JP2014527082A5

JP2014527082A5 -

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Publication number: JP2014527082A5
Application number: JP2014530756A
Authority: JP
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2016-09-29
Anticipated expiration: 2032-09-12

Description

[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ²であり；
Ｅは、１、２、３、４、５、６又は７個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ₂により一又は二置換されていてもよく、ここで１つのＣＨ₃基が、Ｃｙｃ¹、Ｃｙｃ²、ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃により置換されていてもよく、そして１、２又は３個のＣＨ₂基が、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−により置換されていてもよく、そして１つのＣＨ基は−Ｎ−により置換されていてもよく；
Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ａｒ、Ｃｙｃ¹ 又はＣｙｃ²であり；
Ｒ²は、Ｈ、ＮＨ₂、Ｈａｌ又はＣＮであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＬＡは、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで１、２又は３個のＨ原子はＨａｌ又はＯＨにより置換されていてもよく；
Ａｒは、０、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子、及び５、６、７、８、９又は１０個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ₂、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）₂、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＣＨＯ及びＣＯ（ＬＡ）により一又は二置換され、及び／又はＣｙｃ² 又はＯ−Ｃｙｃ²により一置換されていてもよく；
Ｃｙｃ¹は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する、３、４、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ、ＬＡ、ＮＨ₂、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）₂、ＨＯ（ＬＡ）−により一又は二置換されていてもよく；
Ｃｙｃ²は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子を有する、５又は６員の単環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ又はＬＡにより一又は二置換されていてもよく；そして
ｎは、１又は２である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又はプロドラッグにより定義されている。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ²であり；
Ｅは、１、２、３、４、５、６又は７個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂ 又は（アゼチジン−１−イル）メチルにより一又は二置換されていてもよく、或いは、Ｅは、−ＣＨ（Ｒ ³ ）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ³ ）−であり；
Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ａｒ、又はＣｙｃ²であり；
Ｒ²は、Ｈ、ＮＨ₂、Ｈａｌ又はＣＮであり；
Ｒ ³ は、Ｈ又はＬＡであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＬＡは、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで１、２又は３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨにより置換されていてもよく；
Ａｒは、０、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子、及び５、６、７、８、９又は１０個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ₂、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）₂、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＣＨＯ及びＣＯ（ＬＡ）により一又は二置換され得、そして／又はＣｙｃ² 又はＯ−Ｃｙｃ²により一置換されていてもよく；
Ｃｙｃ¹は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する、３、４、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ、ＬＡ、ＮＨ₂、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）₂、ＨＯ（ＬＡ）−により一又は二置換され得；
Ｃｙｃ²は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された０〜３個のヘテロ原子を有する、５又は６員
の単環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ又はＬＡにより一又は二置換されていてもよく；そして
ｎは、１又は２である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物。
式（Ｉ）の化合物において、以下の（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）：
（ｉ）Ｘは、Ｎである；
（ｉｉ）Ｙは、Ｎ又はＣＨである；
（ｉｉｉ）Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）又はＣｙｃ²である；
（ｉｖ）Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである；
（ｖ）Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーである；
（ｖｉ）Ｙは、ＣＮＨ₂であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ³）−であり、
Ｒ³は、Ｈ又はＬＡである；
（ｖｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）又はＣｙｃ²である；
（ｖｉｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである；
（ｉｘ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーである；
（ｘ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ₂であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ³）−であり、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）又はＣｙｃ²であり、
Ｒ³は、Ｈ又はＬＡである；
（ｘｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ₂であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ³）−であり、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）又はＣｙｃ²であり、
Ｒ³は、Ｈ又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである；
（ｘｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ₂であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ³）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ³）−であり、
Ｒ³は、Ｈ又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである；並びに
（ｘｉｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）又はＣｙｃ²である、
のいずれか１つに記載の置換基を有する請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物。
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
２−（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)−N−（２−(ジメチルアミノ)エチル)−２−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
６−｛４−［（R）−２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル;
６−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
（Ｓ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
６−｛４−［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−(アゼチジン−１−イル)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン;
６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド;
６−｛４−［２−アミノ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−ビニルピリミジン４−アミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−エトキシピリミジン−４−アミン;
４−アミノ−１−［６−アミノ−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸［（S）−１−（４−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を活性成分として、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
癌の治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
癌の治療のための薬剤の調製のためへの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物の使用。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を含有する癌の治療用医薬組成物。
前記癌が、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫及びカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
ａ）有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物、及び
ｂ）有効量の追加の医薬活性成分、
の別々のパックから成るセット（キット）。