CN115003284A - 白蛋白和雷帕霉素的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物(比如药物组合物)和这种组合物的商业批，所述组合物包括包含白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒。所述组合物(比如药物组合物)具有特定的物理化学特性并且特别适合用于治疗疾病比如癌症。还提供了所述组合物(比如药物组合物)的制备方法和使用方法。

Description

白蛋白和雷帕霉素的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月28日提交的美国临时申请号62/927,047和2019年11月15日提交的美国临时申请号62/936,212的优先权；出于所有目的，它们中的每一篇都通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了含有具有白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒的组合物，以及含有白蛋白和雷帕霉素的乳液。进一步描述了制备这种组合物和乳液和/或控制这种组合物和乳液的质量的方法。
背景技术
雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，其充当细胞中信号传导的中心枢纽以整合细胞内和细胞外信号并调节细胞生长和稳态。mTOR通路的激活与细胞增殖和存活有关，而mTOR信号通路的抑制会导致炎症和细胞死亡。mTOR信号通路的失调与越来越多的人类疾病有关，包括癌症和自身免疫性疾病。因此，mTOR抑制剂已在治疗多种病理病症比如实体瘤、血液恶性肿瘤、器官移植、再狭窄和类风湿性关节炎中得到广泛应用。
雷帕霉素，又称西罗莫司(INN/USAN)，是一种用于预防器官移植中的排斥反应的免疫抑制药物；它在肾移植中特别有用。雷帕霉素洗脱支架在美国被批准用于治疗冠状动脉再狭窄。此外，雷帕霉素已被证明是各种细胞系和动物模型中肿瘤生长的有效抑制剂。其他利莫斯(limus)药物，比如雷帕霉素的类似物，已被设计用于改善雷帕霉素的药代动力学和药效学特性。例如，西罗莫司在美国和欧洲被批准用于治疗肾细胞癌。依维莫司在美国被批准用于治疗晚期乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、晚期肾细胞癌和与结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。雷帕霉素的作用方式是结合胞质蛋白FK结合蛋白12(FKBP12)，并且雷帕霉素-FKBP12复合物又通过直接与mTOR复合物1(mTORC1)结合来抑制mTOR通路。
基于白蛋白的纳米颗粒组合物已被开发为用于递送基本上不溶于水的药物的药物递送系统。参见例如US 5,916,596、6,506,405、6,749,868、6,537,579、7,820,788和7,923,536。以商品名
Figure BDA0003714566430000011
销售的Nab-紫杉醇是一种白蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂，已在美国和其他多个国家获批用于治疗转移性乳腺癌、胰腺癌和肺癌。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本文描述了包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒组合物、药物组合物和乳液，以及这种纳米颗粒组合物、药物组合物和乳液的商业批。还描述了制备这种纳米颗粒组合物、药物组合物和乳液的方法，以及使用这种纳米颗粒组合物、药物组合物(包括例如用于治疗癌症)和乳液的方法。此外，本文描述了评估用于人类个体的药物组合物的适用性的方法，以及处理鉴定为适合用于人类个体的药物组合物(和这种药物组合物的商业批)的方法。
纳米颗粒组合物的参数，例如本文中描述的那些，可用于确保组合物制造过程中的一致性。纳米颗粒含有雷帕霉素，一种已知对癌症治疗有效的药物，并且药物的可预测释放对于可靠的治疗很重要。一致制造的纳米颗粒预期具有一致的药物释放曲线。制造方案的改变，例如在商业批生产期间扩大规模，可能导致纳米颗粒组合物的物理和功能参数发生变化。本文描述了纳米颗粒组合物的商业批和用于制造纳米颗粒组合物的商业批的乳液的商业批，其物理和功能参数已针对这种商业批确定。
本文描述的纳米颗粒组合物可以包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包含雷帕霉素的核和包含白蛋白的涂层。
在纳米颗粒组合物或这种纳米颗粒组合物的商业批中，当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在组合物的纳米颗粒部分中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、将纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒部分中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒部分中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在组合物的非纳米颗粒部分中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。按组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，纳米颗粒组合物可以进一步表征为具有小于3％为山高雷帕霉素形式。
在纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批的另一个表征中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈单体白蛋白或二聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式或纳米颗粒部分中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。对于非纳米颗粒部分，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和/或非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。在整个组合物中，当通过对组合物进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比时，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式，和/或组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。按组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，纳米颗粒组合物可以进一步表征为具有小于3％为山高雷帕霉素形式。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒部分中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒部分中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒部分中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，使用尺寸排阻色谱法来确定多聚白蛋白、二聚白蛋白或单体白蛋白的百分比。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小。在一些实施方式中，纳米颗粒的体积加权平均粒径为约50nm至约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小。在一些实施方式中，纳米颗粒的Z均粒径为约50nm至约200nm。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒的多分散性指数小于0.2。在一些实施方式中，纳米颗粒的多分散性指数为约0.03至约0.2。在一些实施方式中，纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒部分中白蛋白的重量百分比为约25％至约45％。在一些实施方式中，纳米颗粒部分中雷帕霉素的重量百分比为约55％至约75％。在一些实施方式中，纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。
在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物，比如粉末。在一些实施方式中，纳米颗粒已经从干燥组合物再悬浮。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的在非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的在纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的在非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL。在一些实施方式中，组合物的在纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物在25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，组合物在4℃下稳定至少24小时。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括小于5μg/mL的氯仿。在一些实施方式中，组合物包括氯仿。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，组合物具有无定形形态，如通过X射线衍射测量冻干形式的所述组合物的结晶度所确定的。在一些实施方式中，纳米颗粒具有无定形形态，如通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度所确定的。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态，如通过拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法所确定的。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒部分中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒的至少一部分是非球形的。在一些实施方式中，组合物中至少20％的纳米颗粒是非球形的。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，与按重量计纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比，纳米颗粒组合物包括纳米颗粒中少于约3％的山高雷帕霉素。在一些实施方式中，与按重量计纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比，纳米颗粒组合物包括纳米颗粒中大于约0.2％的山高雷帕霉素。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中约3％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物是无菌的。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物已经通过过滤灭菌。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器内。在一些实施方式中，密封容器是密封小瓶或密封袋。
在纳米颗粒组合物的一些实施方式中，纳米颗粒组合物是药物组合物。
本文还描述了一种乳液(例如，商业批中的乳液)，包括：分散的有机相，其包括纳米液滴，该纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白。
在乳液的一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。
在乳液的一些实施方式中，有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约500mg/mL。在一些实施方式中，乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。在一些实施方式中，水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。在一些实施方式中，乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。
在乳液的一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。
在乳液的一些实施方式中，纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。在一些实施方式中，纳米液滴具有约50nm至约200nm的Z均粒径。
在乳液的一些实施方式中，在将乳液在4℃下储存约4小时之后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在乳液的一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。
本文还描述了制备纳米颗粒悬浮液的方法。该方法可以包括从乳液除去有机溶剂以制备纳米颗粒悬浮液，乳液包括：分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白。在一些实施方式中，使用刮膜蒸发器或旋转蒸发器除去有机溶剂。蒸发器可以是连续蒸发器或间歇蒸发器。连续蒸发器是这样的蒸发器，其中进料流和产物流是连续的，并且它们的浓度大致保持恒定，进料流有一致的输入。间歇蒸发器是这样的蒸发器，其中进料流和产物流是不连续的。在一些实施方式中，用连续蒸发器除去有机溶剂。在一些实施方式中，用间歇蒸发器除去有机溶剂。在一些实施方式中，该方法进一步包括通过匀化有机相和水相来形成乳液。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。在一些实施方式中，有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约500mg/mL。在一些实施方式中，乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。在一些实施方式中，水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。在一些实施方式中，乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。在一些实施方式中，纳米液滴具有约50nm至约200nm的Z均粒径。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，在除去有机溶剂之前将乳液储存在约2℃和约8℃之间。在一些实施方式中，乳液储存约4小时或约24小时。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，该方法进一步包括在形成乳液之前过滤有机相、水相或二者。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，使用高压匀化器将有机相和水相匀化。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，该方法进一步包括将包括白蛋白的溶液加入纳米颗粒悬浮液中。在一些实施方式中，添加包括白蛋白的溶液将纳米颗粒悬浮液中白蛋白与雷帕霉素的重量比调节至约1:1和约10:1之间。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，该方法进一步包括过滤纳米颗粒悬浮液。
在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，该方法进一步包括冻干纳米颗粒悬浮液。在制备纳米颗粒悬浮液的一些实施方式中，该方法进一步将纳米颗粒悬浮液加入一个或多个小瓶中。在一些实施方式中，该方法包括在将纳米颗粒悬浮液加入一个或多个小瓶中之后冻干纳米颗粒悬浮液。
本文还描述了评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法，其中药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括测量药物组合物的质量控制参数；和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的质量控制参数在质量控制阈值内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，该方法进一步包括将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离，其中质量控制参数包括纳米颗粒或非纳米颗粒部分的质量控制参数。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包含雷帕霉素的核和包含白蛋白的涂层。质量控制参数可以是本文描述的用于纳米颗粒组合物的多个参数的任何参数或组合，例如，如通过本文描述的相应方法评估的。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约70％至约85％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约5％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约9％至约20％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括非纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约0.5％至约5％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约80％至约95％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约4％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中多聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中多聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约0.5％至约5％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约80％至约95％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约4％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，使用尺寸排阻色谱法来确定多聚白蛋白、二聚白蛋白或单体白蛋白的百分比。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的体积加权平均粒径；并且纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的体积加权平均粒径；并且纳米颗粒的体积加权平均粒径为约50nm至约200nm表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的Z均粒径；并且纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的Z均粒径；并且Z均粒径为约50nm至约200nm表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的多分散性指数；并且纳米颗粒的多分散性指数小于0.3表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的多分散性指数；并且纳米颗粒的多分散性指数为约0.03至约0.3表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)；并且纳米颗粒的粒径分布跨度为约1.2或更少表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒部分中白蛋白的重量百分比为约25％至约45％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中雷帕霉素的重量百分比；并且纳米颗粒部分中雷帕霉素的重量百分比为约55％至约75％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；并且纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比；并且组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的百分比；并且组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的百分比为约95％或更多表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的纳米颗粒部分中雷帕霉素的百分比；并且组合物的纳米颗粒部分中雷帕霉素的百分比为约98％或更多表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，药物组合物由干燥的纳米颗粒组合物比如粉末重构。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中白蛋白的浓度；并且组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；并且组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；并且组合物的纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约1.8mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物中雷帕霉素的浓度；并且组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；并且组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；并且组合物的纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的渗透压；并且组合物的渗透压为约300mOSm/kg至约350mOSm/kg表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的粘度；并且组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的稳定性；并且组合物在25℃下稳定至少24小时表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的稳定性；并且组合物在4℃下稳定至少24小时表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的pH；并且组合物的pH为约6.0至约7.5表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，使用叔丁醇制备组合物，并且其中质量控制参数包括叔丁醇的浓度；并且叔丁醇的浓度小于10μg/mL的叔丁醇表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，使用氯仿制备组合物，并且其中：质量控制参数包括氯仿的浓度；并且叔丁醇的浓度小于5μg/mL的氯仿表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的ζ电位；并且纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的形态，其中通过X射线衍射测量冻干形式的组合物的结晶度来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的形态，其中通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括组合物的形态，其中通过拉曼光谱法、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒部分中的白蛋白的相互作用；并且鉴定的纳米颗粒部分中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒部分中的白蛋白之间的相互作用表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括一部分非球形的纳米颗粒；并且鉴定纳米颗粒的至少一部分为非球形的表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括一部分非球形的纳米颗粒；并且鉴定纳米颗粒的至少20％为非球形的表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒部分中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的重量百分比；并且纳米颗粒部分中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的重量百分比为小于2.5％的山高雷帕霉素表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，质量控制参数包括在药物组合物中为游离雷帕霉素的雷帕霉素的百分比；并且在药物组合物中为游离雷帕霉素的雷帕霉素的百分比为小于3％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
在评估药物组合物的适用性的一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。
本文还提供了放行(release)药物组合物的商业批的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：使用商业批样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，并且如果药物组合物适合用于医疗用途，则放行商业批。
本文进一步提供了一种处理药物组合物样品以验证该样品适合用于人类个体中的医疗用途的方法，该药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：从商业批获得样品；和使用商业批样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性。
还描述了制备药物组合物以供放行的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性；鉴定适合用于人类个体中的医疗用途的药物组合物；和包装药物组合物以供放行。在一些实施方式中，包装药物组合物包括冻干药物组合物。在一些实施方式中，包装药物组合物包括将药物组合物填充在容器中。在一些实施方式中，该方法包括密封容器。
附图说明
图1描绘了批次#11(左上)、批次#1(右上)、批次#3(左中)、仅人白蛋白(右中)或批次#2(底部)在52,000倍放大率(0.21nm/像素)下的Cryo-TEM图像。
图2描绘了批次#11在21,000倍放大率下的Cryo-TEM图像，其中观察到具有不均匀内部密度的不规则形状颗粒(底部箭头)、具有均匀密度的球形颗粒(左上箭头)和小的圆形颗粒(右上箭头)。
图3描绘了批次#1在21,000倍放大率下的Cryo-TEM图像，其中观察到具有不均匀内部密度的不规则形状颗粒(顶部箭头)、具有均匀密度的球形颗粒(底部箭头)和小圆形颗粒(中间箭头)。
图4描绘了通过尺寸排阻色谱法(SEC)测量的包括雷帕霉素和白蛋白的药物组合物(批次#1，在5℃下储存12个月后)的代表性色谱图。在色谱上显示了对应于单体、二聚体、多聚体和寡聚体的峰(可以通过合适的技术比如质谱法识别)。
图5描绘了光散射强度(kcps)随来自包括包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒的药物组合物的重构悬浮液的雷帕霉素浓度的变化。当悬浮液被稀释到低于雷帕霉素溶解度的浓度时，纳米颗粒完全分解和溶解(参见图表左侧的7-8个数据点)。然而，当将悬浮液稀释至高于雷帕霉素溶解度的浓度时，纳米颗粒仅部分分解和溶解，并且观察到光散射(参见图上右侧的4-5个数据点)。高于雷帕霉素的溶解点(计算为在0.9％盐水溶液中16.1±1.8μg/ml)，光散射强度随着雷帕霉素浓度的增加而线性增加。
图6描绘了包括包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒的药物组合物(批次#2；重构前在5℃下储存32个月)的重构悬浮液的溶解曲线，雷帕霉素浓度为5μg/ml(顶部线)或25μg/ml(底部线)。
图7描绘了包括包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒药物组合物的(批次#2；重构前在25℃/60％RH下储存32个月)重构悬浮液的溶解曲线，雷帕霉素浓度为5μg/ml(顶部线)或25μg/ml(底部线)。
图8描绘了包括包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒的药物组合物(批次#4)的重构悬浮液的溶解曲线，雷帕霉素浓度为5μg/ml(顶部线)或25μg/ml(底部线)。
图9描绘了雷帕霉素纳米颗粒药品中总人白蛋白的寡聚体分布的SEC-UV色谱图。标记为“多聚体”的峰对应于除寡聚体外的白蛋白多聚体。
图10描绘了雷帕霉素纳米颗粒药品中人白蛋白的非纳米颗粒部分的寡聚体分布的SEC-UV色谱图。标记为“多聚体”的峰对应于除寡聚体外的白蛋白多聚体。
图11描绘了雷帕霉素纳米颗粒药品中人白蛋白的纳米颗粒部分的寡聚体分布的SEC-UV色谱图。标记为“多聚体”的峰对应于除寡聚体外的白蛋白多聚体。
具体实施方式
本文描述了包括白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)，或纳米颗粒组合物的商业批。纳米颗粒包括纳米颗粒中彼此缔合的白蛋白和雷帕霉素。例如，纳米颗粒可以包括包含白蛋白的涂层和包含雷帕霉素的核。组合物可进一步包括非纳米颗粒部分，其包括未包括在纳米颗粒部分内的白蛋白和雷帕霉素。即，组合物可以包括组合物的纳米颗粒部分中的纳米颗粒结合的白蛋白和纳米颗粒结合的雷帕霉素，和组合物的非纳米颗粒部分中的非纳米颗粒白蛋白和非纳米颗粒雷帕霉素。如本文中使用的，“在纳米颗粒中”与“在纳米颗粒部分中”同义使用。
本文进一步描述的是稳定乳液，其包括有机相纳米液滴，该纳米液滴含有分散在含有白蛋白的连续水相中的有机溶剂和雷帕霉素。乳液可用于例如通过根据本文中描述的制造方法从乳液中除去有机溶剂来制造纳米颗粒组合物。
此外，本文描述了药物制剂的质量控制过程，其可用于确保药物组合物适合用于人类个体中的医疗用途。例如，药物组合物可以在药物组合物的商业批放行之前进行质量控制过程，这有助于确保药物组合物的安全性和有效性。该过程可以包括测量组合物的质量控制参数(即，表明其医疗用途适用性的组合物的独特特征)，以及将测得的质量控制参数与质量控制阈值进行比较。如果测量的参数在阈值内，则该比较表明该药物组合物适合用于人类个体中的医疗用途。
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批可具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。上面讨论的物理化学参数可以影响基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的药物释放和递送，并且因此构成组合物的独特特性。
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批可具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或多聚体(例如，三聚体)占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。上面讨论的物理化学参数可以影响基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的药物释放和递送，并且因此构成组合物的独特特性。
本文中描述的乳液(比如商业批中的乳液)包括有机相纳米液滴，其含有有机溶剂(比如氯仿和/或叔丁醇等)和雷帕霉素，分散在含有白蛋白的连续水相中。这种乳液可以具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)给定溶剂在有机相中的有机溶剂混合物中的百分比(例如，体积百分比)；(2)两种或更多种溶剂在有机相中的有机溶剂混合物中的相对比例；(3)有机相中雷帕霉素的浓度；(4)乳液中雷帕霉素的浓度；(5)乳液水相中白蛋白的浓度；(6)乳液中白蛋白的浓度；(7)乳液中有机相的相分数；和/或(8)纳米液滴的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布。
本文公开的组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批可用于治疗各种疾病，比如癌症。因此，本文进一步提供了使用这种组合物(比如药物组合物)治疗包括癌症的疾病的方法。还提供了包括本文中描述的组合物(比如药物组合物)并用于本文中描述的方法的试剂盒、商业批、药物和剂型。
本文提供的某些示例性实施方式公开了药物组合物。应当理解，这些是示例性组合物，并且这些描述同样适合用于并描述本文提供的本发明的其他组合物，比如具有这些示例性实施方式中定义的任何特征的组合物。
在本申请中，描述和定义了基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物的特征和性质。在某些实施方式中，这些特征和性质也被描述为质量控制参数。在这些描述中，组合物可以是组合物的制造批次的形式。应当理解，批次样品的评估(诸如例如，包括多个小瓶的批次中的单个小瓶)可用于评估整个制造批次的组合物的特征或性质。可替代地，在一些实施方式中，可以评估制造批次的多个样品并将结果平均以评估整个批次的特定特征或性质。除非另有说明，对“组合物”、“药物组合物”和/或“商业批”等的提及包括对组合物、药物组合物、商业批等的制造批次的提及。
定义
如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一(a)”、“或(or)”和“所述(the)”包括复数指示物。
本文提及“约”某个值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。此外，本文使用的术语“约X-Y”与“约X至约Y”具有相同的含义。此外，在任何数字系列之前使用“约”包括“约”该系列中列举的每个数字。例如，提及“约X、Y或Z”的描述旨在描述“约X、约Y或约Z”。
“白蛋白二聚体”或“二聚白蛋白”是指具有两个且仅两个白蛋白单元的白蛋白种类。
“白蛋白单体”或“单体白蛋白”是指具有一个且仅一个白蛋白单元的白蛋白种类。
“白蛋白多聚体”或“多聚白蛋白”是指具有比白蛋白单体和白蛋白二聚体更高的分子量的白蛋白种类。
“白蛋白三聚体”或“三聚白蛋白”是指具有三个且仅三个白蛋白单元的白蛋白种类。
“白蛋白寡聚体”是指与在与白蛋白二聚体相关的峰和较高分子量的多聚白蛋白种类之间观察到的基于UV吸光度的尺寸排阻色谱峰相关的较低分子量的多聚白蛋白种类。图9-11图解了示例性尺寸排阻色谱图，其中峰标记为单体、二聚体、寡聚体和多聚体(除寡聚体外)。
“游离雷帕霉素”用于描述组合物中不在纳米颗粒中又不与组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白结合的雷帕霉素。
描述为“在纳米颗粒中”的材料是指在任何构造中作为纳米颗粒的一部分的材料。因此，该材料可以包覆在纳米颗粒的表面上、在纳米颗粒的核内或嵌入纳米颗粒内或其混合物。描述为在组合物的“非纳米颗粒部分中”的材料是指组合物中不“在纳米颗粒中”的材料。
术语“个体”是指哺乳动物并且包括但不限于人、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。
本文使用的术语“纳米颗粒”是指固体颗粒。术语“纳米液滴”用于指液体颗粒，例如在水包油或其他乳液的上下文中。
应当理解，本文描述的方面和实施方式包括“由……组成(consisting)”和/或“基本上由……组成(consisting essentially of)”方面和实施方式。
应理解，提及组合物中的相对百分比假定组合物中所有组分的组合总百分比加起来为100。还应理解，一种或多种组分的相对百分比可以向上或向下调整，使得组合物中各组分的百分比合计为100，前提是任何特定组分的百分比不超出为该组分规定的范围限制。
基于白蛋白的纳米颗粒组合物
本文中描述的纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括雷帕霉素和白蛋白的非纳米颗粒部分。纳米颗粒的雷帕霉素和白蛋白在纳米颗粒中彼此缔合。例如，纳米颗粒可以包括具有白蛋白的涂层，该涂层围绕包括雷帕霉素的核。在组合物的非纳米颗粒部分中，雷帕霉素和白蛋白可以或可以不彼此缔合(即，雷帕霉素可以与白蛋白处于可逆结合平衡)，但不以形成纳米颗粒的方式彼此缔合。纳米颗粒的白蛋白可以进一步区别于组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白；例如，纳米颗粒中白蛋白的寡聚体分布可能不同于组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的寡聚体分布。
纳米颗粒的白蛋白与纳米颗粒的雷帕霉素缔合，使得纳米颗粒悬浮液具有高浓度的雷帕霉素，这使得该组合物可以用作治疗某些疾病比如癌症的药物组合物。可以配制、过滤或以其他方式处理制造的纳米颗粒(其可以例如使用本文中描述的方法制备)以获得药物组合物，该药物组合物可以适合用于人类个体中的医疗用途。
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批可具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸钠和/或N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批可具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批具有以下不同特征中的一种或多种：(1)组合物中总白蛋白的约80％至约95％(或如本文进一步提供的)为单体白蛋白的形式；(2)组合物中总白蛋白的约4％至约15％(或如本文进一步提供的)为二聚白蛋白的形式；(3)组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％(或如本文进一步提供的)为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；(4)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1(或如本文进一步提供的)；(5)组合物中总雷帕霉素的约90％或更多(或如本文进一步提供的)在纳米颗粒中；(6)组合物中总白蛋白的约90％或更多(或如本文进一步提供的)在纳米颗粒的非纳米颗粒部分中；(7)组合物包括浓度小于约10μg/mL或小于约10ppm(或如本文进一步提供的)的叔丁醇；(8)组合物包括浓度小于约5μg/mL或小于约5ppm(或如本文进一步提供的)的氯仿；(9)组合物包括白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)；(10)在用0.2微米过滤器过滤组合物后组合物中至少约80％或更多(或如本文进一步提供的)的雷帕霉素是可回收的；(11)组合物稳定至少24小时；和/或(12)组合物中少于约5％的总雷帕霉素既在组合物的非纳米颗粒部分中，又不与组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白结合。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且纳米颗粒组合物可以具有以下不同特征中的一种或多种(除了先前描述的不同特征中的任一种之外或代替先前描述的不同特征中的任一种)：(1)组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(或如本文进一步提供的)；(2)组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(或如本文进一步提供的，比如约1mg/mL至约7mg/mL)；(3)组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(或如本文另外提供的)；(4)组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP(或如本文另外提供的)；和/或(5)组合物的pH为约6.0至约7.5(或如本文另外提供的)。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批具有以下不同特征中的一种或多种：(1)组合物中总白蛋白的约80％至约95％(或如本文进一步提供的)为单体白蛋白的形式；(2)组合物中总白蛋白的约4％至约15％(或如本文进一步提供的)为二聚白蛋白的形式；(3)组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式；(4)组合物中总白蛋白的约2％至约7％(或如本文进一步提供的)为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；(5)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1(或如本文进一步提供的)；(6)组合物中总雷帕霉素的约90％或更多(或如本文进一步提供的)在纳米颗粒中；(7)组合物中总白蛋白的约90％或更多(或如本文进一步提供的)在纳米颗粒的非纳米颗粒部分中；(8)组合物包括浓度小于约10μg/mL或小于约10ppm(或如本文进一步提供的)的叔丁醇；(9)组合物包括浓度小于约5μg/mL或小于约5ppm(或如本文进一步提供的)的氯仿；(10)组合物包括白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)；(11)在用0.2微米过滤器过滤组合物后组合物中至少约80％或更多(或如本文进一步提供的)的雷帕霉素是可回收的；(12)组合物稳定至少24小时；和/或(13)组合物中少于约5％的总雷帕霉素既在组合物的非纳米颗粒部分中，又不与组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白结合。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且纳米颗粒组合物可以具有以下不同特征中的一种或多种(除了先前描述的不同特征中的任一种之外或代替先前描述的不同特征中的任一种)：(1)组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(或如本文进一步提供的)；(2)组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(或如本文进一步提供的，比如约1mg/mL至约7mg/mL)；(3)组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(或如本文另外提供的)；(4)组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP(或如本文另外提供的)；和/或(5)组合物的pH为约6.0至约7.5(或如本文另外提供的)。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒或商业批的组合物的纳米颗粒具有以下不同特征中的一种或多种：(1)纳米颗粒中约70％至约85％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白单体的形式；(2)纳米颗粒中约9％至约20％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式；(3)纳米颗粒中约5％至约15％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式；(4)纳米颗粒具有约200nm或更小(或如本文另外提供的，比如在约50nm和约200nm之间)的体积加权平均粒径和/或Z均粒径；(5)纳米颗粒具有小于约0.2(或如本文另外提供的，比如在约0.03和约0.2之间)的多分散性指数；(6)粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2(或如本文另外提供的)；(7)纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白(或如本文另外提供的)；(8)纳米颗粒为按重量计约55％至约75％的雷帕霉素(或如本文另外提供的)；(9)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4(或如本文另外提供的)；(10)组合物中纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV(或如本文另外提供的)；(11)纳米颗粒具有无定形形态；(12)纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态；(13)纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用；(14)组合物中纳米颗粒的至少一部分(比如至少20％，或如本文另外提供的)是非球形的；和/或(15)相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素按重量计的总和，纳米颗粒包括小于约2.5％的山高雷帕霉素(或如本文另外提供的，比如在约0.2％和约2.5％之间)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且在一些实施方式中，纳米颗粒悬浮液中纳米颗粒中的白蛋白的浓度为约1.8mg/mL至约3mg/mL(或如本文另外提供的)。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒或商业批的组合物的纳米颗粒具有以下不同特征中的一种或多种：(1)纳米颗粒中约25％至约50％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白单体的形式；(2)纳米颗粒中约5％至约16％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式；(3)纳米颗粒中约1％至约4.5％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式；(4)纳米颗粒中约42％至约60％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式；(5)纳米颗粒具有约200nm或更小(或如本文另外提供的，比如在约50nm和约200nm之间)的体积加权平均粒径和/或Z均粒径；(6)纳米颗粒具有小于约0.2(或如本文另外提供的，比如在约0.03和约0.2之间)的多分散性指数；(7)粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2(或如本文另外提供的)；(8)纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白(或如本文另外提供的)；(9)纳米颗粒为按重量计约55％至约75％的雷帕霉素(或如本文另外提供的)；(10)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4(或如本文另外提供的)；(11)组合物中纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV(或如本文另外提供的)；(12)纳米颗粒具有无定形形态；(13)纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态；(14)纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用；(15)组合物中纳米颗粒的至少一部分(比如至少20％，或如本文另外提供的)是非球形的；和/或(16)相较于按重量计山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和，纳米颗粒包括小于约2.5％的山高雷帕霉素(或如本文另外提供的，比如在约0.2％和约2.5％之间)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且在一些实施方式中纳米颗粒悬浮液中纳米颗粒中的白蛋白的浓度为约1.8mg/mL至约3mg/mL(或如本文另外提供的)。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分或商业批的组合物的非纳米颗粒部分具有以下不同特征中的一种或多种：(1)组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白单体的形式；(2)组合物的非纳米颗粒部分中约5％至约14％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式；和/或(3)组合物的非纳米颗粒部分中约1％至约5％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且纳米颗粒悬浮液的非纳米颗粒部分可以具有以下不同特征中的一种或多种(除了先前描述的不同特征中的任一种之外或代替先前描述的不同特征中的任一种)：(1)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度在约30mg/mL和约100mg/mL之间(或如本文另外提供的)；和/或(2)非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL(或如本文另外提供的)。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分或商业批的组合物的非纳米颗粒部分具有以下不同特征中的一种或多种：(1)组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白单体的形式；(2)组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式；和/或(3)组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％(或如本文另外提供的)的白蛋白为寡聚体的形式；(4)组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％(或如本文另外提供的)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物可以是纳米颗粒悬浮液，并且纳米颗粒悬浮液的非纳米颗粒部分可以具有以下不同特征中的一种或多种(除了先前描述的不同特征中的任一种之外或代替先前描述的不同特征中的任一种)：(1)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度在约30mg/mL和约100mg/mL之间(或如本文另外提供的)；和/或(2)非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL(或如本文另外提供的)。
本文中描述的组合物(比如药物组合物)或商业批的组合物(比如药物组合物)可以是液体(例如，作为纳米颗粒悬浮液)或粉末形式。例如，在一些实施方式中，组合物为液体纳米颗粒悬浮液(例如在冻干之前)。在一些实施方式中，组合物为重构的悬浮液(例如，在水溶液比如盐水溶液中)。在一些实施方式中，组合物是干燥的，比如冻干的。冻干组合物通常为白色或淡黄色冻干饼，其可破碎成松散粉末和/或重构为水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是无菌的。在一些实施方式中，组合物容纳在密封容器比如密封小瓶(例如，玻璃小瓶)或密封袋内。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤是无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)纳米颗粒，其包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包括雷帕霉素的核，和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约65％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约65％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1％至约4.5％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒组合物中约3％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1％至约4.5％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1％至约4.5％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为多聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
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在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中约1％或更少的雷帕霉素组合物是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中约1％或更少的雷帕霉素组合物是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素小于按重量计1％(比如约0.5％至约1％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计1％(比如约0.5％至约1％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度或纳米颗粒组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
组合物中白蛋白的寡聚状态
本文中描述的组合物(比如药物组合物)或纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的商业批中的白蛋白可以具有一系列寡聚形式和分布。如本文中所使用的，寡聚体分布是指白蛋白单体、二聚体和/或多聚体(包括白蛋白的三聚体和/或寡聚体)在总组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的相对比例。任何给定的白蛋白种类可以是白蛋白单体、白蛋白二聚体或白蛋白多聚体(包括白蛋白的三聚体和/或寡聚体)的形式。组合物、纳米颗粒或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白可以处于这些寡聚状态之一。与纳米颗粒结合的白蛋白的寡聚体分布(例如在纳米颗粒内或涂覆纳米颗粒)可能会影响颗粒稳定性、溶解度、溶解速率和体内分布，并且因此影响组合物对药物应用的适用性。此外，由于交联白蛋白(例如，白蛋白二聚体、三聚体、寡聚体、多聚体和除寡聚体之外的多聚体)的白蛋白-雷帕霉素结合比白蛋白单体更大，因此纳米颗粒上白蛋白的寡聚状态也可能影响基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物的体内行为。
纳米颗粒中白蛋白的寡聚体分布可以不同于组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的寡聚体分布。例如，与纳米颗粒相比，组合物的非纳米颗粒部分中单体白蛋白的部分可以更大，纳米颗粒中的二聚白蛋白部分可以大于组合物的非纳米颗粒部分，和/或纳米颗粒中的多聚(包括三聚和/或寡聚白蛋白)白蛋白的部分可以大于组合物的非纳米颗粒部分。
可以使用尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒组合物(或纳米颗粒组合物组分，例如组合物的纳米颗粒或非纳米颗粒部分)的寡聚体分布。可以将检测器(例如，UV吸收检测器或多角度光散射(MALS)检测器)连接到尺寸排阻柱来检测从尺寸排阻柱洗脱的白蛋白种类。随着单体、二聚体和三聚体种类从尺寸排阻柱洗脱，MALS可以有效地区分它们。例如，可以使用流动相(例如，盐水流动相)通过尺寸排阻色谱法对纳米颗粒组合物进行分析，并且可以使用MALS检测器来确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白形式的白蛋白的百分比(即，为单体、二聚和三聚白蛋白种类总和的比例)。纳米颗粒组合物的单独组分(即，纳米颗粒或非纳米颗粒部分)的白蛋白分布可以类似地通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)来确定。可以将非纳米颗粒部分从分离的纳米颗粒中倾析出来，并使用流动相(例如，盐水流动相)进行尺寸排阻色谱法，并且可以使用MALS检测器来确定组合物的非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白形式的白蛋白的百分比(即，为单体、二聚和三聚白蛋白种类总和的比例)。可以将纳米颗粒再悬浮(例如，在盐水中)并且使用流动相(例如，盐水流动相)对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法，并且可以使用MALS检测器来确定纳米颗粒中呈单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白形式的白蛋白的百分比(即，为单体、二聚和三聚白蛋白种类总和的比例)。当对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱时，纳米颗粒中的一部分白蛋白从再悬浮的纳米颗粒中解离出来，并作为纳米颗粒中白蛋白的寡聚体分布的代表；完整的纳米颗粒和未解离的白蛋白可能会在流动相的空隙体积中流过尺寸排阻柱，并且不被视为白蛋白分布分析的一部分。
纳米颗粒组合物(或组分，比如非纳米颗粒部分或纳米颗粒)的白蛋白寡聚体分布也可以或可替代地使用尺寸排阻色谱法(例如，使用与UV吸收检测器连接的流动相，其可含有具有可混溶的有机溶剂比如7.5％甲醇的水性缓冲剂)来确定，以确定呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白的百分比。例如，可以使用流动相(例如，7.5％甲醇的水性缓冲剂)对纳米颗粒组合物进行尺寸排阻色谱法，并且UV吸收部分检测器可用于确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比。纳米颗粒组合物的单独组分(即，纳米颗粒或非纳米颗粒部分)的白蛋白分布可以类似地通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)来确定。可以将非纳米颗粒部分从分离的纳米颗粒中倾析出来，并使用流动相(例如，7.5％甲醇的水性缓冲剂)进行尺寸排阻色谱法，并使用UV吸收检测器来确定组合物的非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比。可以将纳米颗粒溶解(例如，在大量盐水或甲醇和盐水的混合物中)并且使用流动相(例如，7.5％甲醇的水性缓冲剂)对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法，并且可使用UV吸收检测器来确定组合物的纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和除寡聚白蛋白之外的多聚白蛋白形式的白蛋白百分比。
在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％(比如约80-83％、约83-86％、约86-89％、约89-92％或约92-95％或这样的范围的组合)为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的约任一项为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)相较于组合物中总白蛋白的的百分比可以确定为在组合物中总的单体白蛋白、二聚白蛋白和聚合(或三聚)白蛋白的总和中的百分比。可以通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的百分比。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式；纳米颗粒组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式；和纳米颗粒组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％(比如约80-83％、约83-86％、约86-89％、约89-92％或约92-95％或这样的范围的组合)为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％的约任一者为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％(比如0.3-1％、1-2％或约2-3％或这样的范围的组合)为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约0.3％、1％、2％或3％为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约2％至约7％(比如约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％、约4.5-5％、约5-5.5％、约5.5-6％、约6-6.5％或约6.5-7％或这样的范围的组合)为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％或7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为白蛋白寡聚体的形式，和组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)相较于组合物中的总白蛋白的百分比可以确定为在组合物中总的单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。可以通过溶解纳米颗粒并使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在组合物中的百分比。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约70％至约85％(比如约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％、约78-80％、约80-82％或约82-85％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中约9％至约20％(比如约9-11％、约11-13％、约13-15％、约15-17％或约17-20％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约5％至约15％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％或约13-15％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在纳米颗粒中的百分比可以确定为在纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)，将纳米颗粒再悬浮(例如，在水溶液比如盐水中)，并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在纳米颗粒中的百分比。
在一些实施方式中，纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；并且纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，纳米颗粒中约25％至约50％(比如约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％或约45-50％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中约5％至约16％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％、约13-15％或约15-16％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中约1％至约4.5％(比如约1-2％、约2-3％、约3-4％或约4-4.5％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为寡聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％或约4.5％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约42％至约60％(比如约42-45％、约45-48％、约48-51％、约51-54％、约54-57％或约57-60％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约25-50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，组合物的纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在纳米颗粒中的百分比可以确定为在纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)，溶解纳米颗粒，并使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在纳米颗粒中的百分比。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(比如约80％至约82％、约82％至约84％、约84％至约86％、约86％至约88％、约88％至约90％、约90％至约92％或约90％至约93％中的任一者或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的任一者的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在非纳米颗粒部分中的百分比可以确定为在非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非颗粒部分分离(例如，通过离心)，并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在非纳米颗粒部分中的百分比。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约83％至约92％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约1.5％至约3％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约83％至约92％的白蛋白为单体白蛋白的形式；纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中约1.5％至约3％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(比如约80％至约82％、约82％至约84％、约84％至约86％、约86％至约88％、约88％至约90％、约90％至约92％或约90％至约93％中的任一者或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的任一者的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％(比如约0.5-1％、约1-2％、约2-3％或约3-4％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％或4％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或约2.5-3％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式，和组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在非纳米颗粒部分中的百分比可以确定为在非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)，并使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对上清液(即，非纳米颗粒部分)进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的百分比。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约85％(比如少于约85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％或71％)的白蛋白为单体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约20％(比如少于约20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％或9％中的任一者)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约15％(比如小于约15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％或6％中的任一者)的白蛋白为多聚体(或三聚体)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约85％的白蛋白为单体的形式，组合物的纳米颗粒中少于约20％的白蛋白为二聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中少于约15％的白蛋白为多聚体的形式。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约50％(比如少于约50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％或25％)的白蛋白为单体的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中少于约16％(比如小于约16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％或8％中的任一者)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中少于4.5％(比如少于约4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％或1％中的任一者)的白蛋白为寡聚体的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中少于约60％(比如少于约60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％或45％中的任一者)的白蛋白为多聚体(除寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中少于约50％的白蛋白为单体的形式，组合物的纳米颗粒中少于约16％的白蛋白为二聚体的形式，组合物的纳米颗粒中少于约4.5％的白蛋白为寡聚体的形式，和组合物的纳米颗粒中少于约60％的白蛋白为多聚体(除寡聚体外)的形式。
在一些实施方式中，本文中描述的组合物中总白蛋白、组合物的纳米颗粒中的白蛋白，和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白的寡聚状态在储存后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)基本上没有变化。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白单体的百分比增加不超过约1％、5％、10％、15％、20％或25％中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白二聚体的百分比增加不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白多聚体的百分比增加不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白单体的百分比减小不超过约1％、5％、10％、15％、20％或25％中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白二聚体的百分比减小不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物、组合物的纳米颗粒和/或组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白多聚体的百分比减小不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25°或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前和重构之后评估组合物来确定寡聚体分布的稳定性，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
可以通过任何合适的方式，包括通过尺寸排阻色谱法，比如凝胶渗透色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳(例如十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳，SDS-PAGE)或本领域已知的其他方法来确定组合物中白蛋白的寡聚状态。例如，可以通过例如超速离心或凝胶过滤色谱法将组合物的纳米颗粒中的白蛋白与不与纳米颗粒结合的游离白蛋白(即，非纳米颗粒部分中的白蛋白)分离来确定纳米颗粒和/或非纳米颗粒部分的寡聚状态。通过例如尺寸排阻色谱法分析白蛋白的后续方法可用于确定纳米颗粒上呈单体、二聚体和/或多聚体(包括三聚体)形式的白蛋白的量。可以基于在进行色谱法(比如尺寸排阻色谱法)时白蛋白的不同保留时间来确定不同类别的白蛋白。可以例如通过渗透色谱法来确认组分的分布。
在一些实施方式中，尺寸排阻色谱法的分离范围为约10,000至约500,000道尔顿。在一些实施方式中，使用TSKgel G3000 SWXL柱运行尺寸排阻色谱法。在一些实施方式中，使用TOSOH TSKgel G3000 SWXL、7.8×300mm、5μm或等效的柱运行尺寸排阻色谱法。在一些实施方式中，使用BioSep-S3000柱运行尺寸排阻色谱法。在一些实施方式中，尺寸排阻色谱法以约1mL/min的流速运行。在一些实施方式中，尺寸排阻色谱法在环境温度下运行。在一些实施方式中，尺寸排阻色谱法在室温下以约1mL/min的流速用TOSOH TSKgel G3000SWXL、7.8×300mm、5μm或等效的柱运行。
在一些实施方式中，可以通过比较纳米颗粒中单体白蛋白的量与纳米颗粒中白蛋白的总量来确定纳米颗粒中呈单体形式的白蛋白的百分比。在一些实施方式中，可以通过比较纳米颗粒中二聚白蛋白的量与纳米颗粒中白蛋白的总量来确定纳米颗粒中呈白蛋白二聚体形式的白蛋白的百分比。在一些实施方式中，可以通过比较纳米颗粒中多聚白蛋白的量与纳米颗粒中白蛋白的总量来确定纳米颗粒中呈白蛋白多聚体形式的白蛋白的百分比。
在示例性方法中，单体、二聚和三聚白蛋白在总组合物、纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的百分比被分别确定为在总组合物、纳米颗粒和非颗粒部分中单体、二聚和三聚白蛋白的总和中的百分比。通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体、二聚和三聚白蛋白在总组合物中的百分比。为了确定单体、二聚和三聚白蛋白在纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的百分比，首先通过离心将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离以形成纳米颗粒部分(即，沉淀)和非纳米颗粒部分(即，上清液)。为了确定单体、二聚和三聚白蛋白在纳米颗粒部分中的百分比，将沉淀再悬浮在水溶液比如盐水中，并使用与MALS检测器连接的水性流动相(比如盐水)进行SEC。为了确定单体、二聚和三聚白蛋白在非纳米颗粒部分中的百分比，使用与MALS检测器连接的水性流动相(比如盐水)对上清液进行SEC。
在示例性方法中，单体、二聚和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在总组合物、纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的百分比被分别确定为在总组合物、纳米颗粒和非颗粒部分中单体、二聚和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的总和中的百分比。通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体、二聚和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在总组合物中的百分比。为了确定单体、二聚和三聚白蛋白(或三聚白蛋白)在纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的百分比，首先通过离心将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离以形成纳米颗粒部分(即，沉淀)和非纳米颗粒部分(即，上清液)。为了确定单体、二聚和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在纳米颗粒部分中的百分比，将颗粒再悬浮在水溶液比如盐水中，并使用与MALS检测器连接的水性流动相(比如生理盐水)进行SEC。为了确定单体、二聚和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在非纳米颗粒部分中的百分比，使用与MALS检测器连接的水性流动相(比如盐水)对上清液进行SEC。
在示例性方法中，单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在总组合物、纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的百分比被分别确定为在总组合物、纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。通过使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在总组合物中的百分比。为了确定纳米颗粒和非纳米颗粒部分中单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的百分比，首先通过离心将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离以形成纳米颗粒部分(即，沉淀)和非纳米颗粒部分(即，上清液)。为了确定单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在纳米颗粒中的百分比，将沉淀中的纳米颗粒溶解，并且然后使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)进行SEC。为了确定单体、二聚、寡聚和多聚白蛋白(寡聚白蛋白除外)在非纳米颗粒部分中的百分比，使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对上清液进行SEC。
粒径
本文中描述的基于白蛋白的雷帕霉素组合物(比如药物组合物)中的纳米颗粒可以具有特定的粒径范围。粒径影响纳米颗粒的溶解速率，控制纳米颗粒的溶解度，并有助于纳米颗粒的功能行为。本文中描述的组合物可以具有确定的纳米颗粒粒径分布。可以根据本领域已知的方法来确定粒径和/或粒径分布。粒径和/或分布可以基于例如体积加权平均粒径或粒径分布或Z均粒径或粒径分布。
即使特定尺寸范围(即，特定“箱框(bin)”)内的颗粒数量相似，体积分布可导致组合物中较大比例的纳米颗粒体积被具有更高直径的纳米颗粒包含。为确保分析中仅包括含药物的白蛋白-雷帕霉素纳米颗粒，在确定体积加权粒径或分布时，可以排除由小圆形颗粒和/或大白蛋白聚集体所包含的体积。例如，在一些实施方式中，粒径的评估，比如组合物中纳米颗粒的平均体积加权粒径，排除了在它们的最长尺寸上直径小于20nm的那些颗粒。在一些实施方式中，粒径比如组合物中纳米颗粒的平均体积加权粒径的评估不包括在它们的最长尺寸上直径大于200nm的颗粒。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中纳米颗粒的体积加权平均粒径少于约200nm，比如在约50nm和约200nm之间。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径可以为约200nm或更小、约190nm或更小、约180nm或更小、约170nm或更小、约160nm或更小、约150nm或更小、约140nm或更小、约130nm或更小、约120nm或更小、约110nm或更小、约100nm或更小、约90nm或更小、约80nm或更小、约70nm或更小、或约60nm。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均体积加权粒径为约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm、约200-210nm、约210-220nm或约220-230nm。
在一些实施方式中，纳米颗粒的体积加权平均粒径为约90-100nm。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中纳米颗粒的Z均粒径小于约200nm，比如在约50nm和约200nm之间。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的Z均粒径可以为约200nm或更小、约190nm或更小、约180nm或更小、约170nm或更小、约160nm或更小、约150nm或更小、约140nm或更小、约130nm或更小、约120nm或更小、约110nm或更小、约100nm或更小、约90nm或更小、约80nm或更小、约70nm或更小、或约60nm。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的Z均粒径为约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm、约200-210nm、约210-220nm或约220-230nm。
在一些实施方式中，纳米颗粒的Z均粒径为约85nm至约95nm。
在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒体积的5％被具有小于约65nm，比如小于约60nm、55nm、50nm或45nm中的任一者的粒径的纳米颗粒包含。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒体积的95％被具有小于约180nm，比如小于约175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm或130nm中的任一者的粒径的纳米颗粒包含。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒体积的95％被具有大于45nm，比如大于约50nm、55nm、60nm或65nm中的任一者的粒径的纳米颗粒包含。
纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的物理化学特性部分地取决于粒径的跨度。粒径分布的分布可以通过多分散性指数(也称为“分散度”)进一步定义。多分散指数(PDI)描述了纳米颗粒尺寸分布的不均匀程度。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有小于约0.3的多分散性指数。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有小于约0.3、0.25、0.2、0.15、0.1或0.05中的任一者的多分散性指数。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约0.03-0.05、0.05-0.07、0.07-0.09、0.09-0.11、0.11-0.13、0.13-0.15、0.15-0.17、0.17-0.2、0.2-0.25、0.25-0.3、0.05-0.09、0.09-0.13、0.13-0.17、0.17-0.25、0.06-0.08、0.08-0.12、0.12-0.16、0.16-0.18、0.18-0.22、0.22-0.28、0.28-0.3、0.06-0.12、0.12-0.18、0.18-0.3、0.05-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2或0.2-0.3中的任一者的多分散性指数。在一些实施方式中，纳米颗粒的多分散性指数为约0.14至约0.16。
参数((Dv95-Dv5)/Dv50)描述了纳米颗粒的粒径分布的跨度。Dv50是指体积加权中值粒径。Dv95是指所有纳米颗粒体积的95％都包含在具有较小直径的纳米颗粒中的颗粒直径。Dv5是指所有纳米颗粒体积的5％包含在具有较小直径的纳米颗粒中的颗粒直径。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约0.8至约1.5的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8中的任一者的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1、1-1.1、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4、0.8-1.0、0.9-1.1、1.0-1.2、1.1-1.3、1.2-1.4、1.3-1.5、0.7-1.0、0.8-1.1、0.9-1.2、1.0-1.3、1.1-1.4、1.2-1.5、0.7-1.1、0.8-1.2、0.9-1.3、1.0-1.4、1.1-1.5、0.7-1.2、0.8-1.3、0.9-1.4、0.9-1.5、0.7-1.3、0.8-1.4、0.9-1.5或1.0-1.6中的任一者的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)。在一些实施方式中，Dv95、Dv5和/或Dv50的计算不包括在它们的最长尺寸上直径小于20nm的颗粒。在一些实施方式中，Dv95、Dv5和/或Dv50的计算不包括在它们的最长尺寸上具有大于200nm的直径的颗粒。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约0.8至约1.2的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)。
可以理解，完美球体的形状可以由单个值即半径或直径来描述。在一些实施方式中，纳米颗粒的半径或直径表示为纳米颗粒最长尺寸的半径或直径。在一些实施方式中，纳米颗粒的半径或直径表示为纳米颗粒的多个尺寸的平均值。
在一些实施方式中，粒径通过动态光散射法来确定。在一些实施方式中，粒径通过使用激光衍射技术的体积加权算术平均粒径(D4,3)来确定。在一些实施方式中，粒径通过盘式离心法来确定。在一些实施方式中，粒径由可调电阻脉冲传感(TRPS)来确定。在一些实施方式中，粒径通过激光衍射偏振强度微分散射(LD PIDS)来确定。LD-PIDS特别适合用于确定亚微米尺寸范围内的纳米颗粒的尺寸。在一些实施方式中，粒径通过蔗糖梯度离心确定。在一些实施方式中，粒径通过分析离心来确定。
纳米颗粒中白蛋白的重量百分比
本文中描述的组合物的纳米颗粒包括纳米颗粒中的白蛋白(比如纳米颗粒的涂层中)。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒为按重量计约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-29％、约29-30％、约30-31％、约31-32％、约32-33％、约33-34％、约34-35％、约35-36％、约36-37％、约37-38％、约38-39％、约39-40％、约40-41％、约41-42％、约42-43％、约43-44％或约44-45％(或这样的范围的任意组合)的白蛋白。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒包括按重量计约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括按重量计约32％至约38％的白蛋白。
纳米颗粒中白蛋白的重量百分比(即，为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比)是指与纳米颗粒的干重相比白蛋白的重量。通常，为了确定纳米颗粒中白蛋白的重量百分比，确定纳米颗粒中白蛋白的量和纳米颗粒的总干重。纳米颗粒中白蛋白的量可以通过例如色谱法比如尺寸排阻色谱法或分光光度测定来确定。在一些实施方式中，纳米颗粒中白蛋白的量通过例如超速离心或凝胶过滤色谱法将组合物中的纳米颗粒与纳米颗粒中未缔合的游离白蛋白(即，组合物的非纳米颗粒部分中不含白蛋白)分离来确定。通过例如反相色谱法或尺寸排阻色谱法然后分光光度测定来分析纳米颗粒中白蛋白的后续方法可用于确定纳米颗粒中白蛋白的量。
在一些实施方式中，纳米颗粒部分的总干重通过纳米颗粒中白蛋白的量和纳米颗粒中雷帕霉素的量相加来确定。纳米颗粒部分中雷帕霉素的量可以通过例如色谱法如反相高效液相色谱法(RP-HPLC)、分光光度测定或质谱测定来确定。在一些实施方式中，通过例如超速离心或凝胶过滤色谱法分离组合物的纳米颗粒来确定纳米颗粒中雷帕霉素的量。通过例如RP-HPLC然后分光光度测定或质谱测定来分析纳米颗粒中的雷帕霉素的后续方法可用于确定纳米颗粒中雷帕霉素的量。
在一些实施方式中，纳米颗粒部分中白蛋白的量和纳米颗粒部分中雷帕霉素的量用于确定纳米颗粒的总重量。因此，在一些实施方式中，纳米颗粒的干重被理解为排除任何不是雷帕霉素或白蛋白的物质。纳米颗粒部分中白蛋白的重量百分比可以由纳米颗粒中白蛋白的量和纳米颗粒部分的总干重来计算。
纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比
本文中描述的组合物的纳米颗粒包括纳米颗粒中的雷帕霉素(比如在纳米颗粒的核中)。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒为按重量计约50％至约80％(比如约50-52％、约52-54％、约54-56％、约56-58％、约58-60％、约60-62％、约62-64％、约64-66％、约66-68％、约68-70％、约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％或约78-80％)的雷帕霉素。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒为按重量计约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、59％或80％的雷帕霉素。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括按重量计约62％至约68％的雷帕霉素。
纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比(即，为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比)是指与纳米颗粒的干重相比雷帕霉素的重量。通常，为了确定纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比，确定纳米颗粒中雷帕霉素的量和纳米颗粒的总干重。可以通过本文中描述的或本领域已知的任何技术比如HPLC(例如，反相HPLC)来确定纳米颗粒中雷帕霉素的量。
在一些实施方式中，纳米颗粒部分中白蛋白的量和纳米颗粒中雷帕霉素的量用于确定纳米颗粒的总重量。因此，在一些实施方式中，纳米颗粒的干重被理解为排除任何不是雷帕霉素或白蛋白的物质。可以由纳米颗粒中雷帕霉素的量和纳米颗粒的总干重来计算纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比。
白蛋白与雷帕霉素的重量比
本文所述组合物的纳米颗粒包括雷帕霉素和白蛋白，它们可以以一定重量比存在于纳米颗粒中。通过比较纳米颗粒中白蛋白的重量与纳米颗粒中雷帕霉素的量来确定纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比。纳米颗粒中白蛋白的量和纳米颗粒中雷帕霉素的量可以如本文中所讨论的那样确定，并且这种方法可以包括将纳米颗粒与组合物的非纳米颗粒部分分离。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4(比如，约1:1至约1:1.5、约1:1.5至约1:2、约1:2至约1:2.5、约1.25至约1:3、约1:3至约1:3.5、或约1:3.5至约1:4、或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5或约1:4。
在一些实施方式中，纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约32:68至约38:62。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比在储存后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)基本上没有变化。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比增加不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比减小不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前和重构之后评估组合物来确定稳定性，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
还可以确定本文中描述的组合物(比如药物组合物)中白蛋白与雷帕霉素的重量比。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1至约12:1(比如约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1、约8:1至约9:1、或约9:1至约10:1、或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、或约12:1。
在一些实施方式中，为了确定组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比，确定了组合物的纳米颗粒中白蛋白的量、非纳米颗粒部分中白蛋白的量、纳米颗粒中雷帕霉素的量和非纳米颗粒部分中雷帕霉素的量。如本文中所讨论的，可以在分离组合物中的纳米颗粒后通过例如色谱法比如尺寸排阻色谱法或分光光度测定来确定纳米颗粒部分中白蛋白的量。在一些实施方式中，例如，在(例如通过超速离心以沉淀纳米颗粒或凝胶过滤色谱法)将组合物的纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离后，可以通过本文讨论的用于确定不在纳米颗粒部分中的白蛋白的量的类似方法来确定所得上清液中白蛋白的量。可以通过例如色谱法比如RP-HPLC、分光光度测定或质谱测定来确定纳米颗粒部分中雷帕霉素的量。在一些实施方式中，例如，在(例如，通过超速离心以沉淀纳米颗粒或凝胶过滤色谱法)将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离后，可以通过上面讨论的用于确定不在纳米颗粒部分中的雷帕霉素的量的类似方法来确定所得上清液中雷帕霉素的量。
白蛋白浓度
组合物(比如药物组合物)包括可存在于组合物的纳米颗粒和组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白。可以确定组合物中白蛋白的浓度、组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度和/或组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度。
组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度是指整个组合物的给定体积中组合物纳米颗粒中白蛋白的量。也就是说，通过排除组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白并使用被评估的组合物的体积计算浓度来确定组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度。例如，在20mL注射液中包含100mg雷帕霉素和800mg的白蛋白的药物组合物中，将纳米颗粒从组合物中分离并评估纳米颗粒中白蛋白的mg量。然后将组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度理解为在20mL体积中纳米颗粒部分中白蛋白的评估的mg值。在一些实施方式中，组合物是干燥形式，比如冻干形式。在干燥(比如冻干)形式的情况下，通过被重构的干燥组合物的体积来评估浓度。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(例如，约1mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约30mg/mL、约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物为干燥形式，比如冻干形式。在干燥(比如冻干)形式的情况下，通过被重构的干燥组合物的体积来评估浓度。
在一些实施方式中，组合物中白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物为干燥形式，比如冻干形式。在干燥(比如冻干)形式的情况下，通过被重构的干燥组合物的体积来评估浓度。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。
在一些实施方式中，在组合物(比如药物组合物)中，组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL(比如约1-1.2mg/mL、约1.2-1.5mg/mL、约1.5-1.8mg/mL、约1.8-2mg/L，约2-2.5mg/mL、约2.5-3mg/mL、约3-3.5mg/mL、约3.5-4mg/mL、约4-4.5mg/mL或约4.5-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL或约9-10mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，在组合物(比如药物组合物)中，组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.5mg/mL、约1.8mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL。
在一些实施方式中，在组合物中，组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约2.2mg/mL至约2.6mg/mL。
在任何描述的实施方式中，组合物中白蛋白的浓度，无论是总组合物、组合物的纳米颗粒还是非纳米颗粒部分，都可以通过任何合适的方法来评估。在一些实施方式中，在将纳米颗粒部分与非纳米颗粒部分分离后评估浓度。在一些实施方式中，通过尺寸排阻色谱法来确定白蛋白的浓度。
雷帕霉素浓度
组合物(比如药物组合物)包括可以存在于组合物的纳米颗粒和组合物的非纳米颗粒部分中的雷帕霉素。可以确定组合物中雷帕霉素的浓度、组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度和/或组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度。
雷帕霉素可以采取反式雷帕霉素或顺式雷帕霉素的形式。如本领域技术人员将理解的，本文讨论的雷帕霉素浓度是指顺式和反式形式的雷帕霉素的总和。
在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1-5mg/mL、约5-10mg/mL、约10-15mg/mL、约15-20mg/mL、约20-25mg/mL、约25-30mg/mL、约30-40mg/mL、约40-50mg/mL、约50-60mg/mL、约60-70mg/mL、约70-80mg/mL、约80-90mg/mL或约90-100mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。
在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度为约4mg/mL至约6mg/mL，比如约5mg/mL。在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素的浓度为约9mg/mL至约11mg/mL，比如约10mg/mL。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1-5mg/mL、约5-10mg/mL、约10-15mg/mL、约15-20mg/mL、约20-25mg/mL、约25-30mg/mL、约30-40mg/mL、约40-50mg/mL、约50-60mg/mL、约60-70mg/mL、约70-80mg/mL、约80-90mg/mL或约90-100mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，在组合物中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，在组合物中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。
在一些实施方式中，在组合物中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约4mg/mL至约6mg/mL，比如约5mg/mL。在一些实施方式中，在组合物中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约9mg/mL至约11mg/mL，比如约10mg/mL。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度小于约55μg/mL，比如约1-5μg/mL、约5-10μg/mL、约10-15μg/mL、约15-20μg/mL、约20-25μg/mL、约25-30μg/mL、约30-35μg/mL、约35-40μg/mL、约40-45μg/mL、约45-50μg/mL或约50-55μg/mL。
在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约33μg/mL至约39μg/mL。
在一些实施方式中，通过HPLC测定来确定组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度。简而言之，通过例如超速离心(例如在25℃下以50,000rpm持续约40分钟)或凝胶过滤色谱法将组合物(比如药物组合物)的纳米颗粒部分与组合物的非纳米颗粒部分分离。去除上清液并用水轻轻洗涤沉淀两次。然后通过超声处理将沉淀分散在一定体积(例如3.0ml)的50:50的乙腈:水溶液中。样品被进一步稀释以确保形成均匀的溶液。将样品在配备有例如UV吸光度检测器和数据采集系统的HPLC系统上进行分析，数据采集系统设置有Phenomenex，Curosil PFP保护柱(4.6mm×30mm，5μm粒径)和Phenomenex，Curosil PFP分析柱(4.6mm×250mm，5μm粒径)。使用设置为228nm的UV吸光度检测器生成色谱图。与雷帕霉素标准品分析比较用于确定组合物纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度。
由相同体积的原始样品中组合物的纳米颗粒部分中的雷帕霉素的量来确定纳米颗粒中雷帕霉素的浓度。在干燥(比如冻干)组合物的情况下，由被重构的组合物的体积来确定纳米颗粒部分中(比如纳米颗粒中)雷帕霉素的浓度。
白蛋白和雷帕霉素在纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的分布
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)在纳米颗粒部分和非纳米颗粒部分中都含有白蛋白。类似地，纳米颗粒组合物在纳米颗粒部分和非纳米颗粒部分都包含雷帕霉素。总白蛋白和总雷帕霉素在纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的分布可以是纳米颗粒组合物的区别特征。
在一些实施方式中，组合物中总雷帕霉素的约85％或更多(比如约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多)在纳米颗粒中。例如，在一些实施方式中，组合物中总雷帕霉素(按重量计)的约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合)在纳米颗粒中。在一些实施方式中，组合物中总雷帕霉素(按重量计)的约85％至约95％在纳米颗粒中。在一些实施方式中，组合物中少于约95％的总雷帕霉素(按重量计)在纳米颗粒中。组合物中没有在纳米颗粒中的雷帕霉素的余量在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，组合物中多于约98％的总雷帕霉素(按重量计)在纳米颗粒中。
组合物中总雷帕霉素在纳米颗粒中的百分比可以通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或其他合适的方法来确定。例如，可以首先例如通过超速离心或凝胶过滤色谱法将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离。随后，然后可以通过定量RP-HPLC方法测定来确定纳米颗粒中雷帕霉素的量。然后将从分离的纳米颗粒测量的雷帕霉素的量与组合物中总雷帕霉素的量进行比较，以计算组合物中总雷帕霉素在纳米颗粒中的百分比。在一些实施方式中，可以通过测量不与纳米颗粒缔合的雷帕霉素的量来确定纳米颗粒中雷帕霉素的量。例如，在超速离心以沉淀纳米颗粒后，可以通过RP-HPLC方法测定所得上清液中雷帕霉素的量以确定溶液中雷帕霉素的量(即，不与纳米颗粒结合，例如非纳米颗粒部分)。从上清液测量的雷帕霉素的量和组合物中总雷帕霉素的量可用于计算组合物中总雷帕霉素在纳米颗粒中的百分比。
在一些实施方式中，组合物中总白蛋白(按重量计)的约80％或更多(比如约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多)在组合物的非纳米颗粒部分中。例如，在一些实施方式中，组合物中总白蛋白(按重量计)的约80-90％、约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合)在组合物的非纳米颗粒部分中。组合物中没有在组合物的非纳米颗粒部分中的总白蛋白的余量在组合物的纳米颗粒中。
在一些实施方式中，组合物中总白蛋白(按重量计)的约95％或更多在组合物的非纳米颗粒部分中。
可以通过尺寸排阻色谱法或其他合适方法测定白蛋白含量而从与纳米颗粒部分分离的纳米颗粒中来确定纳米颗粒中白蛋白的量。可以通过使用类似的尺寸排阻色谱法或其他合适的方法测定上清液来确定非纳米颗粒部分中的白蛋白。
未结合的雷帕霉素部分
组合物的非纳米颗粒部分中的雷帕霉素可以可逆地结合组合物的非纳米颗粒部分中的白蛋白。因此，非纳米颗粒部分中的雷帕霉素可以被认为处于两种状态：结合的雷帕霉素(其与非纳米颗粒部分中的白蛋白结合)和游离的雷帕霉素(其不与白蛋白结合)。这些雷帕霉素状态是除了在纳米颗粒中但不在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素外。本文提供的组合物(比如药物组合物)在非纳米颗粒部分可具有低百分比的游离雷帕霉素(即未结合白蛋白)。在一些实施方式中，组合物的非纳米颗粒部分中的游离白蛋白的量在储存一段时间之后或在冻干和随后重构组合物之后是稳定的。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中总雷帕霉素的约5％或更少(比如约4％或更少、约3％或更少、约2.5％或更少、约2％或更少、约1.5％或更少、约1％或更少、约0.5％或更少、约0.2％或更少、约0.1％或更少、约0.05％或更少、约0.01％或更少、或约0.005％或更少)是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，组合物中总雷帕霉素的约0.001％至约5％(比如约0.001-0.01％、约0.01-0.05％、约0.05-0.1％约0.1-0.2％、约0.2-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-4％或约4-5％)是游离雷帕霉素。
在一些实施方式中，组合物中少于约1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物(比如药物组合物)中游离雷帕霉素的百分比的增加不超过约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或大于约100％。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期是在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前和重构之后评估组合物来确定组合物(比如药物组合物)中游离雷帕霉素百分比的变化，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
组合物中雷帕霉素的浓度可以如本申请通篇所述进行评估。为了确定组合物中游离雷帕霉素的百分比，在一些实施方式中，可以首先将组合物的纳米颗粒与组合物的非纳米颗粒部分分离。分离的非纳米颗粒部分可以包括游离的(非白蛋白结合的)雷帕霉素和结合的雷帕霉素(白蛋白结合的雷帕霉素)。在一些实施方式中，尺寸排阻色谱可用于将游离雷帕霉素与非纳米颗粒部分中的结合雷帕霉素分离。在一些实施方式中，通过离心过滤器单元，例如
Figure BDA0003714566430000891
或类似装置，将游离雷帕霉素与上清液中结合的雷帕霉素分离。在一些实施方式中，通过具有10kDa过滤器的离心过滤器单元将游离雷帕霉素与上清液中结合的雷帕霉素分离。在一些实施方式中，通过评估离心过滤器单元的流过液中的雷帕霉素相较于离心过滤器单元的滞留物中的雷帕霉素和组合物的纳米颗粒部分中的雷帕霉素的量来确定组合物中游离雷帕霉素相较于结合的雷帕霉素的比例。
纳米颗粒形态
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒具有某些形态属性。基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)中纳米颗粒的形态可影响颗粒溶解度、溶解速率和分解动力学。纳米颗粒的溶解速率与药物在人体中的利用率有关。由于较慢的蒸发速率和较不剧烈的条件，传统的实验室规模的工艺将提供主要为球形的颗粒。该组合物的纳米颗粒具有降低的球形度，并且比之前观察到的形状更不规则。本文中描述的纳米颗粒组合物的不规则性增加和球形度降低部分归因于更快的蒸发条件。与球形纳米颗粒相比，具有不规则形状的纳米颗粒具有更大的表面积与体积比。增加的表面积会改变溶解曲线，使纳米颗粒在适当的条件下快速溶解。
在一些实施方式中，组合物包括不规则形状(即，非球形)的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有非光滑表面的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不规则形状并具有非光滑表面的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有高度粗糙度的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不规则形状并具有高度粗糙度的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒，其中所述纳米颗粒上白蛋白涂层的厚度为约3纳米至约7纳米，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)测量的。在一些实施方式中，组合物包括具有不规则形状的纳米颗粒并且具有厚度约5至约7纳米的白蛋白涂层，如通过cryo-TEM所测量的。在一些实施方式中，组合物包括具有厚度为约3nm、4nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、8nm或9nm中的任一者的白蛋白涂层的纳米颗粒，如通过cryo-TEM所测量的。在一些实施方式中，组合物包括具有厚度为约3-4nm、4-5nm、5-6nm、6-7nm、7-8nm、8-9nm、3-5nm、5-7nm、7-9nm、5-5.5nm、5.5-6nm、6-6.5nm、6.5-7nm、4.5-5.5nm、5.5-6.5nm、6.5-7.5nm、5-6.5nm或5.5-7nm中的任一者的白蛋白涂层的纳米颗粒，如通过cryo-TEM所测量的。
在一些实施方式中，组合物包括不规则形状的纳米颗粒并且包含球形的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的约20％或更多(比如约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、或约60％或更多)是非球形的(例如不规则形状的)。本领域中理解将纳米颗粒评估为球形或非球形(比如不规则形状)，并且可以通过使用合适的技术比如cryo-TEM检查纳米颗粒组合物的样品群来确定。
纳米颗粒的形态可以附加地或替代地基于穿过纳米颗粒的半径的变化来定义。例如，如果纳米颗粒的半径变化约10％或更多(比如约15％或更多、约20％或更多、或约25％或更多)，则可以认为纳米颗粒是不规则形状的。应当理解，纳米颗粒组合物的样品群将包括例如白蛋白的规则形状的小颗粒。这些颗粒不包括在纳米颗粒样品的球形度或形态的评估中。因此，在一些实施方式中，非球形(比如不规则形状)和球形纳米颗粒的百分比通过仅观察约20nm和约200nm之间的那些颗粒来确定。
组合物中纳米颗粒的形状(比如形态)可以通过显微镜方法确定，例如低温透射电子显微镜(cryo-TEM)。纳米颗粒上白蛋白涂层的厚度可以通过合适的显微镜方法比如cryo-TEM测量。例如，组合物可以在重构组合物后快速冷却至低温温度以形成重构组合物的玻璃形式，然后可以对其进行分析。在cryo-TEM样品制备和图像记录期间，组合物的纳米颗粒保持其天然结构。在一些实施方式中，cryo-TEM记录组合物的纳米颗粒的天然结构。例如，可以通过观察纳米颗粒组合物的cryo-TEM图像来评估纳米颗粒的形状。例如，在图3中，底部箭头指向球形颗粒，并且顶部箭头指向非球形(或不规则形状)颗粒。在一些实施方式中，可以通过在cryo-TEM图像上沿着与纳米颗粒的中心相交的最长尺寸画一条穿过纳米颗粒的线，并在cryo-TEM图像上沿着与纳米颗粒的中心相交的最短尺寸画一条穿过相同纳米颗粒的中心的线，将纳米颗粒评估为非球形(例如不规则形状)。如果沿较长尺寸的线明显长于沿较短尺寸的线，则将纳米颗粒评估为非球形的(例如不规则形状)。如果最短颗粒尺寸与最长颗粒尺寸之比小于0.9，则认为纳米颗粒是非球形的。
在示例性方法中，cryo-TEM图像通过图像分析软件比如MIPAR进行分析。首先，将图像加载到系统中，并根据cryo-TEM标度校准标度。图像使用中值和StDev滤波器进行渲染，以进行粗颗粒鉴定。在应用过滤器后，鉴定纳米颗粒轮廓。该应用针对颗粒轮廓的分辨率、厚度和颗粒之间的分离进行了调整，以优化颗粒鉴定。在生成单独颗粒的可接受图像后，计算面积、卡尺直径(纳米颗粒的最大直径)和最小直径。计算最小和最大直径的比以生成颗粒球形程度的百分比。比为1表示完美的球形或圆形横截面，和比小于1表示渐增(increasingly)非球形的纳米颗粒。最短直径与最长直径之比小于0.9的纳米颗粒被评估为非球形(比如不规则形状)。在一些实施方式中，组合物中大于约10％(比如大于10％、约15％、约20％、或约25％、约30％)的纳米颗粒是不规则形状的或非球形的，其中当特定纳米颗粒的最大直径与最小直径之比小于0.9时，纳米颗粒为不规则形状或非球形。在一些实施方式中，组合物中大于约20％的纳米颗粒是非球形的，其中当特定纳米颗粒的最大直径和最小直径之比小于0.9时，纳米颗粒是非球形的。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的最大直径和最小直径的平均比小于0.9(比如小于约0.9、小于约0.85或小于约0.80)。
在一些实施方式中，纳米颗粒上的白蛋白涂层的厚度可以基于纳米颗粒的测量参数来计算，包括纳米颗粒的白蛋白与雷帕霉素的比。
在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均表面积与体积比大于约
Figure BDA0003714566430000911
其中
Figure BDA0003714566430000912
是纳米颗粒的平均直径(即具有与纳米颗粒相同粒径的完美球体的表面与体积比)。在一些实施方式中，纳米颗粒的表面与体积比大于约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3、4或5倍
Figure BDA0003714566430000913
中的约任一者。纳米颗粒的表面与体积比与纳米颗粒的平均直径(并且因此半径)有关。如本文所使用的，“纳米颗粒的直径”是指与纳米颗粒具有相同体积或重量的球体的直径。“纳米颗粒的平均直径”是组合物中所有纳米颗粒的直径的平均值。纳米颗粒的表面与体积比可以例如通过显微镜方法确定，例如低温透射电子显微镜(cryo-TEM)、原子力显微镜或傅里叶变换红外光谱法。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒具有无定形的(即，非结晶形态)。组合物的纳米颗粒的无定形形态可以在干纳米颗粒中确定。例如，可以将纳米颗粒与组合物的非纳米颗粒部分分离，并干燥分离的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物本身可以具有无定形形态。例如，组合物作为整体可以被干燥(例如，通过将组合物冻干)并且组合物的形态被确定为无定形的(即，非结晶的)。纳米颗粒和/或组合物的结晶度可以例如通过X射线衍射来确定。
纳米颗粒中的雷帕霉素和白蛋白相互作用
在组合物的纳米颗粒中与雷帕霉素缔合的白蛋白可以表现出某些贯穿空间的相互作用。在一些实施方式中，雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用(例如通过白蛋白的芳香环)。这种相互作用可以例如通过与游离雷帕霉素相比雷帕霉素乙烯基链的化学环境的变化来确定。例如，可以通过NMR光谱法检测雷帕霉素乙烯基链质子的化学位移。
表面电位
颗粒表面电位，比如ζ电位，可以在防止颗粒在悬浮在液体中时聚集发挥重要作用。例如，具有较高幅值(magnitude)ζ电位的纳米颗粒群由于颗粒之间的静电排斥增加而具有改善的稳定性，并且因此减少了聚集。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中的纳米颗粒具有约-25mV至约-50mV的ζ电位。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约-36mV的ζ电位。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约-50mV、-49mV、-48mV、-47mV、-46mV、-45mV、-44mV、-43mV、-42mV、-41mV、-40mV、-39mV、-38mV、-37mV、-36mV、-35mV、-34mV、-33mV、-32mV、-31mV、-30mV、-29mV、-28mV、-27mV、-26mV或-25mV中的任一者的ζ电位。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有约-50mV至约-45mV、约-40mV至约-35mV、约-35mV至约-30mV、约-30mV至约-25mV、约-44mV至约-42mV、约-42mV至约-40mV、约-40mV至约-38mV、约-38mV至约-36mV、约-36mV至约-34mV、约-34mV至约-32mV、约-32mV至约-30mV、约-30mV至约-28mV、约-45mV至约-42mV、约-42mV至约-39mV、约-39mV至约-36mV、约-36mV至约-33mV、约-33mV至约-30mV、约-30mV至约-27mV、约-44mV至约-40mV、约-40mV至约-36mV、约-36mV至约-32mV、约-32mV至约-28mV、约-45mV至约-35mV、约-35mV至约-25mV、约-45mV至约-25mV、或约-40mV至约-30mV中的任一者、或这样的范围的任意组合的ζ电位。
在一些实施方式中，纳米颗粒具有约-33mV至约-39mV的ζ电位。
在一些实施方式中，纳米颗粒的ζ电位在储存后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)基本上没有变化。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，纳米颗粒的ζ电位的幅值增加不超过约1mV、2mV、3mV、4mV、5mV、6mV、7mV、8mV、9mV或10mV中的约任一者。在一些实施方式中，纳米颗粒的ζ电位的幅值减少不超过约1mV、2mV、3mV、4mV、5mV、6mV、7mV、8mV、9mV或10mV中的约任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，纳米颗粒的ζ电位的绝对幅值在约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％中的任一者内。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前且重构之后评估组合物来确定ζ电位的变化，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
纳米颗粒的ζ电位可以通过例如微电泳、电泳光散射或动态电泳迁移率的技术来确定。在一些实施方式中，可以通过可调电阻脉冲传感(TRPS)来确定纳米颗粒的ζ电位。
雷帕霉素结晶度
组合物(比如药物组合物)的纳米颗粒中的雷帕霉素可以是无定形的(即，非结晶的)。可以通过例如拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法来确定纳米颗粒中雷帕霉素结晶状态的方法。在一些实施方式中，将组合物的纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离以测量纳米颗粒中的雷帕霉素。
在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒中的雷帕霉素在储存一段时间后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)是非结晶的或无定形的。在一些实施方式中，雷帕霉素在刚刚重构后是非结晶的。在一些实施方式中，雷帕霉素在以冻干形式储存一段时间后刚刚重构后是非结晶的。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25°、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。
纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态可以通过诸如X射线衍射和/或偏振光显微镜检查的技术来确定。在一些实施方式中，拉曼光谱法用于确定雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过例如超速离心或凝胶渗透色谱法将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离。然后可以通过例如冻干来干燥分离的纳米颗粒。随后通过X射线衍射对纳米颗粒的分析可以确定纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。纳米颗粒中的非结晶或无定形雷帕霉素将表现出宽的散射光晕，表明无定形材料(例如，非结晶)。纳米颗粒中的结晶雷帕霉素将表现出许多明确的散射峰。
纳米颗粒悬浮液的偏振光显微镜检查也可用于确定纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。可以用光学显微镜进行双折射测试以确定纳米颗粒中的雷帕霉素是结晶的还是非结晶的。没有双折射表明雷帕霉素保持无定形。在一些实施方式中，可以通过X射线衍射和偏振光显微镜检查测试来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。
在一些实施方式中，通过拉曼光谱法来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过二次谐波发生显微镜检查来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过X射线粉末衍射来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过热比重分析来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过选自X射线衍射、X射线粉末衍射、光显微镜检查、偏振光显微镜检查、拉曼光谱法、二次谐波发生显微镜检查、差示扫描量热法和热比重分析的一种或多种技术来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。任何所描述的评估纳米颗粒中雷帕霉素结晶状态的方法都具有检测限。例如，如果一种方法的检测限约为1％，那么如果少于1％的雷帕霉素是结晶的，则该测定将不会检测到结晶雷帕霉素，并且该组合物将被评估为无定形的。在一些实施方式中，通过检测限为约1％或更低的结晶雷帕霉素的方法来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，如果通过检测限为约1％或更低的结晶雷帕霉素的方法来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态，并且该方法未检测到结晶雷帕霉素，则雷帕霉素被评估为无定形的。
在一些实施方式中，通过定性确定一种或多种雷帕霉素晶型的存在来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过定性确定雷帕霉素的两种晶型来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过定量确定一种或多种雷帕霉素晶型的存在来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过定量确定雷帕霉素的两种晶型来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过定性和定量测定一种或多种雷帕霉素晶型来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。在一些实施方式中，通过定性和定量确定雷帕霉素的两种晶型来评估纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。
纳米颗粒组合物的杂质和降解产物
雷帕霉素含有可自发产生开环降解物的大环内酯环。雷帕霉素的常见开环降解物是山高雷帕霉素。雷帕霉素的开环衍生物可能表现出显著改变或降低的生理效应，例如，降低的免疫抑制活性和mTOR结合的丧失。雷帕霉素降解物的浓度，例如山高雷帕霉素的浓度，或雷帕霉素降解物的形成速率，例如山高雷帕霉素的形成速率，可能影响组合物的保质期和/或它们作为药物组合物的适用性。本文中描述的组合物(比如药物组合物)的商业批可能特别容易形成雷帕霉素降解产物。商业批的生产涉及较长的生产时间，这可能导致形成额外的雷帕霉素降解产物。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中雷帕霉素降解物和雷帕霉素的总和的约3％或更小(比如约2.5％或更小、约2％或更小、约1.5％或更小、约1％或更小、或约0.5％或更小)是雷帕霉素降解物。在一些实施方式中，组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的约3％或更小(比如约2.5％或更小、约2％或更小、约1.5％或更小、约1％或更小、或约0.5％或更小)是山高雷帕霉素。在一些实施方式中，组合物中雷帕霉素降解物和雷帕霉素的总和的约0.1-3％(比如约0.1-0.2％、约0.2-0.3％、约0.3-0.4％、约0.4-0.5％、约0.5-0.7％、约0.7-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或2.5-3％或这样的范围的任意组合)是雷帕霉素降解物。在一些实施方式中，组合物基本上不含雷帕霉素降解物。在一些实施方式中，组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的约0.1-3％(比如约0.1-0.2％、约0.2-0.3％、约0.3-0.4％、约0.4-0.5％、约0.5-0.7％、约0.7-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或2.5-3％或这样的范围的任意组合)是山高雷帕霉素。在一些实施方式中，组合物基本上不含山高雷帕霉素。在一些实施方式中，山高雷帕霉素的浓度从组合物冻干前的时间点到组合物刚刚重构后基本不变。
在一些实施方式中，纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计1％。
在一些实施方式中，纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素为按重量计约0.5％至约1％。
在一些实施方式中，与组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比，在储存后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)山高雷帕霉素的浓度基本上没有变化。在一些实施方式中，与组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比，在储存一段时间之后，山高雷帕霉素的浓度增加不超过约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％中的约任一者。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前且在重构之后评估组合物来确定与组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比山高雷帕霉素浓度的变化，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
雷帕霉素的量可以通过上述方法确定。可通过已知方法来确定山高雷帕霉素的量，包括例如色谱法，例如反相高效液相色谱法(RP HPLC)、分光光度测定或质谱测定。
纳米颗粒组合物可以包括其他杂质，比如脯氨酰雷帕霉素、14-表雷帕霉素、雷帕霉素醛或其他单独的疏水性小分子杂质。可以使用RP-HPLC检测和任选地量化这些杂质。优选地(除了上面讨论的山高雷帕霉素外)，组合物中，没有单一杂质构成雷帕霉素的重量的超过1％、超过0.8％、超过0.6％、超过0.4％、超过0.3％或超过0.2％。在一些实施方式中，组合物中，雷帕霉素杂质(包括山高雷帕霉素)的总和构成雷帕霉素的总量的小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。
过滤后雷帕霉素的回收率
过滤后，比如在0.2微米过滤后，雷帕霉素的损失是与较大纳米颗粒，比如单个纳米颗粒大于200nm的纳米颗粒相关的雷帕霉素质量分数的量度。与颗粒筛分(particlesizing)技术相比，这种测量对大纳米颗粒分数可能更敏感。在一些实施方式中，本文中描述的基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物在用0.2微米过滤器过滤后具有高的雷帕霉素回收率。
在一些实施方式中，在0.2微米过滤之后(例如，在形成纳米颗粒后或刚刚在重构后)，组合物(比如药物组合物)具有约80％或更多、约81％或更多、约82％或更多、约83％或更多、约84％或更多、约85％或更多、约86％或更多、约87％或更多、约88％或更多、约89％或更多、约90％或更多、约91％或更多、约92％或更多、约93％或更多、约94％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、约99％或更多、约99.5％或更多、约或更多的雷帕霉素回收率。在一些实施方式中，在0.2微米过滤之后(例如，在形成纳米颗粒后或刚刚在重构后)，组合物具有约80-85％、约85-90％、约90-95％、约95-98％、约98-99％、约99％-99.5％或约99.5％-100％的雷帕霉素回收率。
在一些实施方式中，在储存一段时间之后(例如，在约25℃下储存1个月或在加速储存条件比如40℃下储存1月)，在0.2微米过滤之后组合物具有至少约80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或更多中的任一者的雷帕霉素回收率。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，在0.2微米过滤之后，组合物具有约80-85％、85-90％、90-95％、95-98％、80-90％、90-98％、85-95％、85-98％、80-95％、80-98％、98-99％、99％-99.5％或99.5％-100％中的任一者的雷帕霉素回收率。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。
可以通过测量组合物中穿过0.2微米过滤器的雷帕霉素的量来确定在0.2微米过滤后组合物中雷帕霉素的回收率。在一些实施方式中，可以通过如本文中描述的RP-HPLC技术或任何其他合适的方法来测量雷帕霉素的量。在一些实施方式中，为了确定回收率，将0.2微米过滤后留在组合物中的雷帕霉素的量与过滤前组合物中的雷帕霉素总量进行比较。在一些实施方式中，在组合物在升高的温度下例如在约40℃下储存至少约24小时后评估回收率。
体外释放动力学
在一些实施方式中，本文中描述的基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物具有特定的体外释放动力学行为。可以使用体外释放动力学测定来估计雷帕霉素从基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物中的释放速率。在该测定中，在颗粒浓度降低后随时间推移通过DLS测量由颗粒散射的光的粒径和强度。在一些实施方式中，通过将药物组合物稀释在0.9％盐水溶液中来确定释放动力学。在一些实施方式中，通过在5％人白蛋白溶液中稀释药物组合物来确定释放动力学。
在一些实施方式中，通过使用UV吸收溶解法来确定体外释放动力学。在一些实施方式中，体外释放动力学测定测量组合物在紧随颗粒浓度降低后的一段时间内的吸光度。在一些实施方式中，使用UV-Vis分光光度计测量组合物的吸光度。在一些实施方式中，使用配备有295nm截止滤光片的UV-Vis分光光度计测量组合物的吸光度。在一些实施方式中，组合物的吸光度在340nm处测量。在一些实施方式中，组合物被稀释至25μg/ml，如通过雷帕霉素的浓度所测量的。在一些实施方式中，组合物被稀释至5μg/ml，如通过雷帕霉素的浓度所测量的。
在一些实施方式中，使用动态光散射法确定体外释放。在一些实施方式中，体外释放动力学测定测量紧随颗粒浓度降低的一段时间内由组合物散射的光的强度。在一些实施方式中，使用动态光散射装置来测量组合物的光散射强度，其中由散射光强度来计算从纳米颗粒释放的雷帕霉素的浓度。在一些实施方式中，散射光的强度是在173°的散射角处测量的。
在一些实施方式中，在约1分钟后，在0.9％氯化钠溶液中以5μg/ml从纳米颗粒组合物(比如药物组合物)释放的雷帕霉素百分比的平均值约为100％，如通过雷帕霉素浓度测量的。在一些实施方式中，在约1分钟后，在0.9％氯化钠溶液中以25μg/ml从纳米颗粒组合物(比如药物组合物)释放雷帕霉素的百分比的平均值为约30％，如通过雷帕霉素浓度测量的。在一些实施方式中，雷帕霉素在0.9％氯化钠溶液中重构后的溶解度为约10-20μg/ml。在一些实施方式中，雷帕霉素在0.9％氯化钠溶液中重构后的溶解度为约16.1μg/ml。
物理稳定性
在一些实施方式中，本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)是物理稳定的。在一些实施方式中，纳米颗粒在刚刚重构后是物理稳定的。在一些实施方式中，纳米颗粒在储存后(例如在室温下、冷藏条件下或在加速储存条件下(例如约40℃))储存是物理稳定的，持续至少约6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或更多个小时中的任一者。在一些实施方式中，纳米颗粒在储存后是物理稳定的，持续至少约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，稳定性由组合物的一种或多种特征或性质(比如本申请通篇所述的组合物的任何特征或性质)的测量中的变化幅值来确定。
药物组合物中纳米颗粒的稳定性可通过多种技术测定，包括但不限于目视检查(例如目视外观、可见形状、可见球形度、目视颜色、可见颗粒物质)、显微镜成像，并丧失效力。在一些实施方式中，沉降表明稳定性丧失。沉降可以通过目视检查和/或显微镜检查(比如交叉偏振显微镜)来评估。显微镜检查可用于确定聚集沉积物颗粒的大小。在一些实施方式中，可以通过纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态来评估药物组合物的稳定性。在一些实施方式中，具有结晶雷帕霉素的纳米颗粒的存在增加表明稳定性丧失。在一些实施方式中，可以通过组合物0.2μm过滤后的效力损失来评估药物组合物的稳定性。在一些实施方式中，效力丧失指示稳定性丧失。在一些实施方式中，在组合物0.2μm过滤后评估组合物(比如药物组合物)的体外效力损失。在一些实施方式中，在组合物0.2μm过滤后评估组合物(比如药物组合物)的体内效力损失。在一些实施方式中，在加速储存一段时间后评估稳定性量度，例如在约40℃下约24小时后。在一些实施方式中，稳定性量度是在储存一段时间后评估的。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前和重构之后评估组合物来确定稳定性，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
在一些实施方式中，药物组合物显示没有可见的颗粒物质(例如在刚刚重构后)。在一些实施方式中，药物组合物在储存(例如在室温下、在冷藏条件下或在加速储存条件下(例如在40℃下)储存)后显示没有可见的颗粒物质，持续至少约6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或更多个小时中的任一者。在一些实施方式中，药物组合物在约5℃储存8小时然后在约25℃储存8小时或在约25℃下储存约24小时后显示没有可见的颗粒物质。
在一些实施方式中，药物组合物显示没有沉降(例如在刚刚重构后)。在一些实施方式中，药物组合物在储存(例如在室温下、在冷藏条件下或在加速储存条件下(例如在约40℃下)储存)后显示没有沉降，持续至少约6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或更多个小时中的任一者。在一些实施方式中，药物组合物在约5℃下储存8小时然后在约25℃下储存8小时或在约25℃下储存约24小时后显示没有沉降。
在一些实施方式中，药物组合物显示纳米颗粒中雷帕霉素没有结晶(例如，通过偏振光显微镜检查)(例如在刚刚重构后)。在一些实施方式中，药物组合物在储存(例如在室温下、在冷藏条件下或在加速储存条件下(例如在约40℃下)储存)后显示纳米颗粒中的雷帕霉素没有结晶(例如，通过偏振光显微镜检查)，持续至少约6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或更多个小时中的任一者。在一些实施方式中，药物组合物在约5℃下储存8小时然后在约25℃下储存8小时或在约25℃下储存约24小时后显示纳米颗粒中的雷帕霉素没有结晶(例如，通过偏振光显微镜检查)。
在一些实施方式中，药物组合物在0.2微米过滤后(例如在刚刚重构后)显示没有效力损失(例如，通过体外或体内测试)。在一些实施方式中，药物组合物在储存(例如在室温下、在冷藏条件下或在加速储存条件下(例如在约40℃下)储存)至少约6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或更多个小时中的任一者后显示没有效力损失(例如，通过体外或体内测试)。在一些实施方式中，药物组合物在约5℃下储存8小时然后在约25℃下储存8小时或在约25℃下储存约24小时后显示没有效力损失(例如，通过体外或体内测试)。
在一些实施方式中，药物组合物在储存一段时间内是稳定的，并且通过组合物的任一种或多种测量的性质缺乏统计学显著变化来评估稳定性，比如总组合物的寡聚体分布、组合物的纳米颗粒部分的寡聚体分布、组合物中纳米颗粒的体积加权粒径、组合物的纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比、纳米颗粒的形态(比如纳米颗粒的球形度)、山高雷帕霉素与山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和相比的重量百分比、纳米颗粒的表面电位比如ζ电位、或白蛋白和/或雷帕霉素在组合物的纳米颗粒和/或非纳米颗粒部分中的分布。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃、或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前和重构之后评估组合物来确定稳定性，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
渗透压
与血液或组织渗透压相比，注射液的等渗性或可选地高渗程度可以影响注射时组合物的药学性质。在一些实施方式中，本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)具有约280mOsm/kg至约400mOSm/kg、约280mOsm/kg至约300mOsm/kg、约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(比如约300-310mOsm/kg、约310-320mOsm/kg、约320-330mOsm/kg、约330-340mOsm/kg或约340-350mOsm/kg或这样的范围的任意组合)、或约350mOsm/kg至约400mOsm/kg的渗透压。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压在刚刚重构后在约280mOsm/kg至约400mOSm/kg、约280mOsm/kg至约300mOsm/kg、约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(比如约300-310mOsm/kg、约310-320mOsm/kg、约320-330mOsm/kg、约330-340mOsm/kg或约340-350mOsm/kg或这样的范围的任意组合)、或约350mOsm/kg至约400mOsm/kg之间。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)具有约325mOsm/kg、326mOsm/kg、327mOsm/kg、328mOsm/kg、329mOsm/kg、330mOsm/kg、331mOsm/kg、332mOsm/kg、333mOsm/kg、334mOsm/kg、335mOsm/kg、336mOsm/kg、337mOsm/kg、338mOsm/kg、339mOsm/kg、340mOsm/kg、341mOsm/kg、342mOsm/kg、343mOsm/kg、344mOsm/kg、345mOsm/kg、346mOsm/kg、347mOsm/kg或348mOsm/kg的渗透压。
在一些实施方式中，组合物的渗透压为约280mOsm/kg至约400mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。
组合物(比如药物组合物)的渗透压可通过多种方法测定，包括例如通过使用蒸气压降低渗透压计、膜渗透压计或冰点降低渗透压计。
在一些实施方式中，组合物的渗透压在储存后(比如在约25℃下储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者之后)基本上没有变化。在一些实施方式中，组合物的渗透压在储存期间变化不超过约5mOsm/kg、10mOsm/kg、15mOsm/kg、20mOsm/kg、25mOsm/kg、30mOsm/kg、35mOsm/kg、40mOsm/kg、45mOsm/kg或50mOsm/kg中的任一者。在一些实施方式中，在储存一段时间之后，组合物的渗透压变化小于约50mOsm/kg、45mOsm/kg、40mOsm/kg、35mOsm/kg、30mOsm/kg、25mOsm/kg、20mOsm/kg、15mOsm/kg、10mOsm/kg或5mOsm/kg中的任一者。在一些实施方式中，储存期为约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月中的任一者。在一些实施方式中，储存期在约2℃至约8℃、约15℃至约25℃、或约25℃至约40℃、或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃或约40℃中的约任一者的温度下。在一些实施方式中，组合物以干燥形式比如冻干形式储存。在一些实施方式中，通过在冻干之前且在重构之后评估组合物来确定渗透压的变化，其中储存期是在冻干之后但在重构之前。
粘度
高浓度组合物，例如药物组合物，可能表现出高粘度，这对于药物目的来说可能是不希望的。高粘度会影响施用、注射器抽吸和注射性能。在一些实施方式中，本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)具有在约1.20厘泊(cP)至约1.50cP(比如约1.20-1.25cP、约1.25-1.30cP、约1.30-1.35cP、约1.35-1.40cP、约1.40-1.45cP或约1.45-1.50cP、或这样的范围的任意组合)之间的粘度。在一些实施方式中，在储存(例如在室温下、在冷藏条件下或在加速储存条件下(例如在约40℃下)储存)后，组合物的粘度为约1.20cP至约1.50cP(比如约1.20-1.25cP、约1.25-1.30cP、约1.30-1.35cP、约1.35-1.40cP、约1.40-1.45cP或约1.45-1.50cP、或这样的范围的任意组合)，持续至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月中的任一者。在一些实施方式中，组合物具有约1.25cP、1.26cP、1.27cP、1.28cP、1.29cP、1.30cP、1.31cP、1.32cP、1.33cP、1.34cP、1.35cP、1.36cP、1.37cP、1.38cP、1.39cP、1.40cP、1.41cP、1.42cP、1.43cP、1.44cP或1.45厘泊的粘度。在一些实施方式中，在组合物的干燥形式(比如冻干形式)重构之后评估粘度。在一些实施方式中，以用于在受试者中注射的组合物的体积来评估粘度。在一些实施方式中，在室温下，比如在约20℃和约27℃之间评估粘度。在一些实施方式中，在室温下，比如约20℃、约22℃、约25℃或约27℃下评估粘度。
在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，在室温下，比如约20℃、约22℃、约25℃或约27℃下评估粘度。
组合物(比如药物组合物)的粘度(比如动态粘度)可以通过许多合适的方法，包括例如通过使用粘度计和/或流变仪来测定。
在一些实施方式中，通过添加合适的张力调节剂，比如甘油，使组合物(比如药物组合物)与血液等渗。
组合物pH
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)被配制成具有在约4.5至约9.0范围内的pH，例如pH范围在约4.5-5.0、约5.0-5.5、约5.5-6.0、约6.0-6.5、约6.5-7.0、约7.0-7.5、约7.5-8.0、约8.0-8.5或约8.5-9.0中的任一者中或这样的范围的任意组合。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的pH被配制成不小于约6，包括例如不小于6.5、7或8中的约任一者。在一些实施方式中，组合物的pH被配制成约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。
在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。
可将药学上可接受的缓冲剂、酸或碱添加到组合物中以获得所需的pH。
干燥组合物和重构
可以例如通过冻干来干燥含有纳米颗粒的液体组合物或药物组合物。然后可以通过将水性液体(比如盐水溶液)添加到干燥的组合物中并混合组合物以再悬浮纳米颗粒来重构干燥的粉末或饼。干燥的组合物通常具有白色或黄色外观，并在重构时变成白色或黄色半透明悬浮液。
干燥的组合物优选地具有按重量计约5％或更少的水含量，例如按重量计约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、或约1％或更少的水含量。
组合物中纳米颗粒的形态，以及包括粒径在内的其他性质，可以影响干燥(比如冻干)组合物的重构时间。重构时间从将水溶液(比如氯化钠溶液)添加到干燥/冻干组合物中直到没有剩余的干燥材料剩余的时间确定，其中如果5分钟后材料没有完全溶解，则轻轻混合材料。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)具有特定的重构时间。在一些实施方式中，组合物在加入合适的溶液后重构少于20分钟、少于18分钟、少于16分钟、少于14分钟、少于12分钟、少于10分钟、少于9分钟、少于8分钟、少于7分钟或少于6分钟。在一些实施方式中，组合物在加入合适的溶液后重构约5分钟至约20分钟、或约5分钟至约14分钟，比如约5-7分钟、约7-9分钟、约9-12分钟或约12-14分钟，或约5、6、7、8、9、10、11、12、13或14分钟中的任一者。在一些实施方式中，重构时间通过向冻干饼中添加盐水(比如0.9％盐水)溶液并在温和搅拌下测量组合物重构的时间来评估。
在通过肉眼观察(即，没有显微镜或其他用于放大检查的装置)时，重构的组合物应该不含或基本上不含可见颗粒。可任选地通过显微镜检查重构的组合物，显微镜可用于确定组合物中非纳米颗粒的数量(比如，直径约10μm或更大的颗粒的数量，或直径约25μm或更大的颗粒的数量)。在一些实施方式中，组合物中直径约10μm或更大的颗粒的密度为每20mL组合物的样品不多于约5000、不多于约4000、不多于约3000、不多于约2000、或不多于约1000、约100至约6000、约100至约500、约500至约1000、约1000至约2000、约2000至约3000、约3000至约4000、或约4000至约5000个颗粒。在一些实施方式中，组合物中直径约25μm或更大的颗粒的密度为每20mL组合物的样品不多于约500、不多于约400、不多于约300、不多于约200、或不多于约100、约10至约600、约10至约50、约50至约100、约100至约200、约200至约300、约300至约400、或约400至约500个颗粒。
组合物中的白蛋白稳定剂
本文在各种实施方式中描述的组合物(比如药物组合物)包含载体蛋白(即，白蛋白，例如人白蛋白)的稳定剂。白蛋白稳定剂的存在可以提高保质期、稳定性(比如保持组合物中白蛋白的寡聚体分布，例如通过防止白蛋白聚合)，可以充当防腐剂，以及药物应用所需的组合物的其他性质。白蛋白稳定剂比如辛酸衍生物(比如辛酸钠)的存在也可以帮助形成雷帕霉素-纳米颗粒复合物。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂选自氨基酸、氨基酸盐、氨基酸衍生物、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸衍生物、糖、多元醇和渗透剂中的一种或多种。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括辛酸盐或辛酸衍生物，例如辛酸钠。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括乙酰色氨酸钠或色氨酸。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括辛酸钠和乙酰色氨酸钠。在一些实施方式中，组合物包括约0.05mM至约500mM的白蛋白稳定剂，比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM、或约400-500mM、或这样的范围的任意组合的白蛋白稳定剂。在一些实施方式中，组合物包括在约0.05mM和约500mM之间的辛酸衍生物，例如辛酸钠(比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM或约400-500mM的辛酸衍生物，例如辛酸钠)。在一些实施方式中，组合物包括在约0.05mM和约500mM之间的色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸(比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM或约400-500mM的色氨酸衍生物，例如，N-乙酰色氨酸)。
纳米颗粒组合物中有机溶剂的浓度
本文中描述的纳米颗粒组合物(比如药物组合物)可以使用一种或多种有机溶剂来制备，该有机溶剂通常在制造过程中从乳液中除去。因为有机溶剂可能是有毒的，所以用于药物应用的组合物的适用性可能部分取决于从最终组合物中充分去除有机溶剂。取决于从乳液中去除一种或多种有机溶剂的方法和去除程度，组合物(比如药物组合物)可以表现出不同的性质和特征(包括在本申请中描述的那些)。例如，通过蒸发从乳液中去除一种或多种有机溶剂可能会影响所得纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的性质和特性，这取决于蒸发步骤的严格程度(即，剩余有机溶剂(一种或多种)的程度)。因此，在一些实施方式中，本文描述的是包括一定浓度的有机溶剂比如乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、氯仿或其他以及它们的任何组合的组合物(比如药物组合物)。例如，在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包含氯仿/乙醇、氯仿/叔丁醇或氯仿/异丙醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约400μg/ml的总有机溶剂，比如小于约400μg/ml、380μg/ml、360μg/ml、340μg/ml、320μg/ml、300μg/ml、280μg/ml、260μg/ml、240μg/ml、220μg/ml、200μg/ml、180μg/ml、160μg/ml、140μg/ml、120μg/ml、100μg/ml、80μg/ml、60μg/ml、40μg/mL或20μg/ml中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约20-100μg/mL、约100-200μg/mL、约200-300μg/mL或约300-400μg/ml(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约400ppm的总有机溶剂，比如小于约400ppm、380ppm、360ppm、340ppm、320ppm、300ppm、280ppm、260ppm、240ppm、220ppm、200ppm、180ppm、160ppm、140ppm、120ppm、100ppm、80ppm、60ppm、40ppm、20ppm、10ppm、5ppm或1ppm中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约0.1-1ppm、约1-5ppm、约5-10ppm、约10-20ppm、约20-100ppm、约100-200ppm、约200-300ppm或约300-400ppm(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物基本上不含有机溶剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约20μg/ml的总有机溶剂，比如小于约20μg/ml、19μg/ml、18μg/ml、17μg/ml、16μg/ml、15μg/ml、14μg/ml、13μg/ml、12μg/ml、11μg/ml、10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约1-5μg/mL、约5-10μg/mL、约10-15μg/mL、约15-20μg/ml(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约20ppm的总有机溶剂，比如小于约20ppm、19ppm、18ppm、17ppm、16ppm、15ppm、14ppm、13ppm、12ppm、11ppm、10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约0.1-1ppm、约1-5ppm、约5-10ppm、约10-15ppm、约15-20ppm(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，组合物基本上不含有机溶剂。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约60μg/mL的氯仿，比如小于约60μg/ml、55μg/ml、50μg/ml、45μg/ml、40μg/ml、35μg/ml、30μg/ml、25μg/ml、20μg/mL或15μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约15-30μg/mL、约30-45μg/mL或约45-60μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物包括小于约60ppm的氯仿，比如小于约60ppm、55ppm、50ppm、45ppm、40ppm、35ppm、30ppm、25ppm、20ppm、15ppm、10ppm、5ppm或1ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物包括约0.1-1ppm、约1-5ppm、约5-10ppm、约1-15ppm、约15-30ppm、约30-45ppm或约45-60ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含氯仿。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约10μg/mL的氯仿，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物包括小于约10ppm的氯仿，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于60μg/mL或小于60ppm的氯仿。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的氯仿。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约60μg/ml的乙醇，比如小于约60μg/ml、55μg/ml、50μg/ml、45μg/ml、40μg/ml、35μg/ml、30μg/ml、25μg/ml、20μg/mL或15μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约15-30μg/mL、约30-45μg/mL或约45-60μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约60ppm的乙醇，比如小于约60ppm、55ppm、50ppm、45ppm、40ppm、35ppm、30ppm、25ppm、20ppm或15ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物包括约15-30ppm、约30-45ppm或约45-60ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含乙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约10μg/ml的乙醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约10ppm的乙醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含乙醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于60μg/ml的乙醇或小于60ppm的乙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的乙醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约60μg/ml的异丙醇，比如小于约60μg/ml、55μg/ml、50μg/ml、45μg/ml、40μg/ml、35μg/ml、30μg/ml、25μg/ml、20μg/mL或15μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约15-30μg/mL、约30-45μg/mL或约45-60μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约60ppm的异丙醇，比如小于约60ppm、55ppm、50ppm、45ppm、40ppm、35ppm、30ppm、25ppm、20ppm或15ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物包括约15-30ppm、约30-45ppm或约45-60ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含异丙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约10μg/ml的异丙醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约10ppm的异丙醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含异丙醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于60μg/mL或小于60ppm的异丙醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的异丙醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约250μg/mL的叔丁醇，比如小于约250μg/ml、225μg/ml、200μg/ml、175μg/ml、150μg/ml、125μg/ml、100μg/ml、75μg/ml、50μg/mL或25μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约25-50μg/mL、约50-150μg/mL或约150-250μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约250ppm的叔丁醇，比如小于约250ppm、225ppm、200ppm、175ppm、150ppm、125ppm、100ppm、75ppm、50ppm或25ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括约25-50ppm、约50-150ppm或约150-300ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含叔丁醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)包括小于约10μg/mL的叔丁醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括小于约10ppm的叔丁醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物(比如药物组合物)基本上不含叔丁醇。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于250μg/mL或小于250ppm的叔丁醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括小于10μg/mL或小于10ppm的叔丁醇。
组合物中的其他组分
在一些实施方式中，本文中描述的组合物(比如药物组合物)还包括足以显著抑制(例如，延迟、减少、减缓和/或防止)用于本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案的组合物(比如药物组合物)中的微生物生长的量的抗微生物剂(例如，除了雷帕霉素之外的药剂)。在US2007/0117744A1中公开了示例性微生物剂和使用微生物剂的变型(比如其中第[0036]至[0058]段中描述的那些)，其内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施方式中，抗微生物剂是螯合剂，比如EDTA、依地酸盐、柠檬酸盐、喷替酸盐(pentetate)、氨丁三醇、山梨酸盐、抗坏血酸盐、其衍生物或其混合物。在一些实施方式中，抗微生物剂是多齿螯合剂。在一些实施方式中，抗微生物剂是非螯合剂，比如亚硫酸盐、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇和对羟基苯甲酸酯中的任一种。在一些实施方式中，本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案中不包含或使用除上面讨论的紫杉烷之外的抗微生物剂。
在一些实施方式中，本文中描述的组合物(比如药物组合物)包括糖。在US2007/0117744A1中公开示例性糖和使用糖的变型(比如在其中第[0084]至[0090]段中描述的那些)，其内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施方式中，将糖用作重构增强剂，其导致与冻干组合物在没有糖的情况下溶解相比，冻干组合物更快地溶解或悬浮在水和/或水溶液中。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)是通过重构或再悬浮干燥组合物获得的液体(例如，水性)组合物。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)中糖的浓度大于约50mg/ml。在一些实施方式中，与不含糖的组合物(比如药物组合物)相比，糖的量有效增加药物组合物中雷帕霉素的稳定性。在一些实施方式中，与不含糖的组合物(比如药物组合物)相比，糖的量有效改善组合物(比如药物组合物)的过滤性。
本文中描述的含糖组合物(比如药物组合物)可进一步包含一种或多种抗微生物剂，例如本文或US2007/0117744A1中描述的抗微生物剂。除了一种或多种糖之外，还可以将其他重构增强剂(比如在US2005/0152979A1中描述的那些，其通过引用以其整体并入本文)添加到组合物(比如药物组合物)中。
药物组合物
本文中描述的组合物可用作药物组合物，或可配制成药物组合物。例如，本文中描述的前体纳米颗粒组合物可以通过将纳米颗粒组合物与药学上可接受的载体、赋形剂、稳定剂和/或本领域已知的其他试剂组合来配制成药物组合物，以用于本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案中。
为了通过增加纳米颗粒的负ζ电位来增加稳定性，可以添加某些带负电的组分。此类带负电荷的成分包括但不限于胆汁盐、胆汁酸、甘胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺胆酸、甘鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、石胆酸、熊去氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括以下磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其他磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)和其他相关化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如胆固醇硫酸钠等。
合适的药物载体包括无菌水；盐水，葡萄糖；葡萄糖在水或盐水中的溶液；蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物，每摩尔蓖麻油含有约30至约35摩尔环氧乙烷；液体酸；低级烷醇；油比如玉米油；花生油、芝麻油等，以及乳化剂，比如脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯，或磷脂，例如卵磷脂等；乙二醇；聚亚烷基二醇；在悬浮剂存在下的水性介质，例如羧甲基纤维素钠；海藻酸钠；聚(乙烯基吡咯烷酮)；等，单独或与合适的分配剂比如卵磷脂一起使用；聚氧乙烯硬脂酸酯；等。载体还可以含有佐剂例如防腐稳定剂、润湿剂、乳化剂等以及渗透增强剂。最终形式可以是无菌的并且还可以容易地通过注射装置，比如空心针。可以通过正确选择溶剂或赋形剂来实现和维护适当的粘度。此外，可以利用分子或颗粒涂层(比如卵磷脂)的用途、分散剂中粒径的正确选择或具有表面活性剂特性的材料的用途。
本文中描述的药物组合物可以包括其他试剂、赋形剂或稳定剂以改善组合物的性质。合适的赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆剂、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。乳化剂的实例包括生育酚酯，比如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯等、
Figure BDA0003714566430001071
基于聚氧乙烯化合物的乳化剂、Span 80和相关化合物以及本领域已知并批准用于动物或人剂型的其他乳化剂。可以配制组合物(比如药物组合物)，以便在通过使用本领域众所周知的程序施用于患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％(比如约80-83％、约83-86％、约86-89％、约89-92％或约92-95％或这样的范围的组合)为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的约任一者为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)与药物组合物中的总白蛋白相比的百分比可以确定为总单体白蛋白、二聚白蛋白和聚合(或三聚)白蛋白的总和在药物组合物中的百分比。可以通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对药物组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在药物组合物中的百分比。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式；药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式；和药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％(比如约80-83％、约83-86％、约86-89％、约89-92％或约92-95％或这样的范围的组合)为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，组合物中总白蛋白的约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的约任一者为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％(比如约0.3-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或约2.5-3％或这样的范围的组合)为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约0.3％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约2％、3％、4％、5％、6％或7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为白蛋白单体的形式，药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为白蛋白二聚体的形式，药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为白蛋白寡聚体的形式和药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。可以通过溶解纳米颗粒并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在药物组合物中的百分比。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约70％至约85％(比如约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％、约78-80％、约80-82％或约82-85％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒部分中约9％至约20％(比如约9-11％、约11-13％、约13-15％、约15-17％或约17-20％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约5％至约15％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％或约13-15％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在药物组合物的纳米颗粒中的百分比可以确定为药物组合物的纳米颗粒的在单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)、将纳米颗粒再悬浮(例如，在水溶液比如盐水中)和使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在药物组合物的纳米颗粒中的百分比。
在一些实施方式中，纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；并且纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％(比如约25-28％、约28-31％、约31-34％、约34-37％、约37-40％、约40-43％、约43-46％、约46-48％或约48-50％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒部分中约5％至约16％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％、约13-15％或约15-16或这样的范围的任意组合)的白蛋白为二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒部分中约1％至约4.5％(比如约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％或约4-4.5％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％或4.5％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％(比如约42-45％、约45-48％、约48-51％、约51-54％、约54-57％或约57-60％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为的形式白蛋白多聚体(除寡聚白蛋白外)。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，药物组合物的纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式，和药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在药物组合物的纳米颗粒中的百分比可以确定为在药物组合物的纳米颗粒的单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)、溶解纳米颗粒和使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在药物组合物的纳米颗粒中的百分比。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(比如约80％至约82％、约82％至约84％、约84％至约86％、约86％至约88％、约88％至约90％、约90％至约92％或约90％至约93％中的任一者或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的任一者的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或白蛋白三聚体)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在药物组合物的非纳米颗粒部分中的百分比可以确定为在药物组合物的非纳米颗粒部分中在单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非颗粒部分分离(例如，通过离心)并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的水性流动相(比如盐水)对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白(或三聚白蛋白)在药物组合物的非纳米颗粒部分中的百分比。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约83％至约92％的白蛋白为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约1.5％至约3％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约83％至约92％的白蛋白为单体白蛋白的形式；药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和药物组合物的非纳米颗粒部分中约1.5％至约3％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(比如约80％至约82％、约82％至约84％、约84％至约86％、约86％至约88％、约88％至约90％、约90％至约92％或约90％至约93％中的任一者或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％中的任一者的白蛋白为白蛋白单体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％或约3.5-4％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％或4％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或约2.5-3％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为白蛋白单体的形式，药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式，药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为白蛋白寡聚体的形式，和药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为白蛋白多聚体(除白蛋白寡聚体外)的形式。单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)在药物组合物的非纳米颗粒部分中的百分比可以确定为在药物组合物的非纳米颗粒部分中在单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的总和中的百分比。可以通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离(例如，通过离心)并使用与UV检测器连接的含有水性部分和可混溶的有机部分的流动相(比如含有7.5％甲醇的水性缓冲剂)对上清液(即，非纳米颗粒部分)进行尺寸排阻色谱法(SEC)来测量单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的百分比。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径小于约200nm，比如在约50nm和约200nm之间。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径可以为约200nm或更小、约190nm或更小、约180nm或更小、约170nm或更小、约160nm或更小、约150nm或更小、约140nm或更小、约130nm或更小、约120nm或更小、约110nm或更小、约100nm或更小、约90nm或更小、约80nm或更小、约70nm或更小或约60nm。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的平均体积加权粒径为约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm、约200-210nm、约210-220nm或约220-230nm。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径为约90-100nm。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径小于约200nm，比如在约50nm和约200nm之间。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径可以为约200nm或更小、约190nm或更小、约180nm或更小、约170nm或更小、约160nm或更小、约150nm或更小、约140nm或更小、约130nm或更小、约120nm或更小、约110nm或更小、约100nm或更小、约90nm或更小、约80nm或更小、约70nm或更小或约60nm。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径为约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm、约200-210nm、约210-220nm或约220-230nm。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径为约85nm至约95nm。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒具有小于约0.3的多分散性指数。在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒具有小于约0.3、0.25、0.2、0.15、0.1或0.05中的任一者的多分散性指数。在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒具有约0.03-0.05、0.05-0.07、0.07-0.09、0.09-0.11、0.11-0.13、0.13-0.15、0.15-0.17、0.17-0.2、0.2-0.25、0.25-0.3、0.05-0.09、0.09-0.13、0.13-0.17、0.17-0.25、0.06-0.08、0.08-0.12、0.12-0.16、0.16-0.18、0.18-0.22、0.22-0.28、0.28-0.3、0.06-0.12、0.12-0.18、0.18-0.3、0.05-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2或0.2-0.3中的任一者的多分散性指数。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的多分散性指数为约0.14至约0.16。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约1.5或更少，比如约0.8至约1.5。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8中的任一者。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1、1-1.1、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4、0.8-1.0、0.9-1.1、1.0-1.2、1.1-1.3、1.2-1.4、1.3-1.5、0.7-1.0、0.8-1.1、0.9-1.2、1.0-1.3、1.1-1.4、1.2-1.5、0.7-1.1、0.8-1.2、0.9-1.3、1.0-1.4、1.1-1.5、0.7-1.2、0.8-1.3、0.9-1.4、0.9-1.5、0.7-1.3、0.8-1.4、0.9-1.5或1.0-1.6中的任一者。一些实施方式中，Dv95、Dv5和/或Dv50的计算不包括在它们的最长尺寸上直径小于20nm的颗粒。在一些实施方式中，Dv95、Dv5和/或Dv50的计算不包括在它们的最长尺寸上具有大于200nm的直径的颗粒。
在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的尺寸分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒为按重量计约25％至约45％白蛋白。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒为按重量计约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-29％、约29-30％、约30-31％、约31-32％、约32-33％、约33-34％、约34-35％、约35-36％、约36-37％、约37-38％、约38-39％、约39-40％、约40-41％、约41-42％、约42-43％、约43-44％或约44-45％(或这样的范围的任意组合)的白蛋白。在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒包括按重量计约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％的白蛋白。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒包括按重量计约32％至约38％的白蛋白。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒为按重量计约50％至约80％(比如约50-52％、约52-54％、约54-56％、约56-58％、约58-60％、约60-62％、约62-64％、约64-66％、约66-68％、约68-70％、约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％或约78-80％或这样的范围的组合)的雷帕霉素。在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒为按重量计约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、59％或80％的雷帕霉素。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒包括按重量计约62％至约68％的雷帕霉素。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4(比如约1:1至约1:1.5、约1:1.5至约1:2、约1:2至约1:2.5、约1.25至约1:3、约1:3至约1:3.5，或约1:3.5至约1:4或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，药物纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5或约1:4。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约32:68至约38:62。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1至约12:1(比如约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1、约8:1至约9:1或约9:1至约10:1或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1或约12:1。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比为约8:1。
在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、约或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物为干燥形式，比如冻干形式。在干燥(比如冻干)形式的情况下，通过被重构的干燥组合物的体积来评估浓度。
在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、约或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物为干燥形式，比如冻干形式。在干燥(比如冻干)形式的情况下，通过被重构的干燥组合物的体积来评估浓度。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。
在一些实施方式中，在药物组合物中，药物组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL(比如约1-1.2mg/mL、约1.2-1.5mg/mL、约1.5-1.8mg/mL、约1.8-2mg/L、约2-2.5mg/mL、约2.5-3mg/mL、约3-3.5mg/mL、约3.5-4mg/mL、约4-4.5mg/mL、约4.5-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL或约9-10mg/mL或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，在药物组合物中，药物组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.5mg/mL、约1.8mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL。
在一些实施方式中，在药物组合物中，组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约2.2mg/mL至约2.6mg/mL。
在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。
在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的浓度为约4mg/mL至约6mg/ml，比如约5mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的浓度为约9mg/mL至约11mg/ml，比如约10mg/mL。
在一些实施方式中，在药物组合物中，药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)。在一些实施方式中，在药物组合物中，组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。
在一些实施方式中，在药物组合物中，药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约4mg/mL至约6mg/ml，比如约5mg/mL。在一些实施方式中，在药物组合物中，药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约9mg/mL至约11mg/ml，比如约10mg/mL。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度小于约55μg/ml，比如约1-5μg/mL、约5-10μg/mL、约10-15μg/mL、约15-20μg/mL、约20-25μg/mL、约25-30μg/mL、约30-35μg/mL、约35-40μg/mL、约40-45μg/mL、约45-50μg/mL或约50-55μg/mL(或这样的范围的组合)。
在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约33μg/mL至约39μg/mL。
在一些实施方式中，药物组合物中总雷帕霉素的约85％或更多(比如约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多)在纳米颗粒中。例如，在一些实施方式中，药物组合物中总雷帕霉素的约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合)在纳米颗粒中。药物组合物中没有在纳米颗粒中的雷帕霉素的余量在药物组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，药物组合物中多于约98％的总雷帕霉素在纳米颗粒中。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80％或更多(比如约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多)在药物组合物的非纳米颗粒部分中。例如，在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约80-90％、约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合)在药物组合物的非纳米颗粒部分中。药物组合物中没有在药物组合物的非纳米颗粒部分中的总白蛋白的余量在药物组合物的纳米颗粒中。
在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约95％或更多在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，药物组合物中总雷帕霉素的约5％或更小(比如约4％或更小、约3％或更小、约2.5％或更小、约2％或更小、约1.5％或更小、约1％或更小、约0.5％或更小、约0.2％或更小、约0.1％或更小、或约0.05％或更小)是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，药物组合物中总雷帕霉素的约0.01％至约5％(比如0.01-0.05％、约0.05-0.1％约0.1-0.2％、约0.2-0.5％、约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-4％或约4-5％)是游离雷帕霉素。
在一些实施方式中，药物组合物中少于约1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
在一些实施方式中，药物组合物中约20％或更多(比如约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、或约60％或更多)的纳米颗粒为非球形的或不规则形状的。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV(比如约-25mV至约-30mV、约-30mV至约-35mV、约-35mV至约-40mV、约-40mV至约-45mV、或约-45mV至约-50mV或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒具有约-33mV至约-39mV的ζ电位。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白相互作用，例如如通过NMR光谱法所确定的。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中的雷帕霉素是无定形的(即，非结晶的)。
在一些实施方式中，药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的约3％或更小(比如约2.5％或更小、约2％或更小、约1.5％或更小、约1％或更小、或约0.5％或更小)是山高雷帕霉素。在一些实施方式中，药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的约0.1-3％(比如约0.1-0.2％、约0.2-0.3％、约0.3-0.4％、约0.4-0.5％、约0.5-0.7％、约0.7-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或2.5-3％或这样的范围的任意组合)是山高雷帕霉素。
在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中的山高雷帕霉素小于按重量计1％。在一些实施方式中，药物组合物的纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中的山高雷帕霉素为按重量计约0.5％至约1％。
在一些实施方式中，在0.2微米过滤之后(例如，在形成纳米颗粒后或在刚刚重构后)，药物组合物的雷帕霉素回收率为约80％或更多、约81％或更多、约82％或更多、约83％或更多、约84％或更多、约85％或更多、约86％或更多、约87％或更多、约88％或更多、约89％或更多、约90％或更多、约91％或更多、约92％或更多、约93％或更多、约94％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、约99％或更多、约99.5％或更多、约或更多。在一些实施方式中，在0.2微米过滤之后(例如，在形成纳米颗粒后或在刚刚重构后)，药物组合物的雷帕霉素回收率为约80-85％、约85-90％、约90-95％、约95-98％、约98-99％、约99％-99.5％或约99.5％-100％。
在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(比如约300-310mOsm/kg、约310-320mOsm/kg、约320-330mOsm/kg、约330-340mOsm/kg或约340-350mOsm/kg或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，药物组合物具有在约1.20厘泊(cP)至约1.50cP之间的粘度(比如约1.20-1.25cP、约1.25-1.30cP、约1.30-1.35cP、约1.35-1.40cP、约1.40-1.45cP或约1.45-1.50cP、或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。
在一些实施方式中，药物组合物具有在约1.20厘泊(cP)至约1.50cP之间的粘度(比如约1.20-1.25cP、约1.25-1.30cP、约1.30-1.35cP、约1.35-1.40cP、约1.40-1.45cP或约1.45-1.50cP、或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，在室温下比如在约20℃和约27℃之间评估粘度。在一些实施方式中，在室温下比如约20℃、约22℃、约25℃或约27℃下评估粘度。
在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，在室温下比如在约20℃、约22℃、约25℃或约27℃下评估粘度。
在一些实施方式中，将药物配制成pH在约4.5至约9.0的范围内，例如pH范围在约4.5-5.0、约5.0-5.5、约5.5-6.0、约6.0-6.5、约6.5-7.0、约7.0-7.5、约7.5-8.0、约8.0-8.5，或约8.5-9.0中的任一者中或这样的范围的任意组合。在一些实施方式中，将药物组合物配制成pH不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8中的任一者。在一些实施方式中，将药物组合物被配制成pH为约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。
在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.7至约6.8。
在一些实施方式中，药物组合物包括白蛋白稳定剂。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂选自氨基酸、氨基酸盐、氨基酸衍生物、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸衍生物、糖、多元醇和渗透剂中的一种或多种。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括辛酸盐，例如辛酸衍生物，例如辛酸钠。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括色氨酸衍生物，例如，N-乙酰色氨酸或色氨酸。在一些实施方式中，白蛋白稳定剂包括辛酸钠和乙酰色氨酸钠。在一些实施方式中，药物组合物包括约0.05mM至约500mM的白蛋白稳定剂，比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM或约400-500mM或这样的范围的任意组合的白蛋白稳定剂。在一些实施方式中，药物组合物包括在约0.05mM和约500mM之间的辛酸衍生物，例如辛酸钠(比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM或约400-500mM的辛酸衍生物，例如辛酸钠)。在一些实施方式中，药物组合物包括在约0.05mM和约500mM之间色氨酸衍生物，例如，N-乙酰色氨酸(比如约0.05-0.1mM、约0.1-0.2mM、约0.2-0.5mM、约0.5-1mM、约1-2.5mM、约2.5-5mM、约5-10mM、约10-25mM、约25-50mM、约50-100mM、约100-150mM、约150-200mM、约200-250mM、约250mM-300mM、约300-400mM，或约400-500mM的色氨酸衍生物，例如，N-乙酰色氨酸)。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于约20μg/ml的总有机溶剂，比如小于约20μg/ml、19μg/ml、18μg/ml、17μg/ml、16μg/ml、15μg/ml、14μg/ml、13μg/ml、12μg/ml、11μg/ml、10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-5μg/mL、约5-10μg/mL、约10-15μg/mL、约15-20μg/ml(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，药物组合物包括小于约20ppm的总有机溶剂，比如小于约20ppm、19ppm、18ppm、17ppm、16ppm、15ppm、14ppm、13ppm、12ppm、11ppm、10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的总有机溶剂。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-5ppm、约5-10ppm、约10-15ppm、约15-20ppm(或这样的范围的组合)的总有机溶剂。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含有机溶剂。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10μg/mL的氯仿，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/mL中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10ppm的氯仿，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10μg/ml的乙醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/ml中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10ppm的乙醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的乙醇。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含乙醇。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的乙醇。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10μg/ml的异丙醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/ml中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10ppm的异丙醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的异丙醇。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含异丙醇。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于5μg/mL或小于5ppm的异丙醇。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10μg/mL的叔丁醇，比如小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2μg/mL、约2-5μg/mL或约5-10μg/mL中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，药物组合物包括小于约10ppm的叔丁醇，比如小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，药物组合物包括约1-2ppm、约2-5ppm或约5-10ppm中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含叔丁醇。
在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL或小于10ppm的叔丁醇。
在一些实施方式中，药物组合物适合施用于人。在一些实施方式中，该药物组合物适合通过肠胃外施用施用至人。适合用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要刚好在使用前添加无菌液体赋形剂(即，水)用以注射，用于本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。可注射制剂是优选的。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)容纳在一次性小瓶中，比如一次性密封小瓶中。在一些实施方式中，每个一次性小瓶含有约100mg雷帕霉素。在一些实施方式中，一次性小瓶含有约900mg的白蛋白。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)容纳在多用小瓶中。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)散装容纳在容器中。
还提供了包含本文中描述的组合物(比如药物组合物)和制剂的单位剂型。这些单位剂型可以单个或多个单位剂量储存在合适的包装中，并且还可以进一步灭菌和密封。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)还包括一种或多种可用于治疗癌症的其他化合物(或其药学上可接受的盐)。在各种变型中，药物组合物中雷帕霉素的量包括在以下任一范围内：约5至约50mg、约20至约50mg、约50至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg。在一些实施方式中，药物组合物(例如，剂型或单位剂型)中雷帕霉素的量范围为约5mg至约500mg，比如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方式中，载体适合用于肠胃外施用(比如，静脉内施用)。在一些实施方式中，雷帕霉素是组合物中唯一用于治疗癌症的药物活性剂。
单位剂型可以与单位剂型标签相关联，该标签指示单位剂型中雷帕霉素的量。单位剂量标签可以贴在含有单位剂型的药物组合物的容器(比如，小瓶、袋子或其他包装)上。单位剂量标签可以指示例如单位剂型含有的雷帕霉素的量为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg中的任一者。单位剂型中雷帕霉素的实际含量可能与单位剂量标签略有不同。在一些实施方式中，单位剂型中雷帕霉素的量与单位剂型相关的单位剂量标签的差异不超过约20％、不超过约15％、不超过约10％或不超过约5％。
可以使用雷帕霉素参比标准品来确定含量均匀度(即，单位剂量标签上指示的单位剂型中雷帕霉素的量与单位剂型中雷帕霉素的量之间的差异)。可以通过将测量量的雷帕霉素以预定浓度混合在溶剂中来制备参比标准品。可选地，可以在相同的标称雷帕霉素浓度下使用两种或更多种参比标准，这可以提高含量均匀度测量的精度。例如通过重构干燥的组合物或稀释液体组合物来制备药物组合物。使用HPLC(比如，RP-HPLC)分别分析一个参比标准品(或如果使用多个参比标准品，多个参比标准品)和制备的药物组合物，并将归属于药物组合物的雷帕霉素的峰面积(比如，顺式和反式雷帕霉素峰的总和)与归属于参比标准品的雷帕霉素的峰面积(或如果使用多个参比标准品，平均峰面积)进行比较，以确定比率，该比率可以根据体积的差异或参比标准品(一个或多个)的标称浓度进行调整。在一些实施方式中，单位剂量含有约700mg至约1200mg的白蛋白，比如约700mg至约800mg、约800mg至约900mg、约900mg至约1000mg、约1000mg至约1100mg，或约1100mg至约1200mg的白蛋白。在一些实施方式中，单位剂量含有约75mg至约125mg(比如约100mg)的雷帕霉素和约700mg至约1200mg的白蛋白(比如约700mg至约800mg、约800mg至约900mg、约900mg至约1000mg、约1000mg至约1100mg或约1100mg至约1200mg的白蛋白)。
在一些实施方式中，提供了用于治疗癌症的剂型(比如，单位剂型)，其包含本文中描述的任一种组合物(比如药物组合物)。在一些实施方式中，提供了在合适的包装中包含本文中描述的组合物(比如药物组合物)、制剂和单位剂量的制品，用于本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案。本文中描述的组合物(比如药物组合物)的合适包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶(比如密封的小瓶)、器皿(比如密封器皿)、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装(比如密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。这些制品可以进一步被灭菌和/或密封。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约62％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约7％为多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.3％至约4％为寡聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中药物组合物中约3％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中药物组合物中约3％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约55％至约75％(按重量计)的雷帕霉素和约25％至约45％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径和约-25mV至约-50mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约25％至约45％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约55％至约75％(按重量计)，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中药物组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计3％(比如约0.2％至约3％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约4％至约14％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。在一些实施方式中，组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一些实施方式中，药物组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。在一些实施方式中，药物组合物的pH为约6.0至约7.5。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白的或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白的或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白的或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中约1％或更少的雷帕霉素组合物是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中约1％或更少的雷帕霉素组合物是游离雷帕霉素。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括约62％至约68％(按重量计)的雷帕霉素和约32％至约38％(按重量计)的白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计1％(比如约0.5％至约1％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
在一些实施方式中，药物组合物包括(a)包括包含白蛋白(比如人白蛋白)的涂层和包含雷帕霉素的核的纳米颗粒，其具有约85nm至约95nm的Z均粒径和约-33mV至约-39mV的ζ电位，其中白蛋白占纳米颗粒的约32％至约38％(按重量计)和雷帕霉素占纳米颗粒的约62％至约68％(按重量计)，其中纳米颗粒中约74％至约80％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约12％至约17％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约7％至约11％的白蛋白为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式；和(b)包括白蛋白(比如人白蛋白)和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL(比如约1mg/mL至约15mg/mL)；并且其中纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中，山高雷帕霉素小于按重量计1％(比如约0.5％至约1％)。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约1.5％至约3％为多聚白蛋白(或三聚白蛋白)的形式。在一些实施方式中，药物组合物的非纳米颗粒部分中约7％至约11％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的约7％至约11％为二聚白蛋白的形式。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中的白蛋白或药物组合物中总白蛋白的约83％至约92％为单体白蛋白的形式。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，药物组合物中约95％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。在一些实施方式中，药物组合物中约98％至约99.5％的雷帕霉素在纳米颗粒中。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的白蛋白的浓度或药物组合物中总白蛋白的浓度为约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压为约325mOsm/kg至约340mOsm/kg。在一些实施方式中，组合物的粘度为约1.3cP至约1.35cP。在一些实施方式中，组合物的pH为约6.7至约6.8。在一些实施方式中，药物组合物在4℃和/或25℃下稳定至少24小时。在一些实施方式中，纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态。在一些实施方式中，药物组合物是纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，药物组合物是干燥组合物。在一些实施方式中，药物组合物通过例如过滤成为无菌的。在一些实施方式中，药物组合物容纳在密封容器比如密封小瓶或密封袋内。在一些实施方式中，药物组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇和/或包括小于5μg/mL的氯仿。
商业批
本文在各种实施方式中描述的是纳米颗粒组合物或药物组合物的商业批。本文使用的“商业批”是指至少约20克(以雷帕霉素的量计)的批量大小(batch size)。商业批的生产规模大于实验或工作台规模的批次。增加的规模与更长的生产时间相关，包括更长的步骤(比如蒸发步骤)或步骤之间更长的的保持时间。
在一些实施方式中，本文中描述的商业批包括纳米颗粒组合物(比如药物组合物)，其可以具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体、寡聚体和/或多聚体(或除寡聚体外的多聚体)占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。上面讨论的物理化学参数可以影响基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的药物释放和递送，并且因此构成商业批中组合物的独特特性。
在一些实施方式中，本文中描述的商业批包括纳米颗粒组合物(比如药物组合物)，其可以具有以下任一种或多种(以任何组合)的不同特征：(1)与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(2)与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占与组合物的非纳米颗粒部分缔合(比如在其中)的白蛋白的百分比；(3)组合物中总白蛋白的寡聚状态，比如白蛋白单体、二聚体和/或三聚体占组合物中总白蛋白的百分比；(4)纳米颗粒的粒径分布，比如平均粒径、多分散性指数和/或尺寸分布；(5)纳米颗粒中白蛋白的部分(例如，重量百分比)和/或纳米颗粒中雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(6)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(7)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(8)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(9)组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(10)纳米颗粒(或组合物的非纳米颗粒部分)中的雷帕霉素相较于组合物中的总雷帕霉素的部分(例如，重量百分比)；(11)非纳米颗粒部分中(或纳米颗粒中)的白蛋白相较于组合物中的总白蛋白的部分(例如，重量百分比)；(12)组合物中白蛋白的浓度；(13)组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(14)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的白蛋白的浓度；(15)组合物中雷帕霉素的浓度；(16)组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；(17)组合物中与纳米颗粒缔合(比如在其中)的雷帕霉素的浓度；(18)组合物的渗透压；(19)组合物的粘度；(20)组合物的pH；(21)组合物中纳米颗粒的稳定性；(22)组合物中残留溶剂的量；(23)组合物中纳米颗粒的ζ电位；(24)纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态；(25)纳米颗粒的颗粒形态，比如形状、球形度、涂层厚度和/或表面与体积比；(26)纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的重量百分比；(27)组合物中白蛋白稳定剂(比如辛酸衍生物，例如辛酸钠和/或色氨酸衍生物，例如N-乙酰色氨酸)的存在、百分比或浓度；(28)过滤后的雷帕霉素的回收率；(29)纳米颗粒的体外释放动力学；和/或(30)组合物中在组合物的非纳米颗粒部分中且不与白蛋白结合的总雷帕霉素的部分。上面讨论的物理化学参数可以影响基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的药物释放和递送，并且因此构成商业批中组合物的独特特性。
在一些实施方式中，商业批大小为至少约30克、40克、50克、60克、70克、80克、90克、100克、150克、200克、250克、300克、350克、400克、450克、500克、550克、600克、650克、700克、750克、800克、850克、900克、1000克、1500克、2000克、2500克、3000克、3500克、4000克、4500克、5000克或10000克中的任一者(按雷帕霉素的量计)。在一些实施方式中，商业批包括多个容器，比如小瓶，其包括本文中描述的组合物(比如药物组合物)中的任一种。在一些实施方式中，商业批包括至少约100个小瓶、150个小瓶、200个小瓶、250个小瓶、300个小瓶、350个小瓶、400个小瓶、450个小瓶、500个小瓶、550个小瓶、600个小瓶、650个小瓶、700个小瓶、750个小瓶、800个小瓶、850个小瓶、900个小瓶、1000个小瓶、1500个小瓶、2000个小瓶、2500个小瓶、3000个小瓶、3500个小瓶、4000个小瓶、4500个小瓶、5000个小瓶、10000个小瓶、12000个小瓶、14000个小瓶、16000个小瓶、18000个小瓶、20000个小瓶、22000个小瓶、24000个小瓶、26000个小瓶、28000个小瓶、30000个小瓶、32000个小瓶、34000个小瓶、36000个小瓶、38000个小瓶、40000个小瓶、42000个小瓶、44000个小瓶、46000个小瓶、48000个小瓶、或50000个小瓶中的任一者。例如，每个小瓶含有约10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg组合物(比如药物组合物)中的任一者。在一些实施方式中，每个小瓶含有约10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、或1000mg雷帕霉素中的任一者。在一些实施方式中，商业批中的药物组合物为液体悬浮液。在一些实施方式中，商业批中的药物组合物为干燥形式，比如冻干粉。
因此，本申请在一些实施方式中提供了组合物(比如药物组合物)的商业批，其包括本文中描述的任一种组合物或药物组合物(参见以上部分中的更多细节)。例如，在一些实施方式中，提供了药物组合物的商业批，其包括：a)包括与白蛋白缔合(比如被其涂布)的雷帕霉素的纳米颗粒，和b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。商业批所含的组合物的特性和性质在本申请中进行了描述和定义。作为质量控制参数的那些特性和性质可以通过评估商业批的样品来评估商业批。
试剂盒
本申请还提供了包括本文中描述的组合物(比如药物组合物)、制剂、单位剂量和制品的试剂盒，用于本文中描述的治疗方法、施用方法和给药方案。本文中描述的试剂盒包括一个或多个容器，该容器包括雷帕霉素药物组合物(制剂或单位剂型和/或制品)，并且在一些实施方式中，还包括根据本文中描述的任何治疗方法的使用说明书。在各种实施方式中，试剂盒中的雷帕霉素的量包括在以下范围中的任何一个范围内：约5mg至约20mg、约20mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、或约450mg至约500mg。在一些实施方式中，试剂盒中的雷帕霉素的量在约5mg至约500mg的范围内，比如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方式中，试剂盒包括一种或多种其他化合物(例如，一种或多种除雷帕霉素之外的对癌症有用的化合物)。
本文中描述的试剂盒中提供的说明书通常是标签或包装插页(比如，试剂盒中包括的纸张)上的书面说明书，但是机器可读的说明书(比如，磁存储盘或光存储盘上携带的说明)也是可以接受的。与药物组合物的使用有关的说明通常包括有关剂量、给药方案和用于预期治疗的给药途径的信息。试剂盒可以进一步包括选择适合的个体或治疗的描述。
在一些实施方式中，试剂盒包含多个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，试剂盒中提供的说明书描述了通过测量药物组合物的质量控制参数和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法，其中测得的质量控制参数在质量控制阈值内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，试剂盒包括多个剂量的药物组合物，每个剂量来自相同的生产批次，其中评估试剂盒中的药物组合物样品对于人类个体中的医疗用途的适用性允许评估试剂盒中提供所有药物组合物。
本申请还提供了试剂盒，其包括本文中描述的组合物(比如药物组合物)(或单位剂型和/或制品)，并且可以进一步包括关于使用该组合物的方法的说明书(一个或多个)，比如本文进一步描述的用途。在一些实施方式中，本文中描述的试剂盒包含上述包装。在其他变型中，本文中描述的试剂盒包括上述包装和包含缓冲剂的第二包装。它还可以包括从商业和用户的角度看需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有用于执行本文描述的任何方法的说明的包装插页。
对于本文中描述的联合疗法，试剂盒可包含用于同时和/或依次施用第一和第二疗法以有效治疗癌症的说明书。第一和第二疗法可以存在于单独的容器中或存在于单个容器中。应当理解，试剂盒可以包括一种不同的组合物或两种或更多种组合物(比如药物组合物)，其中一种组合物包括第一种疗法，和一种组合物包括第二种疗法。
还可以提供包含足够剂量的如本文所公开的雷帕霉素的试剂盒，以在延长的时间段内为个体提供有效的治疗，比如1周、2周、3周、4周、6周，8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一者。试剂盒还可以包括本文中描述的多个单位剂量的雷帕霉素、组合物(比如药物组合物)和制剂以及使用说明书，并且以足以在药房(比如医院药房和复方药房)中储存和使用的量包装。在一些实施方式中，试剂盒包括干燥的(比如，冻干的)组合物，该组合物可以被重构、再悬浮或再水合以形成通常稳定的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒的水性悬浮液。
本文中描述的试剂盒采用合适的包装。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(比如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供额外的组分，比如缓冲剂和解释信息。
用于评估药物组合物对于医疗用途的适用性的质量控制方法
本文中描述的组合物，包括药物组合物，可以使用质量控制过程评估它们在个体(比如人类个体)中使用的适用性。对药物组合物进行质量控制过程可确保药物组合物安全有效地用于个体。可以测量一个或多个质量控制参数并将其与相应的质量控制阈值(可以是定性的或定量的)进行比较。测得的质量控制参数落在预定的质量控制阈值内表明该药物组合物适合用于个体(比如人类个体)。可以使用多个质量控制参数(与相应的质量控制阈值)，并且多个质量控制参数落在相应质量控制阈值内表示药物组合物对于个体(比如人类个体)的适用性。在一些实施方式中，如果一个或多个质量控制参数落在一个或多个质量控制阈值之外，则表明药物组合物不适合用于个体。
在一些实施方式中，评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法包括测量药物组合物的一个或多个质量控制参数，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中一个或多个测得的质量控制参数在质量控制阈值(一个或多个)内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，质量控制参数包括药物组合物、药物组合物中的纳米颗粒和/或药物组合物的非纳米颗粒部分的质量控制参数。在一些实施方式中，至少一个质量控制参数的确定包括下述质量控制参数中的一个或多个(比如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个中的任一者)(如果使用多个质量控制参数，则是质量控制参数的任意组合)的确定：(1)纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(2)纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(3)纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(4)非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(5)非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(6)非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(7)药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(8)药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(9)药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(10)纳米颗粒的体积加权平均粒径；(11)纳米颗粒的Z均粒径；(12)纳米颗粒的多分散性指数；(13)纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)；(14)为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比；(15)为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比；(16)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(17)药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(18)药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比；(19)药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比；(20)药物组合物中白蛋白的浓度；(21)药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(22)药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度；(23)药物组合物中雷帕霉素的浓度；(24)药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度；(25)药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度；(26)组合物的渗透压；(27)药物组合物的粘度；(28)药物组合物的稳定性；(29)药物组合物的pH；(30)药物组合物中叔丁醇的浓度；(31)药物组合物中氯仿的浓度；(32)纳米颗粒的ζ电位；(33)药物组合物的形态(比如冻干形式的药物组合物和/或药物组合物中的雷帕霉素的结晶度)；(34)纳米颗粒中的雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白的相互作用；(35)纳米颗粒的球形度(比如非球形与球形的纳米颗粒的百分比)；(36)山高雷帕霉素相较于纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的百分比；和/或(37)药物组合物中是游离雷帕霉素的雷帕霉素的部分。
在一些实施方式中，评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法包括测量药物组合物的一个或多个质量控制参数，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中一个或多个测得的质量控制参数在质量控制阈值(一个或多个)内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，质量控制参数包括药物组合物、药物组合物中的纳米颗粒和/或药物组合物的非纳米颗粒部分的质量控制参数。在一些实施方式中，至少一个质量控制参数的确定包括下述质量控制参数中的一个或多个(比如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个中的任一者)(如果使用多个质量控制参数，则是质量控制参数的任意组合)的确定：(1)纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(2)纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(3)纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(4)纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；(5)非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(6)非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(7)非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(8)非纳米颗粒部分中寡聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；(9)药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(10)药物组合物中寡聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(11)药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(12)药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比；(13)纳米颗粒的体积加权平均粒径；(14)纳米颗粒的Z均粒径；(15)纳米颗粒的多分散性指数；(16)纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)；(17)为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比；(18)为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比；(19)纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；(20)药物组合物中总白蛋白与总雷帕霉素的重量比；(21)药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比；(22)药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比；(23)药物组合物中白蛋白的浓度；(24)药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；(25)药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度；(26)药物组合物中雷帕霉素的浓度；(27)药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度；(28)药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度；(29)组合物的渗透压；(30)药物组合物的粘度；(31)药物组合物的稳定性；(32)药物组合物的pH；(33)药物组合物中叔丁醇的浓度；(34)药物组合物中氯仿的浓度；(35)纳米颗粒的ζ电位；(36)药物组合物的形态(比如冻干形式的药物组合物和/或药物组合物中的雷帕霉素的结晶度)；(37)纳米颗粒中的雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白的相互作用；(38)纳米颗粒的球形度(比如非球形与球形的纳米颗粒的百分比)；(39)山高雷帕霉素相较于纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和(按重量计)的百分比；和/或(40)药物组合物中是游离雷帕霉素的雷帕霉素的部分。
可以使用方法本文中描述的或任何其他已知的方法来确定质量控制参数。在一些实施方式中，质量控制过程包括确定药物组合物、药物组合物中的纳米颗粒和/或药物组合物的非纳米颗粒部分的质量控制参数的步骤。
评估的适合用于人类个体的医疗用途的药物组合物可以是液体或粉末形式。例如，在一些实施方式中，药物组合物是液体纳米颗粒悬浮液(比如，在冻干之前)。在一些实施方式中，药物组合物是重构悬浮液(比如，冻干和重构以形成水溶液比如盐水溶液的组合物)。在一些实施方式中，药物组合物是冻干的。在一些实施方式中，药物组合物是无菌的。在一些实施方式中，药物组合物在容器比如密封小瓶中。在一些实施方式中，该方法包括将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离。在一些实施方式中，质量控制参数包括纳米颗粒的质量控制参数。在一些实施方式中，质量控制参数包括非纳米颗粒部分的质量控制参数。在一些实施方式中，纳米颗粒包含包含雷帕霉素的核心和包含白蛋白的涂层。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约70％至约85％(比如约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％、约78-80％、约80-82％或约82-85％或这样的范围的任意组合中的任一者)、或约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的白蛋白为白蛋白单体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约25％至约50％(比如约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％或约45-50％中的任一者或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白单体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约5％至约15％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％或约13-15％中的任一者或这样的范围的任意组合)或约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的白蛋白为白蛋白多聚体(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约42％至约60％(比如约42-45％、约45-48％、约48-51％、约51-54％、约54-57％或约57-60％中的任一者或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除寡聚白蛋白外)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约9％至约20％(比如约9-11％、约11-13％、约13-15％、约15-17％或约17-20％或这样的范围的任意组合)、或约9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约5％至约16％(比如约5-7％、约7-9％、约9-11％、约11-13％或约13-16％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比落在纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中寡聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的纳米颗粒中约1％至约4.5％(1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％或约4-4.5％或这样的范围的任意组合)的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)、或约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的白蛋白为白蛋白多聚体(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％或约2.5-3％或这样的范围的组合)的白蛋白为白蛋白多聚体(除寡聚白蛋白外)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的非纳米颗粒部分中约80％至约95％(比如约80％至约82％、约82％至约84％、约84％至约86％、约86％至约88％、约88％至约90％、约90％至约92％或约90％至约93％中的任一者或这样的范围的组合)、或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％的白蛋白为白蛋白单体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比落在非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物的非纳米颗粒部分中约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)、或约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％的白蛋白为白蛋白二聚体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中多聚白蛋白(或三聚白蛋白)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％(比如约0.5-1％、约1-1.5％、约1.5-2％、约2-2.5％、约2.5-3％、约3-3.5％、约3.5-4％、约4-4.5％或约4.5-5％或这样的范围的组合)、或约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％为白蛋白多聚体(或三聚白蛋白)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中多聚白蛋白(除寡聚白蛋白外)形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物中总白蛋白的约2％至约7％(比如约2-3％、约3-4％、约4-5％、约5-6％或约6-7％或这样的范围的组合)为白蛋白多聚体(除寡聚白蛋白外)的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物中总白蛋白的约80％至约95％(比如约80-83％、约83-86％、约86-89％、约89-92％或约92-95％或这样的范围的组合)、或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％为白蛋白单体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比落在药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占药物组合物中总白蛋白的重量百分比的质量控制阈值为药物组合物中总白蛋白的约4％至约15％(比如约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％或约12-15％或这样的范围的组合)、或约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％为白蛋白二聚体的形式。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒的体积加权平均粒径。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒的体积加权平均粒径，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中的纳米颗粒的体积加权平均粒径落在药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中的纳米颗粒的体积加权平均粒径落在药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的体积加权平均粒径的质量控制阈值为约200nm或更小、约180nm或更小、约160nm或更小、约140nm或更小、约120nm或更小、约50-200nm、约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒的Z均粒径。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒的Z均粒径，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中的纳米颗粒的Z均粒径落在药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中的纳米颗粒的Z均粒径落在药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的Z均粒径的质量控制阈值为约200nm或更小、约180nm或更小、约160nm或更小、约140nm或更小、约120nm或更小、约50-200nm、约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-180nm、约180-190nm、约190-200nm或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒的多分散性指数。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒的多分散性指数，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中的纳米颗粒的多分散性指数落在药物组合物中的纳米颗粒的多分散性指数的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中的纳米颗粒的多分散性指数落在药物组合物中的纳米颗粒的多分散性指数的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的多分散性指数的质量控制阈值为约0.3或更少、0.25或更少、0.2或更少、0.15或更少、0.15或更少、0.1或更少、0.05或更少、0.03-0.05、0.05-0.07、0.07-0.09、0.09-0.11、0.11-0.13、0.13-0.15、0.15-0.17、0.17-0.2、0.2-0.25、0.25-0.3、0.05-0.09、0.09-0.13、0.13-0.17、0.17-0.25、0.06-0.08、0.08-0.12、0.12-0.16、0.16-0.18、0.18-0.22、0.22-0.28、0.28-0.3、0.06-0.12、0.12-0.18、0.18-0.3、0.05-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2或0.2-0.3或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)落在药物组合物中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)落在药物组合物中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)的质量控制阈值为约1.5或更少，比如约0.8至约1.5、0.8-0.9、0.9-1、1-1.1、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4或0.2-0.3或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比落在为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比落在为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，为白蛋白的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值为按重量计约25％至约45％的白蛋白，比如按重量计约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-29％、约29-30％、约30-31％、约31-32％、约32-33％、约33-34％、约34-35％、约35-36％、约36-37％、约37-38％、约38-39％、约39-40％、约40-41％、约41-42％、约42-43％、约43-44％或约44-45％(或这样的范围的任意组合)的白蛋白。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比落在为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比落在为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，为雷帕霉素的纳米颗粒的重量百分比的质量控制阈值为按重量计约50％至约75％的雷帕霉素，比如按重量计约50-52％、约52-54％、约54-56％、约56-58％、约58-60％、约60-62％、约62-64％、约64-66％、约66-68％、约68-70％、约70-72％、约72-74％、约74-76％、约76-78％或约78-80％(或这样的范围的任意组合)的雷帕霉素。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比落在纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比落在纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值为约1:1至约1:4(比如约1:1至约1:1.5、约1:1.5至约1:2、约1:2至约1:2.5、约1.25至约1:3、约1:3至约1:3.5，或约1:3.5至约1:4或这样的范围的任意组合)、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5或约1:4。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比落在药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比落在药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比的质量控制阈值为约1:1至约12:1(比如约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1、约8:1至约9:1或约9:1至约10:1或这样的范围的任意组合)、约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1或约12:1。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比落在药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比落在药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的总白蛋白的百分比的质量控制阈值为药物组合物中总白蛋白的约80％或更多(比如约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多、约80-90％、约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合))在药物组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比落在药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比落在药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的百分比的质量控制阈值为药物组合物中总雷帕霉素的约85％或更多(比如约90％或更多、约95％或更多、约97％或更多、约97.5％或更多、约98％或更多、约98.5％或更多、约99％或更多、或约99.5％或更多、约85-90％、约90-95％、约95-97％、约97-97.5％、约97.5-98％、约98-98.5％、约98.5-99％、约99-99.5％或约99.5-99.9％(或这样的范围的任意组合))在纳米颗粒中。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中总白蛋白的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中总白蛋白的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中总白蛋白的浓度落在药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中总白蛋白的浓度落在药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中总白蛋白的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中总白蛋白的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中总白蛋白的浓度落在药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中总白蛋白的浓度落在药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中总白蛋白的浓度的质量控制阈值为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度落在非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度落在非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度的质量控制阈值为约30mg/mL至约100mg/mL(例如，约30-35mg/mL、约35-40mg/mL、约40-45mg/mL、约45-50mg/mL、约50-55mg/mL、约55-60mg/mL、约60-65mg/mL、约65-70mg/mL、约70-75mg/mL、约75-80mg/mL、约80-85mg/mL、约85-90mg/mL、约90-95mg/mL、或约95-100mg/mL或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中在药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度落在药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度落在药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中在纳米颗粒中的白蛋白的浓度的质量控制阈值为约1mg/mL至约10mg/mL(比如约1-1.2mg/mL、约1.2-1.5mg/mL、约1.5-1.8mg/mL、约1.8-2mg/L、约2-2.5mg/mL、约2.5-3mg/mL、约3-3.5mg/mL、约3.5-4mg/mL、约4-4.5mg/mL或约4.5-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL或约9-10mg/mL或这样的范围的任意组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中总雷帕霉素的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中总雷帕霉素的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在纳米颗粒中的总雷帕霉素的浓度落在药物组合物中总雷帕霉素的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中总雷帕霉素的浓度落在药物组合物中总雷帕霉素的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中总雷帕霉素的浓度的质量控制阈值为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)、约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度落在药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度落在药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中在非纳米颗粒部分中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值小于约55μg/ml，比如约1-5μg/mL、约5-10μg/mL、约10-15μg/mL、约15-20μg/mL、约20-25μg/mL、约25-30μg/mL、约30-35μg/mL、约35-40μg/mL、约40-45μg/mL、约45-50μg/mL或约50-55μg/mL(或这样的范围的组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度落在药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度落在药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中在纳米颗粒中的雷帕霉素的浓度的质量控制阈值为约1mg/mL至约15mg/mL(比如约1-2mg/mL、约2-3mg/mL、约3-4mg/mL、约4-5mg/mL、约5-6mg/mL、约6-7mg/mL、约7-8mg/mL、约8-9mg/mL、约9-10mg/mL、约10-11mg/mL、约11-12mg/mL、约13-14mg/mL或约14-15mg/mL或这些范围的任意组合)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的渗透压。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物的渗透压，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物的渗透压落在药物组合物的渗透压的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物的渗透压落在药物组合物的渗透压的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物的渗透压的质量控制阈值为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg(比如约300-310mOsm/kg、约310-320mOsm/kg、约320-330mOsm/kg、约330-340mOsm/kg或约340-350mOsm/kg或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，调整药物组合物的渗透压以落入质量控制阈值内。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的粘度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物的粘度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物的粘度落在药物组合物的粘度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物的粘度落在药物组合物的粘度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物的粘度的质量控制阈值在约1.20厘泊(cP)至约1.50cP之间(比如约1.20-1.25cP、约1.25-1.30cP、约1.30-1.35cP、约1.35-1.40cP、约1.40-1.45cP或约1.45-1.50cP、或这样的范围的任意组合)。在一些实施方式中，调整药物组合物的粘度以落入质量控制阈值内。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的稳定性。药物组合物的稳定性可以通过将药物组合物在设定温度下储存一段时间，并在储存期之前和之后观察一个或多个质量控制参数来确定。在存储期间，质量控制参数改变约20％或更小、约15％或更小、约10％或更小、约5％或更小、或约2％或更小表明药物组合物是稳定的。设定温度可以是例如约2℃至约8℃、约15℃至约25℃或约25℃至约40℃或约2℃、约4℃、约8℃、约15℃、约25℃、约30℃或约40℃。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物的稳定性，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中在存储期间测得的药物组合物的质量控制参数改变约20％或更小、约15％或更小、约10％或更小、约5％或更小、或约2％或更小表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的质量控制参数改变约2％或更多、约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、或约20％或更多，这表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的pH。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物的pH，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物的pH落在药物组合物的pH的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物的pH落在药物组合物的pH的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物的pH的质量控制阈值为约4.5至约9.0，例如pH在约4.5-5.0、约5.0-5.5、约5.5-6.0、约6.0-6.5、约6.5-7.0、约7.0-7.5、约7.5-8.0、约8.0-8.5或约8.5-9.0(或这样的范围的任意组合)中的任一者的范围内、或约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。在一些实施方式中，调整药物组合物的pH以落入质量控制阈值内。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中有机溶剂的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中有机溶剂的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中有机溶剂的浓度落在药物组合物中有机溶剂的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中有机溶剂的浓度落在药物组合物中有机溶剂的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中有机溶剂的浓度的质量控制阈值小于约20μg/ml、19μg/ml、18μg/ml、17μg/ml、16μg/ml、15μg/ml、14μg/ml、13μg/ml、12μg/ml、11μg/ml、10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml的总有机溶剂中的任一者，或小于约20ppm、19ppm、18ppm、17ppm、16ppm、15ppm、14ppm、13ppm、12ppm、11ppm、10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm总有机溶剂中的任一者。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中氯仿的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中氯仿的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中氯仿的浓度落在药物组合物中氯仿的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中氯仿的浓度落在药物组合物中氯仿的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中氯仿的浓度的质量控制阈值小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL氯仿中的任一者，或小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm氯仿中的任一者。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中乙醇的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中乙醇的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中乙醇的浓度落在药物组合物中乙醇的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中乙醇的浓度落在药物组合物中乙醇的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中乙醇的浓度的质量控制阈值小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml乙醇中的任一者，或小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm乙醇中的任一者。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中异丙醇的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中异丙醇的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中异丙醇的浓度落在药物组合物中异丙醇的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中异丙醇的浓度落在药物组合物中异丙醇的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中异丙醇的浓度的质量控制阈值小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/ml异丙醇中的任一者，或小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm异丙醇中的任一者。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中叔丁醇的浓度。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中叔丁醇的浓度，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中叔丁醇的浓度落在药物组合物中叔丁醇的浓度的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中叔丁醇的浓度落在药物组合物中叔丁醇的浓度的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中叔丁醇的浓度的质量控制阈值小于约10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/mL或1μg/mL叔丁醇中的任一者，或小于约10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm、5ppm、4ppm、3ppm、2ppm或1ppm叔丁醇中的任一者。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒的ζ电位。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中的纳米颗粒的ζ电位，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的纳米颗粒的ζ电位落在纳米颗粒的ζ电位的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的纳米颗粒的ζ电位落在纳米颗粒的ζ电位的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中纳米颗粒的ζ电位的质量控制阈值为约-25mV至约-50mV(比如约-25mV至约-30mV、约-30mV至约-35mV、约-35mV至约-40mV、约-40mV至约-45mV或约-45mV至约-50mV或这样的范围的任意组合。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是干燥形式的药物组合物的结晶状态。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括确定干燥形式的药物组合物的结晶状态，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中干燥形式的药物组合物的结晶状态为无定形的表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，确定干燥形式的药物组合物的结晶状态为结晶的表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括确定药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态为无定形的表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，确定药物组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的结晶状态为结晶的表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白的相互作用。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括确定纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白的相互作用，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白相互作用表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与药物组合物的纳米颗粒中的白蛋白没有相互作用表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分落在药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分落在药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中的纳米颗粒为非球形的部分的质量控制阈值为约20％或更多(比如约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、或约60％或更多)。
在一些实施方式中，一个或多个质量控制参数之一是药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比。例如，用于评估药物组合物的适用性的质量控制方法可以包括测量药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比，和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比落在药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比的质量控制阈值内表明药物组合物对于个体中的医疗用途具有适用性。在一些实施方式中，测得的药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比落在药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比的质量控制阈值之外表明药物组合物对于个体中的医疗用途不具有适用性。在一些实施方式中，药物组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和中山高雷帕霉素的百分比的质量控制阈值为约3％或更小(比如约2.5％或更小、约2％或更小、约1.5％或更小、约1％或更小、或约0.5％或更小)。
本文中描述的质量控制方法可用于评估药物组合物在个体例如人类个体中的医疗用途的适用性。如上所讨论的，该药物组合物可以被鉴定为适合于个体的医疗用途，或者在可选方案中不适合用于个体。
可以放行经鉴定适合用于人类个体的药物组合物，例如用于商业分销(distribution)。药物组合物可以被放行或分配给例如批发商、药房、医生或患者。当药物组合物被鉴定为适合用于个体时，可以放行药物组合物的商业批，例如本文中描述的商业批。在一些实施方式中，在使用选自商业批的一个或多个样品评估药物组合物在人类个体中的医疗用途的适用性之后，放行商业批的药物组合物。由于样品代表商业批，当从商业批中提取的样品被确定适合用于个体时，推测商业批中的药物组合物适合用于个体。
在一些实施方式中，产生了用于个体或人类个体的药物组合物的适用性记录。例如，可以保留该记录以监控一段时间内的制造质量控制。容纳药物组合物的容器任选地被标记为适合用于人类个体，例如用于准备放行或分销。
在一些实施方式中，一旦确定药物组合物适合用于个体，就可以制备药物组合物，例如用于放行和/或分销。可以包装药物组合物，例如通过将药物组合物填充到优选地无菌的容器(比如袋子或小瓶)中。在一些实施方式中，药物组合物是冻干的。在一些实施方式中，在冻干药物组合物之前将药物组合物填充到容器中。在一些实施方式中，一旦填充了药物组合物，容器就被密封。具有适合用于个体或人类个体的药物组合物的容器可以贴上标签以表明其适用性。
如果药物组合物被评估为不适合用于人类个体的医疗用途，则可以将其丢弃和/或用于研究目的。例如，可以通过使药物组合物失活，例如通过加热、化学中和或其他合适的破坏来处理药物组合物。尽管药物组合物可以任选地用于非医疗用途或用于非人类个体，但可以进行记录以表明所评估的药物组合物不适合用于个体或人类个体。在一些实施方式中，非医疗用途包括任何实验室研究、体外研究或动物研究。在一些实施方式中，药物组合物在容器中，并且可以制作与容器相关的记录以表明药物组合物不适合医疗用途或仅适合非医疗用途。在一些实施方式中，药物组合物在容器中，并且容器可以被贴上标签，使得容器的药物组合物内容物被鉴定为不适合个体的医疗用途。
白蛋白和雷帕霉素的乳液
纳米颗粒组合物可以通过从乳液中除去有机溶剂来形成，例如根据本文进一步描述的方法。乳液包括纳米液滴的有机相，该纳米液滴包括溶解在有机溶剂中的雷帕霉素，并且该纳米液滴分散在包含白蛋白的连续水相中。分散在连续水相中的有机相纳米液滴的其他乳液通常是不稳定的，因为纳米液滴随着时间的推移会聚结，从而产生更大的纳米液滴。本文提供的乳液包括分散的有机相，该分散的有机相包含溶解在有机溶剂中的雷帕霉素纳米液滴，分散在包含白蛋白的连续水相中，其稳定性令人惊讶，这允许通过除去有机溶剂从乳液中形成小的固体纳米颗粒。
在一些实施方式中，有机溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、氯仿或其他合适的有机溶剂中的一种或多种。在一些实施方式中，有机溶剂是两种或更多种有机溶剂的混合物，例如氯仿和丁醇的混合物、氯仿和异丙醇的混合物、氯仿和叔丁醇的混合物、甲醇和异丙醇的混合物、甲醇和丁醇的混合物、或甲醇和叔丁醇的混合物。在一些实施方式中，两种或更多种有机溶剂的比可以为约1:1至约9:1(比如约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1、或约8:1至约9:1或这样的范围的任意组合)。例如，在一些实施方式中，有机溶剂包括比为约1:1至约9:1(比如约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约6:1、约6:1至约7:1、约7:1至约8:1，或约8:1至约9:1或这样的范围的任意组合)的氯仿和叔丁醇。
在一些实施方式中，乳液(比如粗乳液或均质乳液)包括按总体积计约1％至约20％(比如约1-2％、约2-4％、约4-6％、约6-8％、约8-10％、约10-12％、约12-15％或约15-20％或这样的范围的任意组合)的有机相。在一些实施方式中，乳液包括按总体积计约80％至约99％(比如约80-85％、约85-88％、约88-90％、约90-92％、约92-94％、约94-96％、约96-98％或约98-99％或这样的范围的任意组合)的水相。
在一些实施方式中，有机溶剂包括在约20mg/ml和约500mg/ml之间的雷帕霉素，比如约20-50mg/ml、50-75mg/ml、75-100mg/mL、100-125mg/ml、125-150mg/ml、150-175mg/ml、175-200mg/ml、200-225mg/ml、225-250mg/ml、250-300mg/ml、300-350mg/ml、350-400mg/mL或400-500mg/ml中的任一者(或这样的范围的任意组合)的雷帕霉素。在一些实施方式中，乳液包括在约2mg/ml和约50mg/ml之间的雷帕霉素，比如约2-5mg/ml、5-7.5mg/ml、7.5-10mg/ml、10-12.5mg/ml、12.5-15mg/ml、15-17.5mg/ml、17.5-20mg/ml、20-22.5mg/ml、22.5-25mg/ml、25-30mg/ml、30-35mg/ml、35-40mg/mL或40-50mg/ml中的任一者(或这样的范围的任意组合)的雷帕霉素。
在一些实施方式中，水相包括在约10mg/ml和200mg/ml之间的白蛋白，比如约10-20mg/ml、20-30mg/ml、30-40mg/ml、40-50mg/ml、50-70mg/ml、70-90mg/ml、90-120mg/ml、120-140mg/ml、140-160mg/ml、160-180mg/mL或180-200mg/ml中的任一者的白蛋白。在一些实施方式中，乳液包括在约10mg/ml和200mg/ml之间的白蛋白，比如约10-20mg/ml、20-30mg/ml、30-40mg/ml、40-50mg/ml、50-70mg/ml、70-90mg/ml、90-120mg/ml、120-140mg/ml、140-160mg/ml、160-180mg/mL或180-200mg/ml中的任一者的白蛋白。
乳液中的有机相纳米液滴可具有约200nm或更小的Z均粒径，比如约50-200nm(例如，约50-60nm、约60-70nm、约70-80nm、约80-90nm、约90-100nm、约100-110nm、约110-120nm、约120-130nm、约130-140nm、约140-150nm、约150-160nm、约160-170nm、约170-180nm、约180-190nm或约190-200nm或这样的范围的任意组合。
乳液相对稳定，并且可以在进一步加工形成纳米颗粒之前储存一段时间。乳液的稳定性是指纳米液滴在一段时间内有限的Z均粒径增加。例如，在一些实施方式中，在4℃下储存4小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在4℃下储存8小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在4℃下储存12小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在4℃下储存16小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在4℃下储存24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在10℃下储存4小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在10℃下储存8小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在10℃下储存12小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在10℃下储存16小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。在一些实施方式中，在10℃下储存24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％或小于30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括约50％至约90％的氯仿和约10％至约50％的叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括约50％至约90％的氯仿和约10％至约50％的叔丁醇的有机溶剂中的约20mg/mL至约500mg/mL的雷帕霉素；和连续水相，其包括约10mg/mL至约200mg/mL白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径的纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径的纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括约50％至约90％的氯仿和约10％至约50％的叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括具有约200nm或更小(比如约50nm至约200nm)的Z均粒径的纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括约50％至约90％的氯仿和约10％至约50％的叔丁醇的有机溶剂的约20mg/mL至约500mg/mL雷帕霉素；和连续水相，其包括约10mg/mL至约200mg/mL白蛋白(比如人白蛋白)。在一些实施方式中，乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。在一些实施方式中，在将乳液在约4℃和/或约10℃下储存约4小时、约8小时、约12小时、约16小时和/或24小时后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
制备白蛋白-雷帕霉素组合物的方法
本文进一步描述了制备雷帕霉素组合物(比如药物组合物)的方法。可以使用高剪切力和高压匀化比如超声、高压匀化等来制备含有雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒以形成细乳液，将其进一步加工以获得纳米颗粒。在例如美国专利号5,916,596；美国专利号6,096,331；美国专利号6,749,868；美国专利号6,537,579；国际申请公开号WO 98/14174；国际申请公开号WO 99/00113；国际申请公开号WO 07/027941；和国际申请公开号WO 07/027819中公开了类似的高压匀化方法，例外是雷帕霉素包括在乳液中。这些出版物的内容，特别是关于制备含有载体蛋白的组合物(比如药物组合物)的方法，在此通过引用以其整体并入。
通常，为了制备本文中描述的雷帕霉素药物组合物，将雷帕霉素溶解在有机溶剂中。合适的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂和本领域已知的其他溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷/乙醇、氯仿/乙醇或氯仿/叔丁醇的混合物(例如比约为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1中的任一者或比约为3:7、5:7、4:6、5:5、6:5、8:5、9:5、9.5:5、5:3、7:3、6:4或9.5:0.5中的任一者)。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计在约10％和约50％之间的叔丁醇。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％中的任一者的叔丁醇。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、40-45％或45-50％中的任一者或这样的范围的任意组合的叔丁醇。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计在约50％和约90％之间的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％中的任一者的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计约50-55％、55-60％、60-65％、65-70％、70-75％、75-80％、80-85％或85-90％中的任一者或这样的范围的任意组合的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括按体积计在约10％和约50％之间的叔丁醇和按体积计在约50％和约90％之间的氯仿。在一些实施方式中，有机溶剂包括体积比为约1:1至约1:9，比如约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1和9:1中的任一者的氯仿和叔丁醇。
将白蛋白(比如重组白蛋白，例如本文中公开的NOVOZYMETM重组白蛋白或INTRIVIATM重组白蛋白)溶解在水溶液(比如水)中并与雷帕霉素溶液组合以形成粗乳液。对混合物进行高压匀化(例如，使用Avestin、APV Gaulin、MICROFLUIDIZERTM比如来自Microfluidics、Stansted或Ultra Turrax匀化器的MICROFLUIDIZERTM处理器M-110EH)。乳液可以通过高压匀化器循环约2至约100个循环，比如约5至约50个循环或约6至约20个循环(例如，约6、8、10、12、14、16、18或20个循环中的任一个)。然后可以使用为此目的已知的合适设备通过蒸发除去有机溶剂，包括但不限于旋转蒸发器、降膜蒸发器、刮膜蒸发器、喷雾干燥器等，它们可以以分批方式操作或以连续操作。在一些实施方式中，蒸发器是刮膜蒸发器。可以在减压下(比如在约25mm Hg、30mm Hg、40mm Hg、50mm Hg、100mm Hg、200mm Hg或300mm Hg中的任一者)除去溶剂。在减压下除去溶剂所用的时间量可以基于制剂的体积进行调整。例如，对于以300mL规模生产的制剂，可以在约1至约300mm Hg(比如，约5-100mmHg、10-50mm Hg、20-40mm Hg或25mm Hg中的任一者)除去溶剂，持续约5至约60分钟(比如，约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、25或30分钟中的任一者)。获得的分散体可以被进一步冻干。
因此，在一些实施方式中，提供了制备纳米颗粒悬浮液的方法，该方法包括从乳液除去有机溶剂以制备纳米颗粒悬浮液。在一些实施方式中，该方法进一步包括形成乳液。在一些实施方式中，形成乳液包括将有机相和水相合并以形成乳液(比如粗乳液)。在一些实施方式中，该方法进一步包括匀化乳液(比如粗乳液)以形成乳液(比如均质乳液)。在一些实施方式中，乳液包括分散的有机相，其包括包含溶解在有机溶剂中的雷帕霉素的纳米液滴；和连续水相，其包括水和白蛋白。
在一些实施方式中，乳液(比如粗乳液或均质乳液)包括按总体积计约1％至约20％有机相。在一些实施方式中，乳液包括按总体积计约80％至约99％水相。在一些实施方式中，有机相包括包含氯仿和叔丁醇的有机溶剂。在一些实施方式中，有机溶剂包括在约20mg/ml和约500mg/ml之间的雷帕霉素，比如约20-50mg/ml、50-100mg/mL、100-150mg/ml、150-200mg/ml、175-200mg/ml、175-225mg/ml、200-225mg/ml、225-250mg/ml、250-300mg/ml、300-350mg/mL或350-500mg/ml雷帕霉素中的任一者。在一些实施方式中，水相包括在约10mg/ml和200mg/ml之间的白蛋白，比如约10-20mg/ml、20-40mg/ml、40-60mg/ml、60-80mg/ml、80-100mg/mL、100-120mg/ml、120-140mg/ml、140-160mg/ml、160-180mg/mL或180-200mg/ml白蛋白中的任一者。
在一些实施方式中，该方法包括使用蒸发器除去有机溶剂。在一些实施方式中，蒸发器是刮膜蒸发器。在一些实施方式中，在除去有机溶剂之前使用高压匀化器匀化有机相和水相。在一些实施方式中，在使用蒸发器的连续过程中使用高压匀化器匀化有机相和水相。
在一些实施方式中，该方法进一步包括储存乳液，例如，在低于室温的温度下比如在约2℃和约20℃之间，包括在约2℃和约8℃之间。在一些实施方式中，该方法进一步包括在形成乳液之前过滤有机相。在一些实施方式中，该方法进一步包括在形成乳液之前过滤水相。在一些实施方式中，该方法进一步包括在形成乳液之前过滤有机相和水相二者。
在一些实施方式中，将包括有机溶剂和雷帕霉素的有机相和包括白蛋白的水相合并形成包括纳米液滴的乳液，纳米液滴具有约50nm至约200nm的Z均粒径，比如约50-70nm、70-90nm、90-110nm、110-130nm、130-150nm、150-170nm、170-190nm、180-200nm、50-80nm、60-90nm、70-100nm、80-110nm、110-140nm、140-170nm、170-200nm、50-90nm、60-100nm、70-110nm、80-120nm、90-130nm、100-140nm、110-150nm、120-160nm、130-170nm、140-180nm、150-190nm或160-200nm中的任一者。在一些实施方式中，将包括有机溶剂和雷帕霉素的有机相和包括白蛋白的水相合并形成包括纳米液滴的乳液，纳米液滴具有小于约200nm的Z均粒径，比如约小于180nm、160nm、140nm、120nm、100nm、80nm、或60nm中的任一者。
如果需要，可以将额外的白蛋白溶液添加到分散体中以调整白蛋白与雷帕霉素的比，或调整分散体中雷帕霉素的浓度。例如，可以添加白蛋白溶液(例如，25％w/v)以将白蛋白与雷帕霉素的比调整至约18:1、15:1 14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7.5:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3.5:1、3:1或2.5:1中的任一者。在另一实施方式中，添加白蛋白溶液(例如，25％w/v)或另一种溶液以将雷帕霉素的浓度调整至小于15mg/ml，比如约0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/mL或15mg/ml中的任一者。在一些实施方式中，添加白蛋白溶液或另一种溶液以将雷帕霉素的浓度调整至约1-2mg/ml、2-3mg/ml、3-4mg/ml、4-5mg/ml、5-6mg/ml、6-7mg/ml、7-8mg/ml、8-9mg/ml、9-10mg/ml、10-11mg/ml、11-12mg/ml、12-13mg/ml、13-14mg/ml、14-15mg/ml、1-4mg/ml、4-6mg/ml、6-8mg/ml、8-10mg/ml、10-12mg/ml、12-14mg/ml、13-15mg/ml、1-5mg/ml、5-9mg/ml、9-13mg/ml、11-15mg/ml、1-8mg/mL或8-15mg/ml中的任一者。可以过滤分散体，例如通过1.2μm、0.8μm和0.2μm过滤器或本领域已知的任何其他过滤器中的一种或多种。获得的分散体可以进一步冻干。可以使用分批工艺或连续工艺(比如，大规模生产组合物(比如药物组合物))来制备药物组合物。
如果需要，组合物中还可以包括第二种疗法(比如，一种或多种可用于治疗癌症的化合物)、抗微生物剂、糖和/或稳定剂。例如，该附加药剂可以在雷帕霉素药物组合物的制备过程中与雷帕霉素和/或白蛋白混合，或者在制备雷帕霉素药物组合物之后添加。在一些实施方式中，在冻干之前将药剂与雷帕霉素药物组合物混合。在一些实施方式中，将药剂添加到冻干的雷帕霉素药物组合物中。在一些实施方式中，当药剂的添加改变组合物的pH时，组合物(比如药物组合物)中的pH通常(但不是必须)调节至所需的pH。组合物(比如药物组合物)的示例性pH值包括例如在约5至约8.5的范围内。在一些实施方式中，将组合物(比如药物组合物)的pH调节至不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8(比如约8)中的任一者。
治疗疾病的方法
本发明的药物组合物可用于治疗与细胞增殖或过度增殖相关的疾病，比如癌症。
可以通过本文中描述的方法治疗的癌症的实例包括但不限于乳腺癌(比如转移性乳腺癌)、肺癌(比如非小细胞肺癌)、胰腺癌(比如如转移性胰腺癌或局部晚期不可切除的胰腺癌)、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、黑素瘤(比如转移性黑素瘤)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、肾癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是转移性疾病联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发后的乳腺癌。在一些实施方式中，先前的治疗包括蒽环类药物治疗。
待通过本文中描述的组合物(比如药物组合物)治疗的癌症包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。可以通过本文中描述的组合物(比如药物组合物)治疗的癌症的实例包括但不限于鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺癌和鳞状细胞癌，包括鳞状非小细胞肺癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌(比如晚期胰腺癌)、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(比如肝细胞癌)、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌、前列腺癌(比如晚期前列腺癌)、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、结肠直肠癌、直肠癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、B细胞淋巴瘤(包括低级别/滤泡性非霍奇基淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、高级免疫母细胞NHL、高级淋巴母细胞NHL、高级小非裂细胞NHL、大肿块(bulky disease)NHL、套细胞淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、骨髓瘤、毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病和移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)，以及与母斑细胞病(phakomatoses)、水肿(比如与脑肿瘤相关的水肿)和Meigs综合征相关的异常血管增殖。在一些实施方式中，提供了一种治疗转移性癌症(即，已经从原发性肿瘤转移的癌症)的方法。在一些实施方式中，提供了一种减少细胞增殖和/或细胞迁移的方法。在一些实施方式中，提供了一种治疗增生，例如可导致再狭窄的血管系统增生或可导致动脉或静脉高血压的增生的方法。
在一些实施方式中，提供了治疗晚期癌症的方法。在一些实施方式中，提供了治疗乳腺癌(其可以是HER2阳性或HER2阴性)的方法，包括例如晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC，比如晚期NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC，例如晚期SCLC)和肺部晚期实体瘤恶性肿瘤。在一些实施方式中，癌症是卵巢癌、头颈癌、胃癌、黑素瘤(包括转移性黑素瘤)、结肠直肠癌、胰腺癌和实体瘤(比如晚期实体瘤)。在一些实施方式中，癌症是以下任一种(并且在一些实施方式中选自)：乳腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、肾细胞癌、前列腺癌癌症、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、类癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是乳腺癌，例如转移性乳腺癌。在一些实施方式中，待治疗的癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌，包括晚期非小细胞肺癌。在一些实施方式中，待治疗的癌症是胰腺癌，例如早期胰腺癌或晚期或转移性胰腺癌。在一些实施方式中，待治疗的癌症是黑素瘤，例如III期或IV期黑素瘤。
在一些实施方式中，正在接受增殖性疾病治疗的个体已被鉴定为患有本文中描述的一种或多种病症。由熟练的医师鉴定本文中描述的病症在本领域是常规的(比如，通过血液测试、X射线、CT扫描、内窥镜检查、活检、血管造影、CT-血管造影等)，并且也可能由于例如肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、出汗、贫血、副肿瘤现象、血栓形成等被个体或其他人怀疑。在一些实施方式中，个体已被鉴定为易受本文中描述的一种或多种病症的影响。个体的易感性可以基于本领域技术人员理解的多种风险因素和/或诊断方法中的任一种或多种，包括但不限于遗传谱、家族史、病史(比如，相关病症的出现)、生活方式或习惯。
在一些实施方式中，癌症是乳腺癌(比如转移性乳腺癌)。在一些实施方式中，癌症是肺癌(比如非小细胞肺癌(“NSCLC”)，例如局部晚期或转移性NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是胰腺癌(比如胰腺的转移性腺癌)。
在一些实施方式中，与治疗前同一个体的相应症状或与未接受该方法和/或组合物(比如药物组合物)的其他个体的相应症状相比，本文使用的方法和/或组合物(比如药物组合物)将与增殖性疾病(比如，癌症)相关的一种或多种症状的严重程度降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。
在一些实施方式中，本文中描述的组合物(比如药物组合物)与另一种施用方式或治疗组合使用。例如，在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)与吉西他滨组合使用(比如用于治疗胰腺癌)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)与卡铂组合使用(比如用于治疗肺癌)。
给药和施用方法
施用至个体(比如人)的药物组合物的量可随特定组合物、施用方法和所治疗的复发性癌症的特定类型而变化。该量应足以产生所需的有益效果。例如，在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的量有效地导致客观反应(比如部分反应或完全反应)。在一些实施方式中，药物组合物的量足以在个体中产生完全反应。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的量足以在个体中产生部分反应。在一些实施方式中，单独施用的组合物(比如药物组合物)的量足以在用该组合物治疗的个体群中产生大于约40％、50％、60％或64％中任一者的总反应率。可以例如基于RECIST或CA-125水平来确定个体对本文所述方法的治疗的反应。例如，当使用CA-125时，可以将完全反应定义为从治疗前值起至少28天返回正常范围值。部分反应可定义为从治疗前值持续降低50％以上。
在一些实施方式中，药物组合物的量足以延长个体的无进展生存期(例如，如通过RECIST或CA-125变化测量的)。在一些实施方式中，药物组合物的量足以延长个体的总生存期。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的量足以在用该组合物治疗的个体群中产生多于约50％、60％、70％或77％中任一者的临床益处。
在一些实施方式中，当将组合物(比如药物组合物)施用至个体时，药物组合物中雷帕霉素的量低于诱导毒理学效应(即，高于临床可接受的毒性水平的效应)的水平或处于可以控制或耐受潜在副作用的水平。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的量接近相同给药方案后组合物(比如药物组合物)的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)的量大于MTD的约80％、90％、95％或98％中的任一者。
在一些实施方式中，与治疗前同一受试者中相应的肿瘤大小、癌细胞数量或肿瘤生长率相比或与未接受治疗的其他受试者的相应活动相比，雷帕霉素和/或组合物的量足以减小肿瘤大小、减少癌细胞数量或使肿瘤生长速率降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。标准方法可用于测量这种效应的大小，比如使用纯化酶的体外试验、基于细胞的试验、动物模型或人体试验。
在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的量包括在以下任一范围内：约0.5至约5mg、约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约20至约50mg、约25至约50mg、约50至约75mg、约50至约100mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg。在一些实施方式中，药物组合物(例如，单位剂型)中雷帕霉素的量的范围为约5mg至约500mg，比如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的浓度是稀释的(约0.1mg/ml)或浓缩的(约100mg/mL)，包括例如约0.1至约50mg/mL、约0.1至约20mg/mL、约1至约10mg/mL、约2mg/ml至约8mg/mL、约4至约6mg/mL或约5mg/mL中的任一者。在一些实施方式中，雷帕霉素的浓度是至少约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/mL或50mg/ml中的任一者。
药物组合物中雷帕霉素的示例性剂量包括但不限于约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2中的任一者的雷帕霉素。在各种实施方式中，组合物(比如药物组合物)包括小于约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2中的任一者的雷帕霉素。在一些实施方式中，每次施用的雷帕霉素的量小于约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或1mg/m2中的任一者。在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的剂量包括在以下任一范围内：约1至约5mg/m2、约5至约10mg/m2、约10至约25mg/m2、约25至约50mg/m2、约50至约75mg/m2、约75至约100mg/m2、约100至约125mg/m2、约125至约150mg/m2、约150至约175mg/m2、约175至约200mg/m2、约200至约225mg/m2、约225至约250mg/m2、约250至约300mg/m2、约300至约350mg/m2或约350至约400mg/m2。优选地，药物组合物中雷帕霉素的剂量为约5至约300mg/m2，比如约100至约150mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2或约140mg/m2。
在上述任一方面的一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的剂量包括至少约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、或20mg/kg中的任一者。在各种变型中，药物组合物中雷帕霉素的剂量包括小于约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、2mg/kg、1.5mg/kg或1mg/kg中的任一者的雷帕霉素。在一些实施方式中，药物组合物中雷帕霉素的剂量包括小于约500μg/kg、350μg/kg、300μg/kg、250μg/kg、200μg/kg、150μg/kg、100μg/kg、50μg/kg、25μg/kg、20μg/kg、10μg/kg、7.5μg/kg、6.5μg/kg、5μg/kg、3.5μg/kg、2.5μg/kg、2μg/kg、1.5μg/kg、1μg/kg或0.5μg/kg中的任一者的雷帕霉素。
示例性给药频率包括但不限于以下的任一种：每周一次，不间断；每周一次，四周中的三周；每三周一次；每两周一次；每周一次，三周中的两周。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)大约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次施用。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)每周施用至少约1x、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任一者。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔大于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一者。在一些实施方式中，给药方案没有中断。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔不超过约一周。
组合物(比如药物组合物)的施用可以在延长的时间段内，例如从大约一个月到大约七年。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月中任一者的时间段内施用。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在至少一个月的时间段内施用，其中每次施用之间的间隔不超过约一周，并且其中每次施用时雷帕霉素的剂量为约0.25mg/m2至约75mg/m2，比如约0.25mg/m2至约25mg/m2或约25mg/m2至约50mg/m2。
在一些实施方式中，当以3周时间表给予时，药物组合物中雷帕霉素的剂量可以在5-400mg/m2的范围内，或当以每周时间表给予时在5-250mg/m2的范围内。例如，雷帕霉素的量为约60至约300mg/m2(比如，约260mg/m2)。
用于施用药物组合物的其他示例性给药方案包括但不限于以下任一者：100mg/m2，每周一次，不间断；75mg/m2，每周一次，四周中的3周；100mg/m2，每周一次，四周中的3周；125mg/m2，每周一次，四周中的3周；125mg/m2，每周一次，三周中的2周；130mg/m2，每周一次，不间断；175mg/m2，每两周一次；260mg/m2，每两周一次；260mg/m2，每三周一次；180-300mg/m2，每三周一次；60-175mg/m2，每周一次，不间断；20-150mg/m2，每周两次；和150-250mg/m2，每周两次。组合物(比如药物组合物)的给药频率可以在治疗过程中根据主治医师的判断进行调整。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)以260mg/m2施用(例如，静脉内)，每三周一次。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)以220mg/m2施用(例如，静脉内)，每三周一次。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)以180mg/m2施用(例如，静脉内)，每三周一次。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)以200mg/m2施用(例如，静脉内)，每三周一次。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)以130mg/m2施用(例如，静脉内)，每三周一次。
在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在每4周的第1、8和15天以150mg/m2施用(比如，静脉内)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在每4周的第1、8和15天以125mg/m2施用(比如，静脉内)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在每4周的第1、8和15天以100mg/m2施用(比如，静脉内)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在每4周的第1、8和15天以75mg/m2施用(比如，静脉内)。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在每4周的第1、8和15天以50mg/m2施用(比如，静脉内)。
本文中描述的组合物(比如药物组合物)允许在短于约24小时的输注时间段内将组合物(比如药物组合物)输注给个体。例如，在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在短于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一者的输注时间段内施用。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在约30分钟的输注期间施用。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在约30分钟至约40分钟之间的输注时间段内施用。
在一些实施方式中，本申请提供了一种治疗个体癌症的方法，其是通过向个体(比如人)肠胃外施用有效量的本文中描述的组合物(比如药物组合物)。本申请还提供了通过静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、吸入、口服、腹膜内、经鼻或气管内向个体(例如，人)施用有效量的雷帕霉素药物组合物治疗个体的癌症的方法。在一些实施方式中，施用途径是腹膜内。在一些实施方式中，施用途径是静脉内、动脉内、肌肉内或皮下。在各种变型中，每剂量施用约5mg至约500mg，比如约30mg至约300mg或约50至约500mg的雷帕霉素。在一些实施方式中，雷帕霉素是组合物中唯一用于治疗癌症的药物活性剂。
本文中描述的任何组合物(比如药物组合物)可以通过各种途径施用于个体(比如人)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜、经皮、瘤内、直接注射到血管壁、颅内或腔内。在一些实施方式中，可以使用组合物(比如药物组合物)的持续连续释放制剂。本文中描述的一种变型中，可以通过任何可接受的途径，包括但不限于口服、肌肉内、经皮、静脉内、通过吸入器或其他空气输送系统等施用本发明的组合物(比如药物组合物)的纳米颗粒(比如白蛋白纳米颗粒)。
在一些实施方式中，基于白蛋白的雷帕霉素药物组合物可以与第二治疗化合物和/或第二疗法一起施用。组合物(比如药物组合物)和第二化合物的给药频率可以在治疗过程中基于给药医师的判断进行调整。在一些实施方式中，第一和第二疗法同时、顺序或并行施用。当分开施用时，药物组合物和第二化合物可以不同的给药频率或间隔施用。例如，可以每周一次施用组合物(比如药物组合物)，但可以更频繁地或更不频繁地施用第二种化合物。在一些实施方式中，可以使用含有雷帕霉素的纳米颗粒和/或第二化合物的持续连续释放制剂。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。可以使用本文中描述的给药配置的组合。
在一些实施方式中，癌症是乳腺癌(比如转移性乳腺癌)，并且组合物(比如药物组合物)每三周一次以260mg/m2施用。
在一些实施方式中，癌症是胰腺癌(比如晚期胰腺癌或胰腺腺癌)，并且组合物(比如药物组合物)以每周125mg/m2，四周中的三周施用。在一些实施方式中，癌症是胰腺癌(例如，晚期胰腺癌)，并且组合物(比如药物组合物)以每周125mg/m2，四周中的三周，与1000mg/m2的吉西他滨联合施用。
在一些实施方式中，癌症是肺癌(例如非小细胞肺癌)，并且每周以100mg/m2施用组合物(比如药物组合物)。在一些实施方式中，癌症是肺癌(例如非小细胞肺癌)，并且组合物(比如药物组合物)每周以100mg/m2施用，比如在每三周周期的第1、8、15天，与卡铂组合，卡铂AUC＝6mg·min/ml、每三周一次，比如在每三周周期的第1天。
节拍治疗方案
本发明还提供用于本文中描述的任何治疗方法和施用方法的节拍疗法方案。示例性节拍治疗方案和使用节拍治疗方案的变型在下文讨论并在US2006/0263434A1中公开(比如其中第[0138]至[0157]段中描述的那些)，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方式中，在至少一个月的时间段内施用药物组合物，其中每次施用之间的间隔不超过约一周，并且其中每次施用时雷帕霉素的剂量为按照传统给药方案的最大耐受剂量的约0.25％至约25％。在一些实施方式中，药物组合物在至少两个月的时间段内施用，其中每次施用之间的间隔不超过约一周，并且其中每次施用时雷帕霉素的剂量为按照传统给药方案的最大耐受剂量的约1％至约20％。在一些实施方式中，每次施用的雷帕霉素的剂量小于最大耐受剂量的约25％、24％、23％、22％、20％、18％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％中的任一者。在一些实施方式中，任何药物组合物每周施用至少约1x、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任一者。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15、天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔大于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一者。在一些实施方式中，组合物(比如药物组合物)在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月中的任一者的时间段内施用。
示例性实施方式
实施方式1.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。
实施方式2.实施方式1所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒包括包含雷帕霉素的核和包含白蛋白的涂层。
实施方式3.实施方式1或2所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式。
实施方式4.实施方式1-3中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
实施方式5.实施方式4所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为三聚白蛋白的形式。
实施方式6.实施方式1-5中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式7.实施方式1-6中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为三聚白蛋白的形式；将纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、将纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比。
实施方式8.实施方式1-7中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
实施方式9.实施方式8所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为三聚白蛋白的形式。
实施方式10.实施方式1-9中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式。
实施方式11.实施方式1-10中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式12.实施方式8-11中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为三聚白蛋白的形式；将非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比。
实施方式13.实施方式1-12中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白的形式。
实施方式14.实施方式1-13中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为三聚白蛋白的形式。
实施方式15.实施方式1-14中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。
实施方式16.实施方式1-15中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。
实施方式17.实施方式13-16中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为三聚白蛋白的形式；组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比。
实施方式18.实施方式1或2所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式。
实施方式19.实施方式1、2和18中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式20.实施方式1、2、18和19中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
实施方式21.实施方式1、2和18-20中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式22.实施方式18-21中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比。
实施方式23.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式，如通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法所确定的。
实施方式24.实施方式23所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，如通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法所确定的。
实施方式25.实施方式23或24所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式和纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，如通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法所确定的。
实施方式26.实施方式1、2和18-25中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式。
实施方式27.实施方式1、2和18-26中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式28.实施方式1、2和18-27中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
实施方式29.实施方式1、2和18-28中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式30.实施方式26-29中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比。
实施方式31.实施方式1、2和18-30中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式。
实施方式32.实施方式1、2和18-31中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式。
实施方式33.实施方式1、2和18-32中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式。
实施方式34.实施方式1、2和18-33中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式35.实施方式31-34中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中通过对组合物进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比。
实施方式36.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中：纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式；其中将纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、将纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定纳米颗粒中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比；并且非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式；将非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定非纳米颗粒部分中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比。
实施方式37.实施方式36所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，和组合物中总白蛋白的约0.5％至约5％为多聚白蛋白的形式；组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白各自的百分比确定为组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的总和中的百分比；和通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和三聚白蛋白的百分比。
实施方式38.实施方式1-37中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小。
实施方式39.实施方式1-38中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的体积加权平均粒径为约50nm至约200nm。
实施方式40.实施方式1-39中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小。
实施方式41.实施方式1-40中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的Z均粒径为约50nm至约200nm。
实施方式42.实施方式1-41中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的多分散性指数小于0.2。
实施方式43.实施方式1-42中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的多分散性指数为约0.03至约0.2。
实施方式44.实施方式1-43中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
实施方式45.实施方式1-44中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中白蛋白的重量百分比为约25％至约45％。
实施方式46.实施方式1-44中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比为约55％至约75％。
实施方式47.实施方式1-46中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4。
实施方式48.实施方式1-47中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。
实施方式49.实施方式1-48中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约90％或更多的白蛋白在非纳米颗粒部分中。
实施方式50.实施方式1-49中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式51.实施方式1-50中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约99％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式52.实施方式1-51中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约99.9％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式53.实施方式1-52中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中约99.95％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式54.实施方式1-53中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中约3％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式55.实施方式1-54中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中约1％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式56.实施方式1-55中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中约0.1％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式57.实施方式1-56中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中约0.05％或更少的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式58.实施方式1-57中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。
实施方式59.实施方式58所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。
实施方式60.实施方式58或59所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。
实施方式61.实施方式58-60中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL。
实施方式62.实施方式58-61中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。
实施方式63.实施方式58-62中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL。
实施方式64.实施方式58-63中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL。
实施方式65.实施方式58-64中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的渗透压为约300mOsm/kg至约350mOsm/kg。
实施方式66.实施方式58-65中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。
实施方式67.实施方式58-66中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物在25℃下稳定至少24小时。
实施方式68.实施方式58-67中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物在4℃下稳定至少24小时。
实施方式69.实施方式58-68中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒已经由干燥组合物再悬浮。
实施方式70.实施方式58-69中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的pH为约6.0至约7.5。
实施方式71.实施方式58-70中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括小于10μg/mL的叔丁醇。
实施方式72.实施方式58-71中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括叔丁醇。
实施方式73.实施方式58-72中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括小于5μg/mL的氯仿。
实施方式74.实施方式58-73中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括氯仿。
实施方式75.实施方式1-57中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物是干燥组合物。
实施方式76.实施方式1-75中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV。
实施方式77.实施方式1-76中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物具有无定形形态，如通过X射线衍射测量冻干形式的所述组合物的结晶度所确定的。
实施方式78.实施方式1-77中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒具有无定形形态，如通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度所确定的。
实施方式79.实施方式1-77中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态，如通过拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法所确定的。
实施方式80.实施方式1-79中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用。
实施方式81.实施方式1-80中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的至少一部分是非球形的。
实施方式82.实施方式1-81中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中至少20％的纳米颗粒是非球形的。
实施方式83.实施方式1-82中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒具有非光滑表面。
实施方式84.实施方式1-83中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中山高雷帕霉素少于纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的按重量计3％。
实施方式85.实施方式1-84中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中山高雷帕霉素多于纳米颗粒中山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的按重量计0.2％。
实施方式86.实施方式1-85中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式87.实施方式1-86中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是无菌的。
实施方式88.实施方式87所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物已经通过过滤灭菌。
实施方式89.实施方式1-88中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物容纳在密封容器内。
实施方式90.实施方式89所述的纳米颗粒组合物，其中密封容器是密封小瓶或密封袋。
实施方式91.实施方式1-90中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是药物组合物。
实施方式92.一种乳液，其包括：分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白。
实施方式93.实施方式92所述的乳液，其中有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。
实施方式94.实施方式92或93所述的乳液，其中有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。
实施方式95.实施方式92-94中任一项所述的乳液，其中有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。
实施方式96.实施方式92-95中任一项所述的乳液，其中有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约500mg/mL。
实施方式97.实施方式92-96中任一项所述的乳液，其中乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。
实施方式98.实施方式92-97中任一项所述的乳液，其中水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。
实施方式99.实施方式92-98中任一项所述的乳液，其中乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。
实施方式100.实施方式92-99中任一项所述的乳液，其中乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。
实施方式101.实施方式92-100中任一项所述的乳液，其中纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。
实施方式102.实施方式92-101中任一项所述的乳液，其中纳米液滴具有约50nm至约200nm的Z均粒径。
实施方式103.实施方式92-102中任一项所述的乳液，其中在将乳液在4℃下储存约4小时之后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
实施方式104.实施方式92-103中任一项所述的乳液，其中在将乳液在4℃下储存约24小时之后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
实施方式105.实施方式92-104中任一项所述的乳液，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式106.一种制备纳米颗粒悬浮液的方法，其包括：从乳液除去有机溶剂以制备纳米颗粒悬浮液，乳液包括：分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白。
实施方式107.实施方式106所述的方法，其中使用刮膜蒸发器除去有机溶剂。
实施方式108.实施方式106所述的方法，其中使用旋转蒸发器除去有机溶剂。
实施方式109.实施方式106-108中任一项所述的方法，进一步包括通过匀化有机相和水相来形成乳液。
实施方式110.实施方式106-109中任一项所述的方法，其中在除去有机溶剂之前将乳液储存在约2℃和约8℃之间。
实施方式111.实施方式110所述的方法，其中乳液储存约4小时或约24小时。
实施方式112.实施方式106-111中任一项所述的方法，进一步包括在形成乳液之前过滤有机相、水相或二者。
实施方式113.实施方式106-112中任一项所述的方法，其中使用高压匀化器将有机相和水相匀化。
实施方式114.实施方式106-113中任一项所述的方法，进一步包括将包括白蛋白的溶液加入纳米颗粒悬浮液中。
实施方式115.实施方式114所述的方法，其中添加包括白蛋白的溶液将纳米颗粒悬浮液中白蛋白与雷帕霉素的重量比调节至约1:1和约10:1之间。
实施方式116.实施方式106-115中任一项所述的方法，进一步包括过滤纳米颗粒悬浮液。
实施方式117.实施方式106-116中任一项所述的方法，进一步包括冻干纳米颗粒悬浮液。
实施方式118.实施方式106-117中任一项所述的方法，进一步包括将纳米颗粒悬浮液加入一个或多个小瓶中。
实施方式119.实施方式118所述的方法，进一步包括在将纳米颗粒悬浮液加入一个或多个小瓶中之后冻干纳米颗粒悬浮液。
实施方式120.实施方式106-119中任一项所述的方法，其中有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。
实施方式121.实施方式106-120中任一项所述的方法，其中有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。
实施方式122.实施方式106-121中任一项所述的方法，其中有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。
实施方式123.实施方式106-122中任一项所述的方法，其中有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约500mg/mL。
实施方式124.实施方式106-123中任一项所述的方法，其中乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。
实施方式125.实施方式106-124中任一项所述的方法，其中水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。
实施方式126.实施方式106-112526中任一项所述的方法，其中乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。
实施方式127.实施方式106-126中任一项所述的方法，其中乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。
实施方式128.实施方式106-127中任一项所述的方法，其中纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。
实施方式129.实施方式106-128中任一项所述的方法，其中纳米液滴具有约50nm至约200nm的Z均粒径。
实施方式130.实施方式106-129中任一项所述的方法，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式131.一种评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法，其中药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：测量药物组合物的质量控制参数；和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的质量控制参数在质量控制阈值内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式132.实施方式131所述的方法，进一步包括将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离，其中质量控制参数包括纳米颗粒或非纳米颗粒部分的质量控制参数。
实施方式133.实施方式131或132所述的方法，其中纳米颗粒包括包含雷帕霉素的核和包含白蛋白的涂层。
实施方式134.实施方式131-133中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒中单体白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比为约70％至约85％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式135.实施方式131-134中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中多聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒中多聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比为约5％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式136.实施方式131-135中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒中二聚白蛋白形式的白蛋白占纳米颗粒中总白蛋白的重量百分比为约9％至约20％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式137.实施方式131-136中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括非纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中多聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约0.5％至约5％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式138.实施方式131-137中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中单体白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约80％至约95％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式139.实施方式131-138中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比；并且非纳米颗粒部分中二聚白蛋白形式的白蛋白占非纳米颗粒部分中总白蛋白的重量百分比为约4％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式140.实施方式131-138中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中多聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中多聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约0.5％至约5％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式141.实施方式131-140中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中单体白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约80％至约95％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式142.实施方式131-141中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比；并且组合物中二聚白蛋白形式的白蛋白占组合物中总白蛋白的重量百分比为约4％至约15％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式143.实施方式131-142中任一项所述的方法，其中使用尺寸排阻色谱法来确定多聚白蛋白、二聚白蛋白或单体白蛋白的百分比。
实施方式144.实施方式131-143中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的体积加权平均粒径；并且纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式145.实施方式131-144中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的体积加权平均粒径；并且纳米颗粒的体积加权平均粒径为约50nm至约200nm表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式146.实施方式131-145中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的Z均粒径；并且纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式147.实施方式131-146中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的Z均粒径；并且Z均粒径为约50nm至约200nm表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式148.实施方式131-147中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的多分散性指数；并且纳米颗粒的多分散性指数小于0.3表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式149.实施方式131-148中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的多分散性指数；并且纳米颗粒的多分散性指数为约0.03至约0.3表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式150.实施方式131-149中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)；并且纳米颗粒的粒径分布跨度为约1.2或更少表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式151.实施方式131-150中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中白蛋白的重量百分比；并且纳米颗粒中白蛋白的重量百分比为约25％至约45％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式152.实施方式131-151中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比；并且纳米颗粒中雷帕霉素的重量百分比为约55％至约75％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式153.实施方式131-152中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比；并且纳米颗粒中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约1:4表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式154.实施方式131-153中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比；并且组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式155.实施方式131-154中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的百分比；并且组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的百分比为约95％或更多表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式156.实施方式131-155中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的百分比；并且组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的百分比为约98％或更多表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式157.实施方式131-156中任一项所述的方法，其中药物组合物是纳米颗粒悬浮液。
实施方式158.实施方式131-157中任一项所述的方法，其中药物组合物由干燥的纳米颗粒组合物重构。
实施方式159.实施方式131-158中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中白蛋白的浓度；并且组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式160.实施方式131-159中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度；并且组合物的非纳米颗粒部分中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式161.实施方式131-160中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度；并且组合物的纳米颗粒中白蛋白的浓度为约1.8mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式162.实施方式131-161中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物中雷帕霉素的浓度；并且组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式163.实施方式131-162中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度；并且组合物的非纳米颗粒部分中雷帕霉素的浓度为约20μg/mL至约55μg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式164.实施方式131-163中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度；并且组合物的纳米颗粒中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约15mg/mL表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式165.实施方式131-164中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的渗透压；并且组合物的渗透压为约300mOSm/kg至约350mOSm/kg表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式166.实施方式131-165中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的粘度；并且组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式167.实施方式131-166中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的稳定性；并且组合物在25℃下稳定至少24小时表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式168.实施方式131-167中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的稳定性；并且组合物在4℃下稳定至少24小时表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式169.实施方式131-168中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的pH；并且组合物的pH为约6.0至约7.5表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式170.实施方式131-169中任一项所述的方法，其中使用叔丁醇制备组合物，并且其中：质量控制参数包括叔丁醇的浓度；并且叔丁醇的浓度小于10μg/mL的叔丁醇表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式171.实施方式131-170中任一项所述的方法，其中使用氯仿制备组合物，并且其中：质量控制参数包括氯仿的浓度；并且叔丁醇的浓度小于5μg/mL的氯仿表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式172.实施方式131-171中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒的ζ电位；并且纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式173.实施方式131-172中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的形态，其中通过X射线衍射测量冻干形式的组合物的结晶度来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式174.实施方式131-173中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的形态，其中通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式175.实施方式131-174中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括组合物的形态，其中通过拉曼光谱法、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法来测量形态；并且组合物的无定形形态表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式176.实施方式131-175中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白的相互作用；并且鉴定的纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式177.实施方式131-176中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括一部分非球形的纳米颗粒；并且鉴定纳米颗粒的至少一部分为非球形的表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式178.实施方式131-177中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括一部分非球形的纳米颗粒；并且鉴定纳米颗粒的至少20％为非球形的表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式179.实施方式131-178中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的按重量计的百分比；并且纳米颗粒中山高雷帕霉素相较于山高雷帕霉素和雷帕霉素的总和的按重量计的百分比小于2.5％的山高雷帕霉素表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式180.实施方式131-179中任一项所述的方法，其中：质量控制参数包括游离雷帕霉素在药物组合物的雷帕霉素中的百分比；并且游离雷帕霉素在药物组合物中的雷帕霉素中的百分比小于3％表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式181.实施方式131-180中任一项所述的方法，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式182.实施方式131-181中任一项所述的方法，其中质量控制参数包括在包含药物组合物的单位剂型中雷帕霉素的量，并且其中雷帕霉素的量在与单位剂型相关联的单位剂量标签上指示的雷帕霉素的量的10％以内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式183.一种放行药物组合物的商业批的方法，该药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：使用商业批的样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据实施方式131-182中任一项所述的方法评估药物组合物的适用性；并且如果药物组合物适合用于医疗用途，则放行所述商业批。
实施方式184.一种处理药物组合物的样品以验证该样品适合用于人类个体中的医疗用途的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：从商业批获得样品；和使用商业批的样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据实施方式131-182中任一项所述的方法评估药物组合物的适用性。
实施方式185.一种制备药物组合物以供放行的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：根据实施方式131-182中任一项所述的方法评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性；鉴定药物组合物为适合用于人类个体中的医疗用途；和包装药物组合物以供放行。
实施方式186.实施方式185所述的方法，其中包装药物组合物包括冻干药物组合物。
实施方式187.实施方式185或186所述的方法，其中包装药物组合物包括将药物组合物填充在容器中。
实施方式188.实施方式187所述的方法，包括密封所述容器。
实施方式189.实施方式91所述的纳米颗粒组合物，其中药物组合物与指示药物组合物中雷帕霉素的量的单位剂量标签相关联，并且其中药物组合物中雷帕霉素的量在单位剂量标签上指示的雷帕霉素的量的10％以内。
实施方式190.一种纳米颗粒组合物，其包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
实施方式191.实施方式190所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、将纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定纳米颗粒中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
实施方式192.实施方式190或191所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
实施方式193.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式194.实施方式193所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
实施方式195.实施方式193或194所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈单体白蛋白或二聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白呈单体白蛋白形式或纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式196.实施方式193-195中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和/或非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式197.实施方式193-196中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过对组合物进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比时，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式，和/或组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式198.实施方式190-197中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中山高雷帕霉素小于组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的按重量计3％。
实施方式199.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中山高雷帕霉素小于组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的按重量计3％。
实施方式200.实施方式190-199中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式201.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
实施方式202.实施方式190-201中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小。
实施方式203.实施方式190-202中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小。
实施方式204.实施方式190-203中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的多分散性指数小于0.3。
实施方式205.实施方式190-204中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
实施方式206.实施方式190-205中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白。
实施方式207.实施方式190-206中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒为按重量计约55％至约75％的雷帕霉素。
实施方式208.实施方式190-207中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中白蛋白与雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。
实施方式209.实施方式190-208中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。
实施方式210.实施方式209所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。
实施方式211.实施方式209或210所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。
实施方式212.实施方式209-211中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的渗透压为约280mOsm/kg至约400mOsm/kg。
实施方式213.实施方式209-212中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。
实施方式214.实施方式209-213中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物在25℃下稳定至少24小时。
实施方式215.实施方式209-214中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物在4℃下稳定至少24小时。
实施方式216.实施方式209-215中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒已经由干燥组合物再悬浮。
实施方式217.实施方式209-216中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物的pH为约6.0至约7.5。
实施方式218.实施方式190-217中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物是干燥组合物。
实施方式219.实施方式190-218中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括小于250ppm的叔丁醇。
实施方式220.实施方式190-219中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物包括小于60ppm的氯仿。
实施方式221.实施方式190-220中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV。
实施方式222.实施方式190-221中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中少于1％的雷帕霉素是无定形的。
实施方式223.实施方式190-222中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物具有无定形形态，如通过X射线衍射测量冻干形式的所述组合物的结晶度所确定的。
实施方式224.实施方式190-223中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒具有无定形形态，如通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度所确定的。
实施方式225.实施方式190-224中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态，如通过拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法所确定的。
实施方式226.实施方式190-225中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用。
实施方式227.实施方式190-226中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒的至少一部分是非球形的，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
实施方式228.实施方式190-227中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒具有非光滑表面，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
实施方式229.实施方式190-228中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式230.实施方式190-229中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中组合物中90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式231.实施方式190-230中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是无菌的。
实施方式232.实施方式190-231中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物包括辛酸钠。
实施方式233.实施方式190-232中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中药物组合物与指示药物组合物中雷帕霉素的量的单位剂量标签相关联，并且其中药物组合物中雷帕霉素的量在单位剂量标签上指示的雷帕霉素的量的10％以内。
实施方式234.实施方式190-233中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物容纳在密封容器内。
实施方式235.实施方式234所述的纳米颗粒组合物，其中密封容器是密封小瓶或密封袋。
实施方式236.实施方式190-235中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物是药物组合物。
实施方式237.一种根据实施方式190-236中任一项所述的纳米颗粒组合物的商业批。
实施方式238.一种商业批乳液，包括：分散的有机相，其包括纳米液滴，纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素；和连续水相，其包括白蛋白。
实施方式239.实施方式238所述的乳液，其中有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。
实施方式240.实施方式238或239所述的乳液，其中有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。
实施方式241.实施方式238-240中任一项所述的乳液，其中有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。
实施方式242.实施方式238-241中任一项所述的乳液，其中有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约500mg/mL。
实施方式243.实施方式238-242中任一项所述的乳液，其中乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。
实施方式244.实施方式238-243中任一项所述的乳液，其中水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。
实施方式245.实施方式238-244中任一项所述的乳液，其中乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。
实施方式246.实施方式238-245中任一项所述的乳液，其中乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。
实施方式247.实施方式238-246中任一项所述的乳液，其中纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。
实施方式248.实施方式238-247中任一项所述的乳液，其中在将乳液在4℃下储存约4小时之后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
实施方式249.实施方式238-24中任一项所述的乳液，其中在将乳液在4℃下储存约24小时之后，纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
实施方式250.实施方式238-249中任一项所述的乳液，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式251.一种制备纳米颗粒悬浮液的商业批的方法，包括从根据实施方式48-60中任一项所述的乳液的商业批除去有机溶剂以制备纳米颗粒悬浮液。
实施方式252.实施方式251所述的方法，其中使用刮膜蒸发器除去有机溶剂。
实施方式253.实施方式251所述的方法，其中使用旋转蒸发器除去有机溶剂。
实施方式254.实施方式251-253中任一项所述的方法，进一步包括通过匀化有机相和水相来形成乳液。
实施方式255.实施方式251-254中任一项所述的方法，其中在除去有机溶剂之前将乳液储存在约2℃和约8℃之间。
实施方式256.实施方式255所述的方法，其中将乳液储存约4小时或约24小时。
实施方式257.一种评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法，其中药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：测量药物组合物的质量控制参数；和评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的质量控制参数在质量控制阈值内表明药物组合物对于医疗用途具有适用性。
实施方式258.实施方式257所述的方法，其中药物组合物的质量控制参数包括组合物中除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比；并且当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中呈单体白蛋白形式的白蛋白的百分比时，质量控制阈值包括设定在约42％和约60％单体白蛋白内的范围。
实施方式259.实施方式257所述的方法，其中药物组合物的质量控制参数包括组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比；并且当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，质量控制阈值包括设定在约80％和约95％单体白蛋白内的范围、设定在约4％和约15％二聚白蛋白内的范围和设定在约0.5％和约5％多聚白蛋白内的范围。
实施方式260.实施方式257所述的方法，其中药物组合物的质量控制参数包括组合物中山高雷帕霉素形式占山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量百分比；并且质量控制阈值设定为按重量计3％或更少的山高雷帕霉素。
实施方式261.实施方式257所述的方法，其中药物组合物的质量控制参数包括游离雷帕霉素占组合物中的雷帕霉素的百分比；并且质量控制阈值设定为组合物中1％或更少的雷帕霉素。
实施方式262.一种放行药物组合物的商业批的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：使用商业批的样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据实施方式257所述的方法评估药物组合物的适用性；并且如果药物组合物适合用于医疗用途，则放行所述商业批。
实施方式263.一种处理药物组合物的样品以验证该样品适合用于人类个体中的医疗用途的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：从商业批获得样品；和使用商业批的样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据实施方式257所述的方法评估药物组合物的适用性。
实施方式264.一种制备药物组合物以供放行的方法，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，该方法包括：根据实施方式257所述的方法评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性；鉴定药物组合物适合用于人类个体中的医疗用途；和包装药物组合物以供放行。
实施方式265.一种药物组合物的商业批，药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式266.实施方式265所述的商业批，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
实施方式267.实施方式265或266所述的商业批，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒中呈单体白蛋白形式和二聚白蛋白的白蛋白的百分比时，纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式和纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
实施方式268.实施方式265-267中任一项所述的商业批，其中当通过对组合物进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比时，组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式，和组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式269.实施方式265-268中任一项所述的商业批，其中当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
实施方式270.实施方式265-269中任一项所述的商业批，其中山高雷帕霉素小于组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的按重量计3％。
实施方式271.实施方式265-270中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小。
实施方式272.实施方式265-271中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小。
实施方式273.实施方式265-272中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的多分散性指数小于0.3。
实施方式274.实施方式265-273中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
实施方式275.实施方式265-274中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白和按重量计约55％至约75％的雷帕霉素。
实施方式276.实施方式265-275中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。
实施方式277.实施方式265-276中任一项所述的商业批，其中组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。
实施方式278.实施方式265-277中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。
实施方式279.实施方式265-278中任一项所述的商业批，其中组合物的渗透压为约280mOsm/kg至约400mOsm/kg。
实施方式280.实施方式265-279中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒已经由干燥组合物再悬浮。
实施方式281.实施方式265-280中任一项所述的商业批，其中组合物是干燥组合物。
实施方式282.实施方式265-281中任一项所述的商业批，其中组合物包括小于250ppm的叔丁醇或小于60ppm的氯仿。
实施方式283.实施方式265-282中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV。
实施方式284.实施方式265-283中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒具有无定形形态，如通过将纳米颗粒从组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度所确定的。
实施方式285.实施方式265-284中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态，如通过拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法所确定的。
实施方式286.实施方式265-285中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒的至少一部分是非球形的，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
实施方式287.实施方式265-286中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒具有非光滑表面，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
实施方式288.实施方式265-288中任一项所述的商业批，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式289.实施方式265-288中任一项所述的商业批，其中组合物中90％或更多的雷帕霉素在纳米颗粒中。
实施方式290.实施方式265-289中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒组合物是无菌的。
实施方式291.实施方式265-290中任一项所述的商业批，其中纳米颗粒组合物包括辛酸钠。
实施方式292.实施方式265-291中任一项所述的商业批，其中所述药物组合物包含在与单位剂量标签相关联的多个小瓶中，所述单位剂量标签指示每个小瓶中的雷帕霉素的量，并且其中所述小瓶中的雷帕霉素的量在单位剂量标签上指示的雷帕霉素的量的10％以内。
实施例
以下实施例旨在纯粹是对本发明的示例，并且因此不应认为以任何方式限制本发明。提供以下实施例是为了更全面地说明实施方式，然而，绝不应将其解释为限制本申请的广泛范围。尽管本文已经显示和描述了本申请的某些实施方式，但显然这些实施方式仅作为示例提供。在不背离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以想到许多变型、改变和替换。应当理解，在实施本文中描述的方法时可以采用本文所述实施方式的各种替代方案。
对于以下实施例，开发了用于可注射悬浮液的雷帕霉素白蛋白结合纳米颗粒的药物组合物。药物组合物，一种药品，包括包含与人白蛋白复合的mTOR抑制剂雷帕霉素的纳米颗粒，并被称为nab-西罗莫司、nab-雷帕霉素和ABI-009中的任一种(即，“组合物”或“药物组合物”)。除非另有说明，否则以下大多数实施例的药物组合物以来自指定生产批次的冻干粉(即冻干饼)的形式提供。在以下一些实施例中，在生产后不久(临床样品)或在指定的储存期后(稳定性样品)对来自不同批次的药物组合物的样品进行了表征和分析。除非另有说明，下文中的组合物或药物组合物是指来自这些生产批次之一的样品。
实施例1.雷帕霉素纳米颗粒的X射线衍射(XRD)
对药物组合物进行X射线衍射(XRD)分析。使用在5℃和25℃/60％相对湿度(RH)下储存的在储存0至24个月和超过36个月后的数批药物组合物的冻干饼进行评估。
还对重构后的药物组合物在刚刚重构后(时间零；T0)和重构后在5℃下储存24小时后(时间24小时；T24小时)进行XRD分析。用0.9％氯化钠溶液重构药物组合物以产生5mg/ml的药物组合物储备溶液，如通过雷帕霉素的浓度测量的。例如，如通过雷帕霉素的量测量的，从含有100mg的冻干药物组合物的小瓶开始，使用无菌注射器在最少1分钟内将20mL0.9％的氯化钠缓慢注入小瓶中。将0.9％氯化钠流引导到小瓶的内壁上。随后，使冻干的药物组合物静置5分钟，并且然后将小瓶轻轻旋转或缓慢倒置至少2分钟，直到药物组合物完全溶解。以避免形成泡沫的方式重构冻干的药物组合物。分光光度计设置有295nm长波通滤光片，置于UV光源和比色皿之间。将10mm石英比色皿放入预先平衡至20℃的AgilentCary 8454紫外可见分光光度计中，同时以2000rpm搅拌。将适当体积的水转移到比色皿中。将磁力搅拌棒添加到比色皿的底部。将分光光度计平衡一个小时(或更长时间)，直到340nm信号稳定。然后将适当体积的原液重构药物组合物悬浮液添加到比色皿中，以达到100μg/ml的目标雷帕霉素浓度。立即混合悬浮液并盖上比色皿。
此外，对由冻干人白蛋白、结晶雷帕霉素、无定形雷帕霉素和在冻干人白蛋白中含有1至10％(w/w)结晶雷帕霉素的物理混合物组成的对照品进行XRD分析。
XRD分析中使用的样品和对照品总结在下表1中。
Figure BDA0003714566430002121
结晶雷帕霉素(对照2)的结晶度通过XRD图中大量尖锐散射峰的存在来证实，而无定形雷帕霉素(对照3)在其轮廓中表现出宽的晕圈。冻干的人白蛋白(对照1)也具有无定形结构，如XRD图中的两个宽散射峰所示的。在混合物中含有1至10％(w/w)雷帕霉素的冻干人白蛋白和结晶雷帕霉素的物理混合物的XRD图可以描述为具有明显结晶峰的无定形。漫散射是由于无定形人白蛋白，尖锐的衍射峰是由于结晶雷帕霉素。使用当前的XRD方法可检测到冻干人白蛋白中结晶雷帕霉素低至1％w/w的结晶度。
药物组合物(冻干饼，初始时间点)和对照的典型XRD图表明药物组合物本质上是无定形的，如两个宽散射峰所示。
在5℃和25℃/60％RH下储存长达3个月和24个月后药物组合物(冻干饼)的XRD图与在初始时间点获得的XRD图具有相似的图，表明药品在储存和保质期内本质上保持无定形。
确定分离的纳米颗粒的XRD图。在刚刚重构后(T0)和在重构的悬浮液在5℃下储存24小时后(T24小时)通过超速离心分离纳米颗粒。超速离心以允许纳米颗粒沉降而不会显著沉降与纳米颗粒无关联的任何白蛋白和/或雷帕霉素的速度和持续时间进行。将沉淀的纳米颗粒与上清液分离并冻干。
分离的纳米颗粒的X射线衍射图显示出表明无定形材料的宽散射光晕，并证实药物组合物纳米颗粒是无定形的，并且将重构的悬浮液在5℃下储存24小时后仍保持无定形。
实施例2.雷帕霉素纳米颗粒的拉曼光谱
对药物组合物的对照和选定样品进行拉曼光谱分析(参见实施例1中的表1)。拉曼光谱检测分子内的振动和旋转模式，这些模式会导致分子内键的极化率发生变化。由于分子的物理状态会改变振动和旋转状态和频率，因此拉曼光谱会根据样品的物理形式而有所不同。
结晶雷帕霉素、无定形雷帕霉素和冻干人白蛋白的拉曼光谱显著不同。晶型在1630.4cm-1处的一个明显峰显著偏移到无定形形式的1634.7cm-1，并且在晶型中观察到的许多峰不存在，例如在1159.8cm-1、1115.9cm-1和1000.2cm-1处的峰。结晶和无定形雷帕霉素的拉曼光谱之间的这些差异允许通过拉曼光谱区分它们的物理状态。冻干人白蛋白的拉曼光谱包含几个蛋白质特征峰，包括由于苯丙氨酸侧链中的芳香环而在1003cm-1处的主峰。
与对照相比，分析了药物组合物(冻干饼)的拉曼光谱。在药物组合物样品中未观察到结晶雷帕霉素在1630cm-1处的明显峰。相反，在所有药物组合物样品中都存在归因于无定形雷帕霉素的1634cm-1处和归因于冻干人白蛋白的1003cm-1处的特征峰。这些结果表明，药品中的雷帕霉素本质上是无定形的，并且因此药物组合物(冻干饼)不是白蛋白和雷帕霉素的物理混合物。
在5℃和25℃/60％RH下储存长达24个月的药物组合物(冻干饼)的拉曼光谱显示出与初始时间(T0)的药物组合物(冻干饼)相似的图，这表明雷帕霉素的无定形性质在储存过程中保持不变。
还确定了分离的纳米颗粒的拉曼光谱。在刚刚重构后(T0)和在重构的悬浮液在5℃下储存24小时后(T24小时)通过超速离心分离纳米颗粒。超速离心以允许纳米颗粒沉降而不会显著沉降与纳米颗粒无关联的任何白蛋白和/或雷帕霉素的速度和持续时间进行。将沉降的纳米颗粒与上清液分离(在T0时指定为湿颗粒)并冻干(指定为干燥颗粒)。结果表明，分离的纳米颗粒中的雷帕霉素(在冻干干燥之前的湿颗粒中和在冻干之后的干燥颗粒中)本质上是无定形的，并且在5℃下将重构的悬浮液储存24小时后保持无定形。
实施例3.雷帕霉素纳米颗粒的差示扫描量热法(DSC)和热重分析
使用差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)对药物组合物的对照和选定样品进行热分析(参见实施例1的表1)以确定药物组合物冻干产物的热稳定性和分解温度。进行调制差示扫描量热法(mDSC)以确定雷帕霉素在分离的药物组合物纳米颗粒中的物理状态。
结晶雷帕霉素的DSC在179.0℃处显示出强吸热峰(以2℃/min获得的数据)，随后发生分解。TGA测得结晶雷帕霉素的分解温度为178℃，与DSC结果相似。这表明在同一吸热中观察到药物熔化和降解。此外，在较低温度下TGA中没有任何重量损失表明雷帕霉素是无水的。
冻干人白蛋白的DSC在约80℃(峰点)处显示出宽的吸热峰，随后在180-190℃之间的温度开始出现另一个宽吸热峰。TGA热谱图显示，DSC中的初始吸热很可能是由于吸附水的损失(由约6％w/w的重量损失表示)，而在180-190℃之间的温度开始的第二个宽吸热峰是由于冻干人白蛋白的分解。
在5℃和25℃/60％RH下储存3个月和24个月的药物组合物(冻干饼)的DSC具有模拟纯冻干人白蛋白的热曲线，在约80℃下显示一个宽吸热峰(峰点)，然后是在大约180-190℃开始的另一个宽吸热峰。10％结晶雷帕霉素(w/w)在冻干人白蛋白中的物理混合物在约80℃处表现出吸热峰，并在约180-190℃处表现出宽吸热峰，该宽吸热峰是由于人白蛋白，而且还表现出由于结晶雷帕霉素的在约166℃处的熔化峰。由于观察到的药物组合物的行为类似于冻干人白蛋白本身的热行为(即结晶雷帕霉素缺乏熔化吸热)，这作为药物组合物中的雷帕霉素是无定形的支持性证据。
调制DSC(mDSC)用于研究与无定形雷帕霉素对照相比，从重构的药品中分离出的纳米颗粒的热行为和物理状态。无定形雷帕霉素的mDSC分析导致在84至87℃左右发生热事件，当分离成可逆和不可逆组分时，表明该事件是玻璃化转变，Tg中点为84℃。TGA还显示无定形雷帕霉素的水分损失非常少(即，少于1％)。
对来自批次#11和#3(参见实施例1的表1)的分离的纳米颗粒进行mDSC。用0.9％氯化钠注射液重构药物组合物。在刚刚重构后(T0)和在重构的悬浮液在5℃下储存24小时后(T24小时)通过超速离心分离纳米颗粒。超速离心以允许纳米颗粒沉降而不会显著沉降与纳米颗粒无关联的任何白蛋白和/或雷帕霉素的速度和持续时间进行。将沉淀的纳米颗粒与上清液分离并冻干。mDSC扫描(以5℃/min缓升)显示在约92℃的明显的玻璃化转变温度(Tg)，然后是重结晶、熔化，并最后降解。Tg的存在支持雷帕霉素在分离的纳米颗粒中是无定形的。然而，温度高于观察到的纯无定形雷帕霉素的温度，其在84-87℃之间。这个观察有两种可能的解释。第一，沉淀中存在一定量的人白蛋白可以起到抗增塑剂的作用。第二，在水存在下无定形形式的结构松弛(这增加了分子流动性)可能导致随后干燥的无定形药物的粘度增加，从而导致更高的Tg。
实施例4.雷帕霉素纳米颗粒的傅里叶变换红外光谱
傅里叶变换红外光谱(FTIR)用于研究人白蛋白和雷帕霉素之间的相互作用。在研究中使用了药物组合物的对照和选定样品(参见实施例1的表1)。药物组合物中的雷帕霉素约为10％w/w。这允许将药物组合物的吸光度与相同百分比的雷帕霉素的物理混合物进行比较。
结晶雷帕霉素的FTIR光谱显示在1632cm-1和1716cm-1处出现的1600-1750cm-1之间的两个尖峰。第一个峰对应于药物的C＝C拉伸带，而第二个峰代表羰基拉伸。由于大环基团中存在烷基CH伸缩，在2930cm-1处也观察到一个峰。在无定形形式中，峰向更高的波数移动，表明相对于晶型的相互作用稍弱。由于在无序状态下可获得更大的自由度，峰也大大加宽。纯冻干人白蛋白的FTIR光谱仅显示几个宽峰，主峰位于1643cm-1和1528cm-1处。
与冻干人白蛋白中的10％(w/w)结晶雷帕霉素的物理混合物相比，药物组合物(冻干饼，含有大约10％的雷帕霉素)的FTIR光谱没有额外的峰。然而，尽管物理混合物在1716cm-1处仍显示出雷帕霉素的特征峰，但该峰在药物组合物光谱中并不存在。由于可以预期在药品光谱中至少存在1717cm-1处的无定形形式的宽峰，因此该峰完全不存在表明药物CO基团与人白蛋白的酸性基团发生氢键键合，这将拉伸峰移至较低的波数，并与该区域的人白蛋白峰重叠。人白蛋白光谱中也有朝更高波数发生的峰值偏移。无定形雷帕霉素在1717cm-1处没有特征峰，而人白蛋白的拉伸峰发生偏移，这表明两种化合物之间存在分子水平的相互作用，导致蛋白质构象发生变化。人白蛋白中1643cm-1和1528cm-1处的峰分别代表酰胺1和酰胺II条带，酰胺I基团对二级结构变化更敏感。这些峰的位移通常代表药物与多肽的CO和CN基团的分子水平相互作用。因此，从1643cm-1到1648cm-1的峰位移将代表在物理混合物中未观察到的在冻干药品中的雷帕霉素和人白蛋白之间的相互作用。
从重构的药物组合物中分离的纳米颗粒的FTIR光谱显示出无定形雷帕霉素的特征峰以及与冻干人白蛋白的峰匹配的峰。与无定形雷帕霉素对照相比，分离的纳米颗粒在1644cm-1和1717cm-1处的峰比率要高得多，这表明该样品仍然有相当数量的人白蛋白与药物纳米颗粒相互作用。
实施例5.雷帕霉素纳米颗粒的核磁共振光谱
对对照和选定的药物组合物样品(参见实施例1的表1)进行13C固态NMR研究，以了解药物组合物药品中雷帕霉素和人白蛋白的物理状态。
结晶和无定形雷帕霉素之间的化学位移通常彼此一致；除了低场羰基信号扩宽到超过220ppm，这主要是由于羰基的大化学屏蔽各向异性。从无定形雷帕霉素光谱中观察到的宽碳共振谱线是无定形形式的雷帕霉素的特征，并且可作为分析药物组合物中雷帕霉素物理形式的参考。
与无定形雷帕霉素和冻干人白蛋白的光谱总和相比，药物组合物(批次#2，含有约10％w/w的雷帕霉素)的光谱没有显示出额外的峰。该观察表明，药物组合物药品中没有形成额外的共价键，并且药物组合物药品中的雷帕霉素和人白蛋白之间没有发生化学相互作用。通过比较作为对照的无定形雷帕霉素和药物组合物的光谱，药物组合物中药物信号(即无定形雷帕霉素)的线形和化学位移与对照相比保持不变。药物组合物药品中雷帕霉素的物理状态被确认为无定形形式。
通过固态NMR分析药物组合物药品的一系列稳定性样品(从初始时间点、24个月以及在5℃和低于25℃/60％RH之间储存超过36个月)。NMR数据表明，各光谱中的光谱特征比如峰形、化学位移是一致的，并且药物组合物药品中的雷帕霉素在各种稳定性储存下(在保质期内(比如24个月)和超出保质期(多于36个月))仍保持无定形形式。
药物组合物(批次#2)和无定形雷帕霉素的NMR光谱的比较显示雷帕霉素中羰基碳的低场位移和乙烯基碳的高场位移。在无定形雷帕霉素的光谱中，两个羰基碳出现在169ppm；然而，在药物组合物的光谱中没有观察到它们。据信羰基碳向低场移动并与人白蛋白的羰基信号在175ppm处重叠。这通过测量和比较来自人白蛋白、雷帕霉素和药物组合物的三种羰基信号的强度得到证实。从169到175ppm的低场位移主要是由于雷帕霉素中的羰基与人白蛋白中氨基酸的N末端之间的氢键。在FTIR光谱中也看到了类似的结果，由于从1717cm-1到1649cm-1的较低波数位移并且被白蛋白羰基峰遮盖，在药物组合物药品中未观察到药物羰基拉伸(偏移到稍高的波数，从1643cm-1到1649cm-1)。另一方面，雷帕霉素中乙烯基碳的13C NMR光谱(约2-3ppm)的高场位移表明，与药物本身相比，药物组合物中雷帕霉素乙烯基链的分子环境不同；并且表明雷帕霉素乙烯基链和人白蛋白之间也存在相互作用。这种相互作用可能是由于通过雷帕霉素乙烯基链和人白蛋白上的芳香环的亲脂性相互作用，或两种分子之间的静电相互作用引起的。FTIR光谱中酰胺I和酰胺II峰的偏移也表明药物与蛋白质的CO和CN基团存在分子水平的相互作用。
实施例6.雷帕霉素纳米颗粒的低温透射电子显微镜
低温透射电子显微镜(Cryo-TEM)用于表征药物组合物药品中纳米颗粒的形态、尺寸、形状和内部结构。与其他电子显微镜方法比如透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)相比，Cryo-TEM的主要优点是可以在低温下在其原生环境中研究纳米颗粒，从而最大限度地减少对样品制备过程中的重构的药品的扰动。
研究了四个批次的药物组合物药品：批次#1、批次#2、批次#3和批次#11。此外，为了比较，研究了冻干的人白蛋白。
使用20mL生理盐水(0.9％w/v NaCl)在研究地点重构每个样品(即，每个药品样品和冻干人白蛋白比较)。在重构后的24小时内对未稀释的样品进行成像。
将每个样品保存在由多孔碳膜支撑在400目铜网格上的玻璃化冰中。每个样品的制备是通过将3μl样品悬浮液施加到干净的网格，用滤纸吸干，并且然后立即在液体乙烷中进行玻璃化。将网格储存在液氮下，直到转移到电子显微镜进行成像。
使用配备有FEI Eagle 4k x 4k CCD相机的FEI Tecnai T12电子显微镜(序列号D1100)，在120keV下操作，进行电子显微镜检查。使用将网格保持在低于-170℃的温度的低温台将玻璃冰网格转移到电子显微镜中。
以多个尺度获取每个网格的图像以评估样品的整体分布。在确定了可能适合以较低放大倍率成像的目标区域后，以110,000倍(0.10nm/像素)、52,000倍(0.21nm/像素)和21,000倍(0.50nm/像素)的标称放大倍率获取高放大倍率图像。这些图像是在-5μm到-0.6μm的标称欠焦和大约
Figure BDA0003714566430002172
的电子剂量下获得的。
所有四个批次的药物组合物在每个放大倍率水平的图像是相当的。药物组合物的所有图像都具有非常小颗粒的高背景，类似于在重构的人白蛋白中观察到的那些，这与白蛋白的预期一致。
对批次#11(图2中带有注释的选定图像)和#1(图3中带有注释的选定图像)进行更详细的图像分析，并与单独的人白蛋白进行比较。在所选图像中，显示了具有不均匀内部密度(IS)的代表性不规则形状颗粒、具有均匀密度(SP)的球形颗粒和小圆形颗粒(SRP)。在批次#11和#1的图像中观察到的小圆形颗粒与整个纯白蛋白样品中的小圆形颗粒相似。
总之，Cryo-TEM研究揭示了所有四个批次的药物组合物在它们的纳米颗粒方面是相似的，尽管药品的年龄(age)不同。
在样品和仅人白蛋白样品中可见非常小、圆形、致密的颗粒，它们分布广泛并且直径小于约6nm(参见例如图2和3)；这些颗粒与人白蛋白的预期一致。
在批次#11的药物组合物样品中可见不规则形状的颗粒，显示出不均匀的内部密度。也有球形至椭圆形颗粒，其内部密度看起来均匀(参见图1和2)。观察到的不规则颗粒的内部密度变化可能是由于它们的具体形状。颗粒的最长尺寸的范围为约20至120nm。
样品还含有大量分布广泛且直径小于约6nm的非常小的、圆形的、致密的颗粒(参见图2)。这些小颗粒类似于在单独的冻干人白蛋白样品(重构)中观察到的那些。这些颗粒很可能是人白蛋白。
批次#1包含与批次#11相似类型的颗粒(比较图2和3)。两种样品的粒径范围也相似：在它们的最长尺寸上，批次#1约为20至100nm，样品批次#11约为20至120nm。两个批次样品都含有大量非常小的圆形颗粒，这些颗粒分布广泛，并且与仅在冻干人白蛋白样品中观察到的颗粒相似。这些颗粒很可能是人白蛋白(参见图2和3)。比较两种样品的图像时，颗粒形态没有明显差异。两个批次都含有一定百分比的不规则形状/非球形颗粒。
实施例7.雷帕霉素纳米颗粒的粒径
通过偏振强度差分散射结合激光衍射(PIDS-LD)来评估包括用白蛋白涂布的雷帕霉素的纳米颗粒的药物组合物的平均粒径和粒径分布。药物组合物的批次、测试的样品以及测试结果汇总在下表2中。
Figure BDA0003714566430002171
Figure BDA0003714566430002181
测试显示，所有测试的临床和稳定性批次的体积粒径分布的第五百分位数(5％)和九十五百分位数(95％)宽度为57nm至169nm。这些粒径与美国食品和药物管理局对纳米颗粒的定义一致(参见美国FDA Office of Policy，“Considering Whether an FDA-Regulated Product Involves the Application of Nanotechnology—Guidance forIndustry”，FDA-2010-D-0530(June 2014)；和美国FDA药物评估和研究中心，“DrugProducts,Including Biological Products,that Contain Nanomaterials—Guidancefor Industry”，FDA-2013-S-0610(2017年12月))。
体积粒径分布的平均值为95nm至100nm。体积分布的5％和95％分别为57nm至60nm和146nm至169nm。药物组合物的纳米颗粒在5℃下储存长达36个月和在25℃/60％RH下储存长达6个月后保持其平均尺寸和尺寸分布。测试批次之间的粒径和粒径分布没有显著差异，表明制造过程具有高度可重复性。
还开发了一种替代方法，利用动态光散射(DLS)。DLS技术可能更适合测量纳米颗粒的尺寸和分布。通过DLS评估最近两批药物组合物的平均粒径和粒径分布。平均粒径(强度加权)报告为Z均值(nm)，并且通过多分散指数(PDI)来测量粒径分布。DLS结果汇总在下表3中。包含PIDS-LD结果用于比较。
Figure BDA0003714566430002182
Figure BDA0003714566430002191
通过DLS报告为Z均值的强度加权粒径分布的平均值为87nm至93nm。由PDI测得的粒径分布为0.14至0.16。测试的批次和测试的稳定性样品(不同的时间点和储存条件)之间的粒径和粒径分布没有显著差异。
实施例8.雷帕霉素纳米颗粒的ζ电位
进行ζ电位测试以评估包括雷帕霉素和人白蛋白的纳米颗粒的药物组合物的纳米颗粒的表面电荷。对从批次#1、#2、#3和#11中选择的样品进行ζ电位测试。测试的样品和结果汇总在下表4中。
Figure BDA0003714566430002192
药物组合物的ζ电位约为-36mV。这可能表明药物组合物的纳米颗粒上的人白蛋白层在纳米颗粒上产生了负电荷。纳米颗粒上的负电荷通过在纳米颗粒之间产生排斥而赋予静电稳定性，从而防止聚集。纳米颗粒的ζ电位在储存期间保持不变。
实施例9.雷帕霉素纳米颗粒的渗透压
渗透压基本上与涉及溶质扩散或流体通过膜转移的所有生物过程相关。应尽量减小正常人血浆和肠胃外施用液体的渗透压差，以减少施用时的任何不适。正常人血浆的渗透压约为285mOsm/kg。在0.9％氯化钠中重构后，评价了多批药物组合物的选定样品的渗透压。重构的药物组合物的渗透压值范围为325至337mOsm/kg，在评估的批次和储存条件之间没有观察到显著差异。在下表5中提供了测试的样品和相应的渗透压数据。
Figure BDA0003714566430002193
Figure BDA0003714566430002201
实施例10.雷帕霉素纳米颗粒的粘度
测定药物组合物药品的流变特性动态粘度。测试从药物组合物批次中选择的样品。在以下表6中提供了测试的样品和相应的粘度数据。
Figure BDA0003714566430002202
重构药品的动态粘度在25℃下为1.30至1.34厘泊(cP)。重构药品的动态粘度类似于水的动态粘度(在25℃时为0.89cP)。动态粘度的相似性将药物组合物静脉内(IV)施用可能引起的与产品流动性相关的任何副作用的可能性降至最低。在评估的批次和储存条件之间没有观察到粘度的显著变化。
实施例11.雷帕霉素纳米颗粒药品中人白蛋白的寡聚体组成
使用与UV检测器连接的尺寸排阻色谱法(SEC)测定药物组合物药品中人白蛋白的总寡聚体组成。将冻干样品在盐水中复溶并在盐水中稀释至0.18mg/mL雷帕霉素。将稀释后的样品用7.5％甲醇流动相中的0.10M K2HPO4注入SEC柱。将样品和组成数据汇总在下表7中。
Figure BDA0003714566430002203
Figure BDA0003714566430002211
图4中描绘了来自批次#1的样品色谱图。白蛋白的单体、二聚体和多聚体被鉴定为不同的峰(每个峰的顶点由图4中的井号(hash mark)标识)。可以通过本领域众所周知的任何合适的方法，包括质谱法比如MALDI-TOF-MS来确定寡聚体峰中白蛋白的分子量身份。测试批次的制造过程没有显著差异。数据证实，制造过程生产的药品与人白蛋白的总寡聚体组成分布一致。长期5℃储存不会导致寡聚体分布发生显著变化。然而，在25℃/60％RH的压力条件下可以观察到单体向更少的转变。
实施例12.雷帕霉素纳米颗粒药品中与纳米颗粒缔合的雷帕霉素分析
将超速离心与HPLC测定相结合以确定药物组合物的重构悬浮液中上清液和分离的纳米颗粒的雷帕霉素和人白蛋白组成。
与HPLC方法相结合的超速离心技术允许测定重构悬浮液的溶液(上清液)和纳米颗粒(沉淀)部分中的雷帕霉素和人白蛋白的浓度。该技术以只有雷帕霉素纳米颗粒沉降为沉淀的离心速度和持续时间(50,000rpm，持续41分钟)选择性地沉降或沉淀雷帕霉素纳米颗粒。
在对重构的悬浮液进行超速离心后，去除上清液和纳米颗粒级分并使用HPLC方法测定雷帕霉素和人白蛋白。同时超速离心4％人白蛋白溶液作为系统适用性检查，满足每个超速离心实验的所有结果要求。
大于98％的总雷帕霉素存在于纳米颗粒(沉淀)中，并且小于2％存在于溶液(上清液)中。另一方面，超过95％的白蛋白存在于溶液(上清液)中，而少于5％的白蛋白存在于纳米颗粒(沉淀)中。纳米颗粒级分中纳米颗粒中的人白蛋白与雷帕霉素的比约为35:65(w/w)。测试的药物组合物样品和分析结果汇总在下表8中。
Figure BDA0003714566430002212
Figure BDA0003714566430002221
实施例13.雷帕霉素纳米颗粒药品中的溶解度和溶解动力学
将药物组合物的重构悬浮液的稀释样品中的光散射强度变化用作测定纳米颗粒的体外溶解或分解的量度，这涉及雷帕霉素从药物组合物的纳米颗粒中的释放。使用零时间和时间t的光散射强度确定在任何给定时间释放的雷帕霉素百分比。由MalvernZetasizer Nano测量的光散射强度与药物组合物中存在的纳米颗粒的数量有关。如果在药物组合物的重构悬浮液的稀释样品中没有纳米颗粒，或者如果雷帕霉素从纳米颗粒释放到溶液中的百分比为100％，则光散射强度接近于零。如果雷帕霉素从纳米颗粒的释放受溶解度限制控制，并且重构的悬浮液被稀释到溶解度范围内的浓度，则纳米颗粒应该快速溶解，导致雷帕霉素容易从药物组合物的纳米颗粒中释放，并且光散射强度将接近于零。
在体外释放试验之前，通过测量由纳米颗粒引起的散射光强度来评估雷帕霉素在药物组合物在0.9％盐水中的重构悬浮液中的溶解度。如图5所示，当将药物组合物的重构悬浮液稀释至低于雷帕霉素溶解度的浓度时，纳米颗粒完全分解和溶解，并且没有显示出浓度依赖性光散射。当将悬浮液稀释至高于雷帕霉素溶解度的浓度时，纳米颗粒仅部分分解和溶解，并观察到光散射。如图5最右边的四个数据点所示，光散射强度随着雷帕霉素浓度的增加线性增加。雷帕霉素的溶解度被确定为散射光强度开始线性增加的浓度。雷帕霉素在0.9％盐水中的重构悬浮液中的溶解度确定为16.1±1.8μg/ml(平均值±95％CI)。
基于雷帕霉素在重构悬浮液中的溶解度，将悬浮液稀释在0.9％盐水溶液中以达到两种雷帕霉素浓度：约5μg/ml(低于溶解度)和25μg/ml(高于溶解度)。
使用动态光散射(DLS)测定这些稀释的悬浮液的体外纳米颗粒溶解，其测量由雷帕霉素纳米颗粒浓度变化引起的光散射强度的变化。通过将样品的光散射强度的实验测量值除以从溶解度图预测的理论光散射强度来确定在任何给定时间保持未溶解的雷帕霉素纳米颗粒的百分比。然后通过从100％中减去未溶解的雷帕霉素纳米颗粒的百分比，得出在任何给定时间溶解的雷帕霉素纳米颗粒的百分比。在图6和7中描绘了在5℃下储存32个月或在25℃/60％RH下储存32个月后的批次#2以及重构后的批次#4的代表性溶解曲线(图8)。在批次之间或储存条件之间没有观察到显著差异。
来自药物组合物的体外释放曲线的结果表明，雷帕霉素纳米颗粒从药物组合物的重构悬浮液中溶解是溶解度依赖性的，每种溶解曲线显示出相似的趋势。当重构悬浮液中雷帕霉素的浓度大于报告的溶解度范围时，雷帕霉素从纳米颗粒中突然释放出来，然后缓慢释放，直到达到溶解度极限，之后停止溶解。然而，当雷帕霉素的浓度在溶解度范围内时，溶解是瞬时的。
大约80％的纳米颗粒溶解，并且因此雷帕霉素在获得第一次测量值之前溶解。由于非常快速的动力学，无法准确测量在样品稀释(重构的悬浮液)时溶解的纳米颗粒的百分比以及因此溶解的雷帕霉素的百分比。
实施例14.白蛋白寡聚研究
使用具有多角度光散射和折射率检测的尺寸排阻色谱法(SEC-MALS-RI)进行研究以进一步表征最终的基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒产物中白蛋白的白蛋白寡聚体状态。用20ml盐水重构大量生产的冻干产物(在雷帕霉素蛋白结合颗粒中包括100mg雷帕霉素的小瓶)以产生5mg/ml雷帕霉素。将样品在Beckman Coulter Microfuge 22R离心机中以14,000rpm在24℃下离心1小时。样品可以被等分和冷冻，但只允许一个冷冻/解冻循环。归一化常数由盐水中浓度4mg/ml的U.S.P.
Figure BDA0003714566430002232
25％(批号B3ALC00082)标准品确定。将100μl每个样品注入BioSep-S3000(<7×105Da；5μm)柱，盐水流动相流速为1ml/min。使用了WyattDAWN HELEOS II和Wyatt Optilab T-rEX检测器。注射前将纳米颗粒样品在盐水中稀释10倍。对重构的储备样品、离心沉淀和离心上清液进行了测试。作为离心的对照，样品也在不分离上清液的情况下再悬浮，以测试来自离心的寡聚体分布的稳定性。
测试了以下批次的雷帕霉素蛋白结合产物：批次#1、批次#2、批次#3、批次#8、批次#10、批次#14和批次#16。样品在不离心(储备液)或离心后(沉淀和上清液)进行测试。作为对照，样品也在造粒后再悬浮，以证明造粒不会显著改变寡聚体的分布。
Figure BDA0003714566430002231
实施例15.药物释放研究
使用稳定同位素示踪超滤测定法(SITUA)进行了一项研究，以分析12批药物组合物批次(批次#1-10和批次14-15)中的雷帕霉素药物释放(参见Skoczen等人，StableIsotope Method to Measure Drug Release from Nanomedicines,J.Control Release,220(A):169-174(2015)。以10μg/ml和500μg/ml的雷帕霉素在温育10分钟后检查药物释放。简而言之，将稳定的同位素标记的雷帕霉素加标到4.5％人血清白蛋白(25％Albutein HSA在0.9％盐水中稀释)。加入MeOH溶剂雷帕霉素(作为对照)或各批次浓度为10μg/ml或500μg/ml的新鲜重构样品。在29℃下平衡10分钟后，取出一部分样品并使用预热至29℃的
Figure BDA0003714566430002242
10kDa MWCO离心装置过滤。通过LC-MS分析样品和超滤液以测定正常雷帕霉素和同位素标记雷帕霉素的浓度。同位素标记的雷帕霉素可超滤级分代表游离未结合级分的量度。还可以计算封装和未封装的纳米颗粒级分。
Figure BDA0003714566430002241
如表10中总结的，所有批次在10μg/ml时显示计算的释放为89-106％和在500μg/ml时释放为15-25％，类似于游离药物对照，支持了溶解度依赖性药物释放并表明一致的制剂。还指出了标准偏差和变异系数。
实施例16.白蛋白结合雷帕霉素研究
雷帕霉素存在于基于白蛋白的雷帕霉素纳米颗粒组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中。进行研究以确定在几个制造批次的药物组合物中游离和未结合的雷帕霉素和白蛋白的水平。来自批次#1、#2和#3的药物组合物以5mg/ml雷帕霉素的浓度重构。
简而言之，通过在Microfuge 22R离心机中以14,000rpm在24℃下对每批离心1小时来分离组合物的纳米颗粒部分。分离上清液并使用Microcon 10kDa离心装置(Milpore，MRCPRT010，RC)在24℃下以14,000rpm离心1小时。然后分析装置中的滞留物和来自装置的滤液的雷帕霉素含量。
Figure BDA0003714566430002251
如表11中总结的，大部分雷帕霉素在组合物的纳米颗粒部分中。在非纳米颗粒部分的雷帕霉素中，大部分是蛋白质结合的，即与白蛋白缔合，并且因此存在于10kDa离心装置的滞留物中。来自上清液的一部分雷帕霉素(在约2.7％至约3.3％之间)结合到离心装置的过滤器上。在每个制造批次的不同样品之间或每个制造批次之间都没有观察到实质性差异，这表明制造过程是一致的。
实施例17.纳米颗粒组合物的制备
该实施例展现了制备白蛋白/雷帕霉素纳米颗粒组合物(比如药物组合物)的方法。
制备乳液以形成白蛋白-雷帕霉素纳米颗粒。通过测试不同比例的不同有机溶剂来优化乳液。以6:4的氯仿：乙醇或氯仿：异丙醇的比率测试包括氯仿和醇的有机相。以6:4、9:1和7:3的氯仿：叔丁醇的比率测试包含氯仿和叔丁醇的有机相。还在存在或不存在0.6MNaCl或10％蔗糖的情况下测试样品。制备包括30mg/ml人白蛋白(HA)的水溶液。白蛋白含有稳定剂辛酸钠(0.08mM/g)和N-乙酰色氨酸(0.08mM/g)。将水溶液和各种有机溶液在高剪切匀化器中以96:4的水溶液：有机溶液的比率混合以形成粗乳液。将粗乳液进料到与刮膜蒸发器相连的高压匀化器中。汇集(pool)蒸发后(PE)悬浮液并保持在约2℃至约8℃。在保持和汇集后，测定PE中的雷帕霉素(通过RP-HPLC)和HA(通过SEC-UV)。基于测定值，用20％HA溶液稀释PE悬浮液以产生约7mg/ml雷帕霉素和56mg/ml白蛋白的雷帕霉素浓度。分析了不同制备条件的粒径(0.2μm过滤前后)和通过0.2μm过滤器的过滤性。结果汇总在下表10中。
Figure BDA0003714566430002252
Figure BDA0003714566430002261
基于每个过滤器的体积和低平均粒径，样品11展现了最佳过滤性。此外，通过光学显微镜测定，与其他样品相比，样品11具有减少的纤维。
样品11的优化条件用于制备药物组合物的商业批。商业批的稀释PE通过0.2μm过滤器过滤。将过滤的产物等分到大约5000-6000个去热原的小瓶中并用无菌塞塞住以产生最终产物的密封小瓶，每个小瓶包括约100mg雷帕霉素和约800mg白蛋白的冻干饼。在塞住之前，每个小瓶的气氛都用氮气NF置换。每个小瓶含有约0.068mM/小瓶的辛酸钠和N-乙酰色氨酸，并且只有痕量或检测不到量的氯仿和叔丁醇。每个小瓶可以用20ml 0.9％NaCl重构，以产生5mg/ml雷帕霉素的注射液。
实施例18.药物组合物中雷帕霉素含量均匀度和鉴定的HPLC测定
开发了一种HPLC测定来评估药物组合物中雷帕霉素的含量均匀度和鉴定。该测定使用具有UV检测的反相等度HPLC。通过与雷帕霉素外标进行比较，通过保留时间比(RTR)测定和鉴定雷帕霉素。一般而言，如果药物组合物以干燥形式提供，首先将其重构(至约5mg/mL标称雷帕霉素浓度)以形成悬浮液，然后稀释(至约100μg/ml标称雷帕霉素浓度)以形成工作悬浮液。如果药物组合物以悬浮液形式提供，则将其稀释(至约100μg/ml标称雷帕霉素浓度)以形成工作悬浮液。然后将药物组合物的稀释工作悬浮液溶解在有机溶剂中以形成稳定的样品溶液(约20μg/ml的标称雷帕霉素浓度)，然后立即进行测定。
具体地，为了测定药物组合物的最终冻干饼，标称量的雷帕霉素(比如含有标称量为按质量计100mg雷帕霉素的小瓶)的药物组合物冻干饼通过用针头将20mL水引到小瓶的内壁上(以避免起泡)来重构。水注入完成后，将小瓶放置5分钟，并且然后将小瓶旋转和/或倒置至少2分钟，直到冻干饼完全溶解。然后将该组合物在乙腈和水中稀释至20μg/ml的雷帕霉素的标称浓度用以测定。
为了在如实施例17中所述的制造过程中测定药物组合物，通过将蒸发后(PE)在水和乙腈中稀释至20μg/ml(按雷帕霉素计)的标称浓度来制备PE悬浮液样品。
还如实施例17中所述，通过添加20％HA将PE悬浮液调节至7mg/ml雷帕霉素的标称浓度。然后过滤该调整过的悬浮液以形成药物组合物的最终过滤(FF)形式。为了测定FF，通过在水和乙腈中将FF稀释至20μg/ml(通过雷帕霉素)的标称浓度来制备样品。
雷帕霉素的工作参比标准溶液由1000μg/ml雷帕霉素在乙腈中的储备参比标准品以20μg/ml雷帕霉素在80:20乙腈：水(v:v)中的标称浓度来制备。
使用Waters Atlantis dC-18、150×4.6mm、3μm色谱柱(USP L1)，柱温为45±3℃。流速为1.0ml/min，进样量为10μl，流动相为80:20甲醇：水(v:v)。运行时间为14分钟。乙腈用作洗涤溶剂。使用277nm UV检测。雷帕霉素的次要异构体(顺式雷帕霉素)比主要异构体(反式雷帕霉素)具有更长的保留时间。
保留时间比通过比较每个样品的反式雷帕霉素异构体峰的保留时间除以雷帕霉素参比标准品的反式雷帕霉素异构体峰的保留时间来计算。如果RTR在可接受范围比如0.98-1.02内，则认为RTR是可接受的。每个样品的含量均匀度通过比较每个样品的总雷帕霉素峰面积(顺式和反式雷帕霉素峰面积之和)除以雷帕霉素参比标准品的总雷帕霉素峰面积来确定，其中雷帕霉素标准品的纯度百分比是已知的。如果每个样品的含量均匀度在可接受范围内，则认为其含量均匀度是可接受的。
实施例19.雷帕霉素降解物的HPLC测定
需要一种特异性鉴定降解产物山高雷帕霉素的方法。在开发过程中所有测试批次的药物组合物在长期储存(比如，在5℃下)和加速储存(比如，在25℃/60％RH下)时，山高雷帕霉素是药物组合物中唯一检测到的降解产物。然而，其他雷帕霉素样种类是已知的，并且很可能是在雷帕霉素生产过程中由发酵过程形成的。用于药物组合物的先前HPLC方法将发酵过程杂质(雷帕霉素二醛)与山高雷帕霉素共洗脱。因此，开发了一种RP-HPLC测定法来评估药物组合物中的主要雷帕霉素降解产物山高雷帕霉素，并从雷帕霉素二醛中分离出山高雷帕霉素。
改进的方法是具有UV检测的反相梯度HPLC。通过与雷帕霉素外标进行比较，可以通过保留时间比(RTR)鉴定雷帕霉素。山高雷帕霉素是历史上唯一检测到的雷帕霉素降解产物，在色谱仪上按面积百分比计算。
雷帕霉素标准品和样品按照实施例18中所讨论的制备，得到样品溶液和参比标准品，每个样品溶液的标称雷帕霉素浓度为20μg/ml。
使用Agilent Eclipse Plus C18、100×3mm、1.8μm色谱柱(USP L1)，柱温为50±2℃。流速为0.5ml/min，并且进样量为10μl。第一流动相是45％的10mM甲酸铵(0.05％甲酸，pH 3.5)和55％乙腈。第二流动相是乙腈。运行时间为42分钟。两种流动相的梯度总结在下表11中。
Figure BDA0003714566430002271
使用该方法，可分离山高雷帕霉素(近似RRT：0.53)、顺式雷帕霉素(近似RRT：1.15)和反式雷帕霉素(标准RRT设置为1.0)。人白蛋白的保留时间短，并且可完全从所有雷帕霉素峰中分离出来。未发现会干扰分辨雷帕霉素峰的稀释剂相关峰。
实施例20.药物组合物的稳定性研究
在36个月的过程中，对批次#1的药物组合物进行了稳定性研究。批次#1以透明小瓶中的冻干饼提供，每个小瓶中含有标称量的100mg雷帕霉素和800mg人白蛋白。雷帕霉素通过实施例18中描述的HPLC方法来鉴定和定量(雷帕霉素测定)。雷帕霉素杂质最初(稳定性研究的第0-18个月)通过先前的HPLC方法来鉴定。然而，发现山高雷帕霉素和雷帕霉素二醛(一种雷帕霉素的发酵过程杂质)共洗脱，因此山高雷帕霉素的含量更高。在批次#1的稳定性研究的第24个月和第36个月，使用实施例19中描述的改进的HPLC方法来解析山高雷帕霉素。
在0、1、3、6、9、12、18、24和36个月测试了在5℃下储存的批次#1的小瓶。在0、1、3和6个月测试了在25℃/60％RH下储存的批次#1的小瓶。
为了测试冻干饼的外观，目视检查饼，如果观察到白色至黄色的饼，则认为通过。如果冻干饼完全重构为白色至黄色半透明悬浮液，没有留下作为不溶解物质的冻干饼残余物，则认为悬浮液的完整性和悬浮液的外观/视觉颜色是可接受的。在不同的时间点，测试了pH、颗粒物质(目视检查)、颗粒物质(每瓶≥10μm和≥25μm的显微镜计数的总颗粒)、粒径(平均值(体积分布)、<5％(体积分布)、<95％(体积分布))、通过仪器测量的悬浮液颜色(使用带有EasyMatchQC-ER软件的Hunter Labs分光色度计测量重构悬浮液的透射颜色；报告了黄度指数D-1925)、渗透压、雷帕霉素含量(％目标值)、杂质(包括与山高雷帕霉素和顺式/反式雷帕霉素的总和相比的山高雷帕霉素)、人白蛋白(mg/小瓶，通过使用TosoHass、QC-PAK GFC 300的尺寸排除方法，150mm×7.8mm色谱柱和228nm UV检测)、冻干饼的含水量(通过库仑卡尔费休滴定仪Hydranal Coulomat AG库仑滴定试剂)、容器密封完整性(通过将小瓶浸入含钇溶液中并通过电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)测量注入的钇)、无菌性(通过USP<71>方法)和细菌内毒素(通过USP<85>方法)。
批次#1的冻干饼的外观、悬浮液完整性(即，重构的完整性)、悬浮液的外观(灰白色半透明外观)和颗粒物质(目视；基本不含可见颗粒)在5℃下储存0个月(释放测试)、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月后均被认为是可接受的。
批次#1在5℃下储存0个月(释放测试)、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月和18个月后的剩余测定总结在下表12中。低于定量限(0.05％)的杂质报告为“ND”。未在特定时间点进行的测定报告为“NT”。满足无菌的验收标准报告为“通过”。雷帕霉素报告为预期值的百分比(预期值为每小瓶100mg反式/顺式雷帕霉素)。
Figure BDA0003714566430002281
Figure BDA0003714566430002291
批次#1在第24个月和第36个月的剩余测定，包括完全分辩山高雷帕霉素的HPLC测定，总结在下表13中。
Figure BDA0003714566430002292
批次#1在25℃/60％RH下储存0个月(释放测试)、1个月、3个月和6个月的冻干饼的外观、悬浮液完整性(即，重构的完整性)、悬浮液的外观(灰白色半透明外观)和颗粒物质(视觉；基本不含可见颗粒)都被认为是可以接受的。
批次#1在25℃/60％下储存0个月(释放测试)、1个月、3个月和6个月后的剩余测定总结在下表14中。低于定量限(0.05％)的杂质报告为“ND”。未在特定时间点进行的测试报告为“NT”。满足无菌的验收标准报告为“通过”。用于在25℃/60％储存条件下检测杂质的HPLC方法无法从雷帕霉素二醛中分辩出山高雷帕霉素。因此，报告的山高雷帕霉素值可能略高于实际值。
Figure BDA0003714566430002301
批次#1在5℃下在透明玻璃小瓶中储存长达36个月和在25℃/60％RH下储存6个月的所有测量时间点始终满足稳定性验收标准。根据该测定的FDA ICH Q1E指南和验收标准，基于36个月稳定性研究获得的数据计算出批次#1在5℃下储存时的预计保质期为66个月。在5℃下储存长达36个月后，冻干饼或随后重构的悬浮液的外观没有显著变化。
实施例21.药物组合物的结晶度压力测试
开发了药物组合物商业样品的压力测试，以评估药物组合物形成结晶雷帕霉素的可能性，这种可能性是由于在制造过程中使用的有机溶剂(即用于制备雷帕霉素乳液的有机溶剂)的存在。认为不可能将溶剂直接注入冻干产物中，因为溶剂不会均匀地分布在整个冻干饼中。取而代之，将商业产品的小瓶在富含氮的环境中打开，含有氯仿和叔丁醇的微量比色皿在小瓶中悬浮在滤饼上方。然后重新密封小瓶。一段时间后，打开小瓶，并重构冻干饼。在样品中检测到可量化水平的氯仿和叔丁醇。使用USP35结晶度显微镜测试<776>，结果表明，在旨在促进结晶雷帕霉素形成的加速条件下，溶剂暴露样品未显示结晶雷帕霉素的存在。
此外，将来自批次#1、2、3和11的样品在约5℃的环境湿度下储存32个月或约25℃约60％相对湿度下储存32个月后，使用USP测试来测试结晶度。在重构后的批次的储存样品中，没有证据表明结晶雷帕霉素高于检测限。这些数据表明，用于制备雷帕霉素纳米颗粒组合物的制造方法产生了将雷帕霉素维持在无定形状态的组合物。
实施例22.体外释放研究样品的动态光散射(DLS)分析
通过DLS分析来自实施例15的测试样品(来自批次#1)的粒径以了解样品中雷帕霉素的物理状态。将样品稀释至5μg/mL、10μg/mL、100μg/mL或500μg/mL雷帕霉素。在制备后的零时间、30分钟和2小时对样品进行分析。因为结果不会随时间变化，下表仅显示了30分钟的结果。
对溶剂和4.5％人血清白蛋白中100μg/mL和500μg/mL浓度的雷帕霉素进行目视检查和DLS分析表明，这些溶液立即沉淀。溶剂中100μg/mL和500μg/mL浓度的雷帕霉素和4.5％人血清白蛋白出现不透明，并且DLS分析显示沉淀的药物典型的微米级颗粒群(表17和表18)。
相比之下，虽然4.5％HSA中浓度500μg/mL的批次#1看起来不透明，但DLS分析显示～150nm的均匀粒径(表18)。在4.5％HSA溶液中100μg/mL批次#1看起来透明，并且观察到～110nm和7nm DLS群，表明批次#1颗粒部分解离(表17)。在低于100μg/mL的浓度下，4.5％HSA中的批次#1溶液是透明的，并且纳米颗粒立即解离成7nm的DLS群，与非纳米颗粒缔合的白蛋白一致(表15和表16)。这些数据表明，纳米颗粒在100和500μg/mL的浓度下在4.5％HSA中是稳定的。药物组合物纳米颗粒在100和500μg/mL浓度下是稳定的，单个DLS群为～120nm，而盐水中的溶剂雷帕霉素在相同的100和500μg/mL浓度下沉淀，观察到微米级DLS群(表17和表18)。
5μg/mL雷帕霉素体外释放实验的结果如下表15所示(NR，未报告)。
Figure BDA0003714566430002311
10μg/mL雷帕霉素体外释放实验的结果如表16中所示(NR，未报告)。
Figure BDA0003714566430002312
Figure BDA0003714566430002321
100μg/mL雷帕霉素体外释放实验的结果如表17中所示(NR，未报告)。
Figure BDA0003714566430002322
500μg/mL雷帕霉素体外释放实验的结果如表18所示(NR，未报告)。
Figure BDA0003714566430002323
实施例23.雷帕霉素纳米颗粒药品中人白蛋白的寡聚体组成
对药物组合物药品中人白蛋白的寡聚体分布进行了额外的表征。评估了来自批次#1、批次#2、批次#5和批次#15的样品。将来自每批的冻干样品在盐水中重构，以产生具有约5mg/mL雷帕霉素的重构药物悬浮液。
为了评估总白蛋白寡聚体分布，通过用水将每个重构的样品悬浮液定量转移到500mL容量瓶中，然后用水稀释至体积，制备雷帕霉素的目标浓度为1.8mg/mL的储备样品悬浮液。将储备样品悬浮液储存在2-8℃。通过用水将5.0mL储备样品悬浮液稀释至50ml，制备目标浓度为0.18mg/mL的工作样品悬浮液。将工作样品悬浮液储存在2-8℃。尺寸排阻色谱与具有适当白蛋白分离能力的柱一起使用，在228nm处进行UV检测。流动相包括0.10MK2HPO4在7.5％甲醇中的溶液。对色谱图中的峰进行积分以确定不同寡聚种类的组成和组合物中的总白蛋白。
为了确定组合物的纳米颗粒部分和非纳米颗粒部分的白蛋白寡聚体分布，将4mL的5mg/mL雷帕霉素重构的悬浮液转移到超离心管中并以50,000rpm离心41分钟。在不干扰沉淀的情况下使用微量移液器分离上清液，并如上所述使用UV检测器与包括0.10M K2HPO4在7.5％甲醇中的溶液的流动相通过SEC分析。用2-3mL的纯净水仔细洗涤沉淀(纳米颗粒部分)。倾析漂洗液。将2mL乙醇添加到沉淀中。然后在水浴中对乙醇中的沉淀进行超声处理直至完全分散。通过移液管将分散的沉淀转移到新的超离心管中。再加入3mL乙醇，将比色皿以10,000rpm离心20分钟。离心后，在不干扰沉淀的情况下倒出上清液。将3mL盐水添加到沉淀中并使其溶解15分钟。使用玻璃巴斯德移液管，将混合物转移到10mL容量瓶中。使用盐水将剩余材料转移到10mL容量瓶中。用盐水将样品稀释至10mL并进行超声处理直至完全溶解。使用UV检测器与流动相通过SEC分析样品，流动相包括0.10M K2HPO4在7.5％甲醇中的溶液，以确定纳米颗粒部分中的寡聚体分布。
批次#1、#2、#5和#15的总组合物、非纳米颗粒部分和纳米颗粒部分的寡聚体分布总结在下表16中。提供了总白蛋白寡聚体分布(图9)、非纳米颗粒寡聚体分布(图10)和纳米颗粒寡聚体分布(图11)的代表性色谱图。
Figure BDA0003714566430002331
实施例24.雷帕霉素纳米颗粒药品的Cryo-TEM图像的图像分析
对来自上述实施例6的批次#1、批次#2、批次#3和批次#11的cryo-TEM图像进行图像处理。使用MIPAR图像处理器。将图像加载到计算机系统中，并根据每张图片中详述的cryo-TEM标度校准标度。使用中值和标准差过滤器渲染图像以进行粗颗粒鉴定。配方(recipe)的其余部分将原始图像与过滤和渲染的图像进行比较，以剔除(reject)不符合已鉴定纳米颗粒标准的特征。在生成单独颗粒的可接受图像后，将测量应用程序应用于“特征(feature)”(已鉴定颗粒)。选择面积、卡尺直径(即特征的最大直径)和最小直径。计算最小和最大直径的比率以产生颗粒球形程度的百分比。容易鉴定为多个颗粒或空隙空间组合的特征被剔除，以确保计算具有代表性。比率为1表示完美的球形或圆形横截面。出于分析的目的，比率为0.9到小于1.0的颗粒被认为主要是球形的。比率小于0.9的颗粒被认为是不规则形状或非球形。
对于批次#1，对29个颗粒进行了软件分析。58.6％的颗粒具有等于或大于0.9的比率，和41.4％的颗粒具有小于0.9的比率。计数的所有颗粒的平均比率为0.87。
对于批次#2，对71个颗粒进行了软件分析。22.5％的颗粒具有大于或等于0.9的比率，和78.9％的颗粒具有小于0.9的比率。计数的所有颗粒的平均比率为0.80。
对于批次#3，对92个颗粒进行了软件分析。19.6％的颗粒具有大于或等于0.9的比率，和80.4％的颗粒具有小于0.9的比率。计数的所有颗粒的平均比率为0.78。
对于批次#11，对115个颗粒进行了软件分析。27.8％的颗粒具有大于或等于0.9的比率，和72.2％的颗粒具有小于0.9的比率。计数的所有颗粒的平均比率为0.76。
实施例25.高浓度雷帕霉素纳米颗粒药品的重构
由于颗粒的沉降或团聚，纳米颗粒的重构悬浮液的稳定性可能具有挑战性。将在含有白蛋白的非纳米颗粒部分(100mg雷帕霉素/小瓶)中含有雷帕霉素和白蛋白纳米颗粒的纳米颗粒组合物样品通过重构在不同体积的稀释剂中重构以获得5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL和25mg/mL的雷帕霉素最终标称浓度范围。观察并记录冻干饼溶解的时间过程、结块的存在或任何其他问题。浓度研究(使用不同体积的稀释剂进行重构)的结果表明，该产品在高浓度下是可重构的，并产生了稳定的流畅(smooth)悬浮液。这一结果令人惊讶，因为高浓度的纳米颗粒很容易聚集或凝聚，导致不稳定性。

Claims (78)

1.一种纳米颗粒组合物，其包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；
其中当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对所述组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、将所述纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述纳米颗粒中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对所述非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。
4.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；
其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。
6.根据权利要求4或5所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈单体白蛋白或二聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式或所述纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离并对所述非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定所述非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，所述非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和/或所述非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过使所述组合物进行尺寸排阻色谱法来确定所述组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比时，所述组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，所述组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，所述组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式，和/或所述组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中按所述组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，山高雷帕霉素为约0.2％至约3％。
10.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中按所述组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，山高雷帕霉素小于3％。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
12.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中所述组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小、或约150nm或更小。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小、或约150nm或更小。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的多分散性指数小于0.3。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的粒径分布跨度((Dv95-Dv5)/Dv50)为约0.8至约1.2。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒为按重量计约55％至约75％的雷帕霉素。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中所述白蛋白与所述雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。
21.根据权利要求20所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。
22.根据权利要求20所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。
24.根据权利要求20-22中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约50mg/mL。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的渗透压为约280mOsm/kg至约400mOsm/kg。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物在25℃下稳定至少24小时。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物在4℃下稳定至少24小时。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒已经由干燥组合物再悬浮。
30.根据权利要求20-29中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的pH为约6.0至约7.5。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物是干燥组合物。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物包括小于250ppm的叔丁醇。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物包括小于60ppm的氯仿。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的ζ电位为约-25mV至约-50mV。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物具有无定形形态，如通过X射线衍射测量冻干形式的所述组合物的结晶度所确定的。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒具有无定形形态，如通过将所述纳米颗粒从所述组合物分离、冻干分离的纳米颗粒并通过X射线衍射测量分离和冻干的纳米颗粒的结晶度所确定的。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒中的雷帕霉素具有无定形形态，如通过拉曼光谱法、偏振光显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(mDSC)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或核磁共振(NMR)光谱法所确定的。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒中雷帕霉素的乙烯基链与纳米颗粒中的白蛋白相互作用。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的至少一部分是非球形的，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的至少20％是非球形的，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的至少一部分具有非光滑表面，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的至少20％具有非光滑表面，如通过低温透射电子显微镜(cryo-TEM)所确定的。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述白蛋白是人白蛋白。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中按重量计90％或更多的雷帕霉素在所述纳米颗粒中。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物是无菌的。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物包括辛酸衍生物和/或色氨酸衍生物。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述药物组合物与指示所述药物组合物中雷帕霉素的量的单位剂量标签相关联，并且其中所述药物组合物中雷帕霉素的量在所述单位剂量标签上指示的雷帕霉素的量的10％以内。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物容纳在密封容器内。
49.根据权利要求48所述的纳米颗粒组合物，其中所述密封容器是密封小瓶或密封袋。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物是药物组合物。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的纳米颗粒组合物的商业批。
52.一批乳液，其包括：
分散的有机相，其包括纳米液滴，所述纳米液滴包括溶解在包括氯仿和叔丁醇的有机溶剂中的雷帕霉素，和
连续水相，其包括白蛋白；
其中所述一批乳液包括至少20克雷帕霉素。
53.根据权利要求52所述的乳液，其中所述有机溶剂包括按体积计约10％至约50％的叔丁醇。
54.根据权利要求52或53所述的乳液，其中所述有机溶剂包括按体积计约50％至约90％的氯仿。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的乳液，其中所述有机溶剂包括体积比为约1:1至约9:1的氯仿和叔丁醇。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的乳液，其中所述有机相中雷帕霉素的浓度为约20mg/mL至约300mg/mL。
57.根据权利要求52-56中任一项所述的乳液，其中所述乳液中雷帕霉素的浓度为约2mg/mL至约50mg/mL。
58.根据权利要求52-57中任一项所述的乳液，其中所述水相中白蛋白的浓度为约10mg/mL至约200mg/mL。
59.根据权利要求52-58中任一项所述的乳液，其中所述乳液中白蛋白的浓度为约8mg/mL至约200mg/mL。
60.根据权利要求52-58中任一项所述的乳液，其中所述乳液中有机相的相分数为约1％至约20％。
61.根据权利要求52-60中任一项所述的乳液，其中所述纳米液滴具有约200nm或更小的Z均粒径。
62.根据权利要求52-61中任一项所述的乳液，其中在将所述乳液在4℃下储存约4小时之后，所述纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
63.根据权利要求52-62中任一项所述的乳液，其中在将所述乳液在4℃下储存约24小时之后，所述纳米液滴的Z均粒径增加不超过30％。
64.根据权利要求52-63中任一项所述的乳液，其中所述白蛋白是人白蛋白。
65.一种制备纳米颗粒悬浮液的商业批的方法，包括从根据权利要求52-64中任一项所述批乳液除去有机溶剂以制备所述纳米颗粒悬浮液。
66.根据权利要求65所述的方法，其中使用刮膜蒸发器除去所述有机溶剂。
67.根据权利要求66所述的方法，其中使用旋转蒸发器除去所述有机溶剂。
68.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，进一步包括通过匀化所述有机相和所述水相来形成所述乳液。
69.根据权利要求65-68中任一项所述的方法，其中在除去所述有机溶剂之前将所述乳液储存在约2℃和约8℃之间。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述乳液储存约4小时或约24小时。
71.一种评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性的方法，其中所述药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，所述方法包括：
测量所述药物组合物的质量控制参数；和
评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中测得的质量控制参数在质量控制阈值内表明所述药物组合物对于医疗用途具有适用性。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述药物组合物的质量控制参数包括所述组合物中除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比；并且当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述组合物中呈单体白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述质量控制阈值包括设定在约42％和约60％单体白蛋白内的范围。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述药物组合物的质量控制参数包括所述组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白和多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比；并且当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对所述组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述质量控制阈值包括设定在约80％和约95％单体白蛋白内的范围、设定在约4％和约15％二聚白蛋白内的范围和设定在约0.5％和约5％多聚白蛋白内的范围。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述药物组合物的质量控制参数包括组合物中山高雷帕霉素形式占山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量百分比；并且所述质量控制阈值设定为按重量计3％的山高雷帕霉素或更少。
75.根据权利要求71所述的方法，其中所述药物组合物的质量控制参数包括组合物中为游离雷帕霉素的雷帕霉素的百分比；并且所述质量控制阈值设定为所述组合物中1％的雷帕霉素或更少。
76.一种放行药物组合物的商业批的方法，所述药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，所述方法包括：
使用所述商业批的样品评估所述药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据权利要求71-75中任一项所述的方法来评估所述药物组合物的适用性；和
如果所述药物组合物适合用于医疗用途，则放行所述商业批。
77.一种处理药物组合物的样品以验证所述样品为适合用于人类个体中的医疗用途的方法，所述药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，所述方法包括：
从商业批获得所述样品；和
使用所述商业批的样品评估药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性，其中根据权利要求71-75中任一项所述的方法来评估所述药物组合物的适用性。
78.一种用于制备药物组合物以供放行的方法，所述药物组合物包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，所述方法包括：
根据权利要求71-75中任一项所述的方法评估所述药物组合物对于人类个体中的医疗用途的适用性；
鉴定所述药物组合物为适合用于人类个体中的医疗用途；和
包装所述药物组合物以供放行。
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