。向每一孔中添加PBS之等份試樣(50 μl)並用黑色板密封器密封板並檢測並分析螢光信號。
分析利用每一化合物獲得之螢光劑量反應數據並將Akt中之絲胺酸473的抑制程度表示為IC50值。顯示針對mTOR之活性降低之化合物可改善目標效應。儘管式(I)化合物之藥理性質隨著所期望結構改變而變化,但據信,可在以上測試(a)至(d)之一或多者中以以下濃度或劑量證實式(I)化合物所擁有之活性:-測試(a):-許多化合物於小於10 μM、尤其0.001-1 μM下針對下ATR激酶之IC50。在酶分析測試(a)中測試以下實例:
在細胞分析測試(b)中測試以下實例:
在細胞SRB分析測試(c)中測試以下實例:
注:平均值係算術平均值。
可基於其他生物或物理性質進一步選擇化合物,該等性質可藉由業內已知之技術量測且可用於評定或選擇用於治療性或預防性應用之化合物。本發明化合物之有利之處在於其具有藥理活性。具體而言,本發明化合物調節ATR激酶。可使用本文及實驗部分中所述測試程序證實式(I)化合物之抑制性質。因此,式(I)化合物可用於治療(治療性或預防性)人類或非人類動物中由ATR激酶調介之病況/疾病。本發明亦提供包含如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。本發明組合物可呈適於口服使用之形式(例如,作為錠劑、菱形劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑)、呈適於外敷使用之形式(例如,作為乳霜、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、呈適於藉由吸入投與之形式(例如,作為精細粉末或液態氣溶膠)、呈適於藉由吹入投與之形式(例如,作為精細粉末)或呈適於非經腸投與之形式(例如,作為無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、腹膜內或肌內給藥或作為栓劑用於直腸給藥)。
本發明之組合物可藉由習用程序使用業內熟知的習用醫藥賦形劑獲得。因此,意欲口服使用之組合物可含有(例如)一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的數量應必然地視所治療宿主及特定投與途徑而改變。舉例而言,意欲經口投與人類之調配物通常應含有(例如)1 mg至1 g活性劑(更適宜地1 mg至250 mg,例如1 mg至100 mg),其與可佔組合物總量之約5重量%至約98重量%的適當且方便量賦形劑混合。出於治療性或預防性目的,根據熟知之醫藥原則,式I化合物之尺寸及劑量自然地根據疾病狀態之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別及投與途徑而變化。在出於治療性或預防性目的使用式(I)化合物時,通常以接受(例如)1 mg/kg至100 mg/kg體重範圍內之日劑量投與其,若需要以分開劑量給予。一般而言,在採用非經腸途徑時,投與較低劑量。因此,舉例而言,對於靜脈內投與而言,通常使用(例如)1 mg/kg至25 mg/kg體重範圍內之劑量。類似地,對於藉由吸入投與而言,使用(例如)1 mg/kg至25 mg/kg體重範圍內之劑量。通常,單位劑型含有約10 mg至0.5 g之本發明化合物。如本文所述,已知ATR激酶在腫瘤發生以及多種其他疾病中具有作用。已發現式(I)化合物具有有效抗腫瘤活性,據信其係藉由抑制ATR激酶獲得。
因此,本發明化合物具有作為抗腫瘤劑之價值。具體而言,本發明化合物具有作為抗增生、細胞凋亡及/或抗侵襲試劑以防範及/或治療實體瘤及/或液體瘤疾病的價值。具體而言,預計本發明化合物可用於預防或治療彼等對ATR之抑制敏感的腫瘤。另外,預計本發明化合物可用於預防或治療彼等由ATR單獨或部分調介之腫瘤。因此,該等化合物可用於在需要該治療之溫血動物中產生ATR酶抑制效應。如本文所述,ATR激酶之抑制劑應具有治療以下疾病之治療價值:增生性疾病,例如癌症及尤其實體瘤(例如癌及肉瘤)及白血病及淋巴樣惡性腫瘤,且預期用於治療(例如)乳癌、結腸直腸癌,肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌、及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌、及白血病[包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)及慢性骨髓性白血病(CML)]、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。相應地用於治療患者癌症的抗癌效應包括(但不限於)抗腫瘤效應、反應速率、疾病進展之時間及存活率。本發明治療方法之抗腫瘤效應包括(但不限於)腫瘤生長抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤萎縮、治療停止後腫瘤再生長之時間延長、疾病進展減緩。抗癌效應包括預防性治療或所存在疾病之治療。
ATR激酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽亦可用於治療患有癌症之患者,該等癌症包括但不限於血液惡性腫瘤,例如白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤(例如何傑金氏病(Hodgkin's disease)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(包括外套細胞淋巴瘤))、及骨髓增生異常症候群、亦及實體瘤及其轉移灶腫瘤(例如乳癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)、子宮內膜癌)、中樞神經系統之腫瘤(例如神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、混合神經膠質瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、生殖細胞瘤及畸胎瘤)、胃腸道癌(例如胃癌、食管癌、肝細胞(肝)癌、膽管癌、結腸及直腸癌、小腸癌、胰腺癌)、皮膚癌(例如黑素瘤(尤其轉移性黑素瘤))、甲狀腺癌、頭頸癌及唾液腺癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌(包括腎細胞癌、透明細胞及腎嗜酸細胞瘤)、鱗狀細胞癌、肉瘤(例如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胃腸基質腫瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、及兒科癌症(例如橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤)。預計本發明化合物及包含投與或使用ATR激酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之治療方法尤其可用於治療患有肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統及其轉移灶腫瘤之患者、亦及用於治療患有急性髓性白血病之患者。根據本發明之又一態樣,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其作為藥劑用於諸如人等溫血動物中。
根據本發明之又一態樣中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生效應。根據本發明之又一態樣中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於在諸如人等溫血動物中產生抗細胞凋亡效應。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其在諸如人等溫血動物中作為抗侵襲試劑用於防範及/或治療增生性疾病(例如癌症)。根據本發明之又一態樣中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生效應。根據本發明此態樣之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生效應的藥劑。根據本發明之又一態樣中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於在諸如人等溫血動物中產生細胞凋亡效應。根據本發明此態樣之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於在諸如人等溫血動物中產生細胞凋亡效應的藥劑。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造在諸如人等溫血動物中作為抗侵襲試劑用於防範及/或治療增生性疾病(例如癌症)的藥劑。
根據本發明此態樣之又一特徵,提供在需要該治療之溫血動物中產生抗增生效應之方法,該方法包含投與該動物有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明此態樣之又一特徵,提供藉由在需要該治療之諸如人等溫血動物中防範及/或治療實體瘤疾病產生抗侵襲效應的方法,該方法包含投與該動物有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一態樣,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於預防或治療諸如人等溫血動物之增生疾病(例如癌症)的藥劑。根據本發明此態樣之又一特徵,提供預防或治療需要該治療之諸如人等溫血動物的增生疾病(例如癌症)之方法,該方法包含投與該動物有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一態樣中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於預防或治療彼等對ATR激酶之抑制敏感的腫瘤。根據本發明此態樣之又一特徵中,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於預防或治療彼等對ATR激酶之抑制敏感的腫瘤之藥劑。根據本發明此態樣之又一特徵,提供預防或治療彼等對ATR激酶之抑制敏感的腫瘤之方法,該方法包含投與該動物有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之又一態樣,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於提供ATR激酶抑制效應。根據本發明此態樣之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於提供ATR激酶抑制效應的藥劑。根據本發明之又一態樣,亦提供用於提供ATR激酶抑制效應之方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療癌症、發炎疾病、阻塞性氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療實體瘤(例如癌及肉瘤)及白血病及淋巴樣惡性腫瘤。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌、及白血病(包括ALL、CLL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌、及白血病(包括ALL、CLL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統及其轉移灶腫瘤、亦及用於治療急性髓性白血病。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療癌症、發炎疾病、阻塞性氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病的藥劑。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療實體瘤(例如癌及肉瘤)及白血病及淋巴樣惡性腫瘤的藥劑。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌的藥劑。
根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌、及白血病(包括ALL、CLL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的藥劑。根據本發明之又一特徵,提供如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治療肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統及其轉移灶腫瘤、亦及用於治療急性髓性白血病的藥劑。根據本發明之又一特徵,提供用於治療需要該治療之諸如人等溫血動物之癌症、發炎疾病、阻塞性氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一特徵,提供用於治療需要該治療之諸如人等溫血動物之實體瘤(例如癌及肉瘤)及白血病及淋巴樣惡性腫瘤的方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一特徵,提供用於治療需要該治療之諸如人等溫血動物之乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌的方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之又一特徵,提供用於治療需要該治療之諸如人等溫血動物之膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌、及白血病(包括ALL、CLL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之又一特徵,提供用於治療需要該治療之諸如人等溫血動物之肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統及其轉移灶腫瘤及急性髓性白血病的方法,該方法包含投與有效量之如本文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。如本文所述,在投與式(I)化合物之後,式(I)化合物之活體內效應可部分由在人類或動物體內形成之一或多種代謝產物施加。本發明進一步係關於足量療法,其中同時或依序或作為與用於控制腫瘤疾病之另一治療的組合製劑投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)化合物之醫藥組合物或調配物。具體而言,本文所定義治療可作為唯一療法應用或除本發明化合物之外亦可包括習用外科手術或放射療法或化學療法。因此,本發明化合物亦可與現有治療劑組合用於治療癌症。
欲組合使用之適宜試劑包括:-(i) 抗增生/抗贅瘤藥物及其組合,如用於醫學腫瘤學中者,例如,烷基化劑(例如,順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)及亞硝基脲類);抗代謝物類(例如,抗葉酸製劑,例如,氟嘧啶類,如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲及吉西他濱(gemcitabine));抗腫瘤抗生素(例如,蒽環類抗生素,如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin));抗有絲分裂劑(例如,長春花生物鹼類,如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)及紫杉烷,如紫杉酚(paclitaxel)及紫杉德(taxotere);及拓撲異構酶抑制劑類(例如,差向鬼桕毒素類(epipodophyllotoxins),如表鬼桕毒素(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin));(ii) 細胞生長抑制劑,例如,抗雌激素類(例如,他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調劑(例如,氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類(例如,比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類(例如,戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素類(例如,乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如,阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶(例如非那雄胺(finasteride));(iii) 抗侵襲劑(例如,c-Src激酶家族抑制劑,如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請案WO 01/94341)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib),BMS-354825;J. Med. Chem.,2004,47,6658-6661)及金屬蛋白酶抑制劑,如馬馬司他(marimastat),及尿激酶血纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑);(iv) 生長因子功能之抑制劑,例如該等抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲司佐單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]及抗-erbB1抗體西土西單抗(cetuximab)[C225]);該等抑制劑亦包括(例如)酪胺酸激酶抑制劑,例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑,例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)及erbB2酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼(lapatinib))、肝細胞生長因子家族之抑制劑、血小板源生長因子家族之抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib))、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑,例如法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑,例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))及經由MEK及/或Akt激酶之細胞信號傳導的抑制劑;(v) 抗血管生成劑,例如彼等抑制血管內皮生長因子者[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑(例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO 01/32651內之實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO 00/47212內之實例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;WO 98/35985)及SU11248(舒尼替尼(sunitinib);WO 01/60814)、及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑及血管抑制素)];(vi) 血管損傷劑,例如康布瑞塔卡汀(combretastatin) A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物;(vii) 反義治療劑,例如,彼等引導至上文所列舉靶位者,例如,ISIS 2503、抗-ras反義劑;(viii) 用於基因療法之藥劑,該等基因療法包括替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向性酶前藥療法)方法以及可提高患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(例如多耐藥性抗基因療法);及(ix) 用於免疫療法之藥劑,該等免疫療法包括用以提高患者腫瘤細胞之免疫原性的活體外及活體內方法(例如,使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子轉染之方法)、降低T-細胞無反應性之方法;使用經轉染免疫細胞(例如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)的方法;使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系的方法以及使用抗個體基因型抗體之方法。
