WO2012092712A1 - 一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂 - Google Patents

一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂 Download PDF

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WO2012092712A1
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human albumin
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docetaxel
water
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张文芳
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无锡圆容生物医药股份有限公司
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmacy, and more particularly to a nanoparticle preparation of an albumin-bound antitumor drug and a process for the preparation thereof.
  • Human albumin is a plasma protein preparation extracted from human blood by low-ethanol method or chromatography, but the production of blood-derived products is limited by the supply of blood, and inevitably there will be periodic shortages, and at the same time due to blood. The source cannot be fully controlled and the potential threat of pathogenic microorganisms cannot be completely avoided.
  • Japan has successfully developed recombinant human serum albumin and used it as a pharmaceutical excipient for the production of vaccine products.
  • Domestic companies such as Huabei Pharmaceutical and Zhejiang Hisun Pharmaceutical use the recombinant human hemoglobin project to adopt modern biotechnology and use fermentation to reorganize.
  • the human serum albumin program which produces albumin products on a large scale, replaces the blood albumin as a medium in the production of vaccines, and reduces the safety risks of blood products.
  • Recombinant human albumin produced by modern large-scale bio-fermentation technology has the advantages of high purity, anti-pollution and mass production compared with human albumin. Experts believe that the pharmaceutical excipient grade and future pharmaceutical grade recombinant human blood The albumin market has great potential.
  • Docetaxel a semi-synthetic paclitaxel derivative developed by Rhone-Poule, Lean, is a microtubule depolymerization inhibitor. This product promotes the polymerization of tubules into stable microtubules. And inhibit its depolymerization so that the number of free tubules is significantly reduced. This product was first listed in Mexico in April 1995 and was subsequently listed in major countries such as the United Kingdom, the United States, France, Italy, Germany and Japan. The currently approved indications are ineffective or relapsed by anthracycline anti-tumor drugs. Advanced and metastatic breast cancer and non-small cell lung cancer that have been ineffective in treatment. Docetaxel is a clinically effective anticancer drug. It is a white crystalline powder, poorly soluble in water and many medicinal solvents. It is easily soluble in organic solvents such as chloroform and acetone.
  • Docetaxel has a broad anti-tumor spectrum and strong anti-tumor effect. It has prominent effects on refractory breast cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, etc., and has strong clinical application potential. Breast cancer and lung cancer are The two most common types of tumors in the country, and their incidence is still rising, Goldman estimates that the global sales of docetaxel in 1998 can reach 300 million US dollars. Docetaxel is a white or off-white powder, lipophilic, almost insoluble in water, and its injection is a yellow or brownish yellow viscous liquid with a specification of 20 mg, 80 mg.
  • Each bottle of 20mg injection is prepared by dissolving anhydrous docetaxel 20mg in Tween 80 0.5ml; 80mg per bottle is prepared by dissolving 80mg of anhydrous docetaxel in Tween 80 2ml, solvent is 13 % w/w of aqueous ethanol solution for injection.
  • albumin receptor GP60 Since the albumin receptor GP60 is present on the cell membrane, after Gp60 binds to albumin, it activates the caveolae and promotes cell transport.
  • the semi-leucine-rich acidic secretory protein secreted by tumor cells exists in various Malignant tumor tissue interstitial, and the patient's prognosis is directly related, it is homologous to GP60, can bind to albumin, using its binding properties with albumin, the surface of the lipid envelope cells embedded with albumin relatively enriched In the tumor stroma, the drug is released into the tumor cells by membrane fusion and transport, so that the local concentration of the drug in the tumor cells is increased, thereby increasing the therapeutic effect of the tumor cells.
  • Formulation studies of albumin-bound antitumor drugs have been the focus of research on nanoparticles. Due to technical difficulties, only human albumin paclitaxel preparations have been marketed so far.
  • a Chinese patent (Application No.: 200810147343.5) discloses a preparation formed by encapsulating a drug molecule with a vesicle formed by embedding cholesterol in a phospholipid bilayer, and further studies have found that the preparation is formed by the addition of cholesterol.
  • the size of the nanoparticles prepared by the vesicles is relatively large. The most important thing is that the re-dissolution after lyophilization can not achieve the average particle size of the nanoparticles is less than 200 nm, and the intravenous drip can not be realized clinically, thereby greatly reducing the industrialization value.
  • the recombinant human albumin is used in place of the human serum albumin, and the sterol is removed from the preparation, and the nanoparticles having an average particle diameter of less than 200 nm after lyophilization and reconstitution are prepared, so that the invention has more industrial value, Very important real value.
  • the present invention discloses an optimal formulation and preparation process for the combination of recombinant human albumin and docetaxel.
  • a second object of the present invention is to provide a nanoparticle freeze-dried powder prepared by recombinant human albumin. Preparation method of the agent.
  • a nanoparticle freeze-dried powder preparation containing recombinant human albumin the preparation consisting of docetaxel, phospholipid, recombinant human albumin, lyophilized support, pH adjuster and a small amount of water
  • the mass percentage of each component is as follows: docetaxel 0.05-5%, phospholipid 0.1-50%, recombinant human albumin 1-60%, lyophilized support agent 1-60%, pH regulator 0.05-10%, The small amount of water is less than 5%.
  • the mass percentage of each component is as follows: docetaxel 0.15-3%, phospholipid 1-30%, recombinant human albumin 2-60%, lyophilized support 2-60%, pH adjuster 0.05-10%, the small amount of water is less than 5%.
  • a nanoparticle freeze-dried powder preparation containing recombinant human albumin the preparation comprising docetaxel, phospholipid, recombinant human albumin, lyophilized support, pH adjuster, antioxidant And a small amount of water composition, the mass percentage of each component is as follows: docetaxel 0.05-5%, phospholipid 0.1-50%, recombinant human serum albumin 1-60%, lyophilized support agent 1-60%, PH regulator 0.05- 10%, antioxidant 0.01-5%, the small amount of water is less than 5%.
  • the mass percentage of each component is as follows: docetaxel 0.15-3%, phospholipid 1-30%, recombinant human albumin 2-60%, lyophilized support 2-60%, pH adjuster 0.05-10%, antioxidant 0.01-5%, the small amount of water is less than 5%.
  • the phospholipid is selected from one or more of a natural phospholipid including a phospholipid extracted from soybean and a phospholipid extracted from egg yolk, wherein the phospholipid has a purity of 50% to 100%.
  • phospholipids are as follows, such as lecithin (soy lecithin, egg yolk lecithin, dilauroyl phospholipid, dimyristoyl phospholipid, dipalmitoyl phospholipid or distearoyl phospholipid), phosphatidylethanolamine (dilauroylphosphatidylethanolamine) , dimyristoyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine or distearoylphosphatidylethanolamine, etc.) phosphatidylserine (dilauroylphosphatidylserine, dimyristoylphosphatidylserine, dipalmitoylphosphatidylserine) Or bisstearylphosphatidylserine, etc.), phosphatidic acid, phosphatidylglycerol (dilauroylphosphatidylglycerol, dimyristoyl phosphatidylglycerol,
  • the soybean lecithin mentioned in the present invention may have a purity of 50% to 100%, such as various commercially available specifications: PC50, PC60, PC70, PC75, PC80, PC90, PC99, PC100, and the purity of egg yolk lecithin may be 50%-100%, such as various specifications available on the market: PC50, PC60, PC70, PC75, PC80, PC90, PC99, PC 100.
  • the lyophilized support agent is selected from one or more of a small molecule amino acid, a polysaccharide and a polyol, and the small molecule amino acid refers to one or more of 20 natural amino acids, and the polysaccharide refers to trehalose and sucrose.
  • the polysaccharide refers to trehalose and sucrose.
  • lactose and maltose the polyhydric alcohol being one or more of mannitol and sorbitol.
  • Examples of 20 natural amino acids are as follows, such as 20 alpha-amino acids including, eight non-polar amino acids: alanine, valine, leucine, isoleucine, valine, tryptophan, phenylalanine Acid, methionine; seven polar, uncharged amino acids: serine, glycine, threonine, cysteine, asparagine, glutamine, tyrosine; two acidic amino acids: aspartame Acid, glutamic acid; three basic amino acids: arginine, lysine, histidine.
  • the pH adjusting agent is a biocompatible acid or a buffer salt
  • the biocompatible acid refers to hydrochloric acid, phosphoric acid or a metal sodium salt thereof, citric acid or a metal sodium salt thereof, oxalic acid or a metal salt thereof, glacial acetic acid or One or more of an alkali metal salt, sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium carbonate, the buffer salt being a mixture of one or more of a phosphate buffer salt and a citrate buffer salt.
  • buffer salts are as follows: sodium dihydrogen phosphate buffer, disodium hydrogen phosphate buffer, sodium phosphate monophosphate buffer, sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate buffer, disodium hydrogen phosphate-citric acid
  • the buffer may also be a buffer of potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate.
  • the antioxidant refers to one or more of vitamin E, vitamin C, sulfites, ethylenediaminetetraacetic acid and its derivatives, and cysteine hydrochloride.
  • the lyophilized support agent and the pH adjuster are dissolved in water or an organic solvent, and are subjected to any one of an extrusion filtration method, a microjet flow or a high pressure homogenization method (the methods are all conventional methods disclosed in the pharmaceutical book) Method) repeating the homogenization treatment under high pressure to form nanoparticles, and the high pressure in the microjet and high pressure homogenization method is
  • the nanoparticle is prepared by repeated homogenization under high pressure, and the pressure in the microjet and high pressure homogenization method is 600-1500 bar, and the dried powder is freeze-dried by sterilization filtration.
  • the organic solvent includes one or more of dichloromethane, chloroform, ethanol, ethyl acetate, diethyl ether and acetone.
  • the nanoparticles have an average particle diameter of less than 0.4 um, and the obtained powder preparation and water for injection, glucose and physiological saline are reformed to form an injectable aqueous solution having a pH of from 5.0 to 7.0.
