CN102688196B - 一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含有奥美拉唑的颗粒，按重量份计，包括奥美拉唑1份、碳酸氢钠27.5-55份、润滑剂0-2份；本发明还公开了其制备方法：先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠以及0-0.4份润滑剂，混合均匀，干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒；其中奥美拉唑粒径小于65μm。该制备方法采用干法制粒、二次包埋。解决了现有工艺过程中奥美拉唑不稳定晶型易降解变色及贮存期间降解产物明显增多等技术问题。本发明提供的处方、工艺简单，可用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法。
背景技术
一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。原本消化食物的胃酸（盐酸）和胃蛋白酶（酶的一种）却消化了自身的胃壁和十二指肠壁，从而损伤黏膜组织，这是引发消化性溃疡的主要原因。近年来的实验与临床研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。
奥美拉唑为第一代质子泵抑制剂，由阿斯利康研发，最早于1987年在瑞典上市。由于该药对酸不稳定，可被胃酸迅速降解，所以最初被开发为肠溶制剂，直到2004年6月，美国率先批准了奥美拉唑碳酸氢钠的常释制剂，即Santarus公司开发的复方奥美拉唑口服干混悬剂（奥美拉唑/碳酸氢钠），商品名：Zegerid?，规格为20mg/1.68g（奥美拉唑/碳酸氢钠），在该制剂中碳酸氢钠取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。2004年12月，美国又批准了规格为40mg/1.68g的复方奥美拉唑口服干混悬剂，并增加适应症用于良性胃溃疡的短期治疗和降低危重患者上消化道出血的风险。在复方奥美拉唑口服干混悬剂成功用于临床的基础上，2006年2月和3月，美国FDA又分别批准了奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（奥美拉唑/ 碳酸氢钠）和复方奥美拉唑咀嚼片（奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁），胶囊的规格为20mg/1.1g和 40mg/1.1g，咀嚼片的规格为20mg/0.6g/0.7g和 40mg/0.6g/0.7g，均适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、良性胃溃疡的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。
美国Santarus公司开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是常释制剂，其奥美拉唑采用的是稳定的A晶型。抗酸剂碳酸氢钠可迅速中和胃酸，升高胃内pH值，从而取代肠溶包衣的保护作用，防止奥美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奥美拉唑在酸性环境下易降解，所以为了保持其服用后的药理活性，通过在制剂中加入微粉化的抗酸剂，从而迅速提高胃液pH值以减少胃酸对奥美拉唑的破坏，见专利申请新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法（CN 1551768）。Santarus公司另一个相关专利NOVEL SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THE IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE （GB2459393），先将处方量的微粉化奥美拉唑与处方量约一半的碳酸氢钠混合，然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量。即采用直接混合法制备复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊。经试验证明，上述直接混合制备方法均不适用于奥美拉唑不稳定晶型B型、AB混晶、C晶，采用上述方法所得产品经影响因素高温60℃试验及加速试验，结果发生了主药降解变色。
目前国内上市的奥美拉唑大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣保护药物免遭胃酸破坏，但其肠溶衣延缓了药物对胃酸的初始抑制作用、起效慢、工艺复杂、成本较大。
文献奥美拉唑胃溶速释片的制备及处方研究（药学进展，2007，（12））及专利WO/2005/115474采用奥美拉唑微囊化制备工艺制备速释奥美拉唑制剂。整个制备过程复杂，不易控制。
专利WO2008067037要求保护一种包含质子泵抑制剂（其中包括奥美拉唑）、抗酸剂（其中包括碳酸氢钠）、亲水性润滑剂及其他成分的固体药物组合物。在权利要求书中说明该组合物的制备方法，采用湿法制粒或直接混合填充胶囊。湿法制粒会导致主药奥美拉唑在工艺过程中即发生降解变色，直接混合填充胶囊会使奥美拉唑不稳定晶型在高温60℃试验及加速试验条件下发生降解变色，在贮存期间发现降解产物明显增多，不能满足本品的质量要求。
据报道，奥美拉唑有A、B、C、 D、E五种晶型，A晶型及B晶型临床已广泛使用。据专利文献报道，虽然A型稳定性大于B型，但目前市场上能够购得的奥美拉唑原料基本上是AB混晶或 B晶为主，少量C晶。因此，我们针对AB混晶型、B晶、C晶进行复方制剂的研发。我们在研究过程中发现： 奥美拉唑AB混晶型、B晶型、C晶型以现有技术所制制剂高温稳定性不佳、易降解变色、贮存期间降解产物明显增多。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺过程中奥美拉唑不稳定晶型易降解变色、及贮存期间降解产物明显增多、不满足药品的质量要求等问题的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，同时提供一种制备此性质稳定制剂的简单、高效的工艺，以适合工业化大生产。
