KR20220002147A - 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 - Google Patents
니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220002147A KR20220002147A KR1020210085232A KR20210085232A KR20220002147A KR 20220002147 A KR20220002147 A KR 20220002147A KR 1020210085232 A KR1020210085232 A KR 1020210085232A KR 20210085232 A KR20210085232 A KR 20210085232A KR 20220002147 A KR20220002147 A KR 20220002147A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nisoldipine
- cancer
- radiation
- pharmaceutical composition
- igfbp5
- Prior art date
Links
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 12
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 12
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 102000028718 growth factor binding proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108091009353 growth factor binding proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 16
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 16
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 101000840566 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 5 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100029225 Insulin-like growth factor-binding protein 5 Human genes 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 102000004371 Insulin-like growth factor binding protein 5 Human genes 0.000 description 25
- 108090000961 Insulin-like growth factor binding protein 5 Proteins 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 9
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 8
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027004 Inhibin beta A chain Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTISYCASHXMIQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(3-methylbutoxycarbonyl)-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical group C(C(C)C)COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C DVTISYCASHXMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000967336 Homo sapiens Endothelin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917159 Homo sapiens Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- 101001026977 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb6 Proteins 0.000 description 1
- 101000694030 Homo sapiens Periplakin Proteins 0.000 description 1
- 101000966243 Homo sapiens Protein LMBR1L Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101150019035 IGFBP5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101001120469 Legionella pneumophila Peptidoglycan-associated lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027184 Periplakin Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100040549 Protein LMBR1L Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017111 nuclear migration Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물 및 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 방사선 민감성을 증진시켜 암세포 증식 억제, 세포 사멸, 암세포 전이 억제 등의 효과를 보다 향상시키므로, 이를 이용하여 유방암, 대장암 등 IGFBP5 표적 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체 표적 암 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있다.
상기 약학 조성물은 방사선 민감성을 증진시켜 암세포 증식 억제, 세포 사멸, 암세포 전이 억제 등의 효과를 보다 향상시키므로, 이를 이용하여 유방암, 대장암 등 IGFBP5 표적 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체 표적 암 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물에 관한 것이다.
암의 치료법은 수술, 방사선 치료법, 항암 화학 요법으로 크게 나눌 수 있는데, 전 세계적으로 방사선 치료를 받는 암 환자의 수가 매년 증가하고 있는 추세에 있어 암 치료에 있어 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있지만, 암 세포의 방사선내성 획득, 고선량 방사선 치료시 정상 조직의 손상 등이 치료의 효율을 떨어뜨리는 부작용을 수반한다. 방사선의 부작용을 줄이고 내성을 극복하기 위해 방사선과 병용하여 투여할 때 방사선의 항암 효과를 증가시키는 방사선 민감제에 관한 연구 개발이 이루어지고 있다.
니솔디핀(Nisoldipine)은 디히드로피리딘(dihydropyridine)계 칼슘채널차단제로서, 상세하게는 화학명이 (RS)-이소부틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복시레이트[(RS)-Isobutyl methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate]이다. 니솔디핀은 기존에 만성 협심증 및 고혈압 치료에 유용하게 사용되고 있으나, 방사선 민감성 증진제로서의 니솔디핀의 효과는 현재까지 밝혀진 바 없다.
본 발명의 목적은 종래의 고혈압 치료제인 니솔디핀의 신규한 용도로써, 우수한 방사선 민감성 증진용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 암 질환 치료 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 니솔디핀의 신규한 용도로, 방사선 민감성 증진 효과를 가진 니솔디핀을 포함하는 약학 조성물을 방사선 치료와 병용함으로써, 암세포의 증식 및 전이를 억제하고 암세포 사멸을 유도하여 암에 대한 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
특히, 상기 약학 조성물은 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(Insulin-like growth factor-binding protein 5, IGFBP5)의 발현을 억제할 수 있어 IGFBP5 표적 암 치료에 유용하며, 동시에 엔도텔린(endothelin) 수용체를 통한 암 성장 및 암 전이 신호전달을 억제할 수 있어 엔도텔린 수용체 표적 암 치료에도 유용하다.
도 1은 뇌종양 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 사멸 효과를 확인한 것으로, A는 U251 세포주, B는 U87 세포주의 변화를 나타낸다.
도 2는 대장암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 사멸 효과를 확인한 것이다.
도 3은 대장암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 전이 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 대장암 세포주에서 니솔디핀에 의한 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5)의 억제 및 상기 단백질 억제를 통한 세포 전이 억제 효과를 확인한 것이다.
도 5는 유방암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 사멸 효과를 확인한 것이다.
도 6은 유방암 세포주에서 니솔디핀에 의한 엔도텔린(endothelin) 수용체 억제 효과를 확인한 것이다.
도 7은 유방암 세포주에서 엔도텔린 수용체 하부 신호전달에 대한 니솔디핀의 효과를 확인한 것이다.
도 2는 대장암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 사멸 효과를 확인한 것이다.
도 3은 대장암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 전이 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 대장암 세포주에서 니솔디핀에 의한 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5)의 억제 및 상기 단백질 억제를 통한 세포 전이 억제 효과를 확인한 것이다.
도 5는 유방암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 처리에 의한 세포 사멸 효과를 확인한 것이다.
도 6은 유방암 세포주에서 니솔디핀에 의한 엔도텔린(endothelin) 수용체 억제 효과를 확인한 것이다.
도 7은 유방암 세포주에서 엔도텔린 수용체 하부 신호전달에 대한 니솔디핀의 효과를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "니솔디핀(nisoldipine)"은 하기 화학식 1로 나타나는 화합물로, (RS)-이소부틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복시레이트[(RS)-Isobutyl methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate]로 명명된다.
<화학식 1>
상기 니솔디핀은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 니솔디핀은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물은 암 치료시 방사선 조사와 병용하여 투여될 수 있고, 상기 약학 조성물은 방사선 민감성을 증가시켜 방사선 조사에 의한 항암 효과를 증진시킬 수 있다. 보다 상세하게는, 방사선 조사에 의한 암세포의 증식 및 전이 억제 효과, 암세포 사멸 유도 효과를 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서, "방사선 조사"란, 악성 세포의 DNA를 손상시키는 국소 치료 방법으로, 정상 세포는 종양 세포에 비해 이런 손상을 수선하는 능력이 더 크기에, 이런 차이를 이용하는 치료를 의미하며, 통상적으로 의미하는 방사선을 이용하여 치료하는 방법을 포함한다.
방사선 조사는 국소 요법의 형태이므로, 일반적으로 부작용은 치료된 부위에 제한된다. 그러나 공통된 전신 증상으로서 피로감이 있다. 많은 유전적 요인들이 일부 환자에서 2차 암의 소인이 되는 것이 사실이지만, 방사선 또한 관련 위험의 증가에 기여한다. 본 발명에 따른 방사선 민감성 증가용 조성물은 방사선의 필요량을 감소시킴으로써 이러한 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 방사선에 민감한 암세포뿐만 아니라, 방사선에 저항성이 있는 암세포에서도 방사선 민감도를 증가시킬 수 있다.
본 명세서에서, "방사선 민감성(radiation sensitivity)"이란, 방사선에 대한 생체의 민감성을 의미하며, 표적의 크기(DNA 량), 세포 동태(세포분열의 주기), 세포 수 변화 등을 통해 민감성 정도를 확인할 수 있다.
본 명세서에서, "증진"이란, 어떤 방사선 용량에서 생존하는 세포 수의 감소, 치사량에 필요한 방사선 용량의 감소, 또는 이들의 조합을 의미하나, 다른 통상적으로 의미하는 증진도 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 방사선의 민감성이 증진된다는 것은 방사선을 용량별로 조사한 후 형성된 콜로니의 수를 측정하였을 때, 방사선 농도에 따라 그 콜로니의 수가 감소함을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(Insulin-like growth factor-binding protein 5, IGFBP5) 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체의 발현 또는 이들을 통한 신호전달을 억제할 수 있어, 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5) 표적 암 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체 표적 암에 대한 방사선 치료에 병용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 니솔디핀은 IGFBP5 유전자 및 단백질 발현을 억제하고, 이의 하부신호에 관여하는 것으로 예상되는 표면발현 유전자인 Zo-1 및 비멘틴(vimentin)과 같은 전이 관여 유전자들의 발현도 감소시켰다. 또한, 엔도텔린 수용체 및 이와 관련된 유전자 발현을 감소시켰다.
상기 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5) 표적 암 또는 엔도텔린 수용체 표적 암은 IGFBP5 또는 엔도텔린 수용체와 관련된 암으로, 바람직하게는 IGFBP5 또는 엔도텔린 수용체가 과발현된 암, 보다 바람직하게는 뇌종양, 대장암, 유방암, 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5) 발현 억제제 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체 발현 억제제를 방사선 조사와 병용함으로써, 방사선 민감성을 증진시킬 수 있다.
본 발명은 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
상기 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 상기 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 암에 대한 방사선 치료를 받는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1> 뇌종양 세포주에서의
니솔디핀
및 방사선 병용 처리 효과 확인
뇌종양 세포주 U251 및 U87에서 니솔디핀의 방사선 민감성을 확인하기 위해 클로니 형성 분석 실험을 시행하였다. 콜로니 형성 분석을 위해, 사람 뇌종양 세포주인 U251 및 U87 세포를 60mm 플레이트에 100, 500, 1000개의 세포를 분주하고 약물을 처리하고 0, 2, 4Gy의 방사선을 조사한 다음 2주간 배양하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 니솔디핀을 처리한 뇌종양 세포에서 콜로니 형성이 감소하는 것을 확인하였다.
<실시예 2> 대장암 세포주에서의 니솔디핀 및 방사선 병용 처리 효과 확인
2-1.
니솔디핀
및 방사선 병용 처리에 의한 대장암 세포 증식 억제 효과
사람 대장암 세포주인 HT29 및 HCT116 세포를 60mm 플레이트에 분주 후 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 각 세포에 10μg/ml 농도의 니솔디핀, 2Gy의 방사선을 각각 혹은 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 6 well 플레이트에 2×105개로 분주하고 2일 및 5일간 배양한 후 Cell Count로 세포 증식을 확인하였다.
그 결과, 도 2A에 나타난 바와 같이, 니솔디핀의 처리에 의해 방사선에 의한 암 세포 증식의 억제가 더 효과적으로 일어나는 것을 확인하였다.
또한, 도 2B에 나타난 바와 같이, TUNEL assay를 통해 세포 사멸을 확인한 실험을 통해서 니솔디핀에 의해 유도된 방사선 민감도의 증가가 대장암 세포의 세포 사멸을 증가시킴을 확인하였다.
콜로니 형성 분석을 위해, 사람 대장암 세포주인 HT29 및 HCT116 세포를 60mm 플레이트에 100, 500, 1000개의 세포를 분주하고 약물을 처리하고 0, 2, 4Gy의 방사선을 조사한 다음 2주간 배양하였다.
그 결과, 도 2C 및 2E에 나타난 바와 같이, 니솔디핀을 처리한 대장암 세포에서 콜로니 형성이 감소하는 것을 확인하였다.
더불어, 콜로니 형성이 확인되면 염색을 한 후 콜로니 수를 측정하였다. 60mm 플레이트에 1000개의 세포를 분주하고 약물을 처리한 후, 2주간 배양하였다. 콜로니 형성이 확인되면 염색을 한 후 콜로니 수를 측정하였다.
그 결과, 도 2D 및 도 2F에 나타난 바와 같이, 니솔디핀의 처리에 의해서 콜로니 형성이 억제되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 니솔디핀은 대장암 세포에서 방사선 민감도를 증가시켜, 니솔디핀의 상기 효과들을 증진시킴을 확인할 수 있었다.
2-2.
니솔디핀
및 방사선 병용 처리에 의한 대장암 세포 전이 억제 효과
Trans well 플레이트의 upper well에 방사선 및 니솔디핀을 처리한 대장암 세포를 2×105개를 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 현미경을 이용해 막(membrane)에 침투한 세포의 수를 측정하였다.
그 결과, 도 3A 및 도 3B에 나타난 바와 같이, 니솔디핀에 의해 침투한 대장암 세포의 수가 감소하는 것을 확인하였고, 이는 방사선과 함께 처리하였을 때 효과가 더 증가한 것을 확인하였다.
더불어, 24 well 플레이트에 방사선 및 니솔디핀을 처리한 대장암 세포를 4×105개를 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 세포를 긁어낸 후, 이동 분석(migration assay)을 진행하였다.
세포를 긁어낸 후 8시간부터 세포의 이동을 확인한 결과, 도 3C 및 3D에 나타난 바와 같이, 니솔디핀을 처리한 군에서 세포 이동이 억제되는 것을 확인하였고, 역시 방사선과 함께 니솔디핀을 처리한 군에서 그 효과가 더 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 니솔디핀은 대장암 세포의 전이를 억제하는 효과를 가지며, 방사선과 니솔디핀의 병용 처리에 의해서 상기 효과가 더 향상됨을 확인할 수 있다.
2-3.
니솔디핀에
의한 인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(
IGFBP5
)의 억제 및 대장암 세포 전이 억제 효과
니솔디핀은 IGFBP5 발현 저해 물질로 스크리닝되었기 때문에, 대장암 세포주 HCT116에서 니솔디핀 처리에 의해 IGFBP5의 발현이 감소되는 것을 실시간 유전자증폭(realtime-PCR) 실험과 단백질 발현(Western blot)을 통해 확인하였다.
그 결과, 도 4A 및 도 4B에 나타난 바와 같이, 니솔디핀에 의해서 IGFBP5의 유전자 및 단백질 발현이 감소되는 것을 확인하였다. 또한, IGFBP5의 하부신호에 관여하는 것으로 예상되는 표면발현 유전자인 Zo-1 및 비멘틴(vimentin)과 같은 전이 관여 유전자들의 발현이 니솔디핀에 의해 감소되는 것을 확인하였다.
Trans well 플레이트의 upper well에 IGFBP5 발현억제를 위해 IGFBP5 miRNA (TGCTGACAATTGGGCAGGTACACAGCGTTTTGGCCACTGACTGACGCTGTGTATGCCCAATTGT, CCTGACAATTGGGCATACACAGCGTCAGTCAGTGGCCAAAACGCTGTGTACCTGCCCAATTGTC) 렌티바이러스 벡터를 도입한 대장암 세포를 2×105개를 분주하고 방사선을 조사하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 현미경을 이용해 막에 침투한 세포의 수를 측정하였다.
| miRNA | sequence | No. |
| IGFBP5 miRNA |
TGCTGACAATTGGGCAGGTACACAGCGTTTTGGCCACTGACTGACGCTGTGTATGCCCAATTGT | 서열번호 1 |
| CCTGACAATTGGGCATACACAGCGTCAGTCAGTGGCCAAAACGCTGTGTACCTGCCCAATTGTC | 서열번호 2 |
그 결과, 도 4C에 나타난 바와 같이, 니솔디핀에 의해 침투한 대장암 세포의 수가 감소하는 것을 확인하였고, 이는 방사선과 함께 처리하였을 때 효과가 더 증가한 것을 확인하였다.
24 well 플레이트에 IGFBP5 miRNA를 도입한 대장암 세포를 4×105개를 분주하고 방사선을 조사하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 세포를 긁어낸 후 migration assay를 진행하였다.
세포를 긁어낸 후 8시간부터 세포의 이동을 확인한 결과, 도 4D에 나타난 바와 같이, IGFBP5 miRNA를 도입한 군에서 세포 이동이 억제되는 것을 확인하였고, 역시 방사선과 함께 IGFBP5 miRNA를 도입한 군에서 그 효과가 더 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, IGFBP5 발현억제는 대장암 세포의 전이를 억제하는 효과를 가지며, IGFBP5의 발현 억제는 방사선과의 병용 처리에 의해서 상기 효과가 더 향상됨을 확인할 수 있었다.
<
실시예
3> 유방암 세포주에서의
니솔디핀
및 방사선 병용 처리 효과 확인
3-1.
니솔디핀
및 방사선 병용 처리에 의한 유방암 세포 증식 억제 효과
삼중 음성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 니솔디핀의 방사선 민감성을 확인하기 위해 클로니 형성 분석 실험을 시행하였다. 콜로니 형성 분석을 위해, MDA-MB-231 세포를 60mm 플레이트에 100, 500, 1000개의 세포를 분주하고 약물을 5 또는 10μg/ml 농도로 처리한 후 0, 2, 4Gy의 방사선을 조사한 다음 2주간 배양하였다.
그 결과, 도 5A에 나타난 바와 같이, 니솔디핀을 처리한 유방암 세포에서 콜로니 형성이 감소하는 것을 확인하였다.
유방암 세포주 MDA-MB-231을 60mm 플레이트에 분주 후 24시간 동안 배양한 후, 각 세포에 10μg/ml 농도의 니솔디핀, 2Gy의 방사선을 각각 혹은 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 6 well 플레이트에 5×104개로 분주하고 1일 및 2일간 배양한 후 Cell Count로 세포 증식을 확인하였다.
그 결과, 도 5B에 나타난 바와 같이, 니솔디핀의 처리에 의해 방사선에 의한 암 세포 증식의 억제가 더 효과적으로 일어나는 것을 확인하였다.
또한, 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 니솔디핀에 의한 세포 사멸을 유도 여부를 평가하기 위해 TUNNEL Assay를 진행하였다. 슬라이드에 각 세포군을 각 well 당 5×103개씩 분주하였고, 6시간 뒤 니솔디핀이 함유된 세포 배양액으로 교체 해주었다. 그리고 TUNEL assay kit로 실험을 진행하였으며, TUNEL 염색을 한 뒤, 핵을 DAPI로 염색해주었다.
형광 현미경으로 관찰한 결과, 도 5C에 나타난 바와 같이 대조군에 비해 니솔디핀을 처리한 군에서 TUNEL 염색이 더 많이 된 것을 확인할 수 있었고, 이는 세포사멸이 더 많이 일어났다는 것을 의미한다. 또한, 방사선과 니솔디핀의 병용 처리에 의해서 유방암의 세포 사멸이 증가하는 것으로 나타났다.
3-2. 유방암 세포에서
니솔디핀에
의한
엔도텔린
(
Endothelin
) 수용체 저해 효과
유방암 세포주 MDA-MB-231에서 니솔디핀의 표적이 되는 유전자를 찾기 위해 니솔디핀을 24시간 처리한 그룹과 그렇지 않은 그룹으로 나누어 RNA seq 마이크로어레이 분석을 시행하였다.
그 결과, 도 6A에 나타난 바와 같이, endothelin 신호전달과 관련된 유전자의 발현이 니솔디핀에 의해 억제된 것을 확인할 수 있었다.
마이크로어레이 분석 결과에 따라 실시간 PCR 분석을 시행한 결과, 도 6B에 나타난 바와 같이, endothelin 수용체와 관련된 유전자 중 대표적으로 endothelin 수용체(EDNRA)를 비롯하여, FLG, PPL, LMBR1L, KRT86 유전자의 발현이 감소된 것을 확인하였다.
또한, 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 니솔디핀의 농도에 따라 24시간 처리한 후 endothelin 수용체의 발현을 단백질 수준 및 mRNA 수준에서 분석한 결과, 도 6C 및 도 6D에 나타난 바와 같이, 공히 endothelin 수용체의 발현이 니솔디핀의 농도 의존적으로 감소된 것을 확인하였다.
3-3. 유방암 세포에서
니솔디핀에
의한 YAP/
TAZ
신호전달 저해 효과
유방암 세포에서 니솔디핀은 endothelin 수용체를 표적으로 저해하였기 때문에 endothelin 수용체 하부 신호전달에 있는 종양의 전이 및 악성화에 영향을 주는 YAP/TAZ 신호전달에 영향을 주는 지를 확인하기 위해, endothelin 수용체의 리간드로 작용하는 ehdothelin-1 (ET-1)을 처리하거나, 니솔디핀을 처리한 후, YAP과 TAZ의 활성화를 western blot 분석, 항체를 이용한 형광현미경 관찰, 전사 후 하부 유전자 발현 분석을 시행하였다.
그 결과, 도 7A에 나타난 바와 같이 ET-1에 의해 감소된 YAP과 TAZ의 인산화가 니솔디핀에 의해 증가된 것을 확인하였으며, 이는 니솔디핀에 의해 YAP과 TAZ의 핵 이동을 방해하고 불활성화되어 분해과정으로 진행됨을 예상할 수 있다.
도 7A의 결과와 동일하게, 도 7B의 YAP의 발현은 ET-1에 의해 증가된 반면, 니솔디핀에 의해 감소된 것을 확인하였다.
상기와 같은 도 7A 및 7B의 결과에 의해, endothelin에 의해 YAP/TAZ 단백질이 핵으로 이동하여 전사작용이 활성화되고 그 단백질에 의해 하부의 유전자의 발현이 증가되는데 반해 니솔디핀이 YAP/TAZ 단백질의 전사작용을 억제하는 지를 하부 유전자 CRY61과 INHBA의 발현을 실시간 PCR로 확인하였다.
그 결과, 도 7C에 나타난 바와 같이, YAP/TAZ 단백질의 전사 유전자인 CRY61과 INHBA의 발현이 endothelin 처리에 의해 증가하였고, 니솔디핀의 처리에는 반대로 감소된 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
<110> KOREA INSTITUTE OF RADIOLOGICAL & MEDICAL SCIENCES
<120> COMPOSITION FOR ENHANCING RADIATION SENSITIVITY COMPRISING
NISOLDIPINE
<130> ADP-2021-0350
<150> KR 10-2020-0080021
<151> 2020-06-30
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 64
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGFBP5 miRNA
<400> 1
tgctgacaat tgggcaggta cacagcgttt tggccactga ctgacgctgt gtatgcccaa 60
ttgt 64
<210> 2
<211> 64
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGFBP5 miRNA
<400> 2
cctgacaatt gggcatacac agcgtcagtc agtggccaaa acgctgtgta cctgcccaat 60
tgtc 64
Claims (7)
- 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은,
방사선 조사에 의한 항암 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은,
인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5) 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 암은,
인슐린 형성 성장인자 결합 단백질(IGFBP5) 표적 암 또는 엔도텔린(endothelin) 수용체 표적 암인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 제 4 항에 있어서,
상기 암은,
뇌종양, 대장암, 유방암, 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물, - 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은,
암 치료시 방사선 조사와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 니솔디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200080021 | 2020-06-30 | ||
| KR20200080021 | 2020-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220002147A true KR20220002147A (ko) | 2022-01-06 |
Family
ID=79347630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210085232A KR20220002147A (ko) | 2020-06-30 | 2021-06-30 | 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220002147A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160128449A (ko) | 2012-10-12 | 2016-11-07 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 |
-
2021
- 2021-06-30 KR KR1020210085232A patent/KR20220002147A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160128449A (ko) | 2012-10-12 | 2016-11-07 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230092181A1 (en) | Intermittent dosing of mdm2 inhibitor | |
| CN104363913B (zh) | Cdk8/cdk19选择性抑制剂及其在癌症的抗转移和化学预防方法中的用途 | |
| CN111789956B (zh) | 用于抑制化疗引起副作用的药物治疗、筛选技术和试剂盒 | |
| JP5501976B2 (ja) | 癌治療薬としてのキネシン阻害剤 | |
| EP2475368B1 (en) | N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridin yl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer | |
| US10183035B2 (en) | Etoposide and prodrugs thereof for use in targeting cancer stem cells | |
| KR20210003780A (ko) | Axl 키나제 억제제 및 그의 용도 | |
| KR20180064540A (ko) | 암 치료를 위한 mdm2 억제제의 투여 요법 | |
| KR102562739B1 (ko) | 암의 기원 세포의 사멸용 약학적 조성물 | |
| KR20220002147A (ko) | 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 | |
| US9963701B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of radiation- or drug-resistant cancer comprising HRP-3 inhibitor | |
| US20190133998A1 (en) | Treatment of tumors with inhibitors of cxcl12 signaling and subtherapeutic amounts of chemotherapeutic agents | |
| US20170136053A1 (en) | Novel pharmaceutical composition and uses thereof | |
| CN114126652A (zh) | 抗肿瘤剂和配合剂 | |
| EP4011452A1 (en) | Therapeutic agent for cancer having resistance to anti-ccr4 antibody | |
| US20190015393A1 (en) | The use of a temporary inhibitor of p53 for preventing or reducing cancer relapse | |
| WO2018232252A1 (en) | Methods to treat gliomas using a stat3 inhibitor | |
| US20220387468A1 (en) | Methods of treating cancer | |
| KR102333235B1 (ko) | 소포체 스트레스 억제제를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물 | |
| WO2007013696A1 (ja) | ６’－アミジノ－２’－ナフチル４－グアニジノベンゾエート又はその塩を含んでなる抗腫瘍剤 | |
| CN107849033A (zh) | 用于治疗Rac‑GTP酶介导的病症的化合物 | |
| KR20220002148A (ko) | 니솔디핀을 유효성분으로 함유하는 폐섬유화 예방 또는 치료 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |