WO2006024241A1 - Preparado de hierro iónico e hierro hemínico y sus variantes en la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro - Google Patents
Preparado de hierro iónico e hierro hemínico y sus variantes en la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to the field of public health and in particular to a preparation containing ionic iron and heminic iron in the form of powders to be used orally in the form of tablets or in aqueous suspension for the prophylaxis and treatment of lack of iron.
- the ionic iron content comes from a ferrous salt and the heme iron from a powdered blood product that is obtained from blood and other natural products. Iron is an essential mineral for life although the daily requirements are low of about 1 mg per 70 kg of weight.
- the human organism supplies its needs partly by the endogenous iron that derives from the destruction of the aged red blood cells and partly by the iron supplied through food.
- the ionic iron contained in foods of plant origin has to be reduced to bivalent iron by gastric juice and then absorbed in the duodenum and first part of the jejunum thanks to the favorable effect of pH in the first portion of the small intestine and stored above all in the liver
- ferrous or ferric iron salts The effects of the administration of ferrous or ferric iron salts is revealed in the gastrointestinal tract by damage to the mucous membrane such as perforation and necrosis, allergic reactions such as tachycardia and in some cases anaphylactic chock and cardiocirculatory collapse observed after of intramuscular administration (ferrodextran) and intravenous route (ferrodextrin).
- ferrodextran intramuscular administration
- ferrodextrin intravenous route
- ferrous salt has not been devoid of its adverse effects and low efficacy ⁇ Treatment of anemia with microencapsulet ferrous fumarate plus ascorbic acid supplied as sprinkles to complementary (weaning) foods. 2001. Stanley Zlotkin, Paul Arthur, Kojo Yeboah Antwi and George Yeung. AJCN, VoI. 74, No. 6, 791-795 ⁇ determined in the first place by the low bioavailability that forces the use of high doses that accentuate its astringency and irritability to the intestinal mucosa cause abdominal pain, constipation, diarrhea, nausea, vomiting and general disorders whose severity will depend on the dose consumed and the time of therapy. As an alternative to the use of synthetic salts, the use of iron of natural origin has been of scientific interest.
- Ferritin is extracted from the bovine and equine spleen, it is water soluble and therefore administrable orally, it has no undesirable effects on the digestive tract and also constitutes an iron reserve that is not activated by intracellular proteins.
- heminic iron Ferroprotoporphyrin or hemoglobin prosthetic group
- the objective of the present invention is to develop a preparation containing heminic iron and ionic iron that simultaneously uses the two enterocyte receptors without the risk of saturation block which results in superior prophylaxis and deficiency treatment results. of iron, without adverse reactions and obtaining other beneficial responses by the content of amino acids, folic acid and ascorbic acid with a more reliable quantification of iron content.
- the novelty of the invention is that a unique product was obtained that does not exist in the market, which is not described above and that is distinguished by containing heminic iron, ionic iron, amino acids, folic acid and ascorbic acid and has the following characteristics:
- the ionic iron content represents a maximum of 70% of the total iron.
- the new product increases the solubility of ferrous fumarate, which eliminates the unpleasant effects of this product when it is supplied only in suspension, which can cause deposition in the teeth and the appearance of a dark color.
- the total content of amino acids in concentrations of 20 to 30 ⁇ mol / 100 ⁇ L of proteins contributes not only to combat anemia, but also to exert a favorable effect of iron absorption, contributes to its better biological use since it allows the synthesis of proteins that are part of the structure of hemoglobin and exerts a restorative effect in hypercatabolic states as cancerous patients in which a vital aspect is to improve the quality of life.
- the dehydrated based on heminic iron, the salt of ferrous fumarate, ascorbic acid and folic acid were mixed and homogenized in homogenizers of 5 Kg in the proportions that would guarantee ionic iron concentrations of 30 to 70% of the total iron and 30 to 70% heminic iron.
- iron per gram of powders Based on this, the final proportions were 6 to 26% of the ferrous salt and 74 to 94% of the blood product provided by the heminic iron.
- the new product was dispensed in 235 mL bottles containing 15 grams for an iron concentration between 11 and 22 mg / mL.
- the trial included 42 children aged 6 to 9 years, 24 of them without anemia who received a prophylactic dose of 15 mg daily for 2 months and 18 with anemia who received a daily dose of 6 mg per kg of live weight until recovery. clinical or two months maximum treatment.
- the hematological analyzes performed were Hemoglobin by the method of cyanometahemoglobin and Hematocrit by means of capillaries or microhematocrit before starting treatment one month and two months respectively.
- individual behavior was monitored to evaluate other clinical indicators and the occurrence of adverse reactions. The following result was provided.
- Indirect compression consists in adding to the active substances other substances that allow compressing the powder and obtaining the tablet. This procedure allowed to obtain tablets of a mass between 500 and 700 mg with an iron concentration between 11 and 30 mg per tablet and complying with all technological specifications.
- Neoplastic patients with anemia were administered 30 to 45 mL of the suspension daily 2-3 times a day 15-20 minutes before meals for six months.
- Oncospecific treatment based on cytostatics or radiation was maintained as appropriate.
- Systematic control of hematological parameters and immunological profile was maintained.
- Neoplastic patients without anemia were divided into two groups; One was given the product prophylactically at a dose of 15-30 mL daily once or twice a day 15-20 minutes before meals for 6 months and another group was as a control. As main recovery criteria, the evolution of hemoglobin and the continuity of oncospecific treatment were taken into account. The results obtained were the following:
- Hemoglobin increased from 94 g / L to 129 g / L at 90 days, remaining without significant differences until 180 days after treatment.
- hemoglobin was 35 g / L at 60 days, allowing oncospecific treatments to be initiated and followed in these patients.
- the increase in platelets and leukocyte count constituted an important result, as these cells indicate defense mechanisms and corresponded to the immunological results of delayed hypersensitivity.
- the determination of iron was carried out by the method of the PHILIPS ANALYTICAL ATOMIC ABSORPTION applying the technique of Determination of trace metals in food by atomic absorption spectroscopy.
- the preparation has 11-22 mg of iron per mL in 10% aqueous suspension and 11 to 33 mg per tablet of 500 to 700 mg of mass.
- the amino acid determination was performed on an LKB amino acid analyzer with total hydrolysis of the sample using 2 mL of the sample and applying 10 ⁇ L. The concentration was 20 to 30 ⁇ mol / 100 ⁇ L of proteins.
- the new product obtained bases its effectiveness on the impact to combat the most widespread deficiency disorder that is iron deficiency and for which it requires easy-to-use presentation forms such as restoring powders, tablets and granules.
- Osmometry The temperature variation of freezing is proportional to the concentration of a substance and in turn this measure is proportional to the amount of dissolved ions. When the samples have a concentration of particles such that they cannot be read, it is necessary to dilute in order to perform the reading.
- the samples of powders plus sodium fumarate have a reddish color and a homogeneous appearance, while the samples of powders plus ferrous sulfate have a light Carmelite coloration and do not dissolve completely. and
- the salt of choice is ferrous fumarate.
- ferrous fumarate ionic iron must represent between 30 and 50% of the total iron.
- ferrous sulfate is more soluble in water than ferrous fumarate, it is not possible to use it as a source of ionic iron due to changes in the characteristics of the new product obtained and because the use of osmometry is not feasible to evaluate the solubility behavior since its values decrease over time, so at 30 days it was lower than at 15.
- HARDNESS 7.0 kgf (Measured in Monsanto Equipment). DISINTEGRATION ⁇ 60 Minutes
- the improvement of Quality of Life was in 83.3% of the cancerous patients treated with the product constitutes a finding not reported by the literature for these pathologies that are characterized by a hypercatabolic state that compromises the different vital functions. This effect is also due to the specific antianemic effect determined by the iron content of high bioavailability to the amino acid content in total concentration of 20-30 ⁇ mol / 100 ⁇ L of proteins which exert vital functions for the organism such as hemoglobin synthesis, platelets , leukocytes and immunological activity. Table 11.- Quality of life indicators in cancer patients.
- Group EA Patients who received the product prophylactically or therapeutically
- Group IIB Control Group that did not receive the product. Regardless of the location of the neoplasm in three of the main indicators, the response was positive in at least 75% of the patients who received the product, while in the controls the aggravation of these indicators was in most cases up to 100%
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Abstract
La presente invención se relaciona con el campo de la salud pública y en particular con un preparado que contiene hierro iónico y hierro hemínico en forma de polvos para ser utilizado por vía oral en forma de tabletas ó en suspención acuosa para la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro El preparado en forma de polvos contiene de 6 a 26 % de Fumarato ferroso y de 74 a 94 % de hemoderivado en polvos con una proporción entre hierro iónico y hierro hemínico del 30 al 70 % y un contenido de aminoácidos de 20 a 30 µmol/100µmol de proteínas. En suspensión acuosa al 10 % contiene una concentración total de hierro entre 11 y 22 mg/mL. En tabletas con masa de 500 a 700 mg contiene de 13 a 30 mg de hierro total, de 0,2 a 0,25 mg de ácido fólico y de 45 a 55 mg de ácido ascórbico. Adicionalmente puede ser empleado como reconstituyente en estados convalescientes y coadyuvante en las terapias.
Description
PREPARADO DE HIERRO IÓNICO E HIERRO HEMÍNICO Y SUS VARIANTES EN LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se relaciona con el campo de la salud pública y en particular con un preparado que contiene hierro iónico y hierro hemínico en forma de polvos para ser utilizado por vía oral en forma de tabletas ó en suspención acuosa para la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro. El contenido de hierro iónico proviene de una sal ferrosa y el hierro hemínco de un hemoderivado en polvos que se obtiene a partir de sangre y otros productos naturales. El hierro es un mineral imprescindible para la vida aunque los requerimientos diarios son bajos de alrededor de 1 mg por cada 70 Kg de peso.
Las funciones biológicas del hierro son conocidas al menos empíricamente desde la antigüedad.
Así Jean-Paul CURTAY en su libro LA NUTRITERAPIA: Bases científicas y práctica médica, refiere que los griegos bebían el vino y los romanos el agua después de ser mantenidos en recipientes de hierro con el objetivo de elevar el vigor.
La determinación del contenido de hierro en el organismo humano fue reportado por primera vez por Widsswon E.M. y col.( Cin. ScL, 1951, vol. 10,113). Estos trabajos indicaron que el valor del hierro en los tejidos es aproximadamente de 3.5 g de los cuales el 60-70 % está contenido en la hemoglobina y en la mioglobina y el 20 % almacenado en el hígado, bazo y médula ósea en combinaciones que pueden ser empleadas en caso de necesidad. El resto que puede constituir un 20 % es fuertemente fijada a los tejidos distribuidas en varios sistemas enzimáticos como la catalasahierro, citocromos, peroxidasa, ferroproteínas, transferrinas etc.(Boettcher E.W. y col. Nature,1958,Vol. 181.490).
En trabajos más recientes (Marcel E. Conrad and Jay N. Umbreit en Blood CeIl , Molecules and Diseases (2002),29(3): 336-355), reportaron que en los eritrocitos se concentran 2500 mg de hierro en la mioglobina y enzimas respiratorias 300 mg, en forma de reserva 1000 mg y circulando en el plasma 4 mg y calculan las pérdidas diarias entre 1 y 2 mg.
El organismo humano suple sus necesidades en parte por el hierro endógeno que se deriva de la destrucción de los glóbulos rojos envejecidos y en parte por el hierro suministrado a través de los alimentos.
Todas las regulaciones del metabolismo del hierro son establecidas a través de la absorción del hierro alimentario en la porción proximal del intestino delgado, lo que ha determinado que las mayores investigaciones sobre éste oligoelemento se hayan concentrado en esclarecer todos los mecanismos que intervienen en el mejor aprovechamiento de este mineral contenido en los alimentos o que se suministra como suplemento o medicamento cuando su estado deficitario lo requiera.