  • the nanoparticles have an average particle diameter of less than 0.2 um, and the obtained powder preparation and water for injection, glucose and physiological saline are reformed to form an injectable aqueous solution having a pH of between 5.5 and 6.5.
  • the invention has the advantages that: the preparation of the nanoparticle freeze-dried powder containing recombinant human albumin provided by the invention mainly comprises an antitumor drug docetaxel, a phospholipid, a lyophilized support agent and a pH adjuster, and is homogenized by high pressure.
  • Or microfluidization technology combines recombinant human serum albumin with docetaxel, and phospholipid as an emulsifier can significantly improve the stability of binding of recombinant human serum albumin to docetaxel, and the average particle diameter of the nanoparticles obtained by the invention is less than 0.4 um, the obtained powder preparation and water for injection, glucose and physiological saline were reconstituted to form an injectable aqueous solution having a pH between 5.0 and 7.0, which greatly improved the industrialization value of the preparation.
  • Figure 1 is a bar graph showing the distribution of drugs in tissues at different time points after intravenous administration of AI (22.83 mg/kg docetaxel) to rats.
  • Figure 2 is a bar graph of drug distribution in tissues at different time points after intravenous administration of docetaxel recombinant human albumin nanoparticles (22.83 mg/kg docetaxel) to rats.
  • the buffer is adjusted to a pH of 5.8, fully dispersed by a high-speed disperser, homogenized by a high-pressure homogenizer to a 50% particle size range of 80 nm, sterilized by filtration, rapidly frozen to -40 °C under aseptic conditions, and lyophilized to The moisture is less than 5%, that is, the docetaxel recombinant human albumin conjugate dry powder.
  • Example 9 Particle size test results after reconstitution of the preparation prepared in the above 18 examples
  • the laser particle size analyzer test results show that all the technical solutions disclosed in the present invention can make qualified nanoparticle preparations.
  • Example 10 Tissue distribution test of docetaxel recombinant human albumin in rats
  • HPLC-UV High-performance liquid chromatography-ultraviolet detection
  • Rats were given intravenously different doses of docetaxel recombinant human albumin nanoparticles after each major
  • the distribution results in the tissues showed that the recombinant human hemoglobin nanoparticles of docetaxel had higher concentrations in the lung, liver and spleen at lh, 4h, 12h, and had lower concentrations in the blood for 1h and 4h, compared with Ai Su.
  • Significant differences suggest that docetaxel recombinant human albumin nanoparticles have a clinical advantage over AES in the treatment of lung cancer.
  • Fig. 1 and Fig. 2 The results of tissue distribution test results of 1, 4 and 12 h after intravenous administration of recombinant AI and docetaxel recombinant human albumin nanoparticles in rats are shown in Fig. 1 and Fig. 2, wherein Fig. 1 is intravenously administered to rats.
  • Fig. 1 A histogram of drug distribution in tissues at different time points after (22.83 mg/kg docetaxel);
  • Fig. 2 is different after intravenous administration of docetaxel recombinant human albumin nanoparticles (22.83 mg/kg docetaxel)
  • a histogram of drug distribution in time organization A histogram of drug distribution in time organization.

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Description

一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂 技术领域
本发明涉及制药领域， 更具体地讲， 涉及一种白蛋白结合型抗肿瘤药物的 纳米颗粒制剂及其制备方法。
背景技术
人血白蛋白是通过低乙醇法或层析法从人体血液中提取的血浆蛋白制剂， 但是血源产品的生产受到血源供应的限制， 不可避免地会有周期性缺货发生， 同时由于血液的来源不能完全得到控制， 无法完全避免致病微生物的潜在威胁。 日本首家研制成功了重组人血白蛋白并作为药用辅料用于疫苗产品的生产， 国 内如华北制药、 浙江海正药业采用基因重组人血白蛋白项目采用现代生物技术， 运用发酵生产重组人血清白蛋白的方案， 大规模生产白蛋白产品， 替代疫苗生 产过程中作为培养基的血源白蛋白， 降低血源产品的安全风险。
利用现代大规模生物发酵技术生产的重组人血白蛋白， 同人血白蛋白相比 具有纯度高、 防污染、 可量产等优点， 专家分析认为药用辅料级及未来的药用 级重组人血白蛋白市场潜质巨大。
多烯紫杉醇 （Docetaxel) 英文名： Docetaxel, 是由罗纳普朗克，乐安公司开 发的一个半合成紫杉醇衍生物， 属微管解聚抑制剂， 本品通过促进小管聚合成 稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。 本品已于 1995年 4 月在墨西哥首次上市， 并随即在英、 美、 法、 意、 德、 日等主要国家上市， 目 前批准的适应症有经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转移性乳腺 癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。 多烯紫杉醇是临床疗效确切的抗癌原料药， 为白色结晶粉末、 难溶于水及许多药用溶媒， 易溶于氯仿、 丙酮等有机溶剂。
多烯紫杉醇抗瘤谱广， 抗肿瘤作用强， 对难治性的乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 头颈部肿瘤等的疗效均较突出， 临床应用潜力深厚， 乳腺癌和肺癌是 国内最为常见的两类肿瘤， 且其发病率还有上升趋向， Goldman公司估计多烯 紫杉醇 1998年的全球销售额可达 3亿美元。 多烯紫杉醇为白色或类白色粉末， 具亲脂性， 几乎不溶于水， 其注射液为 黄色或棕黄色粘稠液体， 规格有 20mg， 80mg。 每瓶 20mg注射液为将无水多烯 紫杉醇 20mg溶于吐温 80 0.5ml中制成；每瓶 80mg注射液为将无水多烯紫杉醇 80mg溶于吐温 80 2ml中制成， 溶剂为 13% w/w的注射用乙醇水溶液。
由于细胞膜上有白蛋白受体 GP60, 在 Gp60与白蛋白结合后， 激活胞膜穴 样内凹， 进行细胞转运， 由肿瘤细胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白， 存 在于多种恶性肿瘤组织间质中， 和病人的预后有直接关系， 它和 GP60同源， 能 和白蛋白结合， 利用其与白蛋白结合的特性， 使表面镶嵌有白蛋白的脂质囊胞 相对富集在肿瘤间质中， 通过膜融合和转运释放药物到肿瘤细胞内， 使肿瘤细 胞内的药物局部浓度增高， 从而增加肿瘤细胞的疗效。 白蛋白结合型抗肿瘤药 物的制剂研究一直是纳米颗粒的研究热点， 由于技术上的难度， 目前为止也只 有人血白蛋白紫杉醇制剂上市。
中国专利（申请号： 200810147343.5 )中公开了一种利用磷脂双分子层内嵌 入胆固醇所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂， 我们进一歩研究发现， 该 制剂由于胆固醇的加入， 形成的脂质囊胞制备的纳米颗粒粒径比较大， 最关键 的是冻干后复溶无法实现纳米颗粒的平均粒径小于 200nm， 在临床上无法实现 静脉滴注， 从而大大缩小其产业化价值。
本发明在运用重组人血白蛋白替代人血白蛋白的同时， 在制剂中去掉了甾 醇， 制备了冻干复溶后平均粒径小于 200nm的纳米颗粒， 使得本发明更具有产 业化价值， 具有非常重要的现实价值。
由于重组人血白蛋白和人血白蛋白在蛋白质组分和纯度上的差异， 用重组 人血白蛋白替代人血白蛋白在制备抗肿瘤药物纳米颗粒的过程中， 需要进一步 调整处方及工艺路线， 经过多年研究， 本发明公开了重组人血白蛋白和多烯紫 杉醇结合的最佳处方及制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末 制剂。
本发明的第二个目的是提供有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制 剂的制备方法。
为实现以上目的， 本发明公开以下技术方案：
作为第一个方案： 一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂， 所述制剂由多烯紫杉醇、 磷脂、 重组人血白蛋白、 冻干支持剂、 PH调节剂和少 量水分组成， 各组分质量百分比如下： 多烯紫杉醇 0.05-5%、 磷脂 0.1-50%、 重 组人血白蛋白 1-60%、 冻干支持剂 1-60%、 PH调节剂 0.05-10%， 所述少量水分 为小于 5%。
作为第二个优选方案， 各组分质量百分比如下： 多烯紫杉醇 0.15-3%、磷脂 1-30%、 重组人血白蛋白 2-60%、 冻干支持剂 2-60%、 PH调节剂 0.05-10%， 所 述少量水分为小于 5%。
作为第三个优选方案， 一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末 制剂， 所述制剂由多烯紫杉醇、 磷脂、 重组人血白蛋白、 冻干支持剂、 PH调节 剂、 抗氧化剂和少量水分组成， 各组分质量百分比如下： 多烯紫杉醇 0.05-5%、 磷脂 0.1-50%、重组人血白蛋白 1-60%、冻干支持剂 1-60%、 PH调节剂 0.05-10%、 抗氧化剂 0.01-5%， 所述少量水分为小于 5%。
作为第四个优选方案， 各组分质量百分比如下： 多烯紫杉醇 0.15-3%、磷脂 1-30%、 重组人血白蛋白 2-60%、 冻干支持剂 2-60%、 PH调节剂 0.05-10%、 抗 氧化剂 0.01-5%， 所述少量水分为小于 5%。
