KR20120005505A - 나노입자 제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20120005505A
KR20120005505A KR1020117026658A KR20117026658A KR20120005505A KR 20120005505 A KR20120005505 A KR 20120005505A KR 1020117026658 A KR1020117026658 A KR 1020117026658A KR 20117026658 A KR20117026658 A KR 20117026658A KR 20120005505 A KR20120005505 A KR 20120005505A
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네일 피. 데자이
춘린 타오
타파스 데
쉐리 시아오페이 씨
부옹 트류
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아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 1) 약물, 예컨대 소수성 약물 유도체; 및 2) 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 조성물을 이용한 질환 (예컨대, 암)의 치료 방법, 뿐만 아니라 키트 및 단위 투여량이 제공된다.

Description

나노입자 제제 및 그의 용도 {NANOPARTICLE FORMULATIONS AND USES THEROF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 그 전체 내용이 (이하에 전부 제시된 경우와 같이) 본원에 참조로 포함되는, 2009년 4월 10일 출원된 "나노입자 제제 및 그의 용도"라는 명칭의 미국 특허 가출원 제61/168,540호를 우선권 주장한다.
탁산, 특히 2종의 현재 이용가능한 탁산 약물인 파클리탁셀 및 도세탁셀은 강력한 항종양제이다. 파클리탁셀은 지극히 난수용성 (10 μg/mL 미만)이고, 그 결과로 사실상 IV 투여를 위한 수성 매질과 함께 제제화될 수 없다. 현재, 파클리탁셀은 암에 걸린 환자에의 IV 투여를 위해, 고농도의 에탄올을 공용매로 사용하면서 제1 용매/계면활성제로서 폴리옥시에틸화 피마자 오일 (폴리옥실(Polyoxyl) 35 또는 크레모포르(Cremophor)®)을 함유하는 용액 중에서 제제화된다. 파클리탁셀 투여에서의 주요 난점 중 하나는 과민 반응의 발생이다. 중증의 피부 발진, 두드러기, 홍조, 호흡곤란, 빈맥 등을 비롯한 이들 반응은 적어도 부분적으로는, 제제에서 용매로 사용되는 고농도의 에탄올 및 크레모포르®에 기인한 것일 수 있다. 파클리탁셀의 유도체인 도세탁셀은 탁수스 바카타(Taxus baccata)의 잎으로부터 추출된 비세포독성 전구체인 10-데아세틸 바카틴 III로부터 반합성적으로 제조되고, 화학적으로 합성된 측쇄로 에스테르화된다. 파클리탁셀과 같이, 도세탁셀은 지극히 난수용성이다. 현재, 도세탁셀을 용해시키는 데 사용되는 가장 바람직한 용매/계면활성제는 폴리소르베이트 80 (트윈(Tween) 80)이다. 크레모포르®와 같이, 트윈은 종종 환자에서 과민 반응을 유발한다. 추가로, 트윈 80은 고도로 독성인 디에틸헥실 프탈레이트를 녹여내는 그의 경향 때문에 PVC 전달 장치와 함께 사용될 수 없다.
수용해도를 개선하기 위해, 보다 친수성인 기를 갖는 수용성 전구약물 및 새로운 탁산 유도체 (예컨대, 수용성 중합체)의 개발에 많은 노력이 투자되었다. 예를 들어, US 2003/0203961은 전구약물로서 작용하고, 정상적인 생리적 조건 하에 가수분해되어 치료상 활성인 탁산을 제공하는 탁산-폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 접합체를 기재한다. 파클리탁셀의 고분자량 PEG 중합체와의 접합체가 용해도를 증가시키기는 하지만, 이들은 또한 적당한 용해도를 달성하는 데 필요한 고분자량 PEG로 인해 상응하는 약물 부하 감소를 초래한다. 유사하게, WO94/13324는 수용해도를 증진시키기 위한 인지질 전구약물을 개시한다.
탁산의 불량한 수용해도와 관련된 문제를 해결하기 위한 또 다른 접근법은 탁산의 다양한 제제, 예컨대 나노입자, 수중유 에멀젼, 및 리포좀의 개발이다. 예를 들어, 아브락산(Abraxane)®은 파클리탁셀과 알부민의 나노입자 조성물이다. 실질적으로 난수용성인 약물의 나노입자 조성물 및 그의 용도가, 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호; 제6,096,331호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호; 및 PCT 출원 공개공보 제WO98/14174호, 제WO99/00113호, 제WO07/027941호 및 제WO07/027819호에 개시되어 있다.
다양한 탁산 유도체가, 예를 들어 문헌 [Kingston, J. Nat. Prod. 2000, 63, 726-734]; [Deutsch et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 788-792]; [Mathew et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 145-151], EP 특허 제1 063 234호; 및 미국 특허 제5,059,699호; 제4,942,184호; 제6,482,850호; 및 제6,602,902호에 개시되어 있다.
본원은 그 전체 내용이 (이하에 전부 제시된 경우와 같이) 본원에 참조로 포함되는, 2008년 4월 10일 출원된 "소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도"라는 명칭의 미국 가출원 제61/044,006호; 및 2008년 9월 12일 출원된 "소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도"라는 명칭의 미국 가출원 제61/096,664호와 관련되어 있다.
본원에 언급된 모든 공개공보, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원의 개시내용은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 약물 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 소수성 약물 유도체 및 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 소수성 약물 유도체가 아닌 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체가 아닌) 약물, 및 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 소수성 탁산 유도체가 아닌 소수성 약물 유도체, 및 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 알부민 (예컨대, 인간 혈청 알부민)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어, 약 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하 포함)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자 중 약 50％ 이상 (예를 들어, 약 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상)은 약 150 nm 이하 (예를 들어, 약 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하 포함)의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 모든 나노입자 중 약 50％ 이상 (예를 들어, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상)은 약 20 내지 약 150 nm (예를 들어, 약 30 내지 약 140 nm 중 임의의 하나, 및 약 40 내지 약 130, 약 50 내지 약 120, 및 약 60 내지 약 100 nm 중 임의의 하나 포함)의 범위 내에 속한다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드랄 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중의 담체 단백질 중 약 5％ 이상 (예를 들어, 약 10％, 15％ 또는 20％ 중 임의의 하나 이상 포함)은 가교결합된다 (예를 들어, 하나 이상의 디술피드 결합을 통하여 가교결합됨).
일부 실시양태에서, 나노입자는 담체 단백질, 예컨대 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 약물, 예를 들어 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약물, 예컨대 소수성 탁산 유도체를 비-나노입자 형태로 포함하며, 여기서 조성물 중의 소수성 탁산 유도체 중 약 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상은 나노입자 형태로 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중의 약물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)은 나노입자의 약 50 중량％, 60 중량％, 70 중량％, 80 중량％, 90 중량％, 95 중량％ 또는 99 중량％ 중 임의의 하나 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예컨대, 중합체 매트릭스)을 실질적으로 함유하지 않는 약물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 계면활성제 (예컨대, 크레모포르®, 트윈 80, 또는 탁산의 투여를 위해 사용되는 다른 유기 용매)를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대, 무함유). 일부 실시양태에서, 조성물은 약 20％, 15％, 10％, 7.5％, 5％, 2.5％ 또는 1％ 중 임의의 하나 미만의 유기 용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 담체 단백질 (예컨대, 알부민)과 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 담체 단백질 (예컨대, 알부민)과 소수성 탁산 유도체의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 임의의 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 담체 단백질과 소수성 탁산 유도체의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 중 임의의 하나 이하이다.
일부 실시양태에서, 입자 조성물은 상기 특성 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 탁산의 2'-히드록실 위치에 부착된 소수성 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 소수성 기는 아실 기, 예컨대 -C(O)-C4-C10 알킬, 예를 들어 -C(O)-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 소수성 기는 탁산의 2'-히드록실에 부착된 아실 기이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 탁산의 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)는 상응하는 비변형 탁산에 비해 개선된 알부민에의 결합을 갖는다 (예를 들어, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀에 비해 개선됨). 일부 실시양태에서, 단백질 나노입자 조성물 중의 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 동일-독성 용량에서, 상응하는 비변형 약물 (예를 들어, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀)의 나노입자 조성물에 비해 개선된 치료 효능을 보여준다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 III의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 V의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화학식 VI의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화합물 1 내지 23 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 본원에 기재된 화합물 2이다.
또한, 질환 (예컨대, 암)을 치료하기 위한 본원에 기재된 조성물의 사용 방법, 뿐만 아니라 본원에 기재된 용도를 위한 키트 및 단위 용량이 본원에 제공된다.
도 1은 소수성 탁산 유도체에 대해 생성된 도세탁셀의 양 대 인큐베이션 시간을 보여준다.
도 2a는 유방암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 농도를 증가시키는 것의 종양 성장에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다.
도 2b는 유방암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 농도를 증가시키는 것의 체중 변화에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다.
도 3a는 H358 폐암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 종양 부피 변화에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다.
도 3b는 H358 폐암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 체중 변화에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다.
도 4a는 HT29 결장암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 종양 성장에 대한 효과를 Nab-도세탁셀과 비교하여 보여준다 (연구 번호 CA-AB-6).
도 4b는 HT29 결장암 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 체중 변화에 대한 효과를 Nab-도세탁셀과 비교하여 보여준다 (연구 번호 CA-AB-6).
도 5a는 결장암 HT29 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 종양 성장에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다 (연구 번호 CA-AB-6).
도 5b는 결장암 HT29 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 체중 변화에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다 (연구 번호 CA-AB-6).
도 6a는 결장암 HT29 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 농도를 증가시키는 것의 종양 성장에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다 (연구 번호 ABS-18).
도 6b는 결장암 HT29 이종이식 모델에서 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 농도를 증가시키는 것의 체중 변화에 대한 효과를 탁소테레®와 비교하여 보여준다 (연구 번호 ABS-18).
도 7은 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자에 대한 반복-용량 독성을 보여준다.
도 8은 소수성 탁산 유도체 및 알부민을 함유하는 나노입자의 입자 분포 및 평균 입자 크기를 보여준다.
도 9는 나노입자 조성물 Nab-2에 대한 입자 용해 프로파일을 보여준다.
도 10은 나노입자 조성물 Nab-도세탁셀에 대한 입자 용해 프로파일을 보여준다.
도 11은 나노입자 조성물 Nab-2 및 Nab-도세탁셀에 대한 정규화된 용해 프로파일을 보여준다.
도 12는 Nab-파클리탁셀 나노입자의 평균 입자 크기 및 제타 전위를 보여준다.
도 13은 Nab-파클리탁셀 나노입자의 초저온 및 표준 TEM을 보여준다.
도 14는 파클리탁셀 및 Nab-파클리탁셀의 X선 특성화를 보여준다.
도 15는 모조 혈장 (5％ HSA) 중 다양한 농도에서 Nab-파클리탁셀의 입자 크기를 보여준다.
도 16은 돼지 혈장 중 다양한 농도에서 Nab-파클리탁셀의 입자 크기를 보여준다.
도 17은 돼지 전혈 중 다양한 농도에서 Nab-파클리탁셀의 입자 크기를 보여준다.
도 18은 유카탄 미니 돼지에게 Nab-파클리탁셀 나노입자를 30분에 걸쳐 투여한 후, 혈장 파클리탁셀 농도 (HPLC에 의함) 및 입자 크기 (DLS에 의함) 대 시간을 보여준다.
도 19는 Nab-2의 조직 분포를 보여준다.
본 발명은 단백질-기재 나노입자로 제제화된 약물, 예를 들어 탁산 유도체를 제공한다. 몇몇 약물 유도체, 예컨대 탁산 유도체는 상응하는 약물에 부착된 소수성 기를 가지며, 비변형된 약물과 비교시 증가된 소수성을 갖는다.
본 발명자들은, 소수성 기 (예컨대, 탁산의 2'-히드록실에 부착된 아실 기, 예를 들어 -C(O)-C4-C10 알킬 기, 특히 -C(O)-C6 알킬 기)를 함유하는 탁산 유도체가, 단백질 나노입자 조성물로 제제화되는 경우에, 비변형된 탁산의 단백질 나노입자에 비하여 유의하게 개선된 특성을 갖는 나노입자를 생성한다는 것을 발견하였다. 이들 특성은 하기 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다: 작은 입자 크기 (예를 들어, 약 100 nm 미만의 평균 직경), 입자에 대한 좁은 크기 분포, 화합물의 그의 의도된 작용 부위(들)로의 전달 증진, 지연 또는 지속 방출, 제거 지연, 및 암에 대한 효능 증가. 본원에 기재된 조성물은 따라서 질환, 예컨대 암의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 한 측면에서 1) 소수성 약물 유도체; 및 2) 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 전구약물이다.
본 발명은 또 다른 측면에서 1) 소수성 탁산 유도체; 및 2) 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 전구약물이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 이용한 질환 (예컨대, 암)의 치료 방법을 제공한다.
또한, 키트 및 단위 투여 형태가 제공된다.
약어 및 정의
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 당업계에서의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "소수성 약물 유도체"는 소수성 기로 치환된 약물을 지칭한다. 예를 들어, "소수성 탁산 유도체"는 소수성 기로 치환된 탁산을 지칭한다. "소수성 기"는 탁산 상에 치환되는 경우에, 비치환된 탁산과 비교하여 증가된 소수성 특징을 갖는 탁산 유도체를 초래하는 잔기를 지칭한다. 증가된 소수성 특징은 예를 들어, 감소된 수용해도, 감소된 극성, 수소 결합에 대한 감소된 잠재력 및/또는 증가된 오일/물 분할계수에 의해 측정될 수 있다. 본원에 사용된 "탁산"은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다. 따라서, 용어 "소수성 탁산 유도체"는 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화 직쇄 (선형; 비분지형) 또는 분지쇄 또는 그의 조합을 의미하며, 지정된 경우에 구체적 탄소수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 그의 상동체 또는 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 경우에, 본원에 언급된 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알케닐"은 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭하고, 탄소 원자의 수가 지정된 경우에 구체적 탄소수를 가지며, 이는 하나 이상의 이중 결합 (-C=C-)을 함유한다. 모든 이중 결합은 독립적으로 (E) 또는 (Z) 기하학적 구조 뿐만 아니라 그의 혼합일 수 있다. 알케닐기의 예는 -CH2-CH=CH-CH3; -CH=CH-CH=CH2 및 -CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH2-CH3를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 경우에, 본원에 언급된 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소원자, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소원자, 또는 2 내지 8개의 탄소원자, 또는 2 내지 6개의 탄소원자 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.
용어 "알키닐"은 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭하고, 탄소 원자의 수가 지정된 경우 구체적 탄소수를 가지며, 이는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C=C-)을 함유한다. 알키닐기의 예는 -CH2-C=C-CH3; -C=C-C=CH 및 -CH2-C=C-CH(CH3)-CH2-CH3를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 경우에, 본원에 언급된 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소원자, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소원자, 또는 2 내지 8개의 탄소원자, 또는 2 내지 6개의 탄소원자 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.
용어 "시클로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 시클릭 형태, 또는 이들의 혼합을 나타낸다. 추가로, 시클로알킬은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 아릴 및 헤테로아릴 기는 포함하지 않는다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 경우에, 본원에 언급된 알키닐 기는 3 내지 9개의 탄소원자, 전형적으로 3 내지 7개의 탄소원자를 함유한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 1개 이상의 환상 탄소 원자, 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 환상 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 종종, 이들 환상 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 추가로, 헤테로시클로알킬은 융합된 고리를 포함할 수 있지만, 융합된 아릴 및 헤테로아릴 기는 제외된다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2일, 테트라히드로티엔-3일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬-알킬" 및 "헤테로시클로알킬-알킬"은 각각 알킬-치환된 시클로알킬 기 및 알킬-치환된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 모 구조에 부착된다. 비제한적 예는 시클로프로필-에틸, 시클로부틸-프로필, 시클로펜틸-헥실, 시클로헥실-이소프로필, 1-시클로헥세닐-프로필, 3-시클로헥세닐-t-부틸, 시클로헵틸-헵틸, 노르보르닐-메틸, 1-피페리디닐-에틸, 4-모르폴리닐-프로필, 3-모르폴리닐-t-부틸, 테트라히드로푸란-2-일-헥실, 테트라히드로푸란-3-일-이소프로필 등을 포함한다. 시클로알킬-알킬 및 헤테로시클로알킬-알킬은 또한 1개 이상의 탄소 원자가 알킬 기에 존재하고, 여기서 알킬 기의 또 다른 탄소 원자는 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 치환된 치환기를 포함한다 (예를 들어, 시클로프로폭시메틸, 2-피페리디닐옥시-t-부틸 등).
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유결합으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (예를 들어, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 추가로, 아릴은 융합된 고리를 포함할 수 있고, 여기서 1개 이상의 고리는 임의로 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 추가로, 헤테로아릴은 융합된 고리를 포함할 수 있고, 여기서 1개 이상의 고리는 임의로 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 하기의 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.
용어 "아르알킬"은 알킬-치환된 아릴 기를 나타내고, 여기서 알킬 부분은 모 구조에 부착된다. 예는 벤질, 페네틸 등이다. "헤테로아르알킬"은 알킬 잔기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다. 예는 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다. 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 또한 알킬 기의 하나 이상의 탄소 원자가 알킬 기에 존재하고, 여기서 알킬 기의 또 다른 탄소 원자가, 예를 들어, 산소 원자에 의해 치환된 치환기를 포함한다 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜메톡시, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).
각각의 상기 용어 (예를 들어, "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "시클로알킬-알킬", "헤테로시클로알킬-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아르알킬" 및 "헤테로아르알킬")는 지정된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 둘 다를 포함하는 것을 의도한다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 치환하는 것을 지칭한다. 적합한 치환기 군은 예를 들어 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, -CCl3 또는 -CF3), 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시 (-OCOR), 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 카르바모일 (-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아 (-NHCONHR-), 아릴 등을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 기 (예를 들어, 알킬 기)는 예를 들어 아미노, 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡시 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 피롤리딘으로 치환된다.
치환기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환 기 상에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R은 전형적으로 수소 또는 알킬이다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환기는 쇄 내에 존재하거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에 존재할 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자 (N, O 또는 S)의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "이성질체"는, 달리 언급되지 않는 한, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 뿐만 아니라 모든 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함한, 본원에서 화학식으로 언급된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 개시된 임의의 키랄 화합물의 모든 거울상이성질체를, 실질적으로 순수한 좌선성 또는 우선성 형태로, 또는 라세미체 혼합물로, 또는 임의의 비율의 거울상이성질체로 포함한다. (R)-거울상이성질체로서 개시된 화합물에 대하여, 본 발명은 또한 (S)-거울상이성질체를 포함하며; (S)-거울상이성질체로서 개시된 화합물에 대하여, 본 발명은 또한 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 본 발명은 상기 화학식으로 언급된 화합물의 임의의 부분입체이성질체를 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 및 모든 비율의 혼합물의 형태로 포함한다.
입체화학이 화학 구조 또는 화학 명칭에 명백히 지시되지 않는 한, 화학 구조 또는 화학 명칭은 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 키랄 탄소 원자를 함유하는 화합물은 (R) 거울상이성질체 및 (S) 거울상이성질체의 둘 모두 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 비롯하여 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되고, 2개의 키랄 탄소를 함유하는 화합물은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 ((R,R), (S,S), (R,S) 및 (R,S) 이성질체 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화학식의 화합물의 모든 용도에서, 본 발명은 또한 기재된 화합물의 임의의 또는 모든 입체화학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 다형성, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 염, 제약상 허용되는 염, 대사물 및 전구약물 변형물의 용도를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태 (즉, 용매화물) 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수화 형태 (즉, 수화물)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태 및 수화 형태는 생물학적 유용성에 있어서 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 결정질 및 비-결정질 형태를 포함하는 모든 다형체를 포함한다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에서 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 염, 뿐만 아니라 화합물의 이러한 염을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염의 모든 비-염 형태, 뿐만 아니라 본원에서 명명된 화합물의 임의의 염의 다른 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물의 염은 제약상 허용되는 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은 유리 화합물의 생물학적 활성을 보유하며, 약물 또는 제약으로서 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있는 염이다. 화합물의 염기성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 산으로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 히푸르산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산 및 살리실산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물의 산성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 염기로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 산 화합물의 무기 염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 및 알루미늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 화합물의 유기 염의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "전구약물"은 그 자체는 비교적 불활성이지만, 그것이 사용되는 개체에 투여된 후 생체내 화학적 또는 생물학적 과정에 의해 (예를 들어, 가수분해 및/또는 효소적 전환에 의해) 보다 활성인 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 예를 들어 임의의 기에 결합된 히드록시, 아민 또는 티올 기가 개체에 투여될 때 분리되어 각각 유리 히드록시, 아미노 또는 티올 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물은 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 철저한 논의는 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용된 탁산 유도체는 전구약물 그 자체이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용된 탁산 유도체는 전구약물이 아니다.
