KR20150125728A - 캡슐화된 피코플라틴 - Google Patents

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KR20150125728A
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알리스테어 제이. 레이
크리스토퍼 에이. 프로키신
엔젤리카 필립스
헤이젤 비. 브라이츠
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포니아드 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

본 발명은, 평균 피코플라틴 입경이 약 10 ㎛ 미만인 피코플라틴 미립자의 물리적 형태를 갖는 약 20 내지 55 wt％의 피코플라틴을 포함하는 실질적으로 무수의 분말을 함유하는, 피코플라틴의 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 캡슐화된 단위 투여 형태를 제공한다. 상기 피코플라틴 입자는, 실질적으로 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 및 약 5 wt％ 이하의 유효량의 윤활제를 포함하는 제제의 분말 내에 분산된다.

Description

캡슐화된 피코플라틴 {ENCAPSULATED PICOPLATIN}
본 발명의 분야는, 경구 투여에 적합화된 항암성 유기백금 약물 피코플라틴 (picoplatin)의 캡슐화된 단위 투여 형태, 상기 단위 투여 형태의 제조 방법, 및 상기 단위 투여 형태의 사용 방법이다.
피코플라틴은 시스플라틴 (cisplatin) 및 카르보플라틴 (carboplatin)과 같은 이전의 유기백금 약물에 대한 내성이 발생한 악성종양을 비롯한 각종 유형의 악성종양의 치료에 대한 가능성을 갖는 신세대 유기백금 약물이다. 피코플라틴은 소세포폐암, 결장직장암 및 호르몬-난치성 전립선암을 비롯한 각종 암 또는 종양의 치료에서의 가능성을 보였다.
구조적으로, 피코플라틴은
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이며, 시스-암민디클로로(2-메틸피리딘)백금(II) 또는 다르게는 [SP-4-3]-암민(디클로로)(2-메틸피리딘)백금(II)로 지칭된다. 상기 화합물은 4배위 사각 평면 2가 백금 착물이며, 3종의 상이한 리간드 유형을 갖는다. 두 리간드는 음이온성이며 나머지 둘은 중성임에 따라, 피코플라틴 중의 백금이 +2 전하를 갖기 때문에 피코플라틴 자체는 중성 화합물이며 반대이온이 존재할 필요가 없다. 분자 내에 α-피콜린 (2-메틸피리딘)이 존재한다는 것을 나타내는 "피코플라틴"이란 명칭은 이 물질의 미국 채택 명칭 (USAN), 영국 승인 명칭 (BAN) 및 국제 일반 명칭 (INN)이다. 피코플라틴은 문헌에서 NX473, ZD0473 및 AMD473으로도 지칭되며, 미국 특허 제5,665,771호, 제6,518,428호 및 미국 출원 제10/276,503호에 개시되어 있다.
4배위 사각 평면 백금 (II)는 (예컨대, 염소 분자에 의해) 8면체 Pt(IV) 착물로 산화되는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, 사각 평면 백금 (II) 착물은 각종 친핵체 (예컨대, 할라이드, 아민, 티오 화합물)에 의한 리간드 치환 반응에서 특정 조건 (물) 하에 축 공격을 받는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 피코플라틴은 광의 부재 하에 순수한 형태에서 비교적 안정하고, 특정 조건 하에 (예컨대, 친핵성 분자 개체의 존재 하에) 분해될 수 있다. 문헌 [Advanced Inorganic Chemistry, F. Albert Cotton and Geoffrey Wilkinson, Second Revised Edition (1966) and later editions, Interscience Publishers]를 참조한다. 피코플라틴은 환자에게 투여되는 경우, 어느 한 클로라이드 리간드가 치환됨으로써 생성되는 2가지의 상이한 수성 형태로 어느 정도 변환되는 것으로 판단된다. 피코플라틴 이외에도, (클로라이드 음이온이 중성수로 치환됨으로써 생성된) 양이온성 종이 세포 DNA와 상호작용하여 가교 및 이에 따른 세포 사멸을 일으킬 수 있다. 또한, 피코플라틴은 특정 금속 옥시드, 예컨대 철 옥시드의 존재 하에서 불안정한 것으로 알려져 있다.
지금까지, 피코플라틴은 정맥내 (IV) 투여에 의해 용액 상태로 환자에게 제공되었다. 표준 조건 하에서의 피코플라틴은 고체이며, 수난용성을 갖는다. 피코플라틴의 비교적 낮은 수용해도 (1 mg/mL 미만)로 인해, 환자에게 100 mg 이상 범위의 총 용량을 제공하기 위해서는 상당한 부피의 액체가 정맥내 전달되어야 할 필요가 있다 (즉, 100 mg 용량을 제공하기 위해서는 200 mL의 액체가 IV 주입에 의해 0.5 mg/mL의 농도로 혼입되어야 함). 암 환자를 위한 전형적인 인간 투여량은 투여 당 수백 mg 정도일 수 있으며 몇주마다 반복될 수 있기 때문에, IV 경로에 의한 물질의 각 투여마다 상당한 부피의 액체가 환자에게 전달되어야 한다. 따라서, 정맥내 투여는, 정맥으로의 바늘 삽입이 필요하고 비교적 많은 부피의 피코플라틴 용액의 주입이 가능하도록 환자가 비교적 장기간에 걸쳐 부동 상태여야 하기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 피코플라틴은 IV 투여 형태에서와 같이 용액 상태에서 특히 광분해되기 쉬운 것으로 알려져 있다. 피코플라틴은 동물에서 경구적으로 생체이용가능한 것으로 밝혀졌으나, 피코플라틴의 낮은 수용해도, 세포독성 및 최기형성 (teratogenicity)은 효과적인 경구 투여 형태의 제조를 방해한다. 따라서, 피코플라틴의 효과적인 투여 형태가 요구된다.
<발명의 요약>
본 발명은 암을 앓는 포유동물 (예컨대, 인간)에게 피코플라틴을 경구 투여하기에 적합화된 피코플라틴의 고체 단위 투여 형태를 제공한다. 경구용 피코플라틴은 단일 작용제로서 투여되거나 1종 이상의 다른 항암제와 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 다른 항암제는 경구 투여되는 것이 바람직한 비-백금 항암제이다.
바람직하게는, 상기 투여 형태는 실질적으로 수용성의 캡슐 외피를 포함하고, 상기 외피는 약 10 내지 60 wt％의 피코플라틴 (피코플라틴은 물리적 형태상 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자임)을 혼합 상태로 포함하는 실질적으로 무수의 미세 미립자 물질을 실질적으로 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 및 약 5 wt％ 이하의 유효량의 윤활제 (또는 "활택제")와의 혼합 상태로 포함하는 제제를 둘러싼다. 캡슐 외피는 바람직하게는, 생체분해성 및/또는 소화성 물질, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴, PVA, 폴리락티드, 폴리글리콜산 등으로 구성된다. 바람직하게는, 피코플라틴은 1 내지 5 ㎛의 평균 입경을 갖는 미립자이다. 피코플라틴 미립자는 (예를 들어, 제트 분쇄에 의해) 마이크로화될 수 있거나, (예컨대, 침전에 의해 제조될 수 있는) 미정질 물질일 수 있거나, 동결건조 공정에 의해 형성된 미립자일 수 있거나, 상기 3가지 공정의 임의 조합에 의해 형성된 미립자일 수 있다. 피코플라틴 미립자는 제제의 분말의 실질적으로 모든 입자 내에 분산될 수 있다.
또한, 본 발명은 약 20 내지 55 wt％의 피코플라틴 (피코플라틴은 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자임)을 포함하는 실질적으로 무수의 분말, 실질적으로 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 및 약 5 wt％ 이하의 유효량의 윤활제를 포함하는 제제를 제조한 후에 제제를 실질적으로 수용성의 캡슐 외피 내에 포함시키는 것을 포함하는, 피코플라틴의 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 캡슐화된 단위 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
임의로, 상기 제제는 또한, 아래 논의된 분산제의 유효량을 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유익한 효과를 제공하기에 적절한 기간에 걸쳐 소정의 빈도로 소정의 총 투여량의 고체 또는 액체 투여 형태, 예를 들어 본 발명의 캡슐화된 단위 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 캡슐화된 단위 투여 형태를 경구 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
(바람직하게는 약물-상용성 코팅을 갖는) 본 발명에서 유용한 여타 고체 투여 형태로는 환제, 정제, 사셰 등이 포함된다. 피코플라틴 단위 투여 형태는 캡슐화된 액체 또는 겔화 조성물, 코팅 정제, 데포 전달 시스템 또는 섭취가능한 액체 조성물일 수 있다.
전형적으로, 총 피코플라틴 용량은 투여 당 약 1 ㎍ 내지 400 mg이다. 투여 형태는 2일 이상 동안 대략 매일 간격으로, 예를 들어 2 내지 28일 동안 1 내지 6주마다의 간격으로 투여된다. 피코플라틴 투여는 항구토 요법, 예컨대 코르티코스테로이드 (예컨대, 덱사메타손 (dexamethasone)), 5-HT3 억제제 (예컨대, 팔로노세트론 (palonosetron) 또는 온단세트론 (ondansetron)), 신경안정제 (예컨대, 로라제팜 (lorazepam)) 또는 이들의 임의 조합의 사용이 수반될 수 있다. 본 발명의 투여 형태 중의 피코플라틴 양은, 예를 들어 소량 (예를 들어, 약 0.5 내지 100 ㎍ 또는 그 미만)이 단위 투여 형태로 전달될 수 있도록 용이하게 변화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 포유동물, 예를 들어 인간 또는 가축 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말 등이 투여 형태를 섭취했을 때, 포유동물에서 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％ 또는 50％의 생체이용률을 갖는 캡슐화된 피코플라틴을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 피코플라틴 경구 투여 형태는, 인간의 경구 섭취 후 최대 약 40 내지 50％의 생체이용률을 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 피코플라틴 경구 투여 형태는 인간에서 경구 섭취 후 약 10 내지 50％, 또는 약 20 내지 45％, 또는 약 30 내지 40％의 생체이용률을 갖는다. 별법으로, 본 발명의 피코플라틴 경구 투여 형태는 포유동물에서 경구 섭취 후 약 30 내지 50％, 또는 약 40 내지 50％의 생체이용률을 갖는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓는 포유동물 (예컨대, 인간)의 혈액 중 피코플라틴의 농도를 최대화시키거나 최대에 도달시키기에 효과적인 양의 피코플라틴을 상기 포유동물에게 경구 투여하는 것을 제공하는 암의 치료 방법을 제공하고, 이때 투여는 약 1일 내지 연속 4일 동안 적어도 1일 1회 이상 수행된다. 상기 투여는 포유동물, 예컨대 인간 암 환자가 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 피코플라틴을 제공하는 소정량의 피코플라틴을 포함하는 하나 이상의 고체 단위 투여 형태를 매일 연속 경구 섭취함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 이후, 포유동물의 혈액으로부터 실질적으로 모든 피코플라틴 (예를 들어, 약 90 내지 100％)을 제거하고/거나, 피코플라틴의 투여에 의해 유발된 임의의 면역억제제 부작용 또는 여타 부작용이 있는 경우에 그로부터 회복시키기에 효과적인 기간 동안 포유동물에게 투여하지 않는다. 회복 기간은 필요에 따라 약 1 내지 2주 또는 그 초과일 수 있다. 수일간의 일일 투여의 주기는 각각 회복 기간으로 이어지며 필요에 따라 반복될 수 있다. 혈장 수준을 최대화 또는 포화시키는 데 효과적인 피코플라틴의 양은 하루에 약 300 내지 500 mg일 수 있다 (인간 암 환자의 경우, 매일 단일 용량 또는 다중 일일 용량으로 제공됨). 이러한 요법은 피코플라틴의 순환 수준을 빠르게 "스파이크"하거나 최대화시켜 최대 허용 수준을 달성함으로써 암을 공격적으로 치료한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 연장된 기간 동안 포유동물, 예컨대 암을 앓는 인간의 혈액 중의 실질적으로 일정한 피코플라틴 수준을 제공하기에 효과적인 양의 피코플라틴을 상기 포유동물에게 경구 투여하는 것을 제공하는 암의 치료 방법을 제공한다. 이러한 수준은 포화 또는 최대 "로딩 (loading)" 수준에 비해 상대적으로 낮을 수 있다. 상기 수준은, 예를 들어 최대 약 3 내지 5주 동안 약 1.0 ㎍ 내지 10 mg의 피코플라틴 투여량을 매일 경구 투여함으로써 달성될 수 있다. 이후, 예를 들어 약 1 내지 2주 동안 순환계로부터 피코플라틴이 실질적으로 제거되기에 효과적인 회복 기간 동안 포유동물에게 투여하지 않는다. 상기 기간에 따라, 피코플라틴으로 인한 임의의 면역억제제 효과 또는 여타 부작용이 있는 경우에 그로부터 포유동물의 면역계가 회복될 수 있다. 비교적 긴 기간의 저용량 피코플라틴 투여의 주기 (회복 기간이 뒤따름)는 필요에 따라, 예를 들어 2 내지 10 주기로 반복될 수 있다. 상기 투여 요법은 비교적 낮지만 일정한 수준의 순환성 피코플라틴을 제공하여 치료량의 피코플라틴과 암 세포의 연속적인 접촉을 제공한다.
일부 경우에서, 상기 일일 투여는 장기간의 투여 중단 없이 최대 1 내지 2년까지 계속될 수 있다. 이러한 "메트로놈 투여"는 아쥬반트 또는 전이 설정에서 특히 유용하고/거나 제2 항암제와 함께 사용하는 경우에 특히 유용할 수 있다. 장기간 중단은 표준 요법에서 약 2 내지 3주에 해당한다.
본 발명은, 바람직하게는 (바람직하게는 경구 투여에 적합화된) 비-백금 항암제의 단위 투여 형태와 함께 조합된 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 단위 투여 형태의, 암을 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은, 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 캡슐화된 단위 투여 형태와 같은 피코플라틴의 효과적인 투여 형태를 제공한다.
정의
"피코플라틴"은 약물로도 지칭되는 시스-암민디클로로(2-메틸피리딘)백금(II) 또는 [SP-4-3]-암민(디클로로)(2-메틸피리딘)백금(II)를 나타내며, 그 구조는 상기 제시되어 있다. 피코플라틴은 일반적인 부류의 전이 금속 착물에 속하는 화합물이며, 이러한 경우 백금이 +2 산화 상태로 존재하는 제3열 전이 원소 백금의 착물이다.
본원에서 사용된 "단위 투여 형태" 또는 "캡슐화된 단위 투여 형태"는 경구 투여, 예를 들어 섭취에 적합화된 물리적 투여 형태를 지칭하며, 상기 투여 형태는 투여 형태의 투여 후에 생체 내에서 약물의 완전한 방출 (급속, 제어 또는 연장 방출일 수 있음)을 제공하도록 적합화된 대상체 당 사전 선택된 용량을 제공한다.
본 발명에 따르면, 피코플라틴 및 부형제를 포함하는 고체 미립자 제제는, 실질적으로 수용성의 외피, 전형적으로는 저장 및 경구 섭취 동안 상기 제제를 함유하는 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 캡슐 내에 함유된다. "실질적으로 수용성"이란, 캡슐 외피가 포유동물의 위장 (GI) 관에서 용해 또는 파열되어 제제의 활성 성분인 피코플라틴이 GI 관의 점막을 통해 포유동물의 혈류로 흡수될 수 있도록 충분히 수용성인 것을 의미한다. 따라서, 실질적으로 수용성의 외피는 GI 관 내에서 섭취된 물질의 전형적인 체류 기간, 예를 들어 환자의 캡슐 섭취 후 수시간 내, 바람직하게는 약 30분 미만의 시간 내, 보다 바람직하게는 수분 내에 일어난다. 그러나, 급속한 용해가 바람직하더라도, 필요하다면 정제가 추가로 코팅되거나 피코플라틴의 제어 또는 연장 방출이 가능하도록 달리 설계될 수 있다.
본원에서 사용된 "캡슐 밴드" 또는 "밴딩"이란 용어는, 캡슐을 둘러싸는 실질적으로 수용성의 밴드를 나타내며, 이는 투여자 또는 대상체가 캡슐을 용이하게 잡아당겨 분리시켜 캡슐화된 피코플라틴 제제를 방출시키는 것이 불가능하도록 캡슐의 두 반쪽을 결합하는 기능을 한다.
피코플라틴의 캡슐화된 투여 형태의 사용은 간호 제공자, 환자, 투여 형태 패키징 관여자, 및 캡슐과 접촉할 수 있는 다른 사람을 세포독성 피코플라틴에 노출되는 것으로부터 보호한다는 측면에서 유리하다. 분말 형태의 피코플라틴은 분진으로서 흡입되거나, 우연히 경구 섭취되거나, 피부의 틈새를 통해 흡수될 수 있다. 압축된 분말로 이루어진 정제는 마찰에 민감하며, 코팅되어도 정제의 외층으로부터 분진이 형성되기 쉽다. 정제의 취급시, 피부 상에 세포독성 피코플라틴이 침착되어 추후에 섭취될 수 있다. 대조적으로, 젤라틴 또는 HPMC와 같은 고체 물질로 이루어진 캡슐은 캡슐이 둘러싸고 있는 고체 피코플라틴에 대한 물리적 장벽을 형성한다. 이로써, 투여 형태를 취급하는 사람, 예를 들어 약사 및 간호사가 보다 안전하게 투여 형태를 취급할 수 있다. 안전 수준의 증가를 위해, 두 반쪽을 포함하는 캡슐을 충전 후에 밴딩할 수 있다. 밴드는 캡슐의 두 반쪽 사이의 이음매를 덮어서, 두 반쪽이 우연히 또는 의도적으로 분리되어 세포독성 피코플라틴 분말이 방출되는 것을 방지한다. 예를 들어, 젤라틴 밴드는 캡슐 폐쇄부를 비가역적으로 밀봉하는 방식으로 제제 함유 캡슐에 고정시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "광-감쇠성" 캡슐 외피란 용어는, 캡슐 외피를 투과한 광의 강도를 감쇠시키도록 처리되거나 적합화된 캡슐 외피를 나타낸다. 본원의 의미 내에서, 외피는 모든 입사광을 완전히 차단 또는 반사하지 않는 광-감쇠성일 수 있다. "불투명" 캡슐 외피는 모든 입사광을 실질적으로 완전히 차단 또는 반사하는 외피이다.
방법은, 본원에서 정의된 "차분한 (subdued) 조명" 하에, 즉 제조 설비에 통상적으로 사용되는 광 강도보다 낮은 광 강도, 즉 쓰여진 글자를 읽어내기에 충분한 강도의 조명이 사용되는 경우에 수행될 수 있다. 차분한 광은 "안전-광"으로 알려진 스펙트럼 분포의 광, 즉 황색 내지 적색 스펙트럼 범위에서의 주파수로 주로 이루어진 광으로도 지칭될 수 있으며, 이때 피코플라틴 흡광도는 몰 기준에서 강도가 약하다. 피코플라틴의 잠재적인 광 민감성으로 인해, 본 발명의 방법을 실시하는 동안의 차분한 조명은 실질적으로 광-감쇠성의 캡슐 외피와 함께 사용시, 본 발명의 투여 형태에서 피코플라틴의 안정성을 증진시키고 높은 순도를 보존하는 기능을 할 수 있다.
