JP2014520898A5

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Publication number: JP2014520898A5
Application number: JP2014521840A
Authority: JP
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2015-09-10
Anticipated expiration: 2032-07-20

Description

本発明のこれらの、および他の態様は、以下に詳述される説明および添付の図面を参照して明らかとなるだろう。そのため、本発明の種々の態様をより具体的に記載するために、特定の特許および他の文書が、本明細書において引用される。これらの文書のそれぞれの内容全体が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）

の１つを有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘは直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ _２であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ _２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル） _２または−ＣＮであり、
Ｒ _１は、場合により置換される炭素環、場合により置換される複素環であるか、またはＲ _１は、以下の構造

（式中、Ｒ _１ ’は、それぞれにおいて、独立して、水素、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨ _２、−ＮＯ _２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ _３、−ＮＨＳＯ _２ＣＨ _３および−Ｎ（ＣＨ _３） _２から選択され、ｐは１、２または３である）
を有し、
Ｒ _２は、

−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロブチル、−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロヘキシル、−ＳＯ _２ −ＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペロニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペラジニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −チオフェニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピリジル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピリミジル、−（ＣＨ _２） _ｎ −チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ _２） _ｎ −フェニル、（例えば、非置換フェニル） −（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ _２） _ｎ −モルホリニル、−（ＣＨ _２） _ｎＯＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _ｎＯＨ、−（ＣＨ _２） _ｎＣ（ＣＨ _３） _２ＯＨまたは−（ＣＨ _２） _ｎＮ（ＣＨ _３） _２であり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｚ −または＞Ｃ（Ｒ ^９）［（ＣＲ ^１０Ｒ ^１１） _ｙＲ ^１２］であり、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^７、Ｒ ^９、Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ ^１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ _２は、以下の構造

（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記の部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換され、Ｒ _２が、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロピラニルであるとき、Ｒ _１は、カルボキシで置換されたフェニルではない）
の１つを有する、
化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記化合物が構造（Ｉ）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が構造（ＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）

（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ ^８）−または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｚ −または

であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ ^８） _２、または−ＣＮであり、
Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ ^５は、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
Ｒ ^６は、Ｈ、−ＯＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ ^１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２である）
の１つを有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^６がＨである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
ＲがＨである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^５がメタ位にあり、前記化合物が以下の構造（Ｉ−Ｄａ）または（ＩＩ−Ｄａ）

の１つを有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
ｍが３または４である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
ｍが４である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が以下の構造（ＩＤｂ）または（ＩＩＤｂ）

の１つを有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^７がＨである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
ｎが０または１である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
ｎが０である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^３またはＲ ^４の少なくとも１つがＨである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^３およびＲ ^４のそれぞれがＨである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^５が−ＯＣＦ _３、−ＣＦ _３、ＣｌまたはＦである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^１２が−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ _３である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^９がＨまたはメチルである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^１０またはＲ ^１１の少なくとも１つがメチルである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^１０およびＲ ^１１のそれぞれがメチルである、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
ｙが０または１である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨ _３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ _３）−または−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ _３） _２ＯＨ］−である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
Ｘが−ＮＨ−である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ｘが−Ｏ−である、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物が１０μＭもしくは１０μＭ超のｈＥＲＧＩＣ _５０活性を有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が３０μＭもしくは３０μＭ超のｈＥＲＧＩＣ _５０活性を有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
前記化合物が以下の構造

の１つを有する、前述の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物が表Ｉの化合物のいずれか１つから選択される構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
前記化合物が表ＩＩの化合物のいずれか１つから選択される構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物が構造（ＩＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目３０に記載の化合物であって、式中、
Ｘは直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ _２であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ _１は、炭素環、置換炭素環、複素環、もしくは置換複素環であるか、または、

（式中、Ｒ _１ ’は、ハロ、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＣＦ _３、−ＣＮ、−ＯＣＨ _３、−ＮＨ _２、−ＮＯ _２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ _３、−ＮＨＳＯ _２ＣＨ _３または−Ｎ（ＣＨ _３） _２、−ＣＯＮＨ _２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル _２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換基である）
から選択される構造であり、
Ｒ _２は、−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロプロピル、−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロブチル、−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロペンチル、−（ＣＨ _２） _ｎ −シクロヘキシル、−ＳＯ _２ −ＣＨ _３、−ＳＯ _２ −（ＣＨ _２） _ｎＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペロニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペリジル、−（ＣＨ _２）−ピペリジン−２−オンイル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピペラジニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −フリル、−（ＣＨ _２） _ｎ −チオフェン、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピリジル、−（ＣＨ _２） _ｎ −ピリミジル、−（ＣＨ _２） _ｎ −チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ _２） _ｎ −フェニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ _２） _ｎ −テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ _２） _ｎＯＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _ｎＯＨ、−（ＣＨ _２） _ｎＮ（ＣＨ _３） _２、−（ＣＨ _２） _ｎＣＨ（ＣＨ _３） _２ＯＨまたは−（ＣＨ _２） _ｎＮ（ＣＨ _３） _２であり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ _２は、

（式中、Ｌ _１は、任意選択され、存在する場合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ _２、Ｎ−アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）であり、Ｒ _３は、１つもしくは複数の任意選択の置換基であり、Ｃｙｃｌ _１は、炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環である）
から選択される構造である、
化合物。
（項目３２）
Ｒが水素である、項目３０または３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
ＸがＮＨである、項目３０〜３２のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ _１がハロ、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＣＦ _３、−ＣＮ、−ＯＣＨ _３、および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルである、項目３０〜３３のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ _１が

（式中、Ｒ _１ ’がハロ、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨ _２、−ＮＯ _２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ _３、−ＮＨＳＯ _２ＣＨ _３または−Ｎ（ＣＨ _３） _２、−ＣＯＮＨ _２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル _２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換基である）
から選択される、項目３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ _１が

から選択される、項目３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ _２が、以下の構造

（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、１つもしくは複数の置換基で任意選択に置換される）
の１つ（ｏｎ）から選択される構造である、項目３０〜３６のいずれかに記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ _２が、

から選択される、項目３０〜３７のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
ＸがＮＨであり、ＲがＨであり、Ｒ _１が置換フェニルであり、Ｒ _２が、

から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、以下の構造

の１つを有する、項目３０に記載の化合物。
（項目４１）
項目１〜４０のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
（項目４２）
処置を必要とする被験体に、治療有効量の、項目４１に記載の組成物を投与することを含む、Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患を処置する方法。
（項目４３）
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患がＰｉｍキナーゼ発現型がんである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記がんが膀胱癌である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが前立腺癌である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記がんが血液悪性腫瘍である、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患が自己免疫疾患または炎症性疾患である、項目４２に記載の方法。

Claims

化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
該化合物が、以下の構造（Ｉ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｄ）または（ＩＩＩ−Ｄ）

（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^８）−または−Ｏ−であり、
Ｗは、

であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ^８）_２、または−ＣＮであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ^５は、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ^１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｙは、１または２である）
の１つを有する、化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^６がＨである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ＲがＨである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５がメタ位にあり、前記化合物が以下の構造（Ｉ−Ｄａ）、（ＩＩ−Ｄａ）または（ＩＩＩ−Ｄａ）

の１つを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ｍが３または４である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ｍが４である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が以下の構造（ＩＤｂ）、（ＩＩＤｂ）または（ＩＩＩＤｂ）

の１つを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^７がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ｎが０または１である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ｎが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも１つがＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれがＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５が−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ＣｌまたはＦである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１２が−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ_３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^９がＨまたはメチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１０またはＲ^１１の少なくとも１つがメチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１０およびＲ^１１のそれぞれがメチルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
ｙが１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｗが−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ］−である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が１０μＭもしくは１０μＭ超のｈＥＲＧＩＣ_５０活性を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が３０μＭもしくは３０μＭ超のｈＥＲＧＩＣ_５０活性を有する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が以下の構造

の１つを有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
処置を必要とする被験体に、治療有効量の前記組成物が投与されることを特徴とする、Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患を処置するためのものである、請求項２５に記載の組成物。
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患がＰｉｍキナーゼ発現型がんである、請求項２６に記載の組成物。
前記がんが膀胱癌である、請求項２７に記載の組成物。
前記がんが前立腺癌である、請求項２７に記載の組成物。
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項２７に記載の組成物。
前記血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、請求項３０に記載の組成物。
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患が自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項２７に記載の組成物。