JP5501976B2 - 癌治療薬としてのキネシン阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は哺乳動物に治療上有効量の構造Iの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩またはその混合物を投与することを含む、該哺乳動物における固形腫瘍または血液癌から選択される増殖性疾患を処置するための方法を提供し、ここで構造Iの化合物は:
R1は所望によりヒドロキシまたはハロで置換されたアミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリールおよびアルキルからなる群から選択され;
R2は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
RaはL−A1であり;
A1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その全ては所望により−(R8)m(ここでR8はここに定義されるとおりであり、そしてmは1から3までの整数である)で置換されていてよく;
R8はシアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択され;ただしmが2または3である場合、各R8は同じかまたは異なってよく;
RbはR4またはR5のいずれかであり;
R4は水素、直鎖アルキル、−アルキレン−アミノアシル、−アルキレン−オキシアシル、−アルキレン−アシルオキシ、−アルキレン−ヒドロキシ、−[アルキレン]p−窒素含有複素環式、−[アルキレン]p−窒素含有置換複素環式、−[アルキレン]p−窒素含有ヘテロアリール、−[アルキレン]p−窒素含有置換ヘテロアリールおよび−[アルキレン]p−NR10R11(ここでpは0または1である)からなる群から選択され、そしてR4アルキレンは所望によりアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ、スピロシクロアルキルおよびハロからなる群から選択される前記の置換基の1つで一または二置換された直鎖状アルキレンであり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
RcはR3および−C(O)−N(R13)(R14)からなる群から選択され;
R3は水素および−X−A(ここでXは−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)2−N(R)−(ここでRは水素またはアルキルである)からなる群から選択される)からなる群から選択され;
R13およびR14は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、ただしR13もしくはR14のうちの1つのみがヒドロキシであるか;またはR13およびR14はそこに懸垂する窒素原子と一緒に結合して複素環式もしくは置換複素環式を形成する)
である。
別の態様では固形腫瘍は乳癌である。さらなる態様では乳癌は転移性乳癌である。
(式中、
R1はC1−C6アルキルもしくはシクロアルキルであり;そして/または
R2はHもしくはC1−C4アルキルであり;そして/または
R6は所望により置換されたアリール基であり;そして/または
Raは所望により置換されたベンジルもしくはアリールメチル基であり;そして/または
Rbはアミノ置換C2−C6アルキレンであり、それはさらにヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、オキソもしくはハロで置換されていてよく;そして/または
Rcは−X−A(ここで−Xは−C(O)であり、そしてAはアルキルである)であり、それはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、置換アミノもしくはS(O)2R9(ここでR9はC1−C4アルキルである)から選択される4つまでの基で置換されていてよい)
の化合物の使用を含む。
好ましい態様では、式Iの化合物は以下の好ましい構造的特色のうちの少なくとも1つを有する:
これらの好ましい態様のいくつかでは、式Iの化合物におけるR1はC1−C6アルキルまたはシクロアルキル基である。
これらの好ましい態様のいくつかでは、式Iの化合物におけるR6は所望により置換されたアリール基であり;ある態様ではそれはハロ置換フェニル環である。
これらの好ましい態様のいくつかでは、式Iの化合物におけるRaは所望により置換されたベンジルまたはアリールメチル(−CH2−アリール)基であり;ある態様ではそれは非置換ベンジルである。
これらの好ましい態様のいくつかでは、式Iの化合物におけるRcは−X−A(ここで−Xは−C(O)であり、そしてAはアルキルである)であり、それはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、置換アミノもしくはS(O)2R9(ここでR9はC1−C4アルキルである)から選択される4つまでの基で置換されていてよい。
具体的な好ましい態様では、式Iの化合物はR1、R2、R6、Ra、RbおよびRcに関して前記で定義された好ましい基のうちの少なくとも2つを含む。さらなる態様ではそれはこれらの好ましい基のうちの少なくとも3つを含む。さらなる態様では、式Iの化合物はその好ましい基のうちの少なくとも4つを含む。
R1cはエチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、−CH(CH2)2O(オキセタン−3−イル)および−CCH3(CH2)2O(3−メチルオキセタン−3−イル)からなる群から選択され;
R2cは水素またはメチルであり;
R15、R16、R17およびR18は各々独立してH、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびCNから選択され;
R19、R20およびR21は各々独立してHまたは所望により置換されたC1−C10アシルであり;
R22はC1−C4ハロアルキルであり;
pは1から3までの整数であり;そして
qは1−3の整数である)
または薬学的に許容されるその塩である。
R1cはエチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群から選択され;
R2cはHであり;
R15、R17およびR18は各々独立してH、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびCNから選択され;
R16はHまたはC1−C4アルキルであり;
R19、R20およびR21は各々独立してHまたは所望により置換されたC1−C10アシルであり;
R22はC1−C4ハロアルキルであり;
pは2であり;そして
qは1である。
これらの化合物はまた対応する薬学的に許容される塩をも含む。
別の態様では、固形腫瘍は胃癌である。さらなる態様では、固形腫瘍は前立腺癌である。1つの態様では、本発明は式IIの投与を含む、固形または血液癌から選択される増殖性疾患の処置の方法が提供され、ここで腫瘍は多剤耐性癌である。いくつかの態様では、血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキキンリンパ腫(NHL)およびホジキキンリンパ腫(HL)から選択される。ある態様では、悪性腫瘍は多剤耐性のもの、または上昇したレベルのP−糖タンパク質(P−gp)を発現するものである。
さらなる態様では、該血液癌が急性骨髄性白血病である方法が提供される。別の態様では、血液癌は多発性骨髄腫である。
ある態様では、Bcr−Abl阻害剤はイマチニブおよびニロチニブの群から選択される。
なおさらなる態様ではKSP阻害剤は式(I)の化合物であり、ここで:
R1はC1−C6アルキルもしくはシクロアルキルであり;そして/または
R2はHもしくはC1−C4アルキルであり;そして/または
R6は所望により置換されたアリール基であり;そして/または
Raは所望により置換されたベンジルもしくはアリールメチル基であり;そして/または
Rbはアミノ置換C2−C6アルキレンであり、それはさらにヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、オキソもしくはハロで置換されていてよく;そして/または
Rcは−X−A(ここで−Xは−C(O)であり、そしてAはアルキルである)であり、それはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、置換アミノもしくはS(O)2R9(ここでR9はC1−C4アルキルである)から選択される4つまでの基で置換されていてよい。
R1cはエチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、−CH(CH2)2O(オキセタン−3−イル)および−CCH3(CH2)2O(3−メチルオキセタン−3−イル)からなる群から選択され;
R2cは水素またはメチルであり;
R15、R16、R17およびR18は各々独立してH、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびCNから選択され;
R19、R20およびR21は各々独立してHまたは所望により置換されたC1−C10アシルであり;
R22はC1−C4ハロアルキルであり;
pは1から3までの整数であり;そして
qは1−3の整数である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、pは2である。
さらなる態様では、qは1である。
別の態様では、R2cおよびR15は各々Hである。
なお別の態様では、R19、R20およびR21は各々Hである。
さらなる態様では、R19はHである。
別の態様では、R19は所望により置換されたC1−C10アシルである。
別の態様では固形腫瘍は胃癌である。
別の態様では固形腫瘍は前立腺癌である。
これらの態様の各々では、腫瘍はときにその他の薬物に対して耐性であるものである。いくつかの態様では、腫瘍は腎臓、肝臓、結腸、脳または乳癌から選択される。ある態様では、それは上昇したレベルのP−gpを発現する腫瘍である。かかる発現上昇したP−gpは自然に、またはその他の薬物での処置の結果として生じ得る。
別の態様では、血液癌は急性骨髄性白血病である。
別の態様では、血液癌は多発性骨髄腫である。
A.定義および概要
本明細書で使用される用語集は特定の態様を記載するだけの目的のためであり、そして本発明の範囲を限定することを意図しないことは理解されるべきである。単数表現は、文脈から他の解釈が明確に指示されない場合、複数表現を含む。本明細書および添付する請求の範囲において多くの用語が言及されているが、それは以下の意味を有すると定義されることとする:
「置換アルキル」とは1個以上の置換基、頻繁には1から4個、および好ましくは1から2個の置換基を有するアルキル基を指す。アルキル基に関する適当な置換基は置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルアミノ、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ヒドロキシイミノ、置換または非置換アルコキシイミノカルボキシルC1−C4エステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換または非置換スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキルからなる群から選択され、ここで該置換基は本明細書で定義される。アルキル基に関する好ましい置換基にはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ(好ましくはFまたはCl)、シアノ、オキソ、置換または非置換アミノ、置換または非置換アシルオキシおよび置換または非置換アシルアミノが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」なる用語は少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。1つの態様では、その用語はヒドロキシメチル、1−または2−ヒドロキシエチル、1−、2−または3−ヒドロキシプロピル(hydoxypropyl)等を指す。
「置換アルコキシ」とは基「置換アルキル−O−」を指す。
「置換アルケニル」とは1個以上の、好ましくは1から4個の置換基、およびさらに好ましくは1から2個の置換基を有するアルケニル基を指す。適当な置換基にはアルキル基に関して本明細書にて記載されたものが含まれる。
「置換アルキニル」とは1個以上の、好ましくは1から4個の置換基およびさらに好ましくは1から2個の置換基を有するアルキニル基を指す。適当な置換基にはアルキル基に関して本明細書にて記載されたものが含まれる。「シアノ」とは基−CNを指す。
「アミノ」とは基−NH2を指す。
「シアノ」とは基−CNを指す。
「アリール」または「Ar」とは単環(例えばフェニル)または多縮合環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する6から14個までの炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、ここで縮合環は、結合点が芳香族炭素原子である限り、芳香族であってもなくてもよい(例えば2−ベンゾオキサゾリノン、2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−7−イル等)。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
「置換アリールオキシ」とは置換アリール−O−基を指す。
「ベンジル」とは基−CH2−フェニルを指す。
「アリールメチル」とは基−CH2−アリールを指す。
「カルボキシル」とは−COOHまたはその塩を指す。
「スピロシクロアルキル」とは以下の構造により例示されるようなスピロ結合系(唯一の共通の環員である単一原子により形成される結合系)を伴うシクロアルキル環を有する3から10個の炭素原子の環状基を指し、ここで2つの空いた結合価は一緒に接続されて環を形成する:
「ヒドロキシ」とは基−OHを指す。
「オキソ」とは基=Oを指す。
「チオール」とは基−SHを指す。
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは基−S−アルキルを指す。
「アリールチオ」とは基−S−アリールを指し、ここでアリールは前記で定義される。
「置換アリールチオ」とは基−S−置換アリールを指し、ここで置換アリールは前記で定義される。
「ヘテロアリールチオ」とは基−S−ヘテロアリールを指し、ここでヘテロアリールは前記で定義される。
「複素環式チオ」とは基−S−複素環式を指し、そして「置換複素環式チオ」とは基−S−置換複素環式を指し、ここで複素環式および置換複素環式は前記で定義されたとおりである。
「シクロアルキルチオ」とは基−S−シクロアルキルを指し、そして「置換シクロアルキルチオ」とは基−S−置換シクロアルキルを指し、ここでシクロアルキルおよび置換シクロアルキルは前記で定義されたとおりである。
**19F結合した多重線の中点シフト
本明細書で使用される際には「腫瘍」とは、悪性でも良性でも全ての新生物性細胞成長および増殖ならびに全ての前癌性および癌性細胞および組織を指す。「固形腫瘍」なる用語は血液、骨髄およびリンパ系以外の身体組織の癌または癌腫を指す。固形腫瘍の例は、限定するものではないが、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌および肉腫であり得る。
ウシの脳から得られた精製された微小管をCytoskeleton Inc.(Denver, Colorado, USA)から購入した。ヒトKSPのモータードメイン(Eg5、KNSL1)をクローン化し、発現させ、そして均一性が95%を超えるまで精製した。Biomol Green(商標)をAffinity Research Products Ltd.(Matford Court(Exeter, Devon, United Kingdom))から購入した。微小管およびKSPモータータンパク質(すなわちKSPモータードメイン)をアッセイバッファー(20mM Tris−HCl(pH7.5)、1mM MgCl2、10mM DTTおよび0.25mg/ml BSA)で最終濃度35μg/ml微小管および45nM KSPまで希釈した。次いで微小管/KSP混合物を37℃で10分間プレインキュベートして、KSPの微小管に対する結合を促進した。
以下のような細胞系を使用した:HCT−116(国立癌研究所のDCTD腫瘍貯蔵所(Tumor Repository)(Rockville, MD)、カタログ番号NCI502568)、HCT−15(国立癌研究所のDCTD腫瘍貯蔵所(Tumor Repository)(Rockville, MD)、カタログ番号NCI502711、American Type Tissue Collectionから入手可能、カタログ番号CLL−225)、KB−3−1(DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)(ドイツ微生物および培養細胞コレクション)から入手可能、カタログ番号ACC158)、KB−V1(DSMZから入手可能、カタログ番号ACC149)、AGS(American Type Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号CRL−1739(商標))、N87(American Type Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号CRL−5822)、Hel92.1.7(American Type Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号TIB180)、K562(American Type Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号CRL−243(商標))、MV4;11(American Type Culture Collection(Manassas VA)、カタログ番号CRL−9591)およびU937(American Type Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号CRL−1593.2)。
リンパ腫細胞系細胞を本発明のKSP阻害剤で処理し、そしてFACS分析により分析した。およそ2×105セルを収穫し、細胞ペレットを冷PBSで2回洗浄し、そして冷PBS500μlに再懸濁した。緩徐にボルテックスしながら冷80%エタノール8mlを添加することにより細胞を固定した。15分間のインキュベーションの後、固定細胞をPBSで2回洗浄し、そして細胞ペレットをPI/RNASE染色バッファー(BD Pharmingen(商標)、カタログ番号550825)1mlに再懸濁し、そして光から保護して37℃で15分間インキュベートした。ヨウ化プロピジウム(PI)はDNAおよびRNAの双方を染色する蛍光生体色素である。それ故にRNAをリボヌクレアーゼ(RNase)での消化により除去しなければならない。FACS分析の前に染色細胞はセルストレイナーを通してFACS管(BD Falcon番号352235)に入れ、細胞凝集物の数を低減させた。固定および染色細胞のDNA含量をBD FACSCaliburフローサイトメーターによりCellQuestソフトウェアを用いて分析した。
いくつかの細胞ベースのアッセイを用いる不偏研究法を用いて本発明のKSP阻害剤に対して最も感受性である腫瘍型の同定を達成することができる。選択されたアッセイは以下のとおりであった:
・CellTiter−Glo(登録商標)
これは細胞培養物中のATP濃度を測定するように設計されたアッセイであり、そして細胞数に相関し得る。簡単にはCellTiter−Glo(登録商標)(Promega Corporation)はATPを検出するために単一のCellTiter−Glo(登録商標)試薬を使用する均一法であり、ここでアッセイにおけるATPが熱安定性ルシフェラーゼの活性を後押しして発光シグナルを創成し、それを次いで測定し、そして生存細胞の数と相関させることができる。簡単には、付着細胞に関しては1000から5000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔き(100μl/ウェル)、そして薬物で処理する前に24時間付着させた。非付着細胞に関しては1000から10000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔き(100μl/ウェル)、そして即座に薬物で処理した。DMSOで最終濃度の1000倍で薬物希釈物を調製した。次いでこれらの希釈物を成長培地で1/100に希釈した後、細胞に添加して(11μl/ウェル)望ましい最終濃度を達成した。37℃の組織培養インキュベーター中で48時間の後、製造者の説明書に従ってプレートをCellTiter−Glo(登録商標)アッセイのために加工した。72時間細胞増殖アッセイのためのプロトコール:以下の修飾を除いて48時間アッセイと同じ方式で72時間アッセイを実施した:付着細胞に関しては、500から5000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔き(細胞成長培地90μl/ウェル)、そして薬物で処理する前に24時間付着させた。非付着細胞に関しては1000から10000細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔き(細胞成長培地90μl/ウェル)、そして即座に薬物で処理した。提示されたデータ値は成長の50%低減に必要な被験化合物の濃度を示す。
細胞傷害性検出キットPLUS(LDH)アッセイ(Roche Diagnostics(Manheim, Germany))は瀕死の細胞により培地に放出されたLDHの量を測定する;LDHは乳酸のピルビン酸への変換を触媒する。テトラゾリウムを使用して赤色であるホルマザンを形成する化学反応と酵素反応を連関させ、そして490nmでその吸光度を検出することができる。このアッセイは薬物処理後の細胞死の量を測定する。細胞を10000細胞/ウェルでを96ウェルプレートに蒔いた(100μl/ウェル)。付着細胞を薬物で処理する前に24時間付着させたが、非付着細胞は即座に薬物で処理した。DMSOで最終濃度の1000倍で薬物希釈物を調製した。次いでこれらの希釈物を成長培地で1/100に希釈した後、細胞に添加して(11μl/ウェル)望ましい最終濃度を達成した。37℃の組織培養インキュベーター中で48時間の後、製造者の説明書に従ってプレートを細胞傷害性検出キットPLUS(LDH)アッセイのために加工した。分析前に培地のみの値を全てのデータ点から減じた。提示されたデータ値は化合物濃度に相当し、ここでLDH結果は最大半量レベルである。
Caspase−Glo(登録商標)3/7アッセイ(Promega Corporation)はカスパーゼ−3/7活性を測定する均一発光アッセイである。アッセイはカスパーゼ−3/7活性、ルシフェラーゼ活性および細胞溶解に関して最適化された試薬中に発光前(proluminescent)カスパーゼ−3/7DEVD−アミノルシフェリン基質および熱安定性ルシフェラーゼを提供する。単一のCaspase−Glo(登録商標)3/7試薬の添加により細胞溶解、続いて基質のカスパーゼ切断に至る。これは遊離アミノルシフェリンを遊離し、それはルシフェラーゼにより消費され、発光シグナルを作成する。シグナルはカスパーゼ−3/7活性に比例する。提示されたデータ値は化合物濃度に相当し、ここでカスパーゼ3/7活性は最大半量レベルである。
HCT−116およびHT29。HCT−116はヒト結腸上皮癌から誘導された細胞系であり、そしてインビボで本発明のKSP阻害剤に対して感受性であることが示されている。HT29(American Tissue Culture Collection(Manassas VA)から入手可能、カタログ番号HTB−38)もまたヒト結腸上皮癌から誘導されるが、KSP阻害剤に対してあまり感受性ではない。
Colo205(American Tissue Culture Collection(Rockville, MD)、カタログ番号HB−8307)はヒト結腸直腸癌細胞系である。
T47D(American Tissue Culture Collection(Rockville, MD)から入手可能、カタログ番号HTB−133)は紡錘体チェックポイントに欠損を有すると思われるヒト乳管癌から誘導された細胞系である。
NCI−60パネルは、異なる起源からの腫瘍の所定の薬剤に対する感度を調査するためにしばしば用いられる腫瘍細胞系の標準的なパネルである(Shoemaker,Nat Rev Cancer,6:813-23(2006))。前記で記載されたCellTiter−Glo(登録商標)アッセイを用いて多くの腫瘍誘導細胞系のKSP阻害剤化合物に対する感度を測定した。化合物IIaに関するデータを以下の表3にて提示し、そして多くの腫瘍誘導細胞系が本発明のKSP阻害剤に対して感受性であることが実証される。
差:平均Log(GI50)(0.331)と各細胞系のLog(GI50)との間の差。
平均:GI50値に関しては幾何平均およびLog(GI50)値に関しては相加平均。
表3に提示されるデータにより、白血病細胞系が本発明のKSP阻害剤に対して最も感受性であることが実証された。故に血液悪性腫瘍から誘導されたいくつかの細胞系のパネルを前記で記載されたCellTiter−Glo(登録商標)において試験し、そして以下の表4および図1に提示する。
差:平均Log(GI50)(−0.470)と各細胞系のLog(GI50)との間の差。
平均:GI50値に関しては幾何平均およびLog(GI50)値に関しては相加平均。
(KMS−11、Namba et al,In Vitro Cell Dev. Biol.:25 (8)723-729(1989)参照)
表4からのデータにより、いくつかの型の血液癌細胞系が本発明のKSP阻害剤に対して感受性であることが実証される。以下に示されるようにAML患者からの一次芽細胞を化合物IIaに対する感度に関して試験した。末梢血からの凍結AML芽細胞をAllCell LLC(Emeryville, CA)から入手した。約1×107PBMCが入った3つの凍結バイアルを購入した。高いパーセンテージの芽細胞を有する新たに診断された3人のAML患者からの末梢血単核細胞(PBMC)(番号06−188、80%;番号06−366、88%;番号06−503、73%)を数週間培養し、そしてKSP阻害剤で処理した。バイアルを急速に解凍し、そして10%FBSおよび以下のサイトカイン:GM−CSF、G−CSF、SCF、IL−3およびIL−6(全てR&D Systemsから);を全て10ng/mlで補充したIscoveのDMEM中で細胞を培養した。以下のように3つのアッセイを細胞において実施した:
これらの芽細胞の見かけの倍化時間はたいていのAML細胞系よりも緩徐であった(50−70時間対30−50時間)が、化合物IIa(0.12、0.28および0.34nM)に関して得られた、GI50値はAML細胞系に関して前記で示されたものと合致した。コロニー形成アッセイを用いて類似の結果が得られ、ここでコロニーの数は0.2nMで著明に低減し、そして試料番号06−366に関してコロニーは0.5nM以上で不在であった。試料番号06−188および番号06−503に関して類似の結果が得られ、全ての事例でコロニーは0.5nM以上で不在であった。細胞周期プロフィールにより、試料番号06−366に関して24時間で有糸分裂が停止した細胞(4N集団)の数が増大し、続いて48時間で瀕死の細胞(<2N集団)の数が増大したことが示された。これらの変化は低濃度(0.2nM)よりも最高濃度(2nM)でさらに著明であり、それはGI50に近い。パクリタキセルの高用量(100nM)を強力な有糸分裂停止のための陽性対照として用いた。試料番号06−188および番号06−503に関して類似の結果が得られた。試料番号06−503に関して48および72時間の時点でデータを収集した。48時間でのパターンは試料番号06−366に関して観察されたものに類似し、そして72時間での瀕死の細胞(<2N集団)の数の増大が、特に2nMでさらに著明である。図2参照。GI50値が依然非常に低いという事実により、細胞周期に入る細胞は化合物IIaにより非常に効果的に死滅することが示される。
細胞系HCT−116は微小管攪乱物質、有糸分裂キナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤のような有糸分裂阻害剤の評価において広く使用されている。1日4回を3日間の(q4d×3)投与スケジュールでの多回投与有効性研究を実施した。およそ6−8週齢の非近交系の胸腺欠損nu/nuマウス(Charles River Laboratories(Hollister, CA))を使用して実験を実施した。到着時に動物は個体の同定のために肩甲下領域に皮下マイクロチップ移植(AVID(Folsom, LA))を受けた。任意の実験手順を始める前に動物を1週間順化させた。マウスを透明なポリカーボネートマイクロアイソレーターケージに、ケージあたり4−5匹収容し、12時間明、12時間暗の周期で華氏70−80度の間の温度および相対湿度30−70%にした。飼料(Purinaげっ歯類用固形ペレット)および水は自由に摂取させた。Novartis ACUC規制およびガイドラインならびにILAR実験動物の管理および使用に関するガイドに従ってマウスを取り扱った。AAALAC認定施設においてACUC承認プロトコールの下で実験を実施した。
%T/C=100×ΔT/ΔC
式中:
T=研究の最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積;
ΔT=研究の最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積−投与の開始日の薬物処置群の平均腫瘍体積;
C=研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積;および
ΔC=研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投与の開始日の対照群の平均腫瘍体積。
HCT15はP−gpポンプを発現することも公知であるヒト腺癌細胞系である。故に実施例10の結果を検証するためにこの細胞系を使用して異種移植片腫瘍モデルを実施した。
ヒトHCT15結腸癌細胞を国立癌研究所のDCTD腫瘍貯蔵所(Tumor Repository)(Rockville, MD)(カタログ番号NCI502568)から入手した。HCT15細胞を10%ウシ胎仔血清(JRH Biosciences、カタログ番号12003−1000M)を補充した2mM L−グルタミン(Mediatech Inc.、カタログ番号15−040−CV)を伴うRPMI1640中で成長させた。IMPACT1 PCRアッセイパネル(RADIL、ミズーリ大学(Columbia, MO))において細胞がマイコプラズマ種およびマウスウイルスを不含であることを試験した。
有効性研究のために、移植後10日にマウスを無作為化し、そして平均腫瘍体積およそ300mm3を有するものを参加させた。デジタルキャリパーで腫瘍異種移植片を二次元(LおよびW)で投与開始の0日から週2回測定した。腫瘍体積を(L×W2)/2として計算した。体重を週2回測定し、そして臨床観察を毎日記録した。腫瘍体積および体重をStudyDirectorソフトウェア(StudyLog(South San Francisco, CA))により捕捉および保存した。データを前記のとおり分析した。
胸腺欠損マウスにおいてMV4;11腫瘍異種移植片モデル(O'Farrell, et al 2003)に対する化合物IIaの有効性を評価した。マウスの皮下MV4;11腫瘍異種移植片モデルにおいて最初に有効性を試験し、そしてまた骨髄微小環境がAML細胞成長および生存において重要な役割を果たすので、マウスのMV4;11−luc散在性疾患モデルにおいてさらに有効性を評価し、ここで細胞は骨髄およびいくつかの軟器官に戻り、そして成長する。腫瘍細胞によるルシフェラーゼ発現のために、生物発光造影を用いて白血病病変の成長の連続的な包括的モニタリングを決定した。
皮下腫瘍モデルにおける有効性研究を行って、q4d×3で投与された化合物IIaの用量の範囲の活性を比較した。第1の研究では、nu/nuマウスにおける最も高い耐容用量が評価された;化合物IIa 4mg/kg、SB−715992 15mg/kgおよびパクリタキセル30mg/kg。腫瘍を伴って残存する4匹のマウスに同じスケジュールでKSP阻害剤0.625mg/kgを投与した。結果を表8に示す。全処置群で投与期間中に腫瘍退縮が観察され、高用量の化合物IIa、SB−715992およびパクリタキセルで処置された群で各々9/9、6/9および7/9匹のマウスが100日間にわたる持続した完全な腫瘍退縮(CR)を伴った。化合物IIa 0.625mg/kgで処置された群において腫瘍が退縮したが、最後の投与後およそ10日にそれらは再度成長した。被験薬剤の用量は一般的に最大平均体重減少<10%で十分に耐容性であるが、SB−715992処置群において2匹のマウスが最大体重減少>20%であった。
ヒト多発性骨髄腫KMS−11−luc腫瘍異種移植片に対する化合物IIaの有効性を評価した。この系を有するマウスの皮下腫瘍異種移植片モデルにおいて有効性を最初に試験し、ここで化合物IIaは著明な抗腫瘍効果を誘起した。骨髄微小環境が骨髄腫細胞成長および生存において重要な役割を果たすので、マウスのKMS−11−luc散在性疾患モデルにおいてさらに有効性を評価し、ここで細胞は骨髄の同所性部位に戻り、そして成長する。細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現のために、生物発光造影による骨髄腫病変の成長の連続的な包括的モニタリングが可能になった。
皮下腫瘍モデルにおける有効性研究により、q4d×3スケジュールで投与された化合物IIaの用量の範囲の活性を評価し、高用量1mg/mgでそれはSCID-Bgマウスにおける最高耐容用量のおよそ半分である。化合物IIa活性をその最高耐容用量の半分である7.5mg/kgのSB−715992(イスピネシブ、臨床試験中であるCytokineticsによるKSP阻害剤)およびその最高耐容用量の30mg/kg q4d×3のパクリタキセルと比較した。結果を表11に示す。投与期間中の全処置群で異なる程度までの腫瘍退縮が観察された;しかしながら投与完了後に腫瘍成長は再開した。腫瘍成長は早期に始まり、そして化合物IIaの低用量で処置されたマウスにおいてより急速に進んだ。パクリタキセルおよび化合物IIa 0.25mg/kg処置群において、処置終了後8日までに腫瘍の再成長が観察された。処置後13日までに化合物IIa 0.5mg/kgで処置された群において腫瘍の再成長が観察された。化合物IIa 1mg/kgおよびSB−715992 7.5mg/kgの用量はKMS−11−luc腫瘍の各々56%および49%(p<0.05)までの最大退縮に至り、そして処置の終了後およそ4週間まで腫瘍再成長は生じなかった。被験薬剤の用量は一般的に最大平均体重減少<10%で十分に耐容性であるが、化合物IIaの1mg/kg用量は例外で、それは投与開始後10日で12%の平均体重減少に至った。この群の1匹のマウスは20%の体重減少し、そして研究から除いた。その群の全てのその他のマウスは最終投与後にいずれの体重減少も回復した。
細胞移植後の10日に薬物処置を開始した。生物発光造影により、ベヒクル処置群で経時的にシグナルが増大したことが示され、これは肺、肝臓および脾臓を含む骨外性の領域における局在を示唆している。しかしながら大部分のマウスで優勢な生物発光シグナルは、多起源のシグナルを伴う長管骨、頭蓋骨、歯根/下顎骨、骨盤および脊椎を含む骨格にあるようである。このモデルを用いる以前の研究から収集された大腿骨の組織学的分析により、骨髄への骨髄腫細胞の浸潤が確認されている(Xin, et al.,Clin. Cancer Res. Aug 15;12(16):4908-15(2006))。疾患進行は一次的に腫瘍負荷のために偶発的に有意な体重減少を伴う後肢麻痺に至り、その時点でマウスを人道的に安楽死させた。これを「条件付生存」と称した。
生物発光により測定されるような疾患負荷のこの用量依存性の阻止は、全群のベヒクル処置集団と比較して後肢麻痺の類似の遅延に至り、そして故にマウスの条件付生存を強化した。ベヒクル処置群における生存の中央値は19日であったが、化合物IIa 0.25、0.5および1mg/kg処置群のものは各々29、35および52日であった。
前臨床インビボ実験により、アシル部分にヒドロキシル基またはヒドロキシルプロドラッグ基を有さない構造的に類似する化合物よりも式IIの化合物が予期せず優れていることが示されている。細胞膜P−糖タンパク質(P−gp)である流出ポンプを発現する腫瘍モデルを、式IIの化合物および式IIの化合物に存在するヒドロキシル基(またはアシルオキシ基)を欠如する構造的に類似する化合物を含むその他の薬物に対する感度に関して試験した。P−gpは腫瘍耐性の1つのメカニズムであり、そして恐らく流出耐性メカニズムの最も理解された、および最も古典的な実例である。マウスのKB8.5ヒト子宮頸癌皮下異種移植片モデルを薬理学的スクリーニングならびにそれに続くこれらの化合物の選択および評価のために選択した;それはKB3.1細胞系に相当し、そして流出ポンプを有することのみにより異なる。式IIの化合物をその他のKSP阻害剤と、およびP−gpにより影響を受けることが知られているパクリタキセルと比較した。本明細書に記載される研究により、式IIの化合物(例えば化合物IIaおよびIIc)はP−gpを発現し、そしてその他の薬物に耐性である腫瘍に対してインビボで有効であるが、ヒドロキシル基を欠如する式Iの類似の化合物はこの腫瘍に対して活性ではなかった。
マウスを透明なポリカーボネートマイクロアイソレーターケージに、ケージあたり4−5匹収容し、12時間明、12時間暗の周期で華氏70−80度の間の温度および相対湿度30−70%にした。飼料(Purinaげっ歯類用固形ペレット)および水は自由に摂取させた。
KB8.5細胞を10%ウシ胎仔血清(JRH Biosciences、カタログ番号12003−1000M)を補充した2mM L−グルタミン(Mediatech Inc.、カタログ番号10−013−CV)を伴うDMEM中で成長させた。一度KB8.5細胞が良好な成長速度を実証すると、P−gp発現レベルを維持するために10ng/mlコルヒチンを添加した。
これらの細胞を付着培養として成長させ、5%二酸化炭素を含有する加湿湿雰囲気下、37℃で維持した。使用前に細胞を10継代未満で培養した。95%コンフルエントで細胞を収穫し、そして約800×gで4℃で5分間遠心し、そして次に皮下移植用にHBSS(Mediatech Inc.、カタログ番号21−021−CV)+Matrigel(商標)(1:1比率)中KB8.5系に関して2千5百万細胞/mlの濃度で再懸濁した(注射容量0.2ml)。
化合物IIa、化合物IIc、化合物Ia(以下で示す)およびSB−715992をCaptisol(登録商標)ベースの製剤に製剤した。用量を静脈内(i.v.)投与し、そして各動物の体重に合わせた。研究の始めに処方を一度に作成し、そして室温で保存した。Cremophorベースのベヒクル(Mayne Pharma、現在はHospira(Lake Forest, IL)、カタログ番号NDC−6170334209)中に予混合された臨床等級のパクリタキセルを購入し、そして滅菌生理食塩水で希釈して、30mg/kg用量を腹腔内(i.p.)投与するために投与容量16ml/kgを提供した。
有効性研究のために、平均腫瘍体積およそ300mm3のマウスを参加させた。デジタルキャリパーで腫瘍異種移植片を二次元(LおよびW)で投与開始の0日から週2回測定した。腫瘍体積を(L×W2)/2として計算した。体重を週2回測定し、そして臨床観察を毎日記録した。腫瘍体積および体重をStudyDirectorソフトウェア(StudyLog(South San Francisco, CA))により捕捉および保存した。
以下の式を用いて腫瘍体積に関する処置/対照(ΔT/ΔC)パーセント値を計算した:
%ΔT/ΔC=100×ΔT/ΔC
式中:
T=研究の最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積;
ΔT=研究の最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積−投与の開始日の薬物処置群の平均腫瘍体積;
C=研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積;および
ΔC=研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投与の開始日の対照群の平均腫瘍体積。
全データを平均およびSEMとして表現した。一方向ANOVA対分析を用いて最終腫瘍測定値に関する群間比較を実施した。Kruskal−Wallisの順位による一方向ANOVA、続いて複数の対比較のために適切なポストホック検定(Dunn法およびTukey検定)を用いて有意性を決定した。SigmaStat(Systat Software Inc.(San Jose, CA))を用いて統計分析を実施した。
これらのモデルにおいて同じ5mg/kg用量のq4d×3スケジュールで多回投与有効性研究を行い、化合物IIaおよび化合物Iaの活性を比較した。化合物IIcに関して、2.5mg/kgは十分な耐容性がなく、そしてそのために有効性比較は1.25mg/kgの用量レベルに対してであった。図3および表13における結果により、化合物IIaはモデルにおいて有意な抗腫瘍有効性を実証し、KB8.5異種移植片モデルにおいて第11日でΔT/ΔCのパーセントは19%(p<0.05)であった。
Fiebig, H.H., Maier,A., and Burger,A.M. Eur. J. Cancer 40:802−820(2004)「確立されたヒト腫瘍異種移植片でのクローン形成アッセイ:抗癌創薬の基礎としてのインビトロのインビボに対する相関性」に記載されるように、軟寒天アッセイで細胞系および腫瘍外植片のパネルに対して化合物IIaを試験した。表16は癌の型、試料の名前、アッセイにおけるそのGI50(50%成長阻止を達成するために必要な濃度)値、GI50の対数(log(GI50))および各試料の相対感度(差)を列挙する。パネル全体にわたって各細胞系に関するlog(GI50)を代表値log(GI50)から減じることにより差を計算する(この事例では0.236);正の値は試料が代表値よりも感受性であることを示すが、負の値は代表値よりも感受性でないことを示す。
たいていの適応症は感受性である試料を有する。このアッセイに基づいて最も感受性な癌は:血液癌(白血病およびリンパ腫、5/5)、小細胞肺癌(SCLC;5/5)、乳房(7/10)、膀胱(4/6)および肉腫(4/7);である。
McDermott,U., Sharma, S.V., Dowell, L., Greninger, P., Montagut, C., Lamb, J., Archibald, H., Raudales, R., Tam, A., Lee, D., Rothenberg, S.M., Supko, J.G., Sordella, R., Ulkus, L.E., Iafrate, A.J., Maheswaran, S., Njauw, C.N., Tsao, H., Drew,L., Hanke,J.H., Ma,X.J., Erlander,M.G., Gray,N.S., Haber,D.A., and Settleman,J., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 104, 19936−19941(2007)「ハイスループット腫瘍細胞系プロファイリングを使用することよる選択的キナーゼ阻害剤に対する遺伝子型に相関する感度の同定」)に記載されるように化合物IIaを固形腫瘍から誘導された細胞系のパネルに対して試験し、これもまた参照されたい。細胞を化合物で72時間処理し、そして生存細胞の分画を未処置対照と比較して報告した。表17に細胞系の名前、起源の器官、3つの試験された濃度(0.2nM、2.0nMおよび20nM)での生存細胞の分画および感度スコアを列挙する。感度スコアは5(最も感受性)から1(最も感受性でない)までであり、そしてスコア化は以下のとおりであった:5=0.2nMで生存分画≦0.2;4=0.2nMで0.2<生存分画≦0.5;3=0.2nMで生存分画>0.5および2.0nMで≦0.5;2=2.0nMで生存分画>0.5および20nMで≦0.5;1=20nMで生存分画>0.5。
CellTiter−Glo(登録商標)を用いる細胞生存アッセイにおいて化合物の存在下で48時間後の読み出しとして、血液悪性腫瘍から誘導される細胞系のパネルに対して化合物IIaを試験した。表18は血液悪性腫瘍の型、試料の名前、アッセイにおけるそのGI50(50%成長阻止を達成するために必要な濃度)値、GI50の対数(log(GI50))および各試料の相対感度(差)を列挙する。パネル全体にわたって各細胞系に関するlog(GI50)を代表値log(GI50)から減じることにより差を計算する(この事例では0.236);正の値は試料が代表値よりも感受性であることを示すが、負の値は代表値よりも感受性でないことを示す。
感受性な血液悪性腫瘍は:急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびホジキンリンパ腫(HL);である。
Claims (21)
- 式II:
R1cはエチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、−CH(CH2)2O(オキセタン−3−イル)および−CCH3(CH2)2O(3−メチルオキセタン−3−イル)からなる群から選択され;
R2cは水素またはメチルであり;
R15、R16、R17およびR18は各々独立してH、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびCNから選択され;
R19、R20およびR21は各々独立してHまたは所望により置換されたC1−C10アシルであり;
R22はC1−C4ハロアルキルであり;
pは1から3に等しい整数であり;そして
qは1−3に等しい整数である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R22がフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- pが2である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- qが1である、請求項1−3のいずれかに記載の化合物。
- R2cおよびR15が各々Hである、請求項1−4のいずれかに記載の化合物。
- R17およびR18が各々ハロである、請求項5に記載の化合物。
- R19、R20およびR21が各々Hである、請求項5に記載の化合物。
- R19がHである、請求項1−7のいずれかに記載の化合物。
- 請求項9、10または11のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、該哺乳動物における固形腫瘍および血液癌から選択される増殖性疾患を処置するための薬剤。
- 該増殖性疾患が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌および肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項12に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が乳癌である、請求項13に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が胃癌である、請求項13に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が前立腺癌である、請求項13に記載の薬剤。
- 腫瘍が多剤耐性腫瘍である、請求項13−16のいずれかに記載の薬剤。
- 該増殖性疾患がホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、毛様細胞白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される血液癌である、請求項12に記載の薬剤。
- 該血液癌が急性骨髄性白血病である、請求項18に記載の薬剤。
- 該血液癌が多発性骨髄腫である、請求項18に記載の薬剤。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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