A pesar del amplio conocimiento disponible sobre la absorción y metabolismo del hierro y los bajos requerimiento de este mineral que debe absorberse 1 mg diario para una persona adulta normal, no siempre se logra por la vía más fisiológica que es su ingestión a través de los alimentos y ello lo demuestran las estadísticas de Instituciones y Organizaciones Internacionales que estiman en dos mil millones la cantidad de personas que en el mundo padecen deficiencia de
hierro constituyendo la deficiencia carencial más generalizada producida por un elemento de forma aislada.
Estas realidades determinan la implementación de programas que tienden a proteger a los grupos poblacionales de más alto riesgo por tener requerimientos mayores de éste mineral como son los niños, embarazadas y mujeres en edad fértil. Estas acciones son fundamentalmente de tipo profilácticas, no obstante un número importante de las personas llegan a desarrollar el grado extremo de la deficiencia que es la anemia ferripriva que constituye el 85 % de las causas de todas las anemias y que requiere la aplicación de medidas terapéuticas.
La totalidad de los programas que se implementan para prevenir la deficiencia de hierro se basan en el empleo de las sales de hierro obtenidas por vía sintética . Sin embargo estos programas han tenido muy bajo impacto debido a múltiples causas entre las que se encuentran:
> El hierro iónico contenido en los alimentos de origen vegetal tiene que ser reducido a hierro bivalente por el jugo gástrico y entonces absorbido en el duodeno y primera parte del yeyuno gracias al efecto favorable del pH en la primera porción del intestino delgado y almacenado sobre todo en el hígado.
> En los vegetales, cereales y bebidas de amplio uso popular como el té, café y cacao se encuentran sustancias como los fϊtatos, polifenoles y metales que inhiben su absorción a través del intestino.
> Las medidas para contrarrestar el efecto de los inhibidores como son la Vitamina C y la inclusión de carnes en la dieta no está al alcance de las poblaciones más afectadas.
> La deficiencia de proteínas y en particular de aminoácidos esenciales disminuyen la biodisponibilidad y afectan la síntesis de las cadenas de globinas que son los componentes proteicos de la hemoglobina.
Al analizar estos factores se evidencia un factor común predominante y es la baja biodisponibilidad del hierro iónico contenido en los alimentos o el que se suministra a través de sales sintética para prevenir y tratar la deficiencia de éste mineral.
En investigaciones realizadas se han observado hasta un 20 % de reacciones adversas con el empleo de Fumarato ferroso {Tratamiento antianémico hierro-protema (Trofin) para uso Pediátrico. Elisa Aznar G., Raúl González H., Martha Morona y Manuel González. Revista Mejicana de Ciencias Farmacéuticas. VoI. 29 No. 1 pp 18-21, 1998}.
Los efectos de la administración de las sales ferrosas o férricas de hierro se pone de manifiesto en el tracto gastrointestinal por los daños en la membrana mucosa tales como perforación y necrosis, reacciones alérgicas tales como taquicardia y en algunos casos chock anafiláctico y colapso cardiocirculatorio observado después de la administración intramuscular (ferrodextran) y la vía intravenosa (ferrodextrin).( Wollenberg, P. et al. Dependence of intestinal iron absorption on the valency state of iron. Arch Pharmacol., 336: 578-82, 1987). A la ineficacia demostrada hasta ahora por el hierro iónico en sus diferentes formas de presentación se le añade la evidencias existentes sobre el papel del hierro en la formación de radicales libres que participan en el estrés oxidativo. Las altas dosis a que se recurren en la terapia y aún para la profilaxis en algunos grupos poblacionales como las embarazadas debido a la baja biodisponibilidad repercute negativamente de dos formas : la primera es que se describe una posible vía paracelular de absorción en el intestino es decir no regulada por el enterocito (Metabolismo del hierro. John L. Beard, Domingo J. Piñeiro. Deficiencia de Hierro: Desnutrición oculta en América Latina. Centro de estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI). 13- 47) .1997) lo que puede dar lugar al ingreso de un hierro ferroso al plasma sanguíneo que es altamente reactivo. La segunda es que el hierro en el colon participa en la reacción que origina
radicales libres que pueden influir en las mutaciones de las células locales y pudiera ser uno de los factores que determinan la parición del cáncer de colon. (Elizabeth K et al American Journal of Clinical Nutrition, VoI, 69, No, 2, 250-255. 1999). Para resolver éstos graves problema de las sales ferrosa se han realizado algunas modificaciones en su estructura.
Una de ellas ha sido modificar la forma de presentación de la sales ferrosas para evitar la acción de los factores inhibidores antes de que llegue a su sitio específico de absorción. Un ejemplo de realización lo constituye el Sulfato ferroso microencapsulado {Nuevo procedimiento para fortificar productos lácteos con sulfato ferroso microencapsulado. José R. Boecio, Marcela B. Zubillaga, Ricardo A. Caro, Carlos A. Gotelli, Mariano G. Gotelli, Ricardo Weill. Deficiencia de Hierro: Desnutrición oculta en América Latina. Centro de estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI). 213-229 .1997 y Bioavailability and Stability of Microencapsulated Ferrous Sulfate in Fluid MiIk: Studies in Mice. 1996. José R. Boecio, Marcela B. Zubillaga, Ricardo A. Cairo, CarlsoA. Gotelli, Mariano J. Goteli and Ricardo Weill. J. Nutr. Sci.Vitaminol., 42, 233-239}.
A pesar de esta acción innovadora la sal ferrosa no ha podido ser desprovisto de sus efectos adversos y baja eficacia {Treatment of anemia with microencapsulet ferrous fumarate plus ascorbic acid supplied as sprinkles to complementary ( weaning) foods. 2001. Stanley Zlotkin, Paul Arthur, Kojo Yeboah Antwi and George Yeung. AJCN, VoI. 74, No. 6, 791-795} determinado en primer lugar por la baja biodisponibilidad que obligan al empleo de elevadas dosis que acentúan su astringencia e irritabilidad a la mucosa intestinal provocan dolores abdominales, constipación, diarreas, náuseas, vómitos y trastornos generales cuya gravedad dependerán de la dosis consumida y el tiempo de la terapia. Como alternativa al empleo de las sales sintéticas ha sido de interés científico el empleo de hierro de origen natural.
Aún antes de que se tuvieran tan amplios conocimientos sobre la absorción y metabolismo del hierro se había pensado en la búsqueda de solución a partir del empleo de hierro de origen natural. En 1957 se pusieron a punto preparaciones basadas en ferritina, la más importante reserva en ferroproteína, la cual entró rápidamente en el uso clínico debido a sus indudables ventajas específicamente vinculado con su tolerancia.
La ferritina es extraída del bazo bovino y equino, es hidrosoluble y por lo tanto administrable por vía oral, no presenta efectos indeseables en el tracto digestivo y además constituye una reserva de hierro que no es activada por las proteínas intracelulares.
Sin embargo su alto costo y sus limitadas fuentes para su obtención limitan los niveles de producción. ( Kadir, FH et. al. Haem binding to horse spleen ferritin and its effect on the rate of iron reléase. Biochem. J. 282: 867-70,1992).
Otra fuente he hierro natural que ha sido objeto de múltiples investigaciones es el hierro hemínico( Ferroprotoporfirina o grupo prostético de la hemoglobina).
Las ventajas de éste hierro fueron observadas en el comportamiento de la biodisponibilidad del hierro de los alimentos cuando en ella estaban presentes los dos tipos de hierro el iónico y el hemínico en que se lograba una mejor biodsiponibilidad global de todo el hierro dietético.
Esas investigaciones han puesto en evidencia la presencia de dos receptores en los enterocitos uno para hierro hemínico que es el hierro contenido en los alimentos de origen cárnico y otro para hierro iónico que representa al hierro no hemínico Según estos resultados la vía del receptor hemínico es muy eficiente garantizando la interrelación del hierro en el enterocito en dos horas
mientras que para el no hemínico ó iónico se requieren al menos 4 horas (Metabolismo del hierro. John L. Beard, Domingo J. Piñeiro. Deficiencia de Hierro: Desnutrición oculta en América Latina. Centro de estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI). 13- 47) .1997). Estos resultados han servido además para establecer estrategias para el control de la deficiencia de hierro (Estrategia para la prevención y disminución de la prevalencia de la deficiencia de hierro a través de la alimentación. Miguel Layrisse y María Nieves García-Casal.Deficiencia de Hierro: Desnutrición oculta en América Latina. Centro de estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI). 163-175 .1997) donde demostraron que el hierro hemínico se absorve hasta un 25 % mientras que el iónico a penas rebasa el 5 %.
Estos resultados se han utilizado además como elementos para establecer la biodisponibilidad del hierro consumido en un país y definir las normas en cada uno de ello de acuerdo a la ingestión de un tipo u otro de hierro (Current Methodes of Estimating Dietary rron Bioavailability, Do not Wark in China. Shufa Du, Fengying Zhai, Youfa Wang And M. Poplάn. 2000, J. Nutr. 130: 193-198).
A pesar de éstos importantes aportes en el campo del conocimiento no se ofreció un preparado que se pudiera utilizar con fines terapéuticos ni profiláctico y solo una medida aplicable a través de la dieta, aunque contribuyó a demostrar científicamente las ventajas del hierro hemínico (El grupo Hemo ó protoporfirina que constituye el grupo prostético de la hemoglobina, mioglobina y otras enzimas del sistema enzimático P-450) por su rápida absorción, alta biodisponibilidad y no estar sometido al efecto de sustancias inhibidoras.
Los antecedentes más demostrativos por obtener un producto a base de hierro hemínico fueron los trabajos de Smirnov y Col.(Revista Veterinaryia No. 4, 1969) quienes demostraron la factibilidad de emplear la sangre bovina y el jugo gástrico de caballos en la elaboración de medicamentos para uso animal. Posteriormente González R. (Revista Salud Animal VoI. 1, No.
1, Año 1979) desarrolló un hemolizado a partir de los mismos componentes pero con modificaciones sustanciales en el proceso tecnológico, para tratar diferentes enfermedades de los animales domésticos (Certificado de Autor de Invención con el No. 21 317 , Título :
Procedimiento de producción de Hemolizado con la Clasificación A61 K 35/14 ; 35/38 con fecha 20 de octubre de 1984).
Estas soluciones solo resultaron de interés para la aplicación veterinaria ya que no se cumplieron con los requisitos exigidos con los medicamentos para uso humano.
La primera experiencia práctica sobre el empleo del hierro hemínico en un programa para prevenir la deficiencia de hierro en humanos tuvo lugar en Chile en la década del 80 donde se fortificaron galletas de chocolate para ser utilizadas en niños escolares (Hemoglobin-Fortified Biscuits: Bioavailability and its effects on iron Nutriture in School Children. Manuel Olivares, Eva Hertrampf, Femando Pizarro, Tomás Walter, Marisol Cayazzo, Sandra Llaguno, Patricia Chadud, Nelson Cartagena, Virginia Vega, Mima Amar and Abraham StekeLArch, Latinoamer Ntr. 40: 209-220. 1990.
Este resultado constituyó una prueba muy positiva, pero de limitado alcance ya que no propusieron una solución industrial para la obtención de hierro hemínico por métodos tecnológicos estandarizados y por lo tanto ningún producto se obtuvo de foπna estandarizada.
El primer producto obtenido en forma líquida a base de hierro hemínico fue reportado por
González y col. (Certificado de Autor de Invención con el No. 22 250, Título : FORMULA RECONSTITUYENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS con la clasificación
A23J 1/06; A61K 35/12 con fecha 4 de marzo de 1994) obtenido con una tecnología estandarizada con resultados terapéuticos y profilácticos ampliamente demostrados:
> Estudio multicéntrico de un biopreparado con hierro ferroso de origen natural (Trofin) en ancianos con anemia.G.E. Aznar, H.R. González, B. Leyva, B. Muñoz, A. Daría. Geriatrika, 12 (10) : 467-471. Pp 35-39 ,1996.
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Otras soluciones se han reportado con el empleo del hierro hemínico (Obtención de una bebida instantánea a partir de hemoderivado para regímenes especiales de alimentación (Sarah Gutiérrez Rodríguez Universidad Politécnica de Valencia. Departamento de Tecnologías de Alimentos. Tesis Doctoral. Ciudad de la Habana. Cuba. 1998.) aunque la experiencias de su utilización ha sido muy limitada.
A pesar de los importantes resultados con la presentación líquida, la creciente necesidad de ampliar los programas a segmentos cada vez más necesitados de tratamientos y profilaxis de la anemia y con presentaciones comerciales más atractivas, fue necesario obtener las formas sólidas de más fácil manipulación y menor costo de producción transportación.
En base a estos criterios González y col. desarrollaron un nuevo producto (Certificado de Autor de Invención con el No. 22 599, Título : HEMODERIVADO EN POLVOS PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO con la clasificación A61K 35/14 ; A23J 1/06; A23L 1/08. Concedido por la Resolución No. 1696/1999 del 4 de Octubre de 1999).
Estos productos a base de hierro hemínico presentan el inconveniente de utilizar solamente uno de los receptores intestinales par la absorción del hierro, lo que puede contribuir a que se bloqueen por saturación mientras el otro receptor para hierro no hemínico permanece inactivo lo que contribuye a disminuir la biodisponibilidad. Tampoco está reportado en estos productos la presencia de aminoácidos en particular los esenciales que pueden limitar su efecto biológico al no sintetizarse las proteínas imprescindibles para la síntesis de la hemoglobina y estimular otras funciones orgánicas que den como resultado otros efectos positivos. En su composición tampoco aparecen otras sustancias que incrementan la absorción como es el ácido ascórbico ni el ácido
fólico que resulta vital para el desarrollo fetal particularmente para que se produzca el cierre del tubo neural. El hierro tampoco se cuantifíca por técnicas que resultan más confiables.
El objetivo de la presente invención consiste en desarrollar un preparado que contiene hierro hemínico y hierro iónico que utiliza de forma simultánea los dos receptores de los enterocitos sin riesgo de bloqueo por saturación lo que se traduce en superiores resultados en la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro, sin reacciones adversas y la obtención de otras respuestas beneficiosas por el contenido de aminoácidos, ácido fólico y ácido ascórbico con una cuantificación más confiable del contenido de hierro.
La novedad de la invención radica en que se obtuvo un producto único que no existe en el mercado, que no está descrito anteriormente y que se distingue por contener hierro hemínico, hierro iónico, aminoácidos, ácido fólico y ácido ascórbico y presenta las siguientes caracterísitcas:
• El contenido de hierro iónico representa como máximo el 70 % del hierro total.
• Proporción entre hierro hemínico e iónico: 30-70 %
• Proporción del Fumarato ferroso : 6-26 %
• Polvo fino de color pardo-rojizo. • Concentración de aminoácidos : de 20 a 30 μmol/100 μL de proteínas
• Disuelto al 10 % en agua tiene una concentración de hierro de 11 a 22 mg de hierro por mL.
• En tabletas de 500 a 700 mg presenta una concentración de 13 a 30 mg de hierro con 0.2 a 0.25 mg de ácido fólico y 45 a 55 mg de ácido ascórbico.
PARA SU ELABORACIÓN SE EMPLEAN LOS SIGUIENTES COMPONENTES:
DESHIDRATADO A BASE DE HIERRO HEMÍNICO (SEGÚN PATENTE No. 22 599) • Polvo fino de color pardo-rojizo.
• Contenido de hierro ferroso: 50-70 mg/gramo de polvo.
• Densidad aparente: 280 a 350 g / L.
• Humedad: 5 a 10 %.
• Nitrógeno total: 8 a 13 mg %. • Ntrógeno amínico: 0.5 a 0,8 mg %.
• Disuelto al 10 % en agua forma una suspensión estable con pH de 4 a 5.
• Sabor ligeramente dulce y metálico.
• Olor medicamentoso.
Tabla 1.- Otros componentes presentes en los polvos utilizados como fuentes de hierro hemínico ( Según patente No. 22 599)
FUMARATO FERROSO
> Aspecto : Polvo fino de color rojo-marrón
> Peso molecular: 170 g/mol
> Fóπnula química: C4H2FeO4
>• Contenido de hierro elemental : 33 %
> Solubilidad en agua : Poco soluble
Las ventajas técnicas de la invención propuesta consisten en:
1.- Es el primer preparado y único que tiene en su composición dos tipos de hierro: el hierro iónico proveniente de sales sintéticas con baja biodisponibilidad y absorción causante de reacciones adversa que pueden afectar hasta el 20 % de los pacientes y el hierro hemínico de origen natural de elevada biodisponibilidad y absorción sin producir reacciones adversas.
2.- La presencia de los dos tipos de hierro en el nuevo preparado permite utilizar las dos vías de absorción existentes en el intestino a través de los receptores enterocitarios específicos para el hierro hemínico y para el no hemínico ó iónico. Fisiológicamente funcionarían al mismo tiempo los dos receptores disminuyendo el riesgo de bloqueo de la absorción por saturación cuando se utiliza un solo tipo de hierro a través de un solo receptor.
3.-En el nuevo producto se eleva la solubilidad del fumarato ferroso, lo que elimina los efectos desagradables de éste producto cuando se suministra solo en suspensión lo que puede provocar el depósito en los dientes y la aparición de una coloración oscura.
4.-Se eliminan las reacciones adversas en forma de constipación, diarrea, náuseas ó vómitos que puede estar presente en el 20 % de los pacientes. Este favorable resultado se debe al aumento de la solubilidad, mayor absorción al funcionar simultáneamente los receptores de los enterocitos para hierro hemínico e hierro iónico, lo que conduce al empleo de dosis más bajas y adicionalmente repercute en una menor presencia de radicales libres en los intestinos, los cuales se asocian con la aparición del cáncer del Colon.
5. -Posibilita un mejor uso al elevar la eficacia de una de las sales ferrosas más importantes en los programas de prevención y tratamiento de la deficiencia de hierro, al elevar la solubilidad y eliminar las reacciones adversas. 6.-Presenta buena estabilidad física y microbiológica debido al bajo contenido de humedad, tiene amplio margen de seguridad terapéutica, siendo un producto inocuo con características organolépticas satisfactorias y propiedades nutricionales elevadas debido al valor biológico de sus componentes. 7.-El contenido de hierro en suspensión al 10 % presenta una concentración total de hierro de 11-22 mg / mL y de 13 a 30 mg en tabletas de 500-700 mg, lo que posibilita su empleo como suplemento y como medicamento en todos los grupos poblacionales que pueden padecer de deficiencia de hierro. 8.- El contenido total de aminoácidos en concentraciones de 20 a 30 μmol/100 μL de proteínas contribuye no solo a combatir la anemia, sino además ejercer un efecto favorecedor de la absorción del hierro, contribuye a su mejor utilización biológica ya que posibilita la síntesis de las proteínas que forman parte de la estructura de la hemoglobina y ejerce un efecto reconstituyente en estados hipercatabólicos como pacientes cancerosos en los cuales un aspecto vital es mejorar la calidad de vida.
9.- La asociación con el hierro hemínico y el hierro iónico del ácido ascórbico a la concentración de 45-55 mg/mL ejerce una acción favorable para aumentar su absorción a la vez que contribuye a mantener el hierro hemínico en forma ferrosa por su efecto reductor y el ácido fólico en las concentraciones de 0,2-0,25 mg en la tableta de 500-700 mg tiene un efecto adicional para combatir la anemia por otras causas y constituye un elemento vital en la prevención de anomalías durante el desarrollo fetal.
A continuación se presenta la descripción detallada de la invención.
El deshidratado a base de hierro hemínico, la sal de fumarato ferroso, el ácido ascórbico y el ácido fólico se mezclaron y homogeneizaron en homogenizadores de 5 Kg en las proporciones que garantizaran concentraciones de hierro iónico de un 30 a 70 % del total del hierro y de 30 a 70 % de hierro hemínico. Para lograr dichas concentraciones de hierro se efectuaron los cálculos de las proporciones en que debían mezclarse la sal de fumarato ferroso que aporta un 33 % de hierro iónico y el hemoderivado en forma de polvos como fuente de hierro hemínico que aporta entre 50 y 60 mg de hierro por gramo de polvos. En base a ello las proporciones finales quedaron de un 6 a 26 % de la sal ferrosa y de un 74 a 94 % del hemoderivado que aporta el hierro hemínico. El nuevo producto se dispensó en frascos de 235 mL conteniendo 15 gramos para una concentración de hierro entre 11 y 22 mg /mL.
Para los ensayos clínicos en niños se utilizó el nuevo producto suspendido en agua hervida después de atemperarse a las condiciones ambientales.
En el ensayo se incluyeron 42 niños de 6 a 9 años, de ellos 24 sin anemia que recibieron una dosis profiláctica de 15 mg diarios durante 2 meses y 18 con anemia que recibieron una dosis diaria de 6 mg por Kg de peso vivo hasta la recuperación clínica ó dos meses como máximo de tratamiento. Los análisis hematológicos realizados fueron la Hemoglobina por el método de la
cianometahemoglobina y el Hematocrito por medio de capilares o microhematocrito antes de iniciado el tratamiento al mes y a los dos meses respectivamente. Se realizó además el seguimiento de la conducta individual para evaluar otros indicadores clínicos y la aparición de reacciones adversas. Se aportó el siguiente resultado.
Tabla 2.-GRUPO SIN ANEMIA TRATADO DE FORMA PROFILÁCTICA
En el transcurso de los 2 meses solo 3 niños bajaron la hemoglobina por debajo de 110 g/L que es límite establecido como fisiológico para ésta edad; en dos la disminución fue muy ligera a 108 g/L y solo en uno llegó a 95 g/L que puede ser considerada como una anemia moderada.
Si importante constituyó este resultado ya que se puede considerar un 96 % de profilaxis, más importante resultó que los niveles de la Hemoglobina y Hematocrito se mantuvieran uniforme durante los dos meses de consumo del producto lo que se puede interpretar que en el suministro de las dos forma s de hierro en un producto sigue el mismo mecanismo de regulación de la absorción que cuando se administran de forma individual. En la actualidadad si importante resulta que haya una adecuada absorción de hierro, también lo es que no sea en exceso, por los efectos colaterales que se derivan por la producción de radicales libres y su influencia sobre el estrés oxidativo. Tampoco se observaron reacciones adversas medicamentosas, aunque en los tratamiento profilácticos por tratarse de dosis inferiores es menos frecuente su aparición no obstante es una importante observación.
Tabla 3.-GRUPO CON ANEMIA TRATADO DE FORMA TERAPÉUTICA
Del grupo tratado solamente 4 no recuperaron los valores normales de hemoglobina de 110 g/L, 3 alcanzaron hasta 108 g/L y solo uno 95 g/L. De ellos en dos se produjeron incrementos de 101 a 108 y 100 a 108 g/L respectivamente, uno se mantuvo igual (108g/L) y solo en un disminuyó la hemoglobina (101 a 95 g/L) aunque en el primer mes de tratamiento había alcanzado 114 g/L. El incremento promedio de hemoglobina del grupo fue de 10 g/L, pero hay que considerar que la anemia de estos pacientes era una anemia leve (media de 104 g/L), lo que está estrechamente relacionado con la absorción, la cual es mayor entre más bajo sea el contenido de hemoglobina. Este resultado reafirma la observación en el grupo de profilaxis que la absorción está regulada en función de las necesidades que tiene el organismo, lo cual resulta de sumo interés para cualquier producto nuevo dirigido a combatir la deficiencia de hierro.
Otro resultado extremadamente importante fue la ausencia de reacciones adversas, lo cual contribuyó de forma decisiva a que se pudieran completar los tratamientos y evidencia una de las
ventajas más destacables de éste nuevo producto respecto a las sales iónicas sobre las que se reportan elevadas incidencias de diversos trastornos gastrointestinales.
Para la presentación en tabletas se prepararon las mezclas con los siguientes componentes:
^- Hemoderivado en forma de polvos como aporte de hierro hemínico en proporciones del 74 al 94 %
> Fumarato ferroso como fuente de hierro iónico en proporciones del 6 al 26 % > Acido ascórbico en cantidades que garantizaran en la tabletas concentraciones de 45 a 55 mg. ^ Acido fólico en concentraciones que garantizara en las tabletas concentraciones de 0.2 a 0,25 mg por tableta. Todos los componentes considerado como materias activas fueron mezcladas adecuadamente en mezcladores que garantizaran la adecuada homogeneización.
Para la fabricación de tabletas se evaluaron dos procedimientos: la compresión directa y la compresión indirecta. La compresión directa que consiste en comprimir directamente la mezcla en forma de polvo para conformar la tableta sin agregar otros componentes. Este procedimiento no resultó satisfactorio por lo que fue desechado.
La compresión indirecta consiste en añadir a los principios activos otras sustancias que permitan comprimir el polvo y obtener la tableta. Este procedimiento permitió la obtención de tabletas de una masa entre 500 a 700 mg con una concentración de hierro entre 11 y 30 mg por tableta y cumpliendo con todas las especificaciones tecnológicas.
Con el objetivo de evaluar el nuevo preparado en pacientes que requieren terapia reconstituyente y antianémica se realizó una investigación que incluyó 60 pacientes portadores de neoplasias, 30 con anemia y 30 sin anemia bajo una rigurosa selección en base a criterios de inclusión y exclusión según establece las Buena Prácticas de Ensayos Clínicos.
Como criterio fundamental de recuperación se tuvo en cuenta la evolución integral de un grupo de indicadores para considerar mejoramiento de la calidad de vida de éstos pacientes tratados en comparación con los controles no tratados.
A los pacientes neoplásicos con anemia se les administró de 30 a 45 mL de la suspensión diariamente 2-3 veces al día 15-20 minutos antes de las comidas durante seis meses. Se mantuvo el tratamiento oncoespecífico a base de citostáticos o radiaciones según procediera. Se mantuvo un control sistemático de los parámetros hematológicos y el perfil inmunológico.
Los pacientes neoplásicos sin anemia se dividieron en dos grupos; a uno se les administró el producto de forma profiláctica a la dosis de 15-30 mL diarios una o dos veces al día 15-20 minutos antes de las comidas durante 6 meses y otro grupo quedó como control. Como criterio principal de recuperación se tuvo en cuenta la evolución de la hemoglobina y la continuidad del tratamiento oncoespecífíco.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
Pacientes anémicos:
> La hemoglobina aumentó de 94 g/L a 129 g/L a los 90 días, manteniéndose sin diferencias significativas hasta los 180 días posteriores al tratamiento.
> El 83.3% (25) respondieron con incrementos significativos mientras que solo el 16.7 % (3) no respondieron, pero tampoco agravaron sus niveles iniciales.
> El incremento de la hemoglobina fue de 35 g/L a los 60 días posibilitando que se iniciaran y se cumplieran los tratamientos oncoespecíficos en estos pacientes. > El incremento de las plaquetas y conteo de leucocitos constituyeron un resultado importante, por ser estas células indicadores de mecanismos de defensa y se correspondió con los resultados inmunológicos de la hipersensibilidad retardada.
> El 63.3% de los pacientes aumentaron las proteínas séricas. Este importante indicador bioquímico de la sangre, en el 13.3 % (4) disminuyó y un 23.4% (7) de pacientes se mantuvo sin variación.
> El 86.6% de los pacientes incrementaron los leucocitos y el 100% aumentaron las plaquetas.
> Respuesta de inmunidad celular satisfactoria.
> La mejoría de Calidad de Vida fue en el 83.3% de los pacientes. Este constituye el aspecto más importante para este tipo de paciente ya que integra todos los indicadores clínicos.
Pacientes no anémicos:
> Se demostró que en el 93.3% de los pacientes mantuvieron y aumentaron los valores de hemoglobina superior a 110 g/L. y La hemoglobina se mantuvo en valores normales durante el tratamiento oncoespecífico. > Los pacientes del Grupo Control disminuyeron la hemoglobina después de la aplicación de los citostático, con diferencias significativas al Grupo que recibió el producto. Estos pacientes no continuaron su tratamiento y fue necesario suspender los tratamientos oncoespecíficos que estaban recibiendo (sueros citostáticos).
Tabla 4.-Comportamiento de los pacientes tratados.
T- , , , . , Terminaron ciclo Interrumpió .., .. , , „ . ,
Total de pacientes ,„. _ , r . Necesito transfusión oncoesgecifico Tratamiento
14 13
> El hematocrito y el hierro sérico presentaron un comportamiento similar a la hemoglobina.
La determinación de hierro se realizó por el método de la PHILIPS ANALYTICAL ATOMIC ABSORPTION aplicando la técnica de Determinación de metales trazas en alimentos por espectroscopia de absorción atómica. El preparado presenta de 11-22 mg de hierro por mL en suspensión acuosa al 10 % y de 11 a 33 mg por tableta de 500 a 700 mg de masa.. La determinación de aminoácidos se realizó en un analizador de aminoácidos LKB con hidrólisis total de la muestra utilizando 2 mL de la muestra y aplicando 10 μL. La concentración fue de 20 a 30 μmol/100 μL de proteínas.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN
Ejemplo 1.
Uno de nuestros experimentales reflejadas en la siguiente Tabla en que se compara uno de los productos a base de hierro Hemo en presentación líquida evidencia los bajos resultados que proporcionan el hierro iónico.
Tabla 5,- Estudio comparativo del efecto del hierro iónico y hemínico
PARÁMETROS PORCENTAJE % DE PACIENTES
CLÍNICOS GRUPO I FUMARATO GRUPO IJ TROI CΪM®
Aumento de: I
Apetito 42,8 % 84,2 %
Peso 28,5 % 76,5 %
Hemoglobina 58,0 % 95,2 %
Hierro Sérico 72,0 % 100,0 %
. __Proteínois_Sérícas_ __ 70,6 % 90,1 %.
Reacciones Adversas 20 % 00,0
Mejoría Total 58 95.2
A pesar de los pobres resultados reportados por estas sales, aún continúan jugando el papel preponderante en los programas de lucha contra la deficiencia de hierro, lo que justifica la búsqueda de alternativas que contribuyan a elevar su eficacia, aspecto que constituye la base de la presente invención.
Ejemplo 2
El nuevo producto obtenido basa su eficacia en el impacto para combatir el trastorno carencial más generalizado que es la deficiencia de hierro y para lo cual requiere de formas de presentación de fácil uso como son los polvos para restituir, las tabletas y granulados.
Se realizó un amplio estudio de la solubilidad del nuevo producto tomando en consideración que la sal que entra en su composición no es soluble en agua. Para evaluar la solubilidad de las diferentes mezclas se utilizaron las técnicas de Osmometría y Conductibidad eléctrica .
Osmometría: La variación de temperatura de sobrecongelación es proporcional a la concentración de una sustancia y a su vez esta medida es proporcional a la cantidad de iones disueltos. Cuando las muestras presenten una concentración de partículas tal que no se pueden leer las mismas, es necesario diluir para poder realizar la lectura.
Conductividad eléctrica: Es proporcional a la cantidad de iones disueltos. En todos los casos se trabajó con el sobrenadante. Las muestras disueltas desde el día cero, se hogeneizaron manualmente el día previo al experimento para garantizar la integración al sobrenadante de todos los iones disueltos, mientras que las que son disueltas en el momento se dejaron 30 minutos en reposo antes de comenzar a realizar las determinaciones.
Tabla 6,- Resultados conductividad
Tabla 7.- Resultados Osmolalidad
Tabla 8.- Composición de las mezclas y cantidad de polvo/frasco para cada variante.
Características organolépticas del preparado
Las mezclas de polvos más fumarato ferroso al 30, 50 y 70% al ser resuspendidas con agua potable hervida, tomaron una coloración pardo rojiza intenso, no observándose grumos ni restos de producto sin disolver a simple vista en el momento que fueron resuspendidas. La coloración rojiza se fue haciendo mas intensa durante los 28 días que tomó el experimento, mientras que en el fondo del frasco se depositó el fumarato no disuelto, el cual no se reintegra totalmente al líquido ni aún homogenizando el frasco vigorosamente.
Las mezclas de Polvos más Sulfato ferroso al 30, 50 y 70 % toman una coloración carmelita oscura al ser resuspendidas con agua potable. Se observan grumos de producto sin disolver en la superficie del líquido y en las paredes del frasco que no está ocupado por el producto. Estos grumos pueden llegar hasta aproximadamente 1 cm de diámetro. Durante los 30 días que transcurrió el experimento estos grumos no desaparecieron y la coloración se tornó carmelita mas claro.
A partir de los resultados obtenidos de la conductividad eléctrica, osmolaridad y las características organolépticas se llegaron a la siguientes conclusiones:
De estos resultados se concluyó lo siguiente:
> Las muestras de polvos más fumarato de sodio tienen una coloración rojiza y un aspecto homogéneo, mientras que las muestras de polvos más sulfato ferroso tienen una coloración carmelita claro y no se disuelven completamente. y Como fuente de hierro iónico en el nuevo producto la sal de elección es el fumarato ferroso.
> A medida que aumenta concentración de fumarato en las muestras disminuye solubilidad de éstas, aunque a los 30 días no existe diferencias significativas entre conductividad de muestras de polvo más fumarato al 30 y 50%.
^- En el nuevo producto el hierro iónico del fumarato ferroso debe representar entre el 30 y 50% del total del hierro.
> A pesar de ser el Sulfato ferroso más soluble en agua que el fumarato ferroso no es posible emplearlo como fuente de hierro iónico debido a los cambios de las caracteríticas del nuevo producto obtenido y por que el uso de la osmometría no es factible para evaluar el comportamiento de la solubilidad ya que con el tiempo disminuye sus valores, así a los 30 días fue inferior que a los 15.
Ejemplo 3
Se obtuvieron tabletas de 500-700 mg de masa con contenido de hierro entre 13 y 30 mg y con los parámetros tecnológicos que se exige para este tipo de presentación.
Tabla 9.- Composición de las tabletas de 500-700 mg
MASA = 500- 700 mg
DUREZA= 7,0 kgf (Medido en Equipo Monsanto). DESINTEGRACIÓN < 60 Minutos
CONTENIDO DE HIERRO : 11-30 mg/ tableta
Ejemplo 4
Tabla 10,- Contenido de aminoácido en concentraciones de μmol/100 μL de proteínas
Ejemplo 5
La mejoría de Calidad de Vida fue en el 83.3% de los pacientes cancerosos tratados con el producto constituye un hallazgo no reportado por la literatura para estas patologías que se caracterizan por un estado hipercatabólico que compromete las diferentes funciones vitales. Este efecto se debe además del efecto antianémico específico determinado por el contenido de hierro de elevada biodisponibilidad al contenido de aminoácidos en concentración total de 20-30 μmol/100 μL de proteínas los cuales ejercen funciones vitales para el organismo como la síntesis de hemoglobina, plaquetas, leucocitos y actividad inmunológica.
Tabla 11.- Indicadores de calidad de vida en pacientes cancerosos.
Grupo EA : Pacientes que recibieron el producto de forma profiláctica o terapéutica Grupo IIB : Grupo Control que no recibió el producto. Independientemente de la localización de la neoplasia en tres de los principales indicadores la respuesta fue positiva al menos en el 75 % de los pacientes que recibieron el producto, mientras que en los controles el agravamiento de dichos indicadores fue en la mayoría de los casos hasta de un 100 %.
Claims
1.- Preparado de hierro iónico y hierro hemínico en forma de polvos para la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro caracterizado por tener en su composición de 6 a 26 % de Fumarato ferroso, de 74 a 96 % de hemoderivado en polvos, una proporción entre hierro hemínico/hierro iónico de 30 a 70 % y un contenido de aminoácido de 20 a 30 μmol/100 μL de proteínas.
2.- Preparado de hierro iónico y hierro hemínico en forma de polvos para la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho preparado en la presentación de suspensión acuosa al 10 % contiene una concentración de hierro total entre 11 y 22 mg/mL.
3.- Preparado de hierro iónico y hierro hemínico en forma de polvos para la profilaxis y tratamiento de la deficiencia de hierro según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho preparado en la presentación de tabletas de 500 a 700 mg contiene una concentración total de hierro de 13 a 30 mg/ml de hierro, de 0,2-0.25 mg de ácido fólico y de 45 a 55 mg de ácido ascórbico.
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