본원에서 사용된 "제제"란 용어는 피코플라틴을 포함하는 분말을 지칭하며, 이때 피코플라틴은 물리적으로 평균 입도 약 10 ㎛ 미만의 미립자이고, 제제는 탄수화물 및 윤활제 (이들 용어는 본원에 정의되어 있음)를 추가로 포함한다. 또한, 제제는 다른 성분, 예컨대 분산제/붕해제, 항산화제, 완충제, 착색제 등을 포함할 수 있다. 상기 제제는 캡슐 외피로 둘러싸여 본 발명의 단위 투여 형태를 제공한다.
본원에서 사용된 "탄수화물"이란 용어는 제약 조성물에서 충전재 또는 벌크화제로서 유용한 탄수화물, 예를 들어 단량체, 이량체, 올리고머 또는 중합체 당 유도체, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 락토스, 수크로스, 리보스, 헤미셀룰로스, 셀룰로스, 개질된 셀룰로스 (셀룰로스 에테르 등) 등을 포함한다. 탄수화물 분자는 탄소, 수소 및 산소를 1:2:1의 대략적인 몰 비율로 포함한다. 그러나, 상기 식을 벗어나는 분자, 예컨대 데옥시당 및 그의 올리고머/중합체도, 물질에 수용성 또는 수분-흡수성을 부여하는 충분한 히드록실기가 존재한다면 본원에서 사용된 용어 "탄수화물"에 포함된다. 또한, 탄수화물은 본 발명의 원리를 벗어남이 없이 다른 원소, 예컨대 질소 (예를 들어, 아미노당), 황 (예를 들어, 당 술폰산) 및 인 (예를 들어, 당 포스페이트)을 포함할 수 있다.
"실질적으로 수용성"의 탄수화물이란, 탄수화물이 위장 (GI) 관의 수성 환경에서 몇시간, 바람직하게는 몇분 내에 용해될 수 있도록 충분히 수용성임을 의미한다. 실질적으로 수용성의 탄수화물의 예는 단당류, 예를 들어 글루코스이다.
"실질적으로 수분산성의 탄수화물"이란, 물에 완전히 용해될 수 있는 것은 아니지만 충분히 친수성이어서 물에 자유롭게 분산되는 탄수화물을 의미한다.
"실질적으로 수분-흡수성"의 탄수화물이란, 완전히 또는 심지어 임의의 유의한 정도로 용해되지는 않지만 물리적 구조 내에 물을 흡수하는 탄수화물을 의미한다. 예를 들어, 셀룰로스, 예컨대 미정질 셀룰로스는 물에 용해되지 않으나 물의 존재 하에 수화되어 몇배 중량의 물을 흡수한다. 예를 들어, 셀룰로스의 수분 흡수는 피코플라틴의 용해를 도울 수 있고, 이때 수분-흡수성 탄수화물의 수분 흡수는 미세 미립자 피코플라틴의 표면과 물리적으로 가까운 곳에서 물 분자를 보유함으로써 GI 관 내에서 피코플라틴이 용해되는 것을 돕는 작용을 하는 것으로 판단된다.
"실질적으로 무수"의 물질이란, 외생 수분이 첨가되지 않았으며 비교적 낮은 wt％의 함유 수분, 전형적으로 약 5 wt％ 미만, 바람직하게는 약 1 내지 3 wt％ 미만의 수분, 보다 바람직하게는 약 1 wt％ 미만의 수분을 갖는 고체 물질을 의미한다. 실질적으로 무수의 물질은 본원에 지정된 의미 내에서 완전 무수 상태일 필요는 없으나, 물질 내에 존재하는 잔류 수분의 양은 제한된다. 예를 들어, 5 wt％ 수분을 포함하는 락토스 일수화물은 상기 투여 형태 중의 탄수화물로서 사용될 수 있다.
"분말"이란, 상대적으로 미세한 입자로 나누어진, 물리적 형태가 고체인 물질을 의미한다. 분말은 분쇄된 분말일 수 있다. 이러한 분말은 조대한 분말을 원하는 분말도로 분쇄함으로써 생성될 수 있다. 마이크로화된 분말을 형성하는 바람직한 방법은 제트 분쇄에 의한 방법이다. 캡슐화된 분말 물질은, 평균 입경 10 ㎛ 미만의 미세 분말인 피코플라틴 미립자를 조대한 분말 (예컨대, 탄수화물)과 함께 함유하거나, 상기 조대한 분말 중에 포함된 상기 피코플라틴 미립자를 함유하며, 이들은 20-메쉬 또는 30-메쉬 스크린을 통과하기에 충분한 분말도를 가질 수 있으나 평균 입경이 10 ㎛ 미만일 필요는 없다.
"미립자"란, 본원에 개시된 고체 피코플라틴의 물리적 형태의 맥락에서, 평균 피코플라틴 입경이 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 7 ㎛ 미만인 매우 미세한 분말을 의미하며, 가장 바람직하게는 미립자 물질 샘플의 약 90％ 이상이 약 5 ㎛ 미만의 직경을 각각 갖는 개별 입자들로 이루어진다. 피코플라틴의 미세 미립자 특성은 환자의 GI 관에서 빠르고 완전한 용해를 돕는다. 피코플라틴 미립자는 마이크로화 물질, 미정질 물질, 동결건조 물질 또는 이들의 임의 조합일 수 있다.
"마이크로화된" 물질은, 분말을 구성하는 입자의 대부분이 약 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 미립자이다. 바람직하게는, 평균 입경은 약 5 ㎛ 이하이다. 입경은 본 발명의 원리를 벗어남이 없이 약 1 ㎛ 이하의 범위로 감소될 수 있다. 마이크로화된 고체는 결정질 또는 무정형일 수 있다.
"미정질" 물질은, 고체가 결정질 형태로 존재하는 미세한 미립자이며, 이때 결정은 주로 특정 치수를 갖는다. 미정질 물질은 용매로부터 물질을 침전시킴으로써 (예컨대, 불용성인 제2 액체 물질을 첨가함으로써) 제조될 수 있다.
"동결건조된" 물질은 물질의 용액을 동결건조시키는 단계에 의해 얻어진 고체이다. 잘 알려진 바와 같이 동결건조는 물질의 동결 용액으로부터 물과 같은 용매 또는 여타 상용성 용매(들)의 진공 승화를 포함하며, 용매가 완전히 제거되면 미세하게 분말화된 고체 물질이 남게 된다.
본원에서, "셀룰로스"란 용어는, β(1-4)-연결된 D-글루코스 단위의 선형 중합체로 대부분 이루어진 중합체 탄수화물 물질을 의미한다. 전형적으로, 셀룰로스는 천연 공급원, 예컨대 목재 펄프, 면화 또는 박테리아로부터 유래된다. 셀룰로스는 분쇄 또는 세분되어 미세 미립자 물질을 생성할 수 있다. 별법으로, 예컨대 상표명 아비셀 (Avicel, 등록상표)로 판매되는 미정질 셀룰로스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 아비셀 (등록상표)은 아비셀 PH101 (등록상표)일 수 있다. 미정질 셀룰로스란 부분적 산 가수분해로 처리된 셀룰로스를 의미하고, 이는 주로 셀룰로스 샘플의 무정형 영역을 가수분해하는 작용을 하기 때문에 보다 결정질인 도메인은 원상태로 남게 된다. 미정질 셀룰로스는 미세 분말인 물리적 형태를 취한다.
본원에서 사용된 "개질된 셀룰로스"란 용어는 화학적으로 또는 생물학적으로 개질된 셀룰로스를 나타낸다. 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 즉 펜던트 (pendant) 카르복시메틸 기를 나트륨 염으로서 보유하는 셀룰로스는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 본원의 의미 내에서 개질된 셀룰로스이다. 유사하게, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)는 본원에 지정된 의미 내에서 개질된 셀룰로스이다. "크로스카르멜로스 나트륨"으로도 알려져 있는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스는 본원의 의미 내에서 가교 개질된 셀룰로스이다. 크로스카르멜로스 나트륨은 본원의 의미 내에서 분산제/붕해제이다.
본원의 의미 내에서, "윤활제" 또는 "활택제"는, 입자의 표면을 코팅하여 (예컨대, 분말 취급 작업 동안, 예를 들어 캡슐을 충전하는 경우) 입자간 운동 마찰을 감소시키는 기능을 하는 물질이다. 마찰의 감소는, 예를 들어 본 발명의 단위 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 단위 투여 형태를 제조하기 위해 전형적으로 사용되는 분쇄, 분말 취급 및 캡슐 충전 공정 동안, 정전기 축적 및 입자 뭉침 또는 응집을 감소시키는 기능을 한다.
"분산제" 또는 "붕해제"는 (예를 들어, 본 발명의 단위 투여 형태가 투여되는 환자의 GI 관 내에서) 수성 매질로의 노출시에 본 발명의 미세 미립자 제제의 분산을 돕는, 본 발명의 제제의 성분인 물질이다. 분산제는 수성 매질 내의 고체 입자 표면의 용매화를 증가시킴으로써 입자-입자 접착 및 뭉침을 감소시키면서 향상된 표면 습윤을 통해 고체의 용해를 돕는 작용을 하는 것으로 여겨진다. 분산제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨 및 포비돈이 포함된다. 폴리(비닐피롤리돈)으로도 알려져 있는 포비돈은 폴리(비닐) 골격을 따라 다수개의 피롤리돈 단위를 보유하는 중합체 물질이다.
본 발명은 약 10 내지 60 wt％, 바람직하게는 약 15 내지 40 wt％의 피코플라틴을 포함하는 실질적으로 무수의 분말을 포함하는 제제를 둘러싸는 실질적으로 수용성의 캡슐 외피를 포함하는, 피코플라틴의 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 단위 투여 형태를 제공하며, 여기서 피코플라틴은 물리적 형태상 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자이며, 약 40 내지 80 wt％의 실질적으로 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 및 유효량의 약 5 wt％ 이하의 윤활제를 포함한다.
피코플라틴의 경구 투여에 적합화된 단위 투여 형태는 피코플라틴을 포함하는 제제를 둘러싸는 캡슐 외피를 포함하며, 상기 캡슐 외피는 실질적으로 수용성의 물질로 형성된다. 캡슐 외피는 포유동물의 위장 (GI) 관 내에서 외피가 용해 또는 파열될 수 있도록 충분히 수용성이어서, 제제가 방출되어 GI 관의 점막을 통해 혈류로 용해 및 흡수된다.
섭취에 적합한 임의의 가소성 무독성 수용성 물질을 사용하여 캡슐 외피를 형성할 수 있으며, 캡슐 외피 물질은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 젤라틴, 예컨대 경질 젤라틴으로 제조되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 "젤라틴"이란 용어는 약 98 내지 99의 건조 중량％의 단백질인 콜라겐-유래 물질이다. 젤라틴의 대략적인 아미노산 조성은 글리신 21％, 프롤린 12％, 히드록시프롤린 12％, 글루타메이트 10％, 알라닌 9％, 아르기닌 8％, 아스파르테이트 6％, 라이신 4％, 세린 4％, 류신 3％, 발린 2％, 페닐알라닌 2％, 트레오닌 2％, 이소류신 1％, 히드록시라이신 1％, 메티오닌 및 히스티딘 1％ 미만, 및 티로신 0.5％ 미만이다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 젤라틴 캡슐 외피는 GI 관 내에서 급속하게 용해되도록 적합화시킬 수 있다. 구체적으로, 사이즈 3의 젤라틴 캡슐을 외피로서 사용할 수 있다. 또한, 캡슐 외피는 젤라틴/PEG (폴리에틸렌 글리콜에 의해 유도체화된 젤라틴) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 ("HPMC")로 구성될 수 있다. 이러한 2-부분 HPMC 캡슐로는 시오노기 퀄리캡스 (Shionogi Qualicaps)로부터 입수가능한 퀄리-V (Quali-V, 등록상표) 캡슐이 포함된다.
본 발명의 캡슐 외피는 밴딩, 즉 캡슐 외피의 두 반쪽 사이의 이음매를 덮으면서 캡슐 외피의 두 반쪽을 함께 고정시켜서, 캡슐을 용이하게 잡아당겨 분리시켜 세포독성 피코플라틴 분말을 방출시키는 것이 불가능하도록 기능하는, 바람직하게는 수용성 물질의 밴드로 밀봉될 수 있다.
본 발명의 캡슐 외피는 단위 투여 형태에 가해질 수 있는 입사광이 감쇠되도록 적합화시킬 수 있다. 피코플라틴의 공지된 광-불안정성으로 인해, 입사광의 감쇠는 캡슐 투여 형태 내에 함유된 피코플라틴의 순도를 유지하는 기능을 한다. 캡슐 외피는 입사광을 유의한 정도로, 바람직하게는 전형적인 실내 조명 수준의 약 50％ 이상, 또는 약 75％ 이상, 또는 약 90％ 이상, 또는 약 95％ 이상 감쇠시킬 수 있다. 이는 적합한 불투명화제, 예를 들어 TiO2 또는 Fe2O3과 같은 금속 옥시드를 외피에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 불투명화제는 입사광을 흡수 또는 반사함으로써 입사광을 감쇠시키는 기능을 한다. 백색이면서 높은 알베도 (albedo)를 갖는 TiO2는 스펙트럼의 가시광 부분에 걸쳐 광을 높은 효율로 반사시킨다. 불투명화제는 (예를 들어, 젤라틴 중에 포함되어) 캡슐 외피에 혼입될 수 있거나, 또는 캡슐 외피, 바람직하게는 금속 옥시드와 피코플라틴의 접촉이 회피되도록 외피의 바깥쪽에 코팅되는 제제 성분일 수 있다. 이는 캡슐의 함유물을 광으로부터 보호하는 기능을 하며, 함유된 피코플라틴의 순도를 높은 수준으로 유지하는 것을 돕는다.
본 발명의 캡슐 외피는 물리적 형태상 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자인 피코플라틴을 포함하는 분말을 탄수화물 및 윤활제와의 혼합 상태로 포함하는 제제를 함유한다. 탄수화물, 윤활제, 또는 이들 둘 다는 여러가지 유형으로 존재할 수 있다. 또한, 추가의 성분, 예컨대 분산제가 제제 중에 존재할 수 있으며, 이는 환자의 GI 관 내에서 피코플라틴-함유 분말의 입자를 분산시키는 기능을 할 수 있다. 존재할 수 있는 여타 성분으로는 안정화제, 예컨대 항산화제, 완충제, 착색제 또는 여타 의약 (항암성 약물 포함)이 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 피코플라틴은 4배위 백금(II) 착물이고, 이러한 착물은 특정 불안정성을 보유하는 것으로 알려져 있는데, 본 발명의 단위 투여 형태는 상기 불안정성을 회피하거나 최소화시키도록 적합화된다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 4배위 백금(II) 착물은 염소 분자 첨가에 대해 민감하다. 염소 분자는 클로라이드 (할라이드) 및 산화제 (예컨대, 대기의 산소 분자)가 존재하는 경우에 동일계에서 형성될 수 있다. 따라서, 클로라이드는 제제로부터 배제되는 것이 바람직하다. 클로라이트, 염소 디옥시드 및 포비돈 요오드를 비롯한 살미생물제로 사용될 수 있는 고체 산화제는 제제로부터 배제되는 것이 바람직하다. 또한, 각종 부형제, 예를 들어 분산제/붕해제에서 발견될 수 있는 =NH, -NH2 및 -SH를 비롯한 잔기를 포함하는 화합물은 동일계 또는 생체 내에서 피코플라틴과 같은 4배위 백금(II) 착물과 반응할 수 있기 때문에, 투여 형태는 이러한 화합물을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
피코플라틴은 코팅 정제에 사용되는 금속 옥시드, 예컨대 철 옥시드, 티타늄 디옥시드, 구리 옥시드, 철 옥시드, 아연 옥시드 등과의 접촉에 의해 분해될 수 있다. 이러한 이유로, 피코플라틴의 캡슐화된 경구 투여 형태의 사용은, 캡슐 형태의 경우에 피코플라틴의 보호를 위해 피코플라틴 제제의 추가적인 균질 또는 연속코팅이 필요하지 않다는 점에서, 정제 경구 투여 형태에 비해 유리할 수 있다.
캡슐화된 제제의 경우, 캡슐 내에 (예를 들어, 불투명화제로서) 혼입될 수 있는 임의의 금속 옥시드 (예컨대, 티타늄 옥시드)는 피코플라틴과 물리적으로 접촉하지 않는다. 티타늄 옥시드와 같은 금속 옥시드는 불투명화제로 잘 적합화되기 때문에, 이들을 사용하여 피코플라틴의 광 노출을 차단하는 것이 바람직하며, 이러한 불투명화제를 캡슐 물질, 예를 들어 경질 젤라틴 또는 HPMC 내에 혼입시키거나 금속 옥시드 불투명화제를 함유하는 물질로 캡슐의 바깥쪽을 코팅함으로써, 원하지 않는 금속 옥시드-유도 피코플라틴의 분해 없이 광 감쇠가 달성된다.
외피 내에 함유된 고체 제제는 제제의 배합과 같은 과정 동안, 특히 위에서의 캡슐 파열 및 분해의 과정 동안 고체 물질의 상대적 비반응성으로 인해 아미노기와 같은 반응성 관능기의 존재 하에서 피코플라틴 분해에 대한 민감성이 보통에 불과할 수 있으며, 반응성 성분의 부재가 피코플라틴 순도를 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 존재하는 미세환경에서, 고체 제제는 우선 캡슐 용해 또는 파열 후에 위산으로 방출되기 때문에, 용해되는 피코플라틴 미립자의 표면에 대해 물리적으로 가까운 곳에 높은 국소 농도의 제제 성분이 존재한다. 다표면적을 갖는 작은 미립자가 완전히 용액으로 이동하기 위해서는 길지 않더라도 수분이 소요될 수 있기 때문에, 이 시간 동안 피코플라틴 이외의 제제 성분이 마찬가지로 용해되어, 용해되는 피코플라틴 입자와 인접하여 높은 국소 농도로 용액 상태로 존재한다. 따라서, 이러한 위 미세환경에서 높은 국소 농도로 존재할 수 있는 물질 상에 피코플라틴-반응성 관능기가 없는 것이 유리하다.
제제의 분말에 함유된 피코플라틴은 물리적 형태상 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자이다. 피코플라틴 미립자는 마이크로화된 물질, 미정질 물질, 동결건조된 물질 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 피코플라틴은 제트 분쇄에 의해, 또는 적합하게 작은 평균 입경의 마이크로화된 분말을 제공할 수 있는 임의의 다른 방법에 의해 분쇄 또는 마이크로화될 수 있다. 마이크로화된 피코플라틴은 미세 입자의 존재에 따른 바람직한 표면적 대 질량의 비율로 인해, 투여 형태의 투여 후에 환자의 GI 관에서 유효량의 피코플라틴의 빠르고 완전한 용해를 돕는다. 마이크로화된 피코플라틴은 결정질 또는 무정형 고체 피코플라틴으로 구성될 수 있다.
또한, 피코플라틴 미립자는 미정질 고체일 수 있으며, 분말은 적절하게 작은 물리적 치수의 결정으로 이루어진다. 미정질 물질은 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 고전단 또는 진탕과 함께, 불용성 물질인 액체의 첨가에 의해 용액으로부터 고체를 침전시킴으로써 형성될 수 있다.
또한, 피코플라틴 미립자는 동결건조된 분말일 수 있으며, 예컨대 피코플라틴 용액의 동결건조에 의해 형성된다. 또한, 피코플라틴 미립자는 미세 미립자를 형성하는 상기 나열된 방법들의 임의 조합에 의해 형성될 수 있다 (예를 들어, 미정질 물질이, 예를 들어 입도의 감소를 위한 제트 분쇄에 의해 마이크로화될 수 있거나, 동결건조에 의해 수성 용액으로부터 회수된 물질이 마이크로화될 수 있거나, 다른 방법으로 마이크로화될 수 있음).
또한, 존재할 수 있는 피코플라틴, 탄수화물, 윤활제, 및 임의의 다른 성분의 혼합물은 분말이지만 피코플라틴 미립자와 같이 미세한 분말은 아니다. 제제는 피코플라틴 미립자 및 다른 성분의 입자의 혼합물일 수 있거나, 또는 바람직하게는, 제제의 분말을 구성하는 입자는 실질적으로 모든 입자 내에 탄수화물과 같은 다른 성분과의 혼합 상태로 분산된 다수의 피코플라틴 미립자를 포함할 수 있다. 제제의 분말은, 예를 들어 20-메쉬 스크린 또는 30-메쉬 스크린을 통과하기에 충분히 미세할 수 있다. 혼합된 분말은 분쇄된 분말일 수 있다. 혼합물은 피코플라틴 미립자가 제제의 추가 성분과 잘 혼합되어 있는 친밀한 혼합물인 것이 바람직하며, 피코플라틴 입자 성분의 표면적이 클수록, 이러한 피코플라틴 입자가 탄수화물과 보다 친밀하게 혼합되며, 임의로 분산제 또는 붕해제가 사용되면 환자에게 캡슐이 투여된 후에 피코플라틴이 보다 빠르고 완전하게 용해 또는 분산될 것이다. 환자에게 최대로 효과적인 치료를 제공한다는 측면에서 피코플라틴이 빠르고 완전히 용해되는 것이 바람직하다.
캡슐 외피로 둘러싸인 분말은 실질적으로 무수의 형태로 존재하며, 탄수화물 및 분산제와 같은 성분의 수분 함량은 제제 중 수분의 wt％가 최소화되도록 제어된다. 물은 특정 조건 하에서 피코플라틴과 반응하여 분해를 일으킬 수 있다. 따라서, 투여 형태의 수분 함량은 바람직하게는 조성의 약 5 wt％ 미만, 바람직하게는 약 1 내지 3 wt％ 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt％ 미만으로 제한된다. 특정 탄수화물, 예를 들어 락토스는 수화물, 예컨대 일수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 수화물은 본 발명의 원리를 벗어남이 없이 사용될 수 있지만, 외생 수분이 실시가능한 한 많은 양이 배제되는 것이 바람직한 것으로 이해된다.
피코플라틴은 제제의 약 10 내지 20 wt％ 이상을 구성하며 제제의 약 55 내지 60 wt％를 구성할 수 있고, 바람직하게는 무수물이며, 제제화 공정 동안에 그의 무수 상태를 유지하는 조건 하에서 취급된다.
적합한 탄수화물은 단당류, 이당류, 당 알콜, 셀룰로스, 개질된 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 탄수화물은 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성이며, 즉 충전재는 물에 완전히 용해되거나 물에 자유 분산되거나, 그의 구조 내에 유의한 양의 물을 흡수하도록 충분히 친수성이다. 예를 들어, 프룩토스는 수용성이고, 특정 헤미셀룰로스는 수분산성이고, 셀룰로스는 수분-흡수성이다. 2종 이상의 탄수화물이 투여 형태 중에 존재할 수 있다. 총 탄수화물은 바람직하게는 제제의 약 40 내지 90 wt％로 존재한다.
단당류의 예로는 프룩토스가 있다. 다른 예로는 글루코스, 크실로스, 만노스, 갈락토스, 리보스 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 이당류의 예로는 락토스 및 수크로스가 포함된다.
당 알콜의 예로는 소르비톨, 리비톨, 만니톨 및 크실리톨이 포함된다. 헤미셀룰로스의 예로는 목재 유래의 알칼리-가용성 헤미셀룰로스가 있다.
셀룰로스의 예로는 미정질 셀룰로스가 있다. 또다른 셀룰로스로는 미세 분쇄 또는 세분된 셀룰로스, 예컨대 분말 형태로 분쇄된 고급 목재 펄프 셀룰로스가 있다.
개질된 셀룰로스의 예로는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스가 있다. 다른 예로는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 포함도나, 이에 한정되지는 않는다. 개질된 셀룰로스의 일부 예는 수용성이지만, 다른 것들은 수분산성 또는 수분-흡수성이다.
본 발명의 제제는 유효량의 윤활제를 포함한다. 윤활제, 예를 들어 지방산의 염, 보다 구체적으로 마그네슘 스테아레이트는, 예컨대 분쇄 및 캡슐화 작업 동안 입자 뭉침을 방지하는 데 도움을 줌으로써 제제의 분말, 특히 10 ㎛ 미만의 피코플라틴 분말을 취급하는 데 있어서 가공 보조제로서 기능할 수 있다. 윤활제는 제제의 약 5 wt％까지 존재할 수 있다.
수성 매질, 예컨대 환자의 GI 관에서 제제의 분말의 분산을 증진시키는 기능을 하는 분산제는 캡슐 외피의 파열 또는 용해 후 제제의 급속한 용해를 용이하게 한다. 분산제는 최초에 입자가 수성 매질을 만났을 때 입자가 응집하거나 뭉치는 것을 억제하는 경향이 있으며, 따라서 마이크로화된 피코플라틴 분말의 바람직한 표면적 대 질량의 비율을 보존하는 데 도움을 준다. 분산제의 예로는 크로스카르멜로스라고도 알려져 있는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스가 있다. 또다른 예로는 폴리비돈, 폴리(비닐피롤리돈) 또는 PVP로도 알려져 있는 포비돈이 있다. 제제는 약 5 내지 10 wt％의 분산제를 포함할 수 있다. 제제 중에는 2종 이상의 분산제가 존재할 수 있다.
제제는 여타 성분을 포함할 수 있되, 바람직하게는 산화제, 금속 옥시드, 또는 할로, =NH, -NH2 또는 -SH 잔기를 포함하는 화합물을 포함하지 않는다. 예를 들어, 항산화제가 포함될 수 있다. 착색제, 예컨대 식품 염료가 포함될 수 있다.
따라서, 피코플라틴 대 탄수화물 충전재 대 분산제 (존재하는 경우) 대 활택제의 비율은 약 1: 1.5-3.0: 0.1-0.3: 0.25-0.1이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 형태는 젤라틴 캡슐 내에 혼합물로서 함유된 약 50 mg의 마이크로화된 피코플라틴, 약 116 mg의 락토스 일수화물, 약 20 mg의 미정질 셀룰로스, 약 8 mg의 크로스카르멜로스 나트륨, 약 4 mg의 포비돈 및 약 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미세 미립자 물질의 제제 약 200 mg을 포함한다. 바람직하게는, 분말은 피코플라틴 약 25 wt％, 락토스와 미정질 셀룰로스의 혼합물 약 68 wt％, 약 6 wt％의 크로스카르멜로스 나트륨 및 포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1 wt％를 함유한다. 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 TiO2를 캡슐의 젤라틴 또는 셀룰로스 외피에 혼입시키거나 젤라틴 캡슐의 바깥쪽을 TiO2를 포함하는 물질로 코팅함으로써 불투명화되는 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 피코플라틴의 경구 투여에 적합화된 피코플라틴의 캡슐화된 단위 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 피코플라틴을 포함하는 실질적으로 무수의 분말 (피코플라틴은 물리적 형태상 평균 입경 약 10 ㎛ 미만의 미립자임), 실질적으로 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 및 약 5 wt％ 이하의 유효량의 윤활제를 포함하는 제제를 제조한 후에 제제를 실질적으로 수용성의 캡슐 외피 내에 배치하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 구성 물질은 상기 기술된 바와 같이 본 발명의 단위 투여 형태를 위한 것이다. 본 발명의 방법은 실질적으로 무수의 제제의 분말을 제조한 후에 캡슐 외피에 물질을 충전하는 것을 포함한다. 캡슐 외피는 상기 기술된 바와 같이 수용성이며, 광-감쇠될 수 있다.
예를 들어, 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로스 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트는 각각, 20-메쉬 스크린을 통과하도록 분쇄될 수 있고, 이어서 과립화기에서 피코플라틴 미립자와 함께 블렌딩될 수 있다. 피코플라틴 미립자는 그에 앞서 제트 분쇄 방법에 의해 제조될 수 있거나, 미정질일 수 있거나, 동결건조될 수 있거나, 또는 필요한 치수의 미립자를 제공하는 이들 방법의 임의 조합에 의해 형성된 미립자일 수 있다. 분산제, 예를 들어 포비돈, 예컨대 20-메쉬 스크린을 통과하는 분말 형태의 것은 과립화기 내의 혼합물에 첨가될 수 있다. 이후, 고전단 과립화를 이용하여 고체를 혼합함으로써 성분 물질들의 혼합물을 형성할 수 있다. 피코플라틴은 추가 성분과의 혼합에 앞서 탄수화물, 예를 들어 락토스와 예비혼합될 수 있다. 이는 피코플라틴 미립자 상의 정전기 축적량을 감소시키는 기능을 할 수 있다. 수난용성 피코플라틴 (약 1 mg/mL 또는 약 0.1％의 수용해도를 가짐)과 수용성, 수분산성 또는 수분-흡수성의 탄수화물, 윤활제 및 임의로 분산제와의 혼합은 환자의 GI 관에서 유효량의 피코플라틴의 빠르면서 실질적으로 완전한 용해를 증진시키는 기능을 한다.
분쇄 및 혼합 공정 후, 제제를, 예를 들어 트레이 상에 박층으로 펼쳐 건조시킬 수 있으며, 이후에 건조 조건 하에 유지시킨다. 예를 들어, 트레이 상의 분말은 보통 온도, 예컨대 약 40 내지 80 ℃로 가온될 수 있으며, 부분 진공 하에 또는 건조제, 예를 들어 P2O5의 존재 하에 유지될 수 있다. 잔류 수분은, 수분 함량이 고체 혼합물의 5 wt％ 미만, 보다 바람직하게는 1 내지 3 wt％ 미만, 보다 더 바람직하게는 1 wt％ 미만이 되도록 제어될 수 있다.
건조 후, 추가의 분쇄가 수행될 수 있다. 필요한 경우, 벌크 물질을 스크린을 통해 이동시켜 존재할 수 있는 임의의 대형 입자를 제거할 수 있다. 예를 들어, 미세 미립자 물질 샘플의 대부분은 20-메쉬 스크린을 통과할 수 있다. 바람직하게는, 벌크 분말은 30-메쉬 스크린을 통과할 수 있다.
제제의 분말은 적합한 조작 기술 및 제어, 예컨대 제어 대기 하에서의 저장, 제조 방법에 추가된 적합한 건조 단계, 및 대기 수분의 부재 하에서의 저장을 통해 실질적으로 무수의 상태로 유지될 수 있다. 또한, 광-불안정성인 것으로 잘 알려진 피코플라틴의 광분해량을 최소화하기 위해 분말을 차분한 광 하에서 취급할 수 있다. 입사광은 적합한 조작 및 제어에 의해, 예컨대 물질을 불투명 용기에서 처리하고, 물질을 수송하고, 물질을 차폐 하에 또는 암실에서 건조시킴으로써, 또는 사진 처리시에 이용될 수 있는 안전-광을 이용함으로써 제어될 수 있다. 본 발명의 방법의 수행시에는 입사광을 최소화시키는 것이 바람직할 수 있다.
공정의 최종 혼합, 건조 및 스크리닝 단계를 수행한 후, 제제의 분말을, 예컨대 당업계에 알 알려진 기술에 의해 캡슐 외피 내에 둘러싼다. 또한, 캡슐 충전 및 저장 작업은 차분한 광 및 실질적으로 무수의 조건 하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 투여 형태의 투여에 관한 지침서, 또는 표지 수단, 예를 들어 라벨, 태그, CD, DVD, 카세트 테이프 등을 포함하는 지침서 (정부 규제 기관에 의해 승인된 투여 형태의 사용을 설명함)와 함께 패키징된 하나 이상의 투여 형태를 제공한다.
투여 형태는 간호 제공자, 예컨대 의사 또는 간호사에게 유용한, 실체, 농도, 유효기간을 포함할 수 있는 확인 정보를 제공하는 수단을 포함할 수 있다. 이는, 의학적 실수를 방지하고 간호 제공자 및 환자에게 증가된 수준의 확실성을 제공하여 정확한 약물이 투여되도록 기능할 수 있다. 상기 확인 정보는 약한 광에서, 예를 들어 캡슐의 조직상 특징, 피코플라틴 및 투여량 등을 나타내는 양각 문자에 의해 검출될 수 있도록 비-시각적 형태일 수 있다. 별법으로, 캡슐은 투여 정보를 운반하는 방식으로 또는 함유물의 확인을 위해 착색될 수 있다. 예를 들어, 치료 세션에서 3개의 캡슐이 사용된다면, 예컨대 상이한 색상들로 캡슐을 코드화하여 간호 제공자에게 제1, 제2 또는 제3의 치료 순서로 제공되는 캡슐의 상대적 위치를 명시할 수 있다. 이는, 간호 제공자가 치료 세션에서 환자에게 투여된 캡슐의 수를 잊어버리게 되는 경우에 발생할 수 있는 과다-투여 또는 과소-투여와 같은 의학적 실수를 방지하는 기능을 한다.
광-민감성 화합물로서, 피코플라틴 및 그의 용액은, 예를 들어 불투명 물질 중에 패키징됨으로써 광 노출로부터 보호된다. 따라서, 본 발명의 투여 형태는 가시광 노출을 최소화시키는 제2 패키징에 의해 광으로부터 차폐될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 단위 투여 형태는 공칭 (nominal) 조성물에 비해 함유된 피코플라틴의 실제량에 있어서 약 ±10％의 차이를 가질 수 있다. 예를 들어, 공칭 50 mg의 피코플라틴을 함유하는 공칭 200 mg의 중량을 갖는 단위 투여 형태는 그 개별 샘플에서 측정시에 약 45 내지 55 mg의 피코플라틴을 가질 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태는 적고 제한된 양의 다양한 불순물을 가지며, 예를 들어 상기 투여 형태는 피코플라틴의 제조 또는 저장으로부터 약 1％ 이하의 여러가지 가능한 잔류 불순물, 예컨대 피콜린, 칼륨 테트라클로로플라티네이트, 트리클로로피콜린 플라티네이트 또는 트리클로로아미노플라티네이트를 함유한다.
여타 유용한 경구 단위 투여 형태로는, 2007년 2월 9일자로 출원된 레이 (Leigh) 등의 미국 가출원 제60/889,171호 및 2007년 7월 16일자로 출원된 A. 첸 (A. Chen) 등의 미국 가출원 제60/950,033호 (본원에 포함됨)에 개시된 코팅된 정제가 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 단위 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 경구 단위 투여 형태, 또는 이들 둘 다를 포유동물에게 유익한 효과를 제공하기에 적절한 기간에 걸쳐 소정의 총 투여량으로 소정의 빈도로 경구 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 또한, 바람직하게는 경구 투여되는 제2 비-백금 항암제의 투여 (바람직하게는 경구 투여)를 포함할 수 있다.
피코플라틴은 "제1 세대" 또는 "제2 세대" 유기백금 항암성 약물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴에 대한 내성을 보유하거나 그러한 내성이 발달된 종양에 대해 활성일 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 경구 투여 형태를 사용하여 혈액성 및 비-혈액성 악성종양, 특히 비-혈액성 악성종양을 갖는 환자, 예컨대 고체 악성 종양을 갖는 환자, 특히 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴 난치성인 고체 종양을 갖는 환자를 치료할 수 있다. 본 발명의 피코플라틴의 경구 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 피코플라틴 경구 투여 형태로 치료될 수 있는 특정 유형의 고체 악성종양으로는 소세포폐암, 비-소세포폐암을 비롯한 폐암, 두경부암, GI/위 암, 피부암, 난소암, 신장암, 방광암, 중피종, 호르몬-난치성 전립선암을 비롯한 전립선암, 자궁경부/자궁 암, 간암, 고환암, 췌장암, 결장직장암, 육종, 유방암, 카르시노이드 종양, 골-관련 암, 백혈병, 림프종 (NHL) 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
다수의 본 발명의 경구 투여 형태 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 경구 투여 형태는 환자에게 약 1 ㎍ 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 400 mg의 단일 총 투여량을 제공하도록 투여될 수 있다. 총 투여량은 적합한 개수의 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 즉 200 mg 용량의 피코플라틴의 경우, 피코플라틴 50 mg을 각각 함유하는 4개의 단위 투여 형태가 투여될 수 있다. 별법으로, 단일 또는 다중 단위 투여 형태는 보다 빈번하게, 예를 들어 하루 내지 수주 (예를 들어, 1 내지 10주) 동안 매일 투여될 수 있다. 제공되는 투여를 위한 다수의 단위 투여 형태의 총 개수는 짧은 시간 간격, 예를 들어 약 5분의 시간 내에 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 제공되는 투여가 공칭 200 mg의 피코플라틴을 포함하고 50 mg의 피코플라틴을 각각 함유하는 공칭 투여 형태가 사용되는 경우, 4개의 캡슐 모두는 환자에게 실질적으로 동시에 투여되어야 한다. 약 0.001 내지 400 mg의 총 피코플라틴 투여량 수준의 경우, 평균 환자 체표면적을 1.7 m2로 추정하면 이러한 용량은 각각, 약 0.0006 내지 235 mg/m2에 해당한다. 상기 투여는 의학적으로 입증된 바와 같이 반복될 수 있으며, 예를 들어 각 치료 기간에서, 의학적으로 입증된 바와 같이 소정의 치료 기간 사이에 간격 (예를 들어, 매주 간격, 약 2주 간격, 약 3주 간격, 약 4주 간격, 약 5주 간격 또는 약 6주 간격)을 두고 소정의 치료 기간 (예를 들어, 최대 10주) 동안 단일 용량이 투여될 수 있거나 투여가 매일 반복될 수 있다. 처치된 대상체에서 본질적으로 일정한 치료 수준의 피코플라틴이 유지되도록, 필요한 기간 동안, 예를 들어 1일 내지 수주 동안, 즉 약 1 내지 10주 동안 매일 연속적으로 투여가 수행되는 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명의 치료 방법은 피코플라틴을 포함하는 하나의 단위 투여 형태 또는 다수의 단위 투여 형태, 예컨대 본 발명의 단위 투여 형태(들) 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 단위 투여 형태(들)과 함께, 1종 이상의 추가 의약 및/또는 항암성 요법, 예컨대 방사선 요법을, 바람직하게는 순차적으로 (이전 또는 이후) 또는 동시에 (동시적 또는 중첩 투여 포함) 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 의약은 항암성 의약, 바람직하게는 비-Pt 함유 의약일 수 있으며, 경구 또는 정맥내 투여될 수 있다.
예를 들어, 추가의 항암성 의약은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 성장 인자 수용체 억제제 (예를 들어, 베바시주마브 또는 세툭시마브 또는 AZD2171 (레센틴; Recentin)과 같은 항체), 항대사제 (카페시타빈 (capecitabine), 젬시타빈 또는 5-FU (류코보린과 함께 또는 류코보린 없이 사용됨)), PK 억제제 (예를 들어, 소라페니브 토실레이트), 안트라사이클린 (암루비신, 독소루비신 또는 리포좀 독소루비신), 빈카 알칼로이드 또는 알킬화제 (멜팔란 및 시클로포스파미드 포함)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 유용한 작용제로는 미국 특허 출원 제10/276,503호 (출원일: 2003년 9월 4일); 제11/982,841호 (출원일: 2007년 11월 5일); 제11/935,979호 (출원일: 2007년 11월 6일); 제11/982,839호 (출원일: 2007년 11월 5일); 미국 특허 제7,060,808호 및 제4,673,668호; PCT WO/98/45331 및 WO/96/40210 및 미국 가출원 제60/889,171호 (출원일: 2007년 2월 9일) 및 마텔 (Martell) 등의 미국 가출원 제_________호 (출원일: 2008년 2월 8일; 발명의 명칭: "결장직장암을 치료하기 위한 피코플라틴 및 베바시주마브의 용도" (대리인 정리 번호 295.114PRV); 마텔 등의 미국 가출원 제_________호 (출원일: 2008년 2월 8일; 발명의 명칭: "결장직장암을 치료하기 위한 피코플라틴 및 세툭시마브의 용도" (대리인 정리 번호 295.115PRV); 칼린 (Karlin) 등의 미국 가출원 제_________호 (출원일: 2008년 2월 8일; 발명의 명칭: "폐암을 치료하기 위한 피코플라틴 및 암루비신" (대리인 정리 번호 295.116PRV); 마텔 등의 미국 가출원 제_________호 (출원일: 2008년 2월 8일; 발명의 명칭: "안정화된 정맥내용 피코플라틴을 포함하는 조합 화학요법" (대리인 정리 번호 295.120PRV) (이들 문헌은 모두 본원에 포함됨)에 개시된 백금 및 비-백금 항암성 약물이 포함된다. 별법으로, 추가의 의약은 비-백금 함유 항암제이며, 암의 합병증을 치료하거나 또는 대상체에서 암의 하나 이상의 증상을 완화시기 위해 선택될 수 있다.
바람직한 항암성 의약은 효과적인 용량으로 경투 투여될 수 있는 것들, 예컨대 하기 표 1에 열거된 것들이다.
경구 투여가능한 작용제
알트레타민 엑세메스탄 라파티니브 타목시펜
아나그렐리드 파드로졸 레날리도미드 테가푸르/우라실
아나스트로졸 (ZD1033) 피나스테리드 레트로졸 테모졸로미드
벡사로텐 플루다라빈 오사테론 탈리도미드
비칼루타미드 게피티니브 폴리사카라이드 K 토포테칸
카페시타빈 GMDP 프레드니무스틴 토레미펜
클로드론산 HMPL 002 S1 (기메라실/오테라실/테가푸르) 트레오술판
시타라빈 오크포스페이트 히드록시카르브아미드 소부족산 트릴로스탄
다사티니브 이반드론산 소라페니브 우베니멕스
두타스테리드 이다루비신 수니티니브 비노렐빈
엘로티니브 이마티니브 타미바로텐 보리노스타트
바람직한 작용제는 알트레타민 (알킬화제) (헥살렌, 등록상표), 카페시타빈 (항대사제) (크세오다(등록상표)), 다사피니브 (TK 억제제) (스프리스, 등록상표), 엘로티니브 (EGF 수용체 길항제) (타르세바, 등록상표), 게피티니브 (EGF 억제제) (이레사, 등록상표), 이마티니브 (TK 억제제) (글리벡, 등록상표), 라파티니브 (티세르브, 등록상표) (EGFR 억제제, Her2 억제제), 레날리도미드 (TNF 길항제) (레블리미드, 등록상표), 수니티니브 (TK 억제제) (수텐트, 등록상표), S-1 (항대사제), 소라페니브 (맥관형성 억제제), 테가푸르/우라실 (항대사제) (UFT), 테모졸로미드 (알킬화제) (테모다르, 등록상표), 탈리도미드 (탈로미드) (맥관형성 억제제), 토포테칸 (히캄프틴, 등록상표), 비노렐빈 (나벨빈, 등록상표) 및 보리노스타트 (HDI) (졸린자, 등록상표)의 경구용 제제이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 캡슐 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 캡슐의 개별 패키징된 충분한 개수의 단위 투여 형태를 함유하는 패키징을 포함하는, 치료 과정을 제공하는 키트를 제공한다. 키트는 지침서, 예컨대 투여 용량 또는 빈도를 지시하는 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 장기간, 예컨대 1주 또는 수주를 위한 충분한 일일 용량을 포함할 수 있거나, 또는 투여가 보다 낮은 빈도로 반복되는 경우에 단일 투여를 위한 다중 단위 투여 형태 (예컨대, 일일 용량)를 포함할 수 있다. 여러 단위 투여 형태들은 블리스터 팩으로 개별적으로 근접하게 패키징될 수 있다. 또한, 키트는 비-백금 함유 항암제의 개별 패키징된 다수의 단위 투여 형태, 바람직하게는 경구 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
실시예 1. 경구 생체이용률 연구
등록되는 집단은, 표준 요법이 존재하지 않으며 피코플라틴 단일 작용제를 이용한 치료가 적절한 진행성 비-혈액 악성종양을 갖는 대상체들일 것이다. 대상체는, 이전까지 백금 작용제가 투여되었으며 "백금 난치성"으로 여겨지는 대상체 (예를 들어, 폐암, 두경부암, 난소암, 또는 백금-기반 화학요법으로 종종 치료되는 여타 악성종양을 갖는 대상체) 또는 이전의 백금-기반 화학요법이 투여되지 않았던 대상체 (예를 들어, 육종, 유방암, 카르시노이드 종양 등을 갖는 대상체)일 수 있다.
연구 계획은, 피코플라틴의 단일 용량 (주기 1)이 IV 또는 PO 투여되고 4주 후에 피코플라틴의 단일 용량 (주기 2)이 주기 1에서 사용되지 않은 경로에 의해 투여되는 무작위 2-기간 교차 비맹검적 연구이다.
IV 용량은 1시간에 걸쳐 120 mg/m2로 투여하였다. 상기 용량은 대량으로 사전-처치된 대상체에서의 최대 허용 용량 (연구할 환자 집단의 특징일 것임)으로부터 외삽된 값이다.
경구 용량 수준을 용량 한계 독성의 부재 하에 순차적으로 (용량 수준 당 6명의 대상체) 연구하였다 (대상체 당 200 mg, 300 mg 또는 400 mg의 총 용량). 평균 BSA가 1.7 m2인 것으로 추정하면, 상기 용량은 대략 119, 164 및 235 mg/m2의 평균 용량에 해당한다. 경구 제제의 상대 생체이용률이 50％인 것으로 추정하면, 상기 경구 용량은 대략 60, 90 및 120 mg/m2 (정맥내 투여됨) 또는 생체이용률이 약 44％인 경우, 52, 72 및 103 mg/m2에 해당할 것이다.
연구 약물의 각 투여 후에 특정 시점에서 채취한 혈액 및 소변 샘플을 혈장 (결합된 백금) 및 혈장 한외여액 (비결합된 백금) 중의 총 백금 농도에 대해 분석한다.
불투명 백색의 캡슐을 녹색 밴드로 밀봉한다. 처방된 용량을 위한 적절한 개수의 캡슐을 병으로부터 꺼내어, 대상체가 캡슐을 만지지 않고 입으로 용이하게 흘려 넣을 수 있도록 약 봉투 (또는 다른 용기)에 넣었다. 섭취를 위해 캡슐을 대상체에게 전달하는 동안 광으로부터 보호하는 것이 바람직하다. 50 mg의 피코플라틴을 함유하는 캡슐의 조성은 하기 표 2에 제시되어 있다.
피코플라틴 젤라틴 캡슐 (50 mg)의 조성
성분 양 (mg) 기능
피코플라틴 50 활성 성분
락토스 450# 116 충전재
아비셀 PH101 20 결합제/충전재
크로스카르멜로스 나트륨 8 붕해제
폴리비돈 4 붕해제/결합제
마그네슘 스테아레이트 2 활택제
피코플라틴 캡슐을 대상체에게 경구 투여하며, 이때 대상체는 5분에 걸쳐 240 mL (8 온스)의 물과 함께 총 처방 용량을 삼킨다 (이전 4시간 동안에는 투명한 액체 및 항구토 요법제만 섭취됨).
사전-약물인 항구토제는 덱사메타손 8 내지 12 mg (또는 동등한 코르티코스테로이드) 및 5-HT3 수용체 길항제 (연구 약물 투여 직전에 PO 또는 IV 투여됨)를 포함한다. 또한, 처치 후 수일 동안, 필요에 따라 항구토 요법제, 예를 들어 경구용 로라제팜, 프로클로르페라진 또는 임상적으로 입증된 동등물을 대상체에게 투여한다. 각 대상체는 주기 1 및 2 동안에 동일한 항구토 요법 (약물, 용량 및 경로)을 받아야 한다.