根據本發明之又一態樣,提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製備在癌症療法中用作佐劑或用於使得可用電離輻射或化學治療劑治療腫瘤細胞之藥劑。根據本發明之另一態樣,提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其與電離輻射或化學治療劑組合用於治療癌症。現將參照以下闡釋性實例進一步解釋本發明。除非另有說明,否則起始材料有市售。所有溶劑及市售試劑均係實驗室級且按接收原樣使用。
一般實驗現於以下實例中闡釋本發明,其中,通常:(i) 除非另有說明,否則於室溫(RT)(即在17℃至25℃範圍內)及惰性氣體(例如N2或Ar)氣氛下實施作業;(ii) 一般而言,先後進行反應過程及薄層層析(TLC)及/或分析型高效液相層析(HPLC),其通常與質譜儀(LCMS)偶聯。所給出之反應時間未必是可獲得之最小值;(iii) 若需要,經無水MgSO4或Na2SO4乾燥有機溶液,使用傳統相分離技術或藉由使用如(xiii)中所述SCX實施處理程序,藉由在真空中或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中旋轉蒸發實施蒸發;(iv) 產物(若存在)未必是可獲得之最大值,且若需要,若需要較大量之反應產物則重複反應;(v) 一般而言,藉由核磁共振(NMR)及/或質譜技術確認式(I)之終產物的結構;使用獲得陽離子及陰離子數據之Waters ZMD或Waters ZQ LC/質譜儀獲得電噴射質譜數據;且通常,僅報告與母體結構有關之離子;質子NMR化學位移值係以δ標度使用在300 MHz場強度下作業之Bruker DPX300分光光度計、在400 MHz下作業之Bruker DRX400、在500 MHz下作業之Bruker DRX500或在700 MHz下作業之Bruker AV700量測。除非另有說明,否則NMR譜係在400 MHz下於d 6 -二甲亞碸中獲得。已使用以下縮寫:s,單峰;d,雙峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br,寬峰;qn,五重峰;(vi)除非另有說明,否則不拆分含有不對稱碳及/或硫原子之化合物;(vii)中間體未必完全純化但其結構及純度係藉由TLC、分析型HPLC及/或NMR分析及/或質譜評定;(viii)除非另有說明,否則急驟管柱層析(FCC)係在使用Isco Combi Flash Companion系統或類似系統手動或自動之Merck Kieselgel二氧化矽(Art. 9385)或Silicycle柱(40 μm至63 μm二氧化矽,4 g至330 g重)或Grace resolv柱(4g 至120 g)或redisep rf 1.5急驟管柱或redisep rf高效Gold Flash管柱(150 g至415 g重)上實施。
(ix) 製備型反相HPLC(RP HPLC)係在C18反相二氧化矽,例如Waters 「Xterra」 or 「XBridge」製備型反相管柱(5 μm二氧化矽,直徑為19 mm,長度為100)或Phenomenex「Gemini」或「AXIA」製備型反相管柱(5 μm二氧化矽,110A,直徑為21.1 mm,長度為100 mm)上使用極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑,例如[含有0.1-5%甲酸或1-5%氫氧化銨水溶液(d=0.88)]作為溶劑A且乙腈作為溶劑B或MeOH:MeCN 3:1實施;典型程序可如下:溶劑梯度為經9.5分鐘以25 mL/分鐘自溶劑A及B分別85:15(或若釋放替代比率)之混合物至溶劑A及B之5:95混合物;(x) 使用以下分析型HPLC方法;一般而言,以約1 mL/分鐘之流速使用反相二氧化矽並藉由電噴射質譜及254 nm波長下之UV吸光度進行檢測。分析型HPLC係在C18反相二氧化矽、Phenomenex 「Gemini」製備型反相管柱(5μm二氧化矽,110 A,直徑為2 mm,長度為50 mm)使用極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑,例如水(含有0.1%甲酸或0.1%氨)之極性逐漸減小之混合物作為溶劑A且乙腈作為溶劑B或MeOH:MeCN 3:1實施。典型分析型HPLC方法可如下:溶劑梯度為經4分鐘以約1 mL/分鐘自溶劑A及B分別95:5之混合物至溶劑A及B之5:95混合物;(xi) 若某些化合物係以酸加成鹽(例如單鹽酸鹽或二-鹽酸鹽)形式獲得,則該鹽之化學計量係基於化合物中之鹼性基團的數量及性質,該鹽之精確化學計量通常並非借助(例如)元素分析數據測定;(xii) 若反應提及使用微波,則使用以下微波反應器中之一或多者:Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator或CEM Explorer;(xiii)藉由強陽離子交換(SCX)層析使用Isolute SPE急驟SCX-2或SCX-3管柱(International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)純化化合物;(xiv) 使用以下製備型對掌性HPLC方法;一般而言,流速介於10 ml/分鐘與350 ml/分鐘之間且藉由254 nm典型波長下之UV吸光度進行檢測。在適宜溶劑混合物(例如MeOH、EtOH或iPA,視情況混合有異己烷或庚烷)中使用約1 mg/ml至100 mg/ml之試樣濃度,注射體積介於0.5 ml與100 ml之間且運行時間介於10分鐘至150分鐘之間且典型爐溫度為25℃至35℃;(xv) 使用以下分析型對掌性HPLC方法;一般而言,流速為1 ml/分鐘且藉由254 nm典型波長下之UV吸光度進行檢測。在適宜溶劑(例如EtOH)中使用約1 mg/ml之試樣濃度,注射體積為約10 μl且運行時間介於10分鐘與60分鐘之間且典型爐溫度為25℃至35℃;
(xvi) 使用以下製備型對掌性SFC(超臨界流體層析)方法;一般而言,流速為約70 ml/分鐘且藉由254 nm典型波長下之UV吸光度進行檢測。在適宜溶劑(例如MeOH)中使用約100 mg/ml之試樣濃度,注射體積為約0.5 ml且運行時間介於10分鐘與150分鐘之間且典型爐溫度為25℃至35℃;(xvii)一般而言,使用ACD Name 10.06版命名實例並使用Chem Draw Ultra 11.0.2之「Structure to Name」部分藉由CambridgeSoft命名中間體化合物;(xviii) 除上文所提及外,亦使用以下縮寫:
實例1.01
4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基甲基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(98 mg,0.18 mmol)溶解於MeOH(10 ml)及DCM(10 ml)並加熱至50℃。隨後添加2 M氫氧化鈉水溶液(0.159 ml,0.32 mmol)並繼續加熱5小時。蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於DME:水:MeCN 2:1:1(4 ml)中且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發含有期望化合物之部分並將殘餘物與Et2O(1 ml)一起研磨以獲得標題化合物(34.6 mg,49%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.40(3H,d),3.17(3H,s),3.39(1H,tt),3.62(1H,td),3.77(1H,dd),3.85(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,d),4.37-4.48(2H,q),4.51(1H,s),6.59(1H,s),7.35(1H,t),7.46(1H,d),8.06(1H,d),8.42(1H,d),10.16(1H,s);m/z:(ES+) MH+,387.19。
用作起始材料之(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基甲基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉可如下製備:a) 向存於DCM(100 ml)中之2,4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(14.70 g,71.01 mmol)中添加(R)-3-甲基嗎啉(7.18 g,71.01 mmol)及三乙胺(12.87 ml,92.31 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌18小時。添加水(100 ml),分離各層並用DCM(3×75 ml)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機物,於真空中濃縮並將殘餘物與Et2O一起研磨以產生(R)-2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-甲酸甲酯(14.77 g,77%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.35(3H,d),3.34(1H,td),3.55(1H,td),3.70(1H,dd),3.81(1H,d),3.97(3H,s),4.03(1H,dd),4.12(1H,br s),4.37(1H,br s),7.15(1H,s); m / z :(ESI+) MH+,272.43。
將液劑在二氧化矽上濃縮並藉由二氧化矽上層析用存於異己烷中之20%至40% EtOAc之梯度洗脫純化。合併並蒸發含有產物之部分以獲得(R)-2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.659 g,9%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3)1.35(3H,d),3.33(1H,td),3.55(1H,td),3.69(1H,dd),3.80(1H,d),3.97(3H,s),4.03(1H,dd),4.12(1H,br s),4.36(1H,br s),7.15(1H,s); m / z :(ESI+)MH+,272.43。b) 於0℃及氮下經20分鐘之時段將存於THF中之2 M硼氫化鋰(18 ml,36.00 mmol)逐滴添加至存於THF(200 ml)中之(R)-2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-甲酸甲酯(16.28 g,59.92 mmol)中。將所得溶液於0℃下攪拌30分鐘且隨後升溫至RT並再攪拌18小時。添加水(200 ml)並蒸發THF。用EtOAc(2×100 ml)萃取水層併合併有機相,經MgSO4乾燥且隨後蒸發以獲得(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲醇(14.54 g,100%),其未經純化即用於下一步驟中; 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.32(3H,d),2.65(1H,br s),3.25-3.32(1H,m),3.51-3.57(1H,m),3.67-3.70(1H,m),3.78(1H,d),3.98-4.09(2H,m),4.32(1H,br s),4.59(2H,s),6.44(1H,s);m/z:(ESI+) MH+,244.40。
c) 於25℃下經5分鐘之時段向存於DCM(250 ml)中之(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲醇(14.54 g,59.67 mmol)及三乙胺(8.32 ml,59.67 mmol)中逐滴添加甲烷磺醯氯(4.62 ml,59.67 mmol)。將所得溶液於25℃下攪拌90分鐘。將反應混合物用水(100 ml)驟冷並用DCM(2×100 ml)萃取。合併有機相,經MgSO4乾燥,過濾並蒸發以獲得甲烷磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲基酯(20.14 g,105%),其未經進一步純化即用於下一步驟中; 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),3.13(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.51-3.57(1H,m),3.66-3.70(1H,m),3.79(1H,d),3.99-4.03(2H,m),4.34(1H,br s),5.09(2H,d),6.52(1H,s);m/z:(ESI+)MH+,322.83。
或者,可如下實施此步驟:在附接有Huber 360加熱器/冷卻器之3 L固定反應容器中,在氮氣氛及20℃下向(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲醇(161 g,660.68 mmol)存於DCM(7.5體積)(1.2 L)中之攪拌溶液中一次性添加三乙胺(0.120 L,858.88 mmol)(3℃下觀察到放熱)。將混合物冷卻至5℃且隨後經15分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯(0.062 L,792.81 mmol),使內部溫度不超過15℃。將反應混合物於15℃下攪拌2小時且隨後於RT及氮氣氛下保持過夜(不攪拌)。添加水(1.6 L,10體積)並分離水層且隨後用DCM(2×1.6 L,2×10體積)萃取。合併有機物,用50%鹽水/水(1.6 L,10體積)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且隨後蒸發,從而獲得約三分之二之甲烷磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲基酯及三分之一之(R)-4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉的混合物(216 g),其未經進一步純化即用於下一步驟中。
d)向存於二噁烷(300 ml)中之甲烷磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲酯(19.2 g,59.67 mmol)中添加碘化鋰(17.57 g,131.27 mmol)並加熱至100℃在氮下保持2小時。將反應混合物用水(200 ml)驟冷並用EtOAc(3×200 ml)萃取。合併有機層並用2 M亞硫酸氫鈉溶液(400 ml)、水(400 ml)、鹽水(400 ml)洗滌,經MgSO4乾燥且隨後蒸發。將殘餘物與Et2O一起研磨,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(13.89 g,66%); 1 H NMR (400 MHz,CDCl3) 1.32 (3H,d),3.28 (1H,td),3.54 (1H,td),3.69 (1H,dd),3.78 (1H,d),3.98-4.02 (2H,m),4.21 (2H,s),4.29 (1H,br s),6.41 (1H,s); m/z: (ESI+) MH+ 354.31。
濃縮母液並將其與Et2O一起研磨,從而獲得又一產物(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(2.46 g,12%); 1 H NMR (400 MHz,CDCl3) 1.32 (3H,d),3.28 (1H,td),3.54 (1H,td),3.69 (1H,dd),3.78 (1H,d),3.98-4.02(2H,m),4.21 (2H,s),4.30 (1H,s),6.41 (1H,s); m/z: (ESI+) MH+,354.31。
或者,可如下實施此步驟:將甲烷磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲基酯(80 g,248.62 mmol)及碘化鋰(83 g,621.54 mmol)溶解於二噁烷(300 ml)中且隨後於107℃下加熱1小時。將反應混合物用水(250 ml)驟冷,用EtOAc(3×250 ml)萃取,將有機層經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。將殘餘物溶解於DCM中並添加Et2O,使混合物穿過二氧化矽(4英吋)並用Et2O洗脫。蒸發含有產物之部分且隨後將殘餘物與Et2O一起研磨以產生固體,藉由過濾收集並於真空下乾燥,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(75 g,86%);m/z : (ESI+) MH+,354.27。e) 將(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(17.0 g,48.08 mmol)溶解於DMF(150 ml)中,向此中添加甲硫醇鈉(3.37 g,48.08 mmol)並將反應物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 ml)驟冷且隨後用Et2O(3×50 ml)萃取。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之50%至100% EtOAc之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(12.63 g,96%);m/z :(ES+) MH+,274.35。
或者,(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉可如下製備:在3 L固定容器中,於RT下經5分鐘向約三分之二之甲烷磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲酯及三分之一之(R)-4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之混合物(130.2 g,431 mmol)及碘化鈉(1.762 ml,43.11 mmol)存於MeCN(1 L)中之攪拌溶液中逐滴添加甲硫醇鈉(21%,存於水中)(216 g,646.69 mmol)(溫度在添加期間自20℃降至18℃且在接下來之5分鐘內升至30℃)。將反應混合物攪拌16小時且隨後用EtOAc(2 L)稀釋並依序用水(750 ml)及飽和鹽水(1 L)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(108 g,91%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.20(3H,d),2.07(3H,s),3.11-3.26(1H,m),3.44(1H,td),3.53(2H,s),3.59(1H,dd),3.71(1H,d),3.92(1H,dd),3.92-4.04(1H,br s),4.33(1H,s),6.77(1H,s);m/z:(ES+) MH+,274.36。
f) 將(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(12.63 g,46.13 mmol)溶解於DCM(100 ml)中,向此中一次性添加mCPBA(7.96 g,46.13 mmol)並將反應混合物於25℃下攪拌10分鐘。再添加另一部分mCPBA(0.180 g)。將反應混合物用飽和Na2CO3溶液(50 ml)驟冷並用DCM(3×50 ml)萃取。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。在150 ml錐形燒瓶中將殘餘物溶解於DCM(80 ml)中,該燒瓶置於含有Et2O(200 ml)之燒杯中,且系統覆蓋有實驗室膜並靜置3天。將所獲得之結晶過濾,粉碎並用Et2O超聲處理。重複結晶程序,從而獲得白色針狀(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(3.87 g,29%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),2.62(3H,s),3.30(1H,td),3.53(1H,td),3.68(1H,dd),3.76(2H,dd),3.95(1H,d),4.00(1H,dd),4.02(1H,s),4.32(1H,s),6.42(1H,s)。
藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化來自第一蒸氣擴散的剩餘液劑。蒸發純淨部分,從而獲得橙色膠狀(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(5.70 g,43%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),2.62(3H,d),3.29(1H,td),3.54(1H,td),3.68(1H,dd),3.73-3.82(2H,m),3.94(1H,dd),4.00(2H,dd),4.33(1H,s),6.42(1H,s)。
或者,可如下實施此步驟:向存於水(500 ml)、EtOAc(1000 ml)及MeOH(500 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(82.87 g,302.69 mmol)中一次性添加偏過碘酸鈉(64.7 g,302.69 mmol)。將所得溶液於20℃下攪拌16小時。添加偏亞硫酸氫鈉(50 g)並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物過濾且隨後部分蒸發以去除MeOH。將有機層分離,經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。將水層用DCM(3×500 ml)洗滌。合併有機層,經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。合併殘餘物並溶解於DCM(400 ml)中並藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化。蒸發含有產物之部分並將殘餘物溶解於DCM(400 ml)中且隨後分至四個450 ml小瓶中。將鋁箔蓋置於每一小瓶頂部並在每一蓋中鑽幾個洞。將小瓶成對置於含有Et2O(1000 ml)之大器皿中,且隨後用第二玻璃皿覆蓋並密封並靜置11天。藉由過濾收集所得白色針狀物並於真空下乾燥。將結晶溶解於DCM(200 ml)中並置於450 ml小瓶中。將鋁箔蓋置於小瓶頂部並在蓋中鑽幾個洞。將小瓶置於含有Et2O(1500 ml)之大器皿中,且隨後用第二玻璃皿覆蓋並密封並靜置6天。藉由過濾收集所得結晶並於真空下乾燥,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(16.53 g,19%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),2.61(3H,s),3.29(1H,td),3.53(1H,td),3.68(1H,dd),3.76(2H,dd),3.95(1H,d),3.99(1H,dd),4.02(1H,s),4.31(1H,s),6.41(1H,s)。對掌性HPLC:(HP1100 System 5,20 μm Chiralpak AD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,12.19298.2%。
於真空中濃縮來自第一蒸氣擴散之濾液,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉及(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之約5:2混合物(54.7 g,62%)。
或者,可如下實施此步驟:向存於水(10.00 ml)、EtOAc(20 ml)及MeOH(10.00 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-(甲基硫甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(3.68 g,13.44 mmol)中一次性添加偏過碘酸鈉(2.87 g,13.44 mmol)。將所得溶液於20℃下攪拌16小時。將反應混合物用DCM(60 ml)稀釋且隨後過濾。分離DCM層並用DCM(3×40 ml)洗滌水層。合併有機物,經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(2.72 g,70%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.22(3H,d),2.64(3H,d),3.14-3.26(1H,m),3.45(1H,td),3.59(1H,dd),3.73(1H,d),3.88-3.96(2H,m),4.00(1H,d),4.07(1H,dt),4.33(1H,s),6.81(1H,s); m / z :(ESI+)MH+,290.43。
藉由製備型對掌性層析在Merck 100 mm 20 μm Chiralpak AD管柱上用異己烷:EtOH:TEA之50:50:0.1混合物作為洗脫劑等度洗脫純化(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(2.7 g,9.32 mmol)。蒸發含有產物之部分,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.38 g,51%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.29(3H,dd),2.56(3H,s),3.15-3.33(1H,m),3.46(1H,tt),3.55-3.83(3H,m),3.85-4.06(3H,m),4.31(1H,s),6.37(1H,s)。對掌性HPLC:(HP1100 System 6,20μm Chiralpak AD(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,7.197>99%。
及(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.27 g,47%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.28(3H,d),2.58(3H,s),3.26(1H,td),3.48(1H,td),3.62(1H,dt),3.77(2H,dd),3.88-4.13(3H,m),4.28(1H,s),6.37(1H,s)。對掌性HPLC:(HP1100 System 6,20μm Chiralpak AD(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,16.897>99%。
g)在空氣下向存於DCM(589 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(17.08 g,58.94 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(13.33 g,117.88 mmol)、氧化鎂(9.50 g,235.76 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.651 g,1.47 mmol)中添加二乙酸碘苯(18.98 g,58.94 mmol)。將所得懸浮液於20℃下攪拌24小時。再添加2,2,2-三氟乙醯胺(13.33 g,117.88 mmol)、氧化鎂(9.50 g,235.76 mmol)、二乙酸碘苯(18.98 g,58.94 mmol)及乙酸銠(11)二聚體(0.651 g,1.47 mmol)並將懸浮液於20℃下攪拌3天。過濾反應混合物且隨後向濾液中添加矽膠(100 g)並在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之20%至50% EtOAc之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-(R)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(19.39 g,82%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.22(3H,d),3.17-3.27(1H,m),3.44(1H,td),3.59(1H,dd),3.62(3H,s),3.74(1H,d),3.95(1H,dd),4.04(1H,br s),4.28(1H,s),5.08(2H,q),6.96(1H,s);m/z:(ESI+) MH+,401.12及403.13。
h) 於RT下向存於DME:水4:1(5 ml)中N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-(R)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(185 mg,0.46 mmol)、2 M Na2CO3水溶液(0.277 ml,0.55 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(193 mg,0.48 mmol)中一次性添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(8.10 mg,0.01 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌1小時,過濾且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發含有期望化合物之部分,從而獲得(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基甲基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(102 mg,41%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),3.21-3.38(1H,m),3.42(3H,d),3.45-3.57(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.78(1H,d),4.01(1H,dd),3.90-4.15(1H,br s),4.30(1H,s),4.64(1H,dd),4.84(1H,dd),6.49(1H,d);m/z :(ESI+) MH+,541.35。
用作起始材料之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可如下製備:a) 於20℃及氮下經1小時之時段向3 L固定燒瓶中之存於DME(750 ml)及庚烷(1500 ml)中之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150 g,1244.33 mmol)中逐份裝入3-氯苯并過氧酸(324 g,1444.67 mmol)。將所得漿液於20℃下攪拌18小時。藉由過濾收集沉澱,用DME/庚烷(1/25體積)(750 ml)洗滌並於真空及40℃下乾燥,從而獲得奶油色固體狀1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯(353 g,97%),其未經進一步純化即使用; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 6.59(1H,d),7.07(1H,dd),7.45(1H,d),7.55(1H,t),7.65(1H,dd),7.70(1H,ddd),7.87-7.93(2H,m),8.13(1H,d),12.42(1H,s),13.32(1H,s)。
b) 於20℃下經1小時之時段向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯(352.6 g,1212.93 mmol)存於(4.2體積)(1481 ml)中之攪拌漿液中逐滴添加2 M碳酸鉀溶液(910 ml,1819.39 mmol),將pH調節至10。向所得漿液中裝入水(2體積)(705 ml),於20℃下攪拌1小時。將漿液冷卻至0℃並保持1小時並過濾漿液,將固體用水(3體積,1050 ml)洗滌並於40℃下在真空爐中經P2O5乾燥過夜,從而獲得1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(118 g,73%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 6.58(1H,d),7.06(1H,dd),7.45(1H,d),7.64(1H,d),8.13(1H,d),12.44(1H,s);m/z:(ES+)(MH+MeCN)+,176.03。
c) 在氮氣氛下向3 L固定燒瓶中逐份裝入甲烷磺酸酐(363 g,2042.71 mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(137 g,1021.36 mmol)及存於DMF(10體積)(1370 ml)中之四甲基溴化銨(236 g,1532.03 mmol),在氮下經30分鐘時間冷卻至0℃。將所得懸浮液於20℃下攪拌24小時。將反應混合物用水(20體積,2740 ml)驟冷並將反應混合物用50%氫氧化鈉(約200 ml)調節至pH 7。裝入水(40體積,5480 ml)並將混合物冷卻至10℃並保持30分鐘。將固體過濾,用水(20體積,2740 ml)洗滌並將固體溶解於DCM/甲醇(4:1,2000 ml)中,經MgSO4乾燥並蒸發,從而提供淺褐色固體。將固體吸收於熱甲醇(2000 ml)中並逐滴添加水直至溶液變渾濁並靜置過夜。過濾出固體並丟棄,蒸發溶液並自MeCN(4000 ml)重結晶固體。過濾固體並用MeCN洗滌,從而獲得粉紅色固體狀4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(68.4 g,34%): 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) 6.40-6.45 (1H,m),7.33 (1H,d),7.57-7.63 (1H,m),8.09 (1H,t),12.02 (1H,s); m/z: (ES+) MH+,198.92。藉由Companion RF(反相C18,415 g管柱)使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑(MeCN開始為26%直至46%)純化粗製母液。蒸發含有期望化合物之部分,從而獲得粉紅色固體狀4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.4 g,3%); 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 6.43 (1H,dd),7.33 (1H,d),7.55-7.66 (1H,m),8.09 (1H,d),12.03 (1H,s); m/z: (ES+) MH+,199.22。d)於RT下向存於DCM (250 ml)中之4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.03 g,50.91 mmol)、甲苯磺醯基氯(19.41 g,101.81 mmol)及四丁基硫酸氫銨(0.519 g,1.53 mmol)中添加氫氧化鈉(31.4 ml,188.35 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌1小時。經由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應,去除有機層並將水層進一步用DCM (3×25 ml)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 ml)洗滌,經Na2SO4乾燥且隨後在減壓下濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之0%至20% EtOAc之梯度純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14.50 g,81%); 1 H NMR (400 MHz,CDCl3) 2.38 (3H,s),6.64 (1H,d),7.28(2H,d),7.36(1H,d),7.78(1H,d),8.06(2H,d),8.22(1H,d);m/z :(ES+)MH+,353.23。
e)於RT下向存於無水DMF(300 ml)中之4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14.5 g,41.28 mmol)、雙(戊醯)二硼(20.97 g,82.57 mmol)及乙酸鉀(12.16 g,123.85 mmol)中一次性添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(3.37 g,4.13 mmol)。將所得混合物於氮及90℃下攪拌24小時。在冷卻至RT後,添加1 N NaOH水溶液直至水層之pH為10。將水層用DCM(1 L)洗滌,用1 N HCl水溶液小心地酸化至pH 4,且隨後用DCM(3×300 ml)萃取。在減壓下濃縮有機層以獲得深褐色固體。將固體與二乙醚一起研磨,過濾並乾燥,從而獲得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.058 g,43%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.36(12H,s),2.35(3H,s),7.01(1H,d),7.22(2H,d),7.52(1H,d),7.74(1H,d),8.03(2H,m),8.42(1H,d);m/z :(ES+)MH+,399.40。於真空中濃縮母液並將殘餘物在異己烷中研磨,過濾並乾燥,從而獲得又一試樣4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.173 g,19%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.36(12H,s),2.35(3H,s),7.01(1H,d),7.23(2H,d),7.52(1H,d),7.74(1H,d),8.03(2H,d),8.42(1H,d);m/z :(ES+)MH+,399.40。
實例2.01及實例2.024-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)
環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(1.67 g,2.95 mmol)溶解於DME:水4:1(60 ml)中並加熱至50℃。隨後添加2 M氫氧化鈉水溶液(2.58 ml,5.16 mmol)並繼續加熱18小時。將反應混合物用2 M HCl(~2 ml)酸化至pH 5。將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物溶解於EtOAc(250 ml)中,並用水(200 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在矽膠(10 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性層析在Merck 50 mm,20 μm ChiralCel OJ管柱上用存於EtOH/MeOH(1:1)中之50%異己烷(經TEA修飾)作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。將含有期望化合物之部分蒸發至乾燥,從而獲得標題化合物:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.538 g,44%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )1.29(3H,d),1.51(3H,m),1.70-1.82(1H,m),3.11(3H,s),3.28(1H,m,為水峰所遮蓋),3.48-3.60(1H,m),3.68(1H,dd),3.75-3.87(2H,m),4.02(1H,dd),4.19(1H,d),4.60(1H,s),7.01(1H,s),7.23(1H,dd),7.51-7.67(1H,m),7.95(1H,d),8.34(1H,d),11.76(1H,s);m/z :(ES+)MH+,413.12。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫)Rf,9.013>99%。實例2.02:將4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(326 mg,0.79 mmol)溶解於DCM(3 ml)中。添加矽膠(0.5 g)並於真空中濃縮混合物。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5%MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。將純淨部分蒸發至乾燥並自EtOAc/n-庚烷結晶殘餘物,從而獲得白色結晶固體狀4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧定-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(256 mg,79%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )1.29(3H,d),1.39-1.60(3H,m),1.71-1.81(1H,m),3.10(3H,d),3.21-3.29(1H,m),3.52(1H,td),3.67(1H,dd),3.80(2H,t),4.01(1H,dd),4.19(1H,d),4.59(1H,s),7.01(1H,s),7.23(1H,dd),7.54-7.62(1H,m),7.95(1H,d),8.34(1H,d),11.75(1H,s)。DSC(M ettler-Toledo DSC 820,在穿孔鋁盤中以10℃/分鐘之加熱速率自30℃加熱至350℃運行試樣)峰,224.11℃。