실질적으로 순수한 화합물이란 화합물에서 화합물의 총 양의 약 15％ 이하 또는 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하 또는 약 3％ 이하 또는 약 1％ 이하가 불순물로서 및/또는 상이한 형태로서 존재하는 것을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 S,S 화합물은 총 R,R; S,R; 및 R,S 형태가 약 15％ 이하 또는 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하 또는 약 3％ 이하 또는 약 1％ 이하로 존재하는 것을 의미한다.
"보호기"는 하기 특징을 나타내는 화학적 기를 지칭한다: 1) 보호를 원하는 계획된 반응에서 안정하고; 2) 보호된 기재로부터 제거가능하여 원하는 관능가를 생성하고; 3) 상기 계획된 반응에서 존재하거나 또는 생성된 다른 관능기(들)과 상용성인 시약에 의해 제거가능하다. 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 보호기의 선별은 당업계의 통상적 기술 수준 내에 있다. 적합한 보호기의 예는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Greene et al. (1991) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 보호기는 소수성 탁산 유도체로부터 제거되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 "히드록시 보호기"는 보호가 사용된 반응 다음에 화합물의 나머지를 방해하는 것 없이 제거될 수 있는, 유리 히드록시 기를 보호하여 "보호된 히드록실"을 생성할 수 있는 기를 나타낸다. 예시적 히드록시 보호기는 에테르 (예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸 (트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP)), 아세탈 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), 3-메톡시에톡시메틸 (MEM), 테트라히드로피라닐 (THP), 에톡시 에틸 (EE), 메틸티오메틸 (MTM), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)), 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 (Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TI PS), 트리페닐실릴 (TPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯한 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 질환으로부터 발생하는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환의 악화를 예방 또는 지연시키는 것), 질환의 진행을 지연 또는 감속시키는 것, 질환 상태를 개선시키는 것, 질환을 치료하는데 필요한 하나 이상의 다른 의약의 투여를 감소시키는 것, 삶의 질을 증진시키는 것 및/또는 생존 (전체 생존 및 무진행 생존 포함)을 연장시키는 것. 암의 병리학상 결과의 감소가 또한 "치료"에 포함된다. 본 발명의 방법은 치료의 이러한 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 암의 발병 "지연"은 질환의 발병을 미루거나, 방해하거나, 느리게 하거나, 저지하거나, 안정화하거나 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 좌우되어 다양한 시간 길이의 지연일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체가 질환을 발병하지 않는 예방을 포함할 수 있다. 암의 발병을 "지연"시키는 방법은, 방법을 사용하지 않는 경우와 비교할 때, 주어진 시간 틀에서 질병 발병 가능성을 감소시키고/시키거나 주어진 시간 틀에서 질병의 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 그러한 비교는 통계학적으로 유의한 수의 대상자를 사용하는, 임상 연구를 기초로 한다. 암 발병은 표준 방법, 예컨대 보통의 진찰 또는 X선을 사용하여 발견할 수 있다. 발병은 또한 초기에 발견되지 못할 수도 있고 발생 및 시작을 포함하는 질병 진행을 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같은 "위험에 있는" 개체는 상태 (예를 들어, 암) 발병의 위험에 있는 개체이다. "위험에 있는" 개체는 발견가능한 질환을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 발견가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험에 있는"은 개체가 상태의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 본원에 기재된 하나 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 상태가 발병할 확률이 더 높다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약 활성 화합물", "치료제", "약물" 및 이러한 용어의 동족어는 바람직한 효과, 예를 들어 암을 치료하고, 안정화하고, 예방하고/거나 지연시키는 효과를 유도하는 화학 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "추가의 제약 작용제" 및 그의 동족어는 탁산 유도체 이외의 활성제, 예를 들어 치료 효과를 유도하기 위해 투여된 약물을 지칭하는 것을 의도한다. 제약 작용제(들)는 탁산 유도체(들)가 치료 또는 예방하도록 의도되는 상태 (예를 들어, 암)와 관련된 치료 효과를 지향하는 것일 수 있거나, 또는 제약 작용제는 기저 상태의 증상 (예를 들어, 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 임파절 종대, 기침, 황달, 종창, 체중 손실, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등)을 치료 또는 예방하거나, 탁산 유도체를 투여하는 것의 부작용의 발생 또는 중증도를 또한 감소시키는 것을 의도할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는" 또는 "제약상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 물질을 의미하고, 예를 들어 물질은 어떠한 심각한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나, 물질이 함유된 조성물 중 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체" 및 그의 동족어는 개체 (예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)에게 투여하기에 적합한, 당업자에게 공지된 아주반트, 결합제, 희석제 등을 지칭한다. 둘 이상의 담체의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 제약상 허용되는 담체(들) 및 임의의 추가의 성분은, 본원에 기재된 바와 같이, 특정 투여 형태에 대하여 의도된 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 사용하기 위해 호환적이어야 한다. 이러한 적합성은 당업자에 의해, 특히 본원에 제공된 교시의 관점에서, 용이하게 인지될 것이다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독물학적 시험 및 생산 시험의 요구 표준을 만족시키고/거나 미국 식품의약청에 의해 제작된 불활성 성분 지침에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 유효량", "치료 유효량", "유효량" 및 이러한 용어의 동족어는 특정 상태 (예를 들어, 질환, 장애 등) 또는 그의 증상 중 하나 이상에 대한 바람직한 약학적 및/또는 생리학적 효과를 초래하고/거나 상태 또는 그의 증상의 발생을 완전히 또는 부분적으로 예방하고/거나, 상태 및/또는 상태 (예를 들어, 암)에서 기인한 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 치료의 관점에서 치료적인 양을 지칭한다. 본원에 기재된 상태 (예를 들어, 암)과 관련하여, 제약상 또는 치료 유효량은, 그 가운데서, 암 세포 수의 감소; 종양 크기의 감소; 말초 기관으로의 암 세포의 침투의 억제 (어느 정도의 감속, 바람직하게는 정지); 종양 전이의 억제 (어느 정도 감속, 바람직하게는 정지); 종양 성장의 어느 정도의 억제; 기존 암 세포의 성장의 방지 및/또는 사멸; 세포증식억제 및/또는 세포독성; 혈관항상성을 복원 또는 유지 또는 혈관항상성의 보상 또는 손실의 예방; 종양 부담의 감소; 이환율 및/또는 사망률의 감소; 및/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 완화에 충분한 양을 포함할 수 있다. 유효량은 무진행 생존 (예를 들어, 고형 종양을 위한 반응 평가 표준 (RECIST) 또는 CA-125 변화에 의해 측정된 바와 같음)을 연장하고, 객관적 반응 (부분적 반응 또는 완전한 반응 포함)을 초래하고, 전체 생존기간 시간을 증가시키고/거나, 암의 하나 이상의 증상을 개선 (예를 들어, FOSI에 의해 평가된 바와 같음)시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 유효량은 예방적으로 개체에 투여되는 것으로 상태를 예방하기에 충분하다.
"제약 유효량" 또는 "치료 유효량"은 투여되는 조성물, 치료/예방되는 상태 (예를 들어, 암의 유형), 치료 또는 예방하고자 하는 상태의 중증도, 개체의 연령 및 관련 건강 상태, 투여의 경로 및 형태, 주치 의사 또는 수의사의 판단, 및 본원에 제공된 교시를 고려하여 당업자에 의해 인지되는 다른 인자에 따라 다양할 수 있다.
당업계에서 이해된 바와 같이, "유효량"에는 하나 이상의 용량이 있을 수 있고, 즉 단일 용량 또는 다중 용량이 바람직한 처리 목적을 달성하도록 요구될 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려할 수 있고, 나노입자 조성물 (예를 들어, 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 조성물)은 하나 이상의 기타 작용제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 주어지는 것을 고려할 수 있다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "개체"는 영장류, 인간, 소, 말, 고양이, 개 및/또는 설치류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 포유동물을 의도한다.
치료/예방 방법 및 본원에 기재된 화합물 및 그의 나노입자 조성물의 용도와 관련하여 사용되는 경우, "~를 필요로 하는" 개체란 치료할 상태를 갖는 것으로 진단받았거나 또는 이에 대하여 이미 치료받은 적이 있는 개체일 수 있다. 예방에 있어서, 이를 필요로 하는 개체란 또한 상태에 대한 위험 (예를 들어, 상태의 가족력, 상태에 대한 위험을 암시하는 생활양식 요인 등)이 있는 개체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "조합 요법"은 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 제1 요법을, 암을 치료하고, 안정화하고, 예방하고/거나 지연시키기에 유용한 제2 요법 (예를 들어, 수술 또는 추가의 치료제)와 함께 포함하는 것을 의미한다. 또 다른 화합물"과 함께" 투여하는 것은 동일하거나 상이한 조성물(들)을 순차적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 비-제약상 활성 화합물 및/또는 불활성 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항미생물제"는 하나 이상의 미생물의 성장을 억제 (예를 들어, 지연, 감소, 감속 및/또는 방지)할 수 있는 작용제를 지칭한다. 중요한 미생물 성장은 당업계에 공지된 수많은 방식, 예컨대 다음 중 하나 이상에 의해 측정되거나 나타날 수 있다: (i) 조성물이 개체에게 투여될 때 개체에 하나 이상의 역효과를 야기하기에 충분한, 조성물 중 미생물 성장; (ii) 외인성 오염 (예를 들어, 20 내지 25℃의 범위의 온도에서 10 내지 103 콜로니 형성 유닛에 노출)에서 특정 시간에 걸쳐 (예를 들어, 24시간에 걸쳐) 미생물 성장의 약 10배 초과의 증가. 유의한 미생물 성장의 다른 지표는 그 전체 내용이 참조로 포함된 US 2007/0117744에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "당"은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드 및 그의 유도체 또는 변형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 조성물에 적합한 당은 예를 들어 만니톨, 수크로스, 프룩토스, 락토스, 말토스 및 트레할로스를 포함한다.
용어 "단백질"은 (전장 또는 단편을 포함하는) 임의의 길이의 아미노산의 폴리펩티드 또는 고분자를 지칭하며, 이는 선형 또는 분지형일 수 있고, 개질된 아미노산을 포함하고/거나 비-아미노산이 개재될 수 있다. 또한 용어는 자연적으로, 또는 개재에 의해, 예를 들어 디술피드 결합 형성, 당화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 기타 조작 또는 개질에 의해 변형된 아미노산 고분자를 포함한다. 이 용어에는, 예를 들어 하나 이상의 아미노산 유도체 (예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함함) 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 또한 포함된다.
"생존"은 환자가 계속 생존해 있음을 의미하고, 전체 생존 및 무진행 생존을 포함한다. "전체 생존"은 예를 들어 진단 또는 치료시로부터 소정의 기간, 예컨대 1년, 5년 등의 기간 동안 환자가 생존해 있음을 의미한다. "무진행 생존"은 암이 진행되거나 악화되지 않으면서 환자가 생존해 있음을 의미한다. "생존 연장"은 치료하지 않은 환자와 비교하여 (예를 들어 탁산 나노입자 조성물로 치료하지 않은 환자와 비교하여) 치료한 환자의 전체 생존 또는 무진행 생존이 증가한 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "아니다"는 일반적으로 값 또는 파라미터 "이외의 것"을 의미하고 기재한다. 예를 들어, 탁산이 투여되지 않는 경우에, 이는 탁산 이외의 작용제가 투여된다는 것을 의미한다.
본원에서 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "약"은 해당 값 또는 파라미터 자체에 대한 변화를 포함 (및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 서술은 "X"라는 서술을 포함한다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수형은 문맥에 달리 정확하게 언급되지 않은 한 복수 언급을 포함한다. 본원에 기재된 본 발명의 측면 및 변형은 그러한 측면 및 변형으로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
문맥에서 달리 정의되거나 또는 명백히 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 통상의 당업자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
나노입자 조성물
본 발명은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약물 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물은 탁산이다. 일부 실시양태에서, 약물은 탁산이 아니다. 일부 실시양태에서, 약물은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 약물은 파클리탁셀이 아니다. 일부 실시양태에서, 약물은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 약물은 도세탁셀이 아니다.
일부 실시양태에서, 조성물은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체이다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 파클리탁셀 유도체이다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 파클리탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 도세탁셀 유도체이다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 도세탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 1이 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 2가 아니다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 소수성 약물 유도체는 (비개질 약물, 예컨대 탁산과 비교하여) 알부민의 결합이 개선된 것인 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예컨대, 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 약물 (예를 들어, 탁산)과 비교하여 개선된 치료 효능을 나타내는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 소수성 약물 유도체는 약물 (예를 들어, 탁산)의 전구약물인 것인 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 파클리탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 도세탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 1이 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 2가 아니다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀의 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 도세탁셀의 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 및 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체 (예를 들어, 소수성 파클리탁셀 유도체 및/또는 소수성 도세탁셀 유도체)가 아닌 것인 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 소수성 탁산 유도체는 상응하는 탁산의 2'-히드록실 위치에 부착된 소수성 기를 갖는 것인 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 소수성 탁산 유도체는 상응하는 탁산의 2'-히드록실 위치에 부착된 아실 기를 갖는 것인 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 담체 단백질의 화합물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV 및 담체 단백질의 화합물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 V 및 담체 단백질의 화합물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 VI 및 담체 단백질의 화합물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 내지 23 및 담체 단백질로부터 선택된 화합물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 알부민-결합된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민-결합된 화합물 2를 포함하지 않는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민-결합된 도세탁셀을 포함하지 않는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민-결합된 파클리탁셀을 포함하지 않는 나노입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자는 담체 단백질, 예컨대 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 소수성 기로 치환되지 않은 약물 (예를 들어, 탁산)을 포함하는 나노입자 조성물과 비교하여 현저하게 상이한 (예를 들어, 보다 작은) 직경을 가질 수 있다 (도 8 참조). 약물의 소수성 성질을 변경함으로써, 나노입자 크기를 축소시켜, 개선된 및/또는 바람직한 치료 효과를 얻을 수 있다. 나노입자는 전형적으로 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 또는 100 nm 중 임의의 하나 이하의 평균 직경 (예를 들어, 건조 형태)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 입자의 평균 직경은 약 40 내지 약 200 nm이다. 일부 실시양태에서, 입자는 멸균-여과가능하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는 약 150 nm 이하, 예를 들어 약 100, 90, 80, 70, 60 또는 50 nm 중 임의의 하나 이하의 평균 직경을 갖는다. 아래 기재된 바와 같이, 보다 작은 입자 크기가 수송을 돕는 것에 유익할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 모든 나노입자의 약 50％ 이상 (예를 들어, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상)이 약 150 nm 이하, 예를 들어 약 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 모든 나노입자의 약 50％ 이상 (예를 들어, 약 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상)이 20 내지 150 nm, 예를 들어 약 30 내지 140 nm, 40 내지 130 nm, 50 내지 120 nm, 및 60 내지 100 nm 중 임의의 하나의 범위 내에 있다. 본원에 기재된 나노입자는 임의의 형상 (예를 들어, 구형 또는 비-구형)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 순환에서 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함하는 나노입자의 평균 직경은, 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400 ug/mL 중 임의의 하나의 혈중 농도에서, 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 또는 100 nm 중 임의의 하나 이하이다. 일부 실시양태에서, 생체내 모든 나노입자의 약 50％ 이상 (예를 들어, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 이상)은 약 150 nm 이하, 예를 들어 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 혈액 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함하는 나노입자의 평균 직경은, 약 10 ug/mL 내지 300 ug/mL, 25 ug/mL 내지 150 ug/mL 또는 50 ug/mL 내지 100 ug/mL 중 임의의 하나의 혈중 농도에서, 약 5 nm 내지 80 nm, 10 nm 내지 70 nm, 20 nm 내지 60 nm, 30 내지 50 nm 또는 약 45 nm 중 임의의 하나이다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드랄 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 담체 단백질의 약 5％ 이상 (예를 들어, 약 10％, 15％ 또는 20％ 중 임의의 하나 이상)이 가교결합된다 (예를 들어, S-S에 의해 가교결합됨).
일부 실시양태에서, 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 나노입자 형태 및 비-나노입자 형태 둘 다로 포함하고, 여기서 전체 소수성 탁산 유도체의 약 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 중 임의의 하나 초과가 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 나노입자의 약 50 중량％, 60 중량％, 70 중량％, 80 중량％, 90 중량％, 95 중량％ 또는 99 중량％ 중 임의의 하나 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 실질적으로 중합체 코어 물질이 없다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 무정형이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물을 제조하기 위해 사용된 유도체는 무수 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 담체 단백질 (예컨대, 알부민) 대 소수성 탁산 유도체의 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7.5:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 3:1 이하 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 담체 단백질 (예컨대, 알부민) 및 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 임의의 하나의 범위에 포함된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 중 담체 단백질 및 소수성 탁산 유도체의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 중 임의의 하나 이하이다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예를 들어, 동결건조된 조성물)로 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 아미노산의 완충된 용액, 임의로 단백질의 완충된 용액, 임의로 당의 완충된 용액, 임의로 비타민의 완충된 용액, 임의로 합성 중합체의 완충된 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예컨대, 알부민, 예를 들어 알부민으로 코팅된 소수성 약물 유도체의 입자)를 포함하는 입자 (예를 들어, 나노입자)의 안정한 수성 현탁액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 계면활성제 (예컨대, 크레모포르(Cremophor)®, 트윈(Tween) 80, 또는 탁산의 투여에 사용되는 다른 유기 용매)가 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대, 무함유).
본원에 기재된 나노입자 조성물은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및/또는 소수성 약물 유도체의 대사물이 세포 (예를 들어, 종양 세포)에 전달 및/또는 결합하는 것을 향상시킬 수 있다. 종양 세포는 정상 세포와 비교하여, 예를 들어 알부민 및 트랜스페린을 포함하는 단백질의 증가된 섭취를 나타낸다. 종양 세포는 급속도로 분열하기 때문에, 그들은 정상 세포와 비교하여 추가적 영양 공급원을 필요로 한다. 파클리탁셀 및 인간 혈청 알부민을 함유하는 본 발명의 제약 조성물의 종양 연구는 종양으로의 알부민-파클리탁셀의 높은 섭취를 보인다. 이는 알부민에 특이적인 당단백질 60 ("gp60") 수용체에 의한 알부민-약물 전달의, 이전에 인식되지 않았던 현상으로 인한 것임을 발견했다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물), 및 gp60 수용체를 결합할 수 있는 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물), 및 SPARC 수용체를 결합할 수 있는 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 포함하는 나노입자 조성물은 그의 상응하는 비-유도된 약물 (예를 들어, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 용해 프로파일과 비교하여 상이한 용해 프로파일을 가지며, 이는 상당한 이점을 초래할 수 있다. 예를 들어, 소수성 탁산 유도체를 함유하는 특정 나노입자는 그의 비-유도된 대응물와 비교하여 눈에 띄게 낮은 용해를 갖는다는 것을 보여준다 (실시예 21; 표 9 및 10; 및 도 9 내지 11 참조). 감소된 용해는 순환 동안 연장된 시간 동안 나노입자 무손상을 유지할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 나노입자 조성물은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하며, 여기서 나노입자는 소수성 기로 치환되지 않는 약물 (예를 들어, 탁산) (예를 들어, 도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자 조성물과 비교하여 감소된 수성 용해 속도 (실질적으로 감소된 용해 속도 포함)를 갖는다. 이들 실시양태의 일부에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 포함하는 나노입자 조성물의 수성 용해는 개질되지 않은 약물 (예를 들어, 탁산, 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자 조성물과 비교하여 약 2배, 또는 3배, 또는 5-, 7-, 10-, 12-, 15-, 17-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 50-, 75-, 100-, 200-, 500- 또는 1000배 중 임의의 하나 초과만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 나노입자는, 맬번 제타사이저(Malvern Zetasizer)를 사용하여 동적 광 산란에 의해 측정된 바와 같이 5％ HSA 중 37℃에서의 용해 연구에서, 약 5, 10, 25 또는 50 ug/mL 중 임의의 하나에서 약 10 nm 내지 100 nm, 20 내지 75 nm, 15 내지 50 nm, 또는 약 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm 중 임의의 하나 초과의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 5％ HSA 중 37℃에서의 용해 연구에서, 약 5, 50, 75 또는 100 ug/mL 중 임의의 하나에서 약 20 nm 내지 75 nm, 또는 약 30 nm 초과의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 측정된 바와 같이 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 하기 용해 프로파일을 나타낸다: (1) a) 200 ug/mL에서 약 40 nm 내지 75 nm, 또는 약 50 nm 초과; b) 100 ug/mL에서 약 30 nm 내지 60 nm, 또는 약 40 nm 초과; 및 c) 10 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm, 또는 약 20 nm 초과; 또는 (2) a) 약 400 ug/mL에서 약 50 nm 내지 100 nm, 또는 약 60 nm 초과; b) 200 ug/mL에서 약 40 nm 내지 75 nm, 또는 약 50 nm 초과; c) 약 100 ug/mL에서 약 30 nm 내지 60 nm, 또는 약 40 nm 초과; d) 10 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm, 또는 약 20 nm 초과; 및 e) 약 5 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm, 또는 약 20 nm 초과. 일부 실시양태에서, 나노입자는 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 측정된 바와 같이 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 하기 용해 프로파일 중 하나 이상을 나타낸다: a) 200 ug/mL에서 약 40 nm 내지 75 nm, 또는 약 50 nm 초과; b) 100 ug/mL에서 약 30 nm 내지 60 nm, 또는 약 40 nm 초과; 또는 c) 10 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm, 또는 약 20 nm 초과. 일부 실시양태에서, 나노입자는 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 측정된 바와 같이 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 하기 용해 프로파일 중 하나 이상을 나타낸다: a) 약 400 ug/mL에서 약 50 nm 내지 100 nm, 또는 약 60 nm 초과; b) 200 ug/mL에서 약 40 nm 내지 75 nm, 또는 약 50 nm 초과; c) 약 100 ug/mL에서 약 30 nm 내지 60 nm, 또는 약 40 nm 초과; d) 10 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm, 또는 약 20 nm 초과; 또는 e) 약 5 ug/mL에서 약 10 nm 내지 40 nm 또는 약 20 nm 초과. 일부 실시양태에서, 나노입자는 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 표 9의 용해 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 용해 프로파일의 EC50 (즉, 중간 점)은 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 약 200 ug/mL, 150 ug/mL, 120 ug/mL, 100 ug/mL 또는 50 ug/ml 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 나노입자 조성물의 용해 프로파일의 EC50은 동일한 나노입자 제제에서 개질되지 않은 약물 (예를 들어, 탁산)에 대한 EC50의 약 75％, 50％, 25％, 10％ 또는 5％ 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 용해 프로파일의 E90 (즉, 90 용해점)은 맬번 제타사이저를 사용하는 동적 광 산란에 의해 5％ HSA 중 37℃에서 측정되는 경우에 약 100 ug/mL, 75 ug/mL, 50 ug/mL, 30 ug/mL, 20 ug/mL, 15 ug/mL 또는 10 ug/ml 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 정맥내로 투여되는 경우에 적어도 약 5분, 10분, 또는 1시간 동안 약 30 nm 내지 약 50 nm의 평균 직경을 유지할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 포함하는 나노입자의 현저하게 감소된 입자 크기 및 용해는 무손상 나노입자가 종양 세포로 내피 전달되기 위해 포낭으로 들어갈 수 있도록 한다 (대략 30 내지 50 nm의 개구 및 100 nm의 내부 직경; 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Westermann et al., Histochem Cell Biol (1999) 111:71-81] 참조). 따라서, 소수성 탁산 유도체를 포함하는 나노입자의 전달은 소수성 기로 치환되지 않은 약물 (예를 들어, 탁산)을 포함하는 나노입자의 전달보다 더 효과적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 함유하는 나노입자는 개질되지 않은 약물 (예를 들어, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀)을 함유하는 나노입자와 비교하여 물리적 및/또는 화학적 안정성이 향상된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나와 같은 소수성 탁산 유도체와 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하고, 여기서, 나노입자는 4℃ (또는 25℃) 및 약 6, 7 또는 8 중 임의의 하나의 pH에서 5, 10, 30, 60, 90, 120, 180, 270, 360일 중 임의의 하나, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 중 임의의 하나의 저장 후에 실질적으로 순수한 형태로 (예를 들어, 조성물의 총량의 약 15％ 이하 또는 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하 또는 약 3％ 이하 또는 약 1％ 이하가 불순물로서 및/또는 상이한 형태, 예컨대 탁산/탁산 유도체의 상이한 형태로) 존재한다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 함유하는 나노입자는 4℃ (또는 25℃)에서 5, 10, 30, 60, 90, 120, 180, 270, 360일 중 임의의 하나, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 중 임의의 하나의 저장 후에 인간에게 주입되는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 함유하는 나노입자는 추가로 안정화제 (예를 들어, 시트레이트)를 포함하지 않고도 안정하다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 영장류에 투여 후 약 0.05시간 내지 약 0.3시간에 혈액에서 Cmax를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 영장류에 대한 투여 후 약 1시간 내지 약 5시간, 예를 들어 약 2시간 내지 약 4시간, 예컨대 약 3시간 내지 약 3.7시간의 말기 반감기로 혈액에서 파괴된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 영장류에 투여 후 소수성 탁산 유도체로부터 소수성 기의 제거를 위한 대사물 전환 비율이 약 2％ 내지 20％, 약 3％ 내지 10％, 또는 약 4％ 내지 7％ 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 인간이다.
나노입자 조성물 약물
본원에 기재된 일부 나노입자 조성물은 약물 및/또는 소수성 기로 치환된 약물 (소수성 약물 유도체)을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 나노입자 조성물에 사용하기 위해 고려되는 약물 및/또는 본원에 기재된 소수성 약물 유도체로의 개질을 위해 고려되고 그에 사용되는 약물의 비제한적 예는 제약 활성제, 진단제, 영양제 등을 포함한다.
제약 활성제의 예는 진통제/해열제 (예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 부프레노르핀 히드로클로라이드, 프로폭시펜 히드로클로라이드, 프로폭시펜 납실레이트, 메페리딘 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 옥시코돈 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 비타르트레이트, 펜타조신 히드로클로라이드, 히드로코돈 비타르트레이트, 레보르파놀 타르트레이트, 디플루니살, 트롤아민 살리실레이트, 날부핀 히드로클로라이드, 메페남산, 부토르파놀 타르트레이트, 콜린 살리실레이트, 부탈비탈, 페닐톨록사민 시트레이트, 디펜히드라민 시트레이트, 메토트리메프라진, 신나메드린 히드로클로라이드, 메프로바메이트 등); 마취제 (예를 들어, 시클로프로판, 엔플루란, 할로탄, 이소플루란, 메톡시플루란, 아산화질소, 프로포폴 등); 항천식제 (예를 들어, 아젤라스틴, 케토티펜, 트라사녹스, 암렉사녹스, 크로몰린, 이부딜라스트, 몬테루카스트, 네도크로밀, 옥사토미드, 프란루카스트, 세라트로다스트, 수플라타스트 토실레이트, 티아라미드, 자피르루카스트, 질류톤, 베클로메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 트림시놀론 아세토니드 등); 항생제 (예를 들어, 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라시클린 등); 항우울제 (예를 들어, 네포팜, 옥시페르틴, 독세핀 히드로클로라이드, 아목사핀, 트라조돈 히드로클로라이드, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 페넬진 술페이트, 데시프라민 히드로클로라이드, 노르트립틸린 히드로클로라이드, 트라닐시프로민 술페이트, 플루옥세틴 히드로클로라이드, 독세핀 히드로클로라이드, 이미프라민 히드로클로라이드, 이미프라민 파모에이트, 노르트립틸린, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 이소카르복사지드, 데시프라민 히드로클로라이드, 트리미프라민 말레에이트, 프로트립틸린 히드로클로라이드 등); 항당뇨병제 (예를 들어, 비구아니드, 호르몬, 술포닐우레아 유도체 등); 항진균제 (예를 들어, 그리세오풀빈, 케로코나졸, 암포테리신 B, 니스타틴, 칸디시딘 등); 항고혈압제 (예를 들어, 프로파놀롤, 프로파페논, 옥시프레놀롤, 니페디핀, 레세르핀, 트리메타판 캄실레이트, 페녹시벤즈아민 히드로클로라이드, 파르길린 히드로클로라이드, 데세르피딘, 디아족시드, 구아네티딘 모노술페이트, 미녹시딜, 레스신나민, 나트륨 니트로프루시드, 라우월피아 세르펜티나, 알세록실론, 펜톨아민 메실레이트, 레세르핀 등); 항염증제 (예를 들어, (비-스테로이드성) 인도메타신, 나프록센, 라미페나존인 이부프로펜, 피록시캄, (스테로이드성) 코르티손, 덱사메타손, 플루아자코르트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 프레드니손 등); 항신생물성제 (예를 들어, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴 (BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포시드, 인터페론, 캄프토테신 및 그의 유도체, 페네스테린, 탁솔 및 그의 유도체, 탁소테레 및 그의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포시드, 피포술판 등); 항불안제 (예를 들어, 로라제팜, 부스피론 히드로클로라이드, 프라제팜, 클로르디아제폭시드 히드로클로라이드, 옥사제팜, 클로라제페이트 이칼륨, 디아제팜, 히드록시진 파모에이트, 히드록시진 히드로클로라이드, 알프라졸람, 드로페리돌, 할라제팜, 클로르메자논, 단트롤렌 등); 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈, FK506 (타크롤리무스) 등); 항편두통제 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트, 프로파놀롤 히드로클로라이드, 이소메텝텐 뮤케이트, 디클로랄페나존 등); 진정제/수면제 (예를 들어, 바르비트레이트 (예를 들어, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 나트륨, 세코바르비탈 나트륨), 벤조디아자핀 (예를 들어, 플루라제팜 히드로클로라이드, 트리아졸람, 토마제팜, 미다졸람 히드로클로라이드 등)); 항협심증제 (예를 들어, 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀, 딜티아젬 히드로클로라이드 등), 니트레이트 (예를 들어, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트 등)); 항정신병제 (예를 들어, 할로페리돌, 록사핀 숙시네이트, 록사핀 히드로클로라이드, 티오리다진, 티오리다진 히드로클로라이드, 티오틱센, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 페르페나진, 리튬 시트레이트, 프로클로르페라진 등); 항조증제 (예를 들어, 탄산리튬); 항부정맥제 (예를 들어, 브레틸륨 토실레이트, 에스몰롤 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드, 아미오다론, 엔카이니드 히드로클로라이드, 디곡신, 디기톡신, 멕실레틴 히드로클로라이드, 디소피라미드 포스페이트, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 퀴니딘 술페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 플레카이니드 아세테이트, 토카이니드 히드로클로라이드, 리도카인 히드로클로라이드 등); 항관절염제 (예를 들어, 페닐부타존, 술린닥, 페니실라민, 살살레이트, 피록시캄, 아자티오프린, 인도메타신, 메클로페나메이트 나트륨, 금 나트륨 티오말레이트, 케토프로펜, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 톨메틴 나트륨 등); 항통풍제 (예를 들어, 콜키신, 알로퓨리놀 등); 항응고제 (예를 들어, 헤파린, 헤파린 나트륨, 와파린 나트륨 등); 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나제, 스트렙토키나제, 알토플라제 등); 항섬유소용해제 (예를 들어, 아미노카프로산); 혈류제 (예를 들어, 펜톡시필린); 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 엠피린, 아스크립틴 등); 항경련제 (예를 들어, 발프로산, 디발프로에이트 나트륨, 페니토인, 페니토인 나트륨, 클로나제팜, 프리미돈, 페노바르비톨, 페노바르비톨 나트륨, 카르바마제핀, 아모바르비탈 나트륨, 메트숙시미드, 메타르비탈, 메포바르비탈, 메페니토인, 펜숙시미드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세미드, 세코바르비톨 나트륨, 클로라제페이트 이칼륨, 트리메타디온 등); 항파킨슨제 (예를 들어, 에토숙시미드 등); 항히스타민제/항소양제 (예를 들어, 히드록시진 히드로클로라이드, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 브롬페니라민 말레에이트, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 카르비녹사민 말레에이트, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 페닌다민 타르트레이트, 아자타딘 말레에이트, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 메트딜라진 히드로클로라이드, 트림프라진 타르트레이트 등); 칼슘 조절에 유용한 작용제 (예를 들어, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 등); 항박테리아제 (예를 들어, 아미카신 술페이트, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미테이트, 클로람페니콜 나트륨 숙시네이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 클린다마이신 히드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 히드로클로라이드, 겐타미신 술페이트, 린코마이신 히드로클로라이드, 토브라마이신 술페이트, 반코마이신 히드로클로라이드, 폴리믹신 B 술페이트, 콜리스티메테이트 나트륨, 콜리스틴 술페이트 등); 항바이러스제 (예를 들어, 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린, 아시클로비르 등); 항미생물제 (예를 들어, 세팔로스포린 (예를 들어, 세파졸린 나트륨, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세푸톡심 아조틸, 세포탁심 나트륨, 세파드록실 1수화물, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴 나트륨, 세팔렉신 히드로클로라이드 1수화물, 세파만돌 나페이트, 세폭시틴 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포라니드, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심 나트륨 등), 페니실린 (예를 들어, 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G 벤자틴, 시클라실린, 암피실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 바캄피실린 히드로클로라이드, 클록사실린 나트륨, 티카르실린 이나트륨, 아즐로실린 나트륨, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 메티실린 나트륨, 나프실린 나트륨 등), 에리트로마이신 (예를 들어, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 시에아레이트, 에리트로마이신 에틸숙시네이트 등), 테트라시클린 (예를 들어, 테트라시클린 히드로클로라이드, 독시시클린 히클레이트, 미노시클린 히드로클로라이드 등) 등); 항감염제 (예를 들어, GM-CSF); 기관지확장제 (예를 들어, 교감신경흥분제 (예를 들어, 에피네프린 히드로클로라이드, 메타프로테레놀 술페이트, 테르부탈린 술페이트, 이소에타린, 이소에타린 메실레이트, 이소에타린 히드로클로라이드, 알부테롤 술페이트, 알부테롤, 비톨테롤, 메실레이트 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 에피네프린 비타르트레이트, 메타프로테레놀 술페이트, 에피네프린, 에피네프린 비타르트레이트), 항콜린제 (예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드), 크산틴 (예를 들어, 아미노필린, 디필린, 메타프로테레놀 술페이트, 아미노필린), 비만 세포 안정화제 (예를 들어, 크로몰린 나트륨), 흡입용 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루리솔리드베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 1수화물), 살부타몰, 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP), 이프라트로퓸 브로마이드, 부데소니드, 케토티펜, 살메테롤, 크시나포에이트, 테르부탈린 술페이트, 트리암시놀론, 테오필린, 네도크로밀 나트륨, 메타프로테레놀 술페이트, 알부테롤, 플루니솔리드 등); 호르몬 (예를 들어, 안드로겐 (예를 들어, 다나졸, 테스토스테론 시피오네이트, 플루옥시메스테론, 에틸토스토스테론, 테스토스테론 에난테이트, 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론, 테스토스테론 시피오네이트), 에스트로겐 (예를 들어, 에스트라디올, 에스트로피페이트, 결합형 에스트로겐), 프로게스틴 (예를 들어, 메턱시프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁액, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 인산나트륨 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론 헥사카토니드, 히드로코르티손, 히드로코르티손 시피오네이트, 프레드니솔론, 플루오로코르티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론 테불레이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트 등), 갑상선 호르몬 (예를 들어, 레보티록신 나트륨) 등) 등; 혈당강하제 (예를 들어, 인간 인슐린, 정제된 쇠고기 인슐린, 정제된 돼지고기 인슐린, 글리부리드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 톨부타미드, 톨라자미드 등); 지질강하제 (예를 들어, 클로피브레이트, 덱스트로티록신 나트륨, 프로부콜, 로바스타틴, 니아신 등); 단백질 (예를 들어, DNase, 알기나제, 수퍼옥시드 디스무타제, 리파제 등); 핵산 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 단백질을 비롯한, 임의의 치료학적으로 유용한 단백질을 코딩하는 센스 또는 안티-센스 핵산 등); 적혈구생성 자극에 유용한 작용제 (예를 들어, 에리트로포이에틴); 항궤양제/항역류제 (예를 들어, 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 히드로클로라이드 등); 항오심제/항구토제 (예를 들어, 메클리진 히드로클로라이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 디멘히드리네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 티에틸페라진, 스코폴라민 등); 유용성 비타민 (예를 들어, 비타민 A, D, E, K 등); 뿐만 아니라 다른 약물, 예컨대 미토탄, 비사딘, 할로니트로소우레아, 안트로시클린, 엘립티신 등을 포함한다.
본 발명을 수행하는데 사용하기 위해 고려되는 진단제의 예는 초음파 조영제, 방사선조영제 (예를 들어, 요오도-옥탄, 할로카본, 레노그라핀 등), 자기성 조영제 (예를 들어, 플루오로카본, 지용성 상자성 화합물 등), 뿐만 아니라 그의 실질적으로 수불용성인 성질을 수용하기 위한 약간의 물리적 및/또는 화학적 변형 없이는 용이하게 전달될 수 없는 다른 진단제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 난수용성 약물 및/또는 소수성 약물 유도체를 포함한다. 예를 들어, 약 20 내지 25℃에서 난수용성 약물의 물에서의 용해도는 약 10 mg/ml 미만, 예를 들어 약 5, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02 또는 0.01 mg/ml 중 임의의 것 미만일 수 있다. 본원에 기재된 난수용성 약물은 예를 들어 항암제 또는 항신생물제, 항미세소관제, 면역억제제, 마취제, 호르몬제, 심혈관 장애에서의 사용을 위한 작용제, 항부정맥제, 항생제, 항진균제, 항고혈압제, 항천식제, 항염증 작용제, 항-관절염성 작용제, 혈관활성 작용제, 진통제/해열제, 항우울제, 항당뇨병제, 항진균제, 항염증제, 항불안제, 면역억제제, 항편두통제, 진정제, 항협심증제, 항정신병제, 항조증제, 항관절염제, 항통풍제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유소용해제, 혈류제, 항혈소판제, 항경련제, 항파킨슨제, 항히스타민제/항소양제, 칼슘 조절에 유용한 작용제, 항바이러스제, 항미생물제, 항감염제, 기관지확장제, 호르몬, 혈당강하제, 지질강하제, 항궤양제/항역류제, 항오심제/항구토제 및 유용성 비타민 (예를 들어, 비타민 A, D, E, K 등)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 난수용성 약물은 항신생물제이다. 일부 실시양태에서, 난수용성 제약 작용제는 화학요법제이다.
적합한 난용성 약물은 탁산 (예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 및 다른 탁산), 에포틸론, 캄프토테신, 콜키신, 겔다나마이신, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 암포테리신, 코르티코스테로이드, 프로포폴, 멜라토닌, 시클로스포린, 라파마이신 (시롤리무스) 및 유도체, 타크롤리무스, 미코페놀산, 이포스파미드, 비노렐빈, 반코마이신, 겜시타빈, SU5416, 티오테파, 블레오마이신, 진단용 방사선조영제, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물에 유용한 다른 난수용성 제약 작용제는 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호, 제6,096,331호, 제6,749,868호 및 제6,537,539호에 기재된다. 난수용성 제약 작용제의 추가적 예는 문헌 ["Therapeutic Category and Biological Activity Index" of The Merck Index (12th Edition, 1996)]에 기재된 난수용성 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 난수용성 약물은 임의의 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 또는 다른 탁산 또는 탁산 유사체, 17-알릴 아미노 겔다나마이신 (17-AAG), 18-유도체화 겔다나마이신, 캄프토테신, 프로포폴, 아미오다론, 시클로스포린, 에포틸론, 라디시콜, 콤브레타스타틴, 라파마이신, 암포테리신, 리오티로닌, 에포틸론, 콜키신, 티오콜키신 및 그의 이량체, 갑상선 호르몬, 혈관활성 장 펩티드, 코르티코스테로이드, 멜라토닌, 타크롤리무스, 미코페놀산, 에포틸론, 라디시콜, 콤브레타스타틴, 및 그의 유사체 또는 유도체이다 (일부 실시양태에서 상기로 구성된 군으로부터 선택됨). 일부 실시양태에서, 난수용성 제약 작용제는 임의의 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 또는 다른 탁산, 겔다나마이신, 17-알릴 아미노 겔다나마이신, 티오콜키신 및 그의 이량체, 라파마이신, 시클로스포린, 에포틸론, 라디시콜 및 콤브레타스타틴이다 (일부 실시양태에서 상기로 이루어진 군으로부터 선택됨). 일부 실시양태에서, 난수용성 제약 작용제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 난수용성 제약 작용제는 17-AAG이다. 일부 실시양태에서, 난수용성 제약 작용제는 티오콜키신 이량체 (예컨대 IDN5404)이다.
일부 실시양태에서, 난용성 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 IDN5109 (오르타탁셀) 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는 탁산 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비-결정질 및/또는 무정형 탁산 (예컨대, 파클리탁셀 또는 그의 유도체)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 무수 탁산 (예컨대, 무수 도세탁셀 또는 그의 유도체)을 사용하여 제조된다. 무수 도세탁셀은 수화된 도세탁셀, 예컨대 도세탁셀 3수화물 또는 헤미-수화물로 제조될 수 있는 제제보다 더 안정한 제제를 제조한다는 것이 보여졌다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 약물은 탁산이다. 본원에 기재된 일부 실시양태에서, 약물은 하기 파클리탁셀이다:
Figure pct00001
.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 약물은 하기 도세탁셀이다:
Figure pct00002
.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 약물은 탁산이 아니다. 일부 실시양태에서, 약물은 파클리탁셀이 아니다. 일부 실시양태에서, 약물은 도세탁셀이 아니다.
소수성 약물 유도체
본원에 기재된 나노입자 조성물은 소수성 약물 유도체를 포함할 수 있다. 고려되는 소수성 약물 유도체는 기재된 약물 (예를 들어, 상기 "나노입자 조성물 약물" 부분에 기재된 임의의 약물, 예컨대 난수용성 약물 및/또는 제약 활성제)을 포함하며, 여기서 약물은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 소수성 기에 의해 개질된다. 또한 본원에 기재된 임의의 나노입자 조성물은 WO2006/089207 (2005년 2월 18일 출원, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 임의의 하나 이상의 소수성 약물, 예컨대 본원에 기재된 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 및/또는 39 중 임의의 하나를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
상기 식에서, R은 OH, OCOPh 또는 OCO(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
상기 식에서, R은 OH, OCOPh 또는 OCO(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00005
상기 식에서,
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 H이고, R2는 H 또는 COPh이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00008
상기 식에서 L은
Figure pct00009
이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00010
상기 식에서, R은 OMe, NHCHCH2, NH(CH2)6CH3, N(CH2)5, NCH2CHCH3 또는 NHCH(CH3)(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00011
상기 식에서,
(a) R1은 H이고; R2는 H이고
(b) R1은 CO2H이고; R2는 H이고
(c) R1은 CO2H이고; R2는 COCH3이고
(d) R1은 H이고; R2는 COCH3이고
(e) R1은 H이고; R2는 CO(CH2)4CH3이고
(f) R1은 H이고; R2는 CO(CH2)10CH3이고
(g) R1은 H이고; R2는 CO(CH2)6(CH2CH=CH)2(CH2)4CH3이고
(h) R1은 H이고; R2는 CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 약물의 전구약물이다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 에스테르 (예를 들어, 소수성 에스테르)이다. 일부 실시양태에서, 에스테르는 알킬 에스테르 (예를 들어, C2-C10 에스테르, 예컨대 헥사노에이트 에스테르 또는 아세테이트 에스테르) 또는 아릴 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 에스테르)이다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 약물의 전구약물이고, 당업계에 공지된 방법에 의해 측정되고/거나 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이 약 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25 또는 30％ 중 임의의 하나 초과로 약물로 전환 (예를 들어, 인간 간 마이크로좀에 의해 전환)될 수 있다.
일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 파클리탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 도세탁셀 유도체가 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 1이 아니다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 본원에 기재된 화합물 2가 아니다.
이러한 실시양태의 일부에서, 소수성 약물 유도체는 1개 이상의 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 다수의 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체는 단 하나의 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 기는 -C(O)R6이고; 여기서 R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 알킬, 아릴 및 아르알킬 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C15 알킬 또는 비치환된 6-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C10 알킬 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C10 알킬 (예를 들어, C5 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 페닐이다.
본원에 기재된 일부 나노입자 조성물은 소수성 탁산 유도체 (예를 들어, 소수성 파클리탁셀 유도체 또는 소수성 도세탁셀 유도체)를 포함한다. 파클리탁셀 및 도세탁셀을 비롯한, 탁산의 구조적 예는 본원에 사용된 바와 같이 종래 넘버링 시스템으로 아래와 같이 나타낸다:
Figure pct00012
.
본원에 사용된 명명법의 예를 설명하기 위해, 표기법 C2' 또는 2'은 상기에 나타낸 "2'"로 표기된 탄소 원자를 지칭하고, A-고리는 문자 A를 둘러싸는 가장 적은 수의 고리 탄소에 의해 형성된 고리 (즉, C1, C15, C11, C12, C13 및 C14에 의해 형성된 고리)로 이루어진다. 따라서, "2'-히드록실 기"는 "2'"로 표기된 탄소 원자에 부착된 히드록실 잔기를 지칭한다. 펜던트 측쇄는 C13 산소 원자에 연결된 원자 (예를 들어, C1', C2', C3' 등)로 이루어진 잔기이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 파클리탁셀의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 도세탁셀의 유도체이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 탁산의 전구약물이다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 에스테르 (예를 들어, 소수성 에스테르)이다. 일부 실시양태에서, 에스테르는 알킬 에스테르 (예를 들어, C2-C10 에스테르, 예컨대 헥사노에이트 에스테르 또는 아세테이트 에스테르) 또는 아릴 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 에스테르)이다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 탁산 (예를 들어, 도세탁셀 또는 파클리탁셀)의 전구약물이고, 당업계에 공지된 방법에 의해 측정되고/거나 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이 약 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25 또는 30％ 중 임의의 하나 초과로 탁산 (예를 들어, 도세탁셀 또는 파클리탁셀)으로 전환 (예를 들어, 인간 간 마이크로좀에 의해 전환)될 수 있다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 A-고리 탄소 또는 A-고리 탄소에 직접적으로 연결된 환외 원자에 부착된 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 B-고리 탄소 또는 B-고리 탄소에 직접적으로 연결된 환외 원자에 부착된 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 C-고리 탄소 또는 C-고리 탄소에 직접적으로 연결된 환외 원자에 부착된 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 펜던트 측쇄에 부착된 소수성 기를 포함한다.
이러한 실시양태의 일부에서, 소수성 탁산 유도체는 1개 이상의 소수성 기를 함유한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 다수의 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 단 하나의 소수성 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 기는 -C(O)R6이고; 여기서 R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 알킬, 아릴 및 아르알킬 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C15 알킬 또는 비치환된 6-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C10 알킬 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 C1-C10 알킬 (예를 들어, C5 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 페닐이다.
이러한 실시양태의 일부에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화학식 I이다:
<화학식 I>
Figure pct00013
상기 식에서, R1은 페닐 또는 -OtBu이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 소수성 기이고; 여기서 R2, R3, R4, 및 R5 중 하나 이상이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 소수성 탁산 유도체는 R1이 페닐이고 R2, R3 및 R5가 각각 H인 경우에, R4는 아세틸 잔기가 아니라는 단서를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OtBu이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이고 R2는 소수성 기 (예컨대, 아실 기, 예를 들어 -C(O)-C4-C10 알킬 기, 특히 비치환된 -C(O)-C6 알킬 기)이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이고 R2는 소수성 기 (예컨대, 아실 기, 예를 들어 -C(O)-C4-C10 알킬 기, 특히 비치환된 -C(O)-C6 알킬 기)이다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, 및 R5 중 단 하나만이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화학식 II이다:
<화학식 II>
Figure pct00014
상기 식에서, R1은 페닐 또는 -OtBu이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C(O)R6이고; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이고; 여기서 R2, R3, R4, 및 R5 중 하나 이상이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 소수성 탁산 유도체는 R1이 페닐이고 R2, R3 및 R5가 각각 H인 경우에, R4는 아세틸 잔기가 아니라는 단서를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OtBu이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 각각의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐, -C1-C15 알키닐, -C1-C15 시클로알킬, -C1-C15 시클로알킬-알킬, 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C10 알킬 또는 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3 및 -(CH2)8CH3 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R2, R3, R4, 및 R5 중 단 하나만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R5는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R2, R3, R4, 및 R5 중 단 2개만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고 R2, R3, 및 R5 중 단 하나만이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다.
일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 페닐 또는 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R1은 페닐이고; R3 및 R5는 각각 H이고; R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 페닐 또는 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R1은 -OtBu이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화학식 III이다:
<화학식 III>
Figure pct00015
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 -C(O)R6이고; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이고; 여기서 R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 각각 화학식 III의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐, -C1-C15 알키닐, -C1-C15 시클로알킬, -C1-C15 시클로알킬-알킬, 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C10 알킬 또는 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3 및 -(CH2)8CH3 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 R2, R3 및 R4 중 단 하나만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2, R3, 및 R4 중 단 2개만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고 R2 및 R3 중 단 하나만이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R3 및 R4는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 페닐 또는 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이고; R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화학식 IV이다:
<화학식 IV>
Figure pct00016
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 -C(O)R6이고; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이고; 여기서 R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 R5가 각각 H인 경우에, R4는 아세틸 잔기가 아니다.
일부 실시양태에서, 각각 화학식 IV의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐, -C1-C15 알키닐, -C1-C15 시클로알킬, -C1-C15 시클로알킬-알킬, 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 비치환된 -C1-C10 알킬 또는 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3 및 -(CH2)8CH3 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R2, R3 및 R4 중 단 하나만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2, R3, 및 R4 중 단 2개만이 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고 R2 및 R3 중 단 하나만이 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R4는 아세틸 잔기이고 R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 페닐 또는 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 -C1-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 비치환된 -C4-C10 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 아세틸 잔기이고; R3은 H이고; R6은 -(CH2)4CH3이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화학식 V 또는 VI; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물이다:
<화학식 V>
Figure pct00017
또는
<화학식 VI>
Figure pct00018
상기 식에서, R2는 -C(O)R6이고; R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다.
일부 실시양태에서, 화학식 V 및 화학식 VI의 R6은 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 -C1-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 -C1-C10 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3, -(CH2)8CH3)이다.
일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 하기 화합물 중 임의의 하나이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
담체 단백질
본원에 기재된 나노입자 조성물은 적합한 자연 발생 또는 합성 담체 단백질을 사용할 수 있다. 적합한 담체 단백질의 예는 정상적으로 혈액 또는 혈장에서 발견되는 단백질을 포함하며, 이는 알부민, IgA를 비롯한 이뮤노글로불린, 지단백질, 아포지단백질 B, α-산 당단백질, β-2-마크로글로불린, 티로글로불린, 트랜스페린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 비-혈액 단백질, 예컨대 카세인, α-락트알부민 또는 β-락토글로불린이다. 담체 단백질은 또한 본래 천연일 수 있거나 합성하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민 (HSA)을 포함한다. HSA는 Mr 65K의 매우 가용성인 구형 단백질이고, 585 아미노산으로 구성된다. HSA는 혈장에서 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70 내지 80％를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 브릿지, 하나의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 포함한다. 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은 예를 들어 비-인간 포유동물, 예컨대 수의학 동물 (가정 애완 동물 및 농업 동물을 포함)에서 이러한 조성물의 사용과 관련하여 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 단백질은 인슐린, 헤모글로빈, 리소자임, 이뮤노글로불린, oc-2-마크로글로불린, 카세인 등, 뿐만 아니라 그의 임의의 2개 이상의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 단백질은 알부민, IgA를 비롯한 이뮤노글로불린, 지단백질, 아포지단백질 B, 베타-2-마크로글로불린 및 티로글로불린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 본 발명에 적합한 알부민을 포함하여, 단백질은 본래 천연일 수 있거나 합성하여 제조된다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 다수의 소수성 결합 부위 (지방산에 대해 총 8개, HSA의 내인성 리간드)를 가지고 있고, 약물의 다양한 세트, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물을 결합한다 (문헌 [Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)]). 2개의 높은 친화도 결합 부위가 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 제안되었고, 이는 극성 리간드 특징에 대한 부착 지점으로서 역할을 하는 표면 근처에 대전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 고도로 연장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992), and Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조).
조성물 중 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)은 일반적으로 조성물에서 약물, 예컨대 소수성 약물 유도체를 위한 담체, 즉 담체 단백질로서 역할을 하고, 담체 단백질을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 수성 매질 중에 약물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)이 보다 쉽게 현탁될 수 있게 하거나, 현탁액을 유지하는 것을 돕는다. 이는 소수성 탁산 유도체의 가용화를 위한 독성 용매의 사용을 피할 수 있도록 하고, 이에 따라 개체 (예를 들어, 인간)로의 유도체 투여에서의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유기 용매 또는 계면활성제가 실질적으로 함유하지 않는다 (예를 들어, 무함유). 조성물은, 조성물 중 유기 용매 또는 계면활성제의 양이 조성물이 개체에게 투여될 때 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 야기하는데 충분하지 않은 경우에 "실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다" 또는 "실질적으로 계면활성제를 함유하지 않는다"고 한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 고체 코어를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 수성이 아닌 코어 (즉, 수성 코어와 상이함)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자는 중합체 매트릭스가 없다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자는 살균가능한 필터이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 하나 이상의 가교 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 10％ 이상의, 가교된 담체 단백질을 포함한다.
약물, 예를 들어 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 이들이 장기간 동안, 예컨대 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 또는 72시간 중 임의의 하나 이상 동안 수성 매질 중에 (예를 들어, 가시적 침전 또는 침강 없이) 현탁되어 있는 경우에 수현탁액으로 "안정하다"라고 한다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예를 들어, 인간)에 투여에 적합하지만, 반드시 적합한 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (반드시는 아님) 저장 온도, 예컨대 실온 (예를 들어, 20 내지 25℃) 또는 냉장 조건 (예를 들어, 4℃)에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은 현탁액의 제조 약 15분 후에 육안으로 또는 1000배 광학 현미경 하에 보았을 때 가시적인 어떠한 응결 또는 입자 응집을 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하고 한다. 안정성은 또한 가속화된 시험조건, 예컨대 약 40℃보다 높은 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질을 (본질적으로 이들로 구성되는 다양한 변형으로) 포함하는 나노입자를 포함한다. 유도체가 액체 형태인 경우에, 입자 또는 나노입자는 또한 액적 또는 나노액적으로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 담체 단백질로 코팅된다. 난수용성 제약 작용제의 입자 (예컨대, 나노입자)는 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호; 제6,506,405호; 제6,096,331호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호; 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0004002A1호; 및 PCT 출원 공개공보 제WO98/14174호, 제WO99/00113호, 제WO07/027941호 및 제WO07/027819호에 개시되어 있다. 이러한 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 중 담체 단백질의 양은 예를 들어, 특정 약물, 예를 들어 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체), 조성물 중 다른 성분 및/또는 의도된 투여의 경로에 따라 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수현탁액, 예를 들어, 안정적 콜로이드 현탁액 형태 (예를 들어, 나노입자의 안정한 현탁액) 중에서 약물 또는 유도체를 안정화시키기에 충분한 양으로 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 수성 매질 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 침강 비율을 감소시는 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중에 포함된 담체 단백질의 양은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양이다. 담체 단백질의 양은 또한 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 입자의 크기 및 밀도에 좌우될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 액체 형태로, 약 0.1 중량％ 내지 약 25 중량％ (예를 들어, 약 0.5 중량％, 약 5 중량％, 약 10 중량％, 약 15 중량％ 또는 약 20 중량％)의 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 액체 형태로, 약 0.5 중량％ 내지 약 5 중량％의 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다. 조성물은, 예를 들어, 동결건조, 분무-건조, 유동화-층 건조, 습식 과립화 및 당업계에 공지된 다른 적합한 방법에 의해 탈수될 수 있다. 조성물이 고체 형태로, 예컨대 습식 과립화, 유동화-층 건조 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조되는 경우에, 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)은 활성 제약 작용제, 및 존재하는 경우 다른 부형제에 용액으로서 적용된다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 0.1 중량％ 내지 약 25 중량％ (약 0.5 중량％, 약 5 중량％, 약 10 중량％, 약 15 중량％, 또는 약 20 중량％)의 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 5％, 약 10％, 약 20％, 약 25％, 약 30％, 약 40％, 약 45％, 약 50％, 약 55％, 약 60％, 약 65％, 약 75％ 또는 약 80％ 중 임의의 하나 초과의, 동일한, 또는 미만의 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 나노입자 형태로 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은, 담체 단백질이 없는 조성물과 비교하여 인간에게 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 투여하는 것과 연관된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 유효량으로 존재한다. 이러한 부작용은 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 호중구 감소성 열, 아나필락시성 반응, 혈액 독성, 및 뇌 또는 신경 독성, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 심한 피부 발진, 담마진, 홍조, 호흡곤란, 빈맥, 폐고혈압 (예를 들어, 림프종); 흉통; 흑색 타르변; 질병의 일반적 감각, 숨가쁨; 부어오른 선(gland); 체중 감소; 황색 피부 및 눈, 복통; 설명되지 않은 불안감; 혈뇨 또는 혼탁뇨; 골통; 한기; 혼동; 경련 (발작); 기침; 감소된 뇨감; 빠른, 느린 또는 불규칙한 심장 박동; 열; 빈뇨감; 증가된 갈증; 식욕 감퇴; 하부 통증 또는 측부 통증; 감정 변화; 근육 통증 또는 경련; 메스꺼움 또는 구토; 입술, 손 또는 발 주위의 마비 또는 따끔거림; 고통스럽거나 어려운 배뇨; 발진; 인후염; 입술 또는 구강에서의 염증 또는 백색 점; 손, 손목, 발 또는 하퇴의 부어오름; 부어오른 선; 호흡 곤란; 비정상적 출혈 또는 타박상; 비정상적 피로 또는 쇠약; 다리의 쇠약 또는 무게감, 피부 궤양 또는 염증, 체중 증가, 여드름; 변비; 설사; 거동의 어려움; 두통; 에너지의 손실 또는 쇠약; 근육 통증 또는 경직; 통증; 흔듦 또는 떨림; 수면 문제; 비출혈; 및/또는 얼굴의 부어오름을 비롯한, 소수성 탁산 유도체의 투여와 연관된 과민 반응을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 이러한 부작용은 단지 예시적인 것이며, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)와 관련된 다른 부작용 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다. 부작용은 즉각적이거나 지연될 수 있다 (예컨대, 처리를 시작한 후 수일, 수주, 수개월, 또는 수년 동안 발생하지 않음).
조성물 중 항미생물제
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위한 조성물 중 미생물 성장을 현저하게 억제 (예를 들어, 지연, 감소, 감속 및/또는 방지)하기에 충분한 양으로 항미생물제 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체 이외의 작용제)를 포함한다. 예시적 미생물제 및 미생물제의 사용을 위한 변형은 미국 특허 출원 공개공보 제2007/0117744A1호 (예컨대, 그 중 단락 [0036] 내지 [0058]에 기재된 것)에 개시되며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 항미생물제는 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 에데테이트, 시트레이트, 펜테테이트, 트로메타민, 소르베이트, 아스코르베이트, 그의 유도체 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 항미생물제는 다가 킬레이트화제이다. 일부 실시양태에서, 항미생물제는 비-킬레트화제, 예컨대 술파이트, 벤조산, 벤질 알콜, 클로로부탄올 및 파라벤 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 상기에 논의된 탁산 이외의 항미생물제가 함유되지 않거나 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용되지 않는다.
당 함유 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한 당을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한 당 및 항균제 둘 다를 포함한다. 예시적 당 및 당의 사용을 위한 변형은 미국 특허 출원 공개공보 제2007/0117744A1호 (예컨대, 그 중 단락 [0084] 내지 [0090]에 기재된 것)에 개시되며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 당은 동결건조된 조성물이 당 없이 용해될 수 있는 것보다 더 빠르게 물 및/또는 수용액 중에 용해되거나 현탁되도록 하는 재구성 인핸서의 역할을 한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 건조 조성물을 재구성하거나 재현탁시킴으로써 수득된 액체 (예를 들어, 수성) 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 당의 농도는 약 50 mg/ml보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 당은 당이 없는 조성물과 비교하여 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 안정성을 증가시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 당은 당이 없는 조성물과 비교하여 조성물의 여과성을 향상시키는데 효과적인 양으로 존재한다.
본원에 기재된 당-함유 조성물은 추가로 하나 이상의 항미생물제, 예컨대 본원 또는 미국 특허 출원 공개공보 제2007/0117744A1호에 기재된 항미생물제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 당 이외에, 다른 재구성 인핸서 (예컨대, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0152979호에 기재된 것)가 또한 조성물에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당은 함유되지 않거나 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용되지 않는다.
조성물 중 안정화제
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위한 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위한 항미생물제 및/또는 당 및/또는 안정화제를 포함한다. 예시적 안정화제 및 안정화제의 사용을 위한 변형은 US 2007/0082838 (예컨대, 그 중 단락 [0038] 내지 [0083] 및 [0107] 내지 [0114]에 기재된 것)에 개시되어 있다. 또 다른 변형에서 본 발명은 특정 상태, 예컨대 장기간 저장, 승온 또는 비경구 투여를 위한 희석에 대한 노출 시 바람직한 치료 효과를 유지하고, 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지되는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 조성물 및 제조 방법을 제공한다. 안정화제는 예를 들어 킬레이트화제 (예를 들어, 시트레이트, 말산, 에데테이트, 또는 펜테테이트), 피로인산나트륨 및 나트륨 글루코네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 시트레이트, 피로인산나트륨, EDTA, 나트륨 글루코네이트, 시트레이트 및/또는 염화나트륨을 포함하는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 제약 제제를 제공한다. 또 다른 변형법에서, 본 발명은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 제제를 제조하기 위해 사용된 유도체는 조성물에 혼입되기 전에 무수 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 함유되지 않거나 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용되지 않는다.
제약 조성물 및 제제
본원에 기재된 조성물은, 기재된 나노입자 조성물(들)을 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위해 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체, 부형제, 안정화제 및/또는 기타 작용제와 조합시킴으로써 제제, 예컨대 제약 조성물 또는 제제의 제조에 사용될 수 있다.
나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 담즙 염, 담즙산, 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등; 다음 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함하는 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함하는 인지질을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 인지질은 L-a-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC) 및 다른 관련된 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제는 첨가제로서, 예를 들어 나트륨 콜레스테릴 술페이트 등이 또한 적합하다.
본원에 기재된 나노입자 조성물은 제약상 허용되는 계면활성제와 함께 안정화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제"는 양친매성 분자의 표면 활성 기(들)을 지칭한다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 쯔비터이온성일 수 있다. 임의의 적합한 계면활성제가 본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 포스파티드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 난황 레시틴, 트윈 80 또는 비타민 E-t d-ac-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 숙시네이트 (TPGS)이다.
적합한 제약 담체는 멸균수; 염수, 덱스트로스; 물 또는 염수 중 덱스트로스; 피마자 오일의 mol당 약 30 내지 약 35 mol의 에틸렌 옥시드를 조합한 피마자 오일 및 에틸렌 옥시드의 축합 생성물; 액체 산; 저급 알칸올; 유화제, 예컨대 지방산의 모노- 또는 디-글리세리드, 또는 포스파티드, 예를 들어 레시틴 등과 함께 오일, 예컨대 옥수수 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 등; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 존재 하의 수성 매질; 알긴산나트륨; 폴리(비닐피롤리돈) 등을 단독으로 또는 적합한 분배 작용제, 예컨대 레시틴; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등과 함께 포함한다. 담체는 또한 아주반트, 예컨대 보존 안정화제, 습윤제, 유화제 등을 침투 증진제와 함께 함유할 수 있다. 최종 형태는 멸균일 수 있고, 또한 주사 장치, 예컨대 공동 바늘을 통하여 쉽게 통과될 수 있다. 적절한 점도는 용매 또는 부형제의 적절한 선택에 의해 달성되고 유지될 수 있다. 또한, 분자 또는 미립자 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액 중 입자 크기의 적절한 선택, 또는 계면활성제 특성을 갖는 물질의 사용을 이용할 수 있다.
본원에 기재된 나노입자 조성물은 조성물의 특성을 향상시키기 위해 기타 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 유화제의 예는 토코페롤 에스테르, 예컨대 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 등, 플루로닉(pluronic)®, 폴리옥시 에틸렌 화합물을 기재로 하는 유화제, 스팬(Span) 80 및 당업계에 공지된 관련 화합물 및 다른 유화제를 포함하고, 이는 동물 또는 인간 투여 형태에 사용하기 위해 승인되었다. 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위해 당업계에 잘 알려진 절차를 사용하여 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 임의의 하나의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH가 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 중 임의의 하나 (예를 들어, 약 8) 이상이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한 적합한 장성 조절제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 본 발명의 조성물의 폭 넓게 다양한 적합한 제제가 있다 (예를 들어, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,916,596호 및 제6,096,331호 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적인 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다.
경구 투여에 적합한 제제는 다음을 포함할 수 있다: (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스에 용해된 유효량의 화합물; (b) 고체 또는 과립으로서, 각각의 예정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 사쉐 또는 정제; (c) 적절한 액체 중 현탁액; (d) 적합한 에멀젼 및 (e) 분말. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤 작용제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 중 활성 성분, 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 파스틸, 활성 성분 이외에 당업계에 공지된 바와 같은 부형제를 함유하는 에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 나노입자는 경질 또는 연질 캡슐로 둘러싸일 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 음료 또는 식품 또는 달리 규정식에 혼입될 수 있다. 캡슐은 나노입자와 불활성 제약 희석제를 혼합하고 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 삽입함으로써 제제화될 수 있다. 연질 캡슐을 원하는 경우에, 허용가능한 식물성 오일, 경질 석유 또는 다른 불활성 오일과의 나노입자의 슬러리를 기계를 사용하여 젤라틴 캡슐로 캡슐화할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량의 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에서 사용 직전에 주사를 위한 멸균 액체 부형제 (즉, 물)의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
본 발명은 또한 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 본 발명의 방법에 사용하기 위한 흡입에 의한 투여에 적합한 담체를 포함하는 나노입자 조성물의 제제를 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 본 발명의 조성물을 포함하고, 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 용액, 뿐만 아니라 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 단독으로 또는 흡입을 통해 투여하고자하는 에어로졸 제제로 만들어질 수 있는 다른 적합한 성분과의 조합으로 포함한다. 이러한 에어로졸 제제는 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 넣어질 수 있다. 그들은 또한 비-압축 제제를 위해, 예컨대 네뷸라이저 또는 아토마이저에서 제약으로서 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여되는 나노입자 조성물의 제제를 포함한다. 이들은 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸린 글리콜이 포함된다.
본 발명은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관을 비롯한, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에, 국소적으로 투여되는 나노입자 조성물의 제제를 포함한다. 이들 부위 또는 기관 각각에 적합한 국소 제제가 쉽게 제조된다.
하부 장관으로의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제를 사용하여 달성될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 제제를 포함하는 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 이러한 단위 투여 형태는 단일 또는 다중 단위 투여량으로 적합한 포장에 저장될 수 있고, 또한 추가로 살균되고 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물 (예를 들어, 제약 조성물의 투여량 또는 단위 투여 형태)는 다음을 포함할 수 있다: (i) 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자 및 (ii) 제약상 허용되는 담체. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 암을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함한다. 다양한 변형에서, 조성물 중 소수성 탁산 유도체의 양은 하기 범위 중 임의의 하나에 포함된다: 약 5 내지 약 50 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 조성물 중 소수성 탁산 유도체의 양 (예를 들어, 투여량 또는 단위 투여 형태)은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 담체는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합하다. 일부 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 단지 조성물에 함유된 암의 치료를 위한 제약 활성제이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 암의 치료를 위한 투여 형태 (예를 들어, 단위 투여 형태)를 특징으로 한다: (i) 담체 단백질 및 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함하는 나노입자 (여기서, 단위 투여 형태 중 유도체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg의 범위임) 및 (ii) 제약상 허용되는 담체. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태 중 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 양은 약 30 mg 내지 약 300 mg를 포함한다.
본원에 기재된 조성물, 제제 및 단위 투여량을 포함하는 제조품이 또한 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위한 적합한 포장으로 제공된다. 본원에 기재된 조성물을 위한 적합한 포장이 당업계에 공지되어 있으며, 이는 예를 들어 바이알 (예컨대, 밀봉된 바이알), 용기 (예컨대, 밀봉된 용기), 앰플, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉된 마일라 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 이러한 제조품은 추가로 살균되고/거나 밀봉될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 복용량 체제에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물, 제제, 단위 투여량 및 제조품을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 소수성 탁산 유도체-함유 나노입자 조성물 (제제 또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품)을 포함하는 하나 이상 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 치료 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 다음을 포함한다: i) 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예컨대, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 ii) 암의 치료를 위한, 동시적으로 및/또는 순차적으로 나노입자 및 화학요법제를 투여하기 위한 지침서. 다양한 변형에서, 키트 중 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 양은 하기 범위 중 임의의 하나에 포함된다: 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 키트 중 소수성 탁산 유도체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 키트는 암에 유용한 하나 이상의 다른 화합물 (즉, 소수성 약물 유도체, 예컨대 소수성 탁산 유도체 이외의 하나 이상의 화합물)을 포함한다.
본 발명의 키트에 제공되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함되어 있는 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독식 지침서 (예컨대, 자기 또는 광학 저장 디스크상의 지침서) 또한 허용가능하다. 나노입자 조성물의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로와 같은 정보를 포함한다. 키트는 개별적인 적합한 치료를 선택하는 기재를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품)을 포함하는 키트를 제공하고, 조성물을 사용하는 방법, 예컨대 본원에 추가로 기재된 용도에 관한 지침서(들)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 상기 기재된 포장을 포함한다. 다른 변형에서, 본 발명의 키트는 상기 기재된 포장, 및 완충제를 포함하는 제2 포장을 포함한다. 상업적 견지 및 사용자 입장에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 완충제, 희석제, 여과기, 바늘, 주사기, 및 본원에 기재된 임의의 방법의 수행을 위한 지침을 기록한 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 요법을 위해, 키트는 효과적인 암의 치료를 위한, 동시적으로 및/또는 순차적으로 제1 및 제2 요법을 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 요법은 분리된 용기 또는 단일 용기에 존재할 수 있다. 키트가 하나의 별도의 조성물, 또는 하나의 조성물이 제1 요법에 포함되고 하나의 조성물이 제2 요법에 포함되는 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있음이 이해된다.
장기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 중 임의의 하나 이상의 기간 동안 개체에게 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에 개시된 바와 같이 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 충분한 복용량을 함유하는 키트가 또한 제공될 수 있다. 키트는 또한 본원에 기재된 소수성 탁산 유도체 조성물, 제약 조성물 및 제제의 다중 단위 용량 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서의 저장 및 사용에 충분한 수량으로 포장된다. 일부 실시양태에서, 키트는, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및 알부민 (예를 들어, 알부민으로 코팅된 소수성 탁산 유도체)를 포함하는 나노입자의 안정한 수성 현탁액을 일반적으로 형성하기 위해 재구성, 재현탁, 또는 재수화될 수 있는 건조 (예를 들어, 동결건조된) 조성물을 포함한다.
본 발명의 키트는 적합한 포장으로 존재한다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉된 마일라 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 키트는 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 설명 정보를 임의로 제공할 수 있다.
나노입자 조성물의 제조 방법
담체 단백질 및 난수용성 제약 작용제를 함유하는 조성물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 난수용성 제약 작용제 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력 (예를 들어, 초음파처리, 고압 균질화 등)의 조건 하에 제조될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,916,596호; 제6,096,331호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호; 및 PCT 출원 공개공보 제WO98/14174호; 제WO99/00113호; 제WO07/027941호 및 제WO07/027819호에 개시되어 있다. 이들 공개공보의 내용, 특히 담체 단백질을 함유하는 조성물의 제조 방법에 관한 내용은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
간략하게, 약물 (예를 들어, 소수성 약물 유도체, 예컨대 소수성 탁산 유도체)는 유기 용매에 용해된다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매 및 당업계에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름/에탄올 또는 클로로포름/t-부탄올 (예를 들어, 약 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 또는 9:1 중 임의의 하나의 비율, 또는 약 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9.5:5, 5:3, 7:3, 6:4 또는 9.5:0.5 중 임의의 하나의 비율)일 수 있다. 용액은 담체 단백질 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)에 첨가된다. 혼합물을 고압 균질화시킨다 (예를 들어, 아베스틴(Avestin), APV 가울린(Gaulin), 마이크로플루이다이저(Microfluidizer)TM, 예컨대 마이크로플루이딕스(Microfluidics, 스탠스테드)로부터의 마이크로플루이다이저TM 프로세서 M-110EH, 또는 울트라 투락스(Ultra Turrax) 균질화기를 사용함). 에멀젼은 약 2 내지 약 100 사이클, 예컨대 약 5 내지 약 50 사이클 또는 약 8 내지 약 20 사이클 (예를 들어, 약 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 사이클 중 임의의 하나) 동안 고압 균질화기를 통하여 순환될 수 있다. 이어서, 유기 용매는 회분 또는 연속 수행으로 작동될 수 있는 회전 증발기, 강하 막 증발기, 와이프드 막 증발기, 스프레이 건조기 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 이 목적을 위한 공지된 적합한 장비를 사용하여 증발에 의해 제거될 수 있다. 용매는 감압 (예컨대, 약 25 mm Hg, 30 mm Hg, 40 mm Hg, 50 mm Hg, 100 mm Hg, 200 mm Hg 또는 300 mm Hg 중 임의의 하나)에서 제거될 수 있다. 감압 하에 용매를 제거하는데 사용되는 시간량은 제제의 부피를 기준으로 하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 300 mL 규모로 제조되는 제제를 위해, 용매는 약 1 내지 약 300 mm Hg (예를 들어, 약 5 내지 100 mm Hg, 10 내지 50 mm Hg, 20 내지 40 mm Hg 또는 25 mm Hg 중 임의의 하나)에서 약 5 내지 약 60분 (예를 들어, 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16, 18, 20, 25 또는 30분 중 임의의 하나) 동안 제거될 수 있다. 수득된 분산액은 추가로 동결건조될 수 있다.
원하는 경우에, 인간 알부민 용액은 분산액에 첨가되어 인간 혈청 알부민 대 약물 (예를 들어, 도세탁셀) 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 비율을 조정하거나, 분산액 중 소수성 탁산 유도체의 농도를 조정할 수 있다. 예를 들어, 인간 혈청 알부민 용액 (예를 들어, 25％ w/v)을 첨가하여 인간 혈청 알부민 대 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 비율을 약 18:1, 15:1 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7.5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 또는 3:1 중 임의의 하나로 조정할 수 있다. 예를 들어, 인간 혈청 알부민 용액 (예를 들어, 25％ w/v) 또는 또 다른 용액을 첨가하여 분산액 중 약물 또는 소수성 약물 유도체의 농도를 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml 또는 50 mg/ml 중 임의의 하나로 조정할 수 있다. 분산액을 다중 필터, 예컨대 1.2 μm 및 0.8/0.2 μm 필터의 조합; 1.2 μm, 0.8 μm, 0.45 μm 및 0.22 μm 필터의 조합; 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 필터의 조합을 통해 연속적으로 여과할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조할 수 있다. 나노입자 조성물은 회분 공정 또는 연속 공정 (예를 들어, 대규모의 조성물 제조)을 사용하여 제조될 수 있다.
원하는 경우에, 제2 요법 (예를 들어, 암을 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물), 항미생물제, 당 및/또는 안정화제가 또한 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 이 추가의 작용제는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)/담체 단백질 조성물의 제조 동안 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및/또는 담체 단백질과 혼합되거나, 소수성 탁산 유도체/담체 단백질 조성물이 제조된 후 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 동결건조 전에 소수성 탁산 유도체/담체 단백질 조성물과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 동결건조된 소수성 탁산 유도체/담체 단백질 조성물에 첨가된다. 일부 실시양태에서 작용제의 첨가가 조성물의 pH를 변화시키는 경우에, 조성물의 pH는 일반적으로 (그러나 반드시는 아님) 원하는 pH로 조정된다. 조성물의 예시적 pH 값은 예를 들어 약 5 내지 약 8.5의 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 중 임의의 하나 이상 (예를 들어, 약 8 이상)으로 조정된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함하고 다음을 포함하는 에멀젼을 제공한다: (a) 소수성 탁산 유도체를 위한 유기 용매 및 소수성 탁산 유도체를 위한 알콜 용매 중에 용해된 소수성 탁산 유도체의 적어도 일부를 포함하는 나노액적을 포함하는 제1 상, 및 (b) 물 및 생체적합성 중합체를 포함하는 제2 상 (여기서, 에멀젼은 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않음).
소수성 약물 유도체의 제조 방법
본 발명의 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)는 일반적으로 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기술은 특히 본원에 기재된 교시를 고려하여, 관련 당업자에게 쉽게 명확하면서도 접근가능한 것이다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용가능한 다양한 특정 방법을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범주를 한정하고자 하는 의도가 아니며, 또한 그것이 화합물 자체의 범주를 한정하려는 의도가 아니다.
본 발명에 유용한 일부 화합물의 합성은 그의 내용, 특히 화합물 및 합성 실시예에 대한 내용 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO 2006/089207에 개시되어 있다.
본 발명에 유용한 일부 소수성 탁산 유도체는 반응식 1에 나타난 바와 같이 탁산의 2'-히드록실을 개질함으로써 합성될 수 있다. 탁산 (예를 들어, 도세탁셀)을 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 약 1 당량의 반응성 소수성 기 (예를 들어, 벤질 할라이드, 예컨대 벤조일 클로라이드)로 처리하여 바람직한 소수성 탁산 유도체를 제공한다. 별법으로, 탁산을 커플링제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드) 및 임의로 촉매량의 4-피롤리디노피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 약 1 당량의 반응성 소수성 기 (예를 들어, 벤조산)으로 처리하여 바람직한 소수성 탁산 유도체 (예를 들어, 반응식 1에 나타낸 2'-벤조일 도세탁셀)를 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00024
본 발명에 유용한 일부 소수성 탁산 유도체는 반응식 2에 나타난 바와 같이 탁산의 7 위치를 개질함으로써 합성될 수 있다. 7-위치에 소수성 기의 새로운 관능가를 도입하기 위해, 탁산의 2'-히드록실 기의 반응성을 보호기로 차단할 수 있다. 선택적 보호기, 예컨대 트리에틸실릴을 사용할 수 있으며, 이는 산 (예를 들어, 메탄올 중 염산 또는 피리딘 중 플루오르화수소산)으로 처리함으로써 2'-히드록실로부터 용이하게 제거된다. 따라서, 탁산 (예를 들어, 도세탁셀)을 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 (TEA) 또는 피리딘)의 존재 하에 약 1 당량의 클로로트리에틸실란 (TESCl)으로 처리하여, 2'-보호된 히드록실 탁산 (예를 들어, 2'-트리에틸실릴 파클리탁셀)을 우수한 수율로 수득할 수 있다 (반응식 2에 나타난 바와 같음). 별법으로, 다른 보호기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸-옥시카르보닐 유도체를 또한 사용할 수 있으며, 이는 후속적으로 아연 및 산 (예를 들어, 아세트산)으로 처리하여 제거한다.
이어서, 2'-보호된 히드록실을 함유하는 탁산은 본원에 기재된 바와 같은 반응성 소수성 기 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하의 벤조산)로 처리되어, 7 위치에서 개질된 소수성 탁산 유도체를 생성할 수 있다. 2'-보호된 히드록실 (예를 들어, 2'-트리에틸실릴 기)는 (예를 들어, 약산성 조건 하에) 보호기를 제거함으로써 용이하게 탈보호되도록 하여, 목적 생성물을 생성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00025
본 발명에 유용한 일부 소수성 탁산 유도체는 반응식 3에 나타난 바와 같이 탁산의 10-위치를 개질함으로써 합성될 수 있다. 10-위치에 소수성 기의 새로운 관능가를 도입하기 위해, 탁산의 2'-히드록실 기 및 7-히드록실 기 둘 다의 반응성을 보호기에 의해서 차단할 수 있다. 탁산 (예를 들어, 도세탁셀)을 염기 (예컨대 피리딘)의 존재 하에 약 2 당량의 적합한 보호기 (예를 들어, 클로로트리에틸실란 (TESCl))으로 처리하는 경우에, 2중으로 보호된 탁산 (예를 들어, 2',7-비스(트리에틸실릴) 도세탁셀)이 생성될 수 있다. 이 보호된 탁산이 본원에 기재된 바와 같은 반응성 소수성 기 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하의 벤조일 클로라이드/피리딘 또는 벤조산)로 처리되는 경우에, 바람직한 10-아실화 생성물이 수득되며 (예를 들어, 10-아실화), 그로부터 보호기 둘 다가 (예를 들어, 약산성 조건 하에) 쉽게 제거될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00026
2'- 및 7-보호된 탁산을 사용하여, 10-위치에서 아실 관능기로의 추가의 개질을 소수성 기 및 탁산을 연결하기 위한 다양한 관능기 (예를 들어, 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트 등)를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 소수성 기, 예컨대 벤조일이 본 발명의 방법에 따라 실질적으로 임의의 약물 화합물 또는 진단제에 접합되고, 제제화되고 사용될 수 있다. 제약 작용제는 하기 카테고리 및 구체적인 예를 포함한다. 카테고리가 구체적인 예에 의해 제한되는 것을 의도하지 않는다. 당업자는 본원에 제공된 교시를 고려하여, 본 발명에 따른 카테고리에 포함되고 유용한 다수의 다른 화합물을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 생성물을 포함한다.
항암 활성의 측정 방법
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 또는 그의 나노입자 조성물의 항암 활성은, 예를 들어 유도체와 암 세포 배양 조직을 인큐베이션하고, 이어서 배양 조직에서의 세포 성장 억제를 평가함으로써 시험관내 검사할 수 있다. 이러한 시험에 적합한 세포는 뮤린 P388 백혈병, B16 흑색종 및 루이스 폐암 세포, 뿐만 아니라 인간 유방 MCF7, 난소 OVCAR-3, A549 폐암 세포, MX-1 (인간 유방 종양 세포), HT29 (결장암 세포주), HepG2 (간암 세포주) 및 HCT116 (결장암 세포주)를 포함한다. 별법으로, 예를 들어 소수성 약물 유도체 (또는 소수성 약물 유도체를 포함하는 조성물)를 생체내에서 항종양 활성에 대해, 예를 들어 적합한 시험 동물, 예를 들어 누드 마우스에서의 첫 번째 진행성 종양으로 시험할 수 있다. 진행성 종양에 적합한 세포는 시험관내 시험에 대해 상기 기재된 세포, 뿐만 아니라 진행성 종양에 대해 당업계에서 일반적으로 허용된 다른 세포를 포함한다. 후속적으로, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)를 동물에 투여하고; ED50 값, 즉 동물에서 종양 성장의 50％ 억제를 달성하는데 필요한 유도체 (또는 조성물)의 양을 측정하고, 생존율을 측정한다. 통상적으로 당업자는 본원에 기재된 교시가 주어지면, ED50 및 생존값과 같은 인자를 기초로 하여, 특정 암에 대한 적용을 위한 본원에 기재된 특정 화합물 (또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 나노입자 조성물)을 잘 선택할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 나노입자 조성물은 세포 증식 또는 과다증식과 연관된 질환, 예컨대 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환 (예를 들어, 암)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 다발성 골수종, 신세포 암종, 전립선암, 폐암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 난소암, 간암, 신장암, 위암 및 유방암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 변형에서, 증식성 질환에 대해 치료받는 개체는 본원에 기재된 하나 이상의 상태를 갖는 것으로 확인된다. 숙련된 의사가 본원에 기재된 바와 같은 상태를 (예를 들어, 혈액 시험, X-선, CT 스캔, 내시경 검사, 생검 등을 통해) 확인하는 것은 일상적인 일이며, 또한 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 임파절 종대, 기침, 황달, 종창, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등으로 인하여 개체 등에게 의심될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 상태 중 하나 이상에 민감한 것으로 확인되었다. 개체의 감수성은 유전자 프로파일링, 가족력, 병력 (예를 들어, 관련 상태의 외양), 생활방식 또는 습관을 비제한적으로 포함하는, 당업자에게 인식되는 다수의 위험 인자 및/또는 진단학적 접근법 중 임의의 하나 이상을 근거로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 방법 및/또는 조성물은 치료 전 동일한 개체에서 상응하는 증상과 비교하여 또는 방법 및/또는 조성물을 받지 않은 다른 개체의 상응하는 증상과 비교하여, 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 중 임의의 하나 이상 또는 100％ 만큼 증식성 질환 (예를 들어, 암)과 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본 발명은 다음의 조합의 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다: a) 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 포함하는 제1 요법; 및 b) 암을 치료하는데 유용한 제2 요법. 일부 실시양태에서, 제2 요법은 수술, 방사선, 유전자 요법, 면역요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 호르몬 요법, 표적화 요법, 냉동요법, 초음파 요법, 광역학 요법 및/또는 화학요법 (예를 들어, 암을 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물)을 포함한다. 암을 치료하기 위한 하기 참조 및 방법의 기재는 예시적인 것이며, 이 기재가 조합 요법을 사용하여 암을 치료하는 방법에 동등하게 적용되고 이를 포함한다는 것이 이해된다.
투여량 및 투여 방법
개체 (예컨대, 인간)에게 투여되는 본 발명의 조성물의 양은 특정 조성물, 투여 방법, 및 치료하고자 하는 재발성 암의 특정 유형에 따라 다양할 수 있다. 양은 바람직한 유익한 효과를 생성하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 객관적 반응 (예컨대 부분적 반응 또는 완전한 반응)을 초래하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체를 포함하는 조성물)의 양은 개체에서 완전한 반응을 초래하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 개체에서 부분적 반응을 초래하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 단독으로 투여된 조성물의 양은 조성물로 치료된 개체의 인구 중 약 40％, 50％, 60％ 또는 64％ 중 임의의 하나 초과의 전체 반응률을 생성하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은 예를 들어, RECIST 또는 CA-125 수준을 기준으로 하여 결정할 수 있다. 예를 들어, CA-125를 사용하는 경우, 완전한 반응은 치료전 값으로부터 적어도 28일의 정상 범위 값으로 되돌아가는 것으로 규정될 수 있다. 입자 반응은 치료전 값으로부터 50％ 초과의 감소를 지속하는 것으로 규정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체를 포함하는 조성물)의 양은 (예를 들어 RECIST 또는 CA-125 변화에 의해 측정된 바와 같이) 개체의 무진행 생존을 연장하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체를 포함하는 조성물)의 양은 개체의 전체 생존기간을 연장하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 조성물로 치료받은 개체의 인구 중 약 50％, 60％, 70％ 또는 77％ 중 임의의 하나 초과의 임상적 이점을 생성하기에 충분하다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 양은 독성학적 효과 (즉, 독성의 임상적으로 허용할 수 있는 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 조성물이 개체에게 투여될 때 잠재적 부작용이 제어되거나 허용되는 수준이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 동일한 투여 체제에 따른 조성물의 최대 내약 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 MTD의 약 80％, 90％, 95％ 또는 98％ 중 임의의 하나 초과이다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물의 양은, 치료 전의 동일한 대상의 상응하는 종양 크기, 암 세포의 수 또는 종양 성장 속도와 비교하여 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체의 상응하는 활성과 비교하여 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 중 임의의 하나 이상 또는 100％ 만큼 종양의 크기를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 종양의 성장 속도를, 감소시키기에 충분한 양이다. 표준 방법은 정제된 효소, 세포-기반 검정, 동물 모델 또는 인간 시험으로 이 효과, 예컨대 시험관내 검정의 규모를 측정하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 양은 하기 범위 중 임의의 하나에 포함된다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 유효량의 조성물 (예를 들어, 단위 투여 형태) 중 소수성 탁산 유도체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 소수성 탁산 유도체의 농도는 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg/ml 중 임의의 하나를 포함하여, 희석 (약 0.1 mg/ml)되거나 농축 (약 100 mg/ml)된다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체의 농도는 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml 또는 50 mg/ml 중 임의의 하나 이상이다.
나노입자 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 예시적 유효량은 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1080 mg/m2 중 임의의 하나의 소수성 탁산 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 변형에서, 조성물은 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 중 임의의 하나 미만의 소수성 탁산 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 소수성 탁산 유도체의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 소수성 탁산 유도체의 유효량은 하기 범위 중 임의의 하나에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 바람직하게는, 조성물 중 소수성 탁산 유도체의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2 또는 약 140 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀을 포함하는 나노입자는 300 mg/m2 또는 900 mg/m2의 투여량으로 투여되지 않는다.
임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 유효량은 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg 또는 20 mg/kg 중 임의의 하나 이상의 소수성 약물 유도체를 포함한다. 다양한 변형에서, 조성물 중 소수성 탁산 유도체의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 중 임의의 하나 미만의 소수성 탁산 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 나노입자는 60 mg/kg 또는 90 mg/kg의 투여량으로 투여되지 않는다.
예시적 투여 빈도는 중단 없이 매주; 매 4주 중 3회 (주 1회로); 매 3주 중 1회; 매 2주 중 1회; 매 3주 중 2주 (주 1회로) 중 임의의 하나를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 매 2주에 1회, 매 3주에 1회, 매 4주에 1회, 매 6주에 1회 또는 매 8주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 일주일에 약 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월 또는 12개월 중 임의의 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
조성물의 투여는 장기간, 예컨대 약 1개월 내지 최대 약 7년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 또는 84개월 중 임의의 하나 이상의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월 이상의 기간에 걸쳐 투여되며, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이고, 각각의 투여에서 소수성 탁산 유도체의 용량은 약 0.25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 예컨대 약 0.25 mg/m2 내지 약 25 mg/m2 또는 약 25 mg/m2 내지 약 50 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)의 투여량은 3주 스케줄로 주어지는 경우에 5 내지 400 mg/m2의 범위, 또는 1주 스케줄로 주어지는 경우에 5 내지 250 mg/m2의 범위일 수 있다. 예를 들어, 소수성 탁산 유도체의 양은 약 60 내지 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 260 mg/m2)이다.
나노입자 조성물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 다른 예시적 투여 스케줄은 중단 없이 매주 100 mg/m2; 매 4주 중 3 회 (주 1회로) 75 mg/m2; 매 4주 중 3회 (주 1회로) 100 mg/m2; 매 4주 3회 (주 1회로) 125 mg/m2; 매 3주 중 2회 (주 1회로) 125 mg/m2; 중단 없이 매주 130 mg/m2; 매 2주 중 1회 175 mg/m2; 매 2주 중 1회 260 mg/m2; 매 3주 중 1회 260 mg/m2; 매 3주 180 내지 300 mg/m2; 중단 없이 매주 60 내지 175 mg/m2; 1주에 2회 20 내지 150 mg/m2; 및 1주에 2회 150 내지 250 mg/m2 중 임의의 하나를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물의 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단을 기준으로 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에 조성물이 주입되도록 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분 중 임의의 하나 미만의 주입 시간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분의 주입 시간에 걸쳐 투여된다.
주입 속도는 본원에 기재된 나노입자 조성물의 크기 및/또는 용해 프로파일에서 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 보다 짧은 주입 시간은 나노입자 조성물의 혈중 농도를 보다 더 높일 수 있으며, 이는 나노입자를 안정화시키고, 용해를 방지하거나 감소시키고, 나노입자 크기를 유지 및/또는 증가시키는 결과를 초래할 수 있다. 약물, 또는 담체를 갖는 소수성 약물 유도체의 나노입자 형태를 안정화시키고 주입 후 나노입자 크기를 감쇄시키는 것이 효능 (예를 들어, 원하는 수용체 부위, 예컨대 gp60 및/또는 SPARC로의 향상된 전달)을 향상시키고 바람직한 치료 효과로 이어질 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물은 단축된 주입 시간에 걸쳐 개체에 주입된다. 일부 실시양태에서, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 약 30분, 또는 20분, 또는 10분, 또는 7분, 또는 5분, 또는 3분, 또는 2분, 또는 1분 미만 중 임의의 주입 시간에 걸쳐 개체에 주입된다. 일부 실시양태에서, 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 30분 이하, 또는 20분 이하, 또는 10분 이하, 또는 7분 이하, 또는 5분 이하, 또는 3분 이하, 또는 2분 이하, 또는 1분 이하의 주입 시간에 걸쳐 개체에 주입된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 조성물의 일부는 개질되지 않은 약물을 포함한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 조성물은 소수성 약물 유도체를 포함한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 조성물은 약물 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 실시양태의 일부에서, 조성물은 파클리탁셀 또는 도세탁셀 이외의 약물, 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 본원에 기재된 나노입자 조성물은 약 30분의 주입에 걸쳐 개체에 주입되지 않는다. 실시양태의 일부에서, 조성물은 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 실시양태의 일부에서, 조성물은 소수성 파클리탁셀 유도체 또는 소수성 도세탁셀 유도체 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체에서 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)를 포함하는 나노입자의 300 mg/m3 또는 900 mg/m3의 투여량의 주입 속도는 주입 후 1분, 또는 2분, 또는 3분, 또는 5분, 또는 10분, 또는 20분, 또는 30분, 또는 45분, 또는 1시간, 또는 2시간 초과에, 약 5 nm 내지 900 nm, 10 nm 내지 800 nm, 20 nm 내지 700 nm, 30 nm 내지 600 nm, 40 nm 내지 500 nm, 50 nm 내지 250 nm, 75 nm 내지 200 nm 또는 100 nm 내지 150 nm 중 임의의 하나의 평균 직경을 갖는 혈액 중 나노입자를 제공하기에 충분하다.
한 실시양태에서, 약물 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2 또는 약 140 mg/m2의, 소수성 기로 개질되지 않은 약물) 및 담체 단백질을 포함하는 조성물의 유효량을 10분 미만에 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 약물은 탁산 (예를 들어, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)이다. 또 다른 실시양태에서, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 150 내지 약 250 mg/m2으로) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 조성물의 유효량을 5분 미만 (또는 3분 미만 또는 1분 미만)에 (예를 들어, 주입에 의해) 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 임의의 이들 실시양태에서, 방법은 1개월 당 1회, 또는 3주 당 1회, 또는 2주 당 1회, 또는 1주 당 1회, 1주 당 2회, 또는 1주 당 3회 간격으로 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2으로) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 조성물의 유효량을 30분 미만 (또는 20분 미만, 또는 10분 미만, 또는 5분 미만, 또는 2분 미만)에 (예를 들어, 주입에 의해) 개체에게 투여하는 것 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체 (예를 들어, 소수성 파클리탁셀 유도체 또는 소수성 도세탁셀 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)이다. 임의의 실시양태에서, 방법은 1개월 당 1회, 또는 3주 당 1회, 또는 2주 당 1회, 또는 1주 당 1회의 간격으로 수행된다.
한 실시양태에서, 약물 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2 또는 약 140 mg/m2의, 소수성 기로 개질되지 않은 약물) 및 담체 단백질을 포함하는 조성물의 유효량을 10분 이하에 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 약물은 탁산 (예를 들어, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)이다. 또 다른 실시양태에서, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 150 내지 약 250 mg/m2으로) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 조성물의 유효량을 5분 이하 (또는 3분 이하 또는 1분 이하)에 (예를 들어, 주입에 의해) 개체에게 투여하는 것 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 임의의 이러한 실시양태에서, 방법은 1개월 당 1회, 또는 3주 당 1회, 또는 2주 당 1회, 또는 1주 당 1회, 또는 1주 당 2회, 또는 1주 당 3회의 간격으로 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2으로) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 조성물의 유효량을 30분 이하 (또는 20분 이하, 또는 10분 이하, 또는 5분 이하, 또는 2분 이하)에 (예를 들어, 주입에 의해) 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료 방법을 기재한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 소수성 약물 유도체는 소수성 탁산 유도체 (예를 들어, 소수성 파클리탁셀 유도체 또는 소수성 도세탁셀 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물)이다. 임의의 이러한 실시양태에서, 방법은 1개월 당 1회, 또는 3주 당 1회, 또는 2주 당 1회, 또는 1주 당 1회의 간격으로 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체, 예컨대 화합물 1, 2, 3 내지 23 중 임의의 하나 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체 (예를 들어, 인간)에게 비경구로 투여함으로써 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약물, 예컨대 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체 (예를 들어, 인간)에게 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 흡입, 경구, 복강내, 비내, 또는 기관내 투여함으로써 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 복강내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하이다. 다양한 변형에서, 용량 당 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 내지 약 500 mg의 소수성 탁산 유도체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체는 조성물에 함유된 암의 치료를 위한 단지 제약 활성제이다.
본원에 기재된 임의의 조성물은 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 경막내, 경점막 및 경피를 비롯한, 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속 연속 방출 제제를 사용할 수 있다. 본 발명의 한 변형에서, 본 발명의 화합물의 나노입자 (예컨대, 알부민 나노입자)는 경구로, 근육내로, 경피로, 정맥내로, 흡입기 또는 다른 공기로 운반되는 전달 시스템 등을 통한 경로를 비롯한 임의의 허용가능한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 약물-함유 나노입자 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체-함유 나노입자) 조성물은 제2 치료 화합물 및/또는 제2 요법으로 투여될 수 있다. 조성물 및 제2 화합물의 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단을 기반으로 하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 요법은 동시에, 순차적으로 또는 병행적으로 투여된다. 개별적으로 투여되는 경우, 나노입자 조성물 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체-함유 나노입자 조성물) 및 제2 화합물은 다양한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 매주 투여될 수 있는 반면, 제2 화합물은 보다 더 빈번하게 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 탁산 유도체-함유 나노입자 및/또는 제2 화합물의 지속 연속 방출 제제를 사용할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치가 업계에 알려져 있다. 본원에 기재된 투여 배치의 조합을 사용할 수 있다.
메트로놈 요법 체제
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 치료 방법 및 투여 방법을 위한 메트로놈 요법 체제를 제공한다. 예시적 메트로놈 요법 체제 및 메트로놈 요법 체제의 사용을 위한 변형은 하기에 논의되며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 U.S.S.N. 11/359,286 (2006년 2월 21일 출원, 미국 공개공보 제2006/0263434호로 공개됨) (예컨대, 그 중 단락 [0138] 내지 [0157]에 기재됨)에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 1개월 이상의 기간에 걸쳐 투여되며, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이고, 각각의 투여에서의 소수성 탁산 유도체의 용량은 통상적인 투여 체제에 따른 그의 최대 내약 용량의 약 0.25％ 내지 약 25％이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 2개월 이상의 기간에 걸쳐 투여되며, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이고, 각각의 투여에서의 약물 또는 소수성 약물 유도체 (예를 들어, 소수성 탁산 유도체)의 용량은 종래 투여 체제에 따른 그의 최대 내약 용량의 약 1％ 내지 약 20％이다. 일부 실시양태에서, 투여당 소수성 탁산 유도체의 용량은 최대 내약 용량의 약 25％, 24％, 23％, 22％, 20％, 18％, 15％, 14％, 13％, 12％, 11％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 임의의 나노입자 조성물은 일주일에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 중 임의의 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월 또는 12개월 중 임의의 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 또는 84개월 중 임의의 하나 이상의 기간에 걸쳐 투여된다.
<실시예>
실시예는 순수하게 본 발명을 예시하는 것으로, 따라서 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 이는 또한 상기 논의된 본 발명의 상세한 측면 및 변형을 기재한다. 사용된 숫자 (예를 들어 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보장하기 위해 노력했으나 일부 실험적 오차 및 편차를 고려해야만 한다. 달리 지시하지 않으면, 비율은 중량비이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1: 2'-벤조일-도세탁셀 (1)의 제조
Figure pct00027
메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 도세탁셀 (201 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (42 μL, 0.30 mmol), 이어서 벤조일 클로라이드 (29 μL, 0.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : DCM, 1 : 1)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 생성물 (181 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 2: 2'-헥사노일 도세탁셀 (2)의 제조
Figure pct00029
메틸렌 클로라이드 (220 mL) 중 도세탁셀 (2.20 g, 2.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.95 ml, 6.80 mmol), 이어서 헥사노일 클로라이드 (0.38 mL, 2.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (2.00 g, 81％)을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 3: 2'-데카노일-도세탁셀 (3)의 제조
Figure pct00031
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 도세탁셀 (144 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (134 μL, 0.96 mmol), 이이서 데카노일 클로라이드 (37 μL, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 0℃에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (112 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 4: 2'-발레릴-도세탁셀 (4)의 제조
Figure pct00033
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 도세탁셀 (144 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol), 이어서 발레릴 클로라이드 (44 μL, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 0℃에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (100 mg, 62％)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 5: 2'-프로피오닐-도세탁셀 (5)의 제조
Figure pct00035
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 도세탁셀 (195 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol), 이어서 프로피오닐 클로라이드 (20.8 μL, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (100 mg, 48％)을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 6: 2'-벤조일-파클리탁셀 (6)의 제조
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 도세탁셀 (502 mg, 0.62 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (104 μL, 0.74 mmol), 이어서 벤조일 클로라이드 (72 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 TLC는 출발 물질의 소실을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하면서 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/메틸렌 클로라이드, 1/1)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 생성물 (531 mg, 94％)을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 7: 7-벤조일-도세탁셀 (7)의 제조
Figure pct00039
디클로로메탄 중 도세탁셀의 용액을 이미다졸 및 트리에틸실릴 클로라이드와 아르곤 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 2'-트리에틸실릴 도세탁셀을 제조하였다. 메틸렌 클로라이드 중 2'-트리에틸실릴 도세탁셀의 용액을 피리딘 및 벤조일 클로라이드와 아르곤 하에 주위 온도에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 에테르로 희석하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 중간체 2'-트리에틸실릴 7-벤조일 도세탁셀을 제조하였다.
메탄올 중 중간체 2'-트리에틸실릴 7-벤조일 도세탁셀의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 수성 HCl과 혼합하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반시켰다. 에틸 에테르 및 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-벤조일 도세탁셀을 제조하였다.
실시예 8: 10-벤조일 도세탁셀 (8)의 제조
Figure pct00040
디클로로메탄 및 피리딘 중 도세탁셀의 용액을 트리에틸실릴 클로라이드와 아르곤 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 2',7-비스(트리에틸실릴)-도세탁셀을 제조하였다.
메틸렌 클로라이드 중 2',7-비스(트리에틸실릴)-도세탁셀의 용액을 먼저 0℃의 수소화나트륨과 아르곤 하에 실온에서 혼합하고, 이어서 벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 에테르로 희석하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 중간체 2',7-비스(트리에틸실릴)-10-벤조일 도세탁셀을 제조하였다.
메탄올 중 중간체 2',7-비스(트리에틸실릴)-10-벤조일 도세탁셀의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 수성 HCl과 혼합하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 에틸 에테르 및 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10-벤조일 도세탁셀을 제조하였다.
실시예 9: MX-1 (인간 유방 암종) 세포에 대한 시험관내 성장 억제
세포독성 검정은 프로메가(Promega) 셀타이터(CellTiter) 청색 세포 생존율 검정을 이용하여 정량화하였다. 간략하게, 세포 (5000개 세포/웰)를 10％ FBS로 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트 위에 플레이팅하고, 37℃, 습윤화된 5％ CO2 분위기에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 세포를 DMSO 중 다양한 농도의 소수성 탁산 유도체에 노출시키고, 추가로 72시간 동안 배양하였다. 배지 100 uL를 제거하고, 프로메가 셀타이터 청색 시약 20 uL를 각 웰에 첨가하고, 진탕시켜 혼합하였다. 37℃, 습윤화된 5％ CO2 분위기에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 544ex/620em에서 판독하였다. 생성된 형광은 생존 세포의 수에 비례한다. 약물 농도에 대하여 생성된 형광을 플롯팅한 후, IC50을 생성된 비-선형 회귀의 반감기로서 계산하였다. 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00041
실시예 10: 인간 간 마이크로좀에서 소수성 도세탁셀 유도체의 도세탁셀로의 전환
샘플 제조 및 인큐베이션
약물 원액을 DMSO 중 5 mg/mL로 제조하고, 동일한 날에 사용하였다. 마이크로좀을 함유하지 않는 대조군 용액을 위해, 약물 원액을 하기 인큐베이션 혼합물에 스파이크하여 50 ug/mL의 최종 약물 농도 (1％ DMSO 함유)를 얻었다: 83 mM K2HPO4 완충제 (pH 7.4), 13.3 mM MgCl2, 1.3 mM NADP+를 함유하는 NADPH 재생 시스템 (NRS), 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 및 0.05 mM 시트르산나트륨. NADPH 재생 시스템을 함유하지 않는 대조군 용액을 위해, 약물 원액을 하기 인큐베이션 혼합물에 스파이크하여 50 ug/mL의 최종 약물 농도 (1％ DMSO 함유)를 얻었다: 84 mM K2HPO4 완충제 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 12.5 mM 수크로스 및 1 mg/mL 인간 간 마이크로좀 (HLM). 활성 용액을 위해, 약물 원액을 하기 인큐베이션 혼합물에 스파이크하여 50 ug/mL의 최종 약물 농도 (1％ DMSO 함유)를 얻었다: 78 mM K2HPO4 완충제 (pH 7.4), 13.3 mM MgCl2, 1.3 mM NADP+를 함유하는 NADPH 재생 시스템 (NRS), 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 0.05 mM 시트르산나트륨, 12.5 mM 수크로스 및 1 mg/mL HLM. HLM을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다.
HLM을 스파이크하여 반응을 개시하기 전에, 대조군 및 활성 용액을 써모믹서(Thermomixer)에서 약 5분 동안 인큐베이션하였다. 총 샘플 부피는 1 내지 2.5 mL였다. 대조군 및 활성 용액의 분취액을 HPLC 분석을 위해 다양한 시점에 회수하였다. 샘플 회수 전에 바이알을 가볍게 튕겨 간략하게 볼텍싱함으로써, 용액의 균질성을 향상시켰다.
샘플 회수시에, 반응 분취액을 즉시 아세토니트릴 (ACN)로 1:2로 희석하여, 단백질을 침전시키고 효소 반응을 켄칭하였다. 샘플을 볼텍싱하고, 14,000 rpm에서 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 1 mL 오토 샘플러 바이알로 옮기고, HPLC에 주입하였다.
HPLC 조건
HPLC 분리를 시너지 퓨전-RP(Synergi Fusion-RP) 칼럼 (페노메넥스(Phenomenex), 150 x 4.6 mm, 80A, 4 마이크로미터) 및 하기 이동상 구배를 이용하여 달성하였다: 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴; A/B (50:50)으로 출발 (0 → 10분); A/B (10:90)까지 진행 (10 → 30분); A/B (10:90)에서 유지 (30 → 40분); A/B (50:50)으로 회귀 (40분); 실행 중지 (50분). 유량은 1 mL/분이었다. 228 nm에서 검출하였다. 오븐 온도는 35℃에서 유지하였다. 샘플 주입 부피는 20 uL였다. 다양한 소수성 탁산 유도체에 대한 HPLC 체류 시간을 하기 표 2에 요약하였다.
<표 2>
Figure pct00042
결과
인간 간 마이크로좀에서 소수성 탁산 유도체의 시험관내 대사에 의한 도세탁셀의 생성을, HPLC 크로마토그램에서 검출된 도세탁셀의 상대적 피크 영역 (％)에 의해 결정하였다. 도 1에서 각각의 소수성 탁산 유도체에 대해, 생성된 도세탁셀 대 인큐베이션 시간을 플롯팅하였다. 플롯의 비교는 도세탁셀의 생성이 소수성 탁산 유도체의 구조에 의존적임을 나타낸다. 도세탁셀 측쇄 상에 벤조일 치환을 갖는 소수성 탁산 유도체 (화합물-1)에서는 생성된 도세탁셀이 없었다. 그러나, 도세탁셀 측쇄 상에 알킬 치환을 갖는 소수성 탁산 유도체에서는 유의한 양의 도세탁셀이 생성되었다. 알킬 측쇄의 길이는 생성된 도세탁셀 (％)과 연관시킬 수 없었고, 그 대신에 인간 간 마이크로좀에서 2시간 인큐베이션 시에 도세탁셀 생산은 C6 측쇄를 갖는 화합물-2에서 가장 유의하였으며 (약 16％), 약 11％의 매우 유사한 전환율을 갖는 화합물-4 (C5) 및 화합물-3 (C9)이 그 뒤를 이었다. 보다 짧은 (C3) 측쇄를 갖는 화합물-5에 의해서는 훨씬 적은 도세탁셀이 생성되었다. 놀랄 만한 것은 화합물-2가 대사되어 가장 많은 도세탁셀을 생성하였다는 것이다. 이는 측쇄 치환을 기초로 하여 예상하지 못했던 것이다.
소수성 탁산 유도체의 구조에 대한 도세탁셀 생성의 의존성은 가수분해 반응의 원인이 되는 효소의 활성 부위 내부에 적합되는 R 측쇄의 능력과 관련될 수도 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 5가지 도세탁셀 소수성 탁산 유도체 중에서, C6 알킬 치환을 함유하는 화합물-2는 효소의 활성 부위에서 소수성 포켓 내부에 입체화학적으로 가장 잘 적합될 수 있다. 벤조일 기의 단단한 성질이 이것이 소수성 포켓에 진입하는 것을 전적으로 막을 수 있거나, 또는 상기 방향족 에스테르의 상이한 반응성이 효소적 가수분해 반응이 일어나는 것을 막을 수 있다.
실시예 11: 고압 균질화에 의한 2'-벤조일 도세탁셀과 알부민의 나노입자 제조
2'-벤조일 도세탁셀 (실시예 1에서 제조됨) 48.5 mg을 클로로포름-t-부틸 알콜 혼합물 (10.2 : 1) 0.56 mL에 용해시켰다. 용액을 인간 혈청 알부민 용액 (5％, w/v) 10.0 mL에 첨가하였다. 혼합물을 10,000 rpm에서 5분 동안 예비-균질화시켜 (버티스(VirTis) 균질화기, 모델: 템페스트(Tempest) I.Q.) 조 에멀젼을 형성하고, 이어서 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 예비-균질화기의 로터/고정자 어셈블리의 첨단 및 에멀젼 용기를 물 3.0 mL로 세척하고, 세척액을 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 에멀젼을 3 내지 12 패스 동안 재순환시키면서 18,000 내지 20,000 psi에서 유화를 수행하였다. 생성된 계를 회전 증발기로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 40℃에서 감압 하에 (40 mmHg) 10분 동안 신속하게 제거하였다. 생성된 분산액은 반투명했고, 생성된 나노입자의 전형적인 직경은 121.7 ± 1.4 nm (Z-평균, 맬번 제타사이저)인 것으로 밝혀졌다. 분산액은 0.22 μm 주사기 필터 (코스타(Costar), 마이크로스타(μstar), 8110)를 통해 직접적으로 여과가능하였다.
분산액을, 임의의 동결보호제 또는 동결건조보호제를 임의로 첨가하거나 첨가하지 않고 48시간 동안 추가로 동결건조시켰다. 생성된 케이크는 멸균된 물 또는 염수를 첨가하여 원래의 분산액으로 용이하게 재구성할 수 있었다. 재구성 후의 입자 크기는 동결건조 이전과 동일하였다.
실시예 12: 고압 균질화에 의한 2'-O-헥사노일도세탁셀과 알부민의 나노입자 제조
2'-O-헥사노일도세탁셀 64.9 mg을 클로로포름-t-부탄올 (10.2:1, v/v) 0.56 mL에 용해시켰다. 이어서, 용액을 5％ (w/v) HSA 용액 15 mL에 첨가하였다. 혼합물을 10,000 rpm에서 5분 동안 예비-균질화시켜 (버티스 균질화기 모델 템페스트 I.Q.) 조 에멀젼을 형성하고, 이어서 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 예비-균질화기의 로터/고정자 어셈블리의 첨단 및 에멀젼 용기를 5％ (w/v) HSA 용액 3.0 mL로 세척하고, 세척액을 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 에멀젼을 3 내지 12 패스 동안 재순환시키면서 18,000 내지 20,000 psi에서 유화를 수행하였다. 생성된 계를 회전 증발기로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 40℃에서 감압 하에 (40 mmHg) 10분 동안 신속하게 제거하였다. 생성된 현탁액을 WFI를 이용하여 20 mL로 만들고, 이어서 현미경적으로 특성화하고, 크기를 측정하였다. 현미경적으로 현탁액 크기는 입자를 관찰하기 어려울 만큼 작았다. 현탁액은 0.8 μm를 통해 여과가능하였고, 여과된 조성물의 크기는 95 nm였다.
실시예 13.1: 2'-O-헥사노일도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약 제제의 제조
실시예 12에서와 같이 기재된 방법에 의해 4개의 분리된 배치로 제조한 0.8 μm 조성물 약 100 mL를 0.45 μm 1000 mL-크기 스테리-컵(Steri-cup)을 통해 여과하였다. 전체 조성물을 1개의 상기 필터를 통해 여과하였다. 여과된 조성물을 5 mL의 충전 부피로 20-mL 혈청 바이알로 옮기고, 본질적으로 25℃에서 840분 동안 1차 건조시키고 30℃에서 480분 동안 2차 건조시키는 프로토콜에 따라 동결건조시켰다. 그 결과, 백색 내지 회백색의 우수한 케이크가 생성되었다. 동결건조된 케이크는 0.9％ (w/v) 염수를 이용하여 2분 미만 동안에 청색빛 반투명 용액으로 재구성가능하였다. 입자의 크기는 107 nm였다. 상기 재구성된 조성물은 4℃에서 24시간 동안 그의 완전성을 유지하였다. 4℃에서 24시간 동안 저장한 후, 입자의 크기는 108 nm였고, 크기 분포에서 어떠한 평가가능한 변화도 없었다.
실시예 13.2: 2'-O-헥사노일도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약 제제의 제조
본 연구의 첨가제는 주사가능한 부형제, 즉 장성 조절제, NaCl 및 d-만니톨로부터 선택하였다. 실시예 12에서와 같이 기재된 방법에 의해 제조한 0.8 μm 조성물 약 20 mL를 0.45 μm 주사기 필터로 여과하였다. 0.45 μm 여과된 조성물을 각각 20 mL의 2개의 개별 분량으로 나누었다. 한 분량에 d-만니톨을 5％ (w/v)의 농도로 첨가하고, 다른 분량에 NaCl을 150 mM의 농도를 갖도록 첨가하였다. d-만니톨 및 염화나트륨 함유 조성물을 5 mL의 충전 부피로 20-mL 혈청 바이알로 옮기고, 본질적으로 25℃에서 840분 동안 1차 건조시키고 30℃에서 480분 동안 2차 건조시키는 프로토콜에 따라 동결건조시켰다. 그 결과, 백색 내지 회백색의 우수한 케이크가 생성되었다. 동결건조된 케이크는 WFI를 이용하여 2분 미만 동안에 청색빛 반투명 용액으로 재구성가능하였다. 재구성된 조성물은 4℃에서 24시간 동안 그의 완전성을 유지하였다. 동결건조 전후 및 저장시에, 크기 및 크기 분포에서 어떠한 평가가능한 변화도 없었다.
실시예 13.3: 2'-O-헥사노일도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약 제제의 제조
본 실시예는 조성물 입자 크기가 100 nm 미만이고 여과성 및 회수율이 높은, 2'-O-헥사노일도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약 제제의 제조를 설명한다. 하기 파라미터에서 조성물의 8개 배치를 제조하였고, 이들의 특성을 표 형태 (표 3)로 모아두었다. 입자 크기 분포를, 예를 들어 도 8에 나타내었다.
HSA 농도 = 5％ (w/v); 클로로포름:t-부틸 알콜 = 10.2:1; 유기 용매 ％ = 3.6; 배치 크기 = 22.5 mL; HSA:약물 = 9 내지 10.
<표 3>
Figure pct00043
표 3의 모든 0.45 μm 여과된 조성물을 함께 혼합하였다. 혼합된 조성물의 총 부피는 약 150 mL였고, 이를 1개의 250-mL 크기 스테리-컵 (0.22 μm 포어 크기)을 통해 여과할 수 있었다. 모든 이들 조성물을 4 mL 충전 부피로 34개의 20-mL 혈청 바이알에 넣었다. 조성물은 입자 크기에서의 어떠한 평가가능한 변화도 없이 동결건조 및 재구성되었다.
실시예 14: 나노입자 안정성
취급 및 수송 프로토콜을 확립하기 위해, 동결건조된 2'-O-헥사노일도세탁셀/알부민 조성물의 안정성을 2 내지 8℃, 실온 및 40℃에서 저장시에 평가하여, 가속 조건 하에서의 저장 온도/저장 수명을 확립하고 가능한 분해 생성물을 확인하였다. 2 내지 8℃ 및 RT에서의 재구성 안정성 평가를 또한 수행하여, 사용중 저장 수명을 확립하였다. 육안 관찰, 재구성 시간, pH, RP-HPLC (효능 및 분해 (％)에 대해), 맬번 나노사이저에 의한 입자 크기를 측정하여, 알부민 함유 제제의 완전성 및 안정성을 확인하였다. 제제는 케이크 외관, 재구성 능력, 크기 및 크기 분포의 측면에서 3개월 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 상기 연구의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
<표 4>
Figure pct00044
실시예 15: 고압 균질화에 의한 2'-벤조일파클리탁셀의 나노입자 제조
2'-벤조일파클리탁셀 57.6 mg을 클로로포름-에틸 알콜 혼합물 (9:1, v/v) 0.6 mL에 용해시켰다. 용액을 인간 혈청 알부민 용액 (3％, w/v) 12.0 mL에 첨가하였다. 혼합물을 10000 rpm에서 5분 동안 예비-균질화시켜 조 에멀젼을 형성하고, 이어서 고압 균질화기로 옮겼다. 에멀젼을 3 내지 10 패스 동안 재순환시키면서 18,000 내지 20,000 psi에서 유화를 수행하였다. 균질화된 에멀젼을 회전 증발기의 500 mL 플라스크에 옮기고, 클로로포름 및 에틸 알콜을 40℃에서 감압 하에 (40 mmHg) 20분 동안 신속하게 제거하였다. 생성된 분산액은 청색빛 반투명 용액이었다. 생성된 2'-벤조일파클리탁셀 나노입자의 직경은 86.7 ± 3.1 nm (Z-평균, 맬번 제타사이저)인 것으로 밝혀졌다. 분산액은 0.22 μm 주사기 필터 (코스타, 마이크로스타, 8110)를 통해 직접적으로 여과가능하였고, 나노입자의 크기는 61.1 ± 0.2 nm였다. 분산액을, 임의의 동결보호제 또는 동결건조보호제를 임의로 첨가하거나 첨가하지 않고 추가로 동결건조시켰다. 생성된 케이크는 멸균된 물 또는 염수를 첨가하여 원래의 분산액으로 용이하게 재구성할 수 있었다. 재구성 후의 입자 크기는 동결건조 이전과 동일하였다.
실시예 16: 2'-O-헥사노일도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약 제제의 최대 내약 용량 (MTD)
마우스에게 15, 30, 60, 90, 120 및 150 mg/kg의 염수 (대조군) 또는 Nab-2 (실시예 12에서 제조된 2'-헥사노일도세탁셀의 나노입자)를 정맥내로 제1, 5 및 9일에 (q4dx3) 투여하였다. 사망률 대 용량을 S자형 방정식을 이용하여 적합시키고, 도 7에 나타내었다. Nab-2 제제는 q4dx3 스케줄 상에서 LD10=61 mg/kg 및 LD50=113 mg/kg으로 내약성이 우수하였다.
실시예 17: 유방암 이종이식에 대한 Nab-2 (실시예 12에서 제조된 2'-헥사노일도세탁셀의 나노입자)의 항암 활성
암컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리 근처에 10x106개 MDA-MB-231 세포를 피하 이식하였다. 11일 후, 군 내에서 10마리의 종양-보유 마우스 (평균 종양 크기 = 126 mm3)를 q4dx3 스케줄 상에서 염수 또는 다양한 용량 (60, 90 및 120 mg/kg)의 Nab-2 (실시예 12에서 제조됨) 또는 탁소테레® 15 mg/kg을 정맥내로 투여하여 처리하였다. 종양 치수 및 동물 체중을 매주 2회 기록하였다.
MDA-MB-231 유방암 모델에서, 처리된 대조군 동물의 종양은 10마리 중 9마리의 마우스에서 평가 크기로 잘 성장하였다 (1회의 종양 2배 증가를 달성하기 위한 중위 시간이 12.2일임) (도 2a; 값은 평균 ± SEM임). 1.3％의 최대 평균 체중 손실이 관찰되었다 (도 2b; 값은 평균 ± SEM임). Nab-2로 처리하는 것은 MDA-MB-231 인간 유방 종양의 성장을 효과적으로 지연시켰다 (각각 120, 90 및 60 mg/kg/주사의 투여량에서 83.1, 80.7 및 >84.8일의 T-C 값을 가지며, 비히클 대조군과 비교하여 >96％의 종양 성장 억제를 가짐 (염수 대조군에 대하여, P < 0.0001, ANOVA 통계치)). Nab-2는 시험된 가장 높은 투여량인 120 mg/kg/주사에서는 내약성이 없었고, 현저한 종양 성장 억제에도 불구하고 50％ 사망률을 유발하였다. 90 및 60 mg/kg/주사의 투여량에서 Nab-2로 처리하는 것은 내약성이 우수하였다 (각각 5％ 및 3％의 최대 평균 체중 손실을 보임). MDA-MB-231 모델에서, 탁소테레®는 15 mg/kg/주사의 투여량에서 내약성이 있었다 (3.3％의 최대 평균 체중 손실을 보임). 탁소테레®는 MDA-MB-231 유방 종양의 성장을 지연시키고 (49.5일의 T-C값을 가짐), 종양 성장을 88％만큼 감소시켰다 (염수 대조군에 대하여, P < 0.0001). 탁소테레® 처리된 동물 및 Nab-2 처리된 동물 사이에서 종양 성장 억제에서는 어떠한 유의차도 없었으나, 동일독성 용량 수준에서 30 내지 40％의 종양 퇴행률의 탁월한 항-종양 효능이 Nab-2를 이용하여 달성되었다 (표 5a 참조).
<표 5a>
Figure pct00045
실시예 18: 폐암 이종이식에 대한 Nab-2 (실시예 12에서 제조된 2'-헥사노일도세탁셀의 나노입자)의 항암 활성.
폐암에 대한 Nab-2의 효능을 결정하기 위해, 수컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리 근처에 1x106개 H358 세포를 피하 이식하였다. 11일 후, 군 내에서 7 또는 9마리의 종양-보유 마우스 (평균 종양 크기 = 422 mm3)를 q4dx3 스케줄 상에서 염수 또는 Nab-2 60 mg/kg 또는 탁소테레® 10 mg/kg을 정맥내로 투여하여 처리하였다. 종양 치수 및 동물 체중을 매주 2회 기록하였다.
H358 인간 비소세포 폐암 모델에서, 60 mg/kg의 Nab-2는 내약성이 우수하였고 (9.1％의 최대 평균 체중 손실을 보임), 종양 성장을 53％만큼 감소시켰다 (염수 대조군에 대하여, P < 0.001; 도 3 (값은 평균 ± SEM임) 및 표 6a). 90 mg/kg의 Nab-2는 100％의 사망률을 초래하였고, 10 mg/kg의 탁소테레®는 종양 성장을 93％만큼 감소시키기는 하였으나 (염수 대조군에 대하여, P < 0.001) 57％의 사망률을 유발하였다. 탁소테레®와는 달리, 60 mg/kg 용량 수준의 Nab-2는 9마리 중 6마리의 동물에서 최소 독성으로 부분적 종양 퇴행을 유발하였다.
<표 6a>
Figure pct00046
실시예 19: 결장직장암 이종이식에 대한 Nab-2 (실시예 12에서 제조된 2'-헥사노일도세탁셀의 나노입자)의 항암 활성.
결장직장암에 대한 Nab-2의 효능을 결정하기 위해 2가지의 별도의 연구를 수행하였다.
연구 번호 CA-AB-6에서, 수컷 누드 마우스의 오른쪽 및 왼쪽 양측 옆구리에 1x106개 HT29를 피하 이식하였다. 15일 후, 군 내에서 3마리의 종양-보유 마우스 (평균 종양 크기 = 143 mm3)를 q4dx3 스케줄 상에서 염수 또는 Nab-2 90 mg/kg 또는 Nab-도세탁셀 22 mg/kg을 정맥내로 투여하여 처리하였다. 종양 치수 및 동물 체중을 매주 3회 기록하였다.
연구 번호 ABS-18에서, 수컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리 근처에 1x106개 HT29 세포를 피하 이식하였다. 11일 후, 군 내에서 10마리의 종양-보유 마우스 (평균 종양 크기 = 186 mm3)를 q4dx3 스케줄 상에서 염수 또는 Nab-2 60 및 90 mg/kg 또는 탁소테레® 15 mg/kg을 정맥내로 투여하여 처리하였다. 종양 치수 및 동물 체중을 매주 2회 기록하였다.
HT29 결장 종양 이종이식 (연구 번호 ABS-18 및 CA-AB-6)에서, Nab-2는 60 및 90 mg/kg의 용량 수준에서 현저한 종양 성장 억제 (95 내지 99％) 및 종양 성장 지연을 유도하였다 (염수 대조군에 대하여, P < 0.0001; 도 4 내지 6 (값은 평균 ± SEM임) 및 표 5b). 부분적 종양 퇴행이 Nab-2 90 또는 60 mg/kg으로 처리된 종양-보유 마우스 10마리 중 9마리에서 발생하였다 (11.6％의 최대 평균 체중 손실을 보임) (ABS-18). 90 mg/kg 용량 수준에서, 1마리의 동물이 사망하였고, 1마리를 안락사시켰다. 동일한 실험 조건 하에서, 15 mg/kg의 탁소테레®는 94％의 TGI 및 19％의 체중 손실을 유발하였다.
<표 5b>
Figure pct00047
HT29 결장 종양 모델에서 Nab-2, Nab-도세탁셀 및 탁소테레®를 이용한 상대적 효능 연구 (연구 번호 CA-AB-6)는 Nab-도세탁셀 및 탁소테레®의 용량-제한 독성을 밝혀내었다 (86％ 내지 91％의 TGI (염수 대조군에 대하여, P < 0.01)에도 불구하고 27％의 평균 체중 손실을 보임). 대조적으로, 90 mg/kg 용량 수준의 Nab-2는 19％의 최대 체중 손실과 함께 완전한 종양 퇴행을 유발하였다 (염수 대조군에 대하여, P < 0.0001). 따라서, Nab-2와는 달리, HT-29 결장 종양 모델에서 탁소테레® 및 Nab-도세탁셀은 둘 다 이들의 MTD에서 부분적인 종양 퇴행도 완전한 종양 퇴행도 유발하지 않았지만 현저한 체중 손실을 야기하였다.
실시예 20: 원숭이에서 Nab-2의 약동학 및 안전성
물질 및 방법
초기 용량 투여일을 연구 제1일로 지정하고, 이후의 날들을 연속적으로 넘버링하였다. 초기 용량 투여 전의 연구일은 제-1일로서의 순응 최종일을 기준으로 연속적으로 넘버링하였다.
알부민에 대해 어떠한 사전 노출도 가지지 않은 것으로 확인된 3마리의 감작 수컷 시노몰구스 원숭이를 하기 나타낸 표 6b에 명시된 바와 같이 용량 군에 할당하였다. 동물들은 연구 개시에 체중이 5.4 내지 6.7 kg이었고, 연령이 4 내지 7세였다.
<표 6b>
Figure pct00048
모든 동물에게 매주 1회, 제1, 8 및 15일에 투여하였다. 30분 정맥내 주입을 통해, 군 3 및 4의 동물에게 각각 5 및 10 mg/kg의 Nab-2 (로트: ABI139-2-83)를 투여하고, 군 5 동물에게 20, 10 및 10 mg/kg (각각 제1, 8 및 15일에)의 Nab-2를 투여하였다. 임상 관찰을 매일 2회 수행하고, 체중을 연구 전체에 걸쳐 매주 기록하였다. 약동학 분석을 위한 일련의 혈액 샘플을 제1 및 15일에 군 1 동물에 대해 8개 시점에, 및 군 3, 4 및 5에 대해 9개 시점에 수집하였다.
결과 및 결론
군 3 및 4 동물의 체중 또는 임상 관찰에서는 어떠한 처리-관련 효과도 발견되지 않았다. 일반적으로, Nab-2 시험 품목은 경구 및 정맥내 반복 용량 투여 둘 모두 이후에 내약성이 우수하였다. Nab-2 시험 품목은 5 및 10 mg/kg의 정맥내 투여 이후에 내약성이 우수하였다.
대조적으로, 20 mg/kg의 Nab-2의 단일 IV 용량 투여 (군 5)는 유해 임상 징후 및 체중 감소를 초래하였다. 이러한 이유로, 상기 동물에 대한 용량 수준을 제8 및 15일의 투여에 대해 10 mg/kg으로 감소시켰다. 군 5 동물에서의 유해 임상 관찰은 구토, 혈액성, 점액성, 연성 및 액체 분변, 및 식욕부진을 포함하였다. 제7일에, 군 5 동물은 드러눕는 것으로 관찰되었고, 제17일에는 웅크린 자세를 보여주었다. 식욕부진 및 전반적인 상태의 쇠약은 제7일까지 체중의 대략 7％ 손실 (투여전 체중 측정치와 비교하여) 및 제15일까지 투여전 체중의 대략 15％ 손실과 관련되었다.
분석물 및 PK 분석을 각각 하기 표 7 및 8에 나타내었다. Nab-2는 3.0 내지 3.7시간의 말단 반감기 및 0.083시간 (최초 수집 시점)에서의 Tmax로 혈중 파괴를 나타내었다. Nab-2 및 그의 대사물 (도세탁셀)은 Cmax 및 AUC에서 용량 비례 증가를 나타내었다. 화합물 2는 넓은 부피 분포를 나타내었다 (7 내지 11 L/kg의 Vz를 가짐). 대사물 전환율 (도세탁셀 AUC inf / 화합물 2 AUC inf의 비율)은 4.8 내지 5.9％였다.
이들 데이터는 Nab-2가 10 mg/kg 또는 120 mg/m2에서 용량 비례 PK로 안전하게 투여될 수 있음을 명백하게 보여준다. 화합물 2는 4.8 내지 5.9％의 전환율로 도세탁셀을 생성하는 것으로 나타났다.
<표 7>
Figure pct00049
<표 8>
Figure pct00050
실시예 21: Nab-2 및 Nab-도세탁셀의 용해 프로파일
용해 실험을 Nab-2와 Nab-도세탁셀에 대해 수행하였다 (Nab-2 및 Nab-도세탁셀에 대해 각각 표 9/도 9 및 표 10/도 10 참조). Nab-2의 입자는 시험된 최저 농도 (5 ug/mL)에서 무손상으로 남아있었다. 대조적으로, Nab-도세탁셀은 빠르게 알부민-약물 복합체로 파괴되었다 (100 ug/mL에서 어떠한 검출가능한 나노입자도 없음) (안정성에서 20배의 차이). 상응하게, EC50 (용해 프로파일의 절반 지점)은 Nab-2에 대해 103 ug/mL 및 Nab-도세탁셀에 대해 230 ug/mL (도 11) (2배 차이)였다. EC90 (90％ 용해)는 Nab-2에 대해 16 ug/ml 및 Nab-도세탁셀에 대해 121 ug/ml (7.6배 차이)였다. Nab-2 및 Nab-도세탁셀에 대한 정규화된 용해 곡선을 도 11에 나타내었다.
<표 9>
Figure pct00051
<표 10>
Figure pct00052
실시예 22: Nab-파클리탁셀의 용해 프로파일
Nab-파클리탁셀 (아브락산; 100 mg)을 20 mL의 0.9％ 염화나트륨 관류로 재구성하여, 포장 삽입물에 규정된 바와 같은 파클리탁셀의 현탁액 (5 mg/mL)을 수득하였다. 아브락산의 나노입자 크기를 맬번 제타사이저 3000을 사용하여 준탄성 레이저 광 산란 (DLS)에 의해 측정하였다. 제타 전위를 맬번 제타사이저 3000을 사용하여 측정하였다. 아브락산 나노입자를 투과 전자 현미경검사 (TEM) 및 초저온-TEM에 의해 특성화하였다. 파클리탁셀 및 Nab-파클리탁셀을 X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 130 nm의 나노입자 평균 크기가 TEM 및 DLS에 의해 결정되었다. XRD 연구에 의해 나노입자의 파클리탁셀은 비결정질, 무정형, 및 용이하게 생체이용가능한 상태에 있는 것으로 결정되었다. 희석시, Nab-파클리탁셀 나노입자는 천연 알부민과 유사한 크기를 갖는 가용성 알부민-파클리탁셀 복합체로 빠르게 해리되었다. 결과를 도 12 내지 14에 나타내었다.
시험관내 용해 연구를 위해, Nab-파클리탁셀 현탁액 (0.9％ 염화나트륨 용액 중 5 mg/mL)을 모조 혈장 (5％ HSA), 돼지 혈장 및 돼지 전혈에 다양한 농도로 희석하였다. 돼지 혈액을 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈장으로 가공하였다. 입자 크기를 맬번 제타사이저 3000을 사용하여 DLS에 의해 측정하였다. 돼지 전혈에의 용해를 위해, Nab-파클리탁셀을 함유하는 새로운 시트레이트 항응고화 돼지 전혈을 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였고, 이는 아브락산 나노입자의 침강을 유발하지 않으면서 혈액의 세포 성분의 완전한 제거를 가능케 하였다. 입자 크기를 DLS에 의해 아브락산의 다양한 농도에 걸쳐 결정하였다. 시험관내 용해 연구에 의해 Nab-파클리탁셀 나노입자가 신속하게 용해될 하기 임계 농도를 결정하였다: 모조 혈장 중 50 내지 60 ㎍/mL, 돼지 혈장 중 100 ㎍/mL, 및 돼지 전혈 중 150 ㎍/mL. 결과를 도 15 내지 17에 나타내었다.
생체내 용해 연구를 위해, 유카탄 미니 돼지에게 Nab-파클리탁셀 300 mg/m2 (최대 내약 용량, MTD) 또는 900 mg/m2을 귀 정맥 주입을 통해 30분에 걸쳐 투여함으로써 수용시켰다. 2벌의 시트레이트 항응고화 혈액 샘플을 주입 전 및 지시된 시점에 대정맥 (300 mg/m2) 또는 반대측 경정맥 (900 mg/m2)으로부터 수득하였다. 혈액 샘플을 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈장을 수득하고, 맬번 제타사이저 3000을 사용하여 DLS에 의해 입자 크기를 분석하고, HPLC에 의해 혈중 파클리탁셀 농도를 분석하였다. 생체내에서, 300 mg/m2 (MTD) 또는 900 mg/m2의 Nab-파클리탁셀 주입 이후의 순환에서 파클리탁셀의 최고 농도는 각각 10.5 및 31.4 ㎍/mL로, 용해 임계보다 훨씬 낮았다. 그 결과로, 어떠한 시점에 Nab-파클리탁셀 투여를 수용한 돼지의 혈액 샘플로부터도 나노입자는 검출되지 않았다. 결과를 도 18에 나타내었다.
실시예 23: 2'-헥사노일 도세탁셀의 조직 분포
종양 보유 (HT29) 마우스에게 Nab-2 (Nab 2'-헥사노일 도세탁셀) 90 mg/kg을 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 동물을 24시간째에 희생시키고, 다양한 조직을 LC/MS/MS를 이용하여 2'-헥사노일 도세탁셀, 도세탁셀 및 다른 대사물의 존재에 대해 분석하였다. 다른 기관에 비하여 종양에서, 주요 대사물인 도세탁셀의 대부분의 농도가 발견되었다. 결과를 도 19에 나타내었다.

Claims (77)

  1. 소수성 탁산 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 소수성 탁산 유도체가 탁산 전구약물인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 단백질이 알부민인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 알부민이 인간 혈청 알부민인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 단백질을 나노입자 형태 및 비-나노입자 형태 2가지 모두로 포함하며, 여기서 상기 담체 단백질 중 약 25％ 미만이 나노입자 형태로 있는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 미만인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 100 nm 미만인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 80％ 초과가 약 100 nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 90％ 초과가 약 100 nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 탁산 유도체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물인 조성물.
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 -OtBu이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 소수성 기이고; 여기서
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 H가 아니되;
    단, R1이 페닐이고 R2, R3 및 R5가 각각 H인 경우에, R4는 아세틸 잔기가 아니다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 탁산 유도체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물인 조성물.
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 -OtBu이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C(O)R6이고;
    각각의 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이고; 여기서
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 H가 아니되;
    단, R1이 페닐이고 R2, R3 및 R5가 각각 H인 경우에, R4는 아세틸 잔기가 아니다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 페닐인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, R1이 -OtBu인 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐, -C1-C15 알키닐, -C1-C15 시클로알킬, -C1-C15 시클로알킬-알킬, 아릴, 5 내지 7원 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기인 조성물.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기인 조성물.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  18. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸인 조성물.
  19. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 아릴인 조성물.
  20. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 페닐인 조성물.
  21. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  22. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 비치환된 -C1-C10 알킬인 조성물.
  23. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -CH3인 조성물.
  24. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -CH2CH3인 조성물.
  25. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)2CH3인 조성물.
  26. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)3CH3인 조성물.
  27. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)4CH3인 조성물.
  28. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)5CH3인 조성물.
  29. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)6CH3인 조성물.
  30. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)7CH3인 조성물.
  31. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -(CH2)8CH3인 조성물.
  32. 제11항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5 중 단 하나만이 H가 아닌 것인 조성물.
  33. 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H가 아닌 것인 조성물.
  34. 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H가 아닌 것인 조성물.
  35. 제11항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H가 아닌 것인 조성물.
  36. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H가 아닌 것인 조성물.
  37. 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아세틸 잔기이고, R2, R3 및 R5 중 단 하나만이 H가 아닌 것인 조성물.
  38. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 탁산 유도체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물인 조성물.
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R2는 -C(O)R6이고;
    R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기이다.
  39. 제38항에 있어서, R6이 -C1-C15 알킬, -C1-C15 알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 잔기인 조성물.
  40. 제38항에 있어서, R6이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  41. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 아릴 또는 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  42. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 페닐 또는 비치환된 메틸인 조성물.
  43. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 아릴인 조성물.
  44. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 페닐인 조성물.
  45. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 -C1-C15 알킬인 조성물.
  46. 제38항에 있어서, R6이 비치환된 -C1-C10 알킬인 조성물.
  47. 제38항에 있어서, R6이 -(CH2)3CH3인 조성물.
  48. 제38항에 있어서, R6이 -(CH2)4CH3인 조성물.
  49. 제38항에 있어서, R6이 -(CH2)5CH3인 조성물.
  50. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 탁산 유도체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물인 조성물.
    Figure pct00056
  51. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의한 37도에서 5％ HSA중에서의 용해 연구에서 나노입자가 10 ug/ml에서 약 20 nm 초과의 크기를 갖는 것인 조성물.
  52. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의한 37도에서 5％ HSA중에서의 용해 연구에서 나노입자가 50 ug/ml에서 약 30 nm 초과의 크기를 갖는 것인 조성물.
  53. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의해 37도에서 5％ HSA 중에서 측정시 나노입자가 하기 용해 프로파일: a) 200 ug/ml에서 약 50 nm 초과; b) 100 ug/ml에서 약 40 nm 초과; 및 c) 10 ug/ml에서 약 20 nm 초과 중 하나 이상을 나타내는 것인 조성물.
  54. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의해 37도에서 5％ HSA 중에서 측정시 나노입자가 하기 용해 프로파일: a) 400 ug/ml에서 약 60 nm 초과; b) 200 ug/ml에서 약 50 nm 초과; c) 100 ug/ml에서 약 40 nm 초과; d) 10 ug/ml에서 약 20 nm 초과; e) 5 ug/ml에서 약 20 nm 초과 중 하나 이상을 나타내는 것인 조성물.
  55. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 5％ HSA 중에서 측정시 용해 프로파일의 EC50이, 동일한 나노입자 제제에서 비변형된 탁산에 대한 EC50의 약 25％ 미만인 조성물.
  56. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 영장류에 투여시 투여 후 약 0.05시간 내지 약 0.3시간 사이에 혈중 Cmax를 나타내는 것인 조성물.
  57. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 영장류에 투여시 약 1시간 내지 약 5시간의 말단 반감기의 혈중 파괴를 나타내는 것인 조성물.
  58. 개체에 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환의 치료 방법.
  59. 제58항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 신세포 암종, 전립선암, 폐암, 흑색종, 결장암, 난소암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
  64. 제59항에 있어서, 암이 결장암인 방법.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 비경구로 투여하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 조성물을 정맥내로 투여하는 방법.
  67. (a) 소수성 탁산 유도체를 위한 유기 용매 및 소수성 탁산 유도체를 위한 알콜 용매에 용해된 소수성 탁산 유도체의 적어도 일부를 포함하는 나노액적을 포함하는 제1 상, 및 (b) 물 및 생체적합성 중합체를 포함하는 제2 상을 포함하며 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 소수성 탁산 유도체를 포함하는 에멀젼.
  68. 소수성 약물 유도체 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 담체 단백질이 알부민인 조성물.
  70. 개체에 약물 및 담체 단백질을 포함하는 조성물의 유효량을 10분 이내에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환의 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, 약물이 탁산인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
  73. 제71항에 있어서, 약물을 주입에 의해 5분 이내에 투여하는 방법.
  74. 제70항에 있어서, 약물이 소수성 탁산 유도체인 방법.
  75. 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 하나 이상의 조성물의 용도.
  76. 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 하나 이상의 조성물의 용도.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 증식성 질환이 암인 용도.
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