CN112010844A - N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用 - Google Patents

N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包含如通式(I)所述的N‑(嘧啶‑2‑基)香豆素‑7‑胺衍生物。体外药效学试验证明，本发明涉及的化合物对CDK9激酶具有高选择性的抑制作用，可以应用于降低或抑制细胞中的CDK9激酶的活性。本发明还公开了该抑制剂的制备方法以及在CDK家族激酶介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病、心血管疾病的药物中的应用。

Description

N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制 法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域的N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物、制法以及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病药物中的应用。
背景技术
蛋白激酶在人体中广泛存在并发挥着重要的生理功能，当蛋白激酶出现异常调节或突变后，往往易引发过度增殖性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、炎症和免疫系统疾病等等，因此开发蛋白激酶抑制剂是药物研发的重点领域。
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它与细胞周期蛋白(cyclins)结合形成二聚体复合物发挥调节作用，催化磷酸化相应下游底物，驱动细胞周期各项进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。以往研究报道过在许多恶性肿瘤细胞中发现CDK蛋白激酶高度活化导致细胞周期调控和转录的异常，截止2018年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的三种靶向CDK4/6蛋白激酶药物Palbociclib(商品名：Ibrance)、Ribociclib(商品名：Kisqali)和Abemaciclib(商品名：Verzenio)充分证明了针对CDK蛋白激酶家族开发药物的科学合理性和商业可行性。最近研究报道，CDK9介导的抑制转录途径是临床II期药物Flavopiridol产生抗癌活性的主要机制。CDK9作为细胞周期蛋白依赖性激酶家族成员之一，在细胞内对遗传信息的转录发挥着重要作用。CDK9及其细胞周期蛋白T1，T2a，T2b或K之一结合形成的复合物作为正性转录延长因子(P-TEFb)，当NELF、DSIF等负性转录延长因子参与细胞转录的负性调节，使转录被抑制在起始复合物的位置时，P-TEFb被招募至NELF、DSIF抑制转录延长的体系中，磷酸化RNA聚合酶II(RNA polymerase II)大亚基的C末端结构域的Ser-2，导致负性转录延长因子从转录复合物上脱离，从而使继续进行转录功能。
目前临床上普遍认为P-TEFb异二聚体中的CDK9激酶活性被异常激活主要与过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病有关。相关临床前研究从慢性淋巴细胞白血病或多发性骨髓瘤患者中分离出的活细胞检查结果发现，过度激活的CDK9通路可以增加Mcl-1等抗凋亡蛋白的表达，抑制细胞的正常凋亡能力。此外，在其它人类恶性肿瘤如淋巴瘤、神经母细胞瘤、原发性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤和前列腺癌中陆续报道存在CDK9介导相关通路中基因异常或蛋白水平表达异常增高，而这些异常调控的CDK9激酶过度参与到抗凋亡因子的表达和肿瘤细胞的增殖过程。当选择性的抑制CDK9激酶导致短半衰期的抗凋亡蛋白，特别是Mcl-1和XIAP的下降以及抑制RNA聚合酶II的转录活性，下调许多肿瘤存活相关的短寿命抗凋亡蛋白的RNA转录，例如c-Myc,NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶，并影响抗凋亡Bcl-2家族蛋白表达水平，恢复肿瘤细胞的凋亡能力。因此，选择性地抑制CDK9被视为消灭肿瘤细胞的潜在治疗靶点，该肿瘤类型包括但不局限于，恶性血液病，如急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤以及实体瘤例如乳癌、肺癌、成神经细胞瘤和结肠癌。此外，CDK9抑制剂还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和疼痛中的治疗效用。
目前与CDK9相关进入临床研究的候选药物均以ATP竞争性I型抑制剂为主，大部分化合物由于缺乏高度选择性和特异性，而抑制多靶标容易在临床试验上产生明显的毒副作用和过窄的治疗窗口，至今没有安全可靠的此类药物进入市场，因此开发高活性和高选择性的CDK9抑制剂具有重大现实意义。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物，作为蛋白激酶抑制剂可以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，可以降低或抑制细胞中的CDK9激酶的活性，应用于治疗和/或预防由CDK家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中。
技术方案：本发明公开了一种N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物，以及制备该化合物的合成方法。该化合物可应用于治疗和/或预防由CDK家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中。
1、一种蛋白激酶抑制剂，包含如通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐：
Figure BDA0002080396210000021
其中X代表O、-NH-或-N(CH3)-；
其中Y、Z代表N、CH或CR4；
R1选自如下的基团：
Figure BDA0002080396210000031
R2代表氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基或Het1取代基；Het1选自但不局限于下列基团：吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、高哌嗪基、高哌嗪基烷基、高哌嗪基烷氧基、高哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基，四氢吡咯基、四氢吡咯基烷基、四氢吡咯基烷氧基、四氢吡咯基烷氨基；
R3代表氢原子、卤素、C1-C6烷基、-C(O)R8，其中R8选自如下基团：氢原子、C1-C6烷基；
R4代表氢原子、卤素、C1-C6烷基、氰基；
R5代表芳环上任意位置有下列基团取代：氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基-被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基或Het1取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
R6、R7代表如下的基团：氢原子、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基；
Q代表如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
2、
Figure BDA0002080396210000032
进一步优选，通式(I)的化合物，其中
X代表O、-NH-、-N(CH3)-；Y、Z分别代表如下组合：
Y代表-N-，Z代表-CH-或-CR4-；或Y代表-CH-，Z代表-N-；或Y代表-CH-，Z代表-CH-或-CR4-；
R1代表选自如下的基团：
Figure BDA0002080396210000041
R2代表氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基被一个或多个以下的基团取代：氟原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基或Het1取代基；Het1取代基选自下列基团：吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、高哌嗪基、高哌嗪基烷基、高哌嗪基烷氧基、高哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基，四氢吡咯基、四氢吡咯基烷基、四氢吡咯基烷氧基、四氢吡咯基烷氨基；
R3代表氢原子、氟原子、C1-C6烷基、-C(O)R8，其中R8代表选自如下基团：氢原子、C1-C6烷基；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基、氰基；
R5代表芳环上任意位置有下列基团取代：氢原子、氟原子、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基选自氟原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基、哌嗪基或吗琳基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或2个氟原子取代；
R6、R7代表如下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基；
Q代表如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
3、当1中的X代表O，Y代表N，Z代表CR4，通式如下：
Figure BDA0002080396210000042
R1代表选自如下的基团：
Figure BDA0002080396210000043
R2代表选自如下的基团：氢原子、甲基、吗啉-4-基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、硫代吗啉-4-基、哌啶基、4-(N,N-二甲基)氨基哌啶基、(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶基、3-甲氨基吡咯烷基、(吗啉-4-基)甲基、(哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(N-甲基高哌嗪-1-基)甲基、(四氢吡喃-4-基)氨基、(四氢呋喃-3-基)氨基、(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、3-甲氧基丙氨基；
R3代表选自如下的基团：氢原子、乙酰基、丙酰基、甲基、乙基；
R4代表选自如下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基；
R5代表苯环上邻位选自如下的基团：氢原子、氟原子、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、1-环丙基甲氧基、1-环戊基甲氧基、1-环已基甲氧基、苯氧基、苄氧基、1-苯基乙氧基、4-氟苄氧基、2,4-二氟苄氧基、苄氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-吗啉基-1-基丙氧基、丁-2-烯-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基、1-(吡啶-4-基)甲氧基；
R6、R7代表苯环上任意位置选自一个或多个如下的基团：氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、甲氨基；
Q代表选自如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
4、当1中的X代表O，Y代表N，Z代表CR4，通式如下：
Figure BDA0002080396210000051
R1代表2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-氟-2-乙氧基苯基、2-苄氧基苯基、4-氟-2-苄氧基苯基；
R2代表甲基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基；
R3代表氢原子、乙酰基、丙酰基、乙基、丙基；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子；
5、所述1中的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐，其为：
4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-{[4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-{[4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-({4-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-高哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
4-(吗啉-4-基甲基)-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-[(3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氨基]嘧啶-5-甲腈
3-乙酰基-7-({5-氰基-4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(吗啉-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈
4-甲基-7-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-[(3-甲苯基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉亚甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(1,4-高哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-乙基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-二氮杂
Figure BDA0002080396210000071
-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–[[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,6-二氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-硝基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,3-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-二氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-正丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-环丙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-环己基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苯氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(1-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[2-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-[(4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-烯-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-二甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(6-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲基-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(4-氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(2,4-二氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙基-7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-丙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-甲基-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌啶-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[N,N-(N,N-二甲基氨乙基)甲氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-硫代吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗琳基-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氨基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
药物组合物，包含1至5中任一项或多项的化合物。
所述的药物组合物应用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病药物中。
所述的药物组合物具体应用于制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病药物中的应用
所述的药物组合物特别是应用于制备治疗和/或预防急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤药物中的应用。
本发明通式(I)的制备方法，包括如下反应步骤：
方法1-1：
Figure BDA0002080396210000111
试剂和条件：a)醋酸钯，碳酸铯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，氮气保护，100℃，2～24小时反应；
方法2-1：
Figure BDA0002080396210000112
试剂和条件：a)(i)联硼酸频那醇酯，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钾，1,4-二氧六环，氮气保护，80℃，2～6小时反应；(ii)氯代嘧啶衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7:1，氮气保护，90℃，2～6小时反应；b)正丁基锂，硼酸三甲酯，四氢呋喃，室温条件，反应过夜c)氯代嘧啶衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7:1，氮气保护，90℃，2～8小时反应；
方法2-2：
Figure BDA0002080396210000121
试剂和条件：a)3-氯-2,4-戊二酮，吡啶，甲醇，室温，4小时；b)2-氯乙酰乙酸乙酯，吡啶，甲醇，室温，4小时；c)二碳酸二叔丁酯，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室温，1小时；d)二异丙基氨基锂，乙腈，四氢呋喃，-78℃，1.5小时；e)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流，过夜反应；f)盐酸胍，乙醇钠，乙醇，加热回流，4.5小时；
方法2-3：
Figure BDA0002080396210000122
试剂和条件：a)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流，过夜反应；b)盐酸胍，乙醇钠，乙醇，加热回流，4.5小时；
方法2-4：
Figure BDA0002080396210000131
试剂和条件：a)氨水，异丙醇，加热回流；b)苯硼酸衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7：1，氮气保护，90℃，6小时；
方法3-1：
Figure BDA0002080396210000132
试剂和条件：a)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃；
方法3-2：
Figure BDA0002080396210000133
试剂和条件：a)4-氯乙酰乙酸乙酯，硫酸，0℃，2小时；b)R1H，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温条件；c)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃；
方法3-3：
Figure BDA0002080396210000134
试剂和条件：a)叔丁基二甲基氯硅烷，咪唑，N,N-二甲基甲酰胺，室温条件；b)N-溴代丁二酰亚胺，乙腈，室温条件；c)[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，1-乙氧基乙烯基三正丁基锡，N,N-二甲基甲酰胺，80℃；d)浓盐酸，甲醇，加热回流；e)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
方法3-4：
Figure BDA0002080396210000141
试剂和条件：a)碳酸二乙酯，钠氢，无水甲苯，100℃，4小时反应；b)三氯氧磷，R3OH，加热回流，1小时；c)R1H，160℃，1小时；d)腈基硼氢化钠，乙酸，室温条件，1小时；e)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3～12小时；f)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
方法3-5：
Figure BDA0002080396210000142
试剂和条件：a)三氯氧磷，R3OH，加热回流，3小时；b)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3小时；c)R2H，三乙胺，乙醇，加热回流，1小时；d)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
方法3-6：
Figure BDA0002080396210000151
试剂和条件：a)溴化苄，钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，90℃，0.5小时；b)碘化钾，钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，80℃，0.5小时；c)氢气条件，钯碳催化剂，室温条件，过夜反应；d)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
方法3-7：
Figure BDA0002080396210000152
试剂和条件：a)三氯氧磷，三乙胺，加热回流，3小时；b)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3小时；c)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；d)嘧啶-2-胺衍生物，醋酸钯，碳酸铯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，氮气保护，100℃，6小时反应；e)R2H，加热回流，3小时。
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基种类的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
有益效果：本发明的N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，体外药效学试验证明，其对CDK9激酶具有高选择性的抑制作用，可以降低或抑制细胞中的CDK9激酶的活性，在治疗和/或预防由CDK家族激酶介导的疾病，特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中有应用前景。
具体实施方式
部分药理学实验及结果：
CDK9激酶活性实验
所合成的化合物由美国Reaction Biology Corp.(Malvern PA)公司通过HotSpotSM激酶法/荧光共振能量转移(FRET)法测试对CDK9的抑制活性，以测试CDK9/Cyclin T1为例，具体操作方法：CDK9/Cyclin T1用激酶稀释液稀释至合适浓度后待用。激酶反应混合物中含CDK9/Cyclin T1、Peptide substrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl2和EDTA。CDK9 phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP作为0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development Reagent A。室温下继续反应1h，加入Stop Reagent中止反应。激发光波长设为400nm，同时检测波长为445nm(Coumarin)和520nm(Fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)，IC50由百分抑制率和对数浓度值作图求得。
肿瘤细胞抗肿瘤增殖活性实验
用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11肿瘤细胞株的抑制作用，体外测试抗肿瘤增殖活性的MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法，其检测原理为活细胞线粒体中的NADP相关的脱氢酶(琥珀酸脱氢酶)能使外源性MTT还原为难溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。利用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCl)溶解细胞中的紫色结晶物甲瓒，以酶联免疫检测仪检测570nm波长处的光吸收值(OD值)，可间接反映活细胞量。具体操作方法是将处于对数生长期的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入受试化合物(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48或72小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，利用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值，计算化合物的抑制率和IC50值。
部分优选化合物的药理实验结果如下：
表1化合物对CDK9激酶活性实验数据
Figure BDA0002080396210000161
Figure BDA0002080396210000171
备注：a 1.0μM浓度下化合物测试CDK9激酶活力
化合物对各类肿瘤细胞抗增殖活性实验数据如下：
表2化合物II-38和II-17对多株恶性血液病细胞株抑制活性数据
Figure BDA0002080396210000172
Figure BDA0002080396210000181
表3部分化合物对各类肿瘤细胞株抑制活性数据
Figure BDA0002080396210000182
注：a人急性髓细胞白血病细胞；b人胰腺癌细胞；c人胃癌细胞；d人黑色素瘤细胞；e人肝癌细胞；f人乳腺癌细胞；g人结肠癌细胞；h人非小细胞肺癌细胞；
我们委托美国国家癌症研究所对所选取化合物III-11进一步测试NCI-60细胞库中的部分肿瘤细胞株筛选抗肿瘤细胞谱，测试所得GI50值如下表所示；
表4代表化合物III-11的NCI-60细胞谱测试结果
Figure BDA0002080396210000183
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有CDK9抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括但不局限于各种恶性血液病，如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备，此外，本发明化合物还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和疼痛中的治疗效用。
1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(I-1)
合成路线参考合成方法1-1
在25mL二颈瓶中加入4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(34mg,0.20mmol)，4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(62mg,0.20mmol)，碳酸铯(130mg,0.40mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11.5mg,0.02mmol)，无水甲苯5mL溶解，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应2～6h，将反应液过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，再次重结晶纯化后得到27mg白色固体，收率40％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,ArNH),9.38(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.68–8.82(m,2H,ArH),8.53(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.73-7.74(m,2H,ArH),7.61-7.66(m,2H,ArH),6.21(s,1H,ArH),2.41(s,3H,ArCH3).ESI-MS m/z:353[M+Na]+.
中间体合成路线参考合成方法2-1
4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(A1)
在25mL茄形瓶中加入吡啶-3-基硼酸(405mg,3.3mmol)，4-氯嘧啶-2-胺(390mg,3.0mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg,0.15mmol)，碳酸钠(636mg,6.0mmol)，1,4-二氧六环12ML和纯净水2ML，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应6h，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，再重结晶纯化得淡黄粉末420mg，收率81％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H,ArH),8.43–8.38(m,1H,ArH),8.37(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.54(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),6.79(s,2H,NH2).ESI-MS m/z:173[M+H]+.
4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯
在25mL茄形瓶中加入7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(176mg,1.0mmol)和三乙胺(156μL,1.2mmol)，无水二氯甲烷10mL溶解，冰盐浴下搅拌15min，再逐滴加入三氟甲磺酸酐(201μL,1.2mmol)，室温搅拌1h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液50mL，二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体270mg，收率88％；ESI-MS m/z:309[M+H]+.
实施例2
4-甲基-7-{[4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(I-2)
以4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(34mg,0.20mmol)，4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(62mg,0.20mmol)为原料，制备方法参考I-1，重结晶纯化后得到15mg淡黄固体，收率23％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H,ArNH),8.83(m,2H,ArH),8.77(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.12(m,2H,ArH),8.04(s,1H,ArH),7.75(m,2H,ArH),7.66(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),6.21(s,1H,ArH),2.41(s,3H,ArCH3).ESI-MS m/z:331[M+H]+.
中间体合成路线参考合成方法2-1
4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺
以吡啶-4-基硼酸(184mg,1.50mmol)，4-氯嘧啶-2-胺(130mg,1.00mmol)为原料，合成方法同A1，得白色固体126mg，收率73.0％；ESI-MS m/z:173[M+H]+.
实施例3
4-甲基-7-{[4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(I-3)
以4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(34mg,0.20mmol)，4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(62mg,0.20mmol)为原料，制备方法参考I-1，重结晶纯化后得到61mg白色固体，收率92％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,ArNH),8.78(m,2H,ArH),8.43(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),8.08(m,2H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.79(s,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),6.22(s,1H,ArH),2.42(s,3H,ArCH3).ESI-MS m/z:331[M+H]+.
中间体合成路线参考合成方法2-1
4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
以吡啶-2-基硼酸(184mg,1.50mmol)，4-氯嘧啶-2-胺(130mg,1.00mmol)为原料，合成方法同A1，得白色固体132mg，收率77.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,ArH),8.31(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H,ArH),8.21(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.88(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.43(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H,ArH),7.41–7.31(m,1H,ArH),6.65(s,2H,ArNH2).ESI-MS m/z:173[M+H]+.
实施例4
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-4)
以4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(34mg,0.20mmol)，4-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(79mg,0.20mmol)为原料，制备方法参考I-1，重结晶纯化后得到47mg白色固体，收率56％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,ArNH),9.37(s,1H,ArH),8.77–8.71(m,2H,ArH),8.52(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.11–8.09(m,1H,ArH),7.88(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.67–7.52(m,2H,ArH),6.32(s,1H,H2CC＝CH),3.67(s,2H,H2CC＝CH),3.63–3.60(m,4H,CH2 OCH2 ),2.51–2.48(m,4H,CH2 NCH2 ).ESI-MSm/z:344[M+Na]+.
中间体合成路线参考合成方法3-2
4-(氯甲基)-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
在250mL茄形瓶中加入间苯二酚(3.00g,27.24mmol)，96％H2SO4 30mL溶解，冰浴下缓慢加入4-氯乙酰乙酸乙酯3.07mL，在0℃搅拌2h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入冰水100mL，过滤得白色固体4.07g，收率85％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.96(s,2H,CH2),6.43(s,1H,ArH),6.76(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),6.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),10.68(s,1H,ArOH).ESI-MS m/z:233[M+Na]+.
7-羟基-4-(吗啉亚甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
在100mL茄形瓶中加入4-(氯甲基)-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.21g,5.74mmol)和吗啉(1.10mL,12.63mmol)，无水DMF 30mL溶解，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，向反应液中加入水50mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得白色固体1.01g，收率68％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.46(t,J＝4.6Hz,4H,2×NCH2 CH2O),3.59(t,J＝4.6Hz,4H,2×NCH2 CH2 O),3.62(s,2H,ArCH2N),6.25(s,1H,ArH),6.71(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.79(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H,ArH),7.77(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),10.54(s,1H,ArOH).ESI-MS m/z:262[M+H]+.
4-(吗啉亚甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯
以7-羟基-4-(吗啉亚甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(300mg,1.15mmol)为原料，制备方法同4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯，得白色固体362mg，收率80％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.45–2.51(m,4H,2×NCH2 CH2O),3.59(t,J＝4.6Hz,4H,2×NCH2 CH2 O),3.71(s,2H,ArCH2N),6.59(s,1H,ArH),7.52(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),8.14(d,J＝8.9Hz,1H,ArH).ESI-MS m/z:394[M+H]+.
实施例5
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-5)
以6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(34mg,0.20mmol)，4-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(79mg,0.20mmol)为原料，制备方法参考I-1，重结晶纯化后得到47mg白色固体，收率56％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H,ArNH),9.21(s,1H,ArH),8.88(s,1H,ArH),8.72(d,J＝3.9Hz,1H,ArH),8.39(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.08(s,1H,ArH),7.90(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.58(m,2H,ArH),7.39(s,1H,ArH),6.34(s,1H,ArH),3.66(s,2H,H2CC＝CH),3.59–3.62(m,8H,NCH2CH2O).ESI-MS m/z:416[M+H]+.
实施例6
4-甲基-7-({4-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-6)
以4-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺(40mg,0.20mmol)，4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(62mg,0.20mmol)为原料，制备方法参考I-1，重结晶纯化后得到21mg白色固体，收率29％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H,ArNH),8.55(s,1H,ArH),8.54(d,J＝4.8Hz,1H,ArNH),7.79(s,1H,ArH),7.61–7.19(m,3H,ArH),7.11(s,1H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.23(s,1H,ArH),5.18(s,1H,ArH),2.89(s,3H,NHCH3 ),2.40(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:360[M+H]+.
实施例7
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-7)
以4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(127mg,0.74mmol)，4-[(2-氧代-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.81mmol)为原料，制备方法参考I-1，得到白色固体，继续加入4N HCl(g)的二氧六环溶液5ml，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，减压蒸除多余溶剂，加入适量的水溶解，NaHCO3溶液调节PH至中性，有沉淀产生，减压过滤得到白色固体123mg，收率40％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,ArNH),9.38(s,1H,ArH),8.77–8.71(m,2H,ArH),8.52(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.11–8.09(m,1H,ArH),7.88(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.65–7.61(m,2H,ArH),6.30(s,1H,H2CC＝CH),3.63(s,2H,H2CC＝CH),2.71–2.75(m,4H,CH2 NHCH2 ),2.43–2.41(m,4H,CH2 NCH2 ),1.23(s,1H,NH).ESI-MS m/z:415[M+H]+.
实施例8
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-8)
以6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(127mg,0.74mmol)，4-[(2-氧代-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.81mmol)为原料，制备方法参考I-1，得到白色固体193mg，收率63％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,ArNH),9.22(s,1H,ArH),8.86(s,1H,ArH),8.71(d,J＝3.8Hz,1H,ArH),8.40(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.88(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.67–7.42(m,3H,ArH),6.32(s,1H,ArH),3.63(s,2H,H2CC＝CH),2.71–2.75(m,4H,CH2 NHCH2 ),2.43–2.41(m,4H,CH2 NCH2 ),1.23(s,1H,NH).ESI-MS m/z:415[M+H]+.
实施例9
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-高哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-9)
以4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(85mg,0.49mmol)、4-[(2-氧代-7–{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]-1,4-二氮杂
Figure BDA0002080396210000231
-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.59mmol)为原料，制备方法同I-7，得到白色固体96mg，收率46％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H,ArNH),9.38(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.77–8.71(m,2H,ArH),8.53(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.88(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),7.65–7.60(m,2H,ArH),6.33(s,1H,H2CC＝CH),3.84(s,2H,H2CC＝CH),2.96–2.58(m,8H,CH2NCH2),1.22(s,1H,NH),1.84–1.63(m,2H,CH2 CH2 CH2).ESI-MS m/z:429[M+H]+.
实施例10
3-乙酰基-4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(I-10)
以4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(72mg,0.42mmol)、3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(176mg,0.50mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体96mg，收率62％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,ArNH),9.38(s,1H,ArH),8.74(d,J＝5.4Hz,2H,ArH),8.53(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.16(s,1H,ArH),7.88(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.73–7.52(m,2H,ArH),2.48(s,3H,H3CC＝C),2.38(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:395[M+Na]+.
中间体合成路线参考合成方法3-3
7-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
在250mL茄形瓶中加入7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.76g,10mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.52g,30mmol)和咪唑(3.40g,50mmol)，无水DMF 50mL溶解，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，向反应液中加入水100mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)，得白色固体2.10g，收率72％，直接投下一步反应；
3-溴-7-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
在250mL茄形瓶中加入7-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(2.90g,10mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(2.14g,12mmol)，乙腈50mL溶解，室温搅拌9h，TLC检测原料点消失，向反应液中加入水100mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝120:1)，得白色固体2.96g，收率80％，直接投下一步反应；
7-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
在100mL二颈瓶中加入3-溴-7-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.00g,2.70mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.82mL,5.40mmol)和PdCl2(PPh3)2(189mg,0.27mmol)，无水DMF 30mL溶解，氮气保护，80℃加热反应6h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，加入水100mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得粗品0.73g，收率75％，产品无需纯化，直接投下一步反应；
3-乙酰基-7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
在100mL茄形瓶中加入上一步粗品(500mg,0.39mmol)，6N HCl的甲醇溶液20mL溶解，搅拌并升温至80℃反应12h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，用NaOH调节pH至中性，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得白色固体187mg，收率62％；ESI-MS m/z:241[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.34(s,3H,COCH3),2.46(s,3H,ArCH3),6.75(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),6.86(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),10.81(s,1H,ArOH).
3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯
在50mL茄形瓶中加入3-乙酰基-7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(110mg,0.50mmol)和三乙胺(84.33μL,0.65mmol)，无水二氯甲烷20mL溶解，冰盐浴下搅拌15min，再逐滴加入三氟甲磺酸酐(109.16μL,0.65mmol)，室温搅拌1h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液50mL，二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体148mg，收率84％；.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.40(s,3H,COCH3),2.48(s,3H,ArCH3),7.59(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,ArH).ESI-MS m/z:373[M+Na]+
实施例11
3-乙酰基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(I-11)
以4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(72mg,0.42mmol)、3-乙酰基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(211mg,0.50mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体94mg，收率51％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H,ArNH),9.38(s,1H,ArH),8.77–8.75(m,2H,ArH),8.54(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.34(s,1H,ArH),7.95(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.77(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.56–7.72(m,2H,ArH),3.80–3.22(m,8H,NCH2CH2O),2.36(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:466[M+Na]+.
中间体合成参考合成方法3-4
4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
在500mL茄形瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(10.0g,60.2mmol)和碳酸二乙酯(10.7g,90.3mmol)，无水甲苯100mL溶解，氢化钠(12.0g,300.9mmol)溶解在50mL无水甲苯中，在冰浴条件下，用恒压滴液漏斗逐滴加入到反应液中，滴加完成后在冰浴下搅拌30min，然后100℃加热反应4h，将反应液冷却至室温，在冰浴条件中逐滴加入冰水淬灭过量的氢化钠，乙醚萃取(100mL×3)，收集水相，用2N HCl调节pH至2～3，析出大量白色沉淀，抽滤后再干燥得到所需中间体10.67g，收率92％；ESI-MS m/z:215[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.36(s,1H,ArOH),7.72(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.95(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H,ArH),6.91(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),5.45(s,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3).
3-乙酰基-4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(S1)
在100mL茄形瓶中加入4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(3.00g,15.61mmol)、冰醋酸16mL和三氯氧磷5.6mL，105℃加热反应30min，将反应液冷却至室温，静置有固体析出，将固体沉淀抽滤得粗品，再用无水乙醇进行重结晶纯化得中间体2.65g，收率72％，白色固体；ESI-MS m/z:257[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ17.98(s,1H,ArOH),7.93(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),6.99-7.04(m,2H,ArH),3.91(s,3H,OCH3),2.64(s,3H,COCH3).
3-乙酰基-7-甲氧基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(G1)
在100mL茄形瓶中加入3-乙酰基-4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.00g,4.27mmol)和吗啉(3.72mL,42.7mmol)，升温至160℃反应2h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，加入水50mL，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得中间体677mg，收率52％，白色固体；ESI-MS m/z:326[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.24–3.72(m,8H,2×NCH2CH2O),2.34(s,3H,COCH3).
3-乙酰基-7-羟基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(J1)
在100mL茄形瓶中加入3-乙酰基-7-甲氧基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.00g,3.3mmol)和三氯化铝(1.45g,10.9mmol)，无水甲苯30mL溶解，100℃回流4h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，减压除去多余溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得中间体3-乙酰基-7-羟基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮653mg，白色固体，收率68％；ESI-MSm/z:312[M+Na]+.
3-乙酰基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(Q1)
在50mL茄形瓶中加入3-乙酰基-7-甲氧基-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮(289mg,1.0mmol)为原料，和三乙胺(166μL,1.2mmol)，无水二氯甲烷20mL溶解，冰盐浴下搅拌15min，再逐滴加入三氟甲磺酸酐(338mg,1.2mmol)，室温搅拌1h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液50mL，二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体3-乙酰基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯353mg，收率84％；ESI-MS m/z:444[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),8.06(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,ArH),3.26–3.80(m,8H,2×NCH2CH2O),2.39(s,3H,COCH3).
实施例12
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-12)
以3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(207mg,0.59mmol)，[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(191mg,0.60mmol)为原料，制备方法参考I-1，得到白色固体78mg，收率37％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,ArNH),8.44(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),8.20(d,J＝4.7Hz,1H,NHCH3),8.13(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.05(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),2.89(d,J＝4.6Hz,3H,NHCH3),2.48(s,3H,H3CC＝C),2.47(s,3H,H3CC＝C),2.38(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:422[M+H]+.
中间体合成参考合成方法2-2
1-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]乙酮
在100mL茄形瓶中加入N-甲基硫脲(1.00g,11.09mmol)、3-氯-2,4-戊二酮(1.32mL,11.09mmol)和吡啶(1.07mL,13.31mmol)，甲醇30mL溶解，室温搅拌4h，TLC检测原料点消失，减压蒸除多余溶剂，加入饱和NaHCO3溶液50mL，有白色沉淀析出，抽滤得到白色固体1.86g，收率98％；ESI-MS m/z:193[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(s,3H,COCH3),2.44(s,3H,ArCH3),2.83(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),8.37(s,1H,ArNHCH3).
(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在250mL茄形瓶中加入1-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]乙酮(3.0g,17.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.2g,19.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(431mg,3.5mmol)，二氯甲烷25mL溶解，室温搅拌1h，TLC检测原料点消失，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液100mL,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，重结晶得白色固体3.87g，收率81％；ESI-MS m/z:293[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,9H,3×CH3),2.46(s,3H,COCH3),2.56(s,3H,ArCH3),3.47(s,3H,NCH3 ).
{5-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在100mL茄形瓶中加入(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g,14.80mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(19.66mL,147.96mmol)，120℃回流12h，TLC检测原料点消失，减压蒸除多余溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体4.08g，收率85％；ESI-MS m/z:348[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(s,9H,3×CH3),2.53(s,3H,ArCH3),2.86(s,3H,CHNCH3 ),3.13(s,3H,CHNCH3 ),3.44(s,3H,CH3 NBoc),5.32(d,J＝12.1Hz,1H,COCH＝CHN),7.62(d,J＝12.1Hz,1H,COCH＝CHN).
[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯
在100mL茄形瓶中加入盐酸胍(335mg,3.07mmol)，乙醇钠(294mg,4.93mmol)完全溶解在20mL乙醇溶液后加入到反应瓶中，室温搅拌30min，再加入{5-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.54mmol)，升温至80℃回流4.5h，TLC检测原料点消失，减压蒸除多余溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得白色固体325mg，收率66％；ESI-MS m/z:344[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,9H,3×CH3),2.55(s,3H,ArCH3),3.45(s,3H,CH3 NBoc),6.64(s,2H,ArNH2),6.80(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.23(d,J＝5.3Hz,1H,ArH).
实施例13
3-乙酰基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(I-13)
以3-乙酰基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(250mg,0.71mmol)，[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(191mg,0.60mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体71mg，收率28％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,ArNH),8.46(s,1H,ArH),8.36(s,1H,NHCH3),8.17(s,1H,ArH),7.89(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),3.58(dd,J＝31.5,19.7Hz,8H,2×NCH2CH2O),2.90(s,3H,NHCH3 ),2.48(s,3H,ArCH3),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:493[M+H]+.
实施例14
7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(I-14)
以4-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(250mg,0.64mmol)、[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.53mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率24％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,ArNH),8.43(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝4.3Hz,1H,NHCH3),8.09(s,1H,ArH),7.82(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.04(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),6.30(s,1H,H2CC＝CH),3.66(s,2H,H2CC＝CH),3.59–3.62(m,8H,NCH2CH2O),2.88(d,J＝4.3Hz,3H,NHCH3),2.47(s,3H,H3CC＝C).ESI-MS m/z:465[M+H]+.
实施例15
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-[(3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氨基]嘧啶-5-甲腈(I-15)
以3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(100mg,0.29mmol)、[5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.26mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体29mg，收率25％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H,ArNH),8.91(s,1H,ArH),8.38(s,1H,NHCH3),8.08(s,1H,ArH),7.88(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),2.92(d,J＝3.8Hz,3H,NHCH3),2.48(s,3H,H3CC＝C),2.47(s,3H,H3CC＝C),2.38(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:447[M+H]+.
中间体合成参考合成方法2-2
4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-羧酸乙酯
以2-氯乙酰乙酸乙酯(1.84mL,13.31mmol)为原料，制备方法同中间体1-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]乙酮，得白色固体2.21g，收率99％；ESI-MS m/z:201[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ),2.41(s,3H,ArCH3),2.83(s,3H,NHCH3 ),4.15(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),8.26(s,1H,ArNHCH3).
2–[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
在250mL茄形瓶中加入4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-羧酸乙酯(6.00g,29.96mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.19g,32.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(733mg,5.99mmol)，二氯甲烷30mL溶解，室温搅拌1h，TLC检测原料点消失，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液100mL,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得到白色固体8.62g，收率96％；ESI-MS m/z:323[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ),1.53(s,9H,3×CH3),2.54(s,3H,ArCH3),3.45(s,3H,NHCH3 ),4.23(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3).
[5-(2-氰基乙酰基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯
在100mL三颈瓶中加入2–[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(6.00g,19.98mmol)、乙腈(1.47mL,27.97mmol)和无水四氢呋喃30mL，氮气保护，放置于-78℃中，再用注射器向反应液中缓慢加入二异丙基氨基锂(20.98mL,41.96mmol)，继续在-78℃反应2h，TLC检测原料点消失，将反应液静置至室温，缓慢加入冰水进行淬灭，2N HCl调pH至7，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体5.56g，收率94％；ESI-MS m/z:318[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,9H,3×CH3),2.56(s,3H,ArCH3),3.48(s,3H,NCH3 ),4.56(s,2H,COCH2).
{5-[2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以[5-(2-氰基乙酰基)-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g,13.54mmol)为原料，制备方法同中间体{5-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯，得黄色固体3.29g，收率69％；ESI-MS m/z:373[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(s,9H,3×CH3),2.39(s,3H,ArCH3),3.29(s,3H,CHNCH3 ),3.36(s,3H,CHNCH3 ),3.46(s,3H,CH3 NBoc),7.88(s,1H,C＝CHN).
[5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯
以{5-[2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,4.00mmol)为原料，制备方法同中间体[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯，得白色固体1.0g，收率71％；ESI-MS m/z:344[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,9H,3×CH3),2.45(s,3H,ArCH3),3.48(s,3H,CH3 NBoc),7.78(s,2H,ArNH2),8.68(s,1H,ArH).
实施例16
3-乙酰基-7-({5-氰基-4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(I-16)
以3-乙酰基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(250mg,0.71mmol)，[5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(164mg,0.47mmol)，制备方法参考I-1，得到白色固体43mg，收率27％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,ArNH),8.93(s,1H,ArH),8.37(s,1H,NHCH3),8.28(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.97(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.72(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),3.81–3.40(m,8H,NCH2CH2O),2.93(s,3H,NHCH3),2.50(s,3H,ArCH3),2.38(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:518[M+H]+.
实施例17
3-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(吗啉-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈(I-17)
以4-(吗啉甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(250mg,0.64mmol)，[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.53mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率24％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,ArNH),8.89(s,1H,ArH),8.35(d,J＝4.7Hz,1H,NHCH3),8.03(s,1H,ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.36(s,1H,H2CC＝CH),3.67(s,2H,H2CC＝CH),3.62–3.59(m,8H,NCH2CH2O),2.91(d,J＝4.6Hz,3H,NHCH3 ),2.46(s,3H,H3CC＝C).ESI-MSm/z:512[M+Na]+.
实施例18
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈(I-18)
以4-(吗啉甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(200mg,0.51mmol)、[5-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(147mg,0.42mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体51mg，收率25％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,ArNH),8.89(s,1H,ArH),8.37(s,1H,NHCH3),8.02(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.88(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.62(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),6.34(s,1H,H2CC＝CH),3.62(s,2H,H2CC＝CH),2.91(d,J＝2.4Hz,3H,NHCH3),2.74–2.71(m,4H,CH2 NHCH2 ),2.46(s,3H,H3CC＝C),2.44–2.40(m,4H,CH2 NCH2 ),1.23(s,1H,NH).ESI-MS m/z:489[M+H]+.
实施例19
4-甲基-7-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(I-19)
以2-氨基-4-甲基嘧啶(50mg,0.47mmol)、4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(160mg,0.47mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体53mg，收率38％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,ArNH),8.44(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.68–7.63(m,2H,ArH),6.87(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),6.17(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),2.42(s,3H,H3CC＝C),2.39(d,J＝1.0Hz,3H,H3CC＝C).ESI-MS m/z:268[M+H]+.
实施例20
4-甲基-7-[(3-甲苯基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(I-20)
以3-甲基苯胺(50mg,0.47mmol)、4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(163mg,0.47mmol)为原料，制备方法同I-1，得到黄色固体48mg，收率33％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H,ArNH),7.58(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.04–6.95(m,3H,ArH),6.85(t,J＝5.7Hz,2H,ArH),6.06(s,1H,ArH),2.35(s,3H,H3CC＝C),2.30(s,3H,ArCH3).ESI-MS m/z:266[M+H]+.
实施例21
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-1)
以4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(150mg,0.40mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(66mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体49mg，收率35％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,ArNH),8.83(s,1H,ArH),8.10(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.99(d,J＝6.1Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝12.0Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.10(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),5.59(s,1H,C＝CH),3.93(s,3H,OCH3),3.82(s,4H,CH2 OCH2 ),3.24(s,4H,CH2 NCH2 ).ESI-MSm/z:453[M+Na]+.
中间体合成参考合成方法3-5
4-氯-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮
在250mL茄形瓶中加入4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(5.00g,26.02mmol)和三氯氧磷39.04mL，在冰浴下缓慢滴加三乙胺(4.33mL,31.22mmol)，搅拌15min，再升温至100℃回流3h，TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，加入水100mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得白色固体4.30g，收率78.5％；ESI-MS m/z:233[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H,OCH3),6.73(s,1H,ArH),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,ArH),7.12(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,ArH).
4-氯-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮
以4-氯-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.00g,4.75mmol)为原料，制备方法同J1，得白色固体769mg，收率82.4％；ESI-MS m/z:219[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.62(s,1H,ArH),6.79(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),6.90(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),10.95(s,1H,ArOH).
7-羟基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
在100mL茄形瓶中加入4-氯-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(500mg,2.54mmol)和吗啉(332mg,3.82mmol)，无水乙醇30mL溶解，再加入催化量的三乙胺1～2滴，80℃回流3h，TLC检测原料基本反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸除多余溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得白色固体536mg，收率85.2％；ESI-MS m/z:270[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.21(t,J＝4.6Hz,4H,2×NCH2 CH2O),3.81(t,J＝4.5Hz,4H,2×NCH2 CH2 O),5.52(s,1H,ArH),6.69(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),10.50(s,1H,ArOH).
4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯
以7-羟基-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(300mg,1.21mmol)为原料，制备方法同4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯，得白色固体394mg，收率87％；ESI-MS m/z:402[M+Na]+.
实施例22
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉亚甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-2)
以4-(吗啉甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(200mg,0.51mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(102mg,0.51mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体81mg，收率36％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,ArNH),8.84(s,1H,ArH),8.11(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.59–7.53(m,2H,ArH),7.52–7.44(m,1H,ArH),7.21(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.10(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.34(s,1H,H2CC＝CH),3.93(s,3H,OCH3),3.67(s,2H,H2CC＝CH),3.65–3.55(m,4H,CH2 OCH2 ),2.49–2.47(m,4H,CH2 NCH2 ).ESI-MS m/z:445[M+H]+.
实施例23
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-3)
以4-[2-氧代-7–[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2H-苯并吡喃-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.27mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(45mg,0.23mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体29mg，收率30％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,ArNH),8.88(s,1H,ArH),8.12(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.05(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.66–7.49(m,3H,ArH),7.27(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.16(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.57(s,1H,C＝CH),3.99(s,3H,OCH3),3.22(s,4H,CH2 NHCH2 ),2.97(s,4H,CH2 NCH2 )..ESI-MS m/z:430[M+H]+.
实施例24
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(1,4-二氮杂
Figure BDA0002080396210000331
-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-4)
以4-[2-氧代-7–[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2H-苯并吡喃-4-基]高哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.31mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(51mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体38mg，收率34％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,ArNH),8.82(s,1H,ArH),8.05–7.93(m,2H,ArH),7.78(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.61–7.42(m,3H,ArH),7.21(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.11(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.29(s,1H,C＝CH),3.93(s,3H,OCH3),3.65–3.59(m,4H,CH2 NHCH2 ),2.98–2.84(m,4H,CH2 NCH2 ),1.89(s,2H,CH2 CH2 CH2),1.23(s,1H,NH).ESI-MS m/z:430[M+H]+.
实施例25
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-5)
以3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(150mg,0.43mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体76mg，收率53％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,ArNH),8.87(s,1H,ArH),8.19(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,ArH),7.88(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.65–7.56(m,2H,ArH),7.54–7.45(m,1H,ArH),7.22(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),2.49(s,3H,H3CC＝C),2.38(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:424[M+Na]+.
实施例26
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-6)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(151mg,0.36mmol)、6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体76mg，收率45％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,ArNH),8.89(s,1H,ArH),8.48(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.03–7.92(m,2H,ArH),7.61(s,1H,ArH),7.55–7.43(m,2H,ArH),7.22(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.12(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.58–3.20(m,8H,NCH2CH2O),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:495[M+Na]+.
实施例27
3-乙酰基-7-[(6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-7)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(213mg,0.51mmol)、6-苯基嘧啶-4-胺(72mg,0.42mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体65mg，收率35％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,ArH),8.91(s,1H,ArH),8.48(s,1H,ArH),8.11–8.03(m,2H,ArH),7.97(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.59–7.49(m,4H,ArH),7.39(s,1H,ArH),3.81–3.37(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:465[M+Na]+.
实施例28
3-乙酰基-7-{[6-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-8)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(197mg,0.47mmol)、6-(邻甲苯基)嘧啶-4-胺(72mg,0.39mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体64mg，收率36％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,ArNH),8.91(s,1H,ArH),8.50(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.97(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.49(dd,J＝11.9,4.8Hz,2H,ArH),7.45–7.27(m,3H,ArH),7.03(s,1H,ArH),3.77–3.34(m,8H,OCH2CH2N),2.39(s,3H,ArCH3),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:457[M+H]+.
实施例29
3-乙酰基-7-{[6-(2-乙基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-9)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(183mg,0.43mmol)、6-(2-乙基苯基)嘧啶-4-胺(72mg,0.39mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体70mg，收率41.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,ArH),8.90(s,1H,ArH),8.51(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.97(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.50(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H,ArH),7.47–7.28(m,4H,ArH),7.00(s,1H,ArH),3.77–3.37(m,8H,OCH2CH2N),2.76(q,J＝7.4Hz,2H,OCH2 CH3),2.34(d,J＝18.4Hz,3H,COCH3),1.14(q,J＝7.9Hz,3H,OCH2 CH3 ).ESI-MS m/z:493[M+Na]+.
实施例30
3-乙酰基-7-{[6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-10)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺(72mg,0.39mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体66mg，收率43.0％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,ArNH),8.13(s,1H,ArH),7.79(dd,J＝20.8,11.2Hz,2H,ArH),7.62(m,4H,ArH),7.10(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),3.95–3.31(m,8H,OCH2CH2N),2.26(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:511[M+H]+.
实施例31
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-11)
以4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(102mg,0.27mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(45mg,0.22mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体37mg，收率38.4％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H,ArNH),8.59(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.90(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝22.1Hz,2H,ArH),7.56–7.48(m,1H,ArH),7.43(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.53(d,J＝11.7Hz,1H,C＝CH),3.87(d,J＝14.5Hz,3H,OCH3),3.81(s,4H,CH2 OCH2 ),3.23(s,4H,CH2 NCH2 ).ESI-MS m/z:453[M+Na]+.
中间体合成参考合成方法2-1
4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
在100mL三颈瓶中加入2-氨基-4-氯嘧啶(500mg,3.9mmol)、2-甲氧基苯硼酸(879mg,5.8mmol)、碳酸钠(1.64g,15.4mmol)、PdCl2(dppf)(141mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环35mL和蒸馏水5mL，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应2h，将反应液冷却至室温，加入50mL纯净水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集乙酸乙酯溶液，依次用饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到白色固体678mg，收率87％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.79(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,ArH),7.38–7.49(m,1H,ArH),7.14(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.00–7.10(m,2H,ArH),6.58(s,2H,ArNH2),3.84(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:202[M+H]+.
实施例32
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-12)
以[2-氧代-7–[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2H-苯并吡喃-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.27mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(45mg,0.23mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体32mg，收率32.5％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.17(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.89–8.00(m,1H,ArH),7.53–7.74(m,3H,ArH),7.48(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.28(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.20(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.54(s,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),3.21(s,4H,2×NCH2 CH2 NH),2.96(s,4H,2×NCH2 CH2NH).ESI-MS m/z:430[M+H]+.
实施例33
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-二氮杂
Figure BDA0002080396210000361
-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-13)
以2-氧代-7–[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2H-苯并吡喃-4-基]-1,4-二氮杂
Figure BDA0002080396210000362
-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.31mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(51mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体38mg，收率38.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H,ArNH),8.65(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.96(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.67(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.58(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.28(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.20(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.32(s,1H,ArH),3.96(s,3H,OCH3),2.63–3.69(m,4H,2×CH2 NH),2.88–3.02(m,4H,2×NCH2),1.92–1.94(m,2H,CH2 CH2 CH2).ESI-MS m/z:444[M+H]+.
实施例34
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-14)
以4-(吗啉甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(200mg,0.51mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(102mg,0.51mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体83mg，收率36.8％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,ArNH),8.47–8.49(m,1H,ArH),8.16(s,1H,ArH),7.99(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.48–7.59(m,2H,ArH),7.43(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.18(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.08(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.47(s,1H,ArH),3.98(s,3H,OCH3),3.81–3.83(m,4H,2×NCH2 CH2 O),3.74(s,2H,ArCH2N),2.66–2.68(m,4H,2×NCH2 CH2O).ESI-MS m/z:445[M+H]+.
实施例35
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-15)
以3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(50mg,0.14mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(24mg,0.12mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体27mg，收率56.4％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,ArNH),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.20(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.88–7.96(m,1H,ArH),7.84(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.74(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,ArH),7.42–7.59(m,2H,ArH),7.23(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),2.48(s,3H,ArCH3),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MSm/z:424[M+Na]+.
实施例36
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-16)
以3-乙酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(60mg,0.14mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(28mg,0.14mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体28mg，收率41.7％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝4.6Hz,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),7.89–7.92(m,2H,ArH),7.71(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.47–7.53(m,2H,ArH),7.23(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),3.91(s,3H,OCH3),3.18–3.76(m,8H,2×NCH2CH2N),2.34(s,6H,2×CH3).ESI-MS m/z:486[M+H]+.
中间体合成参考合成方法3-4
3-乙酰基-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(3.00g,12.81mmol)、N-甲基哌嗪(14.21mL,128.09mmol)为原料，制备方法同G1，淡黄色固体1.93g，收率48％；ESI-MS m/z:318[M+H]+.
3-乙酰基-7-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以3-乙酰基-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(500mg,1.58mmol)、三氯化铝(843mg,6.32mmol)为原料，制备方法同J1，得淡黄色固体299mg，收率63％；ESI-MS m/z:303[M+H]+.
3-乙酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯
以3-乙酰基-7-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg,0.33mmol)、三氟甲磺酸酐(121mg,0.43mmol)为原料，制备方法同Q1，得白色固体91mg，收率63％；ESI-MS m/z:435[M+H]+.
实施例37
3-乙酰基-7–[[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮(II-17)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(100mg,0.24mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(48mg,0.24mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体66mg，收率59％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.43(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.86–7.96(m,2H,ArH),7.70(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H,ArH),7.45–7.59(m,2H,ArH),7.23(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.91(s,3H,OCH3),3.26–3.78(m,8H,2×NCH2CH2O),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:495[M+Na]+.
实施例38
3-乙酰基-7-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-18)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(213mg,0.50mmol)、4-苯基嘧啶-2-胺(72mg,0.42mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体80mg，收率43.0％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H,ArNH),8.70(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.21(d,J＝3.5Hz,2H,ArH),7.94(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.59(d,J＝3.4Hz,4H,ArH),3.76–3.34(m,8H,OCH2CH2N),2.36(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:465[M+Na]+.
实施例39
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-19)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(192mg,0.46mmol)、4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.38mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体74mg，收率42.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H,ArNH),8.72(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.35(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.30(m,2H,ArH),7.97(t,J＝11.3Hz,1H,ArH),7.79(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.45(m,2H,ArH),3.76–3.34(m,8H,OCH2CH2N),2.39(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:461[M+H]+.
实施例40
3-乙酰基-7-{[4-(2,6-二氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-20)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(176mg,0.42mmol)、4-(2,6-二氟苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.35mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体81mg，收率43.5％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H,ArNH),8.79(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.33(s,1H,ArH),7.91(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.72–7.62(m,2H,ArH),7.33(m,2H,ArH),7.26(d,J＝4.8Hz,1H,ArH),3.76–3.34(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MSm/z:479[M+H]+.
实施例41
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-21)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(181mg,0.43mmol)、4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体84mg，收率50％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H,ArNH),8.69(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.48(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.75(m,3H,ArH),7.60(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.49(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.15(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H,ArH),3.92(s,3H OCH3),3.76–3.20(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:473[M+H]+.
实施例42
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-22)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(181mg,0.43mmol)、4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体87mg，收率51％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,ArNH),8.62(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.34(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.22–8.13(m,2H,ArH),7.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.78(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,ArH),7.51(d,J＝5.4Hz,1H,ArH),7.13(m,2H,ArH),3.86(s,3H,OCH3),3.75–3.29(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:473[M+H]+.
实施例43
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-23)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、4-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体66mg，收率43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H,ArNH),8.74(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.32(s,1H,ArH),8.00–7.91(m,2H,ArH),7.90–7.75(m,2H,ArH),7.66(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.13(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),3.57(m,8H,OCH2CH2N),2.32(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:511[M+H]+.
实施例44
3-乙酰基-7-{[4-(2-硝基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-24)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(168mg,0.40mmol)、4-(2-硝基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体84mg，收率51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H,ArNH),8.80(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.22–8.10(m,2H,ArH),7.90(m,2H,ArH),7.86–7.79(m,2H,ArH),7.66(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),3.75–3.29(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:510[M+Na]+.
实施例45
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-25)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(197mg,0.47mmol)、4-(邻甲苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.39mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体86mg，收率49％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.70(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.69(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.51(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.39(m,3H,ArH),7.17(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),3.58(m,8H,OCH2CH2N),2.44(s,3H,ArCH3),2.33(s,3H,COCH3)；ESI-MS m/z:479[M+Na]+.
实施例46
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-26)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(183mg,0.43mmol)、4-(2-乙基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体84mg，收率49％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,ArNH),8.70(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.68(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H,ArH),7.55–7.28(m,4H,ArH),7.12(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),3.76–3.14(m,8H,OCH2CH2N),2.79(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H,CH2 CH3),2.33(s,3H,COCH3),1.10(t,J＝7.5Hz,3H,CH2 CH3 ).ESI-MSm/z:493[M+Na]+.
实施例47
3-乙酰基-7-{[4-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-27)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(157mg,0.37mmol)、4-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.31mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体65mg，收率42％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,ArNH),8.57(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.40(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.04–7.96(m,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),6.74(td,J＝4.7,2.3Hz,2H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.77–3.20(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:503[M+H]+.
实施例48
3-乙酰基-7-{[4-(2,3-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-28)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(157mg,0.37mmol)、4-(2,3-二甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.31mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体66mg，收率42.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H,ArNH),8.68(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.39(s,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝6.5Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),3.71–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:503[M+H]+.
实施例49
3-乙酰基-7-{[4-(2-二氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-29)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(153mg,0.36mmol)、4-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体62mg，收率40％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H,ArNH),8.72(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.72(d,J＝8.9Hz,1H,OCHF2),7.62(m,2H,ArH),7.47(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.39(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),3.79–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:509[M+H]+.
实施例50
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-30)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(143mg,0.34mmol)、4-[2-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.28mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率39％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.43(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.43(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.96–7.86(m,2H,ArH),7.70(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H,ArH),7.59–7.45(m,2H,ArH),7.23(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.78–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:527[M+H]+.
实施例51
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-31)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(169mg,0.40mmol)、4-(2-乙氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体48mg，收率29.5％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.65(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),7.93(t,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.70(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.18(q,J＝6.8Hz,2H,OCH2 CH3),3.80–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3),1.39(t,J＝6.8Hz,3H,OCH2 CH3 ).ESI-MS m/z:487[M+H]+.
实施例52
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-32)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(159mg,0.40mmol)、4-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.31mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率36.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,ArNH),8.63(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.92(t,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.54(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),4.87–4.61(m,1H,OCH(CH3)2),3.88–3.33(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3),1.33(s,3H,OCH(CH3 )2),1.31(s,3H,OCH(CH3 )2).ESI-MS m/z:501[M+H]+.
实施例53
3-乙酰基-7-{[4-(2-正丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-33)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(159mg,0.40mmol)、4-(2-丁氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.31mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率36.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.65(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.41(s,1H,ArH),7.92(t,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.51(t,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.22(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.13(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.12(t,J＝6.3Hz,2H,OCH2 CH2),3.58(m,8H,OCH2CH2N),2.31(s,3H,COCH3),1.85–1.68(m,2H,OCH2 CH2 CH3),1.42(dt,J＝14.6,7.5Hz,2H,OCH2 CH2 CH3),0.90(dd,J＝17.4,10.1Hz,3H,OCH2CH2 CH3 ).ESI-MS m/z:515[M+H]+.
实施例54
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-34)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(150mg,0.36mmol)、4-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体62mg，收率40.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H,ArNH),8.66(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.92(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.58–7.43(m,2H,ArH),7.21(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.90(d,J＝6.2Hz,2H,OCH2 CH),3.59–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3),2.08(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H,CH2 CH(CH3)2),1.00(s,3H,CH(CH3 )2),0.98(s,3H,CH(CH3 )2).ESI-MS m/z:515[M+H]+.
实施例55
3-乙酰基-7-{[4-(2-环丙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-35)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(151mg,0.36mmol)、4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体62mg，收率40.5％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,ArNH),8.66(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),7.97(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.92(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),7.50(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.19(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),3.99(d,J＝6.9Hz,2H,OCH2-),3.78–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3),1.26(s,1H,CH-cyclopropyl),0.58(d,J＝7.8Hz,2H,CH2-cyclopropyl)),0.36(d,J＝4.3Hz,2H,CH2-cyclopropyl).ESI-MS m/z:513[M+H]+.
实施例56
3-乙酰基-7-{[4-(2-环己基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-36)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(128mg,0.30mmol)、4-[2-(环己基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体49mg，收率34.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H,ArNH),8.67(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.71(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.55–7.44(m,1H,ArH),7.21(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.13(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),3.93(d,J＝5.6Hz,2H,OCH2-),3.59–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3),1.85–1.60(m,6H,OCH2-),1.26–1.02(m,5H,H-Cyclohexyl).ESI-MS m/z:555[M+H]+.
实施例57
3-乙酰基-7-{[4-(2-苯氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-37)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(138mg,0.33mmol)、4-(2-苯氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.27mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体39mg，收率28.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H,ArNH),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),8.02(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.55(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.46–7.33(m,4H,ArH),7.13(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.03(t,J＝7.8Hz,3H,ArH),3.77–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.31(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:535[M+H]+.
实施例58
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-38)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(131mg,0.31mmol)、4-[2-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体42mg，收率30.1％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H,ArNH),8.60(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),7.91(t,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.37(t,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.35–7.26(m,2H,ArH),7.16(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),5.28(s,2H,PhCH2 O),3.58(m,8H,OCH2CH2N),2.33(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:549[M+H]+.
实施例59
3-乙酰基-7-({4-[2-(1-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(II-39)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(125mg,0.30mmol)、4-[2-(1-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体88mg，收率63.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.70(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.92(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.73(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.45–7.30(m,5H,ArH),7.26(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝6.1Hz,2H,ArH),5.75–5.58(m,1H,OCHCH3),3.79–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3),1.60(d,J＝6.1Hz,3H,CHCH3 ).ESI-MS m/z:563[M+H]+.
实施例60
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[2-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮(II-40)
以4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(104mg,0.30mmol)、4-[2-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.47mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体70mg，收率55.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,ArNH),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.19(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.78–7.70(m,1H,ArH),7.48(d,J＝5.3Hz,2H,ArH),7.21(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.13(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),4.14(t,J＝6.2Hz,2H,OCH2),3.60–3.47(m,4H,CH2 OCH2 ),2.47(s,3H,ArCH3),2.40(t,J＝5.3Hz,2H,CH2N),2.37(s,3H,COCH3),2.35–2.28(m,4H,CH2 NCH2 ),1.92(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H,CH2 CH2 CH2).ESI-MS m/z:515[M+H]+.
中间体合成参考合成方法2-3：
3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮
以2-乙酰基苯酚(2.72g,20mmol)为原料，制备方法参考{5-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]-4-甲基噻唑-2-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.96(s,1H,OH),7.88(d,J＝12.1Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.35(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.82(t,J＝7.5Hz,1H,CH＝CH),5.78(d,J＝12.1Hz,1H,CH＝CH),3.18(s,3H,NCH3),2.96(s,3H,NCH3).ESI-MS m/z:192[M+H]+.
2-(2-氨基嘧啶-4-基)苯酚
以3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.5g,2.6mmol)为原料，[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成，1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.87(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.18(s,2H),6.90(t,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS m/z:188[M+H]+.
4-[2-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯基]嘧啶-2-胺
将2-(2-氨基嘧啶-4-基)苯酚(94mg,0.50mmol)，4-(3-氯丙基)吗啉(90mg,0.55mmol)，碳酸铯(245mg,0.75mmol)和DMF 2mL加入反应瓶，在100℃加热条件下反应2h，TLC检测反应完全，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取后浓缩，残余物柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得白色固体100mg，收率64％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.0Hz,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝5.0Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),5.11(s,4H),4.09(t,J＝6.0Hz,4H),3.72(s,8H),2.58–2.36(m,12H),2.05–1.91(m,5H).ESI-MS m/z:315[M+H]+.
实施例61
3-乙酰基-4-甲基-7-[(4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(II-41)
以4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(104mg,0.30mmol)、4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}嘧啶-2-胺(72mg,0.25mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体75mg，收率57.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,ArNH),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.91(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.56–7.43(m,2H,ArH),7.21(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.13(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),4.13(t,J＝6.0Hz,2H,OCH2-),2.47(s,3H,ArCH3),2.47–2.37(m,10H,5×NCH2-),2.38(s,3H,COCH3),2.22(s,3H,NCH3),1.90(t,J＝6.5Hz,2H,CH2 CH2 CH2).ESI-MS m/z:528[M+H]+.
实施例62
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-烯-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮(II-42)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(50mg,0.12mmol)、4-[2-(丁-2-烯-1-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺(24mg,0.10mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体20mg，收率39.1％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,ArNH),8.34–8.26(m,1H,ArH),8.09(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.39–7.23(m,2H,ArH),7.21–7.01(m,3H,ArH),6.94(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),5.80–5.56(m,2H,CH＝CH),4.68(d,J＝10.6Hz,2H,OCH2),3.79–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3),1.63(d,J＝11.0Hz,3H,CHCH3 ).ESI-MS m/z:513[M+H]+.
实施例63
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮(II-43)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体56mg，收率37.6％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,ArNH),8.43(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.52–7.34(m,2H,ArH),7.21–7.07(m,3H,ArH),6.94(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),4.91(q,J＝4.9Hz,2H,OCH2),3.79–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3),1.47(t,J＝5.0Hz,3H,CCH3 ).ESI-MS m/z:511[M+H]+.
实施例64
3-乙酰基-7-[(4-{2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮(II-44)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺(83mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体45mg，收率27.3％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,ArNH),8.54–8.38(m,3H,ArH),8.08(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.51–7.25(m,4H,ArH),7.21–7.06(m,3H,ArH),6.93(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),5.93(s,2H,OCH2),3.79–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:550[M+H]+.
实施例65
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-1)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(182mg,0.43mmol)、4-[2-(甲基氨基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体48mg，收率28.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H,ArNH),8.61(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),8.54(d,J＝4.8Hz,1H,ArNH),8.41(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.57(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H ArH),7.47(d,J＝5.7Hz,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),6.76(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.68(s,1H,ArH),3.77–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.90(d,J＝4.9Hz,3H,NHCH3 ),2.36(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:472[M+H]+.
实施例66
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-2)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(167mg,0.40mmol)、4-[4-氟-2-(甲基氨基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体39mg，收率24.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H,ArNH),8.87(s,1H,ArH),8.60(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),8.40(d,J＝1.9Hz,1H,ArNH),7.96(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.94–7.82(m,1H,ArH),7.57(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.45(d,J＝5.8Hz,1H,ArH),6.50(dd,J＝10.7,8.2Hz,2H,ArH),3.79–3.39(m,8H,OCH2CH2N),2.90(d,J＝4.8Hz,3H,NHCH3 ),2.36(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:490[M+H]+.
实施例67
3-乙酰基-7-{[4-(2-二甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-3)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(170mg,0.40mmol)、4-[2-(二甲基氨基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.34mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体46mg，收率28.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,ArNH),8.63(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.48(s,1H,ArH),7.90(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.66(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝6.7Hz,2H,ArH),7.14(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.77–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.66(s,6H,N(CH3)2),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:486[M+H]+.
实施例68
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-4)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、4-[2-(苄氨基)苯基]嘧啶-2-胺(83mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体58mg，收率35.3％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H,ArNH),8.86(s,1H,ArH),8.40(d,J＝1.9Hz,1H,ArNH),8.26(s,1H,ArH),7.79(s,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.29(m,5H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.11(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.85(s,1H,ArH),4.32(s,2H,NHCH2 ),3.77–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:548[M+H]+.
实施例69
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-5)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(182mg,0.43mmol)、4-[3-(甲基氨基)苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到黄色固体48mg，收率28.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H,ArNH),8.65(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.50(d,J＝1.9Hz,1H,ArNH),7.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.73(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.35(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.26(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.77(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H,ArH),5.94(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),3.78–3.28(m,8H,OCH2CH2N),2.83(d,J＝5.0Hz,3H,NHCH3 ),2.33(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:472[M+H]+.
实施例70
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-6)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(166mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率33.5％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.40(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.02–7.94(m,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.72–7.64(m,1H,ArH),7.46(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H,ArH),7.00(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.73–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:491[M+H]+.
实施例71
3-乙酰基-7-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-7)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(166mg,0.39mmol)、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体52mg，收率32.3％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,ArNH),8.68(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.41(s,1H,ArH),7.92(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.76(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.47–7.33(m,1H,ArH),7.26(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H,ArH),3.91(s,3H,OCH3),3.78–3.44(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:491[M+H]+.
实施例72
3-乙酰基-7-{[4-(6-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-8)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(166mg,0.39mmol)、4-(6-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体52mg，收率32.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H,ArNH),8.70(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.36(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.64(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H,ArH),7.52(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.98(t,J＝8.9Hz,1H,ArH),3.83(s,3H,OCH3),3.77–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:491[M+H]+.
实施例73
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲基-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-9)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(152mg,0.36mmol)、4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)嘧啶-2-胺(65mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体96mg，收率65.8％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H,ArNH),8.26(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.75(m,2H,ArH),7.21–7.07(m,2H,ArH),7.04(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),6.94(m,2H,ArH),3.79(s,3H,OCH3),3.77–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:487[M+H]+.
实施例74
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(III-10)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(156mg,0.37mmol)、4-(4-氟-2-乙氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.31mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率34.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,ArNH),8.65(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.39(s,1H,ArH),8.14–7.96(m,1H,ArH),7.91(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.53(d,J＝4.5Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝10.4Hz,1H,ArH),7.00(t,J＝8.7Hz,1H,ArH),4.20(d,J＝7.1Hz,2H,OCH2 CH3),3.59–3.15(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3),1.39(s,3H,OCH2 CH3 ).ESI-MS m/z:505[M+H]+.
实施例75
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮(III-11)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(123mg,0.29mmol)、4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]嘧啶-2-胺(72mg,0.24mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体52mg，收率37.6％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H,ArNH),8.60(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.35(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.00(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H,ArH),7.53–7.44(m,3H,ArH),7.43–7.29(m,3H,ArH),7.24(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H,ArH),7.02(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),5.30(s,2H,PhCH2O),3.82–3.26(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:567[M+H]+.
实施例76
3-乙酰基-7-({4-[2-(4-氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-12)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(123mg,0.29mmol)、4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺(72mg,0.24mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率39.1％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,ArNH),8.60(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.97–7.87(m,2H,ArH),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.56–7.48(m,4H,ArH),7.31(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.19(dd,J＝18.4,8.5Hz,3H,ArH),5.26(s,2H,OCH2 Ph),3.56–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:567[M+H]+.
实施例77
3-乙酰基-7-({4-[2-(2,4-二氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-13)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(110mg,0.26mmol)、4-{2-[(2,4-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺(72mg,0.22mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体37mg，收率28.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H,ArNH),8.58(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),7.91(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.66–7.59(m,1H,ArH),7.58–7.51(m,1H,ArH),7.42(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.29(d,J＝10.4Hz,1H,ArH),7.19(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.10(t,J＝8.6Hz,1H,ArH),5.27(s,2H,OCH2 Ph),3.56–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:585[M+H]+.
实施例78
3-乙基-7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-14)
以3-乙基-4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(175mg,0.43mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率32.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,ArNH),8.58(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.90(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.67(dd,J＝21.4,8.9Hz,2H,ArH),7.52(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.80(s,4H,CH2 OCH2 ),3.26(s,4H,CH2 NCH2 ),2.65–2.53(m,2H,CH2 CH3),1.10(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 ).ESI-MS m/z:459[M+H]+.
实施例79
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(III-15)
以3-甲基-4-(吗啉-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸盐(122mg,0.30mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(60mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体50mg，收率36.6％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H,ArNH),8.43(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H,ArH),8.26(d,J＝15.0Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝14.8Hz,1H,ArH),7.52–7.34(m,2H,ArH),7.21–7.07(m,3H,ArH),6.94(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),3.79(s,3H,OCH3),3.66(s,2H,H2CC＝CH),3.59–3.62(m,8H,NCH2CH2O),2.02(s,3H,CHCH3 ).ESI-MS m/z:459[M+H]+.
实施例80
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-16)
以4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(150mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体47mg，收率31.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H,ArNH),8.59(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),8.05–7.90(m,1H,ArH),7.64(s,2H,ArH),7.42(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.15(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),5.55(s,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),3.81(s,4H,CH2 OCH2 ),3.23(s,4H,CH2 NCH2 ).ESI-MS m/z:449[M+H]+.
实施例81
3-丙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-17)
以4-吗啉代-2-氧代-3-丙酰基-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(172mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体42mg，收率25.4％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,ArNH),8.63(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.39(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.00(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.14(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H,ArH),6.97(td,J＝8.3,2.4Hz,1H,ArH),3.94(s,3H,OCH3),3.65(m,8H,NCH2CH2O),2.70–2.55(m,2H,COCH2),1.26(t,J＝7.5Hz,3H,CH2 CH3 ).ESI-MS m/z:505[M+H]+.
实施例82
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-18)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(153mg,0.36mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体44mg，收率24.1％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H,ArNH),8.73(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.30(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.65–7.52(m,2H,ArH),7.17(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),3.87(s,3H,OCH3),3.76–3.13(m,8H,NCH2CH2O),2.33(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:509[M+H]+.
中间体的制备参考合成方法2-1
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
以(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(153mg,1.16mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(100mg,0.6mmol)为原料，合成方法同4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，得白色固体118mg，收率73.7％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.54(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H,ArH),6.98(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),3.84(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:257[M+H]+.
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
在10mL厚壁耐压瓶中加入2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(285mg,1.16mmol)、氨水2mL，加入异丙醇1.5mL溶解，升温至100℃反应6h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，加入水15mL，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠洗涤(25mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得白色固体54mg，收率58.4％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.40(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H,ArH),7.08(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H,ArH),6.90(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),6.68(s,2H,ArNH2),3.80(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:238[M+H]+.
实施例83
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-19)
Figure BDA0002080396210000551
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(144mg,0.34mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.28mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体42mg，收率24.6％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,ArNH),8.78(s,1H,ArH),8.27(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.47(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H,ArH),6.97(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),3.86(s,3H,OCH3),3.75–3.26(m,8H,NCH2CH2O),2.36(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:547[M+Na]+.
实施例84
3-乙酰基-7-{[5-甲基-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(III-20)
以3-乙酰基-4-吗啉-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(126mg,0.30mmol)、5-甲基-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(70mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体64mg，收率42.3％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H,ArNH),8.39(s,1H,ArH),7.83–7.71(m,2H,ArH),7.32(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H,ArH),7.11(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H,ArH),7.04–6.92(m,2H,ArH),3.79(s,3H,OCH3),3.75–3.26(m,8H,NCH2CH2O),2.43(s,3H,ArCH3),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:505[M+H]+.
实施例85
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-1)
以3-乙酰基-4-(哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(166mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体40mg，收率20.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.40(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.98(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H,ArH),7.92(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.15(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H,ArH),7.04–6.96(m,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.86(s,1H,NH),3.78-3.59(m,4H,NCH 2CH2NH),3.46-3.44(m,4H,NCH2CH 2NH),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:490[M+H]+.
中间体合成参考合成方法3-4
4-(3-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg,0.40mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯0.77mL为原料，制备方法同G1，得白色固体55mg，收率32.0％；ESI-MS m/z:403[M+H]+.
3-乙酰基-7-羟基-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以4-(3-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.25mmol)、三氯化铝(133mg,0.99mmol)为原料，制备方法同J1，得白色固体，继续加入4N HCl(g)的二氧六环溶液5ml，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，减压蒸除多余溶剂，加入适量的水溶解，NaHCO3溶液调节PH至中性，有沉淀产生，减压过滤得到白色固体35mg，收率48.9％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H,ArOH),7.86(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),6.93(dd,J＝11.6,5.3Hz,2H,ArH),3.52(m,8H,NCH2CH2N),2.33(s,3H,COCH3),1.34(s,1H,NH).ESI-MS m/z:289[M+H]+.
3-乙酰基-4-(哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯
以3-乙酰基-7-羟基-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg,0.34mmol)、三氟甲磺酸酐(127mg,0.45mmol)为原料，制备方法同Q1，得白色固体100mg，收率67.2％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),8.07(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),7.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,ArH),3.48(m,8H,NCH2CH2N),2.41(s,3H,COCH3),1.34(s,1H,NH).ESI-MS m/z:421[M+H]+.
实施例86
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-2)
以3-乙酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(171mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体80mg，收率48.4％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.58(s,1H,ArNH),8.74(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.30(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.02–7.94(m,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.61(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.58(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H,ArH),7.18(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H,ArH),7.00(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),3.88(s,3H,OCH3),3.74(d,J＝16.3Hz,1H,NCH2CH2N),3.50(d,J＝9.2Hz,1H,NCH2CH2N),3.32(d,J＝3.2Hz,1H,NCH2CH2N),3.24–3.20(m,1H,NCH2CH2N),2.43(s,1H,NCH2CH2N),2.36(d,J＝3.8Hz,1H,NCH2CH2N),2.32(s,3H,COCH3),2.27(d,J＝7.7Hz,1H,NCH2CH2N),2.19(s,3H,NCH3),2.15(d,J＝8.0Hz,1H,NCH2CH2N).ESI-MS m/z:504[M+H]+.
实施例87
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-3)
以3-乙酰基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(177mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体85mg，收率50.0％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.41(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.39(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.02–7.94(m,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝5.2Hz,1H，ArH),7.15(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H，ArH),7.00(td,J＝8.4,2.3Hz,1H，ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.61(d,J＝52.9Hz,2H,NCH2CH2N),3.29–3.14(m,2H,NCH2CH2N),2.37(d,J＝7.2Hz,4H,NCH2CH2N),2.33(s,3H,COCH3),2.20(dd,2H,CH2CH3),1.00(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3).ESI-MS m/z:518[M+H]+.
实施例88
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌啶-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-4)
以3-乙酰基-2-氧代-4-(哌啶-1-基)-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(165mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体91mg，收率56.7％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.42(s,1H,ArNH),8.64(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.39(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.98(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.15(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H,ArH),7.00(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.58(dd,J＝60.3,12.5Hz,3H,NCH2),3.27(d,J＝5.7Hz,1H,NCH2),2.33(s,3H,COCH3),1.58(s,6H,CH2CH2CH2).ESI-MS m/z:489[M+H]+.
实施例89
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-5)
以3-乙酰基-2-氧代-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(172mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体83mg，收率50.1％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.10(d,1H,NH),10.24(s,1H,ArNH),8.59(s,1H,ArH),7.98(d,J＝10.0Hz,2H,ArH),7.84(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝3.4Hz,1H,ArH),7.14(d,J＝11.5Hz,1H,ArH),6.99(t,J＝8.3Hz,1H,ArH),4.18(s,1H,NHCH),3.92(s,3H,OCH3),3.86(t,J＝11.0Hz,2H,CHCH2CH2O),3.50(t,J＝11.0Hz,2H,CHCH2CH2O),2.69(s,3H,COCH3),1.96(d,J＝12.4Hz,2H,CHCH2CH2O),1.61(d,J＝10.4Hz,2H,CHCH2CH2O).ESI-MS m/z:505[M+H]+.
实施例90
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-6)
以3-乙酰基-2-氧代-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(166mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体65mg，收率40.4％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.21(s,1H,NH),10.24(s,1H,ArNH),8.60(s,1H,ArH),7.98(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.83(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.14(d,J＝11.3Hz,1H,ArH),6.99(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),4.68(s,1H,NHCH),3.92(s,3H,OCH3),3.83(d,J＝17.3Hz,4H,CH2OCH2),2.68(s,3H,COCH3),2.37(s,1H,CH2),1.99(s,1H,CH2).ESI-MS m/z:509[M+H]+.
实施例91
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-7)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(177mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率31.8％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.08(s,1H,NH),10.24(s,1H,ArNH),8.60(s,1H,ArH),7.98(d,J＝9.6Hz,2H,ArH),7.84(d,J＝9.3Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.15(d,J＝11.8Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),3.94(s,1H,NHCH),3.93(d,J＝5.4Hz,3H,OCH3),2.69(t,2H,CH2NCH2),2.67(s,3H,COCH3),2.23(s,3H,NCH3),2.22–2.12(t,2H,CH2NCH2),1.97(d,J＝11.7Hz,2H),1.63(d,J＝11.6Hz,2H).ESI-MS m/z:518[M+H]+.
实施例92
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[N,N-(N,N-二甲基氨乙基)甲氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-8)
以3-乙酰基-4-[(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(172mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体49mg，收率29.5％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.21(s,1H,ArNH),8.59(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.04(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.97(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.15(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H,ArH),6.98(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),3.47(t,J＝6.6Hz,2H,CH3NCH2),2.98(s,3H,CH3NCH2),2.67(s,3H,COCH3),2.61(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2),2.18(s,6H,CH3NCH3).ESI-MS m/z:506[M+H]+.
实施例93
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-9)
以3-乙酰基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(99mg,0.21mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(41mg,0.17mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体40mg，收率30.7％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.58(s,1H,ArNH),8.75(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.31(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.59(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H,ArH),7.19(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H,ArH),7.01(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),3.57(dd,J＝51.1,43.0Hz,4H,NCH2CH2N),3.45(t,J＝5.7Hz,4H,OCH2CH2N),3.25(s,3H,CH2OCH3),3.22–3.19(m,2H,NCH2CH2N),2.48(s,3H,COCH3),2.33(s,2H,NCH2CH2N).ESI-MS m/z:566[M+H]+.
实施例94
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-硫代吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-10)
以3-乙酰基-7-溴-4-硫代吗啉代-2H-苯并吡喃-2-酮(65mg,0.18mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(38mg,0.16mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体30mg，收率35.7％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.59(s,1H,ArNH),8.74(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),8.29(t,J＝11.9Hz,1H,ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.68–7.42(m,1H,ArH),7.18(dd,J＝11.4,2.0Hz,2H,ArH),7.00(td,J＝8.3,2.0Hz,1H,ArH),3.87(s,3H,OCH3),3.70–3.48(m,4H,SCH2CH2O),2.71–2.57(m,4H,SCH2CH2O),2.33(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:525[M+H]+.
实施例95
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-11)
以3-乙酰基-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(120mg,0.28mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(56mg,0.24mmol)为原料，制备方法同I-1，得到淡黄色固体42mg，收率34.8％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.80(s,1H,NHCH2),10.39(s,1H,ArNH),8.68(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.57(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H,ArH),7.49(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H,ArH),6.99(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),3.86(s,3H,OCH3),3.63(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H,OCH2CH2),3.44(t,J＝6.0Hz,2H,NHCH2CH2),3.27(s,3H,CH2OCH3),2.63(s,3H,COCH3),1.90(p,J＝6.4Hz,2H,NHCH2CH2).ESI-MS m/z:511[M+H]+.
实施例96
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-12)
以3-乙酰基-7-溴-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2H-吡喃-2-酮(78mg,0.20mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(47mg,0.20mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体30mg，收率27.6％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.39(s,1H,ArNH),8.68(s,1H,ArH),8.00(s,1H,ArH),7.60–7.54(m,3H,ArH),7.16(d,J＝11.5Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),3.65(d,J＝12.4Hz,2H,NCH2CH2),2.83(t,J＝11.7Hz,2H,NCH2CH2),2.48(s,3H,COCH3),2.30(s,6H,CH3NCH3),1.91(d,J＝10.8Hz,2H,NCH2CH2),1.66(d,J＝10.8Hz,2H,NCH2CH2).ESI-MS m/z:550[M+H]+.
实施例97
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-13)
以3-乙酰基-7-溴-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2H-吡喃-2-酮(78mg,0.17mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(41mg,0.17mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体30mg，收率28.7％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.39(s,1H,ArNH),8.68(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.57(d,J＝11.9Hz,3H,ArH),7.16(d,J＝11.5Hz,1H,ArH),7.03–6.96(m,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),3.64(d,J＝11.9Hz,2H,NCH2CH2),2.82(t,J＝11.8Hz,2H,NCH2CH2),2.57(t,4H,NCH2CH2N),2.48(s,3H,COCH3),2.46–2.39(m,4H,NCH2CH2N),2.25(s,3H,NCH3),1.88(d,J＝10.5Hz,2H,NCH2CH2),1.72–1.58(m,2H,NCH2CH2).ESI-MS m/z:605[M+H]+.
实施例98
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-14)
以4-吗啉基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基-三氟甲磺酸酯(180mg,0.47mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(102mg,0.43mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体80mg，收率39.9％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.39(s,1H,ArNH),8.82–8.43(m,1H,ArH),8.05–7.93(m,1H,ArH),7.68–7.51(m,3H,ArH),7.22–7.11(m,1H,ArH),6.88(s,1H,CCH),3.91(s,3H,OCH3),3.83–3.76(m,4H,NCH2CH2O),3.26–3.17(m,4H,NCH2CH2O).ESI-MS m/z:467[M+H]+.
实施例99
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-15)
以4-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(79mg,0.20mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(47mg,0.20mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体72mg，收率75.0％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.39(s,1H,ArNH),8.69(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.04(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.62–7.53(m,2H,ArH),7.17(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H,ArH),6.99(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),6.29(s,1H,C＝CH),3.86(s,3H,OCH3),3.64(s,2H,CCH2N),3.62–3.55(m,4H,NCH2CH2O),2.43(m,4H,NCH2CH2O).ESI-MS m/z:481[M+H]+.
实施例100
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-16)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(167mg,0.40mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体69mg，收率42.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,ArNH),8.48(s,1H,ArH),8.33(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝9.6Hz,2H,ArH),7.03(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),6.93(s,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),3.76–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:512[M+Na]+.
中间体的制备参考合成路线2-1
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
在10mL微波瓶中加入(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(198mg,1.17mmol)，4-氯吡啶-2-胺(100mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)，Na2CO3329mg,3.11mmol)，Dioxane12mL和H2O 2mL，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应6h，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(EA:PE＝1:1)，再重结晶纯化得淡黄粉末87mg，收率51.3％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.02(d,J＝11.4Hz,1H,ArH),6.85(t,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.61–6.45(m,2H,ArH),5.87(s,2H,ArNH2),3.79(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:219[M+H]+.
实施例101
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-17)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(154mg,0.37mmol)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(72mg,0.30mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体49mg，收率31.7％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,ArNH),8.36(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.34(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.44–7.37(m,1H,ArH),7.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.12(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H,ArH),6.97(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),6.92(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),3.82(s,3H,OCH3),3.58–3.24(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:508[M+H]+.
中间体合成参考合成方法2-4：
5-氟-4-碘吡啶-2-胺(R1)
在10mL微波管中加入2,5-二氟-4-碘吡啶(200mg,0.83mmol)，NH3·H2O2.4mL，二甲基亚砜1mL，100℃加热18h，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，再重结晶纯化得白色粉末100mg，收率51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H,ArH),6.91(s,1H,ArH),5.98(s,2H,NH2).ESI-MS m/z:239[M+H]+.
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
在25mL茄形瓶中加入4-氟-2-甲氧基苯硼酸(100mg,0.59mmol)，5-氟-4-碘吡啶-2-胺(93mg,0.39mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg,0.04mmol)，碳酸钠(125mg,1.18mmol)，1,4-二氧六环12mL和H2O 2mL，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应6h，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，再重结晶纯化得淡黄粉末80mg，收率86％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.25(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.05(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H,ArH),6.87(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.36(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),5.86(s,2H,NH2),3.78(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:237[M+H]+.
实施例102
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-18)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(144mg,0.34mmol)、5-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(72mg,0.28mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体43mg，收率28.8％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,ArNH),8.41(s,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),7.90(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.28(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝11.4Hz,1H,ArH),6.91(s,2H,ArH),3.80(s,3H OCH3),3.76–3.27(m,8H,OCH2CH2N),2.35(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:524[M+H]+.
中间体合成参考合成方法2-4：
5-氯-4-碘吡啶-2-胺
在10mL微波管中加入5-氯-2-氟-4-碘吡啶(100mg,0.39mmol)，NH3·H2O1.2mL，二甲基亚砜1mL，100℃加热18h，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，再重结晶纯化得白色粉末80mg，收率81％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.25(s,2H,NH2).ESI-MS m/z:255[M+H]+.
5-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
以4-氟-2-甲氧基苯硼酸(100mg,0.59mmol)、5-氯-4-碘吡啶-2-胺(100mg,0.39mmol)为原料，合成方法同A1，得淡黄粉末69mg，收率69.4％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H,ArH),7.17(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H,ArH),7.03(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H,ArH),6.85(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),6.35(s,1H,ArH),6.14(s,2H,NH2),3.76(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:253[M+H]+.
实施例103
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}喹啉-2-(1H)-酮(IV-19)
以2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(126mg,0.36mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体47mg，收率38.1％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H,ArNH),9.96(s,1H,ArNH),9.86(s,1H,ArH),8.58(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.30(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),8.14(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.98(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.66(t,J＝10.5Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.04(s,1H,ArH),7.00–6.90(m,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:345[M+H]+.
2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯
以3-乙酰基-7-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg,0.62mmol)、三氟甲磺酸酐(228mg,0.81mmol)为原料，制备方法同Q1，得白色固体96mg，收率52.8％；ESI-MS m/z:294[M+H]+.
实施例104
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮(IV-20)
以1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(132mg,0.43mmol)、4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.36mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体41mg，收率32.0％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,ArNH),8.59(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.45(s,1H,ArH),8.05(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝9.4Hz,1H,ArH),7.66–7.41(m,4H,ArH),7.22(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.42(d,J＝9.3Hz,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.59(s,3H,NCH3).ESI-MS m/z:359[M+H]+.
中间体化合物参考合成方法3-6
7-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮
将7-羟基喹啉酮(161mg,1.0mmol)，溴化苄(180mg,1.05mmol)，氢化钠(42mg,1.05mmol)，无水DMF 5ML加入反应瓶，90℃加热反应15min，TLC检测反应完全，将反应液倾入冷水淬灭后，用乙酸乙酯萃取，浓缩后残余物重结晶得到120mg白色固体，收率58％；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.60(s,1H,NH),7.80(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.53–7.21(m,5H,ArH),6.99–6.78(m,2H,ArH),6.30(d,J＝9.4Hz,1H,ArH),5.15(s,2H,OCH2Ph).ESI-MS m/z:252[M+H]+,274[M+Na]+.
7-(苄氧基)-N-甲基喹啉-2(1H)-酮
在50mL反应瓶中加入7-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(500mg,2.0mmol),碘甲烷(312mg,2.2mmol),氢化钠(72mg,3.0mmol),无水DMF 15mL在80℃加热反应0.5h，TLC检测反应完全，将反应液缓慢倾入冰水搅拌，析出大量白色固体，抽滤沉淀物，烘干后重结晶纯化得到406mg白色固体，收率77％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝9.3Hz,1H,ArH),7.65(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.51(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.48–7.28(m,3H,ArH),7.07(s,1H,ArH),6.98(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.44(d,J＝9.4Hz,1H,ArH),5.27(s,2H,OCH2Ph),3.59(s,3H,NCH3).ESI-MS m/z:266[M+H]+.
7-羟基-N-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-(苄氧基)-N-甲基喹啉-2(1H)-酮(406mg,1.5mmol)，钯炭催化剂(20mg)，无水四氢呋喃溶剂6ML加入氢气加压反应装置，在室温条件下反应过夜，TLC检测大部分反应完全，过滤反应液，将滤液旋干浓缩后，重结晶纯化得到240mg白色固体，收率92％；ESI-MS m/z:176[M+H]+.
1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯
以7-羟基-N-甲基喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.57mmol)、三氟甲磺酸酐(209mg,0.74mmol)为原料，制备方法同Q1，得白色固体103mg，收率58.7％；ESI-MS m/z:308[M+H]+
实施例105
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮(IV-21)
以1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(121mg,0.39mmol)、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体41mg，收率33.1％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,ArNH),8.58(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.41(s,1H,ArH),8.12(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝9.4Hz,1H,ArH),7.58(q,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.45(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.14(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H,ArH),7.00(td,J＝8.4,2.3Hz,1H,ArH),6.42(d,J＝9.3Hz,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),3.58(s,3H,NCH3).ESI-MS m/z:377[M+H]+.
实施例106
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗琳基-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮(IV-22)
将4-氯-7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮(20mg,0.05mmol)和吗啉1mL加入15mL的高压反应釜中，160℃加热反应2h，TLC检测反应完全，反应液浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得20mg白色固体，收率90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.43(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),8.08(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.69(s,1H,ArNH),7.52(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.50–7.47(m,1H,ArH),7.17(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.10(s,1H,ArH),3.94(m,J＝5.6Hz,7H,-OCH2,CH2N-),3.69(s,3H,OCH3),3.12(s,3H,NCH3),3.15–3.09(m,1H,CH2).ESI-MS m/z:444[M+H]+.
中间体化合物参考合成方法3-7
4-羟基-7-甲氧基-N-甲基喹啉-2(1H)-酮
4-羟基-7-甲氧基-N-甲基喹啉-2(1H)-酮的合成来源参考化合物专利US6143766，在50mL茄形瓶中加入3-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸(1.38g,6.6mmol)，伊顿试剂7mL，50℃加热反应3h，TLC检测原料点消失。将反应液倒入H2O 7mL，NaHCO3溶液调节PH至中性，有沉淀产生，减压过滤得到白色固体870mg，收率64.2％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H,OH),7.80(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.85(dt,J＝8.7,2.2Hz,2H,ArH),5.73(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),3.51(s,3H,NCH3).ESI-MS m/z:206[M+H]+.
4-氯-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在50mL茄形瓶中加入4-羟基-7-甲氧基-N-甲基喹啉-2(1H)-酮(205mg,1.0mmol)，三氯氧磷2.0mL，冰浴下缓慢加入三乙胺0.1mL，在0℃搅拌30min，升至90℃回流2h，将反应液冷却至室温，静置有固体析出，将固体沉淀倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后重结晶纯化得白色固体130mg，收率58.2％；ESI-MS m/z:224[M+H]+.
4-氯-7-羟基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
以4-氯-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(500mg,2.24mmol)、三氯化铝(1.19g,8.94mmol)为原料，制备方法同J1，得淡黄色固体214mg，收率45.7％；ESI-MS m/z:210[M+H]+.
3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯
以4-氯-7-羟基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.48mmol)、三氟甲磺酸酐(175mg,0.62mmol)为原料，制备方法同Q1，得白色固体102mg，收率62.6％；ESI-MS m/z:342[M+H]+.
4-氯-7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
在25mL二颈瓶中加入4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(40mg,0.20mmol)，3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(68mg,0.20mmol)，碳酸铯(130mg,0.40mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11.5mg,0.02mmol)，无水甲苯5mL溶解，用氮气进行脱气，在氮气保护条件下，100℃加热反应2～6h，将反应液过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，再次重结晶纯化后得到24mg白色固体，收率31％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.30(s,1H,ArH),8.61(d,J＝2.9Hz,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.05(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.85(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.22(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.70(s,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.58(s,3H,NCH3).ESI-MSm/z:393[M+H]+.
实施例107
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-23)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(168mg,0.40mmol)、4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体54mg，收率33.4％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,ArNH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),7.81–7.68(m,2H,ArH),7.46–7.34(m,2H,ArH),7.31–7.20(m,2H,ArH),7.10(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),6.64(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),3.73(s,3H,OCH3),3.71–3.24(m,8H,OCH2CH2N),2.37(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:489[M+H]+.
4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-胺
在25mL茄形瓶中加入2-氨基-4-氯嘧啶(157mg,1.21mmol)、2-甲氧基苯酚(150mg,1.21mmol)、碳酸铯(329mg,1.01mmol)、N,N-二甲基甲酰胺5mL，升温至80℃加热1.5h后降至室温，将反应液过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，重结晶纯化后得到100mg产物，收率38％，白色固体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.18–7.07(m,2H,ArH),6.97(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.53(s,2H,ArNH2),6.04(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),3.72(s,3H,OCH3).ESI-MS m/z:218[M+H]+.
实施例108
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氨基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮(IV-24)
以3-乙酰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(168mg,0.40mmol)、4-(2-甲氧基苯氨基)嘧啶-2-胺(72mg,0.33mmol)为原料，制备方法同I-1，得到白色固体46mg，收率28.3％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,ArNH),8.89(s,1H,ArNH),8.29(s,1H,ArH),8.07(d,J＝5.7Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.25–7.09(m,2H,ArH),7.04(s,1H,ArH),6.44(d,J＝5.8Hz,1H,ArH),3.84(s,3H,OCH3),3.77–3.25(m,8H,OCH2CH2N),2.34(s,3H,COCH3).ESI-MS m/z:488[M+H]+.
4-(2-甲氧基苯氨基)嘧啶-2-胺
在25mL厚壁耐压瓶中加入2-氨基-4-氯嘧啶(158mg,1.22mmol)、2-甲氧基苯胺(100mg,0.81mmoll)、三氟甲烷磺酸银(209mg,0.81mmol)、1,4-二氧六环3mL，100℃加热反应2～4h，将反应液过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，重结晶纯化后得到100mg产物，收率57％，白色固体；ESI-MS m/z:217[M+H]+.
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基种类的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。

Claims (10)

1.一种蛋白激酶抑制剂，其特征在于包含如通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐：
Figure FDA0002080396200000011
其中X代表O、-NH-或-N(CH3)-；
其中Y、Z代表N、CH或CR4；
R1选自如下的基团：
Figure FDA0002080396200000012
R2代表氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基或Het1取代基；Het1选自下列基团：吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、高哌嗪基、高哌嗪基烷基、高哌嗪基烷氧基、高哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基，四氢吡咯基、四氢吡咯基烷基、四氢吡咯基烷氧基、四氢吡咯基烷氨基；
R3代表氢原子、卤素、C1-C6烷基、-C(O)R8，其中R8选自如下基团：氢原子、C1-C6烷基；
R4代表氢原子、卤素、C1-C6烷基、氰基；
R5代表芳环上任意位置有下列基团取代：氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基-被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基或Het1取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
R6、R7代表如下的基团：氢原子、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基；
Q代表如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
2.根据权利要求1所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于X代表O、-NH-、-N(CH3)-；Y、Z分别代表如下组合：
Y代表-N-，Z代表-CH-或-CR4-；或Y代表-CH-，Z代表-N-；或Y代表-CH-，Z代表-CH-或-CR4-；
R1代表选自如下的基团：
Figure FDA0002080396200000021
R2代表氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基、Het1取代基被一个或多个以下的基团取代：氟原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基或Het1取代基；Het1取代基选自下列基团：吗啉基、吗啉基烷基、吗啉基烷氧基、吗啉基烷氨基、哌嗪基、哌嗪基烷基、哌嗪基烷氧基、哌嗪基烷氨基、高哌嗪基、高哌嗪基烷基、高哌嗪基烷氧基、高哌嗪基烷氨基、哌啶基、哌啶基烷基、哌啶基烷氧基、哌啶基烷氨基，四氢吡咯基、四氢吡咯基烷基、四氢吡咯基烷氧基、四氢吡咯基烷氨基；
R3代表氢原子、氟原子、C1-C6烷基、-C(O)R8，其中R8代表选自如下基团：氢原子、C1-C6烷基；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基、氰基；
R5代表芳环上任意位置有下列基团取代：氢原子、氟原子、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基选自氟原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基、哌嗪基或吗琳基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或2个氟原子取代；
R6、R7代表如下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基；
Q代表如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
3.根据权利要求1所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于X代表O，Y代表N，Z代表CR4，通式如下所示：
Figure FDA0002080396200000031
R1代表选自如下的基团：
Figure FDA0002080396200000032
R2代表选自如下的基团：氢原子、甲基、吗啉-4-基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、硫代吗啉-4-基、哌啶基、4-(N,N-二甲基)氨基哌啶基、(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶基、3-甲氨基吡咯烷基、(吗啉-4-基)甲基、(哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(N-甲基高哌嗪-1-基)甲基、(四氢吡喃-4-基)氨基、(四氢呋喃-3-基)氨基、(N-甲基哌啶-4-基)氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、3-甲氧基丙氨基；
R3代表选自如下的基团：氢原子、乙酰基、丙酰基、甲基、乙基；
R4代表选自如下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基；
R5代表苯环上邻位选自如下的基团：氢原子、氟原子、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、1-环丙基甲氧基、1-环戊基甲氧基、1-环已基甲氧基、苯氧基、苄氧基、1-苯基乙氧基、4-氟苄氧基、2,4-二氟苄氧基、苄氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-吗啉基-1-基丙氧基、丁-2-烯-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基、1-(吡啶-4-基)甲氧基；
R6、R7代表苯环上任意位置选自一个或多个如下的基团：氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、甲氨基；
Q代表选自如下的原子或基团：氧原子、亚氨基。
4.根据权利要求1所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于X代表O，Y代表N，Z代表CR4，通式如下所示：
Figure FDA0002080396200000033
R1代表2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-氟-2-乙氧基苯基、2-苄氧基苯基、4-氟-2-苄氧基苯基；
R2代表甲基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基；
R3代表氢原子、乙酰基、丙酰基、乙基、丙基；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子。
5.根据权利要求1所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于所述对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐为：
4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-{[4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-{[4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉-4-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-({4-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-高哌嗪-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
4-(吗啉-4-基甲基)-7-({4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-[(3-乙酰基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氨基]嘧啶-5-甲腈
3-乙酰基-7-({5-氰基-4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(吗啉-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈
4-[4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基]-2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}嘧啶-5-甲腈
4-甲基-7-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
4-甲基-7-[(3-甲苯基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(吗啉亚甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-(1,4-高哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-乙基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(1,4-二氮杂
Figure FDA0002080396200000051
-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7–[[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,6-二氟苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-硝基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2,3-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-二氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-正丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-异丁氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-环丙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-环己基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苯氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(1-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-({4-[2-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-甲基-7-[(4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-烯-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-[(4-{2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基}嘧啶-2-基)氨基]-4-吗啉-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-二甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-苄氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(3-甲氨基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(6-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-甲基-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-乙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-4-吗啉基-7-{[4-(4-氟-2-苄氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(4-氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-({4-[2-(2,4-二氟苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙基-7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-丙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-甲基-4-(4-氟2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(哌啶-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[N,N-(N,N-二甲基氨乙基)甲氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-硫代吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-(吗啉-1-基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[5-氯-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
7-{[4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗琳基-1-甲基喹啉-2-(1H)-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮
3-乙酰基-7-{[4-(2-甲氧基苯氨基)嘧啶-2-基]氨基}-4-吗啉基-2H-苯并吡喃-2-酮。
6.一种权利要求1中通式(I)的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：
Figure FDA0002080396200000091
试剂和条件：a)醋酸钯，碳酸铯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，氮气保护，100℃，2～24小时反应；
或：
Figure FDA0002080396200000092
试剂和条件：a)(i)联硼酸频那醇酯，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，醋酸钾，1,4-二氧六环，氮气保护，80℃，2～6小时反应；(ii)氯代嘧啶衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7:1，氮气保护，90℃，2～6小时反应；b)正丁基锂，硼酸三甲酯，四氢呋喃，室温条件，反应过夜；c)氯代嘧啶衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7:1，氮气保护，90℃，2～8小时反应；
Figure FDA0002080396200000101
试剂和条件：a)3-氯-2,4-戊二酮，吡啶，甲醇，室温，4小时；b)2-氯乙酰乙酸乙酯，吡啶，甲醇，室温，4小时；c)二碳酸二叔丁酯，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室温，1小时；d)二异丙基氨基锂，乙腈，四氢呋喃，-78℃，1.5小时；e)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流，过夜反应；f)盐酸胍，乙醇钠，乙醇，加热回流，4.5小时；
Figure FDA0002080396200000102
试剂和条件：a)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流，过夜反应；b)盐酸胍，乙醇钠，乙醇，加热回流，4.5小时；
Figure FDA0002080396200000103
试剂和条件：a)氨水，异丙醇，加热回流；b)苯硼酸衍生物，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环：水＝7：1，氮气保护，90℃，6小时；
或：
Figure FDA0002080396200000111
试剂和条件：a)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃；
Figure FDA0002080396200000112
试剂和条件：a)4-氯乙酰乙酸乙酯，硫酸，0℃，2小时；b)R1H，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温条件；c)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃；
Figure FDA0002080396200000113
试剂和条件：a)叔丁基二甲基氯硅烷，咪唑，N,N-二甲基甲酰胺，室温条件；b)N-溴代丁二酰亚胺，乙腈，室温条件；c)[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，1-乙氧基乙烯基三正丁基锡，N,N-二甲基甲酰胺，80℃；d)浓盐酸，甲醇，加热回流；e)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
Figure FDA0002080396200000121
试剂和条件：a)碳酸二乙酯，钠氢，无水甲苯，100℃，4小时反应；b)三氯氧磷，R3OH，加热回流，1小时；c)R1H，160℃，1小时；d)腈基硼氢化钠，乙酸，室温条件，1小时；e)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3～12小时；f)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
Figure FDA0002080396200000122
试剂和条件：a)三氯氧磷，R3OH，加热回流，3小时；b)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3小时；c)R2H，三乙胺，乙醇，加热回流，1小时；d)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
Figure FDA0002080396200000123
试剂和条件：a)溴化苄，钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，90℃，0.5小时；b)碘化钾，钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，80℃，0.5小时；c)氢气条件，钯碳催化剂，室温条件，过夜反应；d)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；
Figure FDA0002080396200000131
试剂和条件：a)三氯氧磷，三乙胺，加热回流，3小时；b)三氯化铝，无水甲苯，加热回流，3小时；c)三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1小时；d)嘧啶-2-胺衍生物，醋酸钯，碳酸铯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，氮气保护，100℃，6小时反应；e)R2H，加热回流，3小时。
7.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1至5中任一项或多项的化合物。
8.一种权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病药物中的应用。
9.一种权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病药物中的应用。
10.一种权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤药物中的应用。
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