及標題化合物:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.441 g,36%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.28(3H,d),1.40-1.58(3H,m),1.70-1.80(1H,m),3.10(3H,d),3.23-3.27(1H,m),3.51(1H,dt),3.66(1H,dd),3.80(2H,d),4.01(1H,dd),4.21(1H,d),4.56(1H,s),6.99(1H,s),7.22(1H,dd),7.54-7.61(1H,m),7.94(1H,d),8.33(1H,d),11.75(1H,s);m/z:(ES+)MH+,413.12。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫)Rf,15.685>99%。實例2.01:藉由自EtOH/水結晶純化4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66.5 mg),從而獲得4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.050 g); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.40(3H,d),1.59(2H,s),1.81(2H,s),2.41(1H,s),3.16(3H,s),3.39(1H,td),3.59-3.67(1H,m),3.77(1H,dd),3.86(1H,d),4.07(1H,dd),4.17(1H,d),4.54(1H,s),6.91(1H,s),7.34(1H,t),7.43(1H,t),8.05(1H,d),8.41(1H,d),9.14(1H,s)。
用作起始材料之(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉可如下製備:
a) 在空氣下向存於DCM(169 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(5.88 g,20.29 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(4.59 g,40.58 mmol)、氧化鎂(3.27 g,81.16 mmol)及乙酸銠(11)二聚體(0.224 g,0.51 mmol)中添加二乙酸碘苯(6.54 g,20.29 mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌3天。再添加2,2,2-三氟乙醯胺(1.15 g,10.15 mmol)、氧化鎂(0.818 g,20.29 mmol)、乙酸銠(II)二聚體(0.056 g,0.13 mmol)及二乙酸碘苯(1.64 g,5.07 mmol)並將懸浮液於RT下再攪拌24小時。過濾反應混合物並向濾液中添加矽膠(3 g)且隨後蒸發混合物。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之20%至50% EtOAc之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發含有產物之部分並將殘餘物與異己烷/甲基第三丁基醚一起研磨以產生固體,藉由過濾收集並於真空下乾燥,從而獲得N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(6.64 g,82%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),3.28(1H,dd),3.43(3H,d),3.46-3.59(1H,m),3.62-3.71(1H,m),3.79(1H,d),3.90-4.50(2H,br s),4.21(1H,s),4.66(1H,dd),4.86(1H,dd),6.50(1H,d); m / z :(ES+)MH+,401.01,402.93。
b) 向存於甲苯(500 ml)中之N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(5.2 g,12.97 mmol)、1,2-二溴乙烷(4.47 ml,51.90 mmol)及四丁基硫酸氫銨(0.441 g,1.30 mmol)中添加氫氧化鈉(Sigma-Aldrich 415413,d=1.515 g/ml,50 ml 50%溶液,937.57 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌24小時。再添加1,2-二溴乙烷(1.00 ml,11.60 mmol)並將混合物於RT下再攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc(500 ml)稀釋,並依序用水(750 ml)及飽和鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。將殘餘物溶解於DCM(100 ml)中且隨後藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.383 g,32%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.32(3H,d),1.39-1.48(2H,m),1.69-1.77(2H,m),3.12(3H,s),3.22-3.36(1H,m),3.54(1H,td),3.68(1H,dd),3.78(1H,d),3.90-4.10(1H,br s),4.00(1H,dd),4.33(1H,br s),6.79(1H,d);m/z:(ES+) MH+,331.08,333.00。
或者,可如下實施此步驟:於20℃及氮下向存於甲基THF(1000 ml)中之N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(27.12 g,67.66 mmol)、1,2-二溴乙烷(23.32 ml,270.66 mmol)及四辛基溴化銨(3.70 g,6.77 mmol)中添加氫氧化鈉(Sigma-Aldrich 415413,d=1.515 g/ml,217 ml 50%溶液,4059.84 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌24小時。再添加1,2-二溴乙烷(23.32 ml,270.66 mmol)並將混合物於20℃下再攪拌24小時。用甲基THF(1000 ml)稀釋反應混合物並分離水層。將有機層進一步用EtOAc(1000 ml)稀釋並用水(1500 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(14.80 g,66%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.21(3H,d),1.39(3H,m),1.62-1.71(1H,m),3.01(3H,s),3.43(1H,tt),3.58(1H,dd),3.72(1H,d),3.82(1H,d),3.93(1H,dd),4.01(1H,s),4.38(1H,s),6.96(1H,d);m/z:(ES+) MH+,331.46及333.43。
d) 在氮下向存於DME:水4:1(100 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.383 g,4.18 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(2.508 ml,5.02 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.665 g,4.18 mmol)中一次性添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.073 g,0.10 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物並用EtOAc(400 ml)稀釋,並依序用水(300 ml)及飽和鹽水(75 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在矽膠(30 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(2.174 g,92%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.37(3H,d),1.56(2H,m),1.83(2H,q),2.37(4H,s),3.16(3H,s),3.36(1H,td),3.60(1H,td),3.74(1H,dd),3.85(1H,d),4.01-4.19(2H,m),4.49(1H,s),6.95(1H,d),7.28(2H,d,為CDCL3峰所遮蓋),7.44(1H,t),7.82(1H,d),8.02-8.11(3H,m),8.52(1H,d);m/z:(ES+)MH+,567.11。
或者,可如下製備實例2.01及實例2.02:向存於DME(100 ml)/水(25.00 ml)中之(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(6.44 g,11.37 mmol)中添加2 M氫氧化鈉水溶液(9.95 ml,19.90 mmol)。將所得溶液於50℃下攪拌18小時。再添加2 M NaOH水溶液(18 ml,36.00 mmol)並將混合物於50℃下再攪拌3天。將反應混合物用2 M HCl(~22 ml)酸化至p H5。蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於DCM(250 ml)中並用水(200 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發至體積為約50 ml。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化溶液。蒸發純淨部分,從而獲得4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.440 g,52%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.27(3H,d),1.42(1H,dd),1.47-1.58(2H,m),1.68-1.80(1H,m),3.10(3H,s),3.24-3.31(1H,m),3.51(1H,t),3.66(1H,dd),3.80(1H,d),3.83-3.88(1H,m),4.00(1H,dd),4.20(1H,s),4.57(1H,s),6.99(1H,d),7.22(1H,dd),7.53-7.63(1H,m),7.94(1H,d),8.34(1H,t),11.80(1H,s);m/z:(ES+)MH+,,13.47。
在單獨實驗中,向存於DME(100 ml)/水(25.00 ml)中之(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)-2-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(4.92 g,8.68 mmoL)中添加2 M NaOH水溶液(7.60 mL,15.19 mmol)。將所得溶液於50℃下攪拌18小時。將反應混合物用2 M HCl(~5 mL)酸化至pH 5。蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於DCM(250 ml)中並用水(200 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發至體積為約50 ml。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得溶液。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.160 g,60%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.28(3H,d),1.41-1.59(3H,m),1.76(1H,dt),3.10(3H,d),3.31(1H,d),3.52(1H,t),3.67(1H,dd),3.80(2H,d),4.01(1H,dd),4.21(1H,d),4.58(1H,s),7.00(1H,d),7.22(1H,dd),7.54-7.63(1H,m),7.95(1H,d),8.33(1H,d),11.75(1H,s);m/z:(ES+) MH+,413.19。
合併4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之兩種試樣(4.56 g,11.05 mmol)並藉由製備型對掌性層析在Merck 100 mm ChiralCel OJ管柱(1550 g)上用存於EtOH/MeOH(1:1)中之50%異己烷(經TEA修飾)作為洗脫劑等度洗脫純化。合併並蒸發含有第一洗脫化合物之部分。將殘餘物溶解於DCM(50 ml)中並於真空中在二氧化矽(20 g)上濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.789 g,39%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.27(3H,d),1.43(1H,dd),1.46-1.58(2H,m),1.69-1.77(1H,m),3.10(3H,s),3.27(1H,td),3.51(1H,td),3.66(1H,dd),3.80(1H,d),3.85(1H,s),4.01(1H,dd),4.19(1H,d),4.59(1H,s),6.99(1H,s),7.22(1H,dd),7.54-7.63(1H,m),7.94(1H,d),8.33(1H,d),11.80(1H,s);m/z :(ES+) MH+,413.50。對掌性HPLC:(Kronlab製備系統,20μm Chiralpak OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫)Rf,9.684 99.4%。
合併並蒸發含有第二洗脫化合物之部分。將殘餘物溶解於DCM(50 ml)中並於真空中濃縮至矽膠(20 g)上。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.85 g,62%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.27(3H,d),1.38-1.46(1H,dd),1.51(2H,m),1.72-1.81(1H,m),3.10(3H,s),3.26(1H,td),3.51(1H,td),3.66(1H,dd),3.80(1H,d),3.84(1H,s),3.94-4.04(1H,dd),4.21(1H,d),4.56(1H,s),6.99(1H,s),7.22(1H,dd),7.53-7.63(1H,m),7.94(1H,d),8.33(1H,d),11.80(1H,s);m/z :(ES+) MH+,413.53。對掌性HPLC:(Kronlab製備系統,20μm Chiralpak OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫)Rf,18.287 99.3%。
實例2.02亦可如下製備:於RT下向存於DME:水4:1(5 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(63 mg,0.15 mmol)、2 M Na2CO3水溶液(0.089 ml,0.18 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(58.8 mg,0.15 mmol)中一次性添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(2.59 mg,3.69 μmol)。將反應混合物於90℃下攪拌4小時。添加2 M氫氧化鈉水溶液(0.131 ml,0.26 mmol)並將混合物於50℃下加熱18小時。將反應混合物用2 M HCl酸化至pH 7。過濾反應混合物且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發純淨部分並將殘餘物與異己烷及Et2O一起研磨以產生固體,藉由過濾收集並於真空下乾燥,從而獲得標題化合物(44.0 mg,71%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.40-1.61(3H,m),1.70-1.81(1H,m),3.10(3H,d),3.53(1H,dd),3.68(1H,dd),3.77-3.87(2H,m),4.02(1H,dd),4.19(1H,d),4.58(1H,s),7.01(1H,d),7.23(1H,dd),7.55-7.61(1H,m),7.95(1H,d),8.34(1H,d),11.75(1H,s).;m/z:(ES+) MH+,413.19。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫) Rf,9.023 88.0%,15.796 12.0%。
用作起始材料之(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉可如下製備:於20℃及氮下向存於甲基THF(1000 ml)中之N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-(R)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(19.39 g,48.38 mmol)、1,2-二溴乙烷(16.68 mL,193.51 mmol)及四辛基溴化銨(2.65 g,4.84 mmol)中添加氫氧化鈉(Sigma-Aldrich 415413,d=1.515 g/ml,155 ml 50%溶液,2902.66 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌24小時。用甲基THF(1000 ml)稀釋反應混合物並分離水層。將有機層進一步用EtOAc(1000 ml)稀釋且隨後用水(1500 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(6.88 g,43%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.32(3H,d),1.43(2H,q),1.72(2H,q),2.35(1H,s),3.09(3H,s),3.29(1H,td),3.53(1H,td),3.67(1H,dd),3.78(1H,d),4.00(2H,dd),4.32(1H,s),6.79(1H,s);m/z:(ES+)MH+,331.18及333.15。
實例2.02亦可如下製備:在氮下向(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.15 g,3.48 mmol)、2 M碳酸鈉溶液(6.95 ml,13.90 mmol)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基硼酸(1.877 g,3.48 mmol)中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.061 g,0.09 mmol)。將所得溶液於85℃下攪拌6小時。將反應混合物用EtOAc(200 ml)稀釋,並依序用水(200 ml)及飽和鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後在矽膠(10 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物(0.660 g,46%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.39(3H,d),1.53-1.61(2H,m),1.78-1.84(2H,m),2.43(1H,s),3.16(3H,s),3.39(1H,td),3.63(1H,td),3.77(1H,dd),3.86(1H,d),4.07(1H,dd),4.17(1H,d),4.53(1H,s),6.92(1H,s),7.34(1H,dd),7.41-7.47(1H,m),8.06(1H,d),8.43(1H,d),9.60(1H,s);m/z:(ES+) MH+,413.12。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1洗脫)Rf,8.113 98.9%。
用作起始材料之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基硼酸可如下製備:於20℃及氮下向存於THF(10 ml)中之氫化鈉(0.240 g,5.99 mmol)中逐滴添加存於THF(10 ml)中之4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.944 g,4.79 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃並經10分鐘逐滴添加存於己烷中之正丁基鋰(2.396 mL,5.99 mmol)並於-78℃下攪拌10分鐘。經2分鐘逐滴添加硼酸三異丙基酯(3.32 mL,14.37 mmol)並經1.5小時將反應混合物升溫至RT。將反應混合物用水(10 ml)驟冷並添加C18矽膠(10 g)並於真空中濃縮混合物。藉由反相急驟二氧化矽層析用存於水中之5%至40%乙腈之梯度洗脫純化所得固體。蒸發純淨部分,從而獲得1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基硼酸(0.590 g,76 %);m/z: (ES+) MH+,162.88。
實例2.03及實例2.04N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺及N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向存於DMA(10 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(319 mg,0.96 mmol)及N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(284 mg,1.93 mmol)中添加碳酸銫(942 mg,2.89 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌45小時。添加又一部分N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(284 mg,1.93 mmol)、碳酸銫(942 mg,2.89 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(98 mg,0.96 mmol)並將懸浮液於80℃下攪拌70小時。先後過濾及蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(250 ml)中,並依序用水(250 ml)及飽和鹽水(75 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在矽膠(5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性層析在Merck 50 mm,20 μm Chiralpak AS管柱上用存於IPA中之70%異己烷(經Et3N修飾)作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有期望化合物之部分,從而獲得標題化合物:N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(166 mg,39%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.47(2H,dq),1.55-1.66(1H,m),1.69-1.89(1H,m),3.01(3H,s),3.04(3H,d),3.30-3.39(1H,m),3.52(1H,td),3.66(1H,dd),3.80(1H,d),3.95(1H,s),4.01(1H,dd),4.09(1H,d),4.51(1H,s),6.77(1H,s),6.97(1H,t),7.08(1H,t),7.25(1H,d),8.08(1H,d),8.67(1H,d);m/z :(ES+) MH+,442.09。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/IPA/TEA 70/30/0.1洗脫) Rf,12.219>99%。
及標題化合物:N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(123 mg,29%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.33(3H,t),1.45-1.61(2H,m),1.61-1.68(1H,m),1.80-1.89(1H,m),3.07(3H,s),3.09(3H,d),3.39(1H,dd),3.58(1H,td),3.72(1H,dd),3.86(1H,d),4.01(1H,s),4.06(1H,dd),4.15(1H,d),4.55(1H,s),6.82(1H,s),7.03(1H,t),7.14(1H,t),7.31(1H,d),8.14(1H,d),8.73(1H,d); m / z :(ES+) MH+,442.09。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/IPA/TEA 70/30/0.1洗脫)Rf,25.093>99%。
實例2.03亦可如下製備:將(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(179 mg,0.54 mmol)、N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(159 mg,1.08 mmol)及碳酸銫(529 mg,1.62 mmol)懸浮於DMA(2 ml)中並密封至微波試管中。將反應混合物在微波反應器中加熱至80℃並保持90分鐘且隨後冷卻至RT。過濾反應混合物且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發含有期望化合物之部分以獲得固體(55.0 mg)。在另一程序中:將(R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(89 mg,0.27 mmol)、N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(79 mg,0.54 mmol)及碳酸銫(263 mg,0.81 mmol)懸浮於DMA(2 ml)中並密封至微波試管中。將反應混合物在微波反應器中加熱至80℃並保持5小時且隨後冷卻至RT。過濾反應混合物,並與前一程序之固體合併且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1%NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發含有期望化合物之部分並藉由製備型HPLC使用水(含有0.1%甲酸)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑純化殘餘物。蒸發含有期望化合物之部分並藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑再次純化殘餘物。蒸發含有期望化合物之部分,從而獲得標題化合物(38.4 mg,32%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.52(3H,m),1.72-1.86(1H,m),3.02(3H,s),3.03(3H,d),3.26-3.33(1H,m),3.52(1H,t),3.66(1H,d),3.80(1H,d),4.01(2H,m),4.12(1H,s,為甲醇峰所遮蓋),4.51(1H,s),6.77(1H,s),6.98(1H,t),7.09(1H,t),7.25(1H,d),8.08(1H,d),8.71(1H,d);m/z:(ES+) MH+,442.16。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/IPA/TEA 70/30/0.1洗脫)Rf,11.98497.9%。
用作起始材料之N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺可如下製備:向高壓釜PV10832(Hastelloy 450 ml)中裝入2-氯-1H-苯并[d]咪唑(20 g,131.08 mmol)與甲基胺(260 mL,131.08 mmol)並在其手推車上密封並將所得溶液在高壓鼓風單元60中加熱至160℃並保持16小時。高壓釜中之壓力達到11巴。在減壓下去除溶劑以獲得褐色油。添加EtOH並再次去除溶劑以獲得褐色發泡體。將發泡體溶解於最少之熱丙酮中。隨後使其冷卻。過濾所得固體,獲得N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(9.91 g,51%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 2.83(3H,s),6.87-7.00(2H,m),7.05-7.25(2H,m),7.49(1H,s)。
實例2.05及實例2.064-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-引哚及4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
向存於DME:水4:1(8.575 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(400 mg,1.21 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(0.725 ml,1.45 mmol)及1H-吲哚-4-基硼酸(234 mg,1.45 mmol)中一次性添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(8.49 mg,0.01 mmol)並將混合物密封於微波試管中。將反應混合物在微波反應器中加熱至110℃並保持1小時且隨後冷卻至RT。將混合物用EtOAc(50 ml)稀釋,並依序用水(50 ml)及飽和鹽水(50 ml)洗滌。蒸發有機層並藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至100% EtOAc之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性層析在20 μm Chiralpak IA(50 mm×250 mm)管柱上用己烷:EtOH:TEA之50:50:0.1混合物作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚(43.8 mg,24%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.33(3H,d),1.49(1H,dd),1.52-1.63(2H,m),1.75-1.84(1H,m),3.16(3H,s),3.53-3.62(1H,m),3.72(1H,dd),3.79-3.89(2H,m),4.06(1H,dd),4.23(1H,d),4.65(1H,s),6.96(1H,s),7.25(1H,t),7.37(1H,s),7.50(1H,t),7.59(1H,d),8.09-8.13(1H,m),11.27(1H,s);m/z:(ES+) MH+,412.24。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫) Rf,8.690>99%。
及標題化合物:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚(93.5 mg,52%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.28(3H,d),1.41-1.46(1H,m),1.50(2H,td),1.75(1H,dd),3.11(3H,s),3.52(1H,dd),3.64-3.70(1H,m),3.73-3.83(2H,m),4.01(1H,d),4.20(1H,d),4.56(1H,s),6.89(1H,s),7.19(1H,t),7.32(1H,s),7.44(1H,s),7.53(1H,d),8.04-8.08(1H,m),11.22(1H,s);m/z :(ES+) MH+,412.24。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脫)Rf,36.980 >99%。
向存於DME:水4:1(2.015 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.094 g,0.28 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(0.170 ml,0.34 mmol)及1H-吲哚-4-基硼酸(0.055 g,0.34 mmol)中一次性添加二氯雙(三苯基膦)鈀(11) (1.994 mg,2.84 μmol)並密封至微波試管中。將反應混合物在微波反應器中加熱至110℃並保持1小時且隨後冷卻至RT。使冷卻之反應混合物穿過PS-Thiol柱且隨後藉由製備型HPLC用水(含有0.1%甲酸)及MeCN之極性逐漸減小之混合物洗脫純化。蒸發含有產物之部分並藉由離子交換層析使用SCX管柱純化殘餘物。自該管柱使用2 M NH3/MeOH洗脫期望產物並蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物(0.075 g,64%); 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) 1.27 (3H,d),1.39-1.56 (3H,m),1.69-1.78 (1H,m),3.10 (3H,d),3.52 (1H,td),3.66 (1H,dd),3.72-3.83 (2H,m),4.00 (1H,dd),4.20 (1H,d),4.57 (1H,s),6.89 (1H,d),7.18(1H,t),7.31 (1H,t),7.43 (1H,t),7.53 (1H,d),8.05 (1H,dd),11.21 (1H,s);m/z: (ES+) MH+,412.55。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5 μm Chiralpak AS-H (250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,4.511 >99%。
用作起始材料之(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉可如下製備:
a) 在空氣下向存於DCM(2433 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(70.5 g,243.29 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(55.0 g,486.57 mmol)、氧化鎂(39.2 g,973.15 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(2.69 g,6.08 mmol)中添加二乙酸碘苯(78 g,243.29 mmol)。將所得懸浮液於20℃下攪拌24小時。再添加2,2,2-三氟乙醯胺(13.75 g,121.64 mmol)、氧化鎂(9.81 g,243.29 mmol)、二乙酸碘苯(19.59 g,60.82 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.672 g,1.52 mmol)並將懸浮液於20℃下攪拌1天。過濾反應混合物且隨後向濾液中添加矽膠(200 g)並在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽上急驟層析用存於庚烷中之20%至50% EtOAc之梯度洗脫純化所得粉末。濃縮純淨部分並藉由過濾收集所得沉澱,從而獲得呈S:R異構體之7:1混合物形式的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(26.14 g,27%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.33(3H,d),3.28(1H,dd),3.42(3H,d),3.46-3.57(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.79(1H,d),4.02(1H,dd),4.65(1H,d),4.85(1H,dd),6.49(1H,d);m/z:(ES+) MH+,400.94及402.85。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5μm Chiralpak AD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/EtOH 50/50洗脫) Rf,4.36712.5%,6.053 87.5%。
於真空中濃縮母液以產生無色膠。將膠與異己烷一起研磨以產生固體,藉由過濾收集並於真空下乾燥,從而獲得呈R:S異構體之2.8:1混合物形式之N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(47.1 g,48%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3)1.33(3H,d),3.31(1H,t),3.42(3H,d),3.47-3.57(1H,m),3.62-3.70(1H,m),3.79(1H,d),4.02(1H,dd),4.65(1H,dd),4.86(1H,dd),6.49(1H,d);m/z :(ES+)MH+,400.94及402.86。對掌性HPLC:(HP1100 System4,5 μm Chiralpak AD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/EtOH 50/50洗脫)Rf,4.365 73.5%,6.067 26.4%。
b)於20℃及氮下向存於甲基THF(2 ml)中之N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺之S: R異構體的7: 1混合物(0.209 g,0.69 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.236 ml,2.74 mmol)及四辛基溴化銨(0.037 g,0.07 mmol)中添加氫氧化銫-水合物(0.390 g,3.43 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌16小時。再添加1,2-二溴乙烷(0.236 mL,2.74 mmol)並將混合物於20℃下攪拌24小時。添加氫氧化銫-水合物之第二部分(0.390 g,3.43 mmol)並將混合物攪拌一周。過濾反應混合物並向濾液中添加矽膠(5 g)。於真空中濃縮混合物且隨後藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5%MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.099 g,44%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3)1.31(3H,t),1.43(2H,h),1.67-1.75(2H,m),2.33(1H,s),3.09(3H,s),3.29(1H,td),3.53(1H,td),3.67(1H,dd),3.78(1H,d),4.00(2H,dd+寬s),4.33(1H,s),6.78(1H,s);m/z:(ES+) MH+,331.04及332.99。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,5 μm Chiralpak AD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/IPA/TEA 70/30/0.1洗脫)Rf,5.94889.5%。
向存於DMA(9.07 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.3 g,0.91 mmol)及1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.121 g,0.91 mmol)中添加碳酸銫(1.773 g,5.44 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌3天。蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於EtOAc(500 mL)中,且隨後依序用水(400 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌混合物。用EtOAc(4×500 mL)洗滌水層。合併有機層,且隨後經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。將殘餘物溶解於DCM(100 mL)中並藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至15% MeOH之梯度洗脫純化所得溶液。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性層析在20 μm Chiralpak IA(50 mm×250 mm)管柱上用己烷:IPA:AcOH:TEA之50:50:0.2:0.1混合物作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分,從而獲得第一洗脫標題化合物(0.045 g,23%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.40-1.49(2H,m),1.50-1.58(1H,m),1.71-1.84(1H,m),3.02(3H,s),3.52(1H,t),3.67(1H,d),3.80(1H,d),3.93(1H,s),4.01(1H,d),4.09(1H,s),4.48(1H,s),6.87(1H,s),6.97(1H,dd),7.07(1H,dd),7.18(1H,d),7.65(2H,s),8.08(1H,d);m/z:(ES+) MH+,428.10。對掌性HPLC:(HP1100 System 3,20 μm Chiralpak IA(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/IPA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1洗脫) Rf,5.653 93.8%。
及第二洗脫標題化合物(0.030 g,15%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.44(2H,s),1.50-1.58(1H,m),1.72-1.82(1H,m),3.01(3H,s),3.47-3.57(1H,m),3.63-3.70(1H,m),3.78(1H,s),3.94(1H,s),3.97-4.05(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.43-4.55(1H,m),6.88(1H,s),6.98(1H,d),7.07(1H,s),7.18(1H,d),7.66(2H,s),8.07(1H,d).;m/z:(ES+) MH+,428.10。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak IA(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/IPA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1洗脫) Rf,7.031 96.9%。
向存於DMA(20.15 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.64 g,1.93 mmol)及7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.639 g,3.87 mmol)中添加碳酸銫(1.891 g,5.80 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌45小時。添加其他部分之7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.639 g,3.87 mmol)、碳酸銫(1.891 g,5.80 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(0.197 g,1.93 mmol)並將懸浮液於80℃下再攪拌70小時。過濾反應混合物並將濾液用EtOAc(250 mL)稀釋且隨後依序用水(250 mL)及飽和鹽水(75 mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後直接在二氧化矽(5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性HPLC在20 μm Chiralpak IA(50 mm×250 mm)管柱上用己烷:IPA:AcOH:TEA之50:50:0.2:0.1混合物作為洗脫劑洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分,從而獲得第一洗脫標題化合物(0.138 g,16%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.50(2H,dd),1.60(1H,d),1.80(1H,s),3.01(3H,s),3.06(3H,d),3.33(1H,d),3.51(1H,d),3.66(1H,d),3.80(1H,d),3.99(1H,s),4.02(1H,s),4.08(1H,s),4.50(1H,s),6.79(1H,s),6.96(2H,dd),7.92(1H,d),8.79(1H,d);m/z :(ES+) MH+,460.08。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脫)Rf,10.697>99%。
及第二洗脫標題化合物(0.183 g,21%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.50(2H,d),1.59(1H,d),1.79(1H,s),3.02(3H,s),3.06(3H,d),3.33(1H,d),3.52(1H,t),3.67(1H,d),3.80(1H,d),3.98(1H,s),4.01(1H,d),4.08(1H,s),4.50(1H,s),6.79(1H,s),6.96(2H,dd),7.92(1H,d),8.79(1H,d);m/z:(ES+) MH+,460.08。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak AS(250 mm×4.6 mm)管柱,用庚烷/IPA/TEA 70/30/0.1洗脫)Rf,18.427 99.8%。
用作起始材料之7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺係如下製備:
a) 於RT下將3-氟苯-1,2-二胺(0.600 g,4.76 mmol)溶解於THF(14.82 ml)中並添加1,1'-羰基二咪唑(0.848 g,5.23 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌過夜且隨後於50℃下加熱24小時。將混合物冷卻至RT並添加存於MeOH中之氨(1.5 ml)並將混合物攪拌30分鐘。將混合物用水(40 ml)稀釋且藉由過濾收集所得褐色固體,用水洗滌且隨後在真空中乾燥,從而獲得4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.700 g,97%),其未經進一步純化即用於下一步驟中; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 6.81(2H,ddd),6.88-6.95(1H,m),10.82(1H,s),11.08(1H,s); m / z :(ES-)M-H-,151.19。
b) 將4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.7 g,4.60 mmol)存於磷醯氯中之溶液(14.11 ml,151.39 mmol)於100℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至RT並在真空中蒸發過量磷醯氯。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)緩慢中和殘餘物(注意:放熱),且隨後用EtOAc(3×20 ml)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽水洗滌且隨後經Na2SO4乾燥,過濾並蒸發,從而獲得2-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(0.740 g,94%),其未經進一步純化即用於下一步驟中; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 7.01-7.11(1H,m),7.23(1H,td),7.32(1H,s),13.59(1H,s); m / z :(ES+)MH+,171.20。c)向高壓釜PV10832(Parr 160 ml)中裝入2-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.7 g,9.97 mmol)與甲基胺(40% EtOH溶液,50 ml,9.97 mmol)並在其手推車上密封並將所得溶液在高壓鼓風單元60中加熱至160℃並保持16小時。高壓釜中之壓力達到13巴。蒸發混合物並將殘餘物溶解於MeOH中且隨後添加至SCX管柱中。用存於MeOH中之7 N氨洗脫管柱並蒸發含有產物之部分,留下褐色油。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之5%至20% MeOH之梯度洗脫純化油。蒸發純淨部分,從而獲得7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.230 g,75%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 2.88(3H,d),6.54(1H,bs),6.67-6.73(1H,m),6.81(1H,dd),6.95(1H,d);m/z:(ES+) MH+,166.00。
向TFA(5 ml)及DCM(5.00 ml)中添加4-(4-((R)-3-甲基嗎啉基)-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.223 g,0.44 mmol)。將所得溶液於RT下攪拌1小時。蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑純化殘餘物。蒸發含有期望化合物之部分並將殘餘物與Et2O一起研磨以產生固體,藉由過濾收集並於真空下乾燥,從而獲得標題化合物(0.086 g,48%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.29(3H,d),1.40-1.60(3H,m),1.76(1H,d),3.11(3H,s),3.12-3.21(1H,m),3.53(1H,t),3.68(1H,d),3.80(2H,d),4.01(1H,d),4.20(1H,s),4.58(1H,s),6.95(1H,d),7.28(1H,s),7.71(1H,s),8.83(1H,s),9.08(1H,s),11.75(1H,s);m/z:(ES+) MH+,413.16。
用作起始材料之4-(4-((R)-3-甲基嗎啉基)-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯係如下製備:在氮下向存於二噁烷(100 ml)中之4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.24 g,4.17 mmol)、乙酸鉀(2.87 g,29.21 mmol)及雙(戊醯)二硼(4.73 g,18.63 mmol)中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.906 g,1.25 mmol)。將所得溶液於回流下攪拌3天以獲得boc與de-boc產物之約2:1混合物。在氮下向此混合物中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.017 g,0.02 mmol)、(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.318 g,0.96 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(0.577 mL,1.15 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物,用EtOAc(400 ml)稀釋,且隨後依序用水(300 ml)及飽和鹽水(75 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後直接在二氧化矽(30 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得4-(4-((R)-3-甲基嗎啉基)-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.227 g,46%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.28(3H,d),1.40-1.61(3H,m),1.68(9H,s),1.76(1H,dd),3.09(3H,d),3.24(1H,m),3.52(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(2H,d),4.00(1H,dd),4.19(1H,s),4.56(1H,s),7.00(1H,d),7.57(1H,d),8.00(1H,d),9.25(1H,s),9.37(1H,s);m/z:(ES+) MH+,513.19。
向存於DMA(10 ml)中之N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(0.7 g,1.63 mmol)及N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.360 g,2.45 mmol)中添加碳酸銫(3.19 g,9.79 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌5小時。過濾反應混合物並隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC使用水(含有1%NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑純化殘餘物。將含有期望化合物之部分蒸發至乾燥並藉由製備型對掌性HPLC在Merck 50 mm,20 μm ChiralCel OJ管柱上用存於異己烷中20% EtOH(經Et3N修飾)作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有第一洗脫化合物之部分,並將殘餘物溶解於DCM(20 ml)中且隨後在二氧化矽(1 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物:N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(66.3 mg,36%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.76(6H,d),2.78(3H,d),3.03(3H,d),3.33-3.41(1H,m),3.47-3.58(1H,m),3.68(1H,dd),3.81(1H,d),3.89(1H,s),4.02(1H,dd),4.12(1H,d),4.53(1H,s),6.80(1H,s),6.98(1H,dd),7.08(1H,t),7.24(1H,d),8.10(1H,d),8.69(1H,d);m/z:(ES+) MH+,444.18。對掌性HPLC:(HP1100 System 5,20 μm Chiralcel OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/TEA 80/20/0.1洗脫) Rf,21.886>99%。
蒸發含有第二洗脫化合物之部分,並將殘餘物溶解於DCM(20 ml)中且隨後在矽膠(1 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得標題化合物:N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(62.4 mg,34%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.31(3H,d),1.76(6H,d),2.78(3H,d),3.03(3H,d),3.33-3.39(1H,m),3.54(1H,td),3.68(1H,dd),3.81(1H,d),3.88(1H,s),4.02(1H,dd),4.12(1H,d),4.53(1H,s),6.80(1H,s),6.92-7.01(1H,m),7.08(1H,td),7.24(1H,d),8.10(1H,d),8.69(1H,d);m/z:(ES+) MH+,444.15。對掌性HPLC:(HP1100 System 5,20 μm Chiralcel OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用異己烷/EtOH/TEA 80/20/0.1洗脫) Rf,34.353 99.4%。
用作起始材料之N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺係如下製備:
a) 將(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.75 g,6.04 mmol)溶解於DMF(34.6 ml)中,向此中緩慢添加NaH(0.604 g,15.10 mmol)並將反應混合物於RT下攪拌5分鐘。向混合物中快速添加碘甲烷(0.944 ml,15.10 mmol)並將混合物攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50 mL)驟冷,用DCM(3×50 mL)萃取並使合併之有機層穿過相分離管柱且隨後蒸發以獲得黃色膠。向膠中添加水(50 mL)並將混合物用EtOAc(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至3% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亞磺醯基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.693 g,88%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.19(3H,d),1.49(6H,dd),2.17(3H,t),3.19(1H,dd),3.37-3.48(1H,m),3.57(1H,dd),3.71(1H,d),3.92(1H,d),4.03(1H,s),4.41(1H,s),6.70(1H,s);m/z:(ES+) MH+,318.09及320.04。
b) 向存於DCM(100 mL)中之(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亞磺醯基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.693 g,5.33 mmol)、氧化鎂(0.859 g,21.31 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(1.204 g,10.65 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.059 g,0.13 mmol)中添加二乙酸碘苯(1.716 g,5.33 mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌18小時。經由矽藻土過濾反應混合物且隨後於真空中在二氧化矽(15 g)上濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至10% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(0.700 g,31%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.20(3H,dd),1.83(6H,d),3.20(1H,dd),3.41(1H,dddd),3.56(1H,d),3.59(3H,d),3.72(1H,d),3.94(1H,dd),4.07(1H,s),4.45(1H,s),6.93(1H,d);m/z:(ES+) MH+,429.4及431.5。
向存於DMA(20 ml)中之N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(1.00 g,2.12 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.217 g,2.12 mmol)及N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.313 g,2.12 mmol)中添加碳酸銫(2.076 g,6.37 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌18小時。先後過濾及蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中並依序先後用水(100 mL)及飽和鹽水(10 mL)洗滌。用EtOAc(2×100 mL)洗滌水層。合併有機層,經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分並藉由製備型對掌性HPLC在ChiralCel OD管柱上用存於EtOH中50%己烷(經Et3N修飾)作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有第一洗脫異構體1之部分,並將殘餘物溶解於DCM(10 ml)中且隨後在二氧化矽(0.5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得異構體1(58.0 mg,36%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) 1.31(3H,d),2.19-2.35(2H,m),2.65-2.75(5H,m),3.02(2H,d),3.24(2H,dd),3.33-3.39(1H,m),3.56(1H,td),3.71(1H,dd),3.81(1H,d),3.87-3.97(2H,m),4.03(1H,dd),4.06(1H,s),4.16(1H,d),4.53(1H,s),6.90(1H,s),6.99(1H,td),7.09(1H,td),7.26(1H,dd),8.06(1H,d),8.39(1H,q);m/z:(ES+) MH+,486.53。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,8.874>99%。
蒸發含有第二洗脫異構體2之部分,並將殘餘物溶解於DCM(10 mL)中且隨後在矽膠(0.5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至7% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得異構體2(71.8 mg,44%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),2.19-2.36(2H,m),2.61-2.76(5H,m),3.02(3H,d),3.18-3.27(2H,m),3.36(1H,dd),3.56(1H,td),3.71(1H,dd),3.81(1H,d),3.93(2H,dd),4.00-4.08(2H,m),4.17(1H,d),4.52(1H,s),6.91(1H,s),6.99(1H,td),7.09(1H,td),7.26(1H,d),8.06(1H,d),8.39(1H,q);m/z:(ES+) MH+,486.57。對掌性HPLC:(HP1100 System 4,20 μm Chiralpak OJ(250 mm×4.6 mm)管柱,用己烷/EtOH/TEA 50/50/0.1洗脫)Rf,12.742>99%。
用作起始材料之N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺可如下製備:
a) 向存於甲基THF(20.05 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(2.2 g,7.59 mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.79 ml,30.37 mmol)及四辛基溴化銨(0.415 g,0.76 mmol)中添加氫氧化鈉(50% w/w)(20.04 ml,379.60 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌90分鐘。將反應混合物用THF(50 mL)稀釋,並依序用水(50 ml)及飽和鹽水(5 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後在二氧化矽(30 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(4-(甲基亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.360 g,50%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.84-1.96(1H,m),2.02(1H,td),2.09(3H,d),2.27-2.45(2H,m),3.14(1H,d),3.10-3.26(3H,m),3.24(1H,d),3.33-3.41(1H,m),3.45(1H,td),3.60(1H,dd),3.71(1H,d),3.78-3.87(1H,m),3.87-3.97(2H,m),4.07(1H,d),4.32-4.48(1H,m),6.76(1H,s);m/z:(ES+) MH+,360.11及362.06。
b) 向存於DCM(20 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(4-(甲基亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(0.88 g,2.45 mmol)、氧化鎂(0.394 g,9.78 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(0.553 g,4.89 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.027 g,0.06 mmol)中添加二乙酸碘苯(0.788 g,2.45 mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌18小時。經由矽藻土過濾反應混合物且隨後於真空中在二氧化矽(50 g)上濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之20%至60% EtOAc之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(1.018 g,88%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.34(3H,dd),2.49(1H,td),2.63(2H,ddd),2.75-2.82(1H,m),3.26(3H,d),3.29-3.41(3H,m),3.49(1H,s),3.51-3.60(1H,m),3.63-3.73(1H,m),3.80(1H,d),3.98-4.11(4H,m),6.68(1H,d);m/z:(ES-) M-H-,469.04及471.03。
在氮下向雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(A-Phos)(7.52 mg,10.62 μmol)中添加N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-(S)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(50 mg,0.11 mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(17.09 mg,0.11 mmol)、4,4'-二-第三丁基聯苯(5.66 mg,0.02 mmol)及碳酸鉀(29.3 mg,0.21 mmol)存於脫氣DME:水(4:1)(2.5 mL)中之溶液。將所得混合物於RT下攪拌2小時且隨後於55℃下攪拌20小時。過濾反應混合物且隨後藉由製備型HPLC使用水(含有1% NH3)及MeCN之極性逐漸減小之混合物作為洗脫劑進行純化。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物(20.80 mg,43%); 1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) 1.28(3H,d),2.19-2.36(2H,m),2.72(3H,d),2.84(2H,t),3.18(1H,t),3.20-3.29(2H,m),3.56(1H,td),3.71(1H,dd),3.81(2H,d),3.95(2H,t),4.03(1H,dd),4.29(1H,d),4.59(1H,s),6.87(1H,d),7.20(1H,t),7.27(1H,t),7.41-7.49(1H,m),7.54(1H,dd),8.11(1H,dd),11.24(1H,s);m/z:(ES+) MH+,456.54。
用作起始材料之N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-(S)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺可如下製備:
a) 向存於甲基THF(12.34 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.8 g,6.21 mmol)、氫氧化鈉(16.40 ml,310.58 mmol)及四辛基溴化銨(0.340 g,0.62 mmol)中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.323 ml,18.63 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌24小時。將反應混合物用甲基THF(50 mL)稀釋,且隨後用水(100 mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在二氧化矽(5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(4-((S)-甲基亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.461 g,65%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.34(3H,d),1.84-1.94(1H,m),2.10(3H,s),2.24-2.37(2H,m),2.44(1H,ddd),3.30(1H,td),3.41(1H,ddd),3.51-3.64(2H,m),3.65-3.73(1H,m),3.75-3.82(1H,m),3.90-4.08(4H,m),4.36(1H,s),6.46(1H,s);m/z:(ES+) MH+,360.15及362.11。
b) 向存於DCM(20.29 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-(4-((S)-甲基亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.46 g,4.06 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(0.459 g,4.06 mmol)、乙酸銠(II)二聚體(0.045 g,0.10 mmol)及氧化鎂(0.654 g,16.23 mmol)中添加二乙酸碘苯(1.437 g,4.46 mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌48小時。再添加2,2,2-三氟乙醯胺(0.459 g,4.06 mmol)、氧化鎂(0.654 g,16.23 mmol)、二乙酸碘苯(1.437 g,4.46 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.045 g,0.10 mmol)並將懸浮液於RT下再攪拌24小時。過濾反應混合物且隨後在二氧化矽(5 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於異己烷中之20%至100% EtOAc之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}四氫-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧離子基-λ6-(S)-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(1.421 g,74%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) 1.20(3H,d),2.19-2.31(2H,m),2.72-2.84(2H,m),3.11-3.28(3H,m),3.40-3.45(1H,m),3.46(3H,s),3.53-3.61(1H,m),3.74(1H,d),3.94(3H,d),4.12(1H,s),4.47(1H,s),7.05(1H,s);m/z:(ES+) MH+,471.04及473.00。
向存於DMA(8 ml)中之N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺之R:S異構體之約4.3:1混合物(0.600 g,1.40 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.143 g,1.40 mmol)及7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.347 g,2.10 mmol)中添加碳酸銫(2.74 g,8.41 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌5小時。過濾反應混合物,用EtOAc(100 ml)稀釋,並依序用水(100 ml)、水(100 ml)及飽和鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性層析在Merck 50 mm,20 μm Chiracel OJ管柱上用庚烷/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1作為洗脫劑等度洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物:4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(278 mg,43%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.77(6H,d),2.79(3H,s),3.05(3H,d),3.35(1H,dd),3.47-3.59(1H,td),3.69(1H,dd),3.81(1H,d),3.93(1H,s),4.03(1H,dd),4.12(1H,d),4.53(1H,s),6.83(1H,s),6.90-7.01(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.81(1H,q);m/z:(ES+) MH+,462.53。對掌性HPLC:(Gilson prep,50mm 20μm Chiralcel OJ管柱,用庚烷/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1洗脫)Rf,10.163>99%。
及4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(96 mg,15%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.33(3H,d),1.79(6H,d),2.83(3H,s),3.09(3H,d),3.38(1H,dd),3.59(1H,td),3.73(1H,dd),3.86(1H,d),3.97(1H,s),4.06(1H,dd),4.16(1H,d),4.59(1H,s),6.88(1H,s),6.94-7.05(2H,m),7.94-8.02(1H,m),8.86(1H,q);m/z:(ES+) MH+,462.53。對掌性HPLC:(Gilson prep,50 mm 20 μm Chiralcel OJ管柱,用庚烷/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1洗脫)Rf,14.239>99%。
用作起始材料之N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺係如下製備:
a) 向存於甲基THF(110 ml)中之(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亞磺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(5.44 g,18.77 mmol)、四辛基溴化銨(1.026 g,1.88 mmol)及氫氧化鈉(49.6 ml,938.64 mmol)中添加碘甲烷(4.70 ml,75.09 mmol)。將所得混合物於RT下攪拌18小時。用水(250 ml)稀釋反應混合物。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在矽膠(10 g)上蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化所得粉末。蒸發純淨部分,從而獲得(R)-4-(2-氯-6-(2-((R)-甲基亞磺醯基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(3.10 g,52%); 1 H NMR(400 MHz,CDCl3) 1.32(3H,t),1.59(3H,s),1.64(3H,s),2.23(3H,d),3.22-3.36(1H,m),3.48-3.59(1H,m),3.69(1H,dd),3.73-3.81(1H,m),4.00(1H,dd),4.05(1H,d),4.31(1H,s),6.45(1H,d);m/z:(ES+) MH+,318.02及319.98。
b) 向(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亞磺醯基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.03 g,3.24 mmol)、(3R)-4-(2-氯-6-(2-((R)-甲基亞磺醯基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(1.7 g,5.35 mmol)、氧化鎂(1.385 g,34.36 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(1.942 g,17.18 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.095 g,0.21 mmol)存於DCM(72 ml)中之混合物中添加二乙酸碘苯(2.77 g,8.59 mmol)。將所得懸浮液於RT下攪拌70小時。再添加氧化鎂(0.69 g,17.18 mmol)、二乙酸碘苯(1.38 g,4.30 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(0.97 g,8.59 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.048 g,0.105 mmol)並將混合物於RT下攪拌18小時。經由矽藻土過濾反應混合物並隨後在真空中濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用存於庚烷中之20%至50%EtOAc之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺之約4.3:1之R:S混合物(1.705 g,46%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.18(3H,d),1.83(6H,s),3.20-3.24(1H,m),3.36-3.48(1H,m),3.53-3.65(4H,m),3.68-3.79(1H,m),3.94(1H,dd),4.03-4.07(1H,m),4.43-4.47(1H,m),6.94(1H,s); m / z :(ES-) M-H-,427.26。
向存於DMA(16 ml)中之N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺之約4.3:1 R:S異構體混合物(1.10 g,2.56 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.262 g,2.56 mmol)及6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.720 g,4.36 mmol)中添加碳酸銫(5.01 g,15.39 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌5小時。過濾反應混合物。將反應混合物用EtOAc(100 ml)稀釋,並依序用水(100 ml)、水(100 ml)及飽和鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾且隨後蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分並藉由製備型對掌性SFC在5 μm Chiracel OJ-H SFC(250mm×10mm)管柱上用CO2/MeOH+0.5 N,NDMEA 90/10作為洗脫劑洗脫純化殘餘物。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物:6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(198 mg,17%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.32(3H,d),1.77(6H,d),2.78(3H,s),3.02(3H,d),3.33-3.40(1H,m),3.55(1H,td),3.69(1H,dd),3.83(1H,d),3.92(1H,s),3.97-4.15(2H,m),4.53(1H,d),6.84(1H,s),6.91-6.95(1H,m),7.21(1H,dd),7.89(1H,dd),8.66(1H,q);m/z :(ES+) MH+,462.51。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,5.5698.9%。
及標題化合物:5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(61 mg,5%)作為第四洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.77(6H,d),2.78(3H,s),3.03(3H,d),3.32-3.36(1H,m),3.54(1H,td),3.68(1H,dd),3.81(1H,d),3.91(1H,s),3.97-4.15(2H,m),4.53(1H,d),6.72-6.84(2H,m),7.04(1H,dd),8.06(1H,dd),8.86(1H,q);m/z:(ES+) MH+,462.53。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,10.29 96.3%。
藉由製備型對掌性SFC在5 μm Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm)管柱上用CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5作為洗脫劑洗脫純化含有第二及第三洗脫化合物之部分。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物:5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(106 mg,9%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.30(3H,d),1.76(6H,d),2.78(3H,s),3.03(3H,d),3.31-3.39(1H,m),3.54(1H,td),3.69(1H,dd),3.81(1H,d),3.92(1H,s),3.97-4.18(2H,m),4.52(1H,d),6.73-6.84(2H,m),7.04(1H,dd),8.07(1H,dd),8.86(1H,q);m/z :(ES+) MH+,462.53。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5洗脫)Rf,10.94 98.9%。
藉由製備型對掌性SFC在5 μm Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm)管柱上用CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5作為洗脫劑洗脫來重新純化含有第一洗脫化合物之部分。蒸發含有產物之部分,從而獲得標題化合物:6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(12 mg,1%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.14(3H,d),1.58(6H,d),2.60(3H,s),2.83(3H,d),3.16-3.25(1H,m),3.35(1H,td),3.50(1H,dd),3.64(1H,d),3.72(1H,s),3.79-3.98(2H,m),4.34(1H,d),6.65(1H,s),6.69-6.77(1H,m),7.03(1H,dd),7.71(1H,dd),8.48(1H,q);m/z:(ES+) MH+,462.53。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5洗脫)Rf,7.47 88.4%。
用作起始材料之6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺可如下製備:
a) 將4-氟苯-1,2-二胺(2 g,15.86 mmol)溶解於THF(49.4 ml)中並於RT下添加1,1'-羰基二咪唑(2.83 g,17.44 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌過夜。向此中添加濃縮氨溶液(1.5 ml)並將混合物攪拌30分鐘且隨後用水(100 ml)稀釋。藉由過濾收集所得固體,先後用水及Et2O洗,且隨後在真空中乾燥,從而獲得5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.250 g,52%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 6.66-6.79(2H,m),6.81-6.94(1H,m),10.64(1H,s),10.76(1H,s);m/z:(ES+) MH+,151.19。
b) 將5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.25 g,8.22 mmol)存於磷醯氯(25.2 ml,270.34 mmol)中之溶液於100℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至RT並在真空中蒸發過量POCl3。將殘餘物用飽和NaHCO3溶液(10 ml)中和並用EtOAc(3×20 ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌且隨後經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮,從而獲得2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.146 g,82%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 7.09(1H,ddd),7.36(1H,dd),7.53(1H,dd);m/z:(ES+) MH+,171.34。
c) 向高壓釜PV10832(Parr 160 ml)中裝入2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.146 g,6.72 mmol)與甲基胺存於EtOH中之40%溶液(50 ml,6.72 mmol)並在其手推車上密封並將所得溶液在高壓鼓風單元60中加熱至160℃並保持16小時。高壓釜中之壓力達到13巴。蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於MeOH中並添加至SCX管柱中。使用7 M NH3/MeOH自管柱洗脫期望產物。蒸發含有產物之部分並藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至10% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分,從而獲得6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.707 g,64%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 2.27(3H,d),6.38-6.44(2H,m),6.67(1H,dd),6.79-6.84(1H,m);m/z:(ES+) MH+,166.31。
向存於DMA(23 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之R:S異構體之約4:1混合物(1.57 g,4.75 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.484 g,4.75 mmol)及6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.332 g,8.07 mmol)中添加碳酸銫(9.28 g,28.47 mmol)。將所得懸浮液於80℃下攪拌5小時。過濾反應混合物。將反應混合物用EtOAc(100 ml)稀釋,並依序用水(100 ml)、水(100 ml)及飽和鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。蒸發純淨部分且隨後藉由製備型對掌性SFC在5 μm Chiralcel OJ-H(20 mm×250 mm)管柱上使用CO2/MeOH/N,N DMEA 90/10/0.5作為洗脫劑洗脫純化殘餘物。蒸發含有期望化合物之部分,從而獲得標題化合物:6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(225 mg,10%)作為第一洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.31(3H,d),1.4-1.54(2H,m),1.57-1.64(1H,m),1.77-1.82(1H,m),3.00-3.04(6H,m),3.33-3.37(1H,m),3.53(1H,td),3.67(1H,dd),3.81(1H,d),3.93-4.13(3H,m),4.49-4.51(1H,m),6.80(1H,s),6.93(1H,ddd),7.22(1H,dd),7.87(1H,dd),8.64(1H,q);m/z:(ES+) MH+,460.50。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,7.70 99.9%。
及標題化合物:5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(142 mg,7%)作為第二洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.50(3H,d),1.61-1.77(2H,m),1.76-1.89(1H,m),1.94-2.06(1H,m),3.24(3H,s),3.27(3H,d),3.52-3.56(1H,m),3.75(1H,td),3.89(1H,dd),4.03(1H,d),4.15-4.37(3H,m),4.70-4.74(1H,m),6.94-7.06(2H,m),7.27(1H,dd),8.28(1H,dd),9.07(1H,q);m/z:(ES+) MH+,460.50。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,10.59 99.8%。
及標題化合物:6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(36.5 mg,2%)作為第三洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.31(3H,d),1.44-1.54(2H,m),1.57-1.64(1H,m),1.77-1.82(1H,m),3.00-3.04(6H,m),3.33-3.37(1H,m),3.53(1H,td),3.67(1H,dd),3.81(1H,d),3.93-4.13(3H,m),4.49-4.51(1H,m),6.80(1H,s),6.93(1H,ddd),7.22(1H,dd),7.87(1H,dd),8.64(1H,q);m/z:(ES+) MH+,460.50。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,12.72 97.4%。
及標題化合物:5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(80 mg,4%)作為第四洗脫化合物; 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.27(3H,d),1.43-1.51(2H,m),1.55-1.63(1H,m),1.72-1.83(1H,m),3.03(3H,s),3.06(3H,d),3.28-3.37(1H,m),3.52(1H,td),3.67(1H,dd),3.79(1H,d),3.93-4.14(3H,m),4.46-4.49(1H,m),6.72-6.82(2H,m),7.05(1H,dd),8.05(1H,dd),8.84(1H,q);m/z:(ES+) MH+,460.50。Chiral SFC:(Berger Minigram,5 μm Chiralcel OJ-H(250 mm×4.6 mm)管柱,用CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5洗脫)Rf,25.03 99.5%。
用作起始材料之(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之R:S異構體之4:1混合物係如下製備:於20℃及氮下向存於甲基THF(500 ml)中之(3R)-4-(2-氯-6-(S-甲磺醯亞胺醯基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之R:S異構體之約4:1混合物(10 g,24.95 mmol)、1,2-二溴乙烷(8.60 ml,99.80 mmol)及四辛基溴化銨(1.364 g,2.49 mmol)中添加氫氧化鈉(50%,80 ml,1496.99 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌24小時。用甲基THF(500 ml)稀釋反應混合物並分離水層。將混合物進一步用EtOAc(1000 ml)稀釋並用水(1500 ml)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並蒸發。藉由二氧化矽上急驟層析用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度洗脫純化殘餘物。將純淨部分蒸發至乾燥,從而獲得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉之R:S異構體之約4:1混合物(1.570 g,19%); 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) 1.18(3H,d),1.25-1.50(3H,m),1.59-1.71(1H,m),3.01(3H,s),3.19(1H,t),3.39-3.46(1H,m),3.52-3.61(1H,m),3.72(1H,d),3.86(1H,s),3.93(1H,dd),4.01-4.05(1H,m),4.38(1H,s),6.95(1H,s);m/z:(ES+) MH+,331.39。
圖1:顯示自結晶獲得之實例2.02之分子結構的透視圖,該等結晶係藉由自EtOAc在空氣中緩慢蒸發至乾燥生長並分離。不對稱單元含有兩個結晶學獨特之分子。
(無元件符號說明)
Claims (14)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之化合物,其中R4及R5與其所附接之原子一起形成環A,且環A係未經取代之C3-6環烷基或含有一個選自O及N之雜原子的飽和4至6員雜環。
- 如請求項1或2之化合物,其中環A係環丙基、四氫吡喃基或六氫吡啶基環。
- 如請求項1或2之化合物,其中R2A係氫;R2B係氫;R2C係氫;R2D係氫;R2E係氫;且R2F係氫。
- 如請求項1或2之化合物,其中R1係3-甲基嗎啉-4-基。
- 如請求項1之化合物,其中該式(I)化合物係式(Ia)化合物,
- 如請求項6之化合物,或其醫藥上可接受之鹽,其中:環A係環丙基環; R2係
- 如請求項1之化合物,其中該式(I)化合物選自以下中之任一者:4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶; 4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-(S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2- 胺;N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚;4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺; 5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺;及6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺,或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其中該式(I)化合物為4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
- 如請求項1之化合物,其中該式(I)化合物為4-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲磺醯亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
- 如請求項1、2及6至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥 上可接受之鹽,其用於治療癌症。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
- 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用於製造治療癌症之藥劑。
- 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途,其用於製造用於預防或治療彼等對ATR激酶之抑制敏感的腫瘤之藥劑。
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