결과
119 mg/m2 및 164 mg/m2의 용량으로 경구 투여된 피코플라틴의 혈장 생체이용률은 각각, 혈장 백금의 AUC로서 측정시 39±15％ 및 28±16％ (P=NS), 혈장 한외여액 백금의 AUC로서 측정시 44％±4％ 및 27％±10％ (P=0.015)였다. 상기 용량에서 노출 포화 프로파일이 제공되었다. 피코플라틴의 경구 및 IV 투여 후의 결합 및 비결합된 백금 피크 농도는 각각, 3-5시간 및 1시간에서 나타났다 (IV 주입의 종결시와 일치함). 순환 혈장 반감기는 정맥내 주입 후에 달성된 것과 유사하였다 (혈장 한외여액 (PUF)에서 55 내지 77시간의 범위). 소정 경로에 의한 피코플라틴 투여 4주 후, 단지 배경 수준의 순환성 백금이 검출될 수 있었으며, 이는 투여 주기 사이에 약물 축적이 없었음을 시사한다. IV 및 경구 경로에 의한 피코플라틴 투여 후, 각각 125±10시간 및 134±20시간 (P=NS)에서 성립된 평균값에 필적하는 연장된 혈장 백금 말단 반감기가 관측되었다. 주기 1 투여와 및 주기 2 투여 사이에 약동학적 차이는 전혀 관측되지 않았다. 모든 용량은 용인성이 양호하였으며, 경구 투여 후에 심각한 유해 사건은 나타나지 않았다. 경구 투여 후 골수억제의 증거는 없었다.
실시예 2. 단속적 투여 일정의 전망
경구 투여 후 측정된 백금 노출에 기초하여, 단속적 경구 투여를 비롯한 여러가지 투여 시나리오를 수행할 수 있다. 예를 들어, 피코플라틴을 MTD에 근접하고/거나 도달하는 용량으로 8주 동안 1일 1회 단일 작용제로서 경구 투여할 수 있다. 약물 투여 중단 2주 후, 종양 진행 또는 임상적으로 제한된 유의한 독성의 증거가 없는 환자에서 동일한 용량의 피코플라틴의 추가 8주 주기를 반복할 수 있을 것이다. 연구 환자 집단은 상기 기재된 바와 같은 실시예 1에서 연구된 집단 (즉, 치유 요법이 없으며 피코플라틴 단일 작용제를 이용한 치료가 적절한 비-혈액성 악성종양을 갖는 환자들)과 유사할 것이다. 그 예에는, 시판중인 화학요법제에 대한 후보자가 아니거나 시판중인 화학요법제로 치료하지 않는 것을 선택한, 재발성 소세포 또는 비-소세포 폐암, 두경부암, 췌장암, 자궁경부암, 전립선암 또는 난소암을 갖는 환자가 포함된다. 경구 피코플라틴의 일일 용량은 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하도록 일련의 코호트 (cohort)에서 단계적으로 상승될 것이다.
조합 요법의 사용시, 피코플라틴은 백금 화학요법과의 동시 요법이 임상적으로 적절한 것으로 판단되는 임의의 악성종양, 예를 들어 비-소세포폐암, 두경부암, 췌장암, 자궁경부암, 항문 또는 직장의 암에 대해 카페시타빈이 투여되는 환자에서 제2 비-Pt 항암제, 예컨대 카페시타빈과 함께 1일 1회 경구 투여될 수 있다. 사용되는 제2 작용제, 예를 들어 카페시타빈의 용량은 관련 암, 예컨대 카페시타빈의 경우에 결장직장암 또는 유방암에서의 단일 작용제 및 저용량 조합 임상 시험의 관련 적시 데이타의 검토 후에 정의될 것이다. 또한, 빈도 (즉, 7일간 매일 및 이어서 7일간 요법 중단, 또는 14일간 매일 및 이어서 7일간 요법 중단)는 연구가 개시되는 시점에서의 관련 적시 데이타의 검토 후에 결정될 것이다. 조합 화학요법은 종양이 진행되거나 독성이 허용되지 않을 때까지 반복될 것이다. 피코플라틴의 최초 일일 용량은 실시예 1에서 결정된 MTD의 50％일 것이며, 이후 제2 작용제, 예를 들어 카페시타빈의 최초 용량 및 일정과 함께 매일 투여되는 경구 피코플라틴의 MTD에 도달하도록 일련의 코호트에서 단계적으로 상승될 것이다. 관측된 유해 사건, 및 연구된 최초 용량 및 일정에서의 제2 작용제와 조합된 피코플라틴의 MTD에 따라, 후속의 용량 코호트에서 제2 작용제의 다른 용량 (연구된 최초 용량보다 많거나 적음) 및/또는 두 작용제의 다른 온/오프 경구 투여 일정과 조합된 피코플라틴의 MTD를 측정하기 위해 탐색할 수 있다.
또한, 피코플라틴은 5 내지 7주 동안 1일 1회 단일 작용제로서, 방사선 요법 (예를 들어, 약 180 내지 200 cGy (5일/주); 5 내지 7주의 치료 과정에 걸쳐 약 4500 내지 6500 cGy의 총 방사선 용량)과 조합되어 경구 투여될 수 있다. 이는, 백금 화학요법과의 동시 요법이 임상적으로 적절한 것으로 판단되는 임의의 악성종양에 대해 방사선 요법이 투여되는 환자에서 수행될 것이다. 예를 들어, 여기에는 우수한 전신 상태 및 국부 재발성의 증상성 소세포 또는 비-소세포 폐암, 두경부암, 췌장암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 전립선암 또는 난소암을 갖는 환자가 포함될 것이다. 피코플라틴의 최초 일일 용량은 실시예 1에서 결정된 MTD의 50％일 것이며, 이후 방사선 요법 동안 매일 투여되는 경구 피코플라틴의 MTD에 도달하도록 일연의 코호트에서 단계적으로 상승될 것이다. 피코플라틴은 본 발명의 캡슐을 통해, 또는 코팅 정제 또는 환제로, 또는 액체 제제의 섭취를 통해 투여될 수 있다.
제3의 단속적 투여 시나리오는 연속 3일간 최대 약 350 내지 450 mg/일의 피코플라틴 용량의 일일 투여 및 이어서 약 7일의 회복 기간으로 구성될 것이다. 상기 투여 시나리오를 이용하여, 예컨대 최대 수준에 접근하거나 도달함으로써 (예를 들어, 혈액 순환계 중 피코플라틴의 수준을 포화시켜 암 세포를 적극적으로 공격함으로써) 피코플라틴의 최적 치료 수준을 신속하게 달성할 수 있다. 면역억제제 부작용으로 인해, 무-약물 회복 기간은 면역계 회복을 도울 수 있으며, 이로써 다음 투여 주기에 앞서 순환계로부터 피코플라틴의 실질적인 제거 (예를 들어, 약 90 내지 100％ 제거)가 가능하다.
피코플라틴으로의 보다 연속적인 노출을 견딜 수 있는 환자의 경우에는 다른 단속적 투여 시나리오가 고려될 것이다. 이러한 요법의 일례는 최대 연속 약 4주 (28일) 동안 약 1 ㎍ 내지 10 mg 범위의 피코플라틴 매일 경구 투여 및 이어서, 피코플라틴에 의해 부과된 면역억제 작용으로부터 면역계를 회복하는 데 유익한 1 내지 3주 (예를 들어, 약 14일)의 무-피코플라틴 회복 기간으로 구성될 것이다. 환자의 질환 상태에 따라 여러가지 투여 주기가 사용될 수 있다. 이러한 투여 시나리오는 연속적인 노출 및 암 세포에 대한 효과를 위해 혈액 순환성 피코플라틴의 일정한 수준을 유지하는 것을 목표로 한다.
모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 본원에 포함된다. 상기 상세한 설명에서, 본 발명은 그의 특정한 바람직한 실시양태와 관련하여 기술되었으며 많은 상세 내용이 예시 목적으로 설명되었지만, 본 발명에 추가적인 실시양태의 여지가 있으며 본원에 기재된 상세 내용의 일부가 본 발명의 기본 원리를 벗어남이 없이 상당히 변형될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (1)

  1. (a) 피코플라틴을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 암을 앓는 인간에게 연속적으로 매일 경구 투여하여 인간의 순환계에서 상기 피코플라틴의 균일한 최대하 (sub-maximal) 수준을 달성하고; (b) 인간의 순환계로부터 상기 피코플라틴을 실질적으로 제거하기에 효과적인 기간 동안 상기 투여를 중단하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
CN102014624A (zh) * 2008-02-08 2011-04-13 帕纳德制药公司 治疗肺癌的吡铂和氨柔比星
US20120148661A1 (en) * 2009-04-15 2012-06-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. High bioavailability oral picoplatin anti-cancer therapy

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419340A (en) * 1969-03-24 1983-12-06 University Of Delaware Controlled release of anticancer agents from biodegradable polymers
US4302446A (en) * 1979-10-02 1981-11-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
JP2657393B2 (ja) * 1988-05-18 1997-09-24 日本化薬株式会社 化学塞栓療法剤
HU219462B (hu) * 1993-06-14 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5789000A (en) * 1994-11-14 1998-08-04 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
DE19847618A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
US6894049B1 (en) * 2000-10-04 2005-05-17 Anormed, Inc. Platinum complexes as antitumor agents
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
US20030059375A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-27 Transave, Inc. Method for treating lung cancers
BRPI0313191A2 (pt) * 2002-08-02 2016-11-08 Transave Inc composição e processo para produzir um agregado de platina e formulação farmacêutica
EP1547596A4 (en) * 2002-09-06 2008-11-19 Western Therapeutics Inst Inc MEDICAL COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS AND THE USE THEREOF
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
ES2308451T3 (es) * 2004-02-18 2008-12-01 Gpc Biotech Ag Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios.
AU2005321346B2 (en) * 2004-12-30 2011-06-23 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
US20090047365A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
WO2006104668A2 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of proliferative diseases
US8143236B2 (en) * 2005-12-13 2012-03-27 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods
US8173686B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
US7687487B2 (en) * 2007-04-19 2010-03-30 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-analog with a novel, “flipped” lactone-stable, E-ring and methods for making and using same
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
CN102014624A (zh) * 2008-02-08 2011-04-13 帕纳德制药公司 治疗肺癌的吡铂和氨柔比星

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