JP2022515114A - 製薬方法及び中間体 - Google Patents

製薬方法及び中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2022515114A
JP2022515114A JP2021535169A JP2021535169A JP2022515114A JP 2022515114 A JP2022515114 A JP 2022515114A JP 2021535169 A JP2021535169 A JP 2021535169A JP 2021535169 A JP2021535169 A JP 2021535169A JP 2022515114 A JP2022515114 A JP 2022515114A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
salt
container
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021535169A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドリュー グレアム，マーク
ビクトリア ジャクソン，ルシンダ
マイケル ヌーナン，ゲイリー
アンソニー イングルスビー，フィリップ
プラネイ デイブ，デイビッド
グレイス クーパー，ケイティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2022515114A publication Critical patent/JP2022515114A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • B01J35/30—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their physical properties
    • B01J35/39—Photocatalytic properties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P11/00—Preparation of sulfur-containing organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本開示は、医薬化合物の大規模製造、及びその製造に使用するための新規な中間体に関する。国際特許出願の国際公開第２０１１１５４７３７号パンフレットは、がんを治療するために有用なモルホリンピリミジン、その調製方法、及びその医薬組成物を開示している。特に、国際公開第２０１１１５４７３７号パンフレットは、６０頁に実験の実施例２．０２として、化合物４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（以後、式（Ｉ）の化合物と呼ぶ）を開示している。式（Ｉ）の化合物の構造を下に示す。式（Ｉ）の化合物の合成経路は、国際公開第２０１１１５４７３７号パンフレットの５１～５７頁、６６頁及び６７頁に記載されており、下のスキーム１に要約されている。【化１】TIFF2022515114000076.tif28160

Description

本開示は、医薬化合物の大規模製造、及びその製造に使用するための新規な中間体に関する。
国際特許出願の特許文献１は、がんを治療するために有用なモルホリノピリミジン、その調製方法、及びその医薬組成物を開示している。特に、特許文献１は、６０頁に実験の実施例２．０２として、化合物４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（以後、式（Ｉ）の化合物と呼ぶ）を開示している。式（Ｉ）の化合物の構造を下に示す。
Figure 2022515114000002
式（Ｉ）の化合物の合成経路は、特許文献１の５１～５７頁、６６頁及び６７頁に記載されており、下のスキーム１に要約されている。
Figure 2022515114000003
国際公開第２０１１１５４７３７号パンフレット
スキーム１に示されている式（Ｉ）の化合物への経路には複数の潜在的な不都合がある。例えば、スキーム１は全部で１５段階あり（出発化合物（Ｒ）－３－メチルモルホリンは市販もされているが、この化合物を得るために５つの合成ステップがある）、このスキームは、最長の直線的な連続が１４段階で出来ており、収束性がなく、工業規模では望ましくない場合がある。加えて、シクロプロパン化ステップは極めて難易度が高く、難しい後処理を伴う継続的な撹拌槽プロセスが必要で、収率は中程度でしかなく、多くの不純物が形成される。スキームの初期に反応性のスルホキシイミンを導入することも、続くシクロプロパン化及び鈴木カップリングに重要な問題を引き起こす。このスキームはまた、高価なキラルモルホリンを初期に導入することも必要としている。さらに、スルホキシイミンの形成段階でロジウムを使用することも高価となり得る。総合しても、個別に見ても、これらの潜在的な不都合のせいで、スキーム１に示されている経路が、工業規模において合理的なコストで使用するには魅力に欠けるものになっている場合がある。
式（Ｉ）の化合物は、がんを治療するための活性な医薬化合物として開発されている最中である。したがって、式（Ｉ）の化合物を、安全に、費用効果を高め、効率的に、環境に配慮して製造するために適切な方法が望ましい。上記で強調した潜在的な不都合を考慮すると、より効率的で経済的な、もっと短い経路、即ち段階の少ない経路を開発することが望ましい。
出願人らは、今般、下のスキーム２に記載されている、式（ＩＩ）［式中、ＬＧ１は脱離基である］のシクロプロピルの重要中間体を合成する経路を発見した。
Figure 2022515114000004
したがって、本開示の第１の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させることによる不斉硫黄酸化を含む、式（ＩＩ）［式中、ＬＧ１は脱離基である］の化合物を調製する方法が提供される（スキーム２）。
Figure 2022515114000005
本明細書で使用する場合、ＬＧ１基は、塩素、臭素及びトリフレート（別名トリフルオロメタンスルホネート）から選択される。一実施形態では、ＬＧ１は塩素である。一実施形態では、ＬＧ１は臭素又はトリフレートである。
反応は、好適な酸化酵素、例えばモノ－オキシゲナーゼ酵素、例えば、バイヤー・ビリガーモノ－オキシゲナーゼ（ＢＶＭＯ）又はシクロヘキサノンモノ－オキシゲナーゼ（ＣＨＭＯ）酵素を使用して実行することができる。ＣＨＭＯ酵素は、当技術分野においてＢＶＭＯ酵素のサブセットであると考えられている。一実施形態では、酸化酵素はシクロヘキサノンモノ－オキシゲナーゼである。反応は酸素の存在下で行われる。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）などの、酵素補因子もまたこの反応に使用することができる。一実施形態では、酵素補因子はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸である。
補酵素は、ケト還元酵素などの補因子をリサイクルするために使用することができ、このことは当業者によく知られている。
反応は、水及び水混和性有機溶媒の中で実行することができる。好適な水混和性有機溶媒としては、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフランが挙げられる。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコール及び水を含む。
反応は、例えば１０℃～５０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は２５℃～３５℃の間で行われる。反応は、ｐＨ７～ｐＨ１０などのｐＨの範囲で行うことができる。さらなる実施形態では、反応は、リン酸カリウム緩衝液、例えばリン酸二水素カリウムを使用して、ｐＨ８で実行される。
本開示の別の態様において、塩基及び好適な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩と反応させるステップを含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法［式中、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも脱離基である］が提供される（スキーム３）。
Figure 2022515114000006
ＬＧ１基及びＬＧ２基は、塩素、臭素及びトリフレートから、独立的に選択される。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも塩素である。
（Ｒ）－３－メチルモルホリンは、塩又は遊離塩基のいずれかとして使用することができる。一実施形態では、（Ｒ）－３－メチルモルホリン塩酸塩が使用される。
反応は、種々の有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びトルエンなどの中で行うことができる。一実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドを含む。
反応は、種々の塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイスプロピルエトラミン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌｅｔｈｌａｍｉｎｅ）又はそれらの組合せを使用して行うことができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムとトリエチルアミンとの混合物を含む。
反応は、例えば０℃～１００℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は１５℃～２５℃の間で行われる。
本開示の別の態様において、塩基の存在下で、式（Ｖ）の化合物を好適な活性化試薬と反応させるステップを含む、式（ＩＶ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム４）。
Figure 2022515114000007
ＬＧ１基及びＬＧ２基は、塩素、臭素及びトリフレートから、独立的に選択される。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも塩素である。
反応は、種々の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンを使用して行うことができる。一実施形態では、塩基はＮ，Ｎ－ジエチルアニリンである。
置換のために使用される活性化試薬は、ＬＧ１及びＬＧ２について選択される基によって決まることになる。当業者は、ＬＧ１及びＬＧ２の素性に応じて好適な活性化試薬を選択することができるであろう。例えば、ＬＧ１及びＬＧ２が両方とも塩素である場合、活性化試薬は塩素化剤となる。好適な塩素化剤としては、塩化ホスホリル、ホスホン酸ジクロリド及び亜リン酸ペンタクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられ、これは過剰に使用される。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２が両方とも塩素である場合、塩素化剤は塩化ホスホリルである。
反応は、種々の共溶媒、例えば、トルエン、アセトニトリル及びクロロベンゼンを使用して行うことができる。或いは、反応はニートな塩素化試薬中で、塩基の存在下で行うことができる。
反応は、例えば５０℃～１４０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は９０℃～１１０℃の間で行われる。
後処理の間に、塩化ホスホリルなどの任意の未反応の活性化剤は水溶液に添加することによってクエンチすることができる。ｐＨは、例えば、酢酸ナトリウム水溶液中で水酸化ナトリウムを同時添加して反応をクエンチすることによって調節することができる。ｐＨを５～７の範囲内に維持すると、式（ＩＶ）の生成物の分解を減少させるという利点がある。
本開示の別の態様において、式（ＶＩ）の化合物から式（Ｖ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム５）。
Figure 2022515114000008
反応は、種々の試薬を使用して行うことができる。チオピリミドンをピリミドンに変換するのに適した試薬、例えば、クロロ酢酸、ヨードソベンゼン又はオキソンは当業者によく知られている。一実施形態では、試薬はクロロ酢酸である。
反応は、種々の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水、１，４－ジオキサン及びテトラヒドロフランの中で行うことができる。一実施形態では、溶媒は水である。追加の酸、例えば塩酸又は酢酸をこの変換に使用することができる。
反応は、例えば２０℃～１２０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は９０℃～１００℃の間で行われる。
本開示の別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物をチオ尿素と反応させるステップを含む、式（ＶＩ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム６）。
Figure 2022515114000009
チオ尿素との反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はこれらのカリウム塩とすることができる。一実施形態では、塩基はナトリウムエトキシドを含む。別の実施形態では、塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。さらに別の実施形態では、チオ尿素は尿素に置き換えられる。少なくとも１つの実施形態では、チオ尿素が使用される。
反応は、種々の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びアセトニトリルなどの中で行うことができる。一実施形態では、溶媒はエタノールを含む。
反応は、例えば５０℃～１２０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は、７０℃～８５℃の間で、例えば７５～８０℃で行われる。
本開示の別の態様において、マロネート誘導体を式（ＶＩＩＩ）の化合物の活性型でアシル化し、その後、脱炭酸反応させるステップを含む、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム７）。
Figure 2022515114000010
反応は、種々の有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びアセトニトリルの中で行うことができる。一実施形態では、溶媒は２－メチルテトラヒドロフランを含む。
活性種を生成するのに適したカップリング試薬は当業者によく知られており、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又はクロロギ酸イソブチルが挙げられる。一実施形態では、カルボニルジイミダゾールがカップリング試薬として使用される。
ベータ－ケトエステルを作製するのに適した試薬は当業者によく知られており、マロン酸エチルカリウム又はメルドラム酸が挙げられる。一実施形態では、その試薬はマロン酸エチルカリウムである。
反応は、種々の塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は水酸化カリウムを使用して実行することができる。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
反応は、脱炭酸反応を増強するために、塩添加物を使用して実行することができる。一実施形態では、添加物は塩化マグネシウムである。
反応は、例えば０℃～８０℃の温度範囲で行うことができる。一態様において、反応は１０℃～４０℃の間で行われる。
本開示の別の態様において、式（ＩＸ）の化合物をチオメチル化及び塩基により誘導される環化をした後で、加水分解するステップを含む、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム８）。
Figure 2022515114000011
反応は、種々の有機溶媒、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリル又は溶媒の混合物の中で行うことができる。一実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランとメタノールとの混合物を含む。
この反応の第１段階は、臭素とチオメトキシドとの求核置換を必要とする。この反応は、種々のチオメトキシド塩を使用して行うことができる。一実施形態では、チオメトキシド塩はナトリウムチオメトキシドである。
反応は、種々の塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はこれらのカリウム塩を使用して行うことができる。一実施形態では、塩基はナトリウムメトキシドである。
加水分解段階は、当業者によく知られている方法によって行うことができる。種々の塩基水溶液又は酸水溶液、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は塩酸を使用することができる。一実施形態では、加水分解のための塩基は水酸化ナトリウムである。
反応は、例えば０℃～８０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は１０℃～２５℃の間で行われる。
生成物は結晶化されてもよく、又は有機溶媒中溶液として次の段階へとテレスコーピングされてもよい。一実施形態では、生成物は、２－メチルテトラヒドロフラン溶液としてテレスコーピングされる。
上記の合成経路に加えて、出願人らは、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を合成する経路の代替を見出した。これは上記の４段階プロセス（スキーム４～７）を２段階に縮小するものであり、下のスキーム９及び１０に示されている。この代替の経路を式（Ｉ）の化合物の製造に組み入れることは、全体の長さが８段階になり、最長の直線的な連続が７段階のみになることを意味する。この短縮された製造経路は、効率及び式（Ｉ）の化合物の費用効果が高い製造をさらに改善し、資源及び廃棄物の量の減少により、さらに環境的に持続可能なものとなる。
したがって、本開示の代替の態様において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、光及び光触媒の存在下で２，４－二官能化ピリミジンと反応させるステップを含む、式（ＩＶ）の化合物を調製する方法が提供される（スキーム９）。
Figure 2022515114000012
ＬＧ１基及びＬＧ２基は、塩素、臭素及びトリフレートから各々独立的に選択される。一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも塩素である。
Ｒ１基は、光酸化還元条件下での断片化及び脱炭酸反応に適した基である。好適な基は当業者に公知であり、フタルイミド及びテトラクロロフタルイミドが挙げられる。一実施形態では、Ｒ１はフタルイミドであり、したがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物として表すことができる。
Figure 2022515114000013
一実施形態では、官能化ピリミジンは、２，４－ジクロロピリミジン、２，４－ジブロモピリミジン及び２，４－ピリミジンジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）から選択される。一実施形態では、２，４－二官能化ピリミジンは２，４－ジクロロピリミジンである。
反応は、種々の光触媒、例えば、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［（２－ピリジニル）フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－トリフルオロメチルピリジン］［２－２’－ビピリジル］イリジウムヘキサフルオロホスフェート、２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル、２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル、２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリル及び２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル４を使用して行うことができる。一実施形態では、光触媒は、（４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［（２－ピリジニル）フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－トリフルオロメチルピリジン］［２－２’－ビピリジル］イリジウムヘキサフルオロホスフェート及び２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリルから選択される。一実施形態では、触媒は、２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル（４ＣｚＩＰＮ）である。
一実施形態では、触媒は、ベンゾニトリル又はイソフタロニトリル有機光触媒、例えば、２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル、２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル、２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリル又は２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルである。
一実施形態では、触媒は、２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル、２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリル及び２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルから選択されるベンゾニトリル光触媒である。これらのベンゾニトリル触媒には、他の光触媒よりも、ある特定の利点がある。例えば、より速い反応速度を可能にすることによって、本明細書に記載される連続フロー法の処理量を改善し、全収率を改善することができる。さらに、本明細書に記載されるベンゾニトリル触媒は、反応速度を改善するための添加物としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用する必要がない。光酸化還元反応においてＤＩＰＥＡを使用しないことの利点は当業者に知られており、減光が大幅に減少すること、及び光酸化還元反応のより効率的なスケールアップが可能になることが含まれる。
一実施形態では、触媒は、２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルである。別の実施形態では、触媒は、２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリルである。別の実施形態では、触媒は、２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルである。
出願人らは、光触媒として有用な新規な化合物を突き止めた。したがって、本発明の一態様において、化合物２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルが提供される。
Figure 2022515114000014
出願人らは、化合物２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリルが、以前はＬＥＤ式表示画面への適用における使用のために記載されていると考えられるのみであった（例えば、国際公開第２０１６２０２２５１号パンフレット）が、これが光触媒として有用であることをさらに突き止めた。したがって、本発明のさらなる態様において、化合物２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリルの、光酸化還元反応における触媒としての使用が提供される。
さらに、既知の光触媒であるが、これまでにＭｉｎｉｓｃｉ反応を触媒するとして開示されているとは考えられない２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルが、スキーム９に示された反応において有用であることが見出された。
光触媒に適した波長の光を供給する光源、例えば青色発光ダイオード（ＬＥＤ）が、この反応（スキーム９に示された反応）に必要である。
反応は、種々の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はトルエンの中で行うことができる。一実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。
反応は、種々の添加物、例えば、酸、ルイス酸、アミン塩基又は他の基供与体を使用して行うことができる。添加物の例としては、トリフルオロ酢酸、マロン酸、インジウムトリフレート又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。一実施形態では、添加物はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
反応は、例えば０℃～１００℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は２５℃～５０℃の間で行われる。
反応は、光の存在下でバッチ法又は連続フロー法として行うことができる。一実施形態では、反応は、連続フロー反応器中で青色ＬＥＤ光源を用いて実行される。
本開示の別の態様において、活性化試薬及び塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する方法がある（スキーム１０）。
Figure 2022515114000015
Ｒ１は、光酸化還元条件下での断片化及び脱炭酸反応に適した基である。好適な基は当業者に公知であり、フタルイミド及びテトラクロロフタルイミドが挙げられる。一実施形態では、Ｒ１－ＯＨは、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド又はＮ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミドである。一実施形態では、Ｒ１は、フタルイミド基又はテトラクロロフタルイミド基である。Ｒ１－ＯＨがＮ－ヒドロキシフタルイミドである場合、Ｒ１はフタルイミド基であり、したがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩａ）の化合物として表される。
反応は、種々の有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランの中で行うことができる。一実施形態では、反応はジクロロメタン中で実行される。
反応は、酸塩化物を形成するための種々の活性化試薬、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して行うことができる。一実施形態では、塩化オキサリルが、触媒作用のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で使用される。或いは、活性化試薬は、活性なエステル、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールを形成するために使用することができる。
反応は、種々の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウムを使用して行うことができる。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
反応は、例えば０℃～８０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は５℃～２５℃の間で行われる。
本明細書に記載される方法によって合成される、式（ＩＩ）のシクロプロピル中間体又はその塩は、式（Ｉ）の化合物の合成における重要中間体である。
Figure 2022515114000016
 式中、ＬＧ１は塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１は、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。
特定の態様において、化合物（３Ｒ）－４－（２－クロロ－６－｛１－［（Ｒ）－メチルスルフィニル］シクロプロピル｝－４－ピリミジニル）－３－メチルモルホリン、又はその塩が提供される。さらなる態様において、化合物（３Ｒ）－４－（２－クロロ－６－｛１－［（Ｒ）－メチルスルフィニル］シクロプロピル｝－４－ピリミジニル）－３－メチルモルホリンが遊離塩基形態で提供される。
本開示のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が提供される。
Figure 2022515114000017
 式中、ＬＧ１は、塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。
さらなる態様において、化合物（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン、又はその塩が提供される。さらなる態様において、化合物（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリンが遊離塩基形態で提供される。
本開示のさらなる態様において、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
Figure 2022515114000018
 式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、塩素、臭素及びトリフレートから各々独立的に選択される。
さらなる態様において、化合物２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジンが提供される。
本開示のさらなる態様において、式（Ｖ）の化合物又はその塩が提供される。
Figure 2022515114000019
さらなる態様において、化合物６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン、又はその塩が提供される。さらなる態様において、化合物６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオンが遊離塩基形態で提供される。
本開示のさらなる態様において、式（ＶＩ）の化合物又はその塩が提供される。
Figure 2022515114000020
さらなる態様において、化合物６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノン、又はその塩が提供される。さらなる態様において、化合物６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノンが遊離塩基形態で提供される。
本開示のさらなる態様において、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩が提供される。
Figure 2022515114000021
さらなる態様において、化合物エチル３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエート、又はその塩が提供される。さらなる態様において、化合物３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエートが遊離塩基形態で提供される。
本明細書に記載されている化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩を形成し得る。一般に、酸付加塩は、種々の無機酸又は有機酸を使用して調製することができる。そのような塩は、通常、例えば、当技術分野において公知の種々の方法を使用して、化合物を酸（例えば、化学量論量の酸）と混合することによって形成することができる。この混合は、水、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル）、又は水性／有機混合物の中で行うことができる。酸付加塩は、例えば、塩酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成することができる。
塩基付加塩を形成し得る化合物については、例えば、化合物を、水性媒体中で、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヒドロキシド若しくはアルコキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性である有機アミン（例えば、コリン又はメグルミン）で処理することによって、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウムなど）塩又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）塩を作製することが可能な場合がある。
塩を調製する一般的原理及び技術は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９（１９７７）に見出すことができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の、単一光学異性体である。一実施形態では、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の、単一光学異性体である。一実施形態では、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の、単一光学異性体である。一実施形態では、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物又はその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の、単一光学異性体である。一実施形態では、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
さらに別の態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（ＸＩＩＩ）の化合物、又は適用可能な場合にはそれらの塩のうちいずれかの、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体としての使用が提供される。
Figure 2022515114000022
本明細書に記載の方法は、以前に開示された経路の複数の問題を克服し得る、式（Ｉ）の化合物への代替の経路を提供する。例えば、段階の総数を減少させること、一つにはスキームの後の方でスルホキシイミンを導入することによって、シクロプロパン化を改善すること、及びスルホキシイミンの形成段階においてロジウムの必要性を除去することである。
式（ＩＩ）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路は、下のスキーム１１に提示されており、ＬＧ１は、塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１は、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。
Figure 2022515114000023
したがって、本開示のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、当該方法が、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を窒素源及び二酢酸ヨードベンゼンと反応させて、
式（Ｘ）の化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を、
パラジウム触媒の存在下で、又はリチウム－ハロゲン交換の後でホウ素試薬と反応させ、任意選択によりジエタノールアミンを添加して、式（ＸＩＩ）の化合物を形成するステップ、及び
（ｃ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物とクロスカップリングして、
式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を含み、
式（ＩＩ）及び式（Ｘ）の化合物のＬＧ１は、塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基であり、ＢＧは、ボロン酸エステル、例えば、ＢＰｉｎ、Ｂ（ＯＲ）２基［式中、Ｒは水素又はＣ１～４アルキルである］、又はジエタノールアミンボロネートエステル（Ｂ（ＤＥＡ））である、
式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
さらなる態様において、式（ＩＩ）及び式（Ｘ）の化合物のＬＧ１は塩素を表す。一実施形態では、式（ＩＩ）及び式（Ｘ）の化合物のＬＧ１は臭素又はトリフレートを表す。さらなる態様において、式（ＸＩＩ）の化合物のＢＧはＢＰｉｎである。さらなる態様において、式（ＸＩＩ）の化合物のＢＧはＢ（ＤＥＡ）である。
式（ＩＩＩ）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路は、下のスキーム１２に提示されており、ＬＧ１は、塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基である。
Figure 2022515114000024
本開示のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、当該方法が、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を窒素源及び二酢酸ヨードベンゼンと反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、又はリチウム－ハロゲン交換の後でホウ素試薬と反応させ、任意選択によりジエタノールアミンを添加して、式（ＸＩＩ）の化合物を形成するステップ、及び
（ｃ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物とクロスカップリングして、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を含み、
ステップ（ａ）の前に、式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成するステップが先行し、
式（ＩＩＩ）、（ＩＩ）及び（Ｘ）の化合物のＬＧ１は、塩素、臭素及びトリフレートから選択される脱離基であり、ＢＧは、ボロン酸エステル、例えば、ＢＰｉｎ、Ｂ（ＯＲ）２基［式中、Ｒは水素又はＣ１～４アルキルである］、又はジエタノールアミンボロネートエステル（Ｂ（ＤＥＡ））である、
式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
さらなる態様において、ＬＧ１は塩素を表す。さらなる態様において、式（ＸＩＩ）の化合物のＢＧはＢＰｉｎである。さらなる態様において、式（ＸＩＩ）の化合物のＢＧはＢ（ＤＥＡ）である。
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～４アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖である。Ｃ１～４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチル、例えば、メチル、エチル、ｉ－プロピル又はｔ－ブチルがある。
以下の実施形態は、上記のスキーム１１及び１２に関連する態様に関して記載される。
一実施形態では、ステップ（ａ）は、種々の窒素源、例えば、アンモニア、カルバミン酸アンモニウム及び酢酸アンモニウムを使用して行うことができる。一実施形態では、ステップ（ａ）の窒素源はカルバミン酸アンモニウムである。さらなる実施形態では、ステップ（ａ）の反応は、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの組合せの中で行うことができる。一実施形態では、有機溶媒は、メタノール及びトルエンを含む。別のさらなる態様において、ステップ（ａ）の反応は、０℃～５０℃の間で、例えば０℃～１０℃の間で行われる。さらに別の態様において、式（Ｘ）の化合物は、遊離塩基又は塩酸塩のいずれかとして単離される。当業者に公知のステップ（ａ）の代替は、遷移金属触媒作用を使用する、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、カルバメート又はアミドの移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）、その後の加水分解による反応を実行することである。ステップ（ａ）の特定の利点は、高価なロジウム金属の必要性を回避することである。
さらなる実施形態では、ステップ（ｂ）は、種々のパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトニル）ビス－パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、又は酢酸パラジウムをトリフェニルホスフィンとともに使用して行うことができる。一実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビス－パラジウムである。他の好適な触媒は当業者に公知である。一実施形態では、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。別の実施形態では、パラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。一実施形態では、ホウ素試薬は、ビス－ボロン酸エステル、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）、又はＢ２（ＯＲ）４基［式中、Ｒは水素又はＣ１～４アルキルである］から選択される。一実施形態では、ホウ素試薬はＢ２Ｐｉｎ２である。さらなる実施形態では、反応は、有機溶媒、例えば、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン又は酢酸イソプロピルの中で行われる。一実施形態では、反応は、有機溶媒、例えば、１，４－ジオキサン又は１，２－ジメトキシエタンの中で行われる。一実施形態では、有機溶媒は１，４－ジオキサンである。別の実施形態では、有機溶媒は酢酸イソプロピルである。別のさらなる実施形態では、ステップ（ｂ）の反応は、塩基、例えば炭酸カリウム又は酢酸カリウムの存在下で行うことができる。一実施形態では、塩基は酢酸カリウムである。さらに別の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応は９０℃～１００℃の間で行われる。
上に述べたように、任意選択のさらなる実施形態では、ステップ（ｂ）は、パラジウム触媒の存在下でのホウ素試薬との反応の後に、ジエタノールアミンの添加をさらに含む。ジエタノールアミンを添加すると、式（ＸＩＩ）のエステルの置換又はエステル交換反応が導かれるが、２つの異なる方法で行うことができる。第１に、一実施形態では、ジエタノールアミンが式（ＸＩＩ）の化合物［式中、ＢＧはＢＰｉｎである］に添加される。一実施形態では、ジエタノールアミンの添加を要する反応ステップは、有機溶媒、例えば、イソプロパノール若しくはＴＨＦ、又はこれらの組合せの存在下で行われる。一実施形態では、反応は室温で行われる。第２に、代替の実施形態では、ステップ（ｂ）は、式（ＸＩ）の化合物から出発するテレスコーピング合成として行われる。この第２の実施形態では、ジエタノールアミンはホウ素試薬及びパラジウム触媒の添加の後に、反応生成物に添加される。一実施形態では、ジエタノールアミンの添加は、２０℃～８０℃の間の温度、例えば７５℃で行われる。一実施形態では、ジエタノールアミンがテレスコーピング合成の一部として添加される場合、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。
ステップ（ｂ）がジエタノールアミンの添加という追加のステップを含む場合、式（ＸＩＩ）の化合物はジエタノールアミンのボロン酸エステルであり、即ちＢＧはＢ（ＤＥＡ）である。一実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩｂ）の化合物である。
Figure 2022515114000025
さらなる態様において、ステップ（ｃ）は、種々のパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用して行うことができる。一実施形態では、パラジウム触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。さらなる実施形態では、反応は、有機溶媒、例えば、エタノール、１－ブタノール及び２－メチルテトラヒドロフランの中で行われる。一実施形態では、溶媒はエタノールである。別のさらなる実施形態では、ステップ（ｃ）の反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン又はリン酸カリウムの存在下で行うことができる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。さらなる実施形態では、ステップ（ｃ）の反応は５０℃～１００℃の間で行われる。
スキーム１２に関して記載したように、一態様において、ステップ（ａ）の前に、式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成するステップが先行する。
反応は、好適な酸化酵素、例えばモノ－オキシゲナーゼ酵素、例えば、バイヤー・ビリガーモノ－オキシゲナーゼ（ＢＶＭＯ）又はシクロヘキサノンモノ－オキシゲナーゼ（ＣＨＭＯ）酵素を使用して実行することができる。一実施形態では、酸化酵素はシクロヘキサノンモノ－オキシゲナーゼである。反応は酸素の存在下で行われる。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）などの、酵素補因子もまたこの反応に使用することができる。一実施形態では、酵素補因子はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸である。
補酵素は、ケト還元酵素などの補因子をリサイクルするために使用することができ、このことは当業者によく知られている。
反応は、水及び水混和性有機溶媒の中で実行することができる。好適な水混和性有機溶媒としては、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフランが挙げられる。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコール及び水を含む。
反応は、例えば１０℃～５０℃の温度範囲で行うことができる。一実施形態では、反応は２５℃～３５℃の間で行われる。反応は、ｐＨ７～ｐＨ１０などのｐＨの範囲で行うことができる。さらなる実施形態では、反応は、リン酸カリウム緩衝液、例えばリン酸二水素カリウムを使用して、ｐＨ８で実行される。
本開示のさらなる態様において、式（ＸＩ）の化合物をパラジウム触媒の存在下でホウ素試薬と反応させ、その後、ジエタノールアミンを添加して、式（ＸＩＩｂ）の化合物を形成するステップを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
したがって、本開示のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、当該方法が、
（ａ）式（ＩＸ）の化合物をシクロプロパン化し、その後、加水分解して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の活性型をマロネート誘導体と反応させ、次いで脱炭酸して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物を尿素又はチオ尿素と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を好適な試薬と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップ、
（ｅ）式（Ｖ）の化合物を塩素化試薬又は他の活性化試薬と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップ、
（ｆ）式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩とカップリングして、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｇ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｈ）式（ＩＩ）の化合物を窒素源と反応させ、その後、二酢酸ヨードベンゼンと反応させて、式（Ｘ）の化合物又はその塩を形成するステップ、
（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下でホウ素試薬と反応させるか、又はリチウム－ハロゲン交換の後でホウ素試薬と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｊ）式（Ｘ）の化合物又はその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を含み、
ＬＧ１及びＬＧ２は、各々独立的に、塩素、臭素又はトリフレートを表す、
式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも塩素を表す。
一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は、各々独立的に、臭素又はトリフレートを表す。
本開示の代替の態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、当該方法が、
（ａ）式（ＩＸ）の化合物をシクロプロパン化し、その後、加水分解して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をＲ１－ＯＨ［式中、Ｒ１は、フタルイミド基又はテトラクロロフタルイミド基である］と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、光及び光触媒の存在下で２，４－二官能化ピリミジンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップ、
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩とカップリングして、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｆ）式（ＩＩ）の化合物を窒素源と反応させ、その後、二酢酸ヨードベンゼンと反応させて、式（Ｘ）の化合物又はその塩を形成するステップ、
（ｇ）式（ＸＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下でホウ素試薬と反応させるか、又はリチウム－ハロゲン交換の後でホウ素試薬と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成するステップ、
（ｈ）式（Ｘ）の化合物又はその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を含み、
ＬＧ１及びＬＧ２は、塩素、臭素又はトリフレートを表す、
式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は両方とも塩素を表す。
一実施形態では、ＬＧ１及びＬＧ２は、臭素又はトリフレートを表す。
一態様において、スキーム１３による、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
Figure 2022515114000026
別の態様において、スキーム１４による、式（Ｉ）の化合物を調製する代替方法が提供される。
Figure 2022515114000027
代替の態様において、スキーム１３及び１４の式（ＸＩＩａ）の化合物を形成するステップについて、このステップはジエタノールアミンの添加をさらに含み、したがって、式（ＸＩＩａ）の化合物は、その代わりとして式（ＸＩＩｂ）の化合物となる。
代替の態様において、スキーム１５による、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
Figure 2022515114000028
別の態様において、スキーム１６による、式（Ｉ）の化合物を調製する代替方法が提供される。
Figure 2022515114000029
代替の態様において、スキーム１５又はスキーム１６の式（ＸＩＩａ）の化合物を形成するステップについて、このステップはジエタノールアミンの添加をさらに含み、したがって、式（ＸＩＩａ）の化合物は、その代わりとして式（ＸＩＩｂ）の化合物となる。
略語
ＢＰｉｎ ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＨＭＯ シクロヘキサノンモノオキシゲナーゼ
ＤＣＭ 二塩化メチレン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ２Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２ＮＰｈ Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＫＢＰ リン酸二水素カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＲＥＤ ケト還元酵素
ＬｉＢＨ４ 水素化ホウ素リチウム
ｍＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＣｌ２ 塩化マグネシウム
ＭｇＯ 酸化マグネシウム
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＮＡＤＰ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＳＭｅ ナトリウムチオメトキシド
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２ フェニルヨードジアセテート
ＰＯＣｌ３ 塩化ホスホリル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｒｈ（ＯＡｃ）２ 酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー
ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
一般的方法
他に記述がない限り、出発材料は市販のものとした。溶媒及び市販の試薬は、全て研究室グレードのものであり、納品されたままの状態で使用した。他に記述がない限り、操作は全て、周囲温度で、即ち１７～２８℃の範囲で、必要に応じて、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行った。
大規模反応は、伝熱ジャケットが装着され、適切な補助装置が整備されたステンレス鋼又はガラスライニング鋼の反応器中で行った。
光フロー反応は、市販のＶａｐｏｕｒｔｅｃ ＵＶ－１５０（登録商標）フロー反応器中で青色ＬＥＤを使用して行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルが付与される場合、それをＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）で記録した。クロロホルム－ｄ（ＣＤＣｌ３；δＨ７．２７ｐｐｍ）若しくはジメチルスルホキシド－ｄ６（ｄ６－ＤＭＳＯ；δＨ２．５０ｐｐｍ）、又はテトラメチルシラン（ＴＭＳ；δＨ０．００ｐｐｍ）の内部標準の中央ピークのいずれかを、参照として使用した。分析物の共鳴から交換性プロトンシグナルを（例えばマレイン酸から）遠ざけるために、試料溶液は、アッセイ測定のための内部標準（例えばマレイン酸又は２，３，５，６－テトラクロロニトロベンゼン）及び／又は添加トリフルオロ酢酸も含有し得る。スペクトルデータは、標準的な略語（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線など）を使用して、各シグナルの記載とともに化学シフト（δ、単位ｐｐｍ）のリストとして報告される。化学シフト及びＪ－カップリング定数が、試料調製の差異、例えば、分析物の濃度及び添加物（例えばＮＭＲアッセイ標準物質又はトリフルオロ酢酸）が含まれるか否かなどの結果としてわずかに変動し得ることは、当技術分野において周知である。
概して、化合物は、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｒａｗ ２０１６の一部である「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ Ｎａｍｅ」を使用して命名した。
実施例１：１－（メチルスルファニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
Figure 2022515114000030
 ２，４－ジブロモ酪酸メチル（２２１ｋｇ、８５１ｍｏｌ、１．０当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（７５８ｋｇ）を１０～１５℃で容器に入れた。ナトリウムチオメトキシド（５９．７ｋｇ、８５１ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１８４ｋｇ）中溶液を、１０～２０℃でその容器に入れた。容器の内容物を１５～２５℃で４時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（５３．１ｋｇ、１．１５当量）のメタノール（１６０ｋｇ）中溶液を、１５～２５℃でその容器に入れた。容器の内容物を１５～２５℃で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、５１０．６Ｌ、１．２当量）の水溶液を、１５～２５℃でその容器に入れた。容器の内容物を約２０℃で１０時間撹拌した。容器の内容物を、約５相対体積の体積まで、減圧蒸留により濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（１５１２ｋｇ）をその容器に入れた。この混合物を、４モルの塩酸水溶液で、ｐＨ１～２になるまで酸性化した。二相混合物を１時間撹拌し、次いで、バッチを沈殿させた。水性層を除去した。有機溶液を塩化ナトリウム水溶液（４４５ｋｇ）で洗浄し、水性層を除去した。有機溶液を塩化ナトリウム水溶液（４３９ｋｇ）で洗浄し、水性層を除去した。有機溶液を、減圧蒸留下で約２相対体積まで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（５６２ｋｇ）をその容器に入れた。有機溶液を、減圧蒸留下で約２相対体積まで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（５６０ｋｇ）をその容器に入れた。有機溶液を、減圧蒸留下で約２相対体積まで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（５７０ｋｇ）をその容器に入れた。有機溶液を、減圧蒸留下で約２相対体積まで濃縮して、１－（メチルスルファニル）シクロプロパンカルボン酸を、乾燥２－メチルテトラヒドロフラン溶液として得る（８８３ｋｇ、１０．７３％ｗ／ｗ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１２（２Ｈ，ｑ），１．４３（２Ｈ，ｑ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．
実施例２：エチル３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエートの調製
Figure 2022515114000031
 １－（メチルスルファニル）シクロプロパンカルボン酸（９４．４ｋｇ、７１４．２ｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（７８８ｋｇ）中溶液を、容器１の中の、カルボニルジイミダゾール（１２４．４ｋｇ、７５２．３ｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（４８８ｋｇ）中溶液に入れた。容器１の内容物を約２０℃で４．５時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン（１２０６ｋｇ）を容器２に入れ、次いで、撹拌を開始した。マロン酸エチルカリウム（１８４．１ｋｇ、１０７４．４ｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１０３ｋｇ、１０７４．７ｍｏｌ）を１５～２５℃で容器２に入れた。トリエチルアミン（１２４．２ｋｇ、１２１８ｍｏｌ）を１５～２５℃で容器２に入れた。容器２の内容物を約２０℃で１時間撹拌した。容器１の内容物を１５～２５℃で容器２に移した。容器２の内容物を約４０～４５℃で１５時間撹拌した。混合物を約２０℃まで冷却した。塩酸水溶液（４Ｍ、１２１０ｋｇ）を容器２に入れた。容器２の内容物を１時間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。水（４７４Ｌ）を容器２に入れた。容器２の内容物を１０分間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液（８％ｗｔ／ｗｔ、５４２ｋｇ）を容器２に入れた。容器２の内容物を１時間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液（８％ｗｔ／ｗｔ、５１０ｋｇ）を容器２に入れた。容器２の内容物を１時間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。塩化ナトリウム（１１８ｋｇ）の水（４７７ｋｇ）溶液を容器２に入れた。容器２の内容物を１時間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。有機溶液を、減圧蒸留により、２～３相対体積まで濃縮した。エタノール（１５５ｋｇ）を容器２に入れた。有機溶液を、減圧蒸留により、２～３相対体積まで濃縮した。エタノール（１５３ｋｇ）を容器２に入れた。有機溶液を、減圧蒸留により、３～４相対体積まで濃縮して、エチル３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエートをエタノール溶液として得た（４７３．８ｋｇ、２３．８％ｗ／ｗ、５５８ｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１９（３Ｈ，ｔ），１．２３－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４５ －１．６０（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ）．
実施例３：６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノンの調製
Figure 2022515114000032
 ナトリウムエトキシドのエタノール（２０％ｗ／ｔ、４５４．５ｋｇ、１３９４ｍｏｌ）中溶液を、チオ尿素（６０．２ｋｇ、７８１ｍｏｌ）のエタノール（９０ｋｇ）中撹拌溶液に入れた。容器の内容物を約７８℃まで加熱した。エチル３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエート（１１２．７ｋｇ、５５７．７ｍｏｌ）のエタノール（３６１ｋｇ）中溶液をその容器に入れた。容器の内容物を約７８℃で１５時間撹拌した。容器の内容物を、減圧下で約５相対体積の体積まで蒸留した。塩酸水溶液（２Ｍ、１０９０ｋｇ）を１５～２５℃でゆっくり添加した。容器の内容物を１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収した。濾過ケーキをエタノール（１７８ｋｇ）と２－メチルテトラヒドロフラン（４８ｋｇ）との混合物で洗浄し、次いで乾燥させて、６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノン（７７．６ｋｇ、９６．４％ｗ／ｗ、３４９．１ｍｏｌ、収率６３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９７－１．１４（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．３１（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２１５．
６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノンはまた、次のように調製することもできる。
Figure 2022515114000033
 カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０８．６ｋｇ）を、テトラヒドロフラン（４５１．２ｋｇ）に、撹拌しながら入れた。エタノール（７８８．２ｋｇ）を添加し、得られた溶液を、減圧蒸留により、約６相対体積まで濃縮した。エタノール（３９４．１ｋｇ）をこの溶液に入れ、次いで、得られた溶液を、減圧蒸留により、約６相対体積まで濃縮した。エタノール（３９４．１ｋｇ）をこの溶液に入れ、次いで、得られた溶液を、減圧蒸留により、約６相対体積まで濃縮した。チオ尿素（７４．９ｋｇ、９８４．０ｍｏｌ）をこの撹拌溶液に入れ、得られた混合物を約７８℃まで加熱した。エチル３－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－３－オキソプロパノエート（１６６．５ｋｇ、８２４．０ｍｏｌ）のエタノール（１６９ｋｇ）中溶液をその容器に入れた。容器の内容物を約７８℃で１０時間撹拌した。この混合物を約２０℃まで冷却し、次いで、水（６６６ｋｇ）を入れた。濃塩酸溶液（１４３．２ｋｇ）を１５～２５℃でゆっくり添加した。容器の内容物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収した。濾過ケーキをエタノール（２６２．７ｋｇ）と水（１６６．５ｋｇ）との混合物で洗浄し、次いで乾燥させて、６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノン（１３８．４ｋｇ、９５．０％ｗ／ｗ、６１４．３ｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９７－１．１４（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．３１（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２１５．
実施例４：６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオンの調製
Figure 2022515114000034
 ６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノン（７６．８ｋｇ、３４５ｍｏｌ）及び水（６０７ｋｇ）を、容器に入れた。撹拌を開始した。クロロ酢酸（１６２．５ｋｇ、１７１９ｍｏｌ）をその容器に入れた。容器の内容物を約９５℃で９時間撹拌し、次いで、約５℃まで冷却した。得られた固体を濾過により回収した。濾過ケーキを塩酸水溶液（４モル、２３８ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を約４０℃で乾燥させて、６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン（５２．７ｋｇ、９７．４％ｗ／ｗ、２５９ｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９５－１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１９－１．３２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ），１０．９４（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ １９９．
実施例５：２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジンの調製
Figure 2022515114000035
 塩化ホスホリル（３３５ｋｇ）を容器１に入れた。撹拌を開始した。６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－２－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－４（１Ｈ）－ピリミジノン（５２．２ｋｇ、２５４ｍｏｌ）を容器１に入れた。Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（９６ｋｇ、６３６ｍｏｌ、２．５）を１５～２５℃で容器１に入れた。温度を５０℃未満に維持しながら、水（１．８５ｋｇ）を容器１にゆっくり入れた。容器１の内容物を、９０～１００℃で７時間加熱した。容器１の内容物を１５～２５℃まで冷却した。酢酸ナトリウム（１０．１ｋｇ）の水３０６ｋｇ）溶液を容器２に入れた。容器１の内容物及び水酸化ナトリウム（２５％ｗ／ｗ、１１５７ｋｇ）の水溶液を同時に容器２に添加し、内部温度を１５～３０℃の範囲に、及びｐＨを５～８の範囲に保持した。得られた混合物を０～１０℃でさらに２時間撹拌した。塩酸（４Ｍ）の溶液を添加して、ｐＨをｐＨ４に調整した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを水（４０７ｋｇ）で洗浄し、次いで、３０～４０℃で乾燥させて、２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジン（５１．４ｋｇ、９２％ｗ／ｗ、２０１ｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４２－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６１－１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３５．
実施例６：（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリンの調製
Figure 2022515114000036
 ジメチルスルホキシド（２６１ｋｇ）を容器１に入れた。撹拌を開始した。２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジン（５１．０ｋｇ、２００ｍｏｌ）を容器１に入れた。炭酸カリウム（７２．５ｋｇ）を容器１に入れた。（Ｒ）－３－メチルモルホリン塩酸塩（３３．９ｋｇ、２３０ｍｏｌ）を容器１に入れた。トリエチルアミン（５２．５ｋｇ）を容器１に入れた。容器１の内容物を約２０℃で１５時間撹拌した。ヘプタン（３２４ｋｇ）及び水（３３５ｋｇ）を容器１に入れた。容器１の内容物を３０分間撹拌し、次いで、少量の固形物を濾過により除去し、層を分離した。有機層を容器２に入れ、水（１８９ｋｇ）で洗浄した。水性層を除去した。塩酸水溶液（４Ｍ、９４０ｋｇ）を容器２に入れた。容器２の内容物を３０分間撹拌し、次いで、層を沈殿させた。水性層を、除去し、容器３に移した。塩酸水溶液（４Ｍ、１４１Ｌ）を容器２に入れた。容器２の内容物を３０分間撹拌し、次いで、層を沈殿させた。水性層を、除去し、容器３に移した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３５０ｋｇ）を、容器３の撹拌した内容物に入れた。内容物がｐＨ１４に調整されるまで、ＮａＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｗ、３５３ｋｇ）を容器３にゆっくり入れた。撹拌を停止し、層を沈殿させた。層を分離し、次いで、水性層を容器３に再度入れた。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０４ｋｇ）を容器３に入れた。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、層を沈殿させた。水性層を除去し、次いで、両方のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル溶液を容器３の中で合わせた。容器３の内容物を、減圧蒸留により、約３相対体積の体積まで濃縮した。イソプロピルアルコール（１５０ｋｇ）を容器３に入れ、次いで、容器３の内容物を、約３相対体積の体積まで蒸留により濃縮した。イソプロピルアルコール（１５０ｋｇ）を容器３に入れ、次いで、容器３の内容物を、約３相対体積の体積まで蒸留により濃縮した。固体を濾過により回収して、（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン（２７．６ｋｇ、９６．７％ｗ／ｗ、８９．１ｍｏｌ、収率４４％）を固体として、及び（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリンをイソプロピルアルコール溶液（１０６ｋｇ、１１．１３％ｗ／ｗ、３９．６ｍｏｌ、収率２０％）として得た。総収率６４％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２８（２Ｈ，ｄ），１．４４－１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｔｄ），３．４５（１Ｈ，ｔｄ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．８６－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３００．
実施例７：（３Ｒ）－４－（２－クロロ－６－｛１－［（Ｒ）－メチルスルフィニル］シクロプロピル｝－４－ピリミジニル）－３－メチルモルホリンの調製
Figure 2022515114000037
 リン酸水素二カリウム三水和物（３９．１ｋｇ）及び水（１７１２ｋｇ）を容器に入れた。撹拌を開始し、次いで、濃塩酸（２．１ｋｇ）を添加した。（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン（３５．３６ｋｇ、１１７．９ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０９ｋｇ）中溶液をその容器に入れた。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（０．６８ｋｇ）をその容器に入れた。シクロヘキサノンモノ－オキシゲナーゼＲｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ Ｒｕｂｅｒ（受託番号ＡＡＬ１４２３３．１、粗細胞溶解物、２７７．３ｋｇ、８％ｗ／ｗ）をその容器に入れた。ケト還元酵素（Ａｓｙｍｃｈｅｍ ６５１１、６９．５ｋｇ）をその容器に入れた。スパージャーを使用して、空気と窒素との混合物（１：２）を反応混合物に吹き付けて通し、容器の内容物を約３０℃で１０時間撹拌した。容器の内容物を、１０％塩酸水溶液（４０．６ｋｇ）を使用してｐＨ３に調整した。塩化ナトリウム（５２０ｋｇ）をその容器に入れた。得られた混合物を２時間撹拌した。固体を遠心分離により除去し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×３１０ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を清潔な容器に入れ、次いで、水（５０５ｋｇ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、水性層を除去した。減圧蒸留により、有機層を総体積１０００Ｌになるまで濃縮した。混合物を濾過した。水酸化ナトリウム（６８．７ｋｇ）の水（２７６．３ｋｇ）溶液を１５～３０℃で添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６３６ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を水（６８９ｋｇ）で洗浄した。得られた有機溶液を、総体積が約１５０Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。ヘプタン（２３５ｋｇ）をその容器に入れ、次いで、容器の内容物を、総体積が約１５０Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。ヘプタン（２３５ｋｇ）をその容器に入れ、次いで、容器の内容物を、総体積が約１５０Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。容器の内容物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、約１０℃まで冷却し、さらに４時間撹拌した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキをヘプタン（１８５ｋｇ）で洗浄し、乾燥させて、（３Ｒ）－４－（２－クロロ－６－｛１－［（Ｒ）－メチルスルフィニル］シクロプロピル｝－４－ピリミジニル）－３－メチルモルホリン（２８．５ｋｇ、９５．２％ｗ／ｗ、８６．０７ｍｏｌ、収率７３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２６－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．５２（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｔｄ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄ），４．３６－４．４０（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３１６．
実施例８：（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン塩酸塩の調製
Figure 2022515114000038
 トルエン（２５８ｋｇ）及びメタノール（４７．４ｋｇ）を容器に入れた。撹拌を開始し、内容物を０～１０℃まで冷却した。（３Ｒ）－４－（２－クロロ－６－｛１－［（Ｒ）－メチルスルフィニル］シクロプロピル｝－４－ピリミジニル）－３－メチルモルホリン（３１．７ｋｇ、９４．２６ｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６５．０ｋｇ、１９７．９ｍｏｌ）を０～１０℃でその容器に入れた。カルバミン酸アンモニウム（３０ｋｇ、３７７．０ｍｏｌ）を０～１０℃でその容器に入れ、次いで、容器の内容物を０～１０℃で２０時間撹拌した。ｐＨがｐＨ２～３に調整されるまで、クエン酸水溶液（３０％ｗ／ｗ）をその容器に入れた。この混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、水性層を除去した。撹拌を再開し、次いで、ｐＨがｐＨ２に調整されるまで、クエン酸水溶液（３０％ｗ／ｗ）をその容器に入れた。撹拌を停止し、層を分割した。水性相を合わせ、撹拌を開始した。ｐＨがｐＨ８～９に調整されるまで、水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗ／ｗ）を入れた。塩化ナトリウム（９６ｋｇ）を入れた。酢酸エチル（１０１ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（３３ｋｇ）を入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分割した。水性層をその容器に再度入れ、撹拌を開始した。酢酸エチル（８９．１Ｌ）及びテトラヒドロフラン（２９．７Ｌ）を入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分割した。水性層をその容器に再度入れ、撹拌を開始した。酢酸エチル（１０１ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（３３ｋｇＬ）を入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分割した。水性層をその容器に再度入れ、撹拌を開始した。酢酸エチル（１０１ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（３３ｋｇＬ）を入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分割した。有機相を容器の中で合わせ、次いで、約５９Ｌになるまで蒸留により濃縮した。イソプロピルアルコール（４８ｋｇ）を入れ、次いで、溶液を約５９Ｌになるまで蒸留により濃縮した。イソプロピルアルコール（４８ｋｇ）を入れ、次いで、溶液を約５９Ｌになるまで蒸留により濃縮した。得られた溶液を０～５℃まで冷却し、次いで、塩化水素のイソプロピルアルコール（６Ｍ、２１．７ｋｇ）中溶液をその容器に入れた。得られた混合物を０～５℃で約２時間撹拌した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１３５ｋｇ）をその容器に入れ、内容物をさらに２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４５ｋｇ）で洗浄した。固体を容器に再度入れ、次いでメタノール（５４ｋｇ）を添加した。スラリーを３５～４０℃で１時間撹拌し、次いで、２０～２５℃まで冷却した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０３ｋｇ）をその容器に入れ、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、次いで、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５９Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン塩酸塩（３０．２ｋｇ、７８．２ｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．２３（３Ｈ，ｄ），１．６５－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．８９（３Ｈ，ｍ），３．１８－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．０５－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３１．
実施例９：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2022515114000039
 １，４－ジオキサン（９３８ｋｇ）を容器に入れた。その容器を窒素で不活性化し、撹拌を開始した。４－ブロモ－７－アザインドール（６２．６ｋｇ、３０４．５ｍｏｌ）をその容器に入れた。酢酸カリウム（６２．３ｋｇ、６１５ｍｏｌ）をその容器に入れた。ビス（ピナコラト）ジボロン（１０５．５ｋｇ、３９７．２ｍｏｌ）をその容器に入れた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６７ｋｇ、３．０５ｍｏｌ）をその容器に入れた。容器の内容物を９０～１００℃で１２時間加熱した。この混合物を２５～３５℃まで冷却し、固体を濾過により除去した。濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１０５ｋｇ）で洗浄し、次いで、合わせた濾液を容器に入れた。濾液を、約１２５Ｌの体積まで、減圧蒸留により濃縮した。容器の内容物を４０℃に加熱し、次いで、水（１８９ｋｇ）をその容器に入れた。容器の内容物を約２０℃で１２時間撹拌し、次いで、固体を濾過により回収した。濾過ケーキを水（２×６３ｋｇ）で洗浄した。固体及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２３７ｋｇ）を容器に入れ、この混合物を約３５℃で３０分間撹拌した。混合物を約１５℃まで冷却し、さらに４時間撹拌した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４６ｋｇ）で洗浄し、次いで、約４０℃で乾燥させて、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５７．５ｋｇ、９６％ｗ／ｗ、２２２．３ｍｏｌ、収率７３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３５（１２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４４－７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）．
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンはまた、次のように調製することもできる。
Figure 2022515114000040
 酢酸イソプロピル（３８７ｋｇ）を容器に入れた。その容器を窒素で不活性化し、撹拌を開始した。４－ブロモ－７－アザインドール（４１．５ｋｇ、２１１ｍｏｌ）をその容器に入れた。酢酸カリウム（４３．１ｋｇ、４３９ｍｏｌ）をその容器に入れた。ビス（ピナコラト）ジボロン（５４．７ｋｇ、２１５．４ｍｏｌ）をその容器に入れた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．９ｋｇ、４．１３ｍｏｌ）をその容器に入れた。容器の内容物を、８５～９０℃で２２時間加熱した。この混合物を５０℃まで冷却し、次いで、水（４×２１８ｋｇ）で洗浄した。メルカプトシリカ（２７．８ｋｇ）を有機相に添加し、この混合物を５０℃で８時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（９８ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を、約２４０Ｌの体積まで、減圧蒸留により濃縮した。混合物を約２７℃まで冷却し、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｋｇ）を添加した。この混合物を約３℃まで冷却し、さらに７時間撹拌した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｋｇ）で洗浄し、次いで約４０℃で乾燥させて、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３９．７ｋｇ、９８．９％ｗ／ｗ、１６１．０ｍｏｌ、収率７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３５（１２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４４－７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例９ａ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからの４－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2022515114000041
 ジエタノールアミン（１．４２０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１．４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中溶液を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．３５４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら添加した。２０分後、固体を濾過により回収した。固体を、イソプロパノール（０．７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）との混合物で２回洗浄し、次いで、真空オーブン中、４０℃で２１時間乾燥させて、４－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４９４ｇ、７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．８９（２Ｈ，ｄｄｔ），３．１５（２Ｈ，ｄｄｔ），３．８３－３．９９（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．９７－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３２．
実施例９ｂ：４－ブロモ－７－アザインドールからの４－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2022515114000042
 ４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．９１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．２５ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の、酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）中混合物を、９０℃で２１時間撹拌した。この混合物をブライン水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を約４０ｍＬの体積まで、蒸留により濃縮した。酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を残留溶液に添加し、次いで、有機層を約４０ｍＬの体積まで、蒸留により濃縮した。酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を残留溶液に添加し、次いで、有機層を約４０ｍＬの体積まで、蒸留により濃縮した。撹拌溶液に、例えば上記の実施例９ａから得られた４－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０８ｇ）を播種した。ジエタノールアミン（８．４８ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）中溶液を、７５℃で滴下添加した。この混合物を７５℃でさらに１３時間撹拌した。固体を濾過により回収した。固体スラリーを、イソプロパノール（２ｍＬ）と２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物で２回洗浄し、次いで、真空オーブン中、４０℃で２１時間乾燥させて、４－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．６５３ｇ、６９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）２．８９（２Ｈ，ｄｄｔ），３．１５（２Ｈ，ｄｄｔ），３．８３－３．９９（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．９７－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３２．
実施例１０：４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－モルホリニル］－６－［１－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］－２－ピリミジニル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2022515114000043
 無水エタノール（３７６ｋｇ）を容器に入れた。（３Ｒ）－４－｛２－クロロ－６－［１－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］－４－ピリミジニル｝－３－メチルモルホリン塩酸塩（２８．５ｋｇ、７７．６８ｍｏｌ）をその容器に入れた。撹拌を開始した。無水炭酸カリウム（３５．１ｋｇ、２５６ｍｏｌ）の水（１３６ｋｇ）溶液をその容器に入れた。その容器を窒素で不活性化した。４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．４ｋｇ、１０１．０ｍｏｌ）をその容器に入れた。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２５０ｋｇ、１．７０９ｍｏｌ）をその容器に入れた。容器の内容物を約８０℃に４時間加熱した。容器の内容物を約２５℃まで冷却し、次いで、活性炭（１．８ｋｇ）と水（２４．８ｋｇ）との混合物をその容器に入れた。容器の内容物を４時間撹拌し、次いで、固体を濾過により除去し、濾過ケーキをエタノール（３９ｋｇ）で洗浄した。濾液を清潔な容器に移した。容器の内容物を、総体積が約１００Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。酢酸エチル（８６ｋｇ）をその容器に入れ、内容物を約２５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、層を分割した。水性層をその容器に再度入れた。酢酸エチル（８６ｋｇ）をその容器に入れ、内容物を約２５℃で３０分間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、層を分割した。有機層をその容器の中で合わせた。水（３２ｋｇ）をその容器に入れ、内容物を約２５℃で３０分間撹拌し、次いで、撹拌を停止し、水性層を除去した。シリカチオール（２４．２ｋｇ）をその容器に入れた。容器の内容物を約２５℃で８時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾過ケーキを酢酸エチル（２５ｋｇ）で洗浄した。濾液を清潔な容器に移した。容器の内容物を、総体積が約６５Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。１－ブタノール（４０ｋｇ）をその容器に入れ、次いで、容器の内容物を、総体積が約６５Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。ブタノール（４０Ｌ）をその容器に入れ、次いで、容器の内容物を、総体積が約６５Ｌになるまで減圧蒸留により濃縮した。容器の撹拌した内容物を約７５℃に加熱し、次いで、種晶（１７ｇ）をその容器に入れた。この混合物を３約２時間（ｆｏｒ ３ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ ２ ｈｏｕｒｓ）撹拌し、次いで、混合物を約２０℃まで冷却した。ｎ－ヘプタン（７６ｋｇ）をその容器に入れ、この混合物を約２０℃でさらに２時間撹拌した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを１－ブタノール（５ｋｇ）とｎ－ヘプタン（２３ｋｇ）との混合物で洗浄して、４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－モルホリニル］－６－［１－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］－２－ピリミジニル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２５．５ｋｇ、９７％ｗ／ｗ、６０．０ｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．２９（３Ｈ，ｄ），１．４２－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｄｄｔ），１．７８（１Ｈ，ｄｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｔｄ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．５９－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ），１１．８３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１３．
実施例１１及び１２は、光酸化還元反応による、１－（メチルスルファニル）シクロプロパンカルボン酸からの、２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジンの合成のための代替方法を記載している。
実施例１１：（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）１－メチルスルファニルシクロプロパンカルボキシレートの調製
Figure 2022515114000044
 塩化オキサリル（７．５６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ））を、１－（メチルスルファニル）シクロプロパンカルボン酸（７．０８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４２ｍＬ）中撹拌溶液に、約２０℃で添加した。ジメチルホルムアミド（０．１９６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。得られた溶液を２５℃まで加温し、次いで、さらに２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１４２ｍＬ）に再度溶解した。得られた溶液を約５℃まで冷却し、次いで、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（９．９２ｇ、５９．０ｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり添加した。トリエチルアミン（６．０３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を約２０℃まで加温し、２２時間撹拌した。水（１４２ｍＬ）をこの混合物に入れ、次いで、層を分割した。有機層を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（５３ｍＬ）に溶解した。この溶液を、撹拌しながら約４５℃まで加温した。ヘプタン（７１ｍＬ）をこの撹拌溶液に添加し、次いで、この混合物を２０℃までゆっくり冷却した。得られた固体を濾過により単離し、濾過ケーキをヘプタン（２１ｍＬ）で洗浄して、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）１－メチルスルファニルシクロプロパンカルボキシレート（８．１５ｇ、９９％ｗ／ｗ、２９．２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４６－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），７．８７－８．０６（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２７８．
実施例１２：光酸化還元による、２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジンの調製
Figure 2022515114000045
 （１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）１－メチルスルファニルシクロプロパンカルボキシレート（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（４．７６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及び２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル（２５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０分間窒素をスパージングして脱気し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。得られた溶液をポンプでフローセル（５０℃に加熱）に通し、これを青色可視光で照射した。反応機構が定常状態に到達したとき、粗製反応混合物の試料（６８．５ｇ）を回収した。得られた溶液を、水（５０ｍＬ）とヘプタン（５０ｍＬ）との混合物に滴下添加し、次いで、ヘプタンのさらなる部分（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を約２０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除去した。二相性の濾液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、次第に極性が高くなる酢酸エチルのヘプタン中混合物を溶離液として使用して、精製した。次いで、所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、２，４－ジクロロ－６－（１－メチルスルファニルシクロプロピル）ピリミジンを白色固体として得た（４７０ｍｇ、９７％ｗ／ｗ、１．９８ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４２－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６１－１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３５．
光触媒２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（３ＤＰＡ２ＦＢＮ）を使用する代替の合成経路が下に記載されている。
Figure 2022515114000046
 （１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）１－メチルスルファニルシクロプロパンカルボキシレート（２５０ｇ、１．０当量）、２，４－ジクロロピリミジン（３３６．１２ｇ、２．５０当量）及び２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（３ＤＰＡ２ＦＢＮ）（５．７７ｇ、０．０１当量）を、ＤＭＳＯ（６．２５Ｌ）に溶解した。この溶液に１０分間窒素をスパージングして脱気した。得られた溶液をポンプでプラグ－フローセル（ＦＥＰチューブ、内径８ｍｍ、５０℃に加熱）に通し、これを青色光（４５０ｎｍ）で照射した。出てきた溶液を、水（３．１２Ｌ）とヘプタン（６．２５Ｌ）との撹拌混合物に滴下添加した。層を分割し、次いで、有機層を水（３．７５Ｌ）とＤＭＳＯ（５．６２５Ｌ）との混合物で３回洗浄した。有機層を濃縮して、２，４－ジクロロ－６－［１－（メチルスルファニル）シクロプロピル］ピリミジン（１１８ｇ、収率４４％）を得た。アッセイ７９％ｗ／ｗ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃） １．４２－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６１－１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３５．
代替のベンゾニトリル光触媒、イソフタロニトリル光触媒又は他の光触媒を、上記の３ＤＰＡ２ＦＢＮ触媒の代わりに使用することが可能であり、当業者であれば、光酸化還元反応をそれに応じて適応させることができる。上記の光酸化還元反応における３ＤＰＡ２ＦＢＮ光触媒を、２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリル光触媒又は２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル光触媒と置き換えることが可能である。これらの光触媒の合成が下に記載される。
実施例１３ａ：光触媒２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（３ＤＰＡ２ＦＢＮ）の調製
Figure 2022515114000047
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、２．４６ｇ）を、ジフェニルアミン（６．５７ｇ．３８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、約２０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。ペンタフルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約５５℃で２０時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、次いで、水（２ｍＬ）を滴下添加した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加し、次いで、層を分割した。有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液はイソヘキサン／ＤＣＭ）により精製した。生成物をメタノール中にスラリー化し、次いで、濾過により回収し、乾燥させて、２，４，６－トリス（ジフェニルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（３．８９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）６．８８－７．１７（１８Ｈ，ｍ），７．２０ －７．３７（１２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ６４１．
実施例１３ｂ：光触媒２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022515114000048
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．４００ｇ）を、３，６－ジフェニル－９Ｈ－カルバゾール（２．１５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、約２０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ペンタフルオロベンゾニトリル（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約５５℃で３日間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、次いで、層を分割した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＤＣＭを溶離液として使用して精製し、ｅ２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．２０７１ｍｍｏｌ、２０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）７．０４－７．１１（６Ｈ，ｍ），７．２２－７．４４（４２Ｈ，ｍ），７．５４－７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６４－７．６８（８Ｈ，ｍ），７．８２－７．５２（６Ｈ，ｍ），７．９０－７．９４（４Ｈ，ｍ），７．９６－７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０７－８．１１（４Ｈ，ｍ），８．３４（４Ｈ，ｍ）．
実施例１３ｃ：光触媒２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2022515114000049
 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、６．１５ｍＬ）を、ビス（４－ビフェニリル）アミン（１．７７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）中溶液に、２０℃で添加した。２０℃で１０分撹拌した後に、ペンタフルオロベンゾニトリル（０．３００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、次いで、水（１．５ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘプタンを溶離液として使用して、クロマトグラフに供した。得られた生成物を酢酸エチル／ヘプタンでスラリー化し、濾過により単離し、次いで、乾燥させて、２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（０．３０３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）７．２４－７．４６（３０Ｈ，ｍ），７．５５－７．７２（２４Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ １０９８．

Claims (29)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022515114000050
     の化合物を調製する方法であって、前記方法が、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022515114000051
     の化合物を酸化酵素と反応させるステップ、
    及び任意選択により、その後、その塩を形成するステップを含み、ＬＧ１は、塩素、臭素又はトリフレートから選択される、
    式（ＩＩ）の化合物を調製する方法。
  2. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2022515114000052
     の化合物を（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩と反応させることによって調製され、
    ＬＧ１及びＬＧ２が、塩素、臭素又はトリフレートから、独立的に選択される、
    請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＶ）の化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2022515114000053
     の化合物を活性化試薬と反応させることによって調製され、
    任意選択により、その後、その塩が形成される、
    請求項２に記載の方法。
  4. 式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）：
    Figure 2022515114000054
     の化合物から調製され、
    任意選択により、その後、その塩が形成される、
    請求項３に記載の方法。
  5. 式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022515114000055
     の化合物をチオ尿素と反応させることによって調製される、請求項４に記載の方法。
  6. 式（ＶＩＩ）の化合物が、マロネート誘導体を式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022515114000056
     の化合物の活性型でアシル化し、その後、脱炭酸反応させることによって調製される、請求項５に記載の方法。
  7. 式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：
    Figure 2022515114000057
     の化合物をチオメチル化及び塩基により誘導される環化をした後で、加水分解することによって調製される、請求項６に記載の方法。
  8. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2022515114000058
     の化合物を、光及び光触媒の存在下で２，４－二官能化ピリミジンと反応させることによって調製され、
    Ｒ１が、フタルイミド基又はテトラクロロフタルイミド基である、
    請求項２に記載の方法。
  9. 式（ＸＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＯＨ－Ｒ１と反応させることによって調製され、Ｒ１が、フタルイミド基又はテトラクロロフタルイミド基である、請求項８に記載の方法。
  10. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022515114000059
     （式中、ＬＧ１は、臭素又はトリフレートから選択される）の化合物又はその塩。
  11. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022515114000060
     （式中、ＬＧ１は、塩素、臭素又はトリフレートから選択される）の化合物又はその塩。
  12. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022515114000061
     （式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、塩素、臭素又はトリフレートから、独立的に選択される）の化合物。
  13. 式（Ｖ）：
    Figure 2022515114000062
     の化合物又はその塩。
  14. 式（ＶＩ）：
    Figure 2022515114000063
     の化合物又はその塩。
  15. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022515114000064
     の化合物又はその塩。
  16. 式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2022515114000065
     の化合物。
  17. ＬＧ１が塩素であり、ＬＧ２が、存在する場合、塩素である、請求項１１又は請求項１２に記載の化合物。
  18. 請求項１０～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩の、医薬中間体としての使用。
  19. 請求項１０～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩の、式（Ｉ）：
    Figure 2022515114000066
     の化合物の製造における中間体としての使用。
  20. 式（Ｉ）
    Figure 2022515114000067
     の化合物を調製する方法であって、前記方法が、
    （ｇ）請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を酸化酵素と反応させて、式（ＩＩ）
    Figure 2022515114000068
     の化合物を形成するステップ、
    （ｈ）式（ＩＩ）の化合物を窒素源と反応させ、その後、二酢酸ヨードベンゼンと反応させて、式（Ｘ）
    Figure 2022515114000069
     の化合物又はその塩を形成するステップ、
    （ｉ）式（ＸＩ）
    Figure 2022515114000070
     の化合物を、パラジウム触媒の存在下でホウ素試薬と反応させて、式（ＸＩＩ）
    Figure 2022515114000071
     （式中、ＢＧはボロン酸エステルである）の化合物を形成するステップ、
    （ｊ）式（Ｘ）の化合物又はその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
    を含み、
    式（ＩＩ）及び式（Ｘ）のＬＧ１が、塩素、臭素及びトリフレートから選択される、
    式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  21. ステップ（ｉ）が、パラジウム触媒の存在下でのホウ素試薬との反応の後に、ジエタノールアミンの添加をさらに含む、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  22. 式（ＸＩＩ）の化合物が式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2022515114000072
     の化合物である、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  23. 式（Ｉ）：
    Figure 2022515114000073
     の化合物を調製する方法であって、
    （ｉ）式（ＸＩ）の化合物をパラジウム触媒の存在下でホウ素試薬と反応させ、その後、ジエタノールアミンを添加して、式（ＸＩＩｂ）の化合物を形成するステップを含む、
    式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  24. 請求項２０～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式（ＩＸ）の化合物をシクロプロパン化し、その後、加水分解して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    （ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をアシル化剤と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    （ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物を尿素又はチオ尿素と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成するステップ、
    （ｄ）式（ＶＩ）の化合物を好適な試薬と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップ、
    （ｅ）式（Ｖ）の化合物を活性化試薬と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップ、
    （ｆ）式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩とカップリングして、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    をさらに含み、
    ＬＧ１及びＬＧ２が、各々独立的に、塩素、臭素又はトリフレートを表す、
    式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  25. 請求項２０～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式（ＩＸ）の化合物をシクロプロパン化し、その後、加水分解して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    （ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をＲ１－ＯＨ（式中、Ｒ１は、フタルイミド基又はテトラクロロフタルイミド基である）と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    （ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、光及び光触媒の存在下で２，４－二官能化ピリミジンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップ、
    （ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）－３－メチルモルホリン又はその塩とカップリングして、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップ、
    をさらに含み、
    ＬＧ１及びＬＧ２が、塩素、臭素又はトリフレートを表す、
    式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  26. ＬＧ１及びＬＧ２が両方とも塩素を表す、請求項２４又は請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  27. 請求項１～９のいずれか一項、又は請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法に従って調製された式（Ｉ）：
    Figure 2022515114000074
     の化合物。
  28. 化合物２，４，６－トリス（ジ－４－ビフェニリルアミノ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル。
    Figure 2022515114000075
  29. 化合物２，３，４，５，６－ペンタキス（３，６－ジフェニルカルバゾール－９－イル）ベンゾニトリルの光触媒としての使用。
JP2021535169A 2018-12-18 2019-12-17 製薬方法及び中間体 Pending JP2022515114A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862780993P 2018-12-18 2018-12-18
US62/780,993 2018-12-18
US201962859259P 2019-06-10 2019-06-10
US62/859,259 2019-06-10
PCT/EP2019/085568 WO2020127208A2 (en) 2018-12-18 2019-12-17 Pharmaceutical process and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022515114A true JP2022515114A (ja) 2022-02-17

Family

ID=69143523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021535169A Pending JP2022515114A (ja) 2018-12-18 2019-12-17 製薬方法及び中間体

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220056027A1 (ja)
EP (1) EP3899004A2 (ja)
JP (1) JP2022515114A (ja)
KR (1) KR20210106461A (ja)
CN (1) CN113195728B (ja)
AU (2) AU2019400738B2 (ja)
BR (1) BR112021011330A2 (ja)
CA (1) CA3122182A1 (ja)
CO (1) CO2021007721A2 (ja)
IL (1) IL283901A (ja)
MX (1) MX2021007192A (ja)
TW (1) TWI844600B (ja)
WO (1) WO2020127208A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4194089A3 (en) * 2021-07-19 2023-09-06 Heraeus Deutschland GmbH & Co. KG Catalyst system for suzuki cross-coupling reactions comprising a photoredox component
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
CN115403519B (zh) * 2022-08-31 2024-03-01 河南师范大学 一种可见光驱动的n-取代异烟酰胺类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013528204A (ja) * 2010-06-11 2013-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用
JP2014506591A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 ユーハン・コーポレイション ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2912030T (pt) * 2012-10-23 2016-11-30 Novartis Ag Processo melhorado de fabrico de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina
CN106328816B (zh) 2015-06-16 2018-11-13 昆山国显光电有限公司 一种有机电致发光器件及其制备方法
EP3365334B1 (en) * 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013528204A (ja) * 2010-06-11 2013-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用
JP2014506591A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 ユーハン・コーポレイション ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADV. SYNTH. CATAL., vol. 360, JPN6023051734, 2018, pages 1735 - 1753, ISSN: 0005221786 *
CHEM. SOC. REV., vol. 43, JPN6023051735, 2014, pages 412 - 443, ISSN: 0005221787 *
J. MED. CHEM., vol. 61, JPN6023051732, 2018, pages 9889 - 9907, ISSN: 0005221784 *
ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 21, JPN6023051733, 2017, pages 107 - 113, ISSN: 0005221785 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020127208A2 (en) 2020-06-25
US20220056027A1 (en) 2022-02-24
CA3122182A1 (en) 2020-06-25
CO2021007721A2 (es) 2021-07-19
AU2023210636A1 (en) 2023-08-24
CN113195728B (zh) 2024-07-16
TW202039476A (zh) 2020-11-01
KR20210106461A (ko) 2021-08-30
AU2019400738B2 (en) 2023-05-04
EP3899004A2 (en) 2021-10-27
MX2021007192A (es) 2021-07-21
CN113195728A (zh) 2021-07-30
TWI844600B (zh) 2024-06-11
AU2019400738A1 (en) 2021-07-29
WO2020127208A8 (en) 2021-06-24
WO2020127208A3 (en) 2020-09-10
BR112021011330A2 (pt) 2021-08-31
IL283901A (en) 2021-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022515114A (ja) 製薬方法及び中間体
AU2002318041B2 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
JP5275997B2 (ja) アゾキシストロビンの調製
US11708362B2 (en) Process for preparing aminopyrimidine derivatives
CA3126738C (en) Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof
CN107176955A (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
KR101160152B1 (ko) 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물
US9850213B2 (en) Method for preparing rosuvastatin sodium
JP5689321B2 (ja) ２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法
CN102264744A (zh) 碳青霉烯侧链中间体的改良制造方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
CN118834204A (en) Pharmaceutical process and intermediates
CN111032650A (zh) 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法
EA045386B1 (ru) Фармацевтический способ и промежуточные соединения
CN1151137C (zh) 硫代巴比土酸衍生物的制备方法
TW201114749A (en) Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and synthetic intermediate thereof
JPWO2006083010A1 (ja) ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶
WO2010012637A1 (en) Process for the preparation of bosentan
US6762303B2 (en) Method for producing pyridine compounds
JP2013035854A (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP2001253878A (ja) ４−ジ置換アミノテトラヒドロピランの製造法
CN104610229A (zh) 一种是atp竞争性小分子akt抑制剂a443654的合成方法
WO2011024039A1 (en) Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives
JP2006001847A (ja) ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法
KR20150050190A (ko) 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221206

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231116

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231219

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240827