CN105012251A - 注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂及制备方法,利用物理因素,通过将白蛋白加热到一定温度使其空间结构展开,与紫杉烷类药物均匀混合后,利用物理因素使其快速降温,将紫杉烷类药物包载或吸附到白蛋白内部或表面,从而制备出可溶性的紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂。本发明在制备紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂过程中未添加有毒的化学交联剂,制备出的注射用紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂在注射过程中能减少对患者血管的刺激,减轻患者在用药时的痛苦;同时避免交联剂在生物体内释放的有毒残基对机体的损伤。本发明使更多的紫杉烷类药物被动靶向聚集于肿瘤组织部位,从而提高紫杉烷类药物的安全性、稳定性,并能延长药物作用的时间,可降低药物的毒副作用。
Description
技术领域:
本发明属于药物制剂领域,涉及注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法。
背景技术:
恶性肿瘤严重威胁人类的健康,且近年来发病率急剧上升,其治疗难度较大,死亡率仅次于心脑血管疾病,已成为严重地社会问题。虽然各种化学治疗药物不断涌现,但都伴随着严重地免疫系统抑制以及较大的毒副作用。难以提高患者的生存率以及生活质量;
紫杉烷类药物具有较高的抗肿瘤活性,通过强化微管蛋白聚合作用和抑制微管蛋白解聚作用,形成稳定的非功能性微管束,从而抑制细胞的有丝分裂和增殖。但由于其水溶性较低,大大限制了紫杉烷类药物在肿瘤治疗中的应用。因此,寻找安全性高,生物相容性好的药物运输载体成为目前广大科研工作者的主要任务。
白蛋白是一种内源性的蛋白,具有生物可降解,无毒,无抗原性等优点,其分子结构中存在多中药物结合位点,对于不同种类的药物均能有效负载,现以被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于人体,因此白蛋白是一种理想的药物运输载体。
白蛋白载药主要分为两大类,一类是化学偶联的白蛋白载药体系,另一类是物理结合的白蛋白载药体系。化学偶联的白蛋白可以改善药物的要带动力学特征,但结合后形成了新的化学分子。物理结合形式的白蛋白给药体系是一种更为理想的给药模式,将药物分子包裹或吸附在白蛋白纳米粒内部或表面,可以明显提高非水溶性药物在水溶液中(即体内血液循环系统中)的稳定性与溶解度。同时,利用肿瘤组织的透过性增强以及滞留效应(EPR effect)可以使得白蛋白纳米粒载药体系达到靶向给药的目的。
由于白蛋白具有极好的水溶性,制备成纳米粒之后其稳定性较差,因此,戊二醛等交联剂经常被用来作为稳定剂从而得到稳定的纳米颗粒,但戊二醛会非选择性的结合白蛋白表面的氨基位点,在生物体内会释放出醛类残基,对生物体具有显著的毒副作用,因此在一定程度上影响了紫杉烷类药物对肿瘤的杀伤作用。本发明利用物理因素,通过将白蛋白加热到一定温度使其空间结构展开,利用微流控芯片的微流聚焦技术以及切向流技术,使空间结构舒展的白蛋白与紫杉烷类药物均匀混合,之后利用物理因素使其快速降温,将紫杉烷类药物包载或吸附到白蛋白内部或表面,从而制备出粒径均一,分散性好,具有较高药物包封率,安全性高,生物相容性好的,可溶的紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂。
发明内容:
本发明的目的是克服现有白蛋白纳米制备过程中添加过多有毒化学交联剂,导致纳米制剂毒性较大、生物相容性较差的缺陷,提供一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法。
本发明提供的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,由以下组分组成(按份数比):紫杉烷类药物0.1-20份,白蛋白20-70份,离子稳定剂15-60份,冻干骨架剂1-30份。
本发明还提供了一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法,其特征在于包括以下制备步骤:
1)离子稳定剂的配置,配置0.5-25%浓度的离子稳定剂;
2)将紫杉烷类药物加入至无水乙醇中溶解,作为油相;紫杉烷类药物在乙醇中的浓度在1-50mg/ml;
3)取白蛋白以及步骤1)配置的离子稳定剂以1:1-3的比例混合,作为水相;置于40-85℃的水浴锅中孵育;
4)完成孵育后,将水相保持至40-85℃,油相与水相同时以1:2-5的比例的水流进行混合,通过在混合点的挤压,碰撞以及白蛋白与紫杉烷类药物的物理及化学吸附,形成白蛋白与紫杉烷类药物均匀混合的纳米胶束,通过在三通的出口端将液体快速降温至0-10℃,形成稳定的紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂;利用孔径为50KD的中空纤维组件透滤浓缩至紫杉烷类药物的浓度在5-20mg/ml;
5)将步骤4)所得到的溶液浓缩,加入1-30%的常规冻干骨架剂,用0.22um的微孔滤膜过滤,冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
本发明所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,其特征在于:
步骤1)的离子稳定剂选用氯化钾,氯化钠,磷酸二氢钾,磷酸氢二钾,磷酸二氢钠,磷酸二氢钠中的任意一种。
本发明所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,其特征在于:
步骤2)的紫杉烷类药物包括:紫杉醇,多西他赛,卡巴他赛。
本发明所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,其特征在于:步骤3)的白蛋白包括人血清白蛋白,牛血清白蛋白,羊血清白蛋白,驴血清白蛋白,马血清白蛋白,兔血清白蛋白,猪血清白蛋白。
本发明的积极效果在于:
利用物理因素,通过将白蛋白加热到一定温度使其空间结构展开,利用微流控芯片的微流聚焦技术以及切向流技术,使空间结构舒展的白蛋白与紫杉烷类药物均匀混合,之后利用物理因素使其快速降温,将紫杉烷类药物包载或吸附到白蛋白内部或表面,从而制备出粒径均一,分散性好,具有较高药物包封率,安全性高,生物相容性好的,可溶的紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂。本发明在制备紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂过程中未添加有毒的化学交联剂,制备出的注射用紫杉烷类白蛋白纳米粒制剂在注射过程中能减少对患者血管的刺激,减轻患者在用药时的痛苦;同时避免交联剂在生物体内释放的有毒残基对机体的损伤。本发明制备的注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,经生理盐水稀释后的平均粒径在200nm以下,能够很好地利用肿瘤对于纳米粒的增强渗透和滞留效应(EPR效应),使更多的紫杉烷类药物被动靶向聚集于肿瘤组织部位,从而提高紫杉烷类药物的安全性、稳定性,并能延长药物作用的时间,可降低药物的毒副作用。本发明制备方法简单,成本相对较低,生物相容性好,具有良好的应用前景。
附图说明:
图1为本发明中白蛋白纳米粒的透射电子显微镜的图像。
图2为本发明中白蛋白纳米粒在不同溶剂中的稳定性研究。
图3为实施例5中不同浓度的紫杉醇化药组、采用戊二醛作为化学交联剂制备的紫杉醇白蛋白纳米制剂组以及本方法制备的白蛋白纳米冻干制剂对肿瘤细胞的抑制率的探究结果。
图4为实施例6中生理盐水组、紫杉醇化药组、采用戊二醛作为化学交联剂制备的紫杉醇白蛋白纳米制剂组以及微流控芯片制备的白蛋白纳米冻干制剂对荷瘤裸鼠作用的体内肿瘤生长曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不限于此。
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,所述试剂盒材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1.紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂的制备。
(1)取20ml事先配制0.5%的氯化钾溶液,与8ml人血白蛋白混合均匀,共同置于50℃水浴锅里孵育,作为水相。
(2)准确称取200mg紫杉醇溶于10ml的乙醇中,浓度为20mg/ml,作为油相。
(3)将步骤(1)中孵育水相利用蠕动泵经热交换器保持50℃,同时步骤(2)中的油相也在蠕动泵的作用下,以水相:油相泵速=2.5:1的比例同时进入微流控装置的三通结构,在三通的出口端将混合的液体快速降温至0-10℃。
(4)将步骤(3)所得到的溶液利用中空纤维组件进行透虑浓缩,加入1000mg甘露醇,用0.22um的微孔滤膜过滤后,得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂的浓缩液,取一定量稀释进行粒径测定,平均粒径129nm,将其冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
实施例2.紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂的制备。
(1)取20ml事先配制5%的氯化钾溶液,与8ml人血白蛋白混合均匀,共同置于50℃水浴锅里孵育,作为水相。
(2)准确称取300mg紫杉醇溶于10ml的乙醇中,浓度为30mg/ml,作为油相。
(3)将步骤(1)中孵育水相利用蠕动泵经热交换器保持70℃,同时步骤(2)中的油相也在蠕动泵的作用下,以水相:油相泵速=2.5:1的比例同时进入微流控装置的三通结构,在三通的出口端将混合的液体快速降温至0-10℃。
(4)将步骤(3)所得到的溶液利用中空纤维组件进行透虑浓缩,加入1000mg甘露醇,用0.22um的微孔滤膜过滤后,得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂的浓缩液,取一定量稀释进行粒径测定,平均粒径125nm,将其冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
实施例3. 多西他赛白蛋白纳米冻干制剂的制备。
(1)取20ml事先配制15%的氯化钾溶液,与12ml人血白蛋白混合均匀,共同置于50℃水浴锅里孵育,作为水相。
(2)准确称取300mg多西他赛溶于10ml的乙醇中,浓度为30mg/ml,作为油相。
(3)将步骤(1)中孵育水相利用蠕动泵经热交换器保持70℃,同时步骤(2)中的油相也在蠕动泵的作用下,以水相:油相泵速=3:1的比例同时进入微流控装置的三通结构,在三通的出口端将混合的液体快速降温至0-10℃。
(4)将步骤(3)所得到的溶液利用中空纤维组件进行透虑浓缩,加入1000mg甘露醇,用0.22um的微孔滤膜过滤后,得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂的浓缩液,取一定量稀释进行粒径测定,平均粒径135nm,将其冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
实施例4:卡巴他赛白蛋白纳米粒的制备:
(1)取20ml事先配制15%的氯化钾溶液,与12ml人血白蛋白共同置于70℃水浴锅里孵育。
(2)准确称取300mg卡巴他赛溶于10ml的乙醇中,浓度为30mg/ml。
(3)将步骤(1)中孵育水相利用蠕动泵经热交换器保持70℃,同时步骤(2)中的油相也在蠕动泵的作用下,以水相:油相泵速=3:1的比例同时进入微流控装置的三通结构,在三通的出口端将混合的液体快速降温至0-10℃。
(4)将步骤(3)所得到的溶液利用中空纤维组件进行透虑浓缩,加入1000mg甘露醇,用0.22um的微孔滤膜过滤后,得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂的浓缩液,取一定量稀释进行粒径测定,平均粒径116nm,将其冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
实施例5. 紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂的肿瘤细胞抑制实验。
(1)细胞培养:乳腺癌细胞MCF-7以及MDA-MB-231细胞在含10 % FBS的DMEM培养基中, 37℃、5 % CO2培养箱培养。
(2)细胞的铺板及MTT实验:将细胞按 5×103/孔接种到96孔细胞培养板中,在37℃、5% CO2培养箱细胞培养24小时,实验组为采用戊二醛作为化学交联剂制备的紫杉醇白蛋白纳米制剂以及紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂(以紫杉醇的浓度为标准,浓度梯度分别为0.01、0.1、1、5、10、50、100ug/ml)100ul,对照组组没孔加100ul的DMEM培养基,37℃孵育24小时后,每孔加入20μL MTT(5mg/mL),37℃继续孵育4h,吸除培养基,加入200μL DMSO溶解甲瓒结晶,于540nm处测定吸光度值(MTT实验中不同浓度的紫杉醇化药以及白蛋白纳米冻干制剂对肿瘤细胞的抑制率的实验结果见附图3)。
实施例6. 紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂的抑瘤效果实验。
首先建立A549人肺癌细胞的荷瘤鼠模型。培养荧光素酶基因标记的A549人肺癌细胞系,使用1640培养基(添加10 % FBS)于37℃、5 % CO2培养箱培养。每两天传一代,待细胞密度为80-90%,细胞总量达到实验总需求时,用胰酶消化,收集于PBS溶液重悬,如有需要,在细胞培养一定时间后,使用抗生素Zeocin进行抗性筛选,保证荧光素酶基因的表达量足够。收集细胞,使细胞浓度达到1.5×108个,接种于裸鼠腋下,每只裸鼠的接种量为0.1ml。
将裸鼠随机分成四组,分别为生理盐水组(组1),市售的紫杉醇化药组(组2,稀释后紫杉醇浓度为5mg/ml),实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组(组3,稀释至紫杉醇浓度为5mg/ml),以及利用戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂(组4,稀释至紫杉醇浓度为5mg/ml);每组5只裸鼠。肿瘤接种后10天开始给药,剂量为10mg/kg(以紫杉醇的含量计),每三天腹腔注射给药一次,共给药8次,从第一次给药开始,每6天利用小动物活体成像仪进行活体成像检测,利用生物发光的原理,每次活体成像前10min,在荷瘤裸鼠肿瘤皮下注射底物荧光素D-luciferin。荧光素酶可与底物反应产生自发光,从而可以观测到生物发光标记的肿瘤区域的影像。给药的同时,采用游标卡尺测量肿瘤的长径A(mm)和垂直于长径的A的最大短径B(mm),V=π×6-1AB2按照公式计算抑瘤率,即肿瘤体积抑瘤率=(1-制剂组平均瘤体积/对照组平均瘤体积)×100%。
结果表明,采用生物发光方法可很好实现活体内特定肿瘤区域的边界清晰生物二维影像标记,能有效表征活体内肿瘤位置以及形态和大小变化情况。由各组动物肿瘤大小二维影像图直观可见:在给药初期,四组裸鼠接种的肿瘤大小相近,无明显差异,但随着时间的延长,生理盐水组(组1)裸鼠肿瘤生长较快,体积明显增大,市售的紫杉醇化药组(组2,稀释后紫杉醇浓度为5mg/ml)和实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组(组3,紫杉醇含量为5mg/ml)以及利用戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂(组4,紫杉醇含量为5mg/ml)能较好的抑制肿瘤的生长,肿瘤的体积增长缓慢,并且实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂组的抑瘤效果优于戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂组;在每次进行注射之前,通过测量体重可以看出,戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂组的小鼠体重下降大于实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂组,从而可看出戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂组对于小鼠的毒副作用较大,实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂组与之相比生物相容性较好。同时,肿瘤体积测定结果也表明,在实验结束后,获取的肿瘤体积数据表明,实施例2制备的紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的肿瘤体积为714.05±196.26mm3,较生理盐水组(2638.65±346.53mm3)、戊二醛为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂组(935.25±315.34mm3)和市售的紫杉醇化药组(864.37±213.21mm3)显著减小,其抑瘤率为72.94%,明显优于戊二醛作为化学交联剂制备的白蛋白纳米制剂组(64.56%)和市售紫杉醇化药组(67.24%)。
Claims (5)
1. 一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,其特征在于是由以下药物按重量百分比比制成的:
紫杉烷类药物0.1-20%,白蛋白20%-70%,离子稳定剂15-60%,冻干骨架剂1%-30%。
2. 权利要求1所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法,其特征在于包括以下制备步骤:
1)离子稳定剂的配置,配置0.5-25%浓度的离子稳定剂;
2)将紫杉烷类药物加入至无水乙醇中溶解,作为油相;紫杉烷类药物在乙醇中的浓度在1-50mg/ml;
3)取白蛋白以及步骤1)配置的离子稳定剂以1:1-3的比例混合,作为水相;置于40-85℃的水浴锅中孵育;
4)完成孵育后,将水相保持至40-85℃,油相与水相同时以1:2-5的比例的水流进行混合,通过在混合点的挤压,碰撞以及白蛋白与紫杉烷类药物的物理及化学吸附,形成白蛋白与紫杉烷类药物均匀混合的纳米胶束,通过在三通的出口端将液体快速降温至0-10℃,形成稳定的紫杉烷类药物白蛋白纳米制剂;利用孔径为50KD的中空纤维组件透滤浓缩至紫杉烷类药物的浓度在5-20mg/ml;
5)将步骤4)所得到的溶液浓缩,加入1-30%的常规冻干骨架剂,用0.22um的微孔滤膜过滤,冻干后即可得到注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米冻干制剂。
3. 权利要求1所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法,其特征在于:
步骤1)的离子稳定剂选用氯化钾,氯化钠,磷酸二氢钾,磷酸氢二钾,磷酸二氢钠,磷酸二氢钠中的任意一种。
4. 权利要求1所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂,其特征在于:
步骤2)的紫杉烷类药物包括:紫杉醇,多西他赛,卡巴他赛。
5. 权利要求1所述的一种注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法,其特征在于:
步骤3)的白蛋白包括人血清白蛋白,牛血清白蛋白,羊血清白蛋白,驴血清白蛋白,马血清白蛋白,兔血清白蛋白,猪血清白蛋白。
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