本发明提供了一种含有微粉化奥美拉唑与碳酸氢钠的颗粒，按重量份计，包括
奥美拉唑： 1份
碳酸氢钠： 27.5-55份
润滑剂： 0-2份；
先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠、0-0.4份润滑剂的原、辅料混匀，干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒。
所述的奥美拉唑为不稳定晶型。不稳定晶型指的是在60℃、10天的情况下不稳定的奥美拉唑。
所述的颗粒不仅指80目以上的颗粒，也包括80目以下的微细粒。
所述的奥美拉唑粒径小于65μm。由于奥美拉唑不溶于水，奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在胃内迅速崩解释放后，奥美拉唑在胃内的吸收主要与其溶解度有关，故该药的溶出度将会影响药物的生物利用度。为此本发明对不同粒径奥美拉唑进行溶出限度考察，结果表明奥美拉唑原料进行粉碎、微粉化后，当粒径 <250目（65 um）后，溶出限度均能大于75%，达到与国外样品良好溶出度，确保奥美拉唑的快速溶出以及生物疗效。
所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种。
本发明还可以含有填充剂、填充剂、崩解剂、矫味剂等，比如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、甜橙香精、安赛蜜等。
本发明还提供了一种制备上述颗粒的方法，先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠、0-0.4份润滑剂的原、辅料混匀、干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒，混匀后干法制粒，制成颗粒。
本发明还提供了一种含有上述颗粒的药物组合物，按重量份计，包含：上述奥美拉唑与碳酸氢钠的颗粒1份，药学可接受的辅料0-4份。组合物可制成胶囊、颗粒剂。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，按重量份计，将上述颗粒1份，药学可接受的辅料0-4份，以常规方法制备。
本发明所述的复方奥美拉唑的制备方法，更适合于不稳定的晶型，比如说AB混晶、B晶、C晶等。
干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。压片法系利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为20mm～25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法系利用转速相同的二个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。
本发明根据奥美拉唑遇水敏感特性，采用干法制粒法，先用微粉化的碳酸氢钠将微粉化的奥美拉唑原粉进行物理包埋，制成细颗粒，再用常规粒径的碳酸氢钠等辅料进行二次包埋，制成颗粒，再制备成片剂或胶囊。片剂或胶囊在崩解分散后，包裹奥美拉唑的多层碳酸氢钠先与胃液接触并溶解，反应，使胃内pH值升高，待奥美拉唑溶出时减少了胃酸对它的降解，保证了奥美拉唑在胃内的有效快速吸收。本发明采用二次干法制粒，由于干法制粒制成的颗粒内结合力较弱，既不影响药物快速溶出及原料特性，又通过该工艺能将奥美拉唑包裹在内，增加了药物的稳定性，解决因采用相对不稳定的奥美拉唑原料(AB混晶/B晶/C晶等)直接灌装产品高温不稳定易变色的问题。干法制粒虽然压力较大，但是未引起原料的晶型转变及活性降低，不仅提高了产品的贮存稳定性，也提高了在胃内的稳定性（即提高了产品抗胃酸能力，使胃内pH值在2分钟内迅速由1左右提高至6左右），从而保证了疗效。
普通的一次干法制粒包埋所得样品经高温试验已变色降解，本发明用辅料对主药进行二次干法制粒、包埋，取得了出乎意料的效果，所制备的样品与采用直接混合法制备的样品以及一次干法制粒包埋所得样品，同时在60℃放置10天，会观察到一次包埋及直接混合法所得样品外观呈淡粉红色、局部有黑点（奥美拉唑降解产物颜色）；而该申请的二次干法制粒包埋所得样品外观为正常的白色，因此本制备工艺明显地提高了产品的稳定性。并且三种工艺制备的样品均能使胃内pH值在2分钟内迅速由1左右提高至6左右，均能够达到抗胃酸的要求。即不会因为采用了二次干法制粒工艺而影响产品中碳酸氢钠和奥美拉唑的快速溶出。
本发明所提供的制备工艺也不同于普通包芯片的制备工艺，包芯片制备工艺是：首先压制出较小硬度和直径的片，作为片芯，然后和其他物料（作为外层）一起压制成包芯片；整个工艺流程比较复杂，需要控制的工艺参数较多，生产效率较低。而本发明所提供的制备工艺，虽然从形式上看类似于包芯片对片芯的保护，将不够稳定的主药包埋在保护剂里，但是工艺相对简单、可控，生产易行，在大生产中节约了大量的人力、物力。
本发明的技术效果主要体现在：
1、普通的直接混匀或一次包埋在60℃放置10天均不稳定，本申请工艺采用干法制粒、二次包埋，取得了意想不到的效果，显著提高了本品在贮存期间的稳定性。
2、工艺简单、节约了大量人力、物力。
3.按发明工艺制备的样品，其抗胃酸能力均能达到要求，溶出限度均能大于75%，达到与国外样品良好溶出度，确保奥美拉唑的快速溶出以及生物疗效。
具体实施例
通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。
以下处方均以单位剂量列出，并以主药奥美拉唑的重量计算出各组分的重量比例
实施例1（专利GB2459393制备工艺）
奥美拉唑 40mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 27.5份
交联羧甲基纤维素纳 30mg 0.75份
硬脂富马酸钠 10mg 0.25份
1180mg
制备工艺：
1、将原料粉碎过筛；
2、先将处方量的微粉化（粒径小于65μm，以下同）奥美拉唑（AB混晶）与处方量约一半的碳酸氢钠混合；然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量，即可。
实施例2（一次包埋）
奥美拉唑 40mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 27.5份
交联羧甲基纤维素纳 30mg 0.75份
硬脂富马酸钠 10mg 0.25份
1180mg
制备工艺：
1、将原料粉碎过筛；
2、先将处方量的已处理的奥美拉唑（AB混晶）与处方量约一半的碳酸氢钠混合；干法制粒，制成细颗粒，然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量，即可。
实施例3
奥美拉唑 40mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 27.5份
交联羧甲基纤维素纳 30mg 0.75份
硬脂富马酸钠 10mg 0.25份
1180mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（AB混晶）和碳酸氢钠分别粉碎，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、10份碳酸氢钠和0.125份硬脂富马酸钠，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入0.75份交联羧甲基纤维素钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；与剩余硬脂富马酸钠混匀后，填充胶囊，即得。
实施例4
奥美拉唑 40mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 35份
交联羧甲基纤维素纳 200mg 5份
硬脂富马酸钠 10mg 0.6份
甘露醇 67.5mg 1.6875份
乳糖 67.5mg 1.6875份
1485mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（AB混晶）粉碎成微粉，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、5份碳酸氢钠、0.6份硬脂富马酸钠和5份交联羧甲基纤维素纳，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；1份颗粒再与约0.05份（以颗粒重量计）甘露醇和0.05份（以颗粒重量计）乳糖混匀后，填充胶囊，即得。
实施例5
奥美拉唑 40mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 27.5份
交联羧甲基纤维素纳 30mg 0.75份
PEG4000 8mg 0.20份
PEG6000 8mg 0.20份
二氧化硅 12mg 0.30份
微晶纤维素 237mg 5.925份
1435mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（B晶）和碳酸氢钠分别粉碎成微粉，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、25份碳酸氢钠、0.2份PEG4000和0.2份PEG6000，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入0.75份交联羧甲基纤维素钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；1份颗粒再与约0.01份（以颗粒重量计）二氧化硅和0.2份（以颗粒重量计）微晶纤维素混匀后，填充胶囊，即得。
实施例6
奥美拉唑 20mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 55份
交联羧甲基纤维素钠 10mg 0.5份
硬脂富马酸钠 40mg 2份
1160mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（B晶）粉碎成微粉，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、5份碳酸氢钠，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入0.75份交联羧甲基纤维素钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；填充胶囊，即得。
实施例7
奥美拉唑 20mg 1份
碳酸氢钠 1100mg 55份
交联聚维酮 100mg 5份
硬脂富马酸钠 30mg 1.5份
淀粉 184.5mg 9.225份
1414.5mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（C晶）和碳酸氢钠分别粉碎成微粉，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、15份碳酸氢钠和5份交联聚维酮，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入0.5份硬脂富马酸钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；再与处方量淀粉（约相当于颗粒的0.15倍量）混匀后，填充胶囊，即得。
实施例8
奥美拉唑 20mg 1份
碳酸氢钠 900mg 45份
羧甲基淀粉钠 20mg 1份
硬脂富马酸钠 20mg 1份
甘露醇 280mg 14份
乳糖 260mg 13份
蔗糖 2000mg 100份
淀粉 2000mg 100份
聚维酮K30 4mg 0.2份
甜橙香精 18mg 0.9份
安赛蜜 18mg 0.9份
5740mg
制备工艺：
1、将奥美拉唑（AB混晶）和碳酸氢钠分别粉碎成微粉，备用。
2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、25份碳酸氢钠和0.4份硬脂富马酸钠，混合均匀，干法制粒，制成细颗粒；加入1份羧甲基淀粉钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；1份颗粒再与剩余处方量的硬脂富马酸钠、处方内其他辅料（约相当于颗粒的4倍量）混匀后，装袋，即得。
实施例9