所述磷脂选自天然磷脂和合成磷脂中的一种或几种， 其中天然磷脂包括从 大豆中提取得到的磷脂和从蛋黄中提取得到的磷脂， 其中磷脂的纯度为 50%- 100%。
磷脂举例如下， 比如卵磷脂 （大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 二月桂酰磷脂、 二肉豆蔻酰磷脂、 二棕榈酰磷脂或二硬脂酰磷脂等）、 磷脂酰乙醇胺 （二月桂酰 磷脂酰乙醇胺、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺等） 磷脂酰丝氨酸 （二月桂酰磷脂酰丝氨酸、 二肉豆蔻酰磷脂酰 丝氨酸、 二棕榈酰磷脂酰丝氨酸或二硬脂酰磷脂酰丝氨酸等）、 磷脂酸、 磷脂酰 甘油 （二月桂酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、 二棕榈酰磷脂酰甘油或 二硬脂酰磷脂酰甘油等）、 磷脂酰肌醇（二月桂酰磷脂酰肌醇、 二肉豆蔻酰磷脂 酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇或二硬脂酰磷脂酰肌醇等）、溶血卵磷脂、鞘磷脂、 蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、羟基卵磷脂、氢化磷脂以及经过 PEG修饰过的磷脂。
本发明提到的大豆卵磷脂，其纯度可以是 50%-100%，比如市售的各种规格: PC50、 PC60、 PC70、 PC75、 PC80、 PC90 、 PC99、 PC100, 蛋黄卵磷脂的纯度 可以是 50%-100%， 比如市售的各种规格： PC50、 PC60、 PC70、 PC75、 PC80、 PC90、 PC99、 PC 100。
所述冻干支持剂选自小分子氨基酸、 多糖和多元醇中的一种或几种， 所述 小分子氨基酸指 20种天然氨基酸中的一种或几种， 所述多糖指海藻糖、 蔗糖、 乳糖和麦芽糖中的一种或几种， 所述多元醇指甘露醇和山梨醇中的一种或几种。
20种天然氨基酸举例如下， 比如 20种 α-氨基酸包括， 八种非极性氨基酸： 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 脯氨酸、 色氨酸、 苯丙氨酸、 甲硫氨 酸； 七种极性、 不带电荷氨基酸： 丝氨酸、 甘氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 天冬 酰胺、 谷氨酰胺、 酪氨酸； 两种酸性氨基酸： 天门冬氨酸、 谷氨酸； 三种碱性 氨基酸： 精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸。
所述 PH调节剂为生物相容性酸或缓冲盐，所述生物相容性酸指盐酸、磷酸 或其金属钠盐、 柠檬酸或其金属钠盐、 草酸或其金属纳盐、 冰醋酸或其碱金属 盐、 氢氧化钠、 氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种， 所述缓冲盐指磷酸缓冲盐 和柠檬酸缓冲盐中的一种或几种的混合物。
缓冲盐举例如下， 磷酸二氢钠缓冲液、 磷酸氢二钠缓冲液、 磷酸-磷酸二氢 钠的缓冲液、 磷酸二氢钠-磷酸氢二钠的缓冲液、 磷酸氢二钠 -柠檬酸的缓冲液， 也可以是磷酸二氢钾-磷酸氢二钾的缓冲液。
所述抗氧化剂指维生素E、维生素 C、亚硫酸盐类、 乙二胺四乙酸及其衍生 物和盐酸半胱氨酸中的一种或几种。
上述方案一、 二中所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法， 包括以 下歩骤： 按照方案一、 二公开的配比将多烯紫杉醇溶解于有机溶剂中， 磷脂、 重组人血白蛋白、冻干支持剂和 PH调节剂溶解于水或有机溶剂中，用挤压过滤 法、 微射流或高压均化法中的任一方法 （所述方法均为药剂书上公开的常规方 法） 在高压下反复匀质处理制成纳米颗粒， 所述微射流和高压均化法中高压为
600-1500bar， 除菌过滤冷冻干燥得干燥粉末。
上述方案三、 四中所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法， 其特征 在于， 包括以下步骤： 按照方案三、 四中公开的配比将多烯紫杉醇溶解于有机 溶剂中， 磷脂、 重组人血白蛋白、 冻干支持剂、 PH调节剂和抗氧化剂溶解于无 菌水或有机溶剂中， 用挤压过滤法、 微射流或高压均化法中的任一方法 （所述 方法均为药剂书上公开的常规方法） 在高压下反复匀质处理制成纳米颗粒， 所 述微射流和高压均化法中压力为 600-1500bar， 除菌过滤冷冻干燥得干燥粉末。
所述有机溶剂包括二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚和丙酮中 的一种或几种。
所述纳米颗粒平均粒径小于 0.4um，获得的粉末制剂和注射用水、葡萄糖和 生理盐水重制形成 PH在 5.0-7.0之间的可注射水溶液。
作为一个优选方案，所述纳米颗粒平均粒径小于 0.2um，获得的粉末制剂和 注射用水、 葡萄糖和生理盐水重制形成 PH在 5.5-6.5之间的可注射水溶液。
本发明的优点在于： 本发明提供的含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干 燥粉末的制剂， 主要由抗肿瘤药物多烯紫杉醇、磷脂、 冻干支持剂和 PH调节剂 组成， 通过高压均质或微射流技术将重组人血白蛋白与多烯紫杉醇结合， 用磷 脂作为乳化剂， 可以显著提高重组人血白蛋白与多烯紫杉醇结合的稳定性， 且 本发明获得的纳米颗粒平均粒径小于 0.4um，获得的粉末制剂和注射用水、葡萄 糖和生理盐水重制形成 PH在 5.0-7.0之间的可注射水溶液， 大大提高了该制剂 的产业化价值。
附图说明
图 1为大鼠静脉注射给予艾素 (22.83mg/kg多烯紫杉醇)后不同时间组织中的 药物分布柱形图。
图 2为大鼠静脉注射给予多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒 (22.83mg/kg多 烯紫杉醇)后不同时间组织中的药物分布柱形图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做详细说明， 实施例的作用仅是解释而非限定本发 明。
实施例 1 :
多烯紫杉醇 0.3g、 维生素 E0.05g加入 5-15ml无水乙醇溶解、 大豆卵磷脂 6.5g、重组人血白蛋白 5g、海藻糖 10g， 加入 100ml注射用水充分溶解， 用磷酸 二氢钠缓冲盐调节 PH值为 5.5， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳化 至 50%粒径范围为 lOOnm, 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -30度， 冷冻干 燥至水分小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 2:
多烯紫杉醇 1.2g、 大豆卵磷脂 30g加入 50ml无水乙醇溶解， 重组人血白蛋 白 20g、 焦亚硫酸钠 0.05g、 海藻糖 60g， 加入 500ml注射用水充分溶解， 磷酸 二氢钠与磷酸氢二钠的缓冲液调节 PH值为 5.8， 用高速分散机充分分散， 高压 均质机均质乳化至 50%粒径范围为 80nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -40度， 冷冻干燥至水分小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉 末。
实施例 3 :
多烯紫杉醇 0.5g、 加入 5-15ml无水乙醇溶解、 大豆卵磷脂 15g、 重组人血 白蛋白 20g、 麦芽糖 30g， 加入 150ml注射用水充分溶解， 用柠檬酸缓冲盐或盐 酸盐调节 PH值为 6.0， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳化至 50%粒 径范围为 80nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -45度， 冷冻干燥至水分 小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 4:
多烯紫杉醇 0.2g、 加入 5-15ml无水乙醇溶解、 大豆卵磷脂 3.5g、 重组人血 白蛋白 3g、 焦亚硫酸钠 0.05g、麦芽糖 3g、蔗糖 3g， 加入 80ml注射用水充分溶 解， 用磷酸缓冲盐调节 PH值为 6.0， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质 乳化至 50%粒径范围为 50nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -45度， 冷 冻干燥至水分小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 5 :
多烯紫杉醇 1.0g、大豆卵磷脂 20g加入 30-40ml无水乙醇溶解、重组人血白 蛋白 15g、 蔗糖 40g， 加入 200ml注射用水充分溶解， 用磷酸缓冲盐调节 PH值 为 5.8， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳化至 50%粒径范围为 80nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -40度， 冷冻干燥至水分小于 5%即得多烯 紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 6:
多烯紫杉醇 0.3g、 大豆卵磷脂 6g加入 10-15ml无水乙醇溶解、 重组人血白 蛋白 5g、蔗糖 10g、甘氨酸 lg， 加入 100ml注射用水充分溶解， 用磷酸氢二钠- 柠檬酸的缓冲液调节 PH值为 6.2， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳 化至 50%粒径范围为 lOOnm, 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -45度， 冷冻 干燥至水分小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 7:
多烯紫杉醇 0.5g、大豆卵磷脂 12g加入 10-15ml无水乙醇溶解、重组人血白 蛋白 8g、 蔗糖 16g， 加入 100ml注射用水充分溶解， 用磷酸氢二钠 -柠檬酸的缓 冲液调节 PH值为 6.5， 用高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳化至 50%粒 径范围为 80nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -45度， 冷冻干燥至水分 小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 8:
多烯紫杉醇 2g、大豆卵磷脂 30g加入 40ml无水乙醇溶解、重组人血白蛋白 40g、 蔗糖 30g， 麦芽糖 30g， 加入 500ml注射用水充分溶解， 磷酸二氢钠与磷 酸氢二钠的缓冲液调节 PH值为 6.0， 高速分散机充分分散， 高压均质机均质乳 化至 50%粒径范围为 85nm， 除菌过滤， 在无菌条件下迅速冷冻到 -48度， 冷冻 干燥至水分小于 5%即得多烯紫杉醇重组人血白蛋白结合物干燥粉末。
实施例 9: 对上述 1 8个实施例制备的制剂复溶后粒度测试结果
编号 50%粒径范围 （nm) 90%粒径范围 （nm)
实施例 1 130 255
实施例 2 110 185
实施例 3 100 180 实施例 4 95 160
实施例 5 110 175
实施例 6 120 205
实施例 7 110 190
实施例 8 120 210
激光粒度仪测试结果显示： 本发明公开的技术方案均可以做出合格的纳米 颗粒制剂。
实施例 10: 多烯紫杉醇重组人血白蛋白大鼠组织分布试验
健康 SD大鼠 12只， 体重 250 g左右， 随机分为 2组， 自由进食与饮水。 一组以 22.83 mg/kg的剂量经大鼠尾静脉缓慢注射给予艾素（市售多烯紫杉醇吐 温 80溶液）； 另一组以 22.83mg/kg的剂量经大鼠尾静脉缓慢注射给予多烯紫杉 醇重组白蛋白冻干粉末复溶制剂 （按本发明技术方案制备）。 分别于给药后 1 min、 4 h和 12 h自两组中各随机处死 2只大鼠， 并立即解剖采集心、 肝、 脾、 肺、 肾、 血浆等组织脏器， 生理盐水冲净表面血液及内容物后， 滤纸吸干， 置 于自封袋中， 剪碎， 按如下方法制备组织匀浆：
( 1 ) 心、 肝、 脾、 肺、 肾等组织脏器取 1.0 g， 加 2.0 mL甲醇， 匀浆， 超 声 10 min， 离心 （5000 g X 10 min)， 取上清液子 20°C保存。 不足 1.0 g的样品， 称取其实际质量， 力 n 2.0 mL甲醇， 匀桨， 超声 10 min， 离心（5000 g X 10 min)， 取上清液乎 20。C保存。
(2 ) 抗凝血液离心 （5000 g X 10 min)， 移取血浆乎 20。C保存。
采用高效液相色谱 -紫外检测法（HPLC-UV)测定大鼠静脉给药后不同时间 组织中的药物浓度， 每一组织均进行了完整而系统的方法学确证。
根据每只大鼠给药后各组织中药物浓度数据， 计算平均值及标准差， 绘制 给药后不同时间组织中药物分布柱形图。并采用双侧 t检验对大鼠静脉注射给予 不同粒径多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒后多烯紫杉醇在各主要组织中的分 布浓度进行比较。
大鼠静脉注射给予不同粒径多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒后在各主要 组织中的分布结果显示： 多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒在肺、肝、脾中 lh， 4h， 12h的浓度较高，在血中 lh， 4h的浓度较低，与艾素比较具有显著性差异， 提示多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒在肺癌等治疗效果上与艾素相比有明显 的临床优势。
大鼠静脉给予艾素和多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒后， 1、 4和 12 h 的组织分布试验结果图形说明见图 1和图 2，其中图 1为大鼠静脉注射给予艾素 (22.83mg/kg多烯紫杉醇)后不同时间组织中的药物分布柱形图；图 2为大鼠静脉 注射给予多烯紫杉醇重组人血白蛋白纳米粒 (22.83mg/kg 多烯紫杉醇)后不同时 间组织中的药物分布柱形图。
以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通 技术人员， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些 改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求 书
1.一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂， 其特征在于， 所述制剂由 多烯紫杉醇、 磷脂、 重组人血白蛋白、 冻干支持剂、 PH调节剂和少量水分组成， 各组分质 量百分比如下：
多烯紫杉醇 0. 05-5%、 磷脂 0. 1-50%、 重组人血白蛋白 1-60%、 冻干支持剂 1-60%、 PH 调节剂 0. 05-10%, 所述少量水分为小于 5°/0。
2. 根据权利要求 1所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂， 其 特征在于， 各组分质量百分比如下：
多烯紫杉醇 0. 15-3%、 磷脂 1-30%、 重组人血白蛋白 2-60。/。、 冻干支持剂 2-60。/。、 PH调 节剂 0. 05-10%, 所述少量水分为小于 5%。
3. 一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂， 其特征在于， 所述制剂由 多烯紫杉醇、 磷脂、 重组人血白蛋白、 冻干支持剂、 PH调节剂、 抗氧化剂和少量水分组成， 各组分质量百分比如下：
多烯紫杉醇 0. 05-5%、 磷脂 0. 1-50%、 重组人血白蛋白 1-60%、 冻干支持剂 1-60%、 PH 调节剂 0. 05-10°/。、 抗氧化剂 0. 01-5%, 所述少量水分为小于 5%。
4. 根据权利要求 3所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂， 其 特征在于， 各组分质量百分比如下：
多烯紫杉醇 0. 15-3%、 磷脂 1-30%、 重组人血白蛋白 2-60。/。、 冻干支持剂 2-60。/。、 PH调 节剂 0. 05-10%、 抗氧化剂 0. 01-5%， 所述少量水分为小于 5%。
5. 根据权利要求 1 4任一所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末 制剂， 其特征在于， 所述磷脂选自天然磷脂和合成磷脂中的一种或几种， 其中天然磷脂包 括从大豆中提取得到的磷脂和从蛋黄中提取得到的磷脂， 其中磷脂的纯度为 50%-100%。
6. 根据权利要求 1 4任一所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末 制剂， 其特征在于， 所述冻干支持剂选自小分子氨基酸、 多糖和多元醇中的一种或几种， 所述小分子氨基酸指 20种天然氨基酸中的一种或几种， 所述多糖指海藻糖、 蔗糖、 乳糖和 麦芽糖中的一种或几种， 所述多元醇指甘露醇和山梨醇中的一种或几种。
7. 根据权利要求 1 4任一所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末 制剂， 其特征在于， 所述 PH调节剂为生物相容性酸或缓冲盐， 所述生物相容性酸指盐酸、 磷酸或其金属钠盐、 柠檬酸或其金属钠盐、 草酸或其金属纳盐、 冰醋酸或其碱金属盐、 氢 氧化钠、 氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种， 所述缓冲盐指磷酸缓冲盐和柠檬酸缓冲盐中 的一种或几种。
8. 根据权利要求 3或 4所述的一种含有重组人血白蛋白的纳米颗粒冷冻干燥粉末制 剂， 其特征在于， 所述抗氧化剂指维生素E、 维生素 (、 亚硫酸盐类、 乙二胺四乙酸及其衍 生物和盐酸半胱氨酸中的一种或几种。
9. 权利要求 1或 2所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 按照权利要求 1或 2的配比将多烯紫杉醇溶解于有机溶剂中， 磷脂、 重组人血 白蛋白、 冻干支持剂和 ra调节剂溶解于水或有机溶剂中， 用挤压过滤法、 微射流或高压均 化法中的任一方法在高压下反复匀质处理制成纳米颗粒， 所述微射流和高压均化法中高压 为 600-1500bar， 除菌过滤冷冻干燥得干燥粉末。
10.权利要求 3或 4所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 按照权利要求 3或 4的配比将多烯紫杉醇溶解于有机溶剂中， 磷脂、 重组人血 白蛋白、 冻干支持剂、 ra调节剂和抗氧化剂溶解于水或有机溶剂中， 用挤压过滤法、 微射 流或高压均化法中的任一方法在高压下反复勾质处理制成纳米颗粒， 所述微射流和高压均 化法中高压为 600-1500bar， 除菌过滤冷冻干燥得干燥粉末。
11. 根据权利要求 9或 10所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法，其特征在于， 所述有机溶剂包括二氯甲垸、 三氯甲垸、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚和丙酮中的一种或几种。
12. 根据权利要求 9或 10所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法，其特征在于， 所述纳米颗粒平均粒径小于 0. 4um， 获得的粉末制剂和注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形 成 ΕΉ在 5. 0-7. 0之间的可注射水溶液。
13. 根据权利要求 12所述的纳米颗粒冷冻干燥粉末制剂的制备方法， 其特征在于， 所 述纳米颗粒平均粒径小于 0. 2um,获得的粉末制剂和注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形成 PH在 5. 5-6. 5之间的可注射水溶液。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105007912A (zh) * 2012-12-28 2015-10-28 阿布拉科斯生物科学有限公司 白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US11497737B2 (en) 2019-10-28 2022-11-15 Abraxis Bioscience, Llc Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin
US11604026B2 (en) 2019-03-14 2023-03-14 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
US11634257B2 (en) 2017-10-09 2023-04-25 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023941A (zh) * 2007-03-26 2007-08-29 黄成安 一种多西他赛制剂及其制备方法
CN101361731A (zh) * 2008-08-11 2009-02-11 张文芳 白蛋白稳定的多西紫杉醇冻干制剂及其在治疗肿瘤方面的应用
CN101390831A (zh) * 2007-09-20 2009-03-25 江苏先声药物研究有限公司 一种可注射用多烯紫杉醇药用组合物及其制备方法
CN101732232A (zh) * 2008-11-25 2010-06-16 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物
WO2010083337A2 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 The Regents Of The University Of Califorinia Composite nanostructures and methods for making and using them

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023941A (zh) * 2007-03-26 2007-08-29 黄成安 一种多西他赛制剂及其制备方法
CN101390831A (zh) * 2007-09-20 2009-03-25 江苏先声药物研究有限公司 一种可注射用多烯紫杉醇药用组合物及其制备方法
CN101361731A (zh) * 2008-08-11 2009-02-11 张文芳 白蛋白稳定的多西紫杉醇冻干制剂及其在治疗肿瘤方面的应用
CN101732232A (zh) * 2008-11-25 2010-06-16 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物
WO2010083337A2 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 The Regents Of The University Of Califorinia Composite nanostructures and methods for making and using them

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105007912A (zh) * 2012-12-28 2015-10-28 阿布拉科斯生物科学有限公司 白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物
JP2016504362A (ja) * 2012-12-28 2016-02-12 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー アルブミンおよびパクリタキセルのナノ粒子組成物
EP2938340A4 (en) * 2012-12-28 2016-08-03 Abraxis Bioscience Llc COMPOSITIONS OF NANOPARTICLES OF ALBUMIN AND PACLITAXEL
JP2018087241A (ja) * 2012-12-28 2018-06-07 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー アルブミンおよびパクリタキセルのナノ粒子組成物
AU2013370955B2 (en) * 2012-12-28 2018-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US11320416B1 (en) 2015-03-05 2022-05-03 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10900951B1 (en) 2015-03-05 2021-01-26 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US11634257B2 (en) 2017-10-09 2023-04-25 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
US11604026B2 (en) 2019-03-14 2023-03-14 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
US11609042B2 (en) 2019-03-14 2023-03-21 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Multi-part lyophilization container and method of use
US11609043B2 (en) 2019-03-14 2023-03-21 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
US11740019B2 (en) 2019-03-14 2023-08-29 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
US11747082B2 (en) 2019-03-14 2023-09-05 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Multi-part lyophilization container and method of use
US11815311B2 (en) 2019-03-14 2023-11-14 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
US11994343B2 (en) 2019-03-14 2024-05-28 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Multi-part lyophilization container and method of use
US11497737B2 (en) 2019-10-28 2022-11-15 Abraxis Bioscience, Llc Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin

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