CN109906079B - 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法 - Google Patents

用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109906079B
CN109906079B CN201780049855.5A CN201780049855A CN109906079B CN 109906079 B CN109906079 B CN 109906079B CN 201780049855 A CN201780049855 A CN 201780049855A CN 109906079 B CN109906079 B CN 109906079B
Authority
CN
China
Prior art keywords
suspension
sucralose
poloxamer
formulation
usp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780049855.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109906079A (zh
Inventor
肯·费林
凯蒂·雷诺
彼得·苗内
尼尔·穆尼
阿尼萨·甘迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Azurity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
CutisPharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CutisPharma Inc filed Critical CutisPharma Inc
Publication of CN109906079A publication Critical patent/CN109906079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109906079B publication Critical patent/CN109906079B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了泵抑制剂(PPI)的混悬剂。所述混悬剂可包含PPI，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；西甲硅油乳液；碳酸氢钠；以及柠檬酸钠，USP(二水合物)。所述混悬剂具有期望的黏度和增强的稳定性。

Description

用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2016年6月16日提交的标题为“COMPOSITIONAND METHOD FOR PROTON PUMP INHIBITOR SUSPENSION”的美国临时申请序列号62/351,271的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
药物通常以许多患者不能吞咽的固体剂型开出，需要这些药物以经口液体形式被施用。不能吞咽固体剂型并且需要液体制剂的群体包括儿科患者、患有吞咽困难的老年患者、ICU患者和肠内营养患者。酸相关的疾病 (acid-related disorder)是影响这些群体的最常见的病症之一，并且因此与重要的医疗资源利用相关。酸相关病症的常见疾病包括：胃溃疡、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、幽门螺杆菌(Helicobactorpylori)感染、非溃疡相关的消化不良、胃炎和佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合征。在美国，酸相关的慢性疾病的患病率正在上升，其中GERD和消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease，PUD)是大多数事件的原因。报道称GERD困扰着超过6000万美国人，显示20％的人口每周至少两次患有症状。
为了成功地控制酸相关的疾病，必须使用质子泵抑制剂(protonpump inhibitor，PPI)抑制胃酸的产生。PPI是一组重要的药物，其治疗和预防与过量胃酸的产生和随之发生的对胃肠道损伤有关的一系列疾病和病理状况。数种PPI被批准使用，但通常限于固体剂型。
发明内容
本文中公开了在冷藏条件下是均匀的并且稳定至少30天之PPI的复合混悬剂的稳定液体制剂。还公开了可由药剂师用于重构PPI粉末以提供适合于摄取的液体混悬剂的稀释剂，其充当允许灵活给药的适口的、均匀的、复合的制剂的基础。
本文中公开了质子泵抑制剂的混悬剂，以及用于混悬的PPI活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，API)的稀释剂(也称为载体)。这些稀释剂或载体或混悬剂是旨在用于经口给药或其他方式递送至胃或食道的液体制剂，并且在下文不同地描述为液体制剂、液体或制剂。这些液体制剂包含环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物、西甲硅油乳液(simethicone emulsion)、缓冲系统例如碳酸氢钠和柠檬酸钠，以及防腐剂、增稠剂、甜味剂和水。在一些实施方案中，制剂包含不是Ora-sweet的矫味剂或甜味剂。
在一个特别的实施方案中，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物是泊洛沙姆 188。泊洛沙姆也以普朗尼克类(Pluronics)、Kolliphors或Symperonics不同名称出售。特定品牌的使用不限制本发明的范围，泊洛沙姆的准确分子量指定也不限制本发明的范围。本领域技术人员将认识到，环氧乙烷与环氧丙烷的其他共聚物，包括具有相似但不同的结构和分子量的泊洛沙姆，可以在落入本发明范围内的不同制剂中执行相似和基本等同的功能。
在某些具体的实施方案中，在本发明的液体制剂中使用的增稠剂选自黄原胶和羟乙基纤维素。在一些实施方案中，羟乙基纤维素是增稠剂和/ 或助悬剂。在一些实施方案中，制剂还包含丙二醇。本领域技术人员将认识到丙二醇作为将黄原胶适当地分散在液体制剂中的辅助。
在本发明的液体制剂的另一些实施方案中，甜味剂选自山梨糖醇、糖精钠、甘草酸铵(ammonium glycyrrhizate)和三氯蔗糖。
在一个具体的实施方案中，防腐剂是苄醇。在另一个具体的实施方案中，液体制剂包含FD&C Red No.40、草莓香料28082(Flavor Strawberry 28082)、糖精钠和三氯蔗糖。
在某些实施方案中，液体制剂的pH为8.0或更高。在另一个实施方案中，液体制剂的pH为8.0至8.3、8.3至8.5、8.4至8.7或8.7至9.0。
在一个实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现以下动态黏度：50至1000厘泊(cP)、30至50cP、40至50cP、50至 100cP、100至200cP、200至300cP、300至500cP、500至700cP或 700至1000cP。在另一个实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现200至300厘泊的动态黏度。在一个优选的实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现40至50厘泊(cP)的动态黏度。在另一个优选的实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现200至300厘泊(cP)的动态黏度。在另一个实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现30至100厘泊的动态黏度。在另一个实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现100至200厘泊的动态黏度。在另一个实施方案中，液体制剂可以如本发明所教导的那样制备以实现300至500厘泊的动态黏度。本领域技术人员将理解，本文中公开的方法和配方可在可药用的范围内进行调整以提供一系列允许制备用于PPI混悬剂给药的液体制剂的黏度，所述PPI混悬剂可以进行调整以进一步改善和优化黏度与悬浮性的平衡。
用本发明的制剂实现的均匀性和黏度特性提供了优于现有技术溶液的数种优点。在一些方面，本文中公开的制剂具有改善的均匀性，一旦重悬就产生准确均匀的剂量。在一些方面，本发明的制剂在至少30天后对于活性药物成分测定保持小于+/-5％的均匀性。在本发明的另一方面，通过添加泊洛沙姆188来优化液体制剂的黏度。在本发明的另一方面，通过减少助悬剂以消除团聚来优化液体制剂。团聚—如果存在的话—可导致不均匀的混悬剂。特别高的黏度可导致在调剂(dispensing)后容器或递送装置中的残留体积，这可能导致由于填充不足导致的不完全给药而引起的不依从。
在一个具体的实施方案中，由本发明公开的制剂可用于产生PPI的混悬剂，其中在1分钟、3分钟、5分钟或10分钟的转移时间后，通过溶出测定得出溶解的活性药物成分的百分比始终大于95％。本发明制剂的这种溶出是非常令人惊讶的且有益的。溶出的速率和量对于递送至患者的剂量的准确性是重要的。用本发明制剂实现的溶出特性提供了优于现有技术溶液的数种优点。
本发明所教导的液体制剂的一个实施方案包含苄醇、FD&C Red No. 40、草莓香料28082、甘草酸铵、泊洛沙姆188、西甲硅油、碳酸氢钠、柠檬酸钠、三氯蔗糖以及水。
在一个具体的实施方案中，本发明的液体制剂包含：
a.0.4％至0.6％(w/v)苄醇，NF；
b.0.002％至0.005％(w/v)FD&C RedNo.40；
c.0.1％至0.2％(w/v)草莓香料28082；
d.0.06％至0.08％(w/v)甘草酸铵，NF；
e.1.0％至3.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
f.0.1％至0.3％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
g.8.0％至8.8％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
h.0.5％至1.5％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
i.0.35％至0.5％(w/v)三氯蔗糖，NF；
j.纯化水，USP。
在另一个具体的实施方案中，本发明的液体制剂包含：
a.0.5％(w/v)苄醇，NF；
b.0.003％(w/v)FD&C RedNo.40；
c.0.15％(w/v)草莓香料28082；
d.0.07％(w/v)甘草酸铵，NF；
e.2.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF
f.0.2％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
g.8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
h.1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
i.约0.4％(w/v)三氯蔗糖，NF；以及
j.纯化水，USP。
在本发明的另一方面，提供了液体制剂且包含：
о0.4％至0.6％(w/v)苄醇，NF；
о0.2％至0.5％(w/v)羟乙基纤维素；
о1.0％至6.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
о0.1％至0.3％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
о8.0％至8.8％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
о0.5％至1.5％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
о0.35％至0.5％(w/v)三氯蔗糖，NF；
о1.5％至4％(w/v)山梨糖醇溶液
о8％至12％(w/v)甘油99.7％。
在一个具体的实施方案中，本发明的液体制剂包含：
о0.4％至0.6％(w/v)苄醇，NF；
о0.002％至0.005％(w/v)FD&C Red No.40；
о0.1％至0.2％(w/v)草莓香料28082；
о0.2％至0.5％(w/v)羟乙基纤维素；
о1.0％至6.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
о0.1％至0.3％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
о8.0％至8.8％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
о0.5％至1.5％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
о0.35％至0.5％(w/v)三氯蔗糖，NF；
о纯化水，USP
о1.5％至4％(w/v)山梨糖醇溶液
о8％至12％(w/v)甘油99.7％。
在一个具体的实施方案中，本发明的液体制剂包含：
о0.5％(w/v)苄醇，NF；
о0.003％(w/v)FD&C Red No.40；
о0.15％(w/v)草莓香料28082；
о0.35％(w/v)羟乙基纤维素；
о2.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
о0.15％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
о8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
о1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
о0.4％(w/v)三氯蔗糖，NF；
о纯化水，USP
о2.5％(w/v)山梨糖醇溶液
о10％(w/v)甘油99.7％。
在一个具体的实施方案中，本发明的液体制剂包含：
о0.5％(w/v)苄醇，NF；
о0.003％(w/v)FD&C Red No.40；
о0.15％(w/v)草莓香料28082；
о0.35％(w/v)羟乙基纤维素；
о4.0％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
о0.15％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
о8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
о1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
о0.4％(w/v)三氯蔗糖，NF；
о纯化水，USP
о2.5％(w/v)山梨糖醇溶液
о10％(w/v)甘油99.7％。
在一个方面，本发明的混悬剂或稀释剂包含：
0.5％(w/v)苄醇，NF；
0.003％(w/v)FD&C Red No.40；
0.15％(w/v)草莓香料28082；
0.07％(w/v)甘草酸铵，NF；
2.00％(w/v)泊洛沙姆188，NF；
5.0％(w/v)丙二醇，USP；
0.2％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
0.45％(w/v)三氯蔗糖，NF；
0.4％(w/v)黄原胶，NF；以及
纯化水，USP。
在所公开的发明的另一方面，混悬剂或稀释剂包含：
0.5％(w/v)苄醇，NF；
0.003％(w/v)FD&C Red No.40；
0.15％(w/v)草莓香料28082；
0.07％(w/v)甘草酸铵，NF；
0.25％(w/v)羟乙基纤维素，NF；
2.0％(w/v)泊洛沙姆188，USP；
0.08％(w/v)糖精钠，USP；
0.2％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；
8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；
2.5％(w/v)山梨糖醇溶液，USP(70％)；
0.4％(w/v)三氯蔗糖，NF；以及
纯化水，USP。
本发明的另一个实施方案是液体稀释剂，其包含：0.4％至0.6％(w/v) 苄醇，NF；0.002％至0.005％(w/v)染料；0.1％至0.2％(w/v)矫味剂； 0.06％至0.08％(w/v)甘草酸铵，NF；1.00％至3.00％(w/v)泊洛沙姆 188，NF；4.0％至6.0％(w/v)丙二醇，USP；0.1％至0.3％(w/v)西甲硅油乳液，USP；8.0％至8.8％(w/v)碳酸氢钠，USP；0.5％至1.5％(w/v) 柠檬酸钠，USP(二水合物)；0.4％至0.45％(w/v)三氯蔗糖，NF；0.3％至0.5％(w/v)黄原胶，NF；以及纯化水，USP。
本发明的一个优选实施方案是液体稀释剂，其包含：0.5％(w/v)苄醇，NF；0.003％(w/v)FD&C Red No.40；0.15％(w/v)草莓香料28082；0.07％(w/v)甘草酸铵，NF；2.00％(w/v)泊洛沙姆188，NF；5.0％(w/v) 丙二醇，USP；0.2％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)； 0.45％(w/v)三氯蔗糖，NF；0.4％(w/v)黄原胶，NF；以及纯化水， USP。
本发明的另一个优选实施方案是液体稀释剂，其包含：0.4％至0.6％ (w/v)苄醇，NF；0.002％至0.005％(w/v)染料；0.1％至0.2％(w/v) 矫味剂；0.06％至0.08％(w/v)甘草酸铵，NF；0.2％至0.3％(w/v)羟乙基纤维素，NF；1.00％至3.00％(w/v)泊洛沙姆188，NF；0.07％至0.09％ (w/v)糖精钠，USP；0.1％至0.3％(w/v)西甲硅油乳液，USP；8.0％至8.8％(w/v)碳酸氢钠，USP；0.5％至1.5％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；2.0％至3.0％(w/v)山梨糖醇溶液，USP(70％)；0.3％至0.5％ (w/v)三氯蔗糖，NF；以及纯化水，USP。
一个另外的优选实施方案是液体稀释剂，其包含：0.5％(w/v)苄醇， NF；0.003％(w/v)FD&C Red No.40；0.15％(w/v)草莓香料28082； 0.07％(w/v)甘草酸铵，NF；0.25％(w/v)羟乙基纤维素，NF；2.00％ (w/v)泊洛沙姆188，NF；0.08％(w/v)糖精钠，USP；0.2％(w/v)西甲硅油乳液，USP(30％)；8.4％(w/v)碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5； 1.0％(w/v)柠檬酸钠，USP(二水合物)；2.5％(w/v)山梨糖醇溶液， USP(70％)；0.4％(w/v)三氯蔗糖，NF；以及纯化水，USP。
本发明的一个具体实施方案是所教导的液体制剂可用于向对象递送 PPI混悬剂的方法，其包括使PPI混悬剂通过管。在一些实施方案中，管是鼻胃管(nasogastric tube)。在一些实施方案中，管可以是任何合适的直径。在一些实施方案中，管的直径为5至12弗伦奇(French)。非限制性实例包括直径为5弗伦奇、8弗伦奇、10弗伦奇或12弗伦奇的管。在一个实施方案中，液体制剂可用于向对象递送PPI混悬剂的方法，其包括使 PPI混悬剂以9ml/分钟的速度通过最小直径为5弗伦奇的管而没有管堵塞。在本发明的一些方面，柱管(posttube)施用显示在管中几乎很少或没有PPI残留物存在，表明患者将接受完整的剂量。本发明的制剂可通过直径非常窄(例如最大直径为5弗伦奇或8弗伦奇)的管递送至儿科患者。
公开的本发明包括质子泵抑制剂(PPI)的混悬剂，其包含PPI，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；西甲硅油乳液；碳酸氢钠；以及柠檬酸钠，USP (二水合物)。在一些方面，当在2至8摄氏度下储存时，混悬剂稳定至少30天。在本发明的另一方面，当在2至8摄氏度储存时，稀释剂稳定至少24个月。在本发明的另一方面，当在2至15摄氏度储存时，稀释剂稳定至少24个月。在本发明的另一方面，当在2至25摄氏度储存时，稀释剂稳定至少24个月。
还公开了质子泵抑制剂(PPI)的稳定的均匀混悬剂，其动态黏度为 200至300厘泊(cP)。
在一些方面，本文中公开的混悬剂和稀释剂的pH为至少8.0。此外，在一些方面，本文中公开的混悬剂在至少30天后对于活性药物成分测定保持小于+/-5％的均匀性。在本发明的另一方面，本文中公开的混悬剂在重构后维持活性药物成分的均匀性至少30天。
本发明的每个实施方案可以包括本文中所做的多个记载。因此，预期涉及任何一种要素或要素组合的本发明的每个记载可以任选地包括在本发明的每个方面中。
发明详述
本发明包括质子泵抑制剂的液体复合制剂以及相关的复合药盒。相对于其他可用的液体制剂，所述液体制剂在冷藏条件下具有持续30天的增强的稳定性。如本领域众所周知的，复合制剂包括稳定达14天的重构的制剂。
本文中还提供了治疗酸相关的疾病的方法，其包括向患者(例如儿童或老年患者)施用由PPI粉末复合的经口液体制剂。
通常来说，儿科和老年人群体难以施用固体经口剂型(例如胶囊和片剂)，这可导致与使用固体经口剂型的推荐的药物疗法不依从，并且可能导致使治疗无效。由于窒息的潜在风险，固体经口剂型通常不利于儿科和老年人群体。此外，由于药物通过包衣或药物递送机制释放，因此不能简单地通过压碎(例如，需要多种类型的饲管(feeding tube)的患者)施用药物的某些固体经口剂型。对于大多数社区药房(零售/连锁的和独立的)，临时复合的PPI不提供易用性、矫味、灵活给药或均匀的制剂。
克服PPI固体经口剂型的上述缺点的当前方法是将多个胶囊排空并将颗粒溶解在碳酸氢钠中以达到规定的浓度。这种制备方法对于现今繁忙的药店中的药剂师来说是麻烦且耗时的。另一种常见的复合制剂是用于经口溶液包的Zegerid粉末，其易于在水中重构，但不允许灵活给药。
本发明的液体制剂在冷藏条件下具有30天的稳定性。与市售的制剂相比，以及当与先前描述的经口制剂或复合制剂相比，本发明的液体制剂具有改善的适口性。当与市售的液体制剂相比，本发明的液体制剂具有改善的均匀性。本发明的液体制剂具有优化的黏度以减少产品与容器的黏附和团聚。
质子泵抑制剂(PPI)是通过减少由胃内衬中的腺体产生的胃酸的量来起作用的药物。PPI用于缓解酸反流或胃食管反流疾病(GERD)(食物或液体从胃向上移动到食道的病症)的症状。PPI可以用于治疗消化性溃疡或胃溃疡，并且治疗由酸反流引起的下食道的损伤。PPI可以用于治疗特征在于胃中过量的酸分泌的多种其他疾病，并且还可以预防性地用于控制危重患者的溃疡和上胃肠道出血的风险。PPI是世界上销售最广泛的药物之一，并且其中之一的奥美拉唑(omeprazole)在世界卫生组织的基本药物清单上。
存在许多类型(和品牌)的PPI，包括奥美拉唑(Prilosec)、埃索美拉唑(Esomeprazole)(Nexium)、兰索拉唑(Lansoprazole)(Prevacid)、雷贝拉唑(Rabeprazole)(AcipHex)、泮托拉唑(Pantoprazole)(Protonix) 和右兰索拉唑(Dexlansoprazole)(Dexilant)，其全部都可以以胶囊形式获得。一些PPI被配制成用于延长释放，而另一些被配制成用于立即释放。 Zegerid(奥美拉唑加碳酸氢钠)被配制成用于立即释放，并且可作为胶囊剂和粉末获得。PPI是口服的。通常来说，PPI在一天的第一餐之前30分钟或更长时间，不与食物一起服用。
由于缺乏替代制剂，PPI在不能或难以吞咽胶囊剂或片剂的患者中的使用受到限制。大多数PPI仅可作为包含在明胶胶囊中的肠溶包衣颗粒获得。在明胶胶囊溶解在胃酸中之后，肠溶包衣保护颗粒在通过胃期间不被溶解，直至其到达发生吸收的小肠。随后，一种PPI(奥美拉唑)已经以替代制剂变为市售的，其包含奥美拉唑(活性成分)加碳酸氢钠(保护活性成分在通向小肠期间免受胃酸的影响)。这种被称为Zegerid的药物可仅与水一起施用并且一旦由干燥的粉末溶解在水中，就应该立即服用。包含 PPI活性成分的其他制剂目前以液体形式不可获得或不可重构为液体。
与Zegerid混悬剂和临时复合的PPI相比，本发明的液体制剂更适口，并且在冷藏条件下具有增强的稳定性、理想的黏度和显著改善的均匀性特性。此外，所公开的制剂可用于稳定和给药除奥美拉唑和兰索拉唑之外的 PPI。可使用所公开的制剂来稳定和给药的PPI的非限制性实例包括兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑(ilaprazole)。此外，由于PPI通常每天给药，本发明的液体制剂允许复合配药(compounding pharmacy)以提供每单位剂量API之可靠递送的方便呈现方式以一致的浓度来制备用于许多天的剂量。相对于由粉末包制备日剂量的替代方法(其反而不允许灵活给药)，这提供了患者中增强的依从性。Zegerid是作为用于液体给药的粉末目前市售的唯一的PPI，其被标记为在水中重构之后需要立即服用。Zegerid还缺乏本发明的特征(例如改善剂的味道)，同时其他PPI活性分子都是以任何液体剂型不市售的。
本发明的一个主要优点是可由医师开出的剂量的灵活性。在一天的晚些时候、在数天的过程中、在一周的过程中或在数周的过程中使待经口给药至患者的液体制剂中的PPI供应重构的能力对于配制药剂师、医师和患者提供了易用性。这提供了在药店中为单个患者生产多个药物剂量的省时且成本有效的方法。此外，由于所描述的方法使用大量的API而不是再循环经许可的药物产品的最终剂型(即从药物胶囊中回收药物颗粒)，因此与替代混合配制方法相比，本发明提供了额外的一致性。在一些实施方案中，所描述的制剂和所公开的制备方法已经显示从多于一种来源的大量 API产生相对稳定和均匀的液体制剂，证明了所公开方法的广泛适用性。
本发明提供的向患者递送液体药物的单个容器的能力还解决了由现有剂形式给患者造成的数个问题。此外，在不能吞咽胶囊或难以吞咽胶囊的患者中可靠地递送剂量的能力，本发明还避免了对于患者必须重构然后立即饮用唯一可获得的提供用于液体制剂PPI的复杂性。在提高的依从性和减少重构中的误差方面，这为患者提供了另外的益处。
使用本发明的液体制剂的能力也为医师提供了益处，因为其提供了对于一系列具有挑战性和另外易受伤害的患者更灵活地开处方的能力。此外，通过利用本发明的制剂，医师能够以以下形式开出其他PPI的剂：确保以可在药房中制备的适口、稳定和均匀的形式向患者安全且可靠地递送药物，从而使患者之间制剂的误差最小化。所公开的制剂的适口性改善了患者依从性并且使患者的痛苦最小化。所公开的制剂的液体性质允许将PPI给药至不能可靠地吞咽胶囊的儿童。此外，所公开的制剂的液体性质允许将PPI给药至不能可靠地吞咽胶囊的老年人患者。此外，所公开的制剂的液体性质允许将PPI给药至由于插管或其他损伤、病理状况、或抑制接受或服用固体形式的药物的能力的干预而另外不能吞咽胶囊的危重患者。此外，本发明在配药中具有较低黏度的制剂的能力提供了通过鼻胃饲管或设计成、旨在、或用于将液体递送至患者的胃或食道的其他装置来改善药物递送的方式。
所公开的液体制剂提供了用于递送在包含以下的溶液中的PPIAPI混悬剂的载剂：环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物、西甲硅油乳液、缓冲系统(例如碳酸氢钠和柠檬酸钠)、防腐剂、增稠剂、甜味剂和水。虽然不排除其他成分有助于制剂稳定性的可能性，但包含环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以稳定活性成分。类似地，西甲硅油乳液的使用通过在配制期间或顺带地在运输、使用和储存期间，使混合或搅拌时泡沫的形成最小化从而有助于稳定性。泡沫的形成可能与使API变性的条件或将降低患者的测量精确剂量的能力的条件相关。碳酸氢钠和柠檬酸钠用于提供缓冲溶液，其促进在配制之后在液体储存期间恒定pH的维持，并且促进在给药之后胃酸的中和以使患者的胃中API的酸消化或降解最小化。包含增稠剂和甜味剂以改善最终剂的处理、外观和适口性。
虽然柠檬酸钠和碳酸氢钠是在一个实施方案中使用的缓冲剂，但这是可用于本发明的缓冲剂的一个非限制性实例。另一些缓冲剂包括选自钠、钾、镁、钙和铝的阳离子以及选自碳酸氢盐、氢氧化物、葡糖酸盐、甘氨酸盐和其他合适的氨基酸盐的阴离子的药理学上可接受的组合。另外的缓冲剂可以包括另一些形式的柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甘油磷酸盐、多磷酸盐、焦磷酸盐以及本领域已知的提供缓冲能力的阴离子和阳离子药理学上可接受的和可药用的组合中的某些氧化物。
添加的防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和提供杀生物活性(biocidalactivity)或生物抑制活性的试剂，以使得从制备到储存、以及在患者和临床医师的常规使用期间，在本发明的制剂中维持低的生物负载。示例性防腐剂包括苄醇或其他可药用的醇、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯或其他可药用的抗坏血酸盐、BHA、BHT、柠檬酸或其他柠檬酸盐、苯甲酸钠、苯甲酸或其他可药用的苯甲酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾或其他可药用的山梨酸盐、或香草醛。
甜味剂可包括提供甜味以增强制剂的适口性的任何化合物，包括天然和合成的糖以及天然和合成的甜味剂(即，非糖甜味剂)。这些可包括葡萄糖、果糖、蔗糖或其他可药用的单糖和二糖或糖醇，例如木糖醇。此外，甜味剂可包括麦芽糖糊精、聚葡萄糖等。另一些甜味剂可包括甘油、菊糖、麦芽酚、乙酰舒泛盐(salts ofacesulfame)、阿力甜、阿斯巴甜、纽甜、环己氨基磺酸盐(cyclamate salts)、糖精及其盐，以及其他单独或组合提供甜味的人造和天然存在的试剂。
在另一些实施方案中，液体制剂包含矫味剂以增强剂的风味或香味，并改善剂的一般适口性，从而帮助掩盖患者可能觉得不愉快的PPI活性成分的风味。这提供了改善的患者体验，以及对临床医师所期望的药物方案更好的依从性。合适的天然或人造香料可以选自如在本领域技术人员已知的标准药学参考文献中描述的可药用的选择。在一个特别的实施方案中，使用草莓香料。已发现草莓香料的使用有效地帮助掩盖奥美拉唑令人不愉快的风味。在另一些实施方案中，另一些可药用的香料可用于掩盖另一些成分(例如另一些PPIAPI)的风味，并且增强适口性，并因此增强一系列患者群体的依从性。可以针对不同患者群体的口味，包括但不限于年龄和文化相关的风味偏好(例如对于儿科患者的泡泡糖风味)，使用并调整天然和合成的香料。
在另一些实施方案中，液体制剂可包含可药用的着色剂。许多这样的试剂被美国食品和药品管理局批准使用，并且是复合配药领域的技术人员公知的。颜色的使用可增强剂的美学外观，以及在制备、储存、运输或使用多于一种经口制剂的情况下提供药物身份的确认。增强剂的美学外观提高了剂的总体适口性，这在改善的患者体验和改善的对药物方案的依从性方面为患者和临床医师提供了益处。在配药、临床和患者背景中明确地识别药物的能力通过减少在药物的制备、储存、处理、运输和使用中的误差的范围来为患者提供益处。此外，在制剂中颜色的使用可以在缺少另外的着色剂的制剂中掩盖颜色变化。例如，由于在储存期间发生的化学变化，未着色的制剂可能会改变颜色，这不影响药物的安全性、效力或功效，但这可能会使患者或临床医师感到困惑，或者可能导致缺乏对开出的药物方案的依从性。
在设计实用、安全并且有效地制备和使用的经口液体制剂中的一个关键问题一方面是剂型的适口性与处理要求之间所需的平衡，另一方面是制剂的稳定性与剂的均匀性之间所需的平衡。其中，如在本发明中那样，期望产生用于以随时间展开的一系列剂量的用于经口递送的液体药物，重要的是提供在其中API的效力在制剂待被使用的时间内保持可接受的常数的制剂，以使得从第一剂到最后剂，给药至患者的每单位体积的制剂递送相同剂量的活性药物。此外，如在其中API作为液体制剂中的混悬剂存在的本发明的情况下，制剂必须能够提供均匀的剂。也就是说，API不结块、不沉降到底部、不漂浮到顶部、或者不以引起从制备获得的单位体积的剂量中包含的API的剂量不可接受地改变的方式粘到容器或任何给药或制备装置的侧面。通常期望制剂对于患者足够令人愉快以进行服用并且确保对临床医师所开出的方案的依从性，其中所述剂量是经口递送的。通常期望液体制剂的黏度足够低从而以以下方式在制备、储存和给药中促进制剂的处理：使得没有药物不可接受的损失，即材料黏附在用于制备和储存的容器或设备，或通过在药物递送装置(例如鼻胃饲管)内黏附或结块。如果过多的药物黏附在用于制备、储存和递送剂量的设备和容器并且在其上结块，则向患者递送API变得不可靠，这破坏了治疗的一致性、功效和安全性。
然而，如果使用的液体混悬剂黏度不够，则在制备、储存或使用期间可能会发生沉降，并将影响剂的均匀性。通常来说，稠且黏的溶液将提供更可靠的介质，在其中混悬的API可以在制备的制剂内维持均匀的分布。本发明的制剂通过提供制剂中的黏度平衡来解决均匀性问题，同时在冷藏条件下在其保质期内维持稳定性和均匀性，所述黏度平衡提供对于经口和通过鼻胃管(或类似装置)给药患者和临床医师可接受的黏度水平。在一个特别的实施方案中，黏度为50至1000cP(厘泊)的PPI经口制剂在初始制备之后以及当冷藏储存时在2天之后、15天之后和30天之后，显示在整个配制容器中均匀的API回收。在每种情况下，显示了从容器的顶部、中间和底部取出的样品包含预期和期望的API剂量，并且没有看到关于API的剂量不足(subpotent)或过高(superpotent)的样品。从两个不同的PPI来源获得了等同的结果。对于具有在初始和在冷藏30天之后整个容器中看到的均匀剂量的所有API来源，获得了相当的结果。
在一个另外的实施方案中，使用如上所述的两种API来源将本发明的替代制剂复合至黏度为40至50cP。该较低黏度的溶液还表明，API的初始剂量按配制原样在整个容器中以接近100％的标称制剂值回收。在冷藏储存2、15和30天之后从容器中取出的后续剂量在每个时间点和整个容器中显示稳定且均匀的API剂量。每个剂量包含可药用的API剂量而没有回收到过高的剂量和不足的剂量，其中在容器顶部、中间和底部取样。
冷藏温度，同样如由USP所限定的，为2至8摄氏度，并且有时指定为5摄氏度的标称值。在每种情况下，显示稳定的本发明制剂示出从剂量中预期的API可接受的回收，其中可接受的是标称或起始API剂量的>95％或者可选地>90％，以及维持可接受的恒定pH和可接受的恒定酸中和潜力。
以下提供了可药用制剂的一些具体实例，其以有用、实用和适口的呈现方式实现合适的均匀性和稳定性。然而，本领域技术人员将理解，所公开的方法和配方可以在可药用的范围内进行调整以提供允许制备用于PPI 混悬剂给药的液体制剂的一系列黏度，所述PPI混悬剂可以进行调整以进一步改善和优化黏度与悬浮性的平衡。这种平衡允许制剂的定制从而允许增加助悬剂的使用以增加混悬时间，并且因此在预期的使用寿命内维持制剂的均匀性。
实现如上所述的平衡的需求是由黏度的有效上限驱动的，其取决于许多因素，包括但不限于关于团聚、均匀性、控制适口性和在具体的给药方案中控制制剂可用性的问题。可用的制剂不能如此黏稠以致于在制备、转移至储存容器、转移至给药容器以及转移至患者中产生困难。当制剂太黏时，在步骤之一中可能发生不可接受的产物损失，从而导致剂量的不一致或不可靠的递送。由过黏产生的另一个问题是其可能使制剂对于患者不适口，这可降低对期望的药物方案的依从性。由过黏产生的另一个问题是不能通过饲管或类似装置递送剂量。以下仍在本发明的范围内：本领域技术人员将能够调整本文中包含的教导和下面给出的具体实施例以产生使本文概述的问题平衡的混悬剂，以实现用于递送混悬的PPI的安全、有效和实用的制剂。
本发明还包括并且考虑了用于制备制剂(包括但不限于用于重构的批准的药物制剂)的复合药盒。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本文中描述的一些实施方案的测试的实践中，但现在描述了某些优选的方法、装置和材料。
除非上下文另有明确指示，否则本文中和所附权利要求中使用的没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“赋形剂”是指本领域技术人员已知的一种或更多种赋形剂及其等同物，等。
术语“约”用于表示值包括用于确定所述值的装置或方法之误差的标准水平。虽然本公开内容支持指仅替代物和“和/或”的定义，但是在权利要求书中使用的术语“或/或者”用于意指“和/或”，除非明确地表明仅指替代物或替代物是相互排斥的。术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中一个或更多个的任何形式或时态，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有这一个或更多个步骤并且还涵盖其他未列出的步骤。
“任选的”或“任选地”可以被认为是意指随后描述的结构、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
本文中使用的术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、改进、预防或改善患者所不希望的病症或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂涉及胃酸产生的减少，并且在某些实施方案中，治疗剂是质子泵抑制剂，并且在一些具体的实施方案中，质子泵抑制剂是奥美拉唑或兰索拉唑。在某些实施方案中，治疗剂可用于治疗一种或更多种病症，包括消化不良、消化性溃疡疾病、十二指肠溃疡、胃溃疡、幽门螺杆菌、胃食管反流疾病、引起喉炎的咽喉反流、巴雷特食管(Barrett’s esophagus)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis)、嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)和应激性胃炎。在另一些实施方案中，治疗剂可用于预防危重患者的溃疡和/或上胃肠道出血。在另一些实施方案中，治疗剂可用于治疗引起胃酸分泌过多的病症，例如佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)或胃泌素瘤。
本文中使用的术语“患者”、“对象”和“个体”旨在包括其中可发生本文中描述的某些病症的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在一个优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些情况下，人是成人。在某些情况下，人是儿童。在某些情况下，人是老年人。对象的另一些实例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。
“可药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“药物组合物”应意指包含至少一种活性成分的组合物，其中所述组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究具体的有效结果。本领域普通技术人员将理解和领会适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
本文中使用的“治疗有效量”或“有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量，所述响应包括以下的一种或更多种：(1) 预防疾病；例如预防可倾向于患疾病、病症或紊乱但尚未经历或显示疾病的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示出疾病、病症或紊乱的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱(即，阻止病理状况和/或症状的进一步发展)，以及(3) 改善疾病；例如改善正经历或显示出疾病、病症或紊乱的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱(即，逆转病理状况和/或症状)。因此，本公开内容的组合物的“治疗有效量”或“有效量”的一个非限制性实例可用于抑制、阻断或逆转胃酸分泌的激活。
本文中使用的术语“治疗”是指在一些实施方案中的治疗性治疗和在另一些实施方案中的预防性或防止性措施二者，其中目的是预防或减缓 (减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本文中描述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解；减轻病症、紊乱或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、紊乱或疾病的状态；延迟病症、紊乱或疾病的发作或减缓其进展；改善病症、紊乱或疾病状态；以及缓解(无论部分或完全)，无论是可检出的或不可检出的，或增强或改善病症、紊乱或疾病。治疗包括引起临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。治疗的预防性益处包括预防病症、延缓病症的进展、稳定病症或降低病症发生的可能性。在一些实施方案中，本文中使用的“治疗”包括预防。
上述实施方案的多个方面可以单独使用、组合使用或以未在前述实施方案中具体讨论的多种布置使用，并且因此不将其应用限于在上文描述中阐述的或附图中举例说明的组件的细节和布置。例如，在一个实施方案中描述的一些方面可以以任何方式与在另一些实施方案中描述的一些方面组合。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，这些实施例决不应被解释为进一步的限制。本申请全文中引用的所有参考文献(包括著作文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容在此通过引用明确地并入本文。
实施例
实施例1
制备了本发明的液体稀释剂的一个示例性制剂。为了在批量大小为2 升的制备物中制备具有约50至约1000cP黏度的相对高黏度制剂，成功使用了以下方法。出于参考目的，该制剂在本文中称为配方C0092。
1.将1700mL的纯化水，USP添加至合适的容器。
2.在混合所述制备物的同时添加168克的碳酸氢钠，USP(颗粒状No.5)。
3.在继续混合的同时将20.0克的柠檬酸钠，USP(二水合物)添加至所述制备物，
4.在继续混合的同时将9.0克的三氯蔗糖，NF添加至所述制备物。
5.在继续混合的同时将1.4克的甘草酸铵，NF(也称为Magnasweet 100) 添加至所述制备物。
6.在继续混合的同时将40克的泊洛沙姆188，NF添加至所述制备物。
7.继续混合30至45分钟。
8.预混物1(Premix 1)的制备：将100克的丙二醇，USP添加至合适的容器
9.将8.0克的黄原胶，NF添加至所述容器并使用合适的刮铲(spatula) 使其混合直至完全分散并且不存在结块。预混物1结束
10.在步骤7混合完成之后，在维持连续混合的同时，将预混物1添加至主容器，并将主容器的内容物再混合30至45分钟。
11.预混物2的制备：将约5mL的纯化水，USP添加至合适的容器。向该容器添加60mg的FD&C RedNo.40并用合适的刮铲使其混合直至所有内容物完全溶解。预混物2结束。
12.当步骤10的混合完成时，在继续混合下将预混物2添加至主容器。
13.在混合的同时缓慢添加10.0克的苄醇，NF。
14.在混合的同时添加3.0克的草莓香料28082(CW08)。
15.在混合的同时添加4.0克的西甲硅油乳液，USP(30％)。
16.将溶液混合10至15分钟。
17.添加足够的纯化水，USP使最终体积达2000mL。
18.将溶液再混合10至15分钟。
19.使用瓶B325-38-BLA-WHT和盖8040-A将批料转移至容器。
实施例2
制备了本发明的液体稀释剂的另一个示例性制剂。为了在批量大小为 2升的制备物中制备具有约40至约50cP黏度的相对低黏度制剂，成功使用了以下方法。出于参考目的，该制剂在本文中称为配方C0093。
1.将1700mL的纯化水，USP添加至容器。
2.在混合的同时添加168克的碳酸氢钠，USP(颗粒状No.5)。
3.在混合的同时添加1.60克的糖精钠，USP。
4.在混合的同时添加20.0克的柠檬酸钠，USP(二水合物)。
5.在混合的同时添加8.0克的三氯蔗糖，NF。
6.在混合的同时添加1.4克的甘草酸铵，NF(也称为Magnasweet 100)。
7.在混合的同时添加40克的泊洛沙姆188，NF。
8.继续混合30至45分钟。
9.预混物1的制备：向合适的容器添加50.0克的山梨糖醇溶液，USP (70％)。
10.添加5.0克的羟乙基纤维素，NF(也称为Natrosol 250HHX)，同时使用合适的刮铲使其混合直至完全分散并且不存在结块。预混物1结束。
11.在步骤8混合完成之后，在维持继续混合的同时，将预混物1添加至主容器，并将主容器的内容物继续再混合30至45分钟。
12.在混合的同时缓慢添加10.0克的苄醇，NF。
13.在混合的同时添加4.0克的西甲硅油乳液，USP(30％)。
14.继续再混合30至45分钟。
15.预混物2的制备：向合适的容器添加约5mL的纯化水，USP。向该容器添加60mg的FD&C Red No.40，同时使用合适的刮铲使其混合直至所有内容物完全溶解。预混物2结束。
16.当步骤14的混合完成时，在混合下将预混物2添加至主容器。
17.在混合的同时添加3.0克的草莓香料28082(CW08)。
18.继续再混合30至45分钟。
19.停止混合器并添加足够的纯化水，USP使最终体积达2000mL。
20.再继续混合10至15分钟。
21.使用瓶B325-38-BLA-WHT和盖8040-A将批料转移至容器。
实施例3
如下测定了表征在如上描述为配方C0092和配方C0093的液体稀释剂中配制成2mg/mL的奥美拉唑之稳定性和均匀性的物理化学特性和数据：
将由两个供应商(supplier)提供的奥美拉唑在如上所述的液体稀释剂中配制成2mg/mL的标称浓度。在零时间时，对在从包含配制的药物的容器之顶部、中间(意指液体表面与容器底部之间的中间位置)和底部获得的样品中API(奥美拉唑)的浓度以一式两份进行初始测定。初始制剂的pH也通过标准的方法测定。对于每种初始制剂，还测定了动态黏度(6 rpm@25摄氏度)。在5摄氏度下储存2和15天之后，还获得了来自每种制剂的容器中间的样品。在5摄氏度下储存30天之后，再次从容器的顶部、中间和底部获得另外的样品。对于奥美拉唑含量，每个样品以一式两份进行测定，结果总结在下面的表1至表4中。
表1配方C0092中的奥美拉唑供应商1
Figure GDA0003651877060000201
**测定结果表示为API标称浓度的回收％。因此，100.5％的结果将表示样品中的实际回收为2.01mg/mL。
表2配方C0093中的奥美拉唑供应商1API
Figure GDA0003651877060000211
表3配方C0092中的奥美拉唑供应商2API
Figure GDA0003651877060000212
表4配方C0093中的奥美拉唑供应商2API
Figure GDA0003651877060000221
实施例4
如下测定表征在如上描述为配方C0092和配方C0093的液体稀释剂中配制成3mg/mL的兰索拉唑之稳定性和均匀性的物理化学特性和数据：
由两个不同供应商提供的兰索拉唑在如上所述的液体稀释剂中配制成3mg/mL的标称浓度。在零时间时，对在从包含配制的药物的容器顶部、中间(意指液体表面与容器底部之间的中间位置)和底部获得的样品中 API(兰索拉唑)的浓度以一式两份进行初始测定。初始制剂的pH也通过标准的方法测定。对于每种初始制剂，还测定了动态黏度(6rpm@25摄氏度)。在5摄氏度下储存15天之后，还获得了来自每种制剂的容器中间的样品。在5摄氏度下储存30天之后，再次从容器的顶部、中间和底部获得另外的样品。对于兰索拉唑含量，每个样品以一式两份进行测定，结果总结如下。
兰索拉唑数据
Figure GDA0003651877060000231
根据这些分析，可以得出结论，在冷藏温度下储存达30天，制剂均未显示出可从样品中回收的奥美拉唑或兰索拉唑的测定值相对于初始测量的任何明显下降。此外，制剂均未显示出偏离PPI在容器中均匀分布的状况的任何明显趋势，即没有在储存的30天期间混悬的API明显沉降的证据。此外，制剂奥美拉唑和兰索拉唑的浓度、初始制剂的pH和黏度的准确性以及30天储存期间的稳定性和均匀性均不受API来源的影响。每种制剂都可用于一致地递送准确剂量的在具有恒定pH和黏度的制剂中的相应PPI，所述制剂在冷藏下储存一个月期间保持稳定和均匀。
实施例5
在标准条件下在两种介质中测量溶出谱。当将批料0092-A和0092-B 与在缓冲至生理pH(即pH 7.4)的磷酸盐介质中重构的Zegerid 40mg (PBZD)进行比较时，0092-A和0092-B的溶出谱高度一致，显示了在第一个测量点(5分钟)处API的快速溶出(bolusdissolution)，其中96％至97％的API已溶解，并且在溶出测试中在30分钟内基本上没有另外的回收。在相同条件下，在5分钟之后Zegerid表现类似的93％API溶解，在30分钟的研究中略微上升至96％。
另一方面，当在生物相关的介质(0.01N HCL，即约pH 2.0或正常的人胃酸的pH)中比较0092A和重构的Zegerid 40mg(PBZD)时，这两种制剂都显示出快速溶出，在前五分钟内达到释放的API浓度峰值。然而，这两种制剂在不同的最大值下达到稳定水平。虽然回收了约92％的0092-A API，但回收了仅88％的ZegeridAPI。甚至在混合30分钟之后，在溶液中测量到的ZegeridAPI也不超过85％至88％。
参考文献
Burnett J.E.and Balkin E.R.Stability and viscosity of a flavoredomeprazole oral suspension for pediatric use.Am J Health Syst Pharm.2006Nov15；63(22)：2240-7.
Johnson，C.E.，Cober，M.P.，and Ludwig，J.L.Stability of partial doses ofomeprazole- sodium bicarbonate oral suspension.Ann Pharmacother.2007Dec；41(12)：1954-61. Epub 2007Oct 23.
United States Pharmacopeia and the National Formulary(2016)39thEdition(USP)34th Edition(NF)
Sharma，V.K.，Peyton，B.，Spears，T.，Raufman，J.P.，and Howden，C.W.Oralpharmacokinetics of omeprazole and lansoprazole after single and repeateddoses as intact capsules or as suspensions in sodium bicarbonate.AlimentPharmacol Ther.2000 Jul；14(7)：887-92.
Sharma，V.K.Comparison of 24-hour intragastric pH using four liquidformulations of lansoprazole and omeprazole.Am J Health Syst Pharm.1999Dec 1；56(23Suppl 4)：S18- 21.
Castell，D.Review of immediate-release omeprazole for the treatment ofgastric acid- related disorders.Expert Opin Pharmacother.2005Nov；6(14)：2501-10.
认为上述书面说明书足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明不限于所提供的实施例的范围，因为所述实施例旨在作为本发明的一个方面的单个举例说明，并且其他功能上等同的实施方案也在本发明的范围内。除了本文中所示和所述的那些之外，根据前面的描述，本发明的多种修改对于本领域技术人员来说将是明显的，并且落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定包括在本发明的每个实施方案中。

Claims (20)

1.质子泵抑制剂(PPI)的经口液体混悬剂，其包含：
PPI，其中所述PPI是奥美拉唑并且以2mg/mL存在于所述混悬剂中；
1.0％至6.0％w/v环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
0.1％至0.3％w/v西甲硅油乳液30％；
8.0％至8.8％w/v碳酸氢钠；
0.5％至1.5％w/v柠檬酸钠二水合物；
0.4％至0.6％w/v防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇；
增稠剂，其中所述增稠剂是0.3％至0.5％w/v黄原胶或0.2％至0.5％w/v羟乙基纤维素；
甜味剂，其中所述甜味剂包含0.06％至0.08％w/v甘草酸铵和0.35％至0.5％w/v三氯蔗糖；和
水；并且
其中所述混悬剂的pH为至少pH 8.0。
2.权利要求1所述的混悬剂，其中所述环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物是泊洛沙姆188。
3.权利要求1所述的混悬剂，其中所述增稠剂是黄原胶。
4.权利要求1所述的混悬剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素。
5.权利要求1所述的混悬剂，其中所述甜味剂还包含山梨糖醇或糖精钠。
6.权利要求1所述的混悬剂，其还包含丙二醇。
7.权利要求1所述的混悬剂，其还包含FD&C Red No.40或草莓香料。
8.权利要求1所述的混悬剂，其中所述制剂在2至8℃下储存至少30天后对于奥美拉唑测定保持小于+/-5％变化的均匀性。
9.权利要求1所述的混悬剂，其中当在6rpm和25℃下测定时，动态黏度大于或等于50并且小于或等于1000厘泊(cP)。
10.权利要求1所述的混悬剂，其中当在6rpm和25℃下测定时，动态黏度大于或等于40并且小于或等于50厘泊(cP)。
11.权利要求1所述的混悬剂，其中当在6rpm和25℃下测定时，动态黏度大于或等于200并且小于或等于300厘泊(cP)。
12.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂包含以下：
a.0.5％w/v苄醇；
b.0.003％w/v FD&C Red No.40；
c.0.15％w/v草莓香料；
d.0.35％w/v羟乙基纤维素；
e.2.00％至4.00％w/v泊洛沙姆188；
f.5.0％w/v丙二醇；
g.0.2％w/v西甲硅油乳液30％；
h.8.4％w/v碳酸氢钠；
i.1.0％w/v柠檬酸钠二水合物；
j.甘草酸铵和0.45％w/v三氯蔗糖；
k.0.4％w/v黄原胶；以及
l.纯化水。
13.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂包含以下：
a.0.5％w/v苄醇；
b.0.003％w/v FD&C Red No.40；
c.0.15％w/v草莓香料；
d.0.07％w/v甘草酸铵；
e.0.25％w/v羟乙基纤维素；
f.2.0％w/v泊洛沙姆188；
g.0.08％w/v糖精钠；
h.0.2％w/v西甲硅油乳液30％；
i.8.4％w/v碳酸氢钠；
j.1.0％w/v柠檬酸钠二水合物；
k.2.5％w/v山梨糖醇溶液70％；
l.0.4％w/v三氯蔗糖；以及
m.纯化水。
14.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂包含以下：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.4％至0.6％w/v苄醇；
0.2％至0.5％w/v羟乙基纤维素；
1.0％至6.0％w/v泊洛沙姆188；
0.1％至0.3％w/v西甲硅油乳液30％；
8.0％至8.8％w/v碳酸氢钠；
0.5％至1.5％w/v柠檬酸钠二水合物；
甘草酸铵和0.35％至0.5％w/v三氯蔗糖；
1.5％至4％w/v山梨糖醇溶液，以及
8％至12％w/v甘油99.7％。
15.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂由以下组成：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.4％至0.6％w/v苄醇；
0.002％至0.005％w/v FD&C Red No.40；
0.1％至0.2％w/v草莓香料；
0.2％至0.5％w/v羟乙基纤维素；
1.0％至6.0％w/v泊洛沙姆188；
0.1％至0.3％w/v西甲硅油乳液30％；
8.0％至8.8％w/v碳酸氢钠，USP，颗粒状No.5；
0.5％至1.5％w/v柠檬酸钠二水合物；
甘草酸铵和0.35％至0.5％w/v三氯蔗糖；
纯化水；
1.5％至4％w/v山梨糖醇溶液，以及
8％至12％w/v甘油99.7％。
16.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂由以下组成：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.5％w/v苄醇；
0.003％w/v FD&C Red No.40；
0.15％w/v草莓香料；
0.35％w/v羟乙基纤维素；
2.0％w/v泊洛沙姆188；
0.15％w/v西甲硅油乳液30％；
8.4％w/v碳酸氢钠；
1.0％w/v柠檬酸钠二水合物；
甘草酸铵和0.4％w/v三氯蔗糖；
纯化水；
2.5％w/v山梨糖醇溶液，以及
10％w/v甘油99.7％。
17.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂由以下组成：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.5％w/v苄醇；
0.003％w/v FD&C Red No.40；
0.15％w/v草莓香料；
0.35％w/v羟乙基纤维素；
4.0％w/v泊洛沙姆188；
0.15％w/v西甲硅油乳液30％；
8.4％w/v碳酸氢钠；
1.0％w/v柠檬酸钠二水合物；
甘草酸铵和0.4％w/v三氯蔗糖；
纯化水；
2.5％w/v山梨糖醇溶液，以及
10％w/v甘油99.7％。
18.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂包含以下：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.4％至0.6％w/v苄醇；
0.002％至0.005％w/v染料；
0.1％至0.2％w/v矫味剂；
0.06％至0.08％w/v甘草酸铵；
1.0％至3.0％w/v泊洛沙姆188；
4.0％至6.0％w/v丙二醇；
0.1％至0.3％w/v西甲硅油乳液30％；
0.4％至0.45％w/v三氯蔗糖；
0.3％至0.5％w/v黄原胶；以及
纯化水。
19.权利要求1所述的混悬剂，其中所述混悬剂由以下组成：
以2mg/mL存在于所述混悬剂中的奥美拉唑；
0.4％至0.6％w/v苄醇；
0.003％w/v FD&C Red No.40；
0.15％w/v草莓香料；
0.07％w/v甘草酸铵；
2.0％w/v泊洛沙姆188；
5.0％w/v丙二醇；
0.2％w/v西甲硅油乳液30％；
8.4％w/v碳酸氢钠；
1.0％w/v柠檬酸钠二水合物；
0.45％w/v三氯蔗糖；
0.4％w/v黄原胶；以及
纯化水。
20.权利要求1所述的混悬剂，其中所述环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以1.0％至3.0％w/v存在。
CN201780049855.5A 2016-06-16 2017-06-16 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法 Active CN109906079B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662351271P 2016-06-16 2016-06-16
US62/351,271 2016-06-16
PCT/US2017/037875 WO2017218894A1 (en) 2016-06-16 2017-06-16 Composition and method for proton pump inhibitor suspension

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109906079A CN109906079A (zh) 2019-06-18
CN109906079B true CN109906079B (zh) 2022-09-30

Family

ID=60664294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780049855.5A Active CN109906079B (zh) 2016-06-16 2017-06-16 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11207307B2 (zh)
EP (1) EP3471725A4 (zh)
CN (1) CN109906079B (zh)
CA (1) CA3027434A1 (zh)
WO (1) WO2017218894A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11207307B2 (en) 2016-06-16 2021-12-28 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for proton pump inhibitor suspension
US10137111B2 (en) * 2016-08-11 2018-11-27 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions comprising an anti-parasitic and proton pump inhibitor
EP3720844A4 (en) 2017-12-08 2021-08-11 Adamis Pharmaceuticals Corporation MEDICINAL COMPOSITIONS
GB2571937B (en) * 2018-03-12 2021-07-14 Syri Ltd Stable liquid suspension composition of fludrocortisone
US10751333B1 (en) 2019-07-16 2020-08-25 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for omeprazole suspension
US11633478B2 (en) 2019-07-16 2023-04-25 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Compositions and kits for Omeprazole suspension
TW202126301A (zh) 2019-10-04 2021-07-16 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 小兒懸浮調配物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094787A1 (en) * 2003-03-12 2006-05-04 Patrick Forenzo Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-2'(chloro-6'-fluoroanilino) phenylacetic acid

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0620001A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-19 McNEIL-PPC, INC. Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5763449A (en) * 1996-08-07 1998-06-09 Ascent Pediatrics, Inc. Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug
EP1177728A4 (en) 1999-04-16 2003-03-19 San Ei Gen Ffi Inc COMPOSITION CONTAINING SUCRALOSE AND EDIBLE PRODUCT CONTAINING SAME
WO2001003707A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Smithkline Beecham Corporation Heartburn treatment
US20040191276A1 (en) 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US7300670B2 (en) * 2002-04-03 2007-11-27 Unilab Pharmatech, Ltd. Oral suspension formulation
WO2004080541A1 (ja) 2003-03-11 2004-09-23 Kazuo Aoki 自動消火装置
AU2004257864A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
DOP2006000274A (es) * 2005-12-14 2007-10-15 Sanofi Aventis Us Llc Formulación de suspensión de fexofenadina
KR20080035374A (ko) 2006-10-19 2008-04-23 주식회사 엘지생명과학 약제학적으로 안정한 메게스트롤 물질의 현탁액제
EP2117506A2 (en) 2006-12-13 2009-11-18 Stephen M. Tuel Methods of making pharmaceutical components for customized drug products
US20090143343A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
RU2012101627A (ru) 2009-06-18 2013-07-27 Эбботт Лэборетриз Стабильная суспензия лекарственного средства в виде наночастиц
TW201304092A (zh) 2011-07-08 2013-01-16 矽品精密工業股份有限公司 半導體承載件暨封裝件及其製法
BR112015004165A2 (pt) 2012-08-29 2017-07-04 Salix Pharmaceuticals Inc métodos e composições laxantes para o tratamento de constipação e condições e doenças gastrointestinais relacionadas
US20140371242A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Professional Compounding Centers Of America Azathioprine Oral Suspensions and Methods of Use
CN106102477B (zh) 2014-02-27 2020-03-17 宝洁公司 苦味感受减少的组合物
US9737609B2 (en) 2014-08-20 2017-08-22 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions
US9877971B2 (en) * 2015-06-15 2018-01-30 Banner Life Sciences Llc Soft lozenges comprising corticosteroids
US20170065671A1 (en) 2015-09-08 2017-03-09 Illya Keith Maher Methods for producing an oralsuspension of teichoplanin or teichoplanin analogs
US11207307B2 (en) 2016-06-16 2021-12-28 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for proton pump inhibitor suspension
US10751333B1 (en) 2019-07-16 2020-08-25 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for omeprazole suspension

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094787A1 (en) * 2003-03-12 2006-05-04 Patrick Forenzo Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-2'(chloro-6'-fluoroanilino) phenylacetic acid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development of an intravenously injectable chemically stable aqueous omeprazole formulation using nanosuspension technology;Jan Moschwitzer等;《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》;20041231;第58卷;第615-619页， *
Stability and viscosity of a fl avored omeprazole oral suspension for pediatric use;JANE E.等;《Am J Health-Syst Pharm》;20061115;第63卷;第2240-2247页，尤其是第2245页表4第6行数据 *
无.Omeprazole 2mg/mL in FIRST®- PPI Suspension Compounding Kit.《https://web.archive.org/web/20151112215519/http://www.cutispharma.com/products/oral-solutions-suspensions/ppis/omeprazole》.2015,第1-2页，尤其是第2页倒数第2和3段. *

Also Published As

Publication number Publication date
US11207307B2 (en) 2021-12-28
EP3471725A1 (en) 2019-04-24
CA3027434A1 (en) 2017-12-21
EP3471725A4 (en) 2020-01-22
US20220152007A1 (en) 2022-05-19
US20190321348A1 (en) 2019-10-24
US11813253B2 (en) 2023-11-14
WO2017218894A1 (en) 2017-12-21
CN109906079A (zh) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109906079B (zh) 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法
US11103492B2 (en) Compositions and kits for omeprazole suspension
US11446246B2 (en) Suspensions and diluents for metronidazole and baclofen
US11911473B2 (en) Compositions and kits for omeprazole suspension
JP2013028603A (ja) プロトンポンプ阻害剤の液体剤形
US20240016771A1 (en) Stable oral suspensions of baclofen
ES2813382T3 (es) Composición que comprende hidrocortisona
WO2017109547A1 (es) Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente y optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes
WO2020208398A1 (es) Composición farmacéutica en polvo con memantina y donepecilo para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
Cañizares et al. PP-042 Masterly formula effectiveness of diazoxide suspension with sorbitol in a neonatal patient

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant