NO20190526A1

NO20190526A1 - Sammensetninger og fremgangsmåter for fremstilling av lite vannoppløselige medikamenter med økt stabilitet

Info

Publication number: NO20190526A1
Application number: NO20190526A
Authority: NO
Inventors: Neil P Desai; Andrew Yang; Patrick M D Soon-Shiong; Tapas De; Zachary Yim
Original assignee: Abraxis Bioscience Llc
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2019-04-24
Publication date: 2008-05-28
Also published as: IL189600A0; EP1928435A2; JP2009507027A; NO344945B1; US8034765B2; IL247486B; US20070082838A1; US7981445B2; NZ592132A; EP3527202A1; KR101457834B1; CN101291658B; BRPI0615292A8; BRPI0615292A2; AU2006284657B2; CN101291658A; NO20200320A1; KR101643416B1; CA2620389A1; JP5368093B2

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Det er et stadig økende antall farmasøytiske medikamenter som formuleres og som er lite oppløselige eller oppløselige i vandige oppløsninger. Slike medikamenter gir utfordringer når det gjelder avlevering av disse i en injiserbar form som for eksempel via parenteral administrering. En veldesignet formulering må derfor, som et minimum, være i stand til å presentere en terapeutisk effektiv mengde av det lite oppløselige medikament til det ønskede absorpsjonssete, i en absorberbar form. I tillegg har disse preparater en tendens til å være lite stabile med sedimentering og/eller precipitering som skjer i løpet av under 24 timer etter rehydratisering eller rekonstituering.

Taksaner, og særlig de to i dag tilgjengelige taksanmedikamenter, paklitaksel og docetaksel, er potente antitumormidler. Paklitaksel er meget lite vannoppløselig (mindre enn 10 µg/ml), og kan som et resultat ikke praktisk formuleres med noe vandig medium for IV administrering. I dag blir paklitaksel formulert for IV administrering til pasienter med cancer i en oppløsning med polyoksyetylert kastorolje (Polyoxyl 35 eller Cremophor<®>) som primæroppløsningsmiddel/surfaktant, med høye konsentrasjoner av samtidig benyttet etanol. En av hovedvanskelighetene ved administreringen av paklitaksel er opptredenen av hypersensitivitetsreaksjoner. Disse reaksjoner som inkluderer alvorlige hudutslett, elveblest, rødming, dyspnea, takykardi og andre, kan skyldes i det minste delvis de høye konsentrasjoner av etanol og Cremophor som benyttes som oppløsningsmidler i formuleringen. Docetaksel, en analog av paklitaksel, blir semisyntetisk produsert fra 10-deacetylbakkatin III, en ikke-cytotoksisk forløper som er ekstrahert fra nålene av Taxus baccata og forestret med en kjemisk syntetisert sidekjede (Cortes and Pazdur, 1995, J. Clin. Oncol. 13(10):2643-55). Som paklitaksel er docetaksel meget lite oppløselig i vann. I dag er den mest foretrukne solvent/surfaktant benyttet for å oppløse docetaksel polysorbat 80

(Tween 80) (Bissery et al. 1991 Cancer Res. 51(18):4845-52; Tomiak et al. 1992). Som Cremophor forårsaker Tween ofte hypersensitivitetsreaksjoner hos pasienter. Videre kan Tween 80 ikke benyttes med PVC avleveringsapparaturer på grunn av tendensen til å lute ut dietylheksylftalat, som er meget toksisk.

Rensing av semi-syntetisk paklitaksel og docetaksel er et utfordrende problem på grunn av dannelsen av et antall nedbrytningsprodukter langs synteseveien. Videre er rensede taksaner funnet å være offer for nedbrytning, sågar under kontrollerte lagringsbetingelser. Derfor vil det være ønskelig å utvikle stabile former av disse molekyler som bibeholder de ønskelige anti-cancer egenskaper. Tidligere forsøk på å oppnå egnet docetaksel har vært å fokusere på fremgangsmåten for fremstilling av trihydratformer av docetaksel som antas å ha vesentlig større stabilitet enn den til det vannfrie produkt, se for eksempel US 6 022 985; 6 838 569.

For å oppnå de ventede, terapeutiske effekter av lite vannoppløselige midler som paklitaksel og docetaksel er det vanligvis nødvendig at en oppløseliggjort form eller nanodispergert form av midlet administreres til en pasient.

Således er det utviklet et antall metoder som er basert på bruken av: hjelpesolventer; surfaktanter; oppløselige former av medikamentet, for eksempel salter og solvater; kjemisk modifiserte former av medikamentet, for eksempel prodrugs; oppløselige polymermedikamentkomplekser; spesielle medikamentbærere som liposomer; og andre. Således har bruken av amfifiliske blokkopolymermiceller tiltrukket en stor grad interesse som en potensielt effektiv medikamentbærer som er i stand til oppløseliggjøring av et hydrofobt medikament i en vandig omgivelse.

Hver av de ovenfor angitte metoder hemmes av ett eller flere spesielle problemer. For eksempel har metoden som baseres på bruken av surfaktantmiceller for å oppløseliggjøre hydrofobe medikamenter problemer dit hen at noen av surfaktantene er relativt toksiske og precipitering av hydrofobe medikamenter inntrer når det gjennomføres fortynning.

Tidligere er det utviklet fosfolipidbaserte liposomformuleringer for paklitaksel, Taxotere og andre aktive taksaner (Straubinger et al. 1993, J. Natl. Cancer Inst. Monogr. (15):69-78; Straubinger et al. 1994; Sharma et al. 1993, Cancer Res. 53(24):557-81; Sharma and Straubinger 1994, Pharm. Res. 11(6):889-96; A. Sharma et al. 1995, J. Pharm. Sci. 84(12):1400-4), og de fysiske egenskaper for disse og andre taksanformuleringer er studert (Sharma and Straubinger 1994, Pharm. Res. 11(6):889-96; U.S. Sharma et al. 1995, J. Pharm. Sci. 84(10):1223-30; Balasubramanian and Straubinger 1994, Biochemistry 33(30):8941-7; Balasubramanian et al. 1994, J. Pharm. Sci. 83(10):1470-6). Hovedanvendelsen ved disse formuleringer er elimineringen av toksisitet relatert til Cremophor EL eksipienter, og en reduksjon i toksisiteten av taksan per se, som påvist i flere animaltumormodeller (Sharma et al. 1993, Cancer Res.

53(24):557-81; A. Sharma et al. 1995, J. Pharm. Sci. 84(12):1400-4; Sharma et al. 1996, Cancer Lett. 107(2):265-272). Denne observasjon gjelder flere taksaner i tillegg til paklitaksel (A. Sharma et al. 1995, J. Pharm. Sci. 84(12):1400-4). I noen tilfeller syntes antitumorpotensen for medikamentet å være noe større for de liposombaserte formuleringer (Sharma et al. 1993, Cancer Res. 53(24):557-81).

Disse liposomale formuleringer omfatter fosfolipider og andre additiver i tillegg til taksanet, og kan lagres i en tørket tilstand. Ved tilsetning av en vandig fase til blandingen dannes partiklene spontant og inntar form av liposomer (Straubinger et al. 1993).

Liposomer er lukkede, vesikulære strukturer bestående av en begrensende bisjiktmembran som omgir en vandig kjerne. En foretrukket formuleringssammen-setning (Sharma and Straubinger 1994) inneholder et nøytralt (zwitterionisk) fosfolipid som lecitin (fosfatidylkolin, 80-90 % per molforhold), sammen med et negativt ladet fosfolipid som fosfotidylglycerol (10-20 %). Deb sistnevnte forhindrer aggregering av partiklene via elektrostatisk repulsjon. Det mest stabile taksaninnhold ligger i området 3-4 mol-% (beregnet på det totale fosfolipidinnhold); slike liposomer kan fysisk eller kjemisk være stabile i 2 måneder etter hydratisering. Under de fleste betingelser er paklitakselformuleringer inneholdende høyere (for eksempel 8 mol-%) medikamentkonsentrasjoner meget ustabile og kan precipitere i løpet av minutter etter fremstilling (Sharma and Straubinger 1994).

Den største bekymring med disse formuleringer har vært det relativt lave taksaninnhold for akseptbale, stabile formuleringer (3-5 mol-%), noe som nødvendig-gjør administrering av en stor mengde fosfolipid (5-10 gm) til pasienter for å gi den tilsiktede medikamentdose. Selv om mennesker hyppig gis store mengder lipider intravenøst for total parenteral næring (TPN) har et hovedutviklingsmål vært å fremstille taksanliposomer med et høyt taksaninnhold.

Andre veier for å formulere lite oppløselig medikament for oral eller parenteral avlevering inkluderer for eksempel formuleringer der det lite oppløselige medikament er en olje-i-vann emulsjon, en mikroemulsjon, eller en oppløsning av miceller eller andre multi-lamellære bærerpartikler. Mens slike veier kan være egnet for visse ioniserbare, så vel som ikke-ioniserbare, hydrofobe terapeutiske midler, trekker de ikke fordelen av de unike kjemiske syre-baseegenskaper og assosierte oppløselighets-egenskaper, for ioniserbare forbindelser.

Medikamenter som er uoppløselige i vann kan ha signifikante fordeler når de formuleres som en stabil suspensjon av sub-mikronpartikler. Nøyaktig kontroll av partikkelstørrelsen er vesentlig for sikker og effektiv anvendelse av disse formuleringer. Partikler må være mindre enn syv mikron i diameter for på sikker måte å passere gjennom kapillærer uten at det forårsakes emboli (Allen et al., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981, Toxixol. Lett. 9(2):165-70).

En annen vei er beskrevet i US 5118 528 som beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av nanopartikler. Prosessen inkluderer trinnene: (1) fremstilling av en flytende fase av en substans i et oppløsningsmiddel eller en blanding av slike hvortil det er satt en eller flere surfaktanter, (2) fremstilling av en andre flytende fase av en ikkesolvent eller en blanding av slike der ikke-solventen er blandbar med solventen eller blandinger av solventer for substansen, (3) forene oppløsningene (1) og (2) under omrøring og (4) fjerning av uønskede solventer for å gi en kolloid suspensjon av nanopartikler. '528 beskriver at det dannes partikler av substansen mindre enn 500 nm uten tilførsel av energi. Spesielt angir '528 at det er uønsket å benytte høyenergiutstyr som sonikatorer og homogenisører.

US 4 826 689 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av enhetlig dimensjonerte partikler fra vannuoppløselige medikamenter eller andre organiske forbindelser. Først blir en egnet, fast organisk forbindelse oppløst i et organisk oppløsningsmiddel hvoretter oppløsningen kan fortynnes med et ikke-oppløsnings-middel.

Deretter blir en vandig, precipiterende væske infusert som precipiterer ikke-aggregerte partikler med i det vesentlige enhetlig midlere diameter. Partiklene blir så separert fra det organiske oppløsningsmiddel. Avhengig av den organiske forbindelsen og den ønskede partikkelstørrelse kan parametrene for temperatur, forholdet ikke-solvent:organisk solvent, infusjonshastighet, omrøringsgrad og volum varieres i henhold til patentet. '689 beskriver at denne prosess danner et medikament i en metastabil tilstand som er termodynamisk ustabil og som eventuelt konverterer til en mer stabil, krystallinsk tilstand. '689 patentet beskriver innfanging av medikamentet i en metastabil tilstand der den frie energi ligger mellom den til utgangsmedikament-oppløsningen og den stabile, krystallinske form. '689 beskriver anvendelse av krystalliseringsinhibitorer (for eksempel polyvinylpyrrolidinon) og overflateaktive midler (for eksempel poly(oksyetylen-kooksypropylen)) for å gjøre precipitatet tilstrekkelig stabilt til å kunne isoleres ved sentrifugering, membranfiltrering eller revers osmose.

En annen vei for å oppnå uoppløselige medikamenter for parenteral avlevering er beskrevet i US 5 145 684. '684 beskriver våtoppmaling av et uoppløselig medikament i nærværet av en overflatemodifiserer for å gi en medikamentpartikkel med en midlere effektiv partikkelstørrelse mindre enn 400 nm. '684 beskriver overflatemodifisereren som adsorberes på overflaten av medikamentpartikkelen i en mengde tilstrekkelig til å forhindre agglomerering til større partikler. Nanopartikler av uoppløselige medikamenter fremstilt under betingelser med høye skjærkrefter (for eksempel sonkikering, høytrykkshomogenisering, eller liknende) med biokompatible polymerer (for eksempel albumin), er beskrevet for eksempel i US 5 916 596, 6 506 405 og 6 537 579, og også i US publ. nr. 2005/0004002 A1.

US 2005/004002 viser til et farmasøytisk preparat som omfatter et farmasøytisk middel og en farmasøytisk akseptabelt bærer, hvor bæreren omfatter et protein, for eksempel, humanserumalbumin og / eller deferoxamine. Humanserumalbuminet er til stede i en mengde som er effektivt til å redusere én eller flere sideeffekter som er assosiert med administrering av det farmasøytiske preparatet. Det er også tilveiebrakt fremgangsmåter for å redusere én eller flere sideeffekter av administrering av det farmasøytiske preparatet, fremgangsmåter for inhibering av mikrobiell vekst og oksidasjonen i det farmasøytiske preparatet, og fremgangsmåter til å forsterke transport og til å binde et farmasøytisk middel til en celle.

I lys av det foregående er det et behov for farmasøytiske preparater omfattende lite vannoppløselige medikamenter med økt fysisk og kjemisk stabilitet, som eliminerer bruken av fysiologisk skadelige solventer og eksipienter, samt metoder for fremstilling derav. Det er ønskelig at slike farmasøytiske preparater ikke brytes ned men forblir stabile under lagringsbetingelser og forblir fysisk og/eller kjemisk stabile etter rehydratisering. Det vil også være ønskelig å kunne ha et farmasøytisk preparat omfattende en vannfri form av lite vannoppløselig medikament som har en større oppløselighet i tradisjonelt benyttede solventer og eksipienter, så vel som i solventer og eksipienter som ikke fysiologisk er skadelige. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slike farmasøytiske preparater og metoder.

KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en sammensetning som omfatter a) nanopartikler som omfatter docetaxel belagt med albumin, og b) citrat, hvor stabiliteten av sammensetningen forsterkes sammenliknet med den til sammensetningen uten citrat. I én utførelsesform nanopartiklene i sammensetningen har en gjennomsnittlig eller midlere partikkelstørrelse på ikke større enn 200 nm.

I én utførelsesform albuminet er humanserumalbumin.

I én utførelsesform vektforholdet av albumin til docetaxel er 18:1 eller mindre.

I én utførelsesform sammensetningen er en flytende suspensjon på minst 1 mg/ml docetaxel.

I én utførelsesform sammensetningen er en flytende suspensjon på minst 15 mg/ml docetaxel.

I én utførelsesform sammensetningen er en tørr sammensetning som kan rekonstitueres til en flytende suspensjon på minst 1 mg/ml docetaxel.

I én utførelsesform den tørre sammensetningen er en lyofilisert sammensetning.

I én utførelsesform citratet er natriumcitrat.

I én utførelsesform sammensetningen videre omfatter natriumklorid.

I én utførelsesform sammensetningen omfatter 200nM natriumcitrat og 300mM natriumklorid.

I én utførelsesform docetaxel brukt for fremstilling av sammensetningen er i en vannfri form.

I én utførelsesform Sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor sammensetningen er en farmasøytisk sammensetning.

I én utførelsesform sammensetningen videre omfatter et sukker.

I én utførelsesform sukkeret er sukkrose, mannitol, fruktose, laktose, maltose, eller trehalose.

I én utførelsesform sammensetningen er en steril farmasøytisk sammensetning for parenteral administrering.

I én utførelsesform sammensetningen er for injeksjon og har en pH av ikke mindre enn 6,5, 7 eller 8.

Foreliggende oppfinnelsen også tilveiebringer en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for å behandle kreft i et individ.

I én utførelsesform kreften er hvilken som helst av prostatakreft, kolonkreft, brystkreft, hode- og halskreft, pankreaskreft, lungekreft og ovariekreft.

Foreliggende oppfinnelsen også tilveiebringer en forseglet beholder som omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelsen også tilveiebringe en fremgangsmåte for stabilisering av en sammensetning som omfatter nanopartikler av docetaxel belagt med albumin, hvor fremgangsmåten omfatter kombinering av sammensetningen med et citrat, hvor den resulterende sammensetningen er stabil i samme tilstand under den sammensetningen er ustabil før tilsetningen av citratet.

I én utførelsesform citratet er natriumcitrat.

I én utførelsesform sammensetningen videre omfatter natriumklorid.

I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer av docetaksel som krevet, omfattende citrat eller derivater derav. I ett eksempel visst er farmasøytiske formuleringer av docetaksel omfattende natriumpyrofosfat. I ett eksempel visst er farmasøytiske formuleringer av docetaksel omfattende EDTA eller derivat derav. I ett eksempel visst er farmasøytiske formuleringer av docetaksel omfattende natriumglukonat. I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer av docetaksel som krevet, omfattende citrat og natriumklorid. I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en formulering av docetaksel som krevet, omfattende en surfaktant, der docetakselet som benyttes for fremstilling av formuleringen er i en vannfri form før inkorporering i formuleringen.

I henhold til et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen preparater (som farma-søytiske preparater) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (docetaksel) og et stabiliseringsmiddel som krevet, der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. Stabiliseringsmidlet også visst her, chelateringsmidler (som maleinsyre, edetat og pentetat), natriumpyrofosfat og natriumglukonat.

I nok et aspekt tilveiebringes forskjellige preparater (som farmasøytiske preparater), omfattende docetaksel som krevet, der docetaksel som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i vannfri form (for eksempel kan docetakselet være vannfritt før innarbeiding i preparatet). I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen preparater (som farmasøytiske preparater) omfattende docetaksel, som krevet og en surfaktant, der docetakselet som benyttet for fremstilling av preparatet er i vannfri form (for eksempel kan det være vannfritt før det innarbeides i preparatet).

Det tilveiebringes videre enhetsdoseformer av preparater tilveiebrakt her, produksjonsgjenstander omfattende oppfinnelsens preparater eller enhetsdoseformer i egnet forpakning, samt sett omfattende preparatene. Oppfinnelsen tilveiebringer også metoder for fremstilling og bruk av disse preparater som tilveibrakt her.

Det skal være klart at én, noen, eller alle egenskapene i de forskjellige utførelsesformer som beskrevet her kan kombineres for å gi andre utførelsesformer av oppfinnelsen.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

Figur 1 viser kroppsvekttapet for rotter ved 5 mg/kg docetakseldose for en nanopartikkelalbuminformulering av docetaksel (Nab-docetaksel) og Tween 80-docetaksel (Taxotere<®>). Doseringen skjedde på dagene 0, 4 henholdsvis 8.

Figur 2 viser neutropenisammenlikning i rotter ved 5 mg/kg dose for Nabdocetaksel og Tween 80-docetaksel (Taxotere<®>). Doseringen skjedde på dagene 0, 4 henholdsvis 8.

Figurene 3A-D viser den farmakokinetiske sammenlikning av Nab-docetaksel og Taxotere. Figurene 3A-C viser plasmakonsentrasjonen av Nab-docetaksel og Taxotere<®>ved 10 mg/kg-, 20 mg/kg- og 30 mg/kg doser. Figur 3D viser den lineære sammenhengen mellom AUC (areal under kurven) og dosen for Nab-docetaksel og ikkelineær sammenheng mellom AUC og dosen for Taxotere. Nab-docetaksel viste en lineær sammenheng tilpasset ved likningen AUC=218*dose; Taxotere viste en eksponentiell kurve tilpasset ved likningen AUC=722*exp(0,10*dose).

Figur 4 viser inhiberingen av medikamentbinding til albumin i nærværet av surfaktant Tween 80 og Cremophor EL<®>:EtOH.

Figur 5A og 5B viser antitumoraktivitet (5A) og kroppsvekttap (5B) med Nabdocetaksel i en H29 kolontumorxenograftmus. Mus ble dosert med Nab-docetaksel ved 15 mg/kg, q4dx3.

Figurene 6A og 6B viser antitumoraktivitet (6A) og kroppsvekttap (6B) i en HCT116 kolontumorxenograftmus dosert med saltoppløsning, Nab-docetaksel

(22 mg/kg) og Taxotere (15 mg/kg).

Figurene 7A og 7B viser kroppsvekttapet (7A) og antitumoraktivitet (7B) i en PC3 prostatatumorxenograftmus dosert med saltoppløsning, Nab-docetaksel (10, 15, 20, 30 mg/kg) og Tween 80-docetaksel (10 mg/kg).

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Visst er preparater og metoder for fremstilling av docetaksel og andre lite vannoppløselige, farmasøytiske midler eller medikamenter som bibeholder de ønskede, terapeutiske effekter og forblir fysisk og/eller kjemisk stabile ved eksponering til visse betingelser som forlenget lagring, forhøyet temperatur eller fortynning for parenteral administrering.

Et stabilt preparat er for eksempel et som forblir fysisk og/eller kjemisk stabilt og derfor ikke viser tegn på precipitering eller sedimentering i løpet av minst 8 timer, inkludert for eksempel minst rundt en hvilken som helst av 24, 48 eller opp til 96 timer etter rekonstituering eller rehydratisering. For eksempel kan preparatene forbli stabile i minst 24 timer etter rekonstituering eller rehydratisering.

Stabiliteten for en suspensjon er generelt, men ikke nødvendigvis, bedømt under vanlige betingelser for transport og lagring som ventes under produktfordeling som ved romtemperatur som rundt 20-25 °C, eller avkjølte betingelser som ned til

4 °C. For eksempel er en suspensjon stabil ved en lagringstemperatur hvis den ikke viser noen flokkulering eller partikkelagglomerering som er synlig for det blotte øyet eller betraktet under det optiske mikroskop ved en forstørrelse på 1 000 ganger (eller andre egnede partikkelkarakteriseringsteknikker), rundt femten minutter etter preparering av suspensjonen. Stabilitet kan også evalueres under eksagererte betingelser for temperatur, fuktighet, lys og/eller andre for å teste stabiliteten for preparatene i en akselerert testing. For eksempel kan stabilitet evalueres ved en temperatur som er høyere enn rundt 40 °C. Stabiliteten for preparatet kan også evalueres ved preparatets evne til å forbli suspendert uten å vise tegn på avsetning eller skumdannelse eller liknende, eller ved preparatets evne til å forbli uforandret (det vil si ingen synlig forandring) uttrykt ved farge eller konsistens.

Stabiliteten for et slik tørt (for eksempel lyofilisert) preparat, kan evalueres basert på oppførselen for den flytende suspensjon som oppnås etter rekonstituering eller rehydratisering av det tørre preparat.

Det er en gjenstand for oppfinnelsen å tilveiebringe farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde fysisk og/eller kjemisk stabiliserte, terapeutisk effektive mengder av lite vannoppløselige, farmasøytiske midler. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde et fysisk og/eller kjemisk stabilisert, lite vannoppløselig farmasøytisk middel fra fortynning for administrering til en pasient. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde fysisk og/eller kjemisk stabiliserte, terapeutisk effektive mengder av lite vannoppløselige farmasøytiske midler med reduserte toksisiteter. Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe stabile farmasøytiske formuleringer ved bruk av vannfri docetaksel, så vel som preparater som oppnås ved bruk av vannfri docetaksel.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe forbedrede metoder for fremstilling av farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde fysiske og/eller kjemisk stabiliserte, terapeutisk effektive mengder av lite vannoppløselige, farma-søytiske midler. Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe forbedrede metoder for fremstilling av farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde et fysisk og/eller kjemisk stabilisert, lite vannoppløselig farmasøytisk middel ved fortynning for administrering til en pasient. Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe forbedrede metoder for fremstilling av farmasøytiske preparater i stand til å opprettholde fysisk og/eller kjemisk stabiliserte, terapeutiske effektive mengder av lite vannoppløselige, farmasøytiske midler med reduserte toksisiteter.

I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det et sterilt farmasøytisk preparat for parenteral administrering omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel som er fysisk og/eller kjemisk stabilisert ved tilsetningen av eksipienter til preparatet. Før foreliggende oppfinnelse hadde den relative stabilitet for visse lite oppløselige, farmasøytiske midler en begrenset bruksmulighet ved parenterale, farmasøytiske preparater på grunn av nedbrytning under lagringsbetingelser og/eller precipitering ved fortynning. Mange forskjellige, farmasøytiske midler kunne ikke tilfredsstillende fremstilles som parenteralika på grunn av fraværet av en stabil sammensetning.

Foreliggende oppfinnelse involverer den overraskende oppdagelse at vanlig eksipient citrat er i stand til å stabilisere lit vannoppløselig, farmasøytisk middel docetaksel. Det er derfor et hovedformål ved oppfinnelsen å tilveiebringe preparater omfattende docetaksel og eksipienter, for å oppnå stabile, parenterale, farmasøytiske preparater. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen derfor farmasøytiske preparater omfattende docetaksel og citrat som krevet. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende docetaksel, citrat og natriumklorid som krevet.

Forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen

Oppfinnelse tilveiebringer preparater, for eksempel farmasøytiske slike, omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et stabiliserings-middel som krevet, der stabilitet for preparatet forbedres sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. For eksempel kan preparatet omfatte docetaksel og et stabiliseringsmiddel der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I forliggende oppfinnelsen den biokompatible polymeren er et albumin, for eksempel humanserumalbumin (HSA). I visse utførelsesformer er stabiliteten til sammensetningen minst 1,5 ganger (inkludert for eksempel ved minst rundt en hvilken som helst av 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x eller mer) større sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel ustabilt i et preparat som ikke omfatter stabiliseringsmidlet.

Visst er et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et stabiliseringsmiddel der stabiliseringsmidlet er et chelateringsmiddel, og der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. Tilveiebrakt er et preparatet omfattende docetaksel og et stabiliseringsmiddel som krevet, hvor stabiliseringsmidlet er et chelateringsmiddel, og hvor stabiliteten til preparatet er forsterket som sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I foreliggende oppfinnelsen den biokompatible polymeren er albuminet, for eksempel HSA. I noen eksempler stabiliseringsmidlet er et polydentat-chelateringsmiddel. I noen eksempler stabiliseringsmidlet omfatter én eller flere karboksylsyregrupper. I noen eksempler chelateringsmidlet er ikke deferoksamin (dvs. er forskjellig fra deferoksamin). I noen eksempler er chelateringsmidlet et hvilket som helst av (og i noen eksempler valgt fra gruppen bestående av) edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin, derivater derav, og blandinger derav. I foreliggende oppfinnelsen er stabiliseringsmidlet et citrat eller et derivat derav (som natriumcitrat og i enkelte utførelsesformer sitronsyre). I noen utførelsesformer omfatter preparatet natriumcitrat og natriumklorid. I andre utførelsesformer omfatter preparatet rundt 200 mM citrat og rundt 300 mM natriumklorid. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et edetat eller et derivat som EDTA.

I noen eksempler er det et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et stabiliseringsmiddel, der stabiliserings-midlet er natriumglukonat, og der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er det et preparat omfattende docetaksel og et stabiliseringsmiddel der stabiliseringsmidlet er natriumglukonat, og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler omfatter preparatet videre en biokompatibel polymer. I noen eksempler er den biokompatible polymer et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA).

I noen eksempler er det et preparat som omfatter et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et stabiliseringsmiddel der stabiliseringsmidlet er natriumpyrofosfat, og der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er det et preparat omfattende docetaksel og et stabiliseringsmiddel, der stabiliseringsmidlet er natriumpyrofosfat, og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler omfatter preparatet videre en biokompatibel polymer. I noen eksempler er den biokompatible polymer et bærerprotein (for eksempel albumin, for eksempel HSA).

I noen eksempler omfatter preparatet et lite vannoppløselig farmasøytisk middel, et albumin og et stabiliseringsmiddel som krevet, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet er rundt 0,01:1 til rundt 100:1, og der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel som krevet, et albumin, og et stabiliseringsmiddel, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet docetaksel, et albumin, og et stabiliseringsmiddel som krevet der vektforholdet albumin : docetaksel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabilitet for preparatet forsterkes sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. Som visst her, det stabiliserende middel et chelateringsmiddel som en hvilken som helst av (og i noen eksempler valgt fra gruppen av) edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin, derivater derav og blandinger derav. I foreliggende oppfinnelsen er stabiliseringsmidlet et citrat eller et derivat derav (som natrium-citrat). I noen utførelsesformer omfatter preparatet natriumcitrat og natriumklorid. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et edetat eller et derivat derav (som EDTA). I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumglukonat. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumpyrofosfat.

I noen eksempler er proteinet/det farmasøytiske middel i partikkelform som i forskjellige utførelsesformer kan ha midlere diametre som beskrevet her.

I noen eksempler omfatter preparatet et proteinassosiert, lite vann-oppløselig farmasøytisk middel og et stabiliseringsmiddel der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et proteinassosiert docetaksel og et stabiliserings-middel som krevet, der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et chelaterings-middel som et hvilket som helst av (og i noen eksempler valgt fra gruppen bestående av) edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er stabiliseringsmidlet et citrat eller et derivat derav som natriumcitrat. I noen utførelsesformer omfatter preparatet natriumcitrat og natriumklorid. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et edetat eller et derivat derav som EDTA. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumglukonat. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumpyrofosfat.

I noen eksempler omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i enkelte utførelsesformer bestående av, eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og en biokompatibel polymer (som et bærerprotein som kan være albumin som HSA); og (2) et stabiliseringsmiddel, der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I enkelte utførelsesformer omfatter preparatet nanopartikler omfattende (i enkelte utførelsesformer bestående av, eller i det vesentlige bestående av) (1) docetaksel og albumin som HSA; og (2) et stabiliseringsmiddel som krevet, der stabiliteten i preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I foreliggende oppfinnelsen er docetakselet belagt med den biokompatible polymer. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et chelateringsmiddel, for eksempel et hvilket som helst av (og i noen eksempler valgt fra gruppen bestående av) edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin, derivater derav og blandinger derav. I foreliggende oppfinnelsen er stabiliseringsmidlet et citrat eller et derivat derav (som natriumcitrat). I noen utførelsesformer omfatter preparatet natriumcitrat og natriumklorid. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et edetat eller et derivat derav (som EDTA). I noen eksempler er stabiliseringsmidlet maleinsyre. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumglukonat. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumpyrofosfat.

I noen eksempler omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige eksempler bestående av eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin; og (2) et stabiliserings-middel, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet er rundt 0,01:1 til rundt 100:1, og der stabiliteten for preparatet er økt sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er det lite vannoppløselige middel belagt med albumin. I noen eksempler omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin; og (2) et stabiliseringsmiddel, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel et hvilken som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er det lite vannoppløselige middel belagt med albumin.

I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) nanopartikler omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) docetaksel og albumin; og (2) et stabiliseringsmiddel som krevet, der vektforholdet albumin:docetaksel i preparatet er rundt 0,01:1 til rundt 100:1, og der stabiliteten for preparatet er økt sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) nanopartikler omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) docetaksel og albumin; og (2) et stabiliseringsmiddel, der vektforholdet albumin : docetaksel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel et hvilken som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer er docetaksel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er preparatet i det vesentlige fritt for (for eksempel fritt for) surfaktant. I noen utførelses-former omfatter preparatet en stabil vandig suspensjon av nanopartikler omfattende docetaksel belagt med albumin, der preparatet videre omfatter et stabiliseringsmiddel som krevet, der vektforholdet albumin : docetaksel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres, resuspenderes eller rehydratiseres for å gi generelt en stabil, vandig suspensjon nano-partikler omfattende docetaksel belagt med albumin, der preparatet videre omfatter et stabiliserende middel som krevet, der vektforholdet albumin : docetaksel i preparatet er rundt 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel et hvilket som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, og rundt 9:1), og der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et chelateringsmiddel som et hvilket som helst av (og i noen eksempler valgt fra gruppen bestående av) edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin, derivater derav og blandinger derav. I foreliggende oppfinnelsen er stabiliseringsmidlet et citrat eller et derivat derav (som natriumcitrat). I noen eksempler omfatter preparatet natriumcitrat og natriumklorid. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et edetat eller et derivat derav (som EDTA). I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumglukonat. I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumpyrofosfat.

I noen utførelsesformer har partiklene (nanopartikler) i preparatet, en gjennomsnittlig eller midlere diameter på ikke mer enn rundt enhver av 1 000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 og 100 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene mellom rundt 20 til rundt

400 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene mellom rundt 40 til rundt 200 nm. I noen utførelsesformer er partiklene eller dråpene sterilfiltrerbare.

Preparatene som beskrevet her kan være i form av en stabil, vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, for eksempel en stabil vandig suspensjon av det lite vannoppløselige farmasøytiske middel ved en konsentrasjon på hvilken som helst av rundt 0,1 til rundt 100 mg/ml, inkludert for eksempel rundt 0,1 til rundt 50 mg/ml, rundt 0,1 til rundt 20 mg/ml, rundt 1 til rundt 15 mg/ml, rundt 1 til rundt 10 mg/ml, rundt 2 til rundt 8 mg/ml, rundt 4 til rundt 6 mg/ml, og rundt 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel minst rundt enhver av 1 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml,

20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml og 50 mg/ml.

I noen utførelsesformer er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres, resuspenderes eller rehydratiseres generelt for å gi en stabil, vandig suspensjon av det lite, vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer er preparatene en væske (som et vandig) preparat oppnådd ved rekonstituering eller resuspendering av et tørrpreparat. I noen utførelsesformer er preparatet et intermediatvæske (som vandig) preparat som kan tørkes (som lyofiliseres).

I noen utførelsesformer er preparatet egnet for parenteral (som intravenøs) administrering. I noen utførelsesformer er preparatet egnet for multidoseadministrering. I noen utførelsesformer er preparatet sterilfiltrerbart. I noen utførelsesformer forårsaker preparatet ikke signifikante bivirkninger hos et individ (som et menneske) ved administrering til individet. I noen utførelsesformer er preparatene som beskrevet her i det vesentlige frie (som frie) for surfaktanter. De stabiliseringsmiddelholdige preparatene som beskrevet her kan videre omfatte et sukker (inkludert, for eksempel sukrose, mannitol, fruktose, laktose, maltose og trehalose) eller andre lyofiliserings- eller rekonstitueringshjelpemidler.

I noen utførelsesformer er mengden stabiliseringsmiddel i preparatet under nivået som induserer en toksikologisk effekt (det vil si over et klinisk akseptabelt nivå for toksisitet) eller er ved et nivå der en potensiell bivirkning kan kontrolleres eller tolereres når preparatet administreres til et individ.

I et annet aspekt tilveiebringes det preparater (som et farmasøytisk preparat) omfattende docetaksel som krevet, der docetakselet som benyttes for fremstillingen av preparatet er i vannfri form (for eksempel kan docetakselet være vannfritt før innarbeiding i preparatet. Preparater som inkluderer anvendelsen av vannfri docetaksel er beskrevet nærmere i et avsnitt nedenfor.

I noen eksempler omfatter preparatet docetaksel og en biokompatibel polymer (som et bærerprotein, for eksempel albumin), der docetakselet benyttet for fremstilling av preparatet foreligger i vannfri form. I noen eksempler omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende docetaksel og en biokompatibel polymer (som et bærerprotein, for eksempel albumin), der docetakselet som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i vannfri form.

I noen utførelsesformer omfatter preparatet nanopartikler som omfatter docetaksel og albumin som krevet, der docetakselet som benyttes for fremstillingen av preparatet foreligger i vannfri form. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin : docetaksel i preparatet mindre enn rundt 18:1 og inkluderer for eksempel et hvilket som helst av rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, rundt 9:1). I noen utførelsesformer er docetaksel belagt med albumin. I noen utførelsesformer har nanopartiklene i preparatet en gjennomsnittlig eller midlere partikkelstørrelse på ikke mer enn rundt 200 nm. I noen utførelsesformer er partiklene i preparatet sterilfiltrerbare. I noen utførelsesformer har nanopartiklene i preparatene to eller flere av disse egenskaper.

I noen utførelsesformer omfatter preparatet som krevet docetaksel og en surfaktant, der docetakselet som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i vannfri form. I noen utførelsesformer er surfaktanten benyttet i fremstillingen av preparatet vannfri. I noen utførelsesformer er surfaktanten et polysorbat (som Tween 80). I noen utførelsesformer er surfaktant Cremophor.

Preparatene som fremstilles med vannfri docetaksel kan være tørre (som lyofiliserte) preparater. I noen utførelsesformer er preparatet et flytende (som vandig) preparat oppnådd ved rekonstituering eller resuspendering av et tørt preparat. I noen utførelsesformer er preparatet et intermediatvæske (som vandig) preparat som kan tørkes (for eksempel lyofiliseres).

Også tilveiebrakt er enhetsdoseformer for preparater som beskrevet her, produksjonsgjenstander omfattende de inventive preparatene eller enhetsdoseformer i egnet emballasje (som vialer eller beholdere (inkludert forseglede vialer eller beholdere og sterile forseglede vialer eller beholdere)), og sett omfattende preparatene.

Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av preparatene som beskrevet her.

Videre visst er metoder for stabilisering av et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i et preparat. I noen eksempler er det en fremgangsmåte for stabilisering av et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i et preparat (som et nanopartikkelpreparat), omfattende kombinering av preparatet (som nanopartikkelpreparat) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel med et stabiliseringsmiddel der det resulterende preparat er stabilt under de samme betingelser under hvilket preparat er ustabilt før tilsetning av stabiliseringsmidlet. I noen eksempler omfatter metoden videre å identifisere og velge et preparat som er ustabilt under en eller flere betingelser. I noen eksempler omfatter preparatet for valg et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein (som albumin).

Bruk av preparatene som beskrevet her tilveiebringes også. For eksempel, i noen utførelsesformer tilveiebringes en sammensetning av foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer hos et individ (som et menneske) omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat omfattende et lite vannoppløselig, antineoplastisk middel, albumin og et stabiliseringsmiddel som krevet, der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer tilveiebringes en sammensetning av den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer i et individ (som et menneske) omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat omfattende docetaksel, albumin, og et stabiliseringsmiddel som krevet, der stabiliteten for preparatet er forsterket sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet nanopartikler omfattende docetaksel og albumin (som albuminomfattende nanopartikkelformuleringer av docetaksel eller Nab-docetaksel). I noen utførelsesformer omfatter preparatet Nabdocetaksel og citrat. I noen utførelsesformer omfatter preparatet Nab-docetaksel, citrat og natriumklorid (som rundt 200 mM natriumklorid og rundt 300 mM natriumcitrat). I noen utførelsesformer er canceren en hvilken som helst av: prostata-, kolon- og hals-, bryst-, pankreatisk, lunge- og ovariecancer. I noen utførelsesformer er canceren en fast tumor. I noen utførelsesformer blir preparatet administrert minst rundt en hvilken som helst av hver tredje uke, en gang annenhver uke, en gang ukentlig, to ganger ukentlig, tre ganger ukentlig, fire ganger ukentlig, fem ganger ukentlig, seks ganger ukentlig, eller daglig. I noen utførelsesformer blir preparatet administrert (med eller uten avbrudd) i en hvilken som helst av rundt enhver av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, eller flere måneder. I noen utførelsesformer blir preparatet administrert via hvilke som helst av intravenøse, intraarterielle, orale, topiske eller inhaleringsveier.

Generell referanse til "preparatet" eller "preparater" inkluderer og er anvendelige til preparater ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater omfattende komponentene som tilveiebrakt her.

Henvisning til docetaksel her gjelder docetaksel eller dets derivater (eller analoger) og på tilsvarende måte omfatter oppfinnelsen og inkluderer begge disse utførelsesformer. Henvisning til "docetaksel" er for å forenkle beskrivelsen og eksemplene. Derivater eller analoger av docetaksel inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelser som strukturelt er like docetaksel eller er i den samme generelle kjemiske klasse som docetaksel, for eksempel taksaner. I noen utførelsesformer bibeholder derivatet eller analogen av docetaksel tilsvarende biologiske, farmakologiske, kjemiske og/eller fysiske egenskaper (inkludert for eksempel funksjonalitet) av docetaksel.

Eksempler på docetakselderivater eller -analoger inkluderer paklitaksel og ortataksel. Det samme beskrivelsesprinsipp gjelder andre midler som er angitt her som inkluderer for eksempel stabiliseringsmidler og lite vannoppløselige, farmasøytiske midler (som taksan (inkludert paklitaksel, ortataksel eller andre taksaner), geldanamycin, 17-allylaminogeldanamycin, tiocolcicin og dens dimerer, rapamycin, cyklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin).

Det skal være klart at aspekter og utførelsesformer av oppfinnelsen som beskrevet her inkluderer "bestående av" og/eller "i det vesentlige bestående av" aspekter og utførelsesformer.

Stabiliseringsmidler

Forskjellige preparater som beskrevet her omfatter et stabiliseringsmiddel.

"Stabiliseringsmiddel" som benyttet her henviser til et middel som forsterker stabiliteten for preparatet sammenliknet med et preparat uten tilsetning av stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer er stabiliteten for det stabiliserings-middelholdige preparat minst rundt 1,5x (inkludert for eksempel minst rundt enhver av 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x eller mer) større, sammenliknet med preparatet uten stabiliseringsmidlet.

Som beskrevet ovenfor kan stabilitet for et preparat evalueres ved evnen hos det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til å forbli ikke-precipitert eller ikkesedimentert (for eksempel basert på visuell observasjon og/eller mikroskopisk observasjon) i en flytende suspensjon over et visst tidsrom. Stabiliteten for et tørt (som lyofilisert) preparat kan evalueres basert på oppførselen i den flytende suspensjon som oppstår ved rekonstituering eller hydratisering av det tørre preparat.

I noen utførelsesformer forsinker stabiliseringsmidlet eller det forhindrer precipitering eller sedimentering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en flytende suspensjon. I noen utførelsesformer forsinker eller forhindrer stabiliseringsmidlet krystallisering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet. I noen utførelsesformer når preparatet omfatter partikler av lite vann-oppløselige midler kan stabiliseringsmidlet forhindre eller forsinke forandringer av partikkelstørrelser i preparatet.

Stabiliseringsmidlene er spesielt nyttige for preparater som ellers vil vise signifikant mangel på stabilitet. I enkelte utførelsesformer er for eksempel preparatet før tilsetningen av stabiliseringsmidlet stabilt mindre enn rundt 24 timer (inkludert for eksempel mindre en rundt en hvilken som helst av 12, 10, 8, 6, 4 eller 2 timer). I noen utførelsesformer precipiterer eller sedimenterer det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en flytende suspensjon før tilsetningen av stabilisatoren i løpet av mindre enn rundt 24 timer (inkludert for eksempel mindre enn rundt en hvilken om helst av 12, 10, 8, 6, 4 eller 2 timer). I noen utførelsesformer precipiterer eller sedimenterer preparatet før tilsetningen av stabiliseringsmidlet i løpet av mindre enn rundt 24 timer når konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel er mer enn rundt 0,1 mg/ml (inkludert for eksempel mer enn rundt en hvilken som helst av 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml eller

10 mg/ml). I noen utførelsesformer precipiterer eller sedimenterer preparatet før tilsetningen av stabiliseringsmidlet ved fortynning av preparatet for parenteral administrering. Tilsetning av stabiliseringsmiddel til disse preparater tillater at preparatene forblir stabile (for eksempel at det ikke precipiterer eller sedimenterer) under tilsvarende betingelser. I henhold til dette tilveiebringes det i enkelte utførelses-former et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et stabiliseringsmiddel der preparatet (som et nanopartikkelpreparat) er stabilt under den samme betingelse under hvilke preparatet uten stabiliseringsmidlet er ustabilt. I noen utførelsesformer forsinker eller forhindrer stabiliseringsmidlet precipitering eller sedimentering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en flytende suspensjon av et preparat under betingelser der det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel ellers ville precipitere eller sedimentere.

Egnede stabiliseringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til natriumcitrat (alle former, 0,01-20 % vekt/volum), natriumpyrofosfat (0,1-10 % vekt/volum), EDTA (alle former, 0,01-20 %), pentetat (alle former, 0,01-20 %), natriumglukonat

(0,1-10 % vekt/volum) og egnede kombinasjoner derav. Prosentangivelsen (vekt/volum) henviser til prosentandelen av stabiliseringsmidlet i et flytende preparat eller, når det gjelder et fast preparat, prosentandelen (vekt/volum) av stabiliserings-midlet ved rekonstituering eller rehydratisering. Stabiliseringsmidlet bør benyttes i en mengde tilstrekkelig til å øke stabiliteten for formuleringen. Fortrinnsvis vil mengden stabiliseringsmiddel som benyttes gi et stabilt preparat som ikke viser tegn på precipitering eller sedimentering i minst rundt 8 timer, mer spesielt minst rundt

24 timer etter rekonstituering eller rehydratisering, mer spesielt i minst rundt 48 timer, og helst minst rundt 72 timer.

I noen eksempler er stabiliseringsmidlet et chelateringsmiddel. Disse chelateringsmidler er enten spesifikke for et spesielt metallion (som kalsium, sink, magnesium, etc.), eller viser et bredt spektrum av metallionspesifisitet. I noen eksempler er chelateringsmidlet et polydentat. I noen eksempler omfatter chelateringsmidlet en eller flere karboksylsyregrupper. I noen eksempler er chelateringsmidlet ikke deferoksamin. Egnede chelateringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til edetat, citrat, maleinsyre, pentetat, trometamin og derivater derav.

Et stabiliseringsmiddel visst her er et edetat, det vil si etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) og derivater derav. Egnede edetater inkluderer dinatriumedetat, trinatriumedetat, tetranatriumedetat og dinatriumkalsiumedetat. I noen eksempler er edetatet til stede i preparatene i en konsentrasjon rundt 0,01 mg/ml til rundt 200 mg/ml, inkludert for eksempel rundt 0,05 mg/ml til rundt 150 mg/ml, rundt 0,1 mg/ml til rundt 100 mg/ml, rundt 0,2 mg/ml til rundt 50 mg/ml, rundt

0,5 mg/ml til rundt 20 mg/ml, rundt 1 mg/ml til rundt 10 mg/ml og rundt 1 mg/ml til rundt 5 mg/ml. I noen eksempler er vektforholdet edetat:det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som docetaksel) i preparatet rundt 0,002:1 til rundt 40:1, inkludert for eksempel rundt 0,01:1 til rundt 30:1, rundt 0,02:1 til rundt 20:1,

rundt 0,04:1 til rundt 10:1, rundt 0,1:1 til rundt 4:1, rundt 0,2:1 til rundt 2:1, rundt 0,2:1 til rundt 1:1.

Stabiliseringsmidlet tilveiebrakt her er citrat eller et derivat derav (det vil si sitronsyre eller derivater derav), som natriumcitrat. Egnede konsentrasjoner av citrat inkluderer for eksempel rundt 0,1 mg/ml til rundt 200 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,2 mg/ml til rundt 100 mg/ml, rundt

0,3 mg/ml til rundt 50 mg/ml, rundt 0,5 mg/ml til rundt 10 mg/ml, og rundt 1 mg/ml til rundt 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av citrat mindre enn rundt 200 mg/ml, for eksempel mindre enn rundt enhver av 100, 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 eller 0,2 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet citrat : det lite vannoppløselige farmasøytiske middel i preparatet rundt 0,02:1 til rundt 40:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,04:1 til rundt 20:1, rundt 0,06:1 til rundt 10:1, rundt 0,1:1 til rundt 2:1, og rundt 0,2:1 til rundt 1:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet citrat:det lite vann-oppløselige farmasøytiske middel i preparatet mindre enn rundt enhver av 20:1, 10:1, 8:1, 5:1, 2:1, 1:1, 0,8:1, 0,5:1, 0,2:1 og 0,1:1.

Enhver form av citrat er akseptabel for anvendelse ifølge oppfinnelsen og inkluderer for eksempel sitronsyre og natriumcitrat. Natriumcitrat er spesielt foretrukket. Når natriumcitrat benyttes inkluderer egnede konsentrasjoner fra rundt 1 til rundt 600 mM. Når citrat og natriumklorid benyttes inkluderer egnede konsentrasjoner fra rundt 1 til 60 mM, henholdsvis 1 til 1 000 mM. I noen utførelsesformer er konsentrasjonene av citrat og natriumklorid rundt 50 til rundt 200 mM, henholdsvis rundt 300 til rundt 500 mM. I noen utførelsesformer omfatter preparatet rundt 50 mM citrat (for eksempel natriumcitrat) og rundt 500 mM natriumklorid. I noen utførelses-former omfatter preparatet rundt 200 mM citrat (som natriumcitrat) og rundt 300 mM natriumklorid. I noen utførelsesformer er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat der vektforholdet citrat:docetaksel i preparatet er rundt 17:1 og, når natriumklorid er til stede, er vektforholdet natriumklorid:docetaksel rundt 3,5:1. I andre utførelsesformer er stabiliseringsmidlet ikke et citrat (det vil si forskjellig fra citrat).

Stabiliseringsmidlet kan også være et pentetat (inkludert kalsiumtrinatriumpentetat). I noen eksempler foreligger mengden pentetat i en konsentrasjon på rundt 0,01 til rundt 200 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,05 til rundt 150 mg/ml, rundt 0,1 til rundt 100 mg/ml, rundt 0,2 til rundt 50 mg/ml, rundt 0,5 til rundt 20 mg/ml, rundt 1 til rundt 10 mg/ml og rundt 1 til rundt 5 mg/ml. I noen eksempler er vektforholdet pentetat:det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som docetaksel) i preparatet rundt 0,002:1 til rundt 40:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,01:1 til rundt 30:1, rundt 0,02:1 til rundt 20:1, rundt 0,04:1 til rundt 10:1, rundt 0,01:1 til rundt 4:1, rundt 0,2:1 til rundt 2:1, rundt 0,2:1 til rundt 1:1.

Et annet stabiliseringsmiddel visst her er trometamin. Trometamin slik det benyttes her henviser til 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol, også kjent som TRIS. I noen eksempler foreligger trometamin i en konsentrasjon på rundt 0,1 mg/ml til rundt 100 mg/ml, inkludert for eksempel rundt 0,5 mg/ml til rundt

50 mg/ml, rundt 1 mg/ml til rundt 10 mg/ml, og rundt 2 mg/ml til rundt 5 mg/ml. I noen eksempler er vektforholdet trometamin : lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet rundt 0,02:1 til rundt 20:1, inkludert for eksempel 0,1:1 til rundt 10:1, rundt 0,2:1 til rundt 2:1, og rundt 0,4:1 til rundt 1:1.

Andre egnede metallgelaterende stabiliseringsmidler og deres eksempelvise mengde inkluderer, men er ikke begrenset til, kaliumsorbat (0,5 mg/ml), natriumaskorbat (1 mg/ml), natriumformaldehydsulfoksylat (0,1 mg/ml) og monotiolglycerol (5 mg/ml).

I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumpyrofosfat. Egnet konsentrasjon av natriumpyrofosfat inkluderer en hvilken som helst av rundt 0,1 til rundt 10 % (vekt/volum), rundt 0,5 til rundt 5 %, og rundt 1 til rundt 2 %. I noen eksempler er vektforholdet natriumpyrofosfat : det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet en hvilken som helst av rundt 0,2:1 til rundt 20:1, rundt 1:1 til rundt 10:1, rundt 2:1 til rundt 4:1.

I noen eksempler er stabiliseringsmidlet natriumglukonat. Egnede konsentrasjoner av natriumglukonat inkluderer en hvilken som helst av rundt 0,1 til rundt 10 % (vekt/volum), rundt 0,5 til rundt 5 %, og rundt 1 til rundt 2 %. I noen eksempler er vektforholdet natriumglukonat : lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet en hvilken som helst av rundt 0,2:1 til rundt 20:1, rundt 1:1 til rundt 10:1, rundt 2:1 til rundt 4:1.

I noen eksempler omfatter preparatet som beskrevet her minst to (inkludert for eksempel minst enhver av 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10) forskjellige stabiliseringsmidler (som stabiliseringsmidlene som beskrevet her).

Lite vannoppløselige, farmasøytiske midler

Preparatene som beskrevet her omfatter lite vannoppløselige, farmasøytiske midler. For eksempel kan oppløseligheten i vann for det lite vannoppløselige middel ved 20-25 °C være mindre enn rundt 10 mg/ml, inkludert for eksempel mindre enn rundt en hvilken som helst av 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 og 0,01 mg/ml.

Lite vannoppløselige, farmasøytiske midler visst her inkluderer lite vannoppløselige, farmasøytisk aktive midler, diagnostiske midler, midler med næringsverdi og liknende. Lite vannoppløselige, farmasøytiske midler kan for eksempel være analgetika/antipyretika,

anestetika, antiastmatika, antibiotika, antidepressiva, antidiabetika, antifungale midler, antihypertensiva, antiinflammatorika, antineoplastika, antiangstmidler, immunosuppresive midler, antimigrenemidler, sedativer, antianginalmidler, anti-psykotiske midler, antimaniske midler, antiarrytmika, antiartrittiske midler, antipodagramidler, antikoagulanter, trombolytiske midler, antifibrinolytiske midler, hemoreologiske midler, antiplatemidler, antikonvulsiva, antiparkinsonmidler, anti-histaminer/anti-pruritika, midler nyttige for kalsiumregulering, antibakterielle midler, antivirale midler, antimikrobielle midler, antiinfektiva, bronkodilatorer, hormoner, hypoglykemiske midler, hypolipidemiske midler, antiulcer/antirefluksmidler, antikvalmemidler/anti-emetika, oljeoppløselige vitaminer (for eksempel vitaminer A, D, E, K og liknende).

I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et antineoplastisk middel. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et kjemoterapeutisk middel.

Egnede lite vannoppløselige, farmasøytiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til taksaner (som paklitaksel, docetaksel, ortataksel og andre taksaner), epotiloner, kamptotekiner, colciciner, geldanamyciner, amiodaroner, tyroidhormoner, amfotericin, kortikosteroider, propofol, melatonin, syklosporin, rapamycin (sirolimus) og derivater, takrolimus, mykofenolsyrer, ifosfamid, vinorelbin, vankomycin, gemcita-bin, SU5416, tiotepa, bleomycin, diagnostiske radiokontrastmidler, og derivater derav. Andre lite vannoppløselige, farmasøytiske midler som er nyttige er beskrevet for eksempel i US 5 916 596, 6 096 331, 6 749 868 og 6 537 539. Ytterligere eksempler på lite vannoppløselige, farmasøytiske midler inkluderer de forbindelser som er lite vannoppløselige og som er oppsummert i "Therapeutic Category and Biological Activity Index" i "The Merck Index" (12. utgave, 1996).

I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) paklitaksel, ortataksel eller et annet taksan eller en taksananalog, 17-allyl-aminogeldanamycin (17-AAG), 18-derivatisert geldanamycin, kamptotecin, propofol, amiodaron, syklosporin, epotilon, radicicol, kombretastatin, rapamycin, amfotericin, liotyronin, epotilon, colcicin, tiocolcicin og dens dimerer, tyroidhormon, vasoaktivt intestinalpeptid, kortikosteroider, melatonin, takrolimus, mykofenolsyrer, epotiloner, radicicoler, kombretastatiner, og analog eller derivat derav. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et hvilket som helst av (og i enkelte utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) paklitaksel, ortataksel eller andre taksaner, geldanamycin, 17-allylaminogeldanamycin, tiocolcicin og dens dimerer, rapamycin, syklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel rapamycin. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel 17-AAG. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel en tiocolcicindimer (som IDN5404).

I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et taksan eller derivat derav som inkluderer, men ikke er begrenset til paklitaksel, og IDN5109 (ortataksel), eller et derivat derav. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et ikkekrystallinsk og/eller amorft taksan (som paklitaksel eller et derivat derav). I noen utførelsesformer fremstilles preparatet ved å benytte et vannfritt docetaksel eller et derivat derav.

I foreliggende oppfinnelsen er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel docetaksel eller et derivat derav. I noen utførelsesformer er docetakselet i preparatet ikke-krystallinsk eller amorft. I noen utførelsesformer er docetakselet i en eller flere av de følgende former: anhydrat-, hemihydrat-, dihydrat- og trihydratformer. Vannfri docetaksel er påvist å gi en mer stabil formulering enn det som lages med et hydratisert docetaksel som docetakseltrihydrat eller -hemihydrat, og er spesielt nyttig for fremstilling av docetakselpreparatene som beskrevet her.

Biokompatible polymerer og bærerproteiner

Preparatene som beskrevet her kan også omfatte biokompatible polymerer, som bærerproteiner som er ytterligere beskrevet her.

Som benyttet her beskriver uttrykket "biokompatibel" en substans som ikke i vesentlig grad endrer eller på noen måte ugunstig påvirker det biologiske system i hvilket det innføres. Biokompatible polymerer inkluderer naturlig forekommende eller syntetiske biokompatible materialer som proteiner, polynukleotider, polysakkarider (for eksempel stivelse, cellulose, dekstraner, alginater, kitosan, pektin, hyaluronsyre, og liknende), og lipider. Egnede, biokompatible polymerer inkluderer for eksempel naturlig forekommende eller syntetiske proteiner som albumin, insulin, hemoglobin, lysozym, immunoglobuliner, α-2-makroglobulin, fibronektin, vitronektin, fibrinogen, kasein og liknende, så vel som kombinasjoner av to eller flere av disse. Syntetiske polymerer inkluderer for eksempel polyalkylenglykoler (for eksempel rette eller forgrenede), polyvinylalkohol, polyakrylater, polyhydroksyetylmetakrylat, polyakryl-syre, polyetyloksazolin, polyakrylamider, polyisopropylakrylamider, polyvinyl-pyrrolidon, polylaktid/glykolid og liknende, og kombinasjoner derav.

Uttrykket "proteiner" henviser til polypeptider eller polymerer av aminosyrer med en hvilken som helst lengde (inkludert fullengde eller fragmenter), som kan være rette eller forgrenede, omfatte modifiserte aminosyrer, og/eller være avbrutt av ikkeaminosyrer. Uttrykket omfatter også en aminosyrepolymer som er modifisert naturlig eller ved intervensjon; for eksempel disulfidbindingsdannelse, glykosylering, lipidering, acetylering, fosforylering, eller en hvilken som helst annen manipulering eller modifisering. Også inkludert innen dette uttrykk er for eksempel polypeptider inneholdende en eller flere analoger av en aminosyre (inkludert for eksempel unaturlige aminosyrer, etc.), så vel som andre modifikasjoner som er velkjente i teknikken.

Proteinene som beskrevet her kan være naturlig forekommende, det vil si oppnådd eller derivert fra en naturlig kilde (som blod), eller syntetisert (som kjemisk syntetisert eller syntetisert ved rekombinante DNA teknikker).

Eksempler på egnede proteiner inkluderer proteiner som vanligvis finnes i blod eller plasma og som inkluderer, men ikke er begrenset til, albumin, immunoglobulin inkludert IgA, lipoproteiner, apolipoprotein B, α-syreglykoprotein, β-2-makroglobulin, tyroglobulin, transferrin, fibronektin, faktor VII, faktor VIII, faktor IX, faktor X og liknende. I noen eksempler er bærerproteinet et ikke-blodprotein som kasein, αlaktalbumin og β-laktoglobulin. Proteinene kan være enten av naturlig opprinnelse eller fremstilles syntetisk. I foreliggende oppfinnelsen er proteinet albumin, som HSA. HSA er et høyoppløselig globulært protein med Mr 65K og består av 585 aminosyrer. HSA er det mest rikelige protein i plasmaet og står for 70-80 % av det kolloide, osmotiske trykk i human plasma. Aminosyresekvensen for HSA inneholder til sammen 17 disulfidbroer, en fri tiol (Cys 34) og et enkelt tryptofan (Trp 214). Intravenøs anvendelse av HSA oppløsning har vært antydet for prevensjonen og behandlingen av hypovolumisk sjokk (se for eksempel Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) og Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) og i forbindelse med utbyttingstransfusjon ved behandlingen av neonatal hyperbilirubinemi (se for eksempel Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Andre albuminer er også tatt sikte på som bovinserumalbumin. Bruken av slike ikke-humane albuminer kan være hensiktsmessig, for eksempel ved anvendelsen av disse preparater i ikkehumane dyr som veterinærdyrene (inkludert kjæledyr og landbruksdyr).

Humanserumalbumin (HSA) har flere hydrofobe bindingsseter (til sammen åtte for fettsyrer, en endogen ligand av HSA) og binder et varierende sett farmasøytiske midler, særlig nøytrale og negativt ladede, hydrofobe forbindelser (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. utg., McGraw-Hill New York (1996)). To høyaffinitetsbindingsseter har vært foreslått i subdomenene IIA og IIIA av HSA, som er sterkt forlengede, hydrofobe lommer med ladede lysin- og argininrester nær overflaten som virker som et festepunkt for polare ligandtrekk (se for eksempel Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992), og Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Paklitaksel og propofol er vært påvist å binde til HSA (se for eksempel Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(1), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), og Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). I tillegg er docetaksel påvist å binde til humanplasmaproteiner (se for eksempel Urien et al., Invest. New Drugs, 14(2), 147-51 (1996)).

Som eksempel er bærerproteiner ytterligere beskrevet nedenfor. Det skal være klart at denne beskrivelse generelt gjelder biokompatible polymerer.

Bærerproteinet (som albumin) i preparatet tjener generelt som en bærer for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, det vil si at bærerproteinet i preparatet gjør det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel lettere suspenderbart i et vandig medium eller understøtter opprettholdelse av suspensjonen sammenliknet med preparater som ikke omfatter et bærerprotein. Dette kan unngå bruken av toksiske oppløsningsmidler for oppløseliggjøring av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, og derved redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til et individ (som et menneske). I noen utførelsesformer er således preparatet som beskrevet her i det vesentlige fritt (som fri) for surfaktanter som for eksempel Tween 20. I noen utførelsesformer er preparatet tilveiebrakt her i det vesentlige fritt (som fri) for surfaktanter. Et preparat er "i det vesentlige fritt for surfaktant" hvis mengden surfaktant i preparatet ikke er tilstrekkelig til å forårsake en eller flere bivirkninger i et individ når preparatet administreres til individet.

I noen eksempler er bærerproteinet assosiert med det lite vann-oppløselige, farmasøytiske middel, det vil si at preparatet omfatter bærerprotein-assosiert, lite vannoppløselig, farmasøytisk middel. "Assosiering" eller "assosiert" benyttes her rent generelt og henviser til bærerproteinet som påvirker en oppførsel og/eller en egenskap for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i et vandig preparat. For eksempel anses bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel som "assosiert" hvis bærerproteinet gjør det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel lettere suspenderbart i et vandig medium sammenliknet med et preparat uten bærerproteinet. Som et annet eksempel er bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel assosiert hvis bærerproteinet stabiliserer det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon. For eksempel kan bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel være til stede i en partikkel eller en nanopartikkel som er ytterligere beskrevet her.

Et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel er "stabilisert" ved hjelp av et bærerprotein i en vandig suspensjon hvis det forblir suspendert i et vandig medium (som uten synlig precipitering eller sedimentering) i et utstrakt tidsrom som for eksempel minst rundt en hvilken som helst av 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 eller 72 timer. Suspensjonen er generelt, men ikke nødvendigvis egnet for administrering til et individ (som et menneske). Som beskrevet ovenfor blir stabilitet for suspensjonen i noen utførelsesformer evaluert ved en romtemperatur (som 20-25 °C) eller under avkjølingsbetingelser (som 4 °C). Stabilitet kan også evalueres under akselererte testingsbetingelser som ved en temperatur som er over rundt 40 °C. Som beskrevet ovenfor kan stabiliteten i suspensjonen ytterligere forsterkes ved tilsetningen av de stabiliserende midler som beskrevet her.

Bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet kan være assosiert på forskjellige måter. I noen eksempler er for eksempel bærerproteinet i blanding med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I foreliggende oppfinnelsen innkapsler eller innfanger bærerproteinet det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer er bærerproteinet bundet (for eksempel ikke-kovalent bundet) til det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer kan preparatet vise ett eller flere av aspektene ovenfor.

I foreliggende oppfinnelsen omfatter preparatet nanopartikler omfattende (i forskjellige utførelsesformer i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein som krevet. Når det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel foreligger i flytende form blir partiklene eller nanopartiklene også angitt som små dråper eller nanodråper. I foreliggende oppfinnelsen blir det lite vannoppløselige middel belagt med bærerproteinet. Partikler (som nanopartikler) av lite vannoppløselige farmasøytiske midler er beskrevet for eksempel i US 5 916 596;

6 506 405; og 6 537 579; og også i US pat. publ. nr. 2005/0004002A1.

I noen utførelsesformer omfatter preparatet nanopartikler med en gjennomsnittlig eller midlere diameter på ikke mer enn rundt 1 000 nm, som mindre enn rundt en hvilket som helst av 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 og 100 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene ikke større enn rundt 200 nm. I noen utførelsesformer er den gjennom-snittlige eller midlere diameter for partiklene mellom rundt 20 og rundt 400 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene mellom rundt 40 og rundt 200 nm. I noen utførelsesformer har nanopartiklene i preparatet en gjennomsnittlig eller midlere partikkelstørrelse ikke større enn rundt 200 nm. I noen utførelsesformer er partiklene sterilfiltrerbare.

Partiklene nanopartiklene tilveiebrakt her kan være til stede i en tørr formulering (som et lyofilisert preparat) eller suspendert i et biokompatibelt medium. Egnede, biokompatible medier inkluderer, men er ikke begrenset til, vann, bufret vandig medium, saltoppløsning, bufret saltoppløsning, eventuelt bufrede oppløsninger av aminosyrer, eventuelt bufrede oppløsninger av proteiner, eventuelt bufrede oppløsninger av sukre, eventuelt bufrede oppløsninger av vitaminer, eventuelt bufrede oppløsninger av syntetiske polymerer, lipidholdige emulsjoner, og liknende.

Mengden bærerprotein i preparatet som beskrevet her vil variere avhengig av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og andre komponenter i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et bærerprotein i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon, for eksempel i form av en stabil, kolloid suspensjon (som en stabil suspensjon av nanopartikler). I noen utførelsesformer er bærerproteinet i en mengde som reduserer sedimenteringsgraden for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i et vandig medium. For partikkelholdige preparater avhenger mengden av bærer-proteinet også av størrelsen og densiteten for partikler av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel.

I noen utførelsesformer er bærerproteinet til stede i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon ved en viss konsentrasjon. For eksempel er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet rundt 0,1 mg/ml til rundt

100 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,1 mg/ml til rundt 50 mg/ml, rundt 0,1 mg/ml til rundt 20 mg/ml, rundt 1 mg/ml til rundt 10 mg/ml, rundt 2 mg/ml til rundt 8 mg/ml, og rundt 4 mg/ml til rundt 6 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel minst rundt en hvilken som helst av 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml og 50 mg/ml. I noen utførelsesformer er bærerproteinet til stede i en mengde som unngår bruken av surfaktanter (som Tween 80 eller Cremophor), slik at preparatet er fritt for eller i det vesentlige fritt for surfaktant (som Tween 80 eller Cremophor).

I noen utførelsesformer omfatter preparatet, i flytende form, fra rundt 0,1 % til rundt 50 % vekt/volum (for eksempel rundt 0,5 vekt/volum), rundt 5 % vekt/volum, rundt 10 % vekt/volum, rundt 15 % vekt/volum, rundt 20 % (vekt/volum), rundt

30 % vekt/volum, rundt 40 % vekt/volum, eller rundt 50 % vekt/volum av bærerproteinet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet i en flytende form rundt

0,5 % til rundt 5 % vekt/volum av bærerproteinet.

I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin : lite vannoppløselig farmasøytisk middel slik at en tilstrekkelig mengde lite vannoppløselig farmasøytisk middel binder til, eller transporteres av cellen. Mens vektforholdet bærerprotein:farmasøytisk middel vil måtte optimaliseres for forskjellige bærerprotein- og medikamentkombinasjoner er generelt vektforholdet albumin : farmasøytisk middel på vektbasis rundt 0,01:1 til rundt 100:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,02:1 til rundt 50:1, rundt 0,05:1 til rundt 20:1, rundt 0,1:1 til rundt 20:1, rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, rundt 5:1 til rundt 9:1, og rundt 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet bærerprotein:farmasøytisk middel rundt en hvilken som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre.

I noen utførelsesformer tillater bærerproteinet at preparatet administreres til et individ (som et menneske) uten signifikante bivirkninger. I noen utførelsesformer er bærerproteinet (albumin) til stede i en mengde som er effektiv til å redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til et menneske. Uttrykket "redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel" henviser til reduksjon, lindring, eliminering eller unngåelse av en eller flere uønskede effekter forårsaket av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, så vel som bivirkninger forårsaket ved avleveringsvehikler (som oppløsningsmidler som gjør de lite vann-oppløselige, farmasøytiske midler egnet for injeksjon) som benyttes for å avlevere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. Slike bivirkninger inkluderer for eksempel myelosuppresjon, neurotoksisitet, hypersensitivitet, inflammasjon, venøs irritasjon, flebitt, smerte, hudirritasjon, perifer neuropati, neutropenisk feber, anafylaktisk reaksjon, venøs trombose, ekstravasering og kombinasjoner derav. Disse bivirkninger er imidlertid kun eksempler og andre bivirkninger eller kombinasjoner av slike, assosiert med forskjellige farmasøytiske midler, kan reduseres.

I noen eksempler omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige eksempler bestående av, eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et albumin der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er rundt 0,01:1 til rundt 100:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,02:1 til rundt 50:1, rundt 0,05:1 til rundt 20:1, rundt 0,1:1 til rundt 20:1, rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1, rundt 4:1 til rundt 10:1, rundt 5:1 til rundt 9:1, og rundt 9:1. I noen eksempler er vektforholdet bærerprotein:farma-søytisk middel rundt en hvilken som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre. I noen eksempler er det lite vann-oppløselige, farmasøytiske middel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er partiklene (som nanopartikler) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin suspendert i et vandig medium (som et vandig medium inneholdende albuminet). For eksempel kan preparatet være en kolloid suspensjon av partiklene av det lite vannoppløselige, farmasøytiske midler (som nanopartikler). I noen eksempler er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres eller suspenderes til en stabil suspensjon av partikler som beskrevet her. Konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i det flytende preparat eller det rekonstituerte preparat kan være fortynnet (0,1 mg/ml) eller konsentrert (100 mg/ml), inkludert for eksempel rundt 0,1 til rundt 50 mg/ml, rundt 0,1 til rundt 20 mg/ml, rundt 1 mg/ml til rundt 10 mg/ml, rundt 2 mg/ml til rundt 8 mg/ml, rundt 4 mg/ml til rundt 6 mg/ml, og 5 mg/ml. I noen eksempler er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som docetaksel) større enn rundt 0,1 mg/ml. I noen eksempler er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel større enn rundt en hvilken som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45 eller

50 mg/ml. I noen eksempler er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et taksan eller et derivat derav (som docetaksel eller et derivat derav).

I noen utførelsesformer omfatter preparatet nanopartikler omfattende docetaksel som krevet, som partikler med en gjennomsnittlig eller midlere diameter mellom rundt 20 til rundt 400 nm. I noen utførelsesformer har partiklene en gjennom-snittlig eller midlere diameter mellom rundt 40 og rundt 200 nm. I foreliggende oppfinnelsen omfatter preparatet nanopartikler (i forskjellige utførelsesformer bestående i det vesentlige av) belagt med albumin. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin:docetaksel i preparatet rundt 0,01:1 til rundt 100:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,02:1 til rundt 50:1, rundt 0,05:1 til rundt 20:1, rundt 1:1 til rundt 18:1, rundt 2:1 til rundt 15:1, rundt 3:1 til rundt 12:1. I noen utførelsesformer er albumin:docetakselvektforholdet rundt en hvilket som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre.

I noen utførelsesformer er nanopartikler omfattende docetaksel og albumin suspendert i et vandig medium (som et vandig medium inneholdende albuminet). For eksempel kan preparatet være en kolloid suspensjon av de docetakselholdige nanopartikler. I noen utførelsesformer er preparatet tørt (som lyofilisert preparat) som kan rekonstitueres til en vandig suspensjon av de docetakselholdige partikler. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av docetaksel i preparatet mellom rundt 0,1 og 100 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av rundt 0,1 mg/ml til rundt 50 mg/ml, rundt

0,1 mg/ml til rundt 20 mg/ml, rundt 1 mg/ml til rundt 10 mg/ml, rundt 2 mg/ml til rundt 8 mg/ml, rundt 4 mg/ml til rundt 6 mg/ml, og rundt 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av docetaksel minst rundt en hvilken som helst av 1,3 mg/ml,

1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml,

9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml og

50 mg/ml.

Vannfri docetaksel

I tillegg til bruken av stabiliseringsmidler som beskrevet her (som natriumcitrat og natriumcitrat/natriumklorid) er det overraskende funnet at bruken av vannfri docetaksel resulterer i en mer stabil formulering enn det som kan oppnås med et hydratisert docetaksel som docetakseltrihydrat eller -hemi-hydrat. De vannfrie docetakselformuleringer ifølge oppfinnelsen forbedrer ytterligere stabiliteten for de vandige nanopartikkelsuspensjoner slik at stabiliteten av suspensjonene, enten før eller etter lyofilisering, overskrider 1 dag. I tillegg utvides fordelene ved tilsatt stabilitet for vannfri docetaksel også til konvensjonelle formuleringer som en formulering i Tween 80, Cremophor eller andre kjente surfaktanter.

Ifølge oppfinnelsen kan således docetaksel oppløses i ett eller flere farma-søytisk akseptable solventer til en sluttkonsentrasjon i området rundt 1-99 volum-% og mer spesielt i området rundt 5-25 volum-%. Oppløsningsmidler eller solventer er for eksempel klorerte solventer, etylacetat, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, aceton, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, metylpyrrolidinon, oljer som soyabønneolje, safranolje og andre injiserbare oljer og liknende.

I noen eksempler er det et preparat omfattende docetaksel der docetaksel som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i en vannfri form. I noen eksempler er det et preparat omfattende docetaksel der minst noe av docetakselet i preparatet foreligger i en vannfri form. For eksempel og i enkelte eksempler er minst 10 % (for eksempel rundt en hvilken som helst av 20 %, 30 %, 40 % og 50 %) av docetakselet i preparatet, i vannfri form. I noen eksempler omfatter preparatet videre et stabiliseringsmiddel (som stabiliserings-midlet beskrevet her).

I noen eksempler omfatter preparatet docetaksel og en biokompatibel polymer (som et bærerprotein som beskrevet her, for eksempel albumin), der docetakselet som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i en vannfri form. I noen utførelsesformer omfatter preparatet docetaksel, albumin og et stabiliseringsmiddel, der docetakselet som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i en vannfri form. I noen utførelsesformer er preparatet i det vesentlige fritt (for eksempel fritt) for surfaktanter. I noen utførelses-former omfatter preparatet en surfaktant.

I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et preparat omfattende docetaksel og albumin som krevet, der minst noe av docetakselllet i preparatet foreligger i en vannfri form. For eksempel er i noen utførelsesformer minst 10 % (som minst rundt enhver av 20 %, 30 %, 40 % og 50 %) av docetakselet i preparatet er i en vannfri form.

I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et preparat omfattende docetaksel som krevet og en surfaktant (som en vannfri surfaktant), der det docetaksel som benyttes for fremstilling av preparatet foreligger i en vannfri form. I noen utførelsesformer er surfaktanten som benyttes for fremstillingen av preparatet i en vannfri form. Egnede surfaktanter inkluderer for eksempel polysorbat (som Tween forbindelser) og Cremophor. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et preparat omfattende docetaksel som krevet og en surfaktant der minst noe av docetakselet i preparatet foreligger i en vannfri form. I noen utførelsesformer er for eksempel minst 10 % (som minst rundt enhver av 20 %, 30 %, 40 % og 50 %) av det foreliggende docetaksel i preparatet, i en vannfri form.

I noen utførelsesformer er preparatet som beskriver her et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres, resuspenderes eller rehydratiseres generelt for å gi en stabil, vandig suspensjon av docetakselet. I noen utførelsesformer er preparatet et flytende (som vandig) preparat oppnådd ved rekonstituering eller resuspendering av et tørt preparat. I noen utførelsesformer er preparatet et intermediatflytende (som vandig) preparat som kan tørkes (som lyofiliseres).

I noen utførelsesformer tilveiebringes det en metode for å fremstille preparater omfattende docetaksel som krevet og en surfaktant, der metoden omfatter kombinering av et vannfritt docetaksel med surfaktanten. I noen utførelsesformer er surfaktanten som benyttes for fremstilling av preparatet vannfri. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat omfattende docetaksel og albumin, der metoden omfatter kombinering av et vannfritt docetaksel albumin. Det tilveiebringes videre preparater fremstilt ved de metoder som tilveiebrakt her.

Andre komponenter i preparatene

Preparatene som beskrevet her kan inkludere andre midler, eksipienter, eller stabilisatorer for å forbedre egenskapene for preparatet. Eksempler på egnede eksipienter og diluenter inkluderer, men er ikke begrenset til, laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, saltløsning, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolje. Formuleringene kan i tillegg inneholde lubrikanter, fuktere, emulgatorer og suspenderingsmidler, preserveringsmidler, søtnere eller smakssettere. Eksempler på emulgatorer er tokoferolestere som tokoferylpolyetylen-glykolsuksinat og liknende, pluronic<®>, emulgatorer basert på polyoksyetylen-forbindelser, Span 80 og relaterte forbindelser og andre emulgatorer som er velkjente i teknikken og anerkjente for anvendelse i dyr- eller menneskedoseringsformer. Preparatene kan formuleres for å gi hurtig, vedvarende eller forsinket frigivning av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved å benytte i og for seg kjente prosedyrer.

Foretrukne preparater for administrering ved injeksjon inkluderer de som omfatter et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel som aktive bestanddel i assosiasjon med et overflateaktivt middel (eller en fukter eller surfaktant), eller i form av en emulsjon (for eksempel som en vann-i-olje- eller olje-i-vann emulsjon). Andre bestanddeler kan tilsettes, for eksempel mannitol eller andre farmasøytisk akseptable vehikler, hvis dette skulle være nødvendig.

I noen utførelsesformer er preparatet egnet for administrering til et menneske. I noen utførelsesformer er preparatet egnet for administrering til et pattedyr, som, i en veterinær kontekst, inkluderer kjæledyr og landbruksdyr. Det finnes et bredt spektrum av egnede formuleringer av oppfinnelsens preparat (se for eksempel US 5 916 596 og 6 096 331). De følgende formuleringer og metoder skal kun anses som eksempler og ikke på noen måte begrensende. Formuleringer som er egnet for oral administrering kan omfatte (a) flytende oppløsninger som en effektiv mengde av forbindelsen oppløst i diluenter som vann, saltoppløsning eller appelsinjuice, (b) kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, som faststoffer eller granuler, (c) suspensjoner i en egnet væske, (d) egnede emulsjoner, og (e) pulvere. Tablettformer kan inkludere en eller flere av laktose, mannitol, maisstivelse, potetstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, akasia, gelatin, kolloid silisiumdioksid, kroskarmellosenatrium, talkum, magnesiumstearat, stearinsyre og andre eksipienter, koloranter, diluenter, buffere, fuktere, preservativer, flavoranter og farmakologisk kompatible eksipienter. Lozengeformer kan omfatte den aktive bestanddel i en smakssetter, vanligvis sukrose og akasia, eller tragakant, så vel som pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base som gelatin og glycerin, eller sukrose og akasia, emulsjoner, geler og liknende, inneholdende, i tillegg til den aktive

bestanddel, slike eksipienter som er velkjente i teknikken.

Formuleringer som er egnet for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige, isotonisk sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde anti-oksidanter, buffere, bakteriostater og solutter som gjør formuleringen kompatibel med den tilsiktede mottakers blod, og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderingsmidler, oppløseliggjørere, fortykkere, stabilisatorer og preserveringsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-forseglede beholdere som ampuller og vialer og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av den sterile, flytende eksipient, for eksempel vann, for injeksjoner, umiddelbart før bruk. Ekstemporane injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den type som er beskrevet tidligere. Injiserbare formuleringer er foretrukket.

Formuleringer som er egnet for aerosol administrering og omfatter oppfinnelsens preparat inkluderer vandige og ikke-vandige, isotone sterile oppløsninger, som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og solutter, så vel som vandige og ikkevandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderings-midler, oppløseliggjørere, fortykkere, stabilisatorer og preservativer, alene eller i kombinasjon med andre egnede komponenter, som kan omdannes til aerosol-formuleringer for administrering via inhalering. Disse aerosolformuleringer kan anbringes i trykksatte, akseptable drivmidler, som diklordifluormetan, propan, nitrogen og liknende. De kan også formuleres som farmasøytiske midler for ikke-trykksatte preparater, som for eksempel i en forstøver eller en atomisør.

I noen utførelsesformer blir preparatet formulert til å ha et pH område rundt 4,5 til rundt 9,0, inkludert for eksempel pH områder som hvilke som helst av rundt 5,0 til rundt 8,0, rundt 6,5 til rundt 7,5 og rundt 6,5 til rundt 7,0. I noen utførelsesformer er pH-verdien for preparatet formulert til ikke mindre enn rundt 6, inkludert for eksempel ikke mindre enn rundt en hvilken som helst av 6,5, 7 eller 8 (som rundt 7,5 eller rundt 8). Preparatet kan også gjøres isotonisk med blod ved tilsetning av en egnet tonisitetsmodifiserer som glycerol.

Videre tilveiebringes produksjonsgjenstander omfattende preparatene som tilveiebrakt her i en egnet forpakning. Egnet forpakning for preparater som tilveiebrakt her er velkjente i teknikken og inkluderer for eksempel vialer (som forseglede vialer), beholdere (som forseglede beholdere), ampuller, kolber, flasker, fleksible pakker (for eksempel forseglede Mylar- eller plastposer), og liknende. Disse produksjons-gjenstander kan videre steriliseres og/eller forsegles. Videre tilveiebringes det enhetsdoseformer omfattende preparatene som btilveiebrakt her. Disse enhetsdoseformer kan lagres i en egnet pakke i enkle eller flere enhetsdoser og kan også bli ytterligere sterilisert og forseglet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sett omfattende preparater (eller enhetsdoseformer) og/eller fremstillingsgjenstander) som tilveiebrakt her og kan videre omfatte en eller flere instruksjoner når det gjelder metoder for å benytte preparatet, som de anvendelser som videre er beskrevet her. I noen utførelsesformer omfatter settet ifølge oppfinnelsen pakningen som beskrevet ovenfor. I andre utførelsesformer omfatter settet ifølge oppfinnelsen innpakningen som beskrevet ovenfor og en andre forpakning omfattende en buffer. Det kan videre innarbeides andre materialer som er ønskelige fra et kommersielt eller brukersynspunkt, inkludert andre buffere, diluenter, filtre, nåler, sprøyter og pakningsinnlegg med instruksjoner for å utføre alle de her beskrevne metoder.

Sett kan også tilveiebringes som inneholder tilstrekkelige doser av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (docetaksel) som tilveiebrakt her for å gi effektiv behandling for et individ i et utstrakt tidsrom, som et hvilket som helst av en uke, 2 uker, 3, uker, 4 uker, 6 uker, 8 uker, 3 måneder, 4 måneder, 5 måneder,

6 måneder, 7 måneder, 8 måneder, 9 måneder eller mer. Sett kan også inkludere flere enhetsdoser av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og farmasøytiske preparater og instruksjoner for bruk og pakning i mengder tilstrekkelige for lagring og bruk i apoteker, for eksempel sykehusapoteker og tilberedningsapoteker.

Metoder for fremstilling og bruk av preparatene

Det tilveiebringes videre metoder for fremstilling og bruk av preparatene som tilveiebrakt her. For eksempel visses det en metode for fremstilling av et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (som et taksan som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), eventuelt en biokompatibel polymer (som et bærerprotein som albumin), og et stabiliseringsmiddel, der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet, omfattende kombinering (slik som blanding) av et preparat inneholdende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og eventuelt en biokompatibel polymer (som et bærerprotein) med et stabiliseringsmiddel.

Det visses videre fremgangsmåter for dannelsen av nanopartikler av docetaksel fremstilt under betingelser med høy skjærekraft (for eksempel sonikering, høytrykkshomogenisering, eller liknende). Fremstillingen av nanopartiklene fra biokompatible polymerer (for eksempel albumin) er for eksempel beskrevet i US 5 916 596; 6 506 405; og 6 537 579 og også i U.S. publ. nr. 2005/0004002A1.

Kort sagt blir det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som docetaksel) oppløst i et organisk oppløsningsmiddel og oppløsningen kan settes til en vandig albuminoppløsning. Blandingen underkastes høytrykkshomogenisering. Det organiske oppløsningsmiddel kan så fjernes ved fordamping. Den oppnådde dispersjon kan videre lyofiliseres. Egnede, organiske solventer inkluderer for eksempel ketoner, estere, etere, klorerte oppløsningsmidler og andre i og for seg kjente solventer i teknikken. For eksempel kan den organiske solvent være metylenklorid eller kloroform:etanol (for eksempel i et forhold på 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 eller 9:1).

Det ble overraskende funnet at preparatene av docetaksel som de som fremstilles i referansene ovenfor, har en stabilitet som varer mindre enn 1 dag. Når de så testes var mange av preparatene stabile i kun 4 til 8 timer. Foreliggende oppfinnelse tillater en økning i væskestabilitet og post-rekonstitueringsstabilitet ved tilsetning av visse stabilisatorer før dannelsen av nanopartikler eller etter at nanopartiklene er dannet.

Det tilveiebringes derfor metoder som krevetfor stabilisering av et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, omfattende kombinering av preparatet med et stabiliseringsmiddel, der det resulterende preparat er stabilt under den samme betingelse under hvilke preparatet er ustabilt før tilsetningen av stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer omfatter metoden videre identifisering og valg av et preparat som er ustabilt under visse betingelser. I foreliggende oppfinnelsen omfatter det valgte preparatet nano-partikler omfattende det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og albumin som krevet.

Farmasøytisk akseptable eksipienter kan også settes til preparatet. De farmasøytisk akseptable eksipienter kan være en oppløsning, emulsjon eller suspensjon. For eksempel er en emulsjon av propofol i olje og stabilisert med lecitin, velkjent i teknikken. Andre oppfinnelsesemulsjons- eller nanopartikkelformuleringer kan også fremstilles. En emulsjon dannes ved homogenisering under høyt trykk og høy skjær-kraft. Slik homogenisering gjennomføres hensiktsmessig i en høytrykkshomogenisør, typisk en som arbeider ved trykket i området rundt 3 000 opp til 30 000 psi. Fortrinnsvis gjennomføres slike prosesser ved trykk i området rundt 6 000 og opp til

25 000 psi. Den resulterende emulsjon omfatter meget små nanosmådråper av det ikkevandige oppløsningsmiddel inneholdende det oppløste, farmakologisk aktive middel og meget små nanosmådråper av proteinstabiliseringsmidlet. Aksepterbare metoder for homogenisering inkluderer prosesser som legger på høy skjærkraft og kavitering som for eksempel høytrykkshomogenisering, høyskjærblandere, sonikering, høyskjærimpellere og liknende.

Kolloide systemer fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan videre konverteres til pulverformer ved fjerning av vannet, for eksempel ved lyofilisering ved en egnet temperatur-tidsprofil. Proteinet (for eksempel HSA) virker i seg selv som kryoprotektant, og pulveret kan lett rekonstitueres ved tilsetning av vann, salt-oppløsning eller buffer, uten behovet for å benytte ytterligere kryoprotektanter som mannitol, sukrose, glycin og liknende. Uten at det er nødvendig skal det selvfølgelig være klart at konvensjonelle kryoprotektanter kan settes til de farmasøytiske preparater hvis ønskelig.

Stabiliseringsmidlet kan enten blandes med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og/eller bærerproteinet, under fremstilling av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerproteinpreparat, eller tilsettes etter at preparatet av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerprotein er fremstilt. For eksempel kan stabiliseringsmidlet være til stede i en proteinoppløsning før dannelsen av preparatet av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerprotein.

Stabiliseringsmidlet kan også tilsettes sammen med et vandig medium som benyttes for å rekonstituere/suspendere preparatet av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerprotein eller settes til en vandig suspensjon av det bærerproteinassosierte, lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer blir stabiliseringsmidlet blandet med preparatet av lite vannoppløselig, farmasøytisk middel/bærerprotein før lyofilisering. I noen utførelsesformer blir stabiliseringsmidlet tilsatt som en tørr komponent til preparatet av lyofilisert farmasøytisk middel/bærerprotein. I noen utførelsesformer kan stabiliseringsmidlet tilsettes enten før eller etter nanopartiklene dannes.

I noen utførelsesformer og når tilsetning av stabiliseringsmidlet forandrer preparatets pH-verdi blir pH-verdien i preparatet generelt (men ikke nødvendigvis) justert til en ønsket pH-verdi. Eksempler på pH-verdiene for preparatene inkluderer for eksempel området rundt 5 til rundt 8,5. I noen utførelsesformer blir pH-verdien i preparatet justert til ikke mindre enn rundt 6, inkludert for eksempel ikke mindre enn en hvilken som helst av rundt 6,5, 7 eller 8 (som rundt 7,5 eller 8).

Videre tilveiebringes det metoder for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende kombinering av et hvilket som helst av de her beskrevne preparater (inkludert de ovenfor) med en farmasøytisk akseptabel eksipient.

Det tilveiebringes videre bruk av preparatene ifølge oppfinnelsen. I noen utførelsesformer tilveiebringes en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av en sykdom eller en tilstand. For eksempel er det i visse utførelsesformer tilveiebrakt en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer hos et individ (som et menneske). I noen utførelsesformer forårsaker mengden stabiliseringsmiddel i preparatet ingen toksikologiske effekter når preparatet administreres til individet, for eksempel et menneske. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen fro bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer i et individ, for eksempel et menneske, der docetakselet benyttes for fremstilling av preparatet i vannfri form. For eksempel kan docetaksel være vannfritt før det innarbeides i preparatet.

Uttrykket "effektiv mengde" som benyttet her henviser til en mengde av en forbindelse eller et preparat tilstrekkelig til å behandle en spesifisert forstyrrelse, tilstand eller sykdom, slik som lindring, avhjelping, reduksjon og/eller forsinkelse av ett eller flere av dens symptomer. Under henvisning til cancere eller annen uønsket celleproliferering omfatter en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å forårsake at en tumor krymper og/eller å redusere veksthastigheten for tumoren (som å undertrykke tumorveksten). I noen utførelsesformer er en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å forsinke utvikling. I noen utførelsesformer er en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å forhindre opptredenen og/eller rekurrens. En effektiv mengde kan administreres i en eller flere administreringer.

Cancere som skal behandles med preparater som tilveiebrakt her inkluderer, men er ikke begrenset til, karsinoma, lymfoma, blastoma, sarkoma og leukemi. Eksempler på cancere som kan behandles med preparater som er tilveiebrakt her inkluderer, men er ikke begrenset til, skvamøs cellecancer, lungecancer (inkludert småcellelungecancer, ikke-småcellelungecancer, adenokarsinom i lungen og skvamøs karsinom i lungen), cancer i peritoneum, hepatocellulær cancer, gastrisk- eller magecancer (inkludert gastrointestinalcancer), pankreatisk cancer, glioblastom, cervicalcancer, ovariecancer, levercancer, blærecancer, heptoma, brystcancer, koloncancer, melanom, endometrikaleller uterinkarsinoma, spyttkjertelkarsinoma, nyre- eller renalcancer, levercancer, prostatacancer, vulvalcancer, tyroidcancer, hepatisk karsinom, hode- og halscancer, kolorektalcancer, rektal cancer, mykvevssarkom, Kaposis sarkom, B-cellelymfom (inkludert lavgrad/follikulær ikke-Hodgkins lymfom (NHL), smålymfocytisk (SL) NHL, intermediat grad/follikulær NHL, intermediat-grad diffus NHL, høygrad-immunoblastisk NHL, høygradlymfoblastisk NHL, høygradsmå ikke-spaltet celle NHL, bulkysykdoms NHL, mantelcellelymfom, AIDS-relatert lymfom og Waldenstroms makroglobulinemi), kronisk lymfocyttisk leukemi (CLL), akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), myelom, hårcelleleukemi, kronisk myeloblastisk leukemi og post-transplantatlymfoproliferativ forstyrrelse (PTLD), så vel som abnormal vaskulær proliferering assosiert med fakomatoser, ødem (som den som er assosiert med hjernetumorer) og Meigs syndrom. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av metastatisk cancer (det vil si cancer som har metastasert fra primærtumoren). I noen utførelsesformer tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for å redusere celleproliferering og/eller cellemigrering. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av hyperplasi.

I noen utførelsesformer tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av cancer ved ett eller flere avanserte trinn. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av brystcancer (som kan være HER2 positive eller HER2 negative), inkludert for eksempel avansert brystcancer, trinn IV brystcancer, lokal avansert brystcancer og metastatisk brystcancer. I noen utførelsesformer er canceren lungecancer, inkludert for eksempel ikke-småcellelungecancer (NSCLC, som avansert NSCLC), småcellelungecancer (SCLC, som avansert SCLC), og avansert fast tumormalignans i lungen. I noen utførelsesformer er canceren ovariecancer, hode- og halscancer, gastriske malignanser, melanom (inkludert metastatisk melanom), kolorektal cancer, pankreatisk cancer og faste tumorer (som avanserte, faste tumorer). I noen utførelsesformer er canceren en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) brystcancer, kolorektal cancer, rektal cancer, ikke-småcellelungecancer, ikke-Hodgkins lymfom (NHL), renalcellecancer, prostatacancer, levercancer, pankreatisk cancer, mykvevssarkom, Kaposis sarkom, karsinoid karsinom, hode- og halscancer, melanom, ovariecancer, mesotelioma, glioma, glioblastomer, neuroblastomer og multippel myelom. I noen utførelsesformer er canceren en fast tumor. I noen utførelsesformer er canceren en av (i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) prostatacancer, koloncancer, brystcancer, hode- og halscancer, pankreatisk cancer, lungecancer og ovariecancer, Individer som er egnet for å motta disse preparater avhenger av arten av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, så vel som den sykdom/tilstand/forstyrrelse som skal behandles og/eller forhindres. I henhold til dette inkluderer uttrykket individer et hvert vertebrat, pattedyr og mennesker avhengig av den tilsiktede, egnede bruk. I noen utførelsesformer er individet et pattedyr. I noen utførelsesformer er individet ett eller flere av human, bovin, equin, felin, kanin, rodent eller primat. I noen utførelsesformer er individet et menneske.

I et annet aspekt tilveiebringes det en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen for bruk i en fremgangsmåte for behandling av karsinoma (som kolonkarsinom) i et individ. I noen utførelsesformer er docetakselet som benyttes for fremstilling av preparatet som administreres til individet, i en vannfri form.

Preparatene som tilveiebrakt her kan administreres alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, inkludert lite vannoppløselige, farmasøytiske midler. For eksempel kan det ko-administreres med ett eller flere andre kjemoterapeutiske midler inkludert, men ikke begrenset til, karboplatin, navelbine<®>(vinorelbin), antracyklin (Doxil), lapatinib (GW57016), herceptin, gemcitabin (Gemzar<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), alimta, cisplatin, 5-fluoruracil, epirubicin, syklofosfamid, avastatin, velcade<®>, etc. I noen utførelsesformer blir taksanpreparatet ko-administrert med et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av antimetabolitter (inkludert nukleosidanaloger), platinabaserte midler, alkyleringsmidler, tyrosinkinaseinhibitorer, antracyklinantibiotika, vinkaalkaloider, proteasominhibitorer, makrolider og topoisomeraseinhibitorer. Disse andre farmasøytiske midler kan være til stede i det samme preparat som medikamentet, eller i et separat preparat som administreres samtidig eller sekvensielt med det medikament-holdige preparat. Kombinasjonsterapimetoder ved bruk av nanopartikkelformuleringer av taksan med andre midler (eller terapeutiske metoder) er beskrevet i PCT/US2006/006167.

Dosen av oppfinnelsens preparat som administreres til et individ (som et menneske) vil variere med det spesielle preparat, administreringsmodus og den spesielle sykdom som behandles. Dosen må være tilstrekkelig til å bevirke en ønsket respons som en terapeutisk eller profylaktisk respons mot en spesiell sykdom eller tilstand. For eksempel kan dosen av docetaksel som administreres ligge i området

rundt 1-300 mg/m<2>, inkludert for eksempel rundt 10-300 mg/m<2>, rundt 30-200 mg/m<2>og rundt 70-150 mg/m<2>. Typisk er dosen av docetaksel i preparatet i området rundt

50-200 mg/m<2>, gitt over en 3 ukers plan, eller rundt 10-100 mg/m<2>gitt ved et ukentlig opplegg. I tillegg, og hvis det gis i et metronomisk regime (for eksempel daglig, eller noen ganger per uke) kan dosen ligge i området rundt 1-50 mg/m<2>.

Dosefrekvensen til preparatet inkluderer, men er ikke begrenset til minst rundt en hver tredje uke, annenhver uke, en gang ukentlig, to ganger ukentlig, tre ganger ukentlig, fire ganger ukentlig, fem ganger ukentlig, seks ganger ukentlig, eller daglig. I noen utførelsesformer er intervallet mellom hver administrering mindre enn rundt en uke, som for eksempel mindre enn rundt en hvilken som helst av 6, 5, 4, 3, 2 eller 1 gang daglig. I noen utførelsesformer er intervallet mellom hver administrering konstant. For eksempel kan administreringen gjennomføres daglig, annenhver dag, hver tredje dag, hver fjerde dag, hver femte dag eller ukentlig. I noen utførelsesformer kan administreringen gjennomføres to ganger daglig, tre ganger daglig eller hyppigere.

Administreringen av preparatet kan utvides over et forlenget tidsrom som fra rundt en måned og opp til rundt tre år. For eksempel kan doseregimet forlenges over et tidsrom på et hvilket som helst avrundt 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder. I noen utførelsesformer er det intet avbrudd i doseringsopplegget. I noen utførelsesformer er det et intervall mellom hver administrering på ikke mer enn rundt en uke.

Preparatene som tilveiebrakt her kan administreres til et individ (som et menneske) på forskjellige måter inkludert for eksempel intravenøst, intraarterielt, intrapulmonært, oralt, inhaleringsmessig, intravesikulært, intramuskulært, intratrakealt, subkutant, intraokkulært, intratekalt, transmukosalt og transdermalt. For eksempel kan oppfinnelsens preparat administreres ved inhalering for å behandle tilstander i luftveiene. Preparatet kan benyttes for å behandle respiratoriske tilstander som pulmonær fibrose, bronkeolitis obliterans, lungecancer, bronkoalveolært karcinom og liknende. I en utførelsesform av oppfinnelsen kan nanopartikler administreres på en hvilken som helst aksepterbar måte inkludert, men ikke begrenset til, oralt, intramuskulært, transdermalt, intravenøst, via en inhalator eller andre luftbårede avleveringssystemer og liknende.

Når man fremstiller preparatet for injeksjon, særlig for intravenøs avlevering, omfatter den kontinuerlige fase fortrinnsvis en vandig oppløsning av tonisitetsmodifiserere, bufret til et pH-område rundt 5 til rundt 8,5. pH-verdien kan også være så lav som 7 eller under 6. I noen utførelsesformer er pH-verdien for preparatet ikke mindre enn rundt 6, inkludert for eksempel ikke mindre enn rundt en hvilken som helst av 6,5, 7 eller 8 (som rundt 7,5 eller 8).

Nanopartiklene ifølge oppfinnelsen kan være innelukket i en hard eller myk kapsel, og kan komprimeres til tabletter, eller kan innarbeides med drikker eller næring eller på annen måte innarbeides i dietten. Kapsler kan formuleres ved blanding av nanopartiklene med en inert, farmasøytisk diluent og innføring av blandingen i en hard gelatinkapsel av den egnede størrelse. Hvis mykkapsler ønskes kan en oppslemming av nanopartiklene med en akseptabel, vegetabilsk olje, lett petroleum, eller en annen inert olje, innkapsles ved maskin i en gelatinkapsel.

Videre visses det metoder for å redusere bivirkningene assosiert med administrering av et lite, vannoppløselig, farmasøytisk middel til et menneske, omfattende administrering til et menneske av et farmasøytisk preparat omfattende det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, en biokompatibel polymer som et bærerprotein og et stabiliseringsmiddel, der stabiliteten for preparatet forsterkes sammenliknet med den til et preparat uten stabiliseringsmidlet. For eksempel visst er metoder for å redusere forskjellige bivirkninger assosiert med administreringen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel inkludert, men ikke begrenset til, myelosuppresjon, neurotoksisitet, hypersensitivitet, inflammasjon, venøs irritasjon, flebitt, smerte, hudirritasjon, perifer neuropati, neutropenisk feber, anafylaktisk reaksjon, hematologisk toksisitet og cerebral eller neurologisk toksisitet, og kombinasjoner derav. I noen eksempler er det en fremgangsmåte for å redusere hypersensitivitetsreaksjoner assosiert med administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, inkludert, for eksempel alvorlige hudutslett, elveblest, rødming, dyspnea, takikardi og andre.

I tillegg tilveiebringes det en fremgangsmåte for å forsterke stabiliteten av preparatet omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og en biokompatibel polymer som krevet, omfattende tilsetning til preparatet av et stabiliserende middel i en mengde som er effektiv til å forsterke stabiliteten for preparatet. Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat omfattende et lite vannoppløselig middel (docetaksel), en biokompatibel polymer albumin, og et stabiliseringsmiddel som krevet omfattende kombinering, for eksempel blanding av det lite vannoppløselige middel og den biokompatible polymer, med stabiliseringsmidlet. I noen utførelsesformer er preparatet et flytende preparat. I noen utførelsesformer er preparatet et post-rekonstitueringspreparat.

Stabiliseringsmidlet kan enten blandes med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og/eller bærerproteinet under fremstillingen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerproteinpreparat, eller tilsettes med et vandig medium for å rekonstituere det farmasøytiske middel/bærer-proteinpreparat. I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av preparatene som beskrevet her ved fremstillingen av et medikament. Særlig beskrives fremstillingen av et medikament for bruk ved terapi av betingelser her. Videre er det farmasøytiske preparat derav, beskrevet på forskjellige måter her, også ment for bruk ved fremstilling av et medikament for bruk ved terapi av tilstandene og, i henhold til metodene som beskrevet her, med mindre annet er sagt.

Oppfinnelsen skal nå beskrives i større detalj under henvisning til de følgende, ikke-begrensende eksempler. Hvis ikke annet er sagt er stabilitetene for preparatene i eksemplene nedenfor evaluert enten ved 25 °C eller 4 °C.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel viser den manglende stabilitet for et preparat av farmasøytiske sammensetninger omfattende docetaksel og albumin fremstilt som beskrevet i US publ. nr. 2005/0004002 A1.

30 mg docetaksel ble oppløst i 2 ml kloroform:etanol. Oppløsningen ble så satt til 27,0 ml 3 % vekt/volum HSA oppløsnig. Blandingen ble homogenisert i 5 minutter ved lavt omdreiningstall (Vitris homogenisørmodell Tempest I.Q.) for å gi en rå- emulsjon, og den ble så overført til en høytrykkshomogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 9 000-40 000 psi. Det resulterende systemet ble overført til en Rotavap og oppløsningsmidlet fjernet hurtig under redusert trykk. Den resulterende dispersjon var translucent og den typiske midlere diameter for de resulterende partikler lå i området 50-220 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Dispersjonen ble lyofilisert ytterligere i 48 timer. Den resulterende kake ble lett rekonstituert til den opprinnelige dispersjon ved tilsetning av sterilt vann eller saltoppløsning. Partikkelstørrelsen etter rekonstituering var den samme som før lyofilisering. Etter at den flytende suspensjon før lyofilisering var lagret ble det overraskende funnet at mens suspensjonen var stabil ved rundt 4-8 timer etter fremstilling, var det ved 24 timer en viss sedimentering som indikerte instabilitet. Tilsvarende ble det for den lyofiliserte, rekonstituerte suspensjon overraskende funnet at mens suspensjonen var stabil ved rundt 4-8 timer etter fremstilling ved 24 timer var det en viss sedimentering som indikerte instabilitet. Denne instabilitet ved 24 timer var tidligere ikke observert av oppfinnerne da oppfølgingsperioden etter initialformuleringsfremstilling og rekonstituering typisk kun var 4-8 timer.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved sonikering.

25,9 mg docetaksel ble satt til en 20 ml scintillasjonsvial og oppløst i 0,3 ml kloroform. 4,7 ml 3,0 % vekt/volum HSA ble satt til den docetakseloppløste blanding. Sammensetningen ble sonikert (Sonic Dismembrator, modell 550, Fisher Scientific Company, Pittsburgh, PA 155275) ved 50 % energi i 1 minutt. Blandingen ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform:etanol hurtig fjernet ved 45 °C ved redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetakselpartikler var 250-300 nm (Z-gjennom-snitt, Malvern Zetasizer). Suspensjonen precipiterte i løpet av mindre enn 1 dag.

EKSEMPEL 3

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved sonikeringstesting av soyabønneolje som en stabilisator.

18,0 mg docetaksel ble satt til en 20 ml scintillasjonsvial og oppløst i 0,1 ml kloroform:etanolblanding. 0,05 ml soyabønneolje og 2,35 ml 5,0 % vekt/volum HSA, ble satt til det ovenfor angitte, organiske oppløsningsmiddel. Prøven ble sonikert (Sonic Dismembrator, modell 550, Fisher Scientific Company, Pittsburgh, PA 155275) i 2 minutter. Blandingen ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform:etanol hurtig fjernet ved 45 °C ved redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetaksel-partikler var ~270 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Suspensjonen precipiterte i løpet av mindre enn 1 dag.

EKSEMPEL 4

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved sonikering ved bruk av en etylacetat n-butylacetatblanding.

22,7 mg docetaksel ble satt til en 20 ml scintillasjonsvial og oppløst i 1,0 ml etylacetat:n-butylacetatblanding. 2,4 ml 5 % vekt/volum HSA ble satt til docetakselet oppløst i organisk oppløsningsmiddel. Prøven ble sonikert (Sonic Dismembrator, modell 550, Fisher Scientific Company, Pittsburgh, PA 155275) ved 50 % energi i 1 minutt.

Blandingen ble overført til en rotasjonsfordamper og etylacetat:n-butylacetat

fjernet ved redusert trykk. Preparatet precipiterte i løpet av en time.

EKSEMPEL 5

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogenisering.

49,0 mg docetaksel ble oppløst i 0,56 ml kloroform. Oppløsningen ble satt til 9,6 ml 5 % vekt/volum HSA. Blandingen ble pre-homogenisert for å gi en råemulsjon og deretter overført til en høytrykkshomogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Det resulterende system ble overført til en rotasjonsfordamper og klorform og t-butylalkohol ble fjernet under redusert trykk. Diameteren av de resulterende docetakselpartikler var 160-175 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Precipitering ble observert i løpet av < 1 dag. Etter mikroskopisk undersøkelse ble det sett krystallinske precipitater.

EKSEMPEL 6

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogenisering ved bruk av lecitin.

55,3 mg docetaksel og 48,8 mg egglecitin ble oppløst i 0,56 ml av en blanding av kloroform og t-butylalkohol. Oppløsningen ble satt til 9,6 ml 5 % vekt/volum HSA.

Blandingen ble pre-homogenisert for å gi en råemulsjon og overført til en høytrykkshomogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Det resulterende system ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform og t-butylalkohol ble fjernet under redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetakselpartikler var 190-220 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Precipitering ble observert i < 24 timer.

EKSEMPEL 7

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogenisering under testing av polymelkeglykolsyre (PLGA).

56,3 mg docetaksel og 40,8 mg PLGA i forholdet 50:50 ble oppløst i 0,56 ml kloroform. Oppløsningen ble satt til 9,6 ml 5 % vekt/volum HSA. Blandingen ble prehomogenisert for å gi en råemulsjon, og overført til en høytrykkshomogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Det resulterende system ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform og t-butylalkohol ble fjernet under redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetakselpartikler var 575 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Precipitering ble observert i løpet av < 24 timer.

EKSEMPEL 8

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogeniseringstesting av benzosyre.

50,3 mg docetaksel og 3,0 mg benzosyre ble oppløst i 0,56 ml kloroform:tbutylalkoholblanding. Oppløsningen ble satt til 10,0 ml 5 % vekt/volum HSA. Blandingen ble pre-homogenisert for å gi en råemulsjon, og overført til en høytrykks-homogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Den resulterende emulsjon ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform og t-butyl-alkohol ble fjernet under redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetaksel-partikler var 160 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Preparatet precipiterte i løpet av < 24 timer.

EKSEMPEL 9

Dette eksempel viser instabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogeniseringstesting av kolesterol.

51,0 mg docetaksel og 16,5 mg kolesterol ble oppløst i 0,56 ml kloroform:tbutylalkoholblanding. Oppløsningen ble satt til 10,0 ml 5 % vekt/volum HSA. Blandingen ble pre-homogenisert for å gi en råemulsjon, og overført til en høytrykks-homogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Den resulterende emulsjon ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform og t-butyl-alkohol ble fjernet under redusert trykk. Precipitering skjedde i < 24 timer.

EKSEMPEL 10

Dette eksempel viser stabiliteten for docetakselnanopartikler fremstilt ved høytrykkshomogeniseringstesting av natriumcitrat.

50,0 mg docetaksel ble oppløst i 0,56 ml kloroform:t-butylalkoholblanding (10,2:1 på volumbasis). Oppløsningen ble satt til 9,6 ml 5 % vekt/volum HSA inneholdende 10 mM 2,94 % vekt/volum trinatriumcitrat. Blandingen ble prehomogenisert for å gi en råemulsjon, og overført til en høytrykkshomogenisør (Avestin). Emulgeringen ble gjennomført ved 18 000-20 000 psi. Den resulterende emulsjon ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform og t-butylalkohol ble fjernet under redusert trykk. Diameteren for de resulterende docetakselpartikler var 150-225 nm (Z gjennomsnitt, Malvern Zetasizer). Formuleringen var overraskende stabil i > 24 timer uten observerbart precipitat.

EKSEMPEL 11

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat (3,9 %, 133 mM) og natriumklorid (1,75 %, 300 mM).

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA, 3,9 vekt-% natriumcitrat og 1,75 vekt-% natriumklorid til vann for injeksjon og omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 7 vekt-% docetaksel i en solventblanding, 6 volum-%, inneholdende kloroform og etanol og omrørt inntil oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet med en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykks-homogenisert ved 20 000 psi. Kloroform og etanol i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved serie-filtrering (1,2 µm, 0,8 µm og 0,45 µm) og deretter lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon ble homogenisert og var hvitaktig. Partikkelstørrelsesanalysen ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på 165,6 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og meste-parten av partiklene var <0,5 µm. Suspensjonen ble lagret ved både 4 °C og 25 °C. Overraskende var suspensjonen stabil i opp til tre dager ved 4 °C og i > 1 dag ved

25 °C. Suspensjonen viste ingen avsetning eller precipitering, og forandret verken farge eller konsistens. Videre opptrådte det lyofiliserte produkt som en fast kake.

Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Etter rekonstituering hadde partiklene en midlere partikkelstørrelse på 164,6 nm. Den rekonstituerte suspensjon ble lagret ved 4 °C og forble overraskende stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 12

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat (2,9 %, 100 mM) og natriumklorid (1,75 %, 300 mM).

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA, 2,9 vekt-% natriumnitrat og 1,75 vekt-% natriumklorid i vann for injeksjon og så omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 7 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform og etanol og så omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved

20 000 psi. Kloroform og etanol i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering (1,2 µm, 0,8 µm og 0,45 µm) og lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon ble homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på 157,1 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm.

Suspensjonen ble lagret ved både 4 °C og 25 °C. Overraskende var suspensjonen stabil i opp til tre dager ved 4 °C og i > 1 dag ved 25 °C. Suspensjonen viste ikke noen avsetning eller kremdannelse og forandret verken farge eller konsistens.

Det lyofiliserte produkt viste seg som en fast kake. Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Etter rekonstituering hadde partiklene en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 150,9 nm. Den rekonstituerte suspensjon ble lagret ved 4 °C og forble stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 13

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat (3,9 %, 133 mM).

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 3,9 vekt-% natriumcitrat i vann for injeksjon og så omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform og etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Kloroform og etanol i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering (1,2 µm, 0,8 µm, 0,45 µm og 0,22 µm) og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på 131 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm. Overraskende var nanopartikkelsuspensjonen stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 14

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat (11,7 %, 400 mM).

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 11,7 vekt-% natriumcitrat og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en kloroform:etanolblanding og omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml.

Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Kloroform og etanol i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk.

Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering (1,2 µm, 0,8 µm, 0,45 µm og 0,22 µm) og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på 143,5 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm. Suspensjonen ble lagret ved både 4 °C og 25 °C. Overraskende var suspensjonen stabil i opp til tre dager ved 4 °C og i > 1 dag ved 25 °C. Suspensjonen viste ikke noen avsetning eller kremdannelse og forandret verken farge eller konsistens.

Det lyofiliserte produkt viste seg som en fast kake. Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Etter rekonstituering hadde partiklene en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 151,8 nm. Overraskende forble den rekonstituerte suspensjon lagret ved 4 °C og forble stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 15

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat (7,7 %, 200 mM).

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 7,7 vekt-% natriumcitrat og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en kloroform:etanolblanding og omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml.

Den flytende suspensjon er homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på 226,4 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm. Suspensjonen ble lagret ved både 4 °C og 25 °C. Overraskende var suspensjonen stabil i opp til tre dager ved 4 °C og i > 1 dag ved 25 °C. Suspensjonen viste ikke noen avsetning eller kremdannelse og forandret verken farge eller konsistens.

Det lyofiliserte produkt viste seg som en fast kake. Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Etter rekonstituering hadde partiklene en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 211,4 nm. Overraskende forble den rekonstituerte suspensjon lagret ved 4 °C og forble stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 16

Dette eksempel viser stabiliteten for et docetakselnanopartikkelpreparat med citrat:NaCl.

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og natriumcitrat (5,88 %, 200 mM) og NaCl (1,75 %, 300 mM) og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en kloroform:etanolblanding og omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi.

Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på < 200 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm. Suspensjonen ble lagret og overraskende var suspensjonen stabil uten precipitater eller sediment i > 1.

Det lyofiliserte produkt viste seg som en fast kake. Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Den rekonstituerte suspensjon ble lagret og forble stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 17

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og natriumcitrat (2,94 %, 100 mM) og NaCl (2,9 %, 500 mM) og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform:etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på < 200 nm. Prøven ble også undersøkt ved mikroskopi og de fleste partikler var < 0,5 µm. Suspensjonen ble lagret og overraskende var suspensjonen stabil uten precipitater eller sediment i > 1 dag.

Det lyofiliserte produkt syntes som en fast kake. Rekonstitueringen av den lyofiliserte kake tok < 5 min. Den rekonstituerte suspensjon ble lagret og overraskende forble den stabil i > 1 dag.

EKSEMPEL 18

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og natriumcitrat (2,94 %, 100 mM) og NaCl (3,5 %, 600 mM) og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform:etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

EKSEMPEL 19

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og natriumcitrat (1,47 %, 50 mM) og NaCl (2,9 %, 500 mM) og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 5 vekt-% docetaksel i 6 volum-% av en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform:etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 20 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

EKSEMPEL 20

Dette eksempel viser effekten av et vannfritt versus hydratisert docetakselnanopartikkelpreparat med citrat:NaCl.

Den vandige fase ble fremstilt ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 200 mM natriumcitrat og 300 mM NaCl og i vann for injeksjon og omrøring til oppløsning. Den organiske fase for tre forskjellige formuleringer ble fremstilt ved oppløsning av enten vannfri docetaksel, docetakseltrihydrat eller docetakselhemi-hydrat (partielt hydrat) (5 vekt-%) i en 6 volum-% oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform:etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Råemulsjonen ble høytrykks-homogenisert ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble så fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved serie-filtrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en midlere størrelse på < 200 nm. De tre suspensjoner ble lagret og overraskende var suspensjonen inneholdende det vannfrie docetaksel den mest stabile uten precipitat eller sediment i > 1 dag. Begge hydratiserte docetakselpreparater viste precipitat eller sedimentering i < 1 dag. De samme observasjoner ble gjort for den lyofiliserte suspensjon ved rekonstituering. Således ble det bestemt at den vannfrie form av docetaksel var den mest egnede for et nanopartikkeldocetakselpreparat.

EKSEMPEL 20A

Dette eksempel gir en sammenlikning av vannfri docetaksel, docetakseltrihydrat og docetakselhemi-hydrat ved differensialscanderende kalorimetri (DSC).

De tre forskjellige typer docetaksel ble underkastet DSC ved bruk av standardteknikker. Alle viste en smelteendoterm ved rundt 162-166 °C. Imidlertid hadde kun 2 av de hydratiserte materialer en vanndehydratiseringsendoterm mellom rundt 74-80 °C.

EKSEMPEL 20B

Dette eksempel gir en sammenlikning av vannfri docetaksel, docetaksel-trihydrat og docetakselhemihydrat ved røntgenpulverdiffraksjon (XRD).

De tre forskjellige typer docetaksel ble underkastet XRD ved bruk av standardteknikker. De tre materialer viste alle en varietet av skarpe topper som indikerte krystallinitet. Imidlertid viste det vannfrie materialet et forskjellig spektrum sammenliknet med de to hydratiserte materialer. Særlig var en topp som opptrådte ved 2-Θ på 7-8 for den vannfri prøve fraværende fra det hydratiserte materialet. Dette antydet en annen krystallstruktur for det vannfri docetaksel versus hydratiserte docetakseller.

EKSEMPEL 21

Dette eksempel viser graden av hydratiseringspåvirkninger av oppløseligheten av docetaksel og gir en sammenlikning for oppløseligheten av vannfri docetaksel, docetakseltrihydrat og docetakselhemihydrat.

For å sammenlikne hvorvidt de forskjellige typer docetakselmateriale har forskjellige oppløselighetsprofiler som et resultat av deres forskjellige strukturer, ble de forskjellige grader sammenliknet med oppløsningsmidlet acetonitril. Acetonitril ble tilsatt til en fast mengde docetaksel fra forskjellige leverandører for å gi en konsentrasjon på 5 mg/ml på vannfri basis. Den grad med hvilket oppløsningen av de forskjellige docetakseller opptrådte ble observert. Det ble observert at de vannfri docetakseller, fra 2 forskjellige leverandører, oppløste seg fullstendig i løpet av mindre enn 1 minutt. I motsetning til dette ble hydratiserte materialer (trihydrat og partielt hydrat fra 2 forskjellige leverandører) ikke lett oppløst og i tillegg måtte oppløsnings-midlet tilsettes til en sluttkonsentrasjon på 2,5 mg/ml. Under disse ytterligere fortynningsbetingelser var tiden for oppløsning mellom 5 og 10 minutter for de hydratiserte materialene. En tilsvarende observasjon ble foretatt når man benyttet oppløsningsmidlet kloroform.

Således ble det overraskende funnet at graden av hydratisering eller vannfri art i vesentlig grad kan påvirke oppløseligheten for docetaksel.

EKSEMPEL 22

Dette eksempel viser at graden av hydratisering av docetaksel påvirker oppløseligheten og tilveiebringer en sammenlikning av formuleringene av docetakseltrihydrat-, hemihydrat- og vannfri docetaksel i Tween 80.

Det er velkjent at docetaksel formuleres med Tween 80 som en oppløselig-gjører eller emulgator for det kommersielle produkt Taxotere. De forskjellige docetakseller ble oppløst i Tween 80 ved en konsentrasjon av 40 mg/ml (på vannfri basis). 2 ml av disse oppløsninger ble observert med henblikk på stabilitet med tid. Det ble overraskende funnet at etter noen dager ble et sediment eller precipitat observert for den hydratiserte docetaksel men intet precipitat ble observert med det vannfrie docetaksel. Således er det vannfri docetaksel foretrukket i Tween formuleringen. I tillegg kan det være nyttig å benytte en Tween 80 eller ekvivalent surfaktant som er vannfri eller meget lav hva angår vanninnhold som vannfri form av docetaksel som kan absorbere vann for å danne den hydratiserte form som kan gi precipitering.

EKSEMPEL 23

Dette eksempel viser stabiliteten av et docetakselnanopartikkelpreparat med vannfri docetaksel og uten tilsatte stabilisatorer.

Den vandige fase ble preparert ved tilsetning av 5 vekt-% HSA til vann for injeksjon. Den organiske fase ble preparert ved oppløsning av 5 vekt-% vannfri docetaksel i en 6 volum-% blanding inneholdende kloroform og etanol og så omrørt til oppløsning. Langsomt ble den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved

20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper ved redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og deretter lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogenisert og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en gjennomsnittlig størrelse på < 200 µm. Prøven ble også undersøkt mikroskopisk og de fleste partikler var < 0,5 µm. Suspensjonen ble lagret og overraskende var suspensjonen stabil uten precipitater eller sedimentering i rundt 1 dag. Således syntes, i fravær av stabilisatorene Nab-docetaksel, fremstilt med vannfri docetaksel, å være mer stabil enn når den fremstilles med en hydratisert form av docetaksel der stabilitet er meget lavere enn 1 dag og karakteristisk noen timer.

EKSEMPEL 24

Dette eksempel viser fremstillingen av et vannfritt docetakselnanopartikkelpreparat med citrat:NaCl.

Den vandige fase ble preparert ved tilsetning av 8,5 vekt-% HSA og 200 mM natriumcitrat og 300 mM NaCl og i vann for injeksjon, og så omrørt til oppløsning. De organiske materialer ble fremstilt ved oppløsning av 133 mg/ml vannfri docetaksel i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform og etanol (1:1) og omrøring inntil oppløsning. Langsomt ble 6 volum-% organisk fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 200 ml. Råemulsjonen ble høytrykkshomogenisert ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en gjennomsnittlig størrelse på < 200 nm. Suspensjonen ble lagret og viste overraskende intet precipitat eller sediment i > 1 dag. Den samme observasjon ble sett for den lyofiliserte suspensjon etter rekonstituering.

EKSEMPEL 25

Den vandige fase ble preparert ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 200 mM natriumcitrat og 300 mM NaCl og i vann for injekjson, og så omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 160 mg/ml vannfri docetaksel i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform og etanol (1:1) og omrøring inntil oppløsning. Langsomt ble 8 volum-% av den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 200 ml. Råemulsjonen ble underkastet høytrykkshomogenisering ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en gjennomsnittlig størrelse på mindre enn 200 nm. Suspensjonen ble lagret og viste overraskende intet precipitat eller sediment i > 1 dag. Den samme observasjon ble sett for den lyofiliserte suspensjon etter rekonstituering.

EKSEMPEL 26

Den vandige fase ble preparert ved tilsetning av 5 vekt-% HSA og 200 mM natriumcitrat og 300 mM NaCl og i vann for injekjson, og så omrørt til oppløsning. Den organiske fase ble fremstilt ved oppløsning av 160 mg/ml vannfri docetaksel i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende kloroform og etanol (1:1) og omrøring inntil oppløsning. Langsomt ble 8 volum-% av den organiske fase satt til den vandige fase og blandet ved bruk av en rotorstatorblander. Satsstørrelsen var 200 ml. Råemulsjonen ble underkastet høytrykkshomogenisering ved 20 000 psi. Oppløsningsmidlene i emulsjonen ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Ytterligere albumin ble satt til den fordampede suspensjon for å øke albumin:medikamentforholdet til 8:1 på vektbasis. Suspensjonen ble filtrert ved seriefiltrering og så lyofilisert (FTS Tray Freeze Dryer).

Den flytende suspensjon var homogen og offwhite. Partikkelstørrelsesanalyse ble gjennomført ved bruk av en Malvern Zetasizer. Partiklene hadde en gjennomsnittlig størrelse på mindre enn 200 nm. Suspensjonen ble lagret og viste overraskende intet precipitat eller sediment i mer enn en dag. Den samme observasjon ble sett for den lyofiliserte suspensjon etter rekonstituering.

EKSEMPEL 27

Dette eksempel viser virkningen på pH-verdien på stabiliteten av nanopartikkelsuspensjonen, så vel som på den kjemiske nedbrytning av docetaksel.

Formuleringer av nanopartikkeldocetaksel ble fremstilt som beskrevet i eksemplene ovenfor. Effekten av pH-verdien på disse formuleringer ble testet mellom pH4 og pH 9. Økning av pH-verdien over pH 6 ble funnet å øke den fysiske stabilitet som måles uttrykt ved nanopartikkelstørrelse og sedimentering av formuleringen mens samtidig mengden nedbrytning av docetaksel til 7-epi docetaksel økes ved romtemperatur. Et optimalt pH-område der både fysisk stabilitet og kjemisk stabilitet er akseptabelt, ble således funnet å være mellom 6-8,5. En mer foretrukken pH område var 6,5-8 og et høyst foretrukket område ble funnet å være pH 7,25-7,75.

EKSEMPEL 28

Dette eksempel sammenliknet stabiliteten for Nab-docetaksel fremstilt med enten hydratiserte former av docetaksel eller vannfri docetaksel i nærværet eller fraværet av egnede stabilisatorer.

Stabiliteten for disse preparater ble undersøkt visuelt før lyofilisering og etter rekonstituering av de lyofiliserte preparatene. I tillegg ble stabiliteten for de lyofiliserte preparater (inneholdende stabilisatorer) etter rekonstituering, evaluert ved forskjellige konsentrasjoner av docetaksel i den rekonstituerte suspensjon. Resultatene er angitt i tabellene 1-3 nedenfor.

Tabell 1. Stabilitetsevaluering av Nab-docetakselnanopartikkelsuspensjon før lyofilisering

Som vist i tabell 1 var stabiliteten for Nab-docetaksel, fremstilt ved bruk av vannfri docetakel, signifikant bedre enn Nab-docetaksel fremstilt ved bruk av hydratiserte former av docetaksel uansett eller ikke om stabilisatorer var til stede i formuleringen.

Tilsetning av stabilisatorer (200 mM citrat:300 mM NaCl) forbedret signifikant stabiliteten for Nab-docetakselpreparater som ikke inneholdt stabilisator.

Tilsetning av stabilisatorer forbedret stabiliteten for Nab-docetakselpreparater fremstilt fra docetakseltrihydrat.

Tabell 2. Rekonstitueringsstabilitet for Nab-docetaksellyofilisert pulver inneholdende stabilisator (citrat 200 mM:NaCl 300 mM) rekonstituert til 5 mg/ml docetaksel i vann for injeksjon

Kode: 1 - ingen sedimentering

2 - litt sedimentering

3 - mer sedimentering

4 - tykk sedimentering

5 - fullstendig sedimentering

Tabell 3. Rekonstitueringsstabilitet av Nab-docetaksellyofilisert pulver inneholdende stabilisator (citrat 200 mM:NaCl 300 mM) rekonstituert til 1 mg/ml docetaksel i vann for injeksjon

Kode: 1 - ingen sedimentering

2 - litt sedimentering

3 - mer sedimentering

4 - tykk sedimentering

5 - fullstendig sedimentering

Som vist i tabellene 2 og 3 ble stabiliteten for rekonstituert Nab-docetakselholdige stabilisatorer signifikant forbedret ved en høyere konsentrasjon på 5 mg/ml docetaksel versus en lavere konsentrasjon på rundt 1 mg/ml docetaksel. Stabiliteten for den rekonstituerte Nab-docetakselformulering inneholdende stabilisatorer, fremstilt med vannfri docetaksel, er signifikant bedre enn Nab-docetaksel fremstilt med docetakseltrihydrat.

EKSEMPEL 29

Dette eksempel viser toksisitetsprofilene for nanopartikkelalbumin-formuleringer av docetaksel (Nab-docetaksel) versus Taxotere.

Maksimumtolerert dose (MTD) for Nab-docetaksel og Taxotere® (Tween 80-docetaksel) ble bestemt ved bruk av en doseeskaleringsstudie i nakne mus. Nakne mus med en gruppestørrelse på 10 per gruppe, ble behandlet med en økende dose av Taxotere (0 mg/kg, 7 mg/kg, 15 mg/kg, 22 mg/kg, 33 mg/kg og 50 mg/kg) ved bruk av q4dx3 plan. Nakne mus med gruppestørrelse 6 per gruppe ble behandlet med en økende dose Nab-docetaksel (0 mg/kg, 15 mg/kg, 22 mg/kg, 33 mg/kg, 50 mg/kg og 75 mg/kg) ved bruk av q4dx3 plan. Dyr ble veid annenhver dag. Maksimalt kroppsvekttap ble plottet versus dose og tilpasset ved bruk av en Hill likning. MTD definert som vekttap lik 20 % ble beregnet ved bruk av de tilpassede data. MTD var 2,3 ganger høyere for Nabdocetaksel versus Taxotere (Tween 80 docetaksel). MTD'ene var 47,2 mg/kg og 20,6 mg/kg for Nab-docetaksel henholdsvis Taxotere.

EKSEMPEL 30

Dette eksempel viser antitumoreffektiviteten for forbindelsens nanopartikkeldocetaksel (Nab-docetaksel) med stabilisator, versus Taxotere.

Effektiviteten for Nab-docetaksel (fremstilt med 200 mM citrat og

300 mM NaCl) ble sammenliknet mot Taxotere i en xenografttumormodell i nakne mus med human HCT-116 kolontumor. 10 mus per gruppe ble benyttet for studien. Taxotere ble dosert ved 15 mg/kg og Nab-docetaksel dosert ved 22 mg/kg, begge i henhold til en q4dx3 plan. Nab-docetaksel (22 mg/kg) var mer effektivt ved tumorsuppresjon enn Taxotere (15 mg/kg, MTD) med p < 0,0001. I tillegg viste Nab-docetaksel større terapeutisk indeks enn Taxotere da maksimalt vekttap i Taxotere-gruppen var 20 %, mens den for Nab-docetaksel var rundt 17 %, på tross av en 50 % høyere dose.

EKSEMPEL 31

Dette eksempel viser en infusjonsstudie av Nab-docetaksel

(200 mM citrat:300 mM NaCl).

En studie i rotter ble gjennomført med 5 min. infusjon av Nab-docetaksel, med økende infusjonsmengder av Nab-docetakselformulering inneholdende rundt

200 mM citrat:300 mM NaCl. En 5 min. infusjon i rotter kan anses ekvivalent med 30 min. infusjon i mennesker.

Maksimal sikkerhetsinfusjonsmengde var ~ 0,5 ml/min. Dette er ekvivalent til 0,23 mmol/kg/min. eller 68 mg/kg/min. citrat for 5 min. infusjon i rotter. Overført til en human dose var dette ekvivalent med rundt 170 mg docetaksel/m<2>i en 30 min. infusjon.

EKSEMPEL 32

Dette eksempel viser blodkompatibiliteten for 5 mg/ml Nab-docetaksel (200 mM citrat:300 mM NaCl).

En in vitro hemolysestudie i rotteblod ble gjennomført ved bruk av en placeboformulering (med alle komponenter bortsett fra docetaksel) og Nab-docetakselformuleringen. Placeboet forårsaket ingen hemolyse selv ved de høyeste rotteblod:placeboforhold på 1:1. Nab-docetakselformuleringen interfererte med absorpsjonsavlesningen på grunn av den karakteristiske lysspredning for nanopartikler, men når egnede bakgrunn/kontroller ble gjennomført ble ingen hemolyse detektert ved de høyeste rotteblod:Nab-docetakselforhold på 1:1. Dette viser at Nab-docetaksel med stabilisator som indikert er kompatibel med rotteblod.

EKSEMPEL 33

Dette eksempel tilveiebringer en pilotmultippeldoseeskaleringsstudie i rotter. Alle Nab-docetakselformuleringer som beskrives her inneholder 200 mM citrat og

300 mM NaCl.

For å sammenlikne sikkerheten mellom Nab-docetakselformulering med Taxotereformuleringen ble rotter dosert med enten Tween 80 docetaksel (samme formulering som Taxotere) eller Nab-docetaksel ved 5,0, 10,0, 15,0, 30,0 og 50 mg/kg ved bruk av en 10 minutters infusjon gjennom innliggende jugulære katetere på dagene 0, 4 og 8 for til sammen tre behandlinger. Saltoppløsning (1 ml/kg/min.) ble benyttet som en kontroll.

Hvert dyr ble observert og veid daglig i løp av dagene 0-25. Kroppsvekten ble notert daglig for hvert behandlede dyr. Tegn på klinisk forstyrrelse ble notert daglig. Blod ble samlet på dagene 13, 16 og dag 25 i EDTA-behandlede rør og underkastet differensialanalyse. Nekropsi ble gjennomført på dag 25.

Resultatet av studien er vist i tabell 4. Som vist i tabellen tolererte dyrene i alle dosegrupper den første behandling uten akutt- eller infusjonsrelaterte toksisiteter, selv ved den høyeste dose på 50 mg/kg. Imidlertid overlevde kun dyrene ved det laveste dosenivået på 5 mg/kg og kontrollsaltoppløsningen inntil slutten av forsøket (alle tre behandlinger). Alle dyr som fikk høyere doser døde enten mellom den andre og tredje dose eller etter den tredje dose.

Tabell 4: Vekttap og mortalitet i en doseeskaleringsstudie

Vekttap av de behandlede dyr er vist i figur 1. Neutropenisammenlikning ved

5 mg/kg docetaksel dose for Nab-docetaksel og Tween 80-docetaksel er vist i figur 2. Vekttap for Nab-docetaksel 5 mg/kg overlevende gruppe var signifikant mindre enn den til 5 mg/kg Tween-docetakselgruppen (p=0,02+, ANOVA). Dette var parallelt ved signifikant høyere alvorlig neuropeni for Tween-docetaksel (5 mg/kg) versus Nab docetaksel (5 mg/kg), p<0,0001, ANOVA, figur 2) på dag 13. Nekroskopi ved slutten av forsøket (dag 25) i den overlevende 5 mg/kg gruppe viste abnormaliteter i 2/3 dyr i Tween-docetakselgruppen (ett tilfelle av melkefluidakkumulering i den toraiske kavitet og ett tilfelle med abnormal miltadhering til abdominalveggen, mage og pankreas). Nabdocetaksel (5 mg/kg)- og saltoppløsningsdyr var normale.

Denne pilotstudie viste signifikant forbedring i sikkerhet for Nab-docetaksel uttrykt ved totalt kroppsvekttap. Neutropeni var signifikant høyere for Tween-docetaksel.

EKSEMPEL 34

Dette eksempel viser blodkinetikken for Nab-docetaksel. Alle Nab-docetakselformuleringer som beskrevet her inneholder 200 mM citrat og 300 mM NaCl.

Rotter ble delt i seks grupper med 3 i hver. På dag 1 ble hvert dyr veid og gitt en enkelt, intravenøs dose av den egnede gjenstand som vist nedenfor:

Gruppe A: Taxotere, 10 mg/kg

Gruppe B: Taxotere, 20 mg/kg

Gruppe C: Taxotere, 30 mg/kg

Gruppe D: Nab-Taxotere, 10 mg/kg

Gruppe E: Nab-Taxotere, 20 mg/kg

Gruppe F: Nab-Taxotere, 30 mg/kg

Testgjenstandene ble administrert over en 10 /- 1 minutt infusjonsperiode. 200 µl blodprøver ble samlet fra halevenen av hver rotte ved de følgende intervaller: før infusjon (bunnlinje); under infusjon (5 minutter inn i infusjonen, t = -5 min.); og ved fullføring av infusjon (t = 0). Blod ble også samlet ved de følgende tidspunkter etter ferdig infusjon: 5, 10 henholdsvis 20 minutter; 40 ± 3 minutter; 2 timer ± 5 minut-ter; 3 timer ± 10 minutter; 4 timer ± 10 minutter; 8 timer ± 10 minutter; 24 ±1 time;

48 ± 1 time; og 120 ± 2 timer. Blodprøver ble samlet i grønntopp (natriumheparin) rør og behandlet for samling av plasma ved sentrifugering ved rundt 2 000 omdreininger per minutt i rundt 10 minutter. Plasmaprøver ble lagret og frosset inntil shipoing på tørr is til ALTA Analytical (El Dorado Hills, CA) for LC/MS analyse av docetaksel-nivåene.

Resultatene av forsøkene er vist i figur 3 og tabell 5. Det var ingen signifikante forskjeller mellom PK profilene for Nab-docetaksel versus Taxotere ved 10 mg/kg.

Imidlertid var forskjellene mellom Nab-docetaksel og Taxotere signifikant ved

20 mg/kg med Cmaks og AUC, 53 % henholdsvis 70 % Taxotere, og Vz og Vss var 177 %, henholdsvis 243 % Taxotere. Ved 30 mg/kg var nok en gang differansen signifikant med Cmaks og AUC for Nab-docetaksel 46 %, henholdsvis 47 % for Taxotere og Vz- og Vss var henholdsvis 225 %, henholdsvis 375 % Taxotere.

Tabell 5: PK parametre for Nab-docetaksel og Taxotere

Når AUC ble plottet versus dose var ikke-lineariteten for Taxotere klart åpenbar, med Nab-docetaksel AUC som lineær i forhold til dosen (figur 3D). Dette kan forklares ved den micelldannende egenskap for Tween 80, den høye oppløselighet for docetaksel i den hydrofobe micellkjerne og tilsvarende sekvestrering av docetaksel i plasmaet (6). Videre kan den hurtige vevfordeling for Nab-docetaksel også forklares ved anvendelse av den albumin:kaveolære medierte transcytose via endoteliale celler, en prosess som tidligere er beskrevet for Abraxane (Nab-paklitaksel).

PK data antyder at Tween 80 i Taxotere viser sekvestrering av docetaksel i plasma tilsvarende det som ses med Cremophor EL når det gjelder taksol. Dette resulterte i høyere Cmaks og AUC verdier og lavere volumer av fordeling for Taxotere enn for Nab-docetaksel. PK-verdien for Nab-docetaksel er lineær mens den for Tween 80-docetaksel (Taxotere) er ikke-lineær med henlikk på dose. Dosene som beskrives her, det vil si 10 mg/kg, 20 mg/kg og 30 mg/kg, er ekvivalente med en human dosering på rundt 60 mg/m<2>, rundt 120 mg/m<2>, og rundt 180 mg/m<2>. Typisk er det lineære området for PK av Nab-docetaksel rundt 10-180 mg/m<2>.

EKSEMPEL 35

Dette eksempel viser inhiberingen av medikament-albumininteraksjon ved surfaktanter som Tween 80. Forsøket ble foretatt ved bruk av et fluorescent-merket paklitaksel (Flutax) som et surrogat for paklitaksel:docetaksel. Flutax ble påvist å ha tilsvarende binding til albumin som paklitaksel.

HSA ble immobilisert på 96 brønners plastmikroplate. Det immobiliserte albumin ble omsatt i 1 time med konstant konsentrasjon av Flutax og økende konsentrasjoner av solventer (Cremophor EL:EtOH, Tween 80 og TPGS). Ikke-bundede ligander ble vasket av med buffer. Bundede ligander ble kvantitert ved bruk av et fluorometer. IC50 ble bestemt ved bruk av en eksponentiell nedbrytningslikning.

Resultatene av forsøket er vist i figur 4. Som vist i figur 4 ble en albumin:paklitakselinteraksjon inhibert av oppløsningsmidlet som vanligvis benyttes i formuleringen av vannoppløselig medikament som Cremophor EL:EtOH, Tween 80 og TPGS (IC50 av 0,009 %, 0,003 % henholdsvis 0,008 %). Fullstendig inhibering skjedde ved 0,02 % eller 0,2 µl Tween 80/ml. Dette er klinisk relevant siden Taxotere-behandlede pasienter viste en 0,07-0,41 µl Tween 80/ml blod ved slutten av medikamentinfusjonen.

Dette forsøk viser at Tween 80 i Taxotereformuleringen kan inhibere binding av docetaksel til albumin og forhindre den endoteliale transcytose via den gp60:kaveolære mekanisme. PK data i de ovenfor angitte studier understøtter også denne observasjon. EKSEMPEL 36

Dette eksempel gir evaluering av antitumoraktivitet av Nab-docetaksel mot H29 kolonkarsinomxenograft i atymisk, nakne mus. Musene ble delt i en kontroll-gruppe og Nab-docetakselgruppen (N = 4 mus per gruppe, hver med bilaterale tumorer). Alle Nabdocetakselformuleringer som beskrevet her inneholder

200 mM citrat og 300 mM NaCl).

Kort sagt ble H29 tumorer implantert subkutant i atymiske, nakne mus, tillatt å vokse til 100 mm<3>og deretter behandlet med enten kontrollen (intet medikament) eller Nab-docetaksel (15 mg/kg, q4dx3, iv bolus). Tumorstørrelse og kroppsvektmålinger ble oppnådd tre ganger ukentlig plottet i figur 5.

Som vist i figur 5 var den signifikante inhibering av HT29 tumor in vivo, p<0,0001 versus kontroll, ANOVA. Ved 15 mg/kg dose av Nab-docetaksel antydet det midlere vekttap mellom 10-20 % at denne dose kan være nær MTD for Nab-docetaksel. MTD for Taxotere er rapportert til å være 15 mg/kg ved dette opplegg.

EKSEMPEL 37

Dette eksempel sammenliknet antitumoraktiviteten av Nab-docetaksel og Taxotere ved bruk av HCT116 kolonkarsinomxenograften i atymiske nakne mus med en 50 % høyere dose av Nab-docetaksel sammenliknet med Taxotere. Musene ble delt i kontrollgruppe, Nab-docetakselgruppen og Taxoteregruppen (N = 10 mus per gruppe).

Alle Nab-docetakselformuleringer som beskrevet her inneholder 200 mM citrat og 300 mM NaCl.

Kort sagt ble antitumoraktivitet for Nab-docetaksel og Taxotere sammenliknet ved doser på 22 mg/kg q4x3 og 15 mg/kg q4x3, i HCT116 kolonkarsinomxenograften. Resultatene av forsøkene er vist i figur 6.

Som vist i figur 6 viste både Nab-docetaksel og Taxotere tumorinhibering med henblikk på kontrollen. Som vist nedenfor ble tumorinhibering forbedret med Nabdocetaksel versus Taxotere (p=0,03, ANOVA) og vekttapet var noe lavere, men ikke statistisk signifikant (p=ns, ANOVA) mellom de to gruppene.

I denne pilotstudie var antitumoraktiviteten for Nab-docetaksel overlegen den til Taxotere. Musene tolererte 50 % høyere docetakseldose for Nab-docetaksel med noe lavere total kroppsvekt sammenliknet med Taxotere.

EKSEMPEL 38

Dette eksempel sammenlikner toksisiteten for et Nab-docetakselpreparat med stabilisatorer (citrat:NaCl) versus Taxotere (Tween-docetaksel) i rotter som gis en enkelt dose av hvert preparat.

Sprague-Dawley hannrotter (160-180 g, n=3/gruppe) ble infusert med Taxotere, eller Nab-docetaksel (citrat:NaCl). Infusjonstiden var 10 minutter og de følgende dosenivåer av docetaksel ble benyttet: 25, 50, 75, 100 og 125 mg/kg. Dyrene ble veid og fulgt daglig for tegn på toksisitet eller mortalitet. Prosent mortalitet (%) etter 7 dagers behandling, er vist i tabell 6.

Tabell 6. Prosent mortalitet i rotter behandlet med Taxotere og Nab-docetaksel

Som vist i tabell 6 var Nab-docetakselformuleringen signifikant mindre toksisk enn Taxotere (Tween-docetaksel). Denne effekt var spesielt utpreget ved doser på 25, henholdsvis 50 mg/kg. LD50 ble beregnet til å være 63 mg/kg for Nab-docetaksel versus rundt 12,5 mg/kg for Tween-docetaksel.

EKSEMPEL 39

Dette eksempel viser effektiviteten av Nab-docetaksel ved behandling av prostatacancer i en PC3 prostataxenografttumormodell.

PC3 tumor ble implantert subkutant i atymiske, nakne mus, tillatt å vokse til 100 mm<3>og så behandlet med q4 x 3, i.v. med enten saltoppløsningen eller Nab-docetaksel (10, 15, 20 eller 30 mg/kg) eller Tween-docetaksel (10 mg/kg). Seks mus i hver gruppe ble evaluert.

Resultatene av studien er vist i figur 7. Alle seks Tween-docetakselbehandlede mus døde i løpet av studien. I motsetning til dette ble Nab-docetaksel godt tolerert ved alle dosenivåer. Det var kun en død ved 15 mg/kg og ingen ble observert ved de høyere dosenivåer på 20 mg/kg, henholdsvis 30 mg/kg. Tumorsuppresjon ble observert ved alle dosenivåer av Nab-docetaksel. Særlig var det ved 30 mg/kg dosen seks av seks fullstendige regresjoner.

Selv om oppfinnelsen er beskrevet i detalj som illustrasjon og eksempel for klarhets- og forståelsesskyld, skal det være klart for fagmannen at visse mindre forandringer og modifikasjoner kan gjennomføres. Derfor skal beskrivelsen og eksemplene ikke tolkes som begrensende for oppfinnelsens ramme.

Claims

Patentkrav

1. En sammensetning som omfatter nanopartikler som omfatter docetaxel og en biokompatibel polymer, hvor docetaxel-en anvendt til fremstilling av sammensetningen er i vannfri form, og hvor sammensetningen er fri av surfaktant.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvor den biokompatible polymeren er et bærerprotein.

3. Sammensetning ifølge krav 2, hvor bærerproteinet er albumin.

4. Sammensetning ifølge krav 3, hvor albuminet er humant serumalbumin.

5. Sammensetning ifølge krav 3 eller 4, hvor vektforholdet av albuminet og docetaxel i sammensetningen er ca. 18:1 eller mindre.

6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor nanopartiklene har en gjennomsnittlig størrelse på ikke større enn ca. 200 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer).

7. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor sammensetningen er en lyofilisert sammensetning eller en flytende suspensjon.

8. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor sammensetningen videre omfatter et stabiliseringsmiddel, og hvor stabiliseringsmiddelet er et chelateringsmiddel.

9. Sammensetning ifølge krav 8, hvor stabiliseringsmiddelet er noe av edetat, maleinsyre, pentetat, trometamin og blandinger derav.

10. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor sammensetningen videre omfatter et stabiliseringsmiddel, og hvor stabiliseringsmiddelet er natriumglukonat eller natriumpyrofosfat.

11. En forseglet beholder som omfatter en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10.

12. Sett omfattende en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, som videre omfatter en instruksjon for anvendelse av sammensetningen for behandling av kreft.

13. Anvendelse av en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

14. Sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1-10 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft.