JP2011506402A5

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Publication number: JP2011506402A5
Application number: JP2010537460A
Authority: JP
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2012-02-02
Anticipated expiration: 2028-12-12

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１は所望によりヒドロキシまたはハロで置換されたアミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリールおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ^ａはＬ−Ａ^１であり；
Ｌは−Ｓ(Ｏ)_ｑ−(ここでｑは１または２である)および所望によりヒドロキシ、ハロまたはアシルアミノで置換されたＣ_１からＣ_５アルキレンからなる群から選択され；
Ａ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その全ては所望により−(Ｒ^８)_ｍ(ここでＲ^８はここに定義されるとおりであり、そしてｍは１から３までの整数である)で置換されていてよく；
Ｒ^８はシアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＦ_３、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択され；ただしｍが２または３である場合、各Ｒ^８は同じかまたは異なってよく；
Ｒ^ｂはＲ^４またはＲ^５のいずれかであり；
Ｒ^４は水素、直鎖アルキル、−アルキレン−アミノアシル、−アルキレン−オキシアシル、−アルキレン−アシルオキシ、−アルキレン−ヒドロキシ、−[アルキレン]_ｐ−窒素含有複素環式、−[アルキレン]_ｐ−窒素含有置換複素環式、−[アルキレン]_ｐ−窒素含有ヘテロアリール、−[アルキレン]_ｐ−窒素含有置換ヘテロアリールおよび−[アルキレン]_ｐ−ＮＲ^１０Ｒ^１１(ここでｐは０または１である)からなる群から選択され、そしてＲ^４アルキレンは所望によりアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ、スピロシクロアルキルおよびハロからなる群から選択される前記の置換基の１つで一または二置換された直鎖状アルキレンであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)−置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)_２−アルキル、−Ｓ(Ｏ)_２−置換アルキル、複素環式、置換複素環式、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^１０が水素である場合、Ｒ^１１はヒドロキシ、アルコキシもしくは置換アルコキシであり；
Ｒ^５は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^ｃはＲ^３および−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ^１３)(Ｒ^１４)からなる群から選択され；
Ｒ^３は水素および−Ｘ−Ａ(ここでＸは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２−および−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｒ)−(ここでＲは水素またはアルキルである)からなる群から選択される)からなる群から選択され；
Ａは水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルコキシ、所望により置換されたアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換された複素環式および所望により置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、ここで所望により置換された基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ(Ａが所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである場合を除く)、ハロ、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)_２−Ｒ^９(ここでＲ^９はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)およびニトロからなる群から選択される１から４個の置換基で置換され；そして
Ｒ^１３およびＲ^１４は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、ただしＲ^１３もしくはＲ^１４のうちの１つのみがヒドロキシであるか；またはＲ^１３およびＲ^１４はそこに懸垂する窒素原子と一緒に結合して複素環式もしくは置換複素環式を形成する〕
の化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩またはその混合物を有効成分として含む、該哺乳動物における固形腫瘍または血液癌から選択される増殖性疾患を処置するための薬剤。
該増殖性疾患が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌および肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項１に記載の薬剤。
固形腫瘍が乳癌である、請求項２に記載の薬剤。
乳癌が転移性乳癌である、請求項３に記載の薬剤。
固形腫瘍が胃癌である、請求項２に記載の薬剤。
固形腫瘍が前立腺癌である、請求項２に記載の薬剤。
腫瘍が多剤耐性腫瘍である、請求項２−６のいずれかに記載の薬剤。
腫瘍が上昇したレベルのＰ−糖タンパク質を発現する、請求項７に記載の薬剤。
式(Ｉ)の化合物中：
Ｒ^１はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはシクロアルキルであり；そして／または
Ｒ^２はＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして／または
Ｒ^６は所望により置換されたアリール基であり；そして／または
Ｒ^ａは所望により置換されたベンジルもしくはアリールメチル基であり；そして／または
Ｒ^ｂはアミノ置換Ｃ２−Ｃ６アルキレンであり、それはさらにヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、オキソもしくはハロで置換されていてよく；そして／または
Ｒ^ｃは−Ｘ−Ａ(ここで−Ｘは−Ｃ(Ｏ)であり、そしてＡはアルキルである)であり、それはアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、置換アミノもしくはＳ(Ｏ)_２Ｒ^９(ここでＲ^９はＣ１−Ｃ４アルキルである)から選択される４つまでの基で置換されていてよい、請求項１−８のいずれかに記載の薬剤。
該増殖性疾患がホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、毛様細胞白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される血液癌である、請求項１に記載の薬剤。
該血液癌が急性骨髄性白血病である、請求項１０に記載の薬剤。
該血液癌が多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の薬剤。
式II：

〔式中、
Ｒ^１ｃはエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＨ(ＣＨ_２)_２Ｏ(オキセタン−３−イル)および−ＣＣＨ_３(ＣＨ_２)_２Ｏ(３−メチルオキセタン−３−イル)からなる群から選択され；
Ｒ^２ｃは水素またはメチルであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣＮから選択され；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々独立してＨまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ１０アシルであり；
Ｒ^２２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
ｐは１から３に等しい整数であり；そして
ｑは１−３に等しい整数である〕
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩またはその混合物を有効成分として含む、該哺乳動物における固形腫瘍または血液癌から選択される増殖性疾患を処置するための薬剤。
該増殖性疾患が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌および肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項１３に記載の薬剤。
固形腫瘍が乳癌である、請求項１４に記載の薬剤。
乳癌が転移性乳癌である、請求項１５に記載の薬剤。
固形腫瘍が胃癌である、請求項１４に記載の薬剤。
固形腫瘍が前立腺癌である、請求項１４に記載の薬剤。
腫瘍が多剤耐性腫瘍である、請求項１４−１８のいずれかに記載の薬剤。
腫瘍が上昇したレベルのＰ−糖タンパク質を発現する、請求項１９に記載の薬剤。
該増殖性疾患がホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、毛様細胞白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される血液癌である、請求項１３に記載の薬剤。
該血液癌が急性骨髄性白血病である、請求項２１に記載の薬剤。
該血液癌が多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の薬剤。
式II：

〔式中、
Ｒ^１ｃはエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＨ(ＣＨ_２)_２Ｏ(オキセタン−３−イル)および−ＣＣＨ_３(ＣＨ_２)_２Ｏ(３−メチルオキセタン−３−イル)からなる群から選択され；
Ｒ^２ｃは水素またはメチルであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣＮから選択され；
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々独立してＨまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ１０アシルであり；
Ｒ^２２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
ｐは１から３に等しい整数であり；そして
ｑは１−３に等しい整数である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^２２がフルオロメチルである、請求項２４に記載の化合物。
ｐが２である請求項２４または、請求項２５に記載の化合物。
ｑが１である、請求項２４−２６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２ｃおよびＲ^１５が各々Ｈである請求項２４−２７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１７およびＲ^１８が各々ハロである請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が各々Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^１９がＨである、請求項２４−３０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１９が所望により置換されたＣ１−Ｃ１０アシルである、請求項２４−３０のいずれかに記載の化合物。
IIｂ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩。
式IIａ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩。
式IIｃ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項３３、３４または３５のいずれか１つに記載の化合物、これらの化合物のいずれか１つ互変異性体、これらの化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、互変異性体の薬学的に許容される塩またはその混合物を有効成分として含む、該哺乳動物における固形腫瘍および血液癌から選択される増殖性疾患を処置するための薬剤。
該増殖性疾患が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌および肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項３６に記載の薬剤。
固形腫瘍が乳癌である、請求項３７に記載の薬剤。
乳癌が転移性乳癌である、請求項３８に記載の薬剤。
固形腫瘍が胃癌である、請求項３２に記載の薬剤。
固形腫瘍が前立腺癌である、請求項３２に記載の薬剤。
腫瘍が多剤耐性腫瘍である、請求項３７−４１のいずれかに記載の薬剤。
腫瘍が上昇したレベルのＰ−糖タンパク質を発現する、請求項４２に記載の薬剤。
該増殖性疾患がホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、毛様細胞白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される血液癌である、請求項３６に記載の薬剤。
該血液癌が急性骨髄性白血病である、請求項４４に記載の薬剤。
該血液癌が多発性骨髄腫である、請求項４４に記載の薬剤。