RU2745999C1 - Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии - Google Patents

Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии Download PDF

Info

Publication number
RU2745999C1
RU2745999C1 RU2017121025A RU2017121025A RU2745999C1 RU 2745999 C1 RU2745999 C1 RU 2745999C1 RU 2017121025 A RU2017121025 A RU 2017121025A RU 2017121025 A RU2017121025 A RU 2017121025A RU 2745999 C1 RU2745999 C1 RU 2745999C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
optionally substituted
antigen
inhibitor
aryl
Prior art date
Application number
RU2017121025A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуардо М. СОТОМЭЙЕР
Джеймс БРЭДНЕР
Цзяньго ТАО
Original Assignee
Х. Ли Моффитт Кэнсер Сентер Энд Рисёч Инститьют, Инк.
Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Ли Моффитт Кэнсер Сентер Энд Рисёч Инститьют, Инк., Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. filed Critical Х. Ли Моффитт Кэнсер Сентер Энд Рисёч Инститьют, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2745999C1 publication Critical patent/RU2745999C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4615—Dendritic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
    • A61K39/4622—Antigen presenting cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4646—Small organic molecules e.g. cocaine or nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
    • C12N2502/11—Coculture with; Conditioned medium produced by blood or immune system cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток. Способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток включает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена, где указанный ингибитор бромодомена имеет определенную химическую формулу. Вышеописанный способ позволяет эффективно активизировать и увеличивать количество антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток. 2 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 1 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США № 62/088327, поданной 5 декабря 2014 года, и заявки № 62/106885, поданной 23 января 2015 года, содержание которых настоящим включено в данный документ во всей полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иммунотерапия становится все более привлекательной терапевтической стратегией для пациентов со злокачественной опухолью, при этом из результатов многих современных клинических испытаний видны преимущества общей выживаемости (OS) при меланоме и кастрационно-резистентном раке предстательной железы. В последнее время немелкоклеточный рак легких (NSCLC) стал основной целью для иммунотерапевтических стратегий следующего поколения. Иммунотерапия, в частности применение моноклональных антител, которые блокируют ингибиторные молекулы иммунных контрольных точек и, следовательно, усиливают иммунный ответ на опухоли, продемонстрировала клиническую перспективность на поздних стадиях солидных опухолей.
Иммунные контрольные точки относятся к множеству ингибиторных путей, жестко связанных в иммунной системе, которые важны для поддержания аутотолерантности и модуляции длительности и амплитуды физиологических иммунных ответов в периферических тканях для минимизации побочного повреждения тканей. На данный момент уже известно, что опухоли используют определенные пути иммунных контрольных точек в качестве основного механизма иммунной устойчивости, особенно против Т-клеток, которые специфичны к опухолевым антигенам.
Взаимодействие рецептора запрограммированной гибели 1 (PD-1) с его лигандами, PD-L1 и PD-L2, является одной из важных стратегий, которую используют многие опухоли для уклонения от иммунологического надзора. При связывании лигандов PD-L с PD-1 ослабляется передача сигнала от T-клеточного рецептора (TCR), что приводит к ингибированию пролиферации, снижению продукции цитокинов, анергии и/или апоптозу. Таким образом, экспрессия лигандов PD-L опухолевыми клетками выполняет роль защитного механизма, приводящего к супрессии противоопухолевых эффекторных лимфоцитов в микроокружении опухоли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе показано, что антигенпрезентирующие клетки, которые обработаны ингибиторами бромодомена, являются более возбудимыми, проявляя более низкую экспрессию иммуносупрессорной молекулы PDL1, и способны восстанавливать чувствительность толерантных Т-клеток. Таким образом, раскрыт способ стимуляции активации T-клеток в ходе противоопухолевой иммунотерапии у субъекта, который предусматривает введение субъекту, проходящему противоопухолевую иммунотерапию, композиции, содержащей ингибитор бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена представляет собой ингибитор бромодомена и экстратерминального домена («BET»). Например, ингибитором BET может быть (S)-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат («JQ1»).
Также раскрыт способ лечения злокачественной опухоли у субъекта, предусматривающий совместное введение субъекту ингибитора бромодомена и иммуностимулирующего средства. Например, иммуностимулирующим средством может быть антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к CTLA-4 или их комбинация. Способ может дополнительно предусматривать введение субъекту иммуногенного средства.
Также раскрыт способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT). Данный способ предусматривает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена. Например, Т-лимфоциты могут быть выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR). Также, например, к APC, которые можно применять, относятся аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинация. В некоторых случаях APC являются искусственными антигенпрезентирующими клетками (aAPC).
Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения изложены на сопроводительных чертежах и в приведенном далее описании. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и чертежей и из формулы изобретения.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показана жизнеспособность клеток PEM (%) в зависимости от концентрации JQ1 (нМ).
На фигуре 2 показана продукция IL-10 (пг/мл) активированными перитонеальными макрофагами (PEM) после обработки посредством JQ1 (100, 200 или 400 нМ) с LPS и без него.
На фигуре 3 показана продукция IL-6 (пг/мл) клетками PEM после обработки посредством JQ1 (400 или 800 нМ) с LPS и без него.
На фигуре 4 показана экспрессия мРНК IL-6 и IL10 (нормализованная кратная экспрессия) у PEM после обработки посредством JQ1, LPS или JQ1 и LPS.
На фигуре 5 показаны результаты проточной цитометрии PEM, обработанных изотипом, ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS, с применением антител к PD-L1 (слева) или антител к PD-L2 (справа).
На фигуре 6 показана экспрессия мРНК PD-L1 и PD-L2 у PEM, обработанных ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS.
На фигуре 7 показана экспрессия мРНК PD-L1 у PEM, обработанных ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS, через 1, 2 и 6 часов после обработки.
На фигуре 8 показана продукция IL-2 (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с наивными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
На фигуре 9 показана продукция INF-γ (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с наивными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
На фигуре 10 показана продукция INF-γ (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с толерантными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления раскрытые способы включают лечение субъекта in vivo с помощью ингибитора бромодомена с обеспечением ингибирования роста злокачественных опухолей. Ингибитор бромодомена можно применять отдельно для ингибирования роста злокачественных опухолей. В альтернативном варианте, ингибитор бромодомена можно применять в комбинации с другими иммуногенными средствами, стандартными видами противоопухолевой терапии или иммуностимулирующими средствами.
Существует также несколько протоколов лечения, которые предусматривают ex vivo активацию и увеличение количества антигенспецифических Т-клеток и адоптивный перенос этих клеток реципиентам для стимуляции антигенспецифических Т-клеток против опухоли (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Такие способы также можно применять для активации Т-клеточных ответов на такие инфекционные агенты, как CMV. Ex vivo активация в присутствии ингибитора бромодомена, как можно ожидать, увеличит частоту и активность адоптивно переносимых Т-клеток.
Термин «субъект» относится к любому индивидууму, который является объектом для назначения или проведения лечения. Субъектом может быть позвоночное, например, млекопитающее. Так, субъектом может быть пациент-человек или пациент ветеринарной клиники. Термин «пациент» относится к субъекту, проходящему лечение у практикующего врача, например, терапевта.
Термин «лечение» относится к оказанию медицинской помощи пациенту с намерением излечить, смягчить, стабилизировать или предупредить заболевание, патологическое состояние или нарушение. Этот термин включает в себя активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на достижение положительной динамики заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включает в себя этиологическое лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения. Кроме того, этот термин в себя включает паллиативное лечение, то есть лечение, предназначенное для облегчения симптомов, а не для излечения заболевания, патологического состояния или нарушения; превентивное лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное ингибирование развития ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, используемое для дополнения другой специфической терапии, направленной на достижение положительной динамики ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения.
Термин «ингибировать» относится к уменьшению активности, ответа, состояния, заболевания или другого биологического параметра. Сюда же можно отнести без ограничения полное устранение активности, ответа, состояния или заболевания. Также сюда можно отнести, например, 10% снижение активности, ответа, состояния или заболевания относительно нативного или контрольного уровня. Таким образом, снижение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любое значение снижения относительно нативных или контрольных уровней.
Злокачественные опухоли, чей рост можно ингибировать с помощью раскрытых способов, включают злокачественные опухоли, которые обычно чувствительны к иммунотерапии. Неограничивающие примеры злокачественных опухолей для лечения включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки (например, светлоклеточный рак), рак предстательной железы (например, гормонорезистентную аденокарциному предстательной железы), рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легких (например, немелкоклеточный рак легких). Примеры других злокачественных опухолей, которые можно лечить с помощью раскрываемых способов, включают рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак яичка, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, хронические или острые лейкозы, в том числе острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, солидные опухоли в детском возрасте, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или уретры, карциному почечной лоханки, неоплазму центральной нервной системы (CNS), первичную лимфому CNS, ангиогенез опухоли, опухоль оси позвоночника, глиому мозгового ствола, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, злокачественные опухоли, вызванные окружающей средой, в том числе вызванные асбестом, и комбинации указанных злокачественных опухолей. Раскрытые способы также можно применять при лечении метастатических злокачественных опухолей, особенно метастатических злокачественных опухолей, которые экспрессируют PD-L1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена можно объединить в комбинации с иммуногенным средством, таким как клетки злокачественной опухоли, очищенные опухолевые антигены (в том числе рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов) или клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры опухолевых вакцин, которые можно применять, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды антигенов gp100, MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF.
Раскрываемый ингибитор бромодомена может быть объединен в комбинации с протоколом вакцинации. Было разработано множество экспериментальных стратегий для вакцинации против опухолей (см. Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; см. также Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). В соответствии с одной из этих стратегий вакцину получают с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Было показано, что такие клеточные вакцины наиболее эффективны при трансдукции опухолевых клеток для экспрессии GM-CSF. Было показано, что GM-CSF является мощным активатором презентирования антигена при противоопухолевой вакцинации (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
Раскрываемый ингибитор бромодомена можно применять в сочетании с рекомбинантными белками и/или пептидами, экспрессируемыми в опухоли, для индукции иммунного ответа на эти белки. Такие белки в норме рассматриваются иммунной системой как аутоантигены, и поэтому она толерантна к ним. Опухолевый антиген также может включать белковую часть теломеразы, которая необходима для синтеза теломер хромосом и которая экспрессируется более чем в 85% случаев злокачественных опухолей человека и только в ограниченном количестве соматических тканей. Опухолевый антиген также может представлять собой «неоантигены», экспрессируемые клетками злокачественной опухоли в результате соматических мутаций, которые изменяют последовательность белка или создают гибридные белки между двумя несвязанными последовательностями или идиотип от В-клеточных опухолей.
Другие противоопухолевые вакцины могут включать белки из вирусов, связанных с развитием злокачественных опухолей у человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KHSV). Другой формой опухолеспецифического антигена, которую можно применять в сочетании с блокадой PD-1, являются очищенные белки теплового шока (HSP), выделенные из собственно опухолевой ткани. Такие белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и такие HSP обладают высокой эффективностью при доставке к антигенпрезентирующим клеткам для индукции противоопухолевого иммунитета.
Дендритные клетки (DC) являются высокоактивными антигенпрезентирующими клетками, которые можно применять для инициирования антигенспецифических ответов. DC можно получить ex vivo и нагрузить различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами из опухолевых клеток. DC также можно трансдуцировать посредством генетических методов для экспрессии таких опухолевых антигенов. С целью иммунизации, DC также были гибридизированы непосредственно с опухолевыми клетками. В качестве способа вакцинации DC-иммунизацию можно эффективно объединять в комбинации с ингибитором бромодомена для активации более мощных противоопухолевых ответов.
Раскрываемый ингибитор бромодомена также можно объединять в комбинации со стандартными видами противоопухолевой терапии, такими как химиотерапевтические режимы. В этих случаях может быть возможным снижение дозы вводимого химиотерапевтического реагента. Примером такой комбинации является ингибитор бромодомена в комбинации с декарбазином для лечения меланомы. Другим примером такой комбинации является ингибитор бромодомена в комбинации с интерлейкином-2 (IL-2) для лечения меланомы. Другими разновидностями комбинированной терапии, которые могут привести к синергии с ингибиторами бромодомена, среди прочих являются облучение, хирургическое вмешательство и выключение эндокринной функции. С помощью каждого из этих протоколов создают источник опухолевого антигена у реципиента. В комбинации с ингибитором бромодомена также можно объединять ингибиторы ангиогенеза. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, которые могут служить источником опухолевого антигена в путях презентирования антигена у реципиента.
Ингибиторы бромодомена известны из уровня техники. Ингибитор бромодомена представляет собой любую молекулу или соединение, которые могут предупреждать или ингибировать, частично или полностью, связывание по меньшей мере одного бромодомена с ацетил-лизиновыми остатками белков (например, с ацетил-лизиновыми остатками гистонов). Ингибитор бромодомена может представлять собой любую молекулу или соединение, которое ингибирует бромодомен, как описано выше, в том числе нуклеиновые кислоты, такие как ДНК- и РНК-аптамеры, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA и shRNA, малые пептиды, антитела или фрагменты антител и малые молекулы, такие как низкомолекулярные химические соединения. Следует понимать, что ингибитор бромодомена может ингибировать только один бромодомен-содержащий белок, или же он может ингибировать более одного бромодомен-содержащего белка или все бромодомен-содержащие белки.
Примеры ингибиторов бромодомена описаны в JP 2009028043, JP 2009183291, WO 2011054843, WO 2011054848, WO2009/084693A1, WO2009084693, WO 2011054844, WO 2011054846, US 2012028912, Filippakopoulos et al. Bioorg Med Chem. 20(6): 1878-1886, 2012; Chung et al. J Med Chem. 54(11):3827-38, 2011; и Chung et al. J Biomol Screen. 16(10): 1170-85, 2011, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена представляет собой ингибитор BET. Ингибитор BET представляет собой любую молекулу или соединение, которое может предупреждать или ингибировать связывание бромодомена по меньшей мере у одного члена семейства BET с ацетил-лизиновыми остатками белков. Ингибитор BET может представлять собой любую молекулу или соединение, которое ингибирует BET, как описано выше, в том числе нуклеиновые кислоты, такие как ДНК- и РНК-аптамеры, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA и shRNA, малые пептиды, антитела или фрагменты антител и малые молекулы, такие как низкомолекулярные химические соединения.
Примеры ингибиторов BET описаны в WO2011/143651, WO2009/084693, WO 2011/143669, WO 2011/143660, WO 2011/054851 и JP 2008156311, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Следует понимать, что ингибитор BET может ингибировать только одного члена семейства BET, или же он может ингибировать более одного члена семейства BET или всех членов семейства BET. Примеры известных из уровня техники ингибиторов BET включают без ограничения RVX-208 (Resverlogix), PFI-1 (Structural Genomics Consortium), OTX015 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), BzT- (GlaxoSmithKline).
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой I:
Figure 00000001
(I),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R2 представляет собой H, D (дейтерий), галоген или необязательно замещенный алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой фенил или замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца;
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
(c) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -COO-R3, тогда R3 не является метилом или этилом; или его соль, сольват или гидрат.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления L представляет собой H, -COO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3 или необязательно замещенный арил. В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-C8 алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; или NH2, N=CR4R6.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, а другой из R3 и R4 представляет собой (CH2)P-Y, в котором p равно 1-3 (например, p равно 2), а Y представляет собой азотсодержащее кольцо (которое может быть ароматическим или неароматическим).
В соответствии с определенными вариантами осуществления R2 представляет собой H, D, галоген или метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой алкил, гидроксиалкил, галогеналкил или алкокси; каждый из которых необязательно замещен.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt или COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил. В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо A представляет собой фенил или тиенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления m равно 1 или 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой II:
Figure 00000002
(II),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
R'1 представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что если R'1 представляет собой -COO-R3, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, а RB представляет собой метил, тогда R3 не является метилом или этилом;
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R'1 представляет собой -COO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; а R3 представляет собой -C1-C8алкил, который содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N, и который может быть необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R'1 представляет собой -COO-R3, а R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил; или R'1 представляет собой H или необязательно замещенный фенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt, COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt или COOCH2OC(O)CH3. В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный арил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA представляет собой метил.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой III:
Figure 00000003
(III),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что:
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой фенил или замещенный фенил, RB представляет собой метил, тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца; и
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R4 не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил. В соответствии с определенными вариантами осуществления R3 представляет собой H, NH2 или N=CR4R6.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой IV:
Figure 00000004
(IV),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R2 представляет собой H, D, галоген или необязательно замещенный алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -CO-N(RaR4), тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца;
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R4 не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
(c) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -COO-R3, тогда R3 не является метилом или этилом; или
его соль, сольват или гидрат.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой -COO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и R3 представляет собой -C1-C8алкил, который содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N, и который может быть необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления n равно 1 или 2, а L представляет собой алкил или -COO-R3, и R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил; или n равно 1 или 2, а L представляет собой H или необязательно замещенный фенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R2 представляет собой H или метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt, COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил.
Способы согласно настоящему изобретению также относятся к соединениям с формулами V-XXII и к любому описанному в настоящем документе соединению.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
Figure 00000005
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение является (+)-JQl:
Figure 00000006
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
или
Figure 00000010
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
Figure 00000011
или
Figure 00000012
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих формул:
Figure 00000013
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих формул:

или
Figure 00000014
Figure 00000015
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих:
Figure 00000016
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
;
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение согласно настоящему изобретению может быть представлено одной из следующих структур:
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
или
Figure 00000069
;
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение представлено структурой:
Figure 00000070
или ее солью, сольватом или гидратом. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представлено структурой:
Figure 00000071
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представлено структурой:
Figure 00000072
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение согласно настоящему изобретению может иметь хиральность, противоположную любому показанному в настоящем документе соединению.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение является соединением, представленным формулой (V), (VI) или (VII):
Figure 00000073
(V),
Figure 00000074
(VI),
Figure 00000075
(VII),
в которой R, Rl, и R2, и RB имеют то же значение, что и в формуле (I); Y представляет собой O, N, S или CR5, в котором R5 имеет то же значение, что и в формуле (I); n равно 0 или 1; а пунктирное кольцо в формуле (VII) указывает на ароматическое или неароматическое кольцо; или его солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления любой из формул I- IV и VI (или любой формулы в настоящем документе), R6 представляет собой отличную от карбонильной часть альдегида, показанную в приведенной ниже таблице (т. е. для альдегида с формулой R6CHO, R6 представляет собой отличную от карбонильной часть альдегида). В соответствии с определенными вариантами осуществления R4 и R6 вместе представляют собой показанную ниже отличную от карбонильной часть кетона (т. е. для кетона с формулой R6C(O)R4, R4 и R6 представляют собой отличную от карбонильной часть кетона).
Таблица A
Секция 1
01 02 03
A
Figure 00000076
Figure 00000077
B
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
C
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
D
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
E
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
F
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
G
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
H
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Секция 2
01 02 03
A
Figure 00000099
Figure 00000100
B
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
C
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
D
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
E
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
F
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
G
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
H
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Секция 3
01 02 03
A
Figure 00000122
Figure 00000123
B
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
C
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
D
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
E
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
F
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
G
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
H
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Секция 4
01 02 03
A
Figure 00000145
Figure 00000146
B
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
C
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
D
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
E
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
F
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
G
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
H
Секция 1
04 05 06
A
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
B
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
C
Figure 00000171
Figure 00000172
D
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
E
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
F
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
G
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
H
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Секция 2
04 05 06
A
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
B
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
C
Figure 00000194
Figure 00000195
D
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
E
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
F
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
G
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
H
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Секция 3
04 05 06
A
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
B
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
C
Figure 00000217
Figure 00000218
D
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
E
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
F
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
G
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
H
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Секция 4
04 05 06
A
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
B
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
C
Figure 00000240
Figure 00000241
D
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
E
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
F
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
G
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
H
Секция 1
07 08 09
A
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
B
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
C
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
D
Figure 00000263
Figure 00000264
E
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
F
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
G
Figure 00000271
Figure 00000272
H
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Секция 2
07 08 09
A
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
B
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
C
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
D
Figure 00000285
Figure 00000286
E
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
F
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
G
Figure 00000293
Figure 00000294
H
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Секция 3
07 08 09
A
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
B
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
C
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
D
Figure 00000307
Figure 00000308
E
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
F
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
G
Figure 00000315
Figure 00000316
H
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Секция 4
07 08 09
A
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
B
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
C
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
D
Figure 00000329
Figure 00000330
E
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
F
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
G
Figure 00000337
Figure 00000338
H
Секция 1
10 11 12
A
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
B
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
C
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
D
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
E
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
F
Figure 00000354
Figure 00000355
G
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
H
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Секция 2
10 11 12
A
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
B
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
C
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
D
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
E
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
F
Figure 00000377
Figure 00000378
G
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
H
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Секция 3
10 11 12
A
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
B
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
C
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
D
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
E
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
F
Figure 00000400
Figure 00000401
G
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
H
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Секция 4
10 11 12
A
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
B
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
C
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
D
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
E
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
F
Figure 00000423
Figure 00000424
G
Figure 00000425
Figure 00000426
H
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение является соединением, которое представлено формулой:
Figure 00000427
(VIII), или его солью, сольватом или гидратом. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой (рацемическую смесь) JQl; в соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой (+)-JQl. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000428
(3),
Figure 00000429
(4),
или их соль, сольват или гидрат.
Дополнительные примеры соединений включают соединения согласно любой из следующих формул:
Figure 00000430

Также 2- и 4-пиридил
Figure 00000431
Figure 00000432
или их соль, сольват или гидрат.
В формулах IΧ-ΧΧΙΙ, R и R' могут представлять собой, например, H, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероарил, гетероциклоалкил, -C1-C8алкил, -C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, замещенный -C3-C12циклоалкил, -C3-C12циклоалкенил или замещенный -C3-C12циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В формуле XIV, X может быть заместителем для арильной группы, как описано в настоящем документе.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000433
где
R1 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4,
R2 представляет собой атом водорода; атом галогена; или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, необязательно замещенный атомом галогена или гидроксильной группой,
R3 представляет собой атом галогена; фенил, необязательно замещенный атомом галогена, алкилом с количеством атомов углерода, равным 1-4, алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4, или циано; -NRS-(CH2)m-R6, где R5 представляет собой атом водорода или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, m представляет собой целое число, равное 0-4, а R6 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный атомом галогена; или -NR7-CO-(CH2)n-R8, где R7 представляет собой атом водорода или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, n представляет собой целое число, равное 0-2, а R8 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный атомом галогена, и
R4 представляет собой -(CH2)a-CO-NH-R9, где a представляет собой целое число, равное 1-4, а R9 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4; гидроксиалкил с количеством атомов углерода, равным 1-4; алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4; или фенил или пиридил, необязательно замещенный алкилом с количеством атомов углерода, равным 1-4, алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4, аминогруппой или гидроксильной группой; или -(CH2)b-COOR10, где b представляет собой целое число, равное 1-4, а R10 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4,
или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват.
В соответствии с некоторыми примерами R1 представляет собой метил.
В соответствии с некоторыми примерами R2 представляет собой атом галогена (например, хлор), метил или гидроксиметил.
В соответствии с некоторыми примерами R3 представляет собой атом галогена, метоксифенил, цианофенил, -NR5′-(CH2)m′-R6′, где R5′ представляет собой атом водорода или метил, m′ равно 0 или 1, а R6′ представляет собой фенил, пиридил или фенил, замещенный атомом фтора; и -NR7′-CO-(CH2)n′-R8′, где R7′ представляет собой атом водорода, n′ равно 2, а R8′ представляет собой фенил, и более предпочтительные примеры включают атом хлора, цианофенил, фениламино и фенетилкарбониламино. Наиболее предпочтительные примеры включают атом хлора и 3-цианофенил.
В соответствии с некоторыми примерами R4 представляет собой -(CH2)8′-CO-NH-R9′, где a′ равно 1, а R9 представляет собой метил, гидроксиэтил, метокси, аминофенил, гидроксифенил, пиридил или метоксипиридил; и -(CH2)b′-COOR10, где b′ равно 1, а R10′ представляет собой метил или этил, такой как гидроксифениламинокарбонилметил и метоксикарбонилметил. Другие примеры включают 4-гидроксифениламинокарбонилметил и метоксикарбонилметил. Кроме того, атом углерода, с которым связан R4, является асимметричным атомом углерода. Его стерическая конфигурация может быть любой из S-конфигурации, R-конфигурации и их смеси, при этом предпочтительной является S-конфигурация.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET включают (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид и его дигидрат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{4-(3′-цианобифенил-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{2,3,9-триметил-4-(4-фениламинофенил)-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{2,3,9-триметил-4-[4-(3-фенилпропиониламино)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид или его дигидрат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000434
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000435
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000436
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000437
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000438
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор BET представляет собой низкомолекулярное соединение, которое связывается с карманом связывания первого бромодомена члена семейства BET (например, BRD1, BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRDT; см. WO 2011143669). В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления ингибитор BET представляет собой JQ 1 и имеет приведенную ниже формулу:
Figure 00000439
.
Раскрываемые ингибиторы бромодомена можно применять в комбинации с противоопухолевой иммунотерапией. Существует два различных типа иммунотерапии: пассивная иммунотерапия предусматривает использование компонентов иммунной системы для направления целевой цитотоксической активности на клетки злокачественной опухоли, не обязательно инициируя иммунный ответ у пациента, тогда как активная иммунотерапия активно запускает эндогенный иммунный ответ. Пассивные стратегии включают применение моноклональных антител (mAb), продуцируемых В-клетками в ответ на специфический антиген. Разработка гибридомной технологии в 1970-х годах и выявление опухолеспецифических антигенов дала возможность фармацевтической разработке mAb, которые могут специфически указывать в качестве мишеней опухолевые клетки для их разрушения иммунной системой. До сих пор mAb были наибольшим успехом в истории иммунотерапии; тройку наиболее продаваемых противораковых лекарственных средств в 2012 году составили mAb. В их число входит ритуксимаб (ритуксан, Genentech), который связывается с белком CD20, который характеризуется высоким уровнем экспрессии на поверхности В-клеточных злокачественных новообразований, таких как неходжкинская лимфома (NHL). Ритуксимаб одобрен FDA для лечения NHL и хронического лимфолейкоза (CLL) в комбинации с химиотерапией. Другим важным mAb является трастузумаб (герцептин, Genentech), который произвел революцию в лечении положительного по HER2 (рецептору эпидермального фактора роста 2 человека) рака молочной железы путем целенаправленного воздействия на экспрессию HER2.
Для активного запуска противоопухолевого иммунного ответа были разработаны терапевтические противораковые вакцины. В отличие от профилактических вакцин, которые применяют превентивно для лечения инфекционных заболеваний, терапевтические вакцины предназначены для лечения верифицированной злокачественной опухоли путем стимуляции иммунного ответа против опухолевого специфического антигена. В 2010 году FDA был одобрен сипулейцел-Т (провендж; Dendreon Corporation) для лечения метастатического, кастрационно-резистентного рака предстательной железы на основе результатов испытания IMPACT (иммунотерапевтического лечения аденокарциномы предстательной железы), в котором он улучшал OS за 4,1 месяца и снижал риск смерти на 22% по сравнению с плацебо. Преимущество активных иммунотерапий заключается в том, что они обладают потенциалом для обеспечения продолжительной противоопухолевой активности путем вовлечения как врожденной, так и приобретенной формы иммунного ответа. Несмотря на то, что моноклональные антитела обычно рассматривают как пассивные разновидности иммунотерапии, все больше доказательств того, что они также индуцируют приобретенный иммунный ответ посредством эффекта, «подобного вакцинации».
Два известных пути ингибирования иммунных контрольных точек задействуют передачу сигнала посредством антигена цитотоксического Т-лимфоцита 4 (CTLA-4) и рецепторов запрограммированной гибели 1 (PD-1). Такие белки являются членами семейства CD28-B7 косигнальных молекул, которые играют важную роль на всех стадиях функционирования Т-клеток. Рецептор PD-1 (также известный как CD279) экспрессируется на поверхности активированных T-клеток. Его лиганды, PD-L1 (B7-H1; CD274) и PD-L2 (B7-DC; CD273), экспрессируются на поверхности APC, таких как дендритные клетки или макрофаги. PD-L1 является преобладающим лигандом, в то время как PD-L2 характеризуется значительно более ограниченным паттерном экспрессии. При связывании лигандов с PD-1 ингибирующий сигнал передается в Т-клетку, что снижает продукцию цитокинов и ингибирует пролиферацию Т-клеток. В таблице 1 представлен перечень проходящих на данный момент клинические испытания антител, целенаправленно воздействующих на иммунологические контрольные точки.
Таблица 1. Клинически оцениваемые антитела, блокирующие контрольные точки
Цель Антитело
CTLA-4 Ипилимумаб
(MDX-010)
Тремелимумаб
(CP-675,206)
PD1 Ниволумаб (BMS-936558 или MDX1106)
CT-011
MK-3475
PDL1 MDX-1105 (BMS-936559)
MPDL3280A
MSB0010718C
PDL2 rHIgM12B7
B7-H3 MGA271
LAG3 BMS-986016
Человеческие моноклональные антитела к рецептору запрограммированной гибели 1 (PD-1) и способы лечения злокачественной опухоли с применением антител к PD-1 отдельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами описаны в патенте США № 8008449, который в отношении таких антител включен посредством ссылки. Антитела к PD-L1 и их применения описаны в патенте США № 8552154, который в отношении таких антител включен посредством ссылки. Противораковое средство, содержащее антитело к PD-1 или антитело к PD-L1, описано в патенте США № 8617546, который в отношении таких антител включен посредством ссылки.
Также раскрыта композиция, например фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор бромодомена, составленный вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции можно вводить при комбинированной терапии, т. е. в комбинации с другими средствами. Например, комбинированная терапия может включать антитело, которое является ингибитором бромодомена, в комбинации по меньшей мере с еще одним противовоспалительным или иммунодепрессивным средством.
В контексте настоящего документа «фармацевтически приемлемый носитель» включает все возможные растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства и т. п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, носитель подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, посредством инъекции или инфузии). В зависимости от пути введения, активное соединение, т. е. антитело, иммуноконъюгат или биспецифическая молекула, могут быть покрыты материалом для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение.
Раскрываемая фармацевтическая композиция может включать одну или более фармацевтически приемлемых солей. «Фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая сохраняет необходимую биологическую активность исходного соединения и не оказывает никаких нежелательных токсикологических эффектов.
Раскрываемая фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый антиоксидант. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т. п.; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т. п.; и (3) комплексоны металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т. п.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и с помощью поверхностно-активных веществ.
Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение наличия микроорганизмов можно обеспечить как с помощью процедур стерилизации, как описано выше, так и с помощью включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть необходимым включение в композиции изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Кроме того, длительная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть достигнута путем включения средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсии для немедленного введения. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ известно из уровня техники. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению предполагается применение любой обычной среды или средства, за исключением тех случаев, когда они не совместимы с активным соединением. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.
Терапевтические композиции обычно должны оставаться стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композицию можно составить в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и с помощью поверхностно-активных веществ. Во многих случаях в композицию будет предпочтительным включить изотонические средства, например сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Длительной абсорбции инъекционных композиций можно достичь включением в композицию средства, которое задерживает абсорбцию, например, моностеаратных солей и желатина.
Стерильные инъекционные растворы можно приготовить путем включения активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией перечисленных выше ингредиентов, при необходимости, с последующей стерилизационной микрофильтрацией. Как правило, дисперсии готовят путем включения активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из вышеперечисленных. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов, предпочтительными способами приготовления являются вакуумная сушка и сублимационная сушка (лиофилизация), которые дают на выходе порошок активного ингредиента с любым дополнительным необходимым ингредиентом из их предварительно подвергнутого стерилизующей фильтрации раствора.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить в комбинации с материалом-носителем для получения однократной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить в комбинации с материалом-носителем для получения однократной лекарственной формы, обычно будет таким количеством в композиции, которое производит терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов такое количество будет варьировать от приблизительно 0,01 процента до приблизительно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 0,1 процента до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 процента до приблизительно 30 процентов активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Для получения оптимального необходимого ответа (например, терапевтического ответа) режимы дозирования подвергают корректировке. Например, можно вводить однократную дозу, можно вводить несколько раздельных доз на протяжении периода времени или дозу можно пропорционально уменьшать или увеличивать, как того требует терапевтическая ситуация. Особое преимущество обеспечивает составление парентеральных композиций в дозированную лекарственную форму для облегчения введения и равномерности дозировки. В контексте настоящего документа дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единых дозировок для подлежащих лечению субъектов; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для дозированных лекарственных форм согласно настоящему изобретению определяется и непосредственно зависит от (а) характерных особенностей активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (б) присущих на данном уровне техники ограничений составления смеси с таким активным соединением для лечения чувствительности у индивидуумов.
В случае введения ингибитора бромодомена дозировка варьирует от приблизительно 0,0001 до 100 мг/кг и чаще от 0,01 до 5 мг/кг массы тела реципиента. Например, дозировки могут составлять 0,3 мг/кг массы тела, 1 мг/кг массы тела, 3 мг/кг массы тела, 5 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела или в диапазоне 1-10 мг/кг. Иллюстративный режим лечения предусматривает введение раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в месяц, раз в 3 месяца или раз в три - 6 месяцев. Предпочтительные режимы дозирования для ингибитора бромодомена включают 1 мг/кг массы тела или 3 мг/кг массы тела посредством внутривенного введения, причем ингибитор бромодомена назначают согласно одной из следующих схем приема: (i) раз в четыре недели в течение шести дозировок, затем раз в три месяца; (ii) раз в три недели; (iii) 3 мг/кг массы тела с последующим 1 мг/кг массы тела раз в три недели.
Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно варьировать, с тем чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, причем без токсического воздействия на пациента. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от ряда фармакокинетических факторов, в том числе активного вещества конкретных используемых композиций согласно настоящему изобретению, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации с конкретными используемыми композициями, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни подвергаемого лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
«Терапевтически эффективная дозировка» предпочтительно приводит в результате к снижению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и длительности периодов без симптомов заболевания или предупреждению нарушения функций или инвалидизации вследствие заболевания. Например, в случае лечения опухолей, «терапевтически эффективная дозировка» предпочтительно ингибирует клеточный рост или опухолевый рост по меньшей мере приблизительно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80% по сравнению с субъектами, которые не подвергаются лечению. Способность соединения ингибировать опухолевый рост можно оценить на животной модельной системе, прогнозирующей эффективность для опухолей у человека. В качестве альтернативы, такое свойство композиции можно оценить путем исследования способности соединения ингибировать, и такое ингибирование in vitro оценивают с помощью анализов, известных специалисту в настоящей области. Терапевтически эффективное количество терапевтического соединения может уменьшать размер опухоли или иным образом облегчать симптомы у субъекта. Рядовой специалист в настоящей области техники сможет определить такие количества на основании таких факторов, как размер субъекта, тяжесть симптомов у субъекта и конкретная выбранная композиция или выбранный путь введения.
Раскрываемую в настоящем документе композицию можно вводить одним или более путями введения с применением одного или более способов, которые известны из уровня техники. Специалисту в настоящей области будет понятно, что путь и/или способ введения будет варьировать в зависимости от необходимых результатов. Предпочтительные пути введения антител согласно настоящему изобретению включают внутривенный, внутримышечный, внутридермальный, внутрибрюшинный, подкожный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, посредством инъекции или инфузии. В контексте настоящего документа фраза «парентеральное введение» означает способы введения, отличные от энтерального введения и местного применения, обычно посредством инъекции, и включает без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутридермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию. В качестве альтернативы, композицию можно вводить непарентеральным путем, таким как местное применение, эпидермальный или чрезслизистый путь введения, например, интраназально, перорально, вагинально, ректально, сублингвально или местно.
Активные соединения можно приготовить с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого высвобождения, к примеру, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких композиций запатентованы или общеизвестны специалистам в данной области техники.
Активация Т-клеток может быть индуцирована либо ex vivo, либо in vivo аутологичными дендритными клетками, или искусственными антигенпрезентирующими клетками (aAPC), или путем конструирования T-клеток посредством трансгенной доставки T-клеточных рецепторов (TCR). Ex vivo-активированные аутологичные Т-клетки могут быть адоптивно перенесены пациентам для специфического уничтожения клеток злокачественной опухоли. Таким образом, также раскрыт способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT). Данный способ предусматривает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена в условиях, подходящих для активации и увеличения количества антигенспецифических Т-клеток. Например, Т-лимфоциты могут быть выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR).
В альтернативном варианте, инъекция АРС может привести к in vivo иммунотерапии без необходимости использования культур аутологичных клеток. Таким образом, также раскрыт способ усиления функции APC ex vivo для in vivo иммунотерапии. Данный способ предусматривает приведение в контакт популяции антигенпрезентирующих клеток (APC) с ингибитором бромодомена.
К APC, которые можно применять в раскрываемых способах, относятся аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинация.
Был описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, будет понятно, что могут быть внесены различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Следовательно, под объем приведенной далее формулы изобретения подпадают и другие варианты осуществления.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: JQ 1, селективный ингибитор бромодомена, снижал экспрессию толерогенной молекулы PDL1 у антигенпрезентирующих клеток (APC) и восстанавливал чувствительность у анергических CD4+ T-клеток
Бромодомен и экстратерминальный домен (BET) является белковым доменом, который распознает ацетилированные остатки лизина, такие как расположенные на N-концевых хвостах гистонов. Это распознание зачастую является предпосылкой для белок-гистоновой ассоциации, ремоделирования хроматина и транскрипции гена. Роль белков BET в регуляции ответа генов воспалительных цитокинов посредством трансляции гистоновых меток была плохо изучена.
Принимая во внимание, что воспалительный статус АРС важен при определении активации Т-клеток относительно толерантности Т-клеток и что эпигенетические модификации конкретных генов у АРС играют ключевую роль в данном процессе, были определены функциональные последствия ингибирования BET у APC.
Материалы и способы
Для определения наилучшей рабочей концентрации JQ1 у PEM, высеянные PEM (в 96-луночный планшет) обрабатывали повышенной концентрацией JQ1 в течение 24 часов, а затем определяли жизнеспособность клеток. Приемлемым был установлен порог в 100-800 наномолей.
Макрофаги (PEM) обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS (стимулятора для макрофагов). Спустя 24 часа собирали кондиционированную среду и с помощью ELISA определяли продуцирование IL-10 и IL-6. Было отмечено снижение продукции как IL-10, так и IL-6, которое было дозозависимым. Экспрессию мРНК IL-6 и IL-10, при обработке посредством либо LPS, либо JQ1 и комбинацией этих двух, определяли с помощью ПЦР в режиме реального времени.
PEM обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS. Проводили проточную цитометрию на PEM, обработанных различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS, с использованием антител к PD-L1 и антител к PD-L2, а также изотипа в качестве контроля. В результате комбинированной обработки PEM посредством JQ1 и LPS была видна относительно сниженная экспрессия PD-L1 и PD-L2, нежели при обработке только LPS. Экспрессию мРНК PD-L1 и PD-L2, после обработки посредством LPS или JQ1 и комбинацией этих двух, также определяли с помощью ПЦР в режиме реального времени. В результате комбинированной обработки PEM посредством LPS+JQ1 наблюдали сниженную экспрессию мРНК PDL1.
PEM обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS. Спустя 24 часа PEM дважды промывали теплым RPMI. К высеянным макрофагам с пептидом OVA или без него вносили наивные CD4 Т-клетки или толерантные Т-клетки и совместно культивировали их в течение 48 часов. Продукцию IL-2 и IFN-γ определяли с помощью ELISA. В отсутствие пептида OVA отсутствовала и продукция IL-2 или IFN-γ. Имело место увеличение дозозависимой продукции CD4 Т-клеткой как IL-2, так и IFN-гамма. Комбинированная обработка (JQ1 + LPS) PEM приводила к усилению продукции IFN-гамма толерантными Т-клетками.
Таким образом, у наивных CD4 Т-клеток имело место не только увеличение антигенпрезентирующей способности, но, что более важно, после обработки посредством JQ1 имело место восстановление функции толерантных Т-клеток. Таким образом, АРС, обработанные посредством BDR-специфичного ингибитора JQ1, были более возбудимыми и проявляли сниженную экспрессию иммуносупрессорной молекулы PD-L1. Таким образом, ингибиторы BET, такие как JQ1, способны восстанавливать чувствительность у толерантных Т-клеток и являются перспективными в отношении способов применения в терапевтических целях и расширенного спектра клинического применения.
Результаты
Во-первых, были оценены эффекты JQ1, селективного низкомолекулярного ингибитора бромодомена BET, на функцию APC, а также была оценена его способность регулировать ответ с участием антигенспецифических CD4+ T-клеток. In vitro обработка активированных перитонеальных макрофагов (PEM) или дендритных клеток из костного мозга (DC) с увеличением концентраций JQ 1 приводила к снижению экспрессии и продукции белка противовоспалительного цитокина IL-10 и IL-6 в ответ на стимуляцию LPS (фиг. 2-4). В применяемой концентрации JQ 1 не влиял на жизнеспособность обработанных APC (фиг. 1). Во-вторых, анализ экспрессии молекул класса MHC и костимуляторных молекул выявил снижение экспрессии толерогенной молекулы PDL1 у JQ 1-обработанных APC в сравнении с необработанными АРС (фиг. 5-7). В-третьих, была оценена способность JQ 1-обработанных АРС презентировать родственный антиген наивным или толерантным антигенспецифическим CD4+ Т-клеткам. Обработка либо PEM, либо DC посредством JQ 1 повышала их антигенпрезентирующие способности, что приводило к эффективному примированию наивных CD4+ T-клеток, что подтверждалось увеличением у них продуцирования IL-2 (фиг. 8) и IFN-гамма (фиг. 9) в ответ на родственный антиген. Что более важно, JQ 1-обработанные АРС были способны восстанавливать чувствительность толерантных CD4+ Т-клеток, взятых у пациентов с лимфомой (фиг. 10).
В своей совокупности, APC, обработанные специфичным для бромодомена ингибитором JQ 1, являются более возбудимыми, проявляют более низкую экспрессию иммуносупрессорной молекулы PDL1 и, что более важно, способны восстанавливать чувствительность толерантных Т-клеток. Эти результаты раскрывают ранее неизвестный иммунологический эффект ингибиторов BET и расширяют спектр их клинического применения как перспективных адъювантов при противоопухолевой иммунотерапии.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в той области, к которой относится раскрываемое изобретение. Цитируемые в настоящем документе публикации и материалы, в отношении которых их цитируют, определенно включены посредством ссылки.
Специалисты в данной области узнают или смогут установить, с помощью постановки простейшего эксперимента, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления описанного в настоящем документе изобретения. Такие эквиваленты понимают как охватываемые приведенной далее формулой изобретения.

Claims (3)

1. Способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT), предусматривающий воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена, где указанный ингибитор бромодомена имеет следующую химическую формулу:
Figure 00000440
.
2. Способ по п. 1, где T-лимфоциты выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR).
3. Способ по п. 1 или 2, где APC содержат аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинацию.
RU2017121025A 2014-12-05 2015-12-04 Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии RU2745999C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462088327P 2014-12-05 2014-12-05
US62/088,327 2014-12-05
US201562106885P 2015-01-23 2015-01-23
US62/106,885 2015-01-23
PCT/US2015/063928 WO2016090219A1 (en) 2014-12-05 2015-12-04 Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2745999C1 true RU2745999C1 (ru) 2021-04-05

Family

ID=56092512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017121025A RU2745999C1 (ru) 2014-12-05 2015-12-04 Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10813939B2 (ru)
EP (1) EP3226898A4 (ru)
JP (2) JP2017537166A (ru)
KR (1) KR20170101913A (ru)
CN (1) CN107223057A (ru)
AU (1) AU2015358334A1 (ru)
BR (1) BR112017011780A2 (ru)
CA (1) CA2969417A1 (ru)
IL (1) IL252636A0 (ru)
MX (1) MX2017007256A (ru)
RU (1) RU2745999C1 (ru)
SG (1) SG11201704089UA (ru)
WO (1) WO2016090219A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012029005A2 (pt) 2010-05-14 2016-07-26 Dana Farber Cancer Inst Inc composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
CA2929652A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
RU2016134947A (ru) 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение
WO2015131113A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
CN114957291A (zh) 2015-11-25 2022-08-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途
CN106191062B (zh) * 2016-07-18 2019-06-14 广东华南疫苗股份有限公司 一种tcr-/pd-1-双阴性t细胞及其构建方法
US10640806B2 (en) 2016-09-24 2020-05-05 Helix Biopharma Corp. Restoring function of tumour acidified T cells
EP3687568A1 (en) * 2017-09-29 2020-08-05 Melief, Jeroen Immunogenic composition for the treatment of cancer
AU2019284971A1 (en) 2018-06-13 2020-12-03 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. Preparation of condensed triazepine derivatives and their use as BET inhibitors
EP3878446A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014164771A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EA020390B1 (ru) * 2009-11-05 2014-10-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638122B2 (en) * 2003-03-07 2009-12-29 University Of South Florida Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer
BR112012029005A2 (pt) * 2010-05-14 2016-07-26 Dana Farber Cancer Inst Inc composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
CA2896053A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Ocata Therapeutics, Inc. Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
AU2014249192B2 (en) * 2013-03-11 2017-12-21 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
CA2929652A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
CA2937035A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for treating cancer and infectious diseases
CN106715439A (zh) * 2014-10-02 2017-05-24 葛兰素史克知识产权第二有限公司 化合物
WO2016086200A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020390B1 (ru) * 2009-11-05 2014-10-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена
WO2014164771A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MELE, D. et al., "BET Bromodomain Inhibition Suppresses TH 17-Mediated Pathology.", J. Exp. Med., vol. 210, no. 11, pages 2181 - 2190, 2013. EMADALI, A. et al., "Identification Of A Novel BET Bromodomain Inhibitor-Sensitive, Gene Regulatory Circuit That Controls Rituximab Response And Tumour Growth In Aggressive Lymphoid Cancers.", EMBO Mol. Med, 2013, vol. 5, pages 1180 - 1195. *
RASMUSSEN A. M. et al. Ex vivo expansion protocol for human tumor specific T cells for adoptive T cell therapy //Journal of immunological methods, 2010, Т. 355, N. 1-2. С. 52-60. *
RASMUSSEN A. M. et al. Ex vivo expansion protocol for human tumor specific T cells for adoptive T cell therapy //Journal of immunological methods, 2010, Т. 355, N. 1-2. С. 52-60. MELE, D. et al., "BET Bromodomain Inhibition Suppresses TH 17-Mediated Pathology.", J. Exp. Med., vol. 210, no. 11, pages 2181 - 2190, 2013. EMADALI, A. et al., "Identification Of A Novel BET Bromodomain Inhibitor-Sensitive, Gene Regulatory Circuit That Controls Rituximab Response And Tumour Growth In Aggressive Lymphoid Cancers.", EMBO Mol. Med, 2013, vol. 5, pages 1180 - 1195. *
TRABUCCO S. E. et al. Inhibition of Bromodomain Proteins in Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma, may 2014. *
БОЙЧУК С.В. и др. МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ-1 В С04+-ЛИМФОЦИТАХ: РОЛЬ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК //Иммунология, 2007, Т. 28, N. 4, c. 196-200. *
БОЙЧУК С.В. и др. МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ-1 В С04+-ЛИМФОЦИТАХ: РОЛЬ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК //Иммунология, 2007, Т. 28, N. 4, c. 196-200. TRABUCCO S. E. et al. Inhibition of Bromodomain Proteins in Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma, may 2014. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015358334A1 (en) 2017-06-08
US10813939B2 (en) 2020-10-27
KR20170101913A (ko) 2017-09-06
CN107223057A (zh) 2017-09-29
US20170360801A1 (en) 2017-12-21
JP2021046415A (ja) 2021-03-25
BR112017011780A2 (pt) 2017-12-26
WO2016090219A1 (en) 2016-06-09
EP3226898A4 (en) 2018-07-25
CA2969417A1 (en) 2016-06-09
MX2017007256A (es) 2018-02-16
IL252636A0 (en) 2017-07-31
SG11201704089UA (en) 2017-06-29
JP2017537166A (ja) 2017-12-14
EP3226898A1 (en) 2017-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2745999C1 (ru) Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии
Joshi et al. Combinatorial approach to improve cancer immunotherapy: rational drug design strategy to simultaneously hit multiple targets to kill tumor cells and to activate the immune system
KR102635333B1 (ko) Pd-1/pd-l1 억제제
US20240066040A1 (en) Ep4 inhibitors and use thereof
Rini Future approaches in immunotherapy
WO2016204193A1 (ja) 抗がん剤
JP2023081952A (ja) アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法
JP2024038167A (ja) キナーゼ阻害剤の結晶性形態及び塩形態
CN113939503B (zh) 激酶抑制剂的结晶盐形式
CN112312909A (zh) 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
JP2023509359A (ja) 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
JP6942726B2 (ja) クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬
AU2018289572A1 (en) Combination cancer therapy using chimeric antigen receptor engineered natural killer cells as chemotherapeutic drug carriers
EP3890714A1 (en) Anti-cancer activity of adamantane derivatives
CN111936487A (zh) 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CN115227695A (zh) 包含靶向治疗剂的联合疗法
CN113316449A (zh) 胍那苄作为免疫疗法的佐剂
WO2019241536A1 (en) Oxabicycloheptanes for enhancing car t cell function
CN110177552A (zh) 用于调节pd-1信号转导的组合物
WO2024048478A1 (ja) 抗線維化作用を有する低分子化合物と免疫チェックポイント制御剤との併用によるがん療法
JP2023514957A (ja) Ｃｔｌａ４阻害剤及びｉｌ－１７ｂ阻害剤に基づく複合療法
Yilmaz Cancer Immunotherapy