制备工艺： 1、将奥美拉唑（AB晶）粉碎成微粉，备用。 2、按处方称取1份（以下均以重量计）奥美拉唑、10份碳酸氢钠，混合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入0.75份交联羧甲基纤维素钠、0.25份硬质富马酸钠和剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；再与处方量PEG4000混匀后，填充胶囊，即得。
实施例10
将本申请处方、工艺所得样品、奥美拉唑原料（AB混晶、B晶、C晶）与市售品进行影响因素高温试验60℃裸放10天的质量对比。其含量测定项参照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD测定)，详见表1。
表1 采用本发明技术方案制备样品与市售样品（批号：439720）质量对比
结果表明：采用本发明技术方案制备样品，能够解决因采用相对不稳定的奥美拉唑晶型直接灌装导致高温不稳定易变色的问题，从而达到与市售品（较为稳定A晶型的奥美拉唑原料与辅料直接混合、灌装而得胶囊）同样的稳定性及疗效。
实施例11
采用英国专利 GB2459393（专利权人为美国的Santarus Inc，即复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的原研公司）的实施例1的工艺（先将处方量的微粉化奥美拉唑与处方量约一半的碳酸氢钠混合；然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠；混匀，用夯脚型自动胶囊充填机充填适量剂量，即可，姑且称之为“直接混合工艺”），以奥美拉唑AB混晶制备胶囊剂，与该申请的处方、工艺产品进行稳定性对比试验，照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD测定)，结果如下：
表2 采用本发明技术方案制备样品与直接混合工艺制备样品的质量对比
结果表明：采用本发明技术方案制备样品，能够解决因采用相对不稳定的奥美拉唑晶型直接灌装导致高温不稳定易变色的问题，加速稳定试验三个月有关物质增加少，为质量稳定的产品。
实施例12
由于奥美拉唑不溶于水，奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在胃内迅速崩解释放后，奥美拉唑在胃内的吸收主要与其溶解度有关，故该药的溶出度将会影响药物的生物利用度。为此我们对不同粒径奥美拉唑进行溶出限度考察，我们采用实施例3的处方、工艺，考察不同粒径奥美拉唑原料所得产品与上市复方奥美拉唑胶囊（商品名ZERGERID）进行溶出度对比，结果见表3。
溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，经45 分钟，取样测定。取溶液20ml滤过，照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD测定)。
表3 不同粒径溶出度对比试验
奥美拉唑原料进行粉碎、微粉化后，当粒径 <250目（65μm）制成胶囊后，溶出限度均能大于75%，达到与国外样品良好溶出度，确保奥美拉唑的快速溶出以及生物疗效。
Claims (6)
1.一种含有奥美拉唑与碳酸氢钠的颗粒，按重量份计，包括
奥美拉唑： 1份
碳酸氢钠： 27.5-55份
润滑剂： 0-2份；
先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠以及0-0.4份润滑剂，混合均匀，干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒；其中奥美拉唑粒径小于65μm；
所述的奥美拉唑为不稳定晶型，其中所述的不稳定晶型为在60℃放置10天不稳定的奥美拉唑。
2.如权利要求1所述的颗粒，其特征是所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种。
3.一种含有奥美拉唑与碳酸氢钠的药物组合物，按重量份计，包含：权利要求1所述的奥美拉唑与碳酸氢钠的颗粒1份，药学可接受的辅料0-4份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，制成胶囊、颗粒剂。
5.一种制备权利要求1所述颗粒的方法，其特征在于，先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠、0-0.4份润滑剂的原、辅料混匀、干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒。
6.一种制备权利要求3所述的药物组合物的方法，其特征在于，按重量份计，将权利要求1所述的颗粒1份，药学可接受的辅料0-4份，以常规方法制备。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 310012 West Lake international science and technology building, No. 391 Wen two road, Hangzhou, Zhejiang, C910, Xihu District Applicant after: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Address before: 310012 West Lake international science and technology building, No. 391 Wen two road, Hangzhou, Zhejiang, C910, Xihu District Applicant before: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BIOENGINEERING INST. CO., LTD., HANGZHOU EAST-CHINA MEDICINE GROUP TO: NEW DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. OF HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |