JP2016525078A5 - - Google Patents
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本発明の別の態様では、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、1以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
用語「薬学上許容可能な担体」は本明細書で使用されるとき、医薬投与に適合する任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を指す。薬学上活性のある物質のためのそのような媒体及び剤の使用は当該技術で周知である。組成物はまた補完的な、追加の又は向上した治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
用語「薬学上許容可能な組成物」は本明細書で使用されるとき、1以上の薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも1つの化合物を含む組成物を指す。
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、1以上の薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化される式Iの少なくとも1つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口(たとえば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)の投与に好適なものが含まれる。所与の症例で投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度と重症度及び使用される特定の化合物の性質に左右されるであろう。
本開示の医薬組成物は、1以上の薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化される式Iの少なくとも1つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口(たとえば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)の投与に好適なものが含まれる。所与の症例で投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度と重症度及び使用される特定の化合物の性質に左右されるであろう。
経口投与に好適な製剤は、それぞれ、粉末又は顆粒として;水性又は非水性の液体における溶液又は懸濁液として;又は水中油又は油中水のエマルジョンとして所定の量の本開示の化合物を含有するカプセル、カシェ、トローチ剤又は錠剤のような別個の単位で提示され得る。示されるように、そのような製剤は、活性化合物としての本発明の少なくとも1つの化合物と担体又は賦形剤(1以上の付属成分を構成し得る)を配合する工程を含む薬学の好適な方法によって調製され得る。担体は、製剤と他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、又はその双方であってもよく、約0.05〜約95重量%の少なくとも1つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、たとえば、錠剤にて活性化合物として本明細書で記載される少なくとも1つの化合物と共に製剤化されてもよい。他の化合物を含めて他の薬理学上活性のある物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的に成る薬学の周知の技法のいずれかによって調製され得る。
固形組成物については、従来の非毒性の固形担体には、たとえば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬理学上投与可能な組成物は、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤にて本明細書で記載されるような本開示の少なくとも1つの活性化合物と任意の薬学上の補助剤とを溶解し又は分散し、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。一般に、好適な製剤は、本開示の少なくとも1つの活性化合物を液体又は微細に分割された固形担体又はその双方と均一に且つ密接に混和し、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。たとえば、錠剤は、任意で1以上の付属成分と組み合わせられ得る本開示の少なくとも1つの化合物の粉末又は顆粒を圧縮する又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び/又は表面活性剤/分散剤と混合され得る粉末又は顆粒のような流動性形態での本開示の少なくとも1つの化合物を好適な機械にて圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、本開示の少なくとも1つの化合物の粉末化形態が不活性の液体希釈剤によって濡らされる好適な機械にて成形することによって作製され得る。
直腸投与に好適な製剤は単位用量の坐薬として提示される。これらは、本明細書で記載される少なくとも1つの化合物を1以上の従来の固形担体、たとえば、ココアバターと混和し、得られる混合物を次いで成形することによって調製され得る。
皮膚への局所塗布に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアゾール又は油の形態を取り得る。使用され得る担体及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの2以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物(すなわち、式Iの少なくとも1つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物)は一般に組成物の約0.1%〜約15%w/w、たとえば、約0.5〜約2%の濃度で存在する。
本明細書で開示される本明細書の考慮及び本開示の実践から本開示の他の実施形態が当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は例示のみとして見なされることが意図され、本開示の真の範囲及び精神は下記の発明および以下のクレームによって示される。
[発明1]
式I:
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、
式中、
Aは、式
を有する5員環の単環式複素環であり、B環に融合されてA−B二環式の環を形成し;
Bは6員環の炭素環又は複素環であり;
W1はN及びCR1から選択され;
W2はCR2であり;
W3及びW4はCであり;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−、これらの場合、Sはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素が前記B環に接続され;
YはO及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Raから選択され;
各Raは独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−3)から選択され;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基は5員環又は6員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく;
Xが−NH−とは異なるのであれば、R3は水素であることができないという条件で、
R3は、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され、及び
D1が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
D1が炭素/炭素結合を介して前記B環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
[発明2]
前記A−B環が置換された又は非置換の
である発明1に記載の化合物。
[発明3]
式IA:
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、
式中、
W1はN及びCR1から選択され;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
YはO及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Raから選択され;
各Raは独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−3)から選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−、これらの場合、Sはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素が前記B環に接続され;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)、から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基は5員環又は6員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく;
Xが−NH−とは異なるのであれば、R3は水素であることができないという条件で、
R3は、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され;及び
D1が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
D1が炭素/炭素結合を介して前記B環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
[発明4]
前記A−B二環式の環が、
から選択される発明1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
[発明5]
前記A−B二環式の環が、
から選択される発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
[発明6]
前記A−B二環式の環が、
から選択される発明5に記載の化合物。
[発明7]
前記A−B二環式の環が
から選択される発明1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
[発明8]
R2が、水素及びメチルから選択される発明1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[発明9]
1以上の水素原子が重水素で置き換えられる発明1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[発明10]
D1が、
から選択される5員環の単環式複素環から選択され、前記D1の環が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換され、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
[発明11]
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換される
から選択される5員環の単環式複素環から選択され、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
[発明12]
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)によって任意で置換され、前記アルキル(C1−C4)及びアルコキシ(C1−C4)が1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、又は−NH2によって任意で置換されてもよい発明1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
[発明13]
D1が、酸素1つ及び窒素1つ又は2つを含有する5員環の単環式複素環から選択され、前記複素環が、炭素/炭素結合を介して分子の残りに接続され、1以上のF、Cl、Br、−OH、又は−NH2によって任意で置換される1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換される発明1〜9又は12のいずれか1つに記載の化合物。
[発明14]
D1が、1以上のF、−OH、又は−NH2によって任意で置換されてもよい1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールである発明1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
[発明15]
D1が、1以上の水素、F、−OH、又は−NH2によって任意で置換される重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)から独立して選択される1又は2の基によって任意で置換されるイソオキサゾールである発明1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
[発明16]
D1が、
である発明1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
[発明17]
Z1が−NRaであり、Raがメチルである発明1〜16のいずれか1つに記載の化合物。
[発明18]
Z2が酸素である発明1〜17のいずれか1つに記載の化合物。
[発明19]
W1がCR1である発明1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
[発明20]
Xが任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−から選択され、これらの場合、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素は前記B環に接続される発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物。
[発明21]
Xが任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−CRxRyNH−から選択される発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明22]
Xが存在しない発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明23]
Xが酸素である発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明24]
Xが−NH−であり、R3が水素である発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明25]
Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、及びアルコキシ(C1−5)から選択される発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明26]
Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、メチル、ハロゲン、−CF3、及び重水素から選択される発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明27]
R1が、水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される発明1〜26のいずれか1つに記載の化合物。
[発明28]
R1が、水素及びメトキシから選択される発明1〜27のいずれか1つに記載の化合物。
[発明29]
R1が、水素、重水素、−NH2、及びメチルから選択される発明1〜27のいずれか1つに記載の化合物。
[発明30]
R1が水素である発明1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
[発明31]
R2が、水素、−Br、及び−NH2から選択される発明1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
[発明32]
R2が水素である発明1〜31のいずれか1つに記載の化合物。
[発明33]
R3が、5〜6員環の炭素環、5〜6員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択される発明1〜32のいずれか1つに記載の化合物。
[発明34]
R3が、5〜6員環の複素環から選択される発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[発明35]
R3が、1つ又は2つの窒素を含有する5〜6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される発明1〜34のいずれか1つに記載の化合物。
[発明36]
R3が、少なくとも1つの窒素を含有する6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される発明1〜35のいずれか1つに記載の化合物。
[発明37]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
から選択され、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上のF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜32のいずれか1つに記載の化合物。
[発明38]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、及びCNから独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
から選択される発明37に記載の化合物。
[発明39]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜35のいずれか1つに記載の化合物。
[発明40]
R3が、5〜6員環の複素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環から選択される発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[発明41]
R3が、メチル、−CF3、−OCF3、−OMe、−OEt、MeOCH2−、−Cl、−F、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−NHC(O)CH3、N,N−ジメチルアミノメチル、−SO2Me、及びオキソから選択される基によって置換される発明1〜40のいずれか1つに記載の化合物。
[発明42]
R3が、1以上のメチル、CF3、−OCF3、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、Cl、CN、F、−NH2、アミド(−CONH2、−CONHMe、−NHCOCH3、)、−COOH、−COOMe、N,N−ジメチルアミノメチル、−SO2Me、及びオキソによって任意で置換される発明1〜41のいずれか1つに記載の化合物。
[発明43]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
から選択され、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上のF、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜32のいずれか1つに記載の化合物。
[発明44]
R3が、
から選択される発明43に記載の化合物。
[発明45]
−X−R3が−NHアリールから選択される発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明46]
R3がピリジルである発明45に記載の化合物。
[発明47]
前記A−B二環式の環が、
から選択され、
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xが、任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−O−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−から選択され;
Z1が−NRaであり;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
又は、Xが−(NH)−であるならば、そのときR3は水素であってもよい発明1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
[発明48]
前記A−B二環式の環が、
から選択され、
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−C(O)シクロアミノ、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xが、任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−から選択され;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、若しくはキノリルであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
又はXが−(NH)−であるならば、そのときR3は水素であってもよい発明3に記載の化合物。
[発明49]
前記A−B二環式の環が
に由来し、
D1が、
であり;
Xが非存在であり;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、−CF3から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、又はピリジルである発明48に記載の化合物。
[発明50]
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(1,3−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,3−ジメチル1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−チオン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−チオール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(キノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(2−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(3−メチルピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(o−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;及び
7−(シクロヘクス−1−エン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、
又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される式I又は式IAの化合物。
[発明51]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
[発明52]
治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質の機能を阻害する方法。
[発明53]
治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。
[発明54]
前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される発明53に記載の方法。
[発明55]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明56]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される発明55に記載の方法。
[発明57]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される発明55に記載の方法。
[発明58]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明59]
前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される発明58に記載の方法。
[発明60]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明61]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される発明60に記載の方法。
[発明62]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明63]
前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される発明62に記載の方法。
[発明64]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明65]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される発明64に記載の方法。
[発明66]
BET阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明67]
前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される発明66に記載の方法。
[発明68]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される発明58〜67のいずれか1つに記載の方法。
[発明69]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、PD−1及びPD−L1阻害剤(ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ヤーボイイピリムマブ)、及びWP1130(デグラシン)から選択される発明68に記載の方法。
[発明70]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明71]
上方調節又はApoA−1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明72]
前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である発明71に記載の方法。
[発明73]
代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明74]
前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される発明73に記載の方法。
[発明75]
ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明76]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される発明75に記載の方法。
[発明77]
HIV感染の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。
[発明78]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明79]
男性避妊の方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明80]
発明52〜79のいずれか1つに記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明81]
BETタンパク質の機能を阻害することによってBETに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明82]
BETタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明83]
前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される発明82に記載の使用。
[発明84]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明85]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される発明54に記載の使用。
[発明86]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される発明84に記載の使用。
[発明87]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明88]
前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される発明87に記載の使用。
[発明89]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明90]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される発明89に記載の使用。
[発明91]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明92]
前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される発明91に記載の使用。
[発明93]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明94]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される発明93に記載の使用。
[発明95]
BET阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明96]
前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される発明95に記載の使用。
[発明97]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される発明81〜96のいずれか1つに記載の使用。
[発明98]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される発明97に記載の使用。
[発明99]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明100]
上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明101]
前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である発明100に記載の使用。
[発明102]
代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明103]
前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される発明102に記載の使用。
[発明104]
ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明105]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される発明104に記載の使用。
[発明106]
HIV感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明107]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明108]
男性避妊のための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明1]
式I:
式中、
Aは、式
Bは6員環の炭素環又は複素環であり;
W1はN及びCR1から選択され;
W2はCR2であり;
W3及びW4はCであり;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−、これらの場合、Sはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素が前記B環に接続され;
YはO及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Raから選択され;
各Raは独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−3)から選択され;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基は5員環又は6員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく;
Xが−NH−とは異なるのであれば、R3は水素であることができないという条件で、
R3は、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され、及び
D1が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
D1が炭素/炭素結合を介して前記B環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
[発明2]
前記A−B環が置換された又は非置換の
[発明3]
式IA:
式中、
W1はN及びCR1から選択され;
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
YはO及びSから選択され;
Z1及びZ2は独立して酸素及び−N−Raから選択され;
各Raは独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−3)から選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−、−CRxRyS−、これらの場合、Sはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素が前記B環に接続され;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、アルコキシ(C1−5)、から選択され、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基は5員環又は6員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく;
Xが−NH−とは異なるのであれば、R3は水素であることができないという条件で、
R3は、水素、4〜7員環の炭素環、4〜7員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され;及び
D1が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
D1が炭素/炭素結合を介して前記B環に接続される5員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
[発明4]
前記A−B二環式の環が、
[発明5]
前記A−B二環式の環が、
[発明6]
前記A−B二環式の環が、
[発明7]
前記A−B二環式の環が
[発明8]
R2が、水素及びメチルから選択される発明1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[発明9]
1以上の水素原子が重水素で置き換えられる発明1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[発明10]
D1が、
[発明11]
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換される
[発明12]
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)によって任意で置換され、前記アルキル(C1−C4)及びアルコキシ(C1−C4)が1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、又は−NH2によって任意で置換されてもよい発明1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
[発明13]
D1が、酸素1つ及び窒素1つ又は2つを含有する5員環の単環式複素環から選択され、前記複素環が、炭素/炭素結合を介して分子の残りに接続され、1以上のF、Cl、Br、−OH、又は−NH2によって任意で置換される1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換される発明1〜9又は12のいずれか1つに記載の化合物。
[発明14]
D1が、1以上のF、−OH、又は−NH2によって任意で置換されてもよい1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールである発明1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
[発明15]
D1が、1以上の水素、F、−OH、又は−NH2によって任意で置換される重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)から独立して選択される1又は2の基によって任意で置換されるイソオキサゾールである発明1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
[発明16]
D1が、
[発明17]
Z1が−NRaであり、Raがメチルである発明1〜16のいずれか1つに記載の化合物。
[発明18]
Z2が酸素である発明1〜17のいずれか1つに記載の化合物。
[発明19]
W1がCR1である発明1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
[発明20]
Xが任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−から選択され、これらの場合、Sはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく、又は−NHC(O)−から選択され、この場合、窒素は前記B環に接続される発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物。
[発明21]
Xが任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−CRxRyNH−から選択される発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明22]
Xが存在しない発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明23]
Xが酸素である発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明24]
Xが−NH−であり、R3が水素である発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明25]
Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ、及びアルコキシ(C1−5)から選択される発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明26]
Rx及びRyがそれぞれ独立して水素、メチル、ハロゲン、−CF3、及び重水素から選択される発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
[発明27]
R1が、水素、重水素、アルキル、−OH、及び−NH2から選択される発明1〜26のいずれか1つに記載の化合物。
[発明28]
R1が、水素及びメトキシから選択される発明1〜27のいずれか1つに記載の化合物。
[発明29]
R1が、水素、重水素、−NH2、及びメチルから選択される発明1〜27のいずれか1つに記載の化合物。
[発明30]
R1が水素である発明1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
[発明31]
R2が、水素、−Br、及び−NH2から選択される発明1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
[発明32]
R2が水素である発明1〜31のいずれか1つに記載の化合物。
[発明33]
R3が、5〜6員環の炭素環、5〜6員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択される発明1〜32のいずれか1つに記載の化合物。
[発明34]
R3が、5〜6員環の複素環から選択される発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[発明35]
R3が、1つ又は2つの窒素を含有する5〜6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される発明1〜34のいずれか1つに記載の化合物。
[発明36]
R3が、少なくとも1つの窒素を含有する6員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される発明1〜35のいずれか1つに記載の化合物。
[発明37]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
[発明38]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、−NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、及びCNから独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
[発明39]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい発明1〜35のいずれか1つに記載の化合物。
[発明40]
R3が、5〜6員環の複素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環から選択される発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
[発明41]
R3が、メチル、−CF3、−OCF3、−OMe、−OEt、MeOCH2−、−Cl、−F、−CN、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)NHMe、−NHC(O)CH3、N,N−ジメチルアミノメチル、−SO2Me、及びオキソから選択される基によって置換される発明1〜40のいずれか1つに記載の化合物。
[発明42]
R3が、1以上のメチル、CF3、−OCF3、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、Cl、CN、F、−NH2、アミド(−CONH2、−CONHMe、−NHCOCH3、)、−COOH、−COOMe、N,N−ジメチルアミノメチル、−SO2Me、及びオキソによって任意で置換される発明1〜41のいずれか1つに記載の化合物。
[発明43]
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換される
[発明44]
R3が、
[発明45]
−X−R3が−NHアリールから選択される発明1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
[発明46]
R3がピリジルである発明45に記載の化合物。
[発明47]
前記A−B二環式の環が、
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xが、任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−O−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−から選択され;
Z1が−NRaであり;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
又は、Xが−(NH)−であるならば、そのときR3は水素であってもよい発明1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
[発明48]
前記A−B二環式の環が、
D1が、1以上の重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−C(O)シクロアミノ、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、−COOH、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
Xが、任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、−CRxRyNH−から選択され;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、アミド(たとえば、−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr)、−CF3、CN、−N3、ケトン(C1−C4)(たとえば、アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr)、−S(O)アルキル(C1−C4)(たとえば、-S(O)Me、−S(O)Et)、−SO2アルキル(C1−C4)(たとえば、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr)、−チオアルキル(C1−C4)(たとえば、−SMe、−SEt、−SPr、−SBu)、カルボキシル(たとえば、−COOH)、及び/又はエステル(たとえば、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu)から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、若しくはキノリルであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく;
又はXが−(NH)−であるならば、そのときR3は水素であってもよい発明3に記載の化合物。
[発明49]
前記A−B二環式の環が
D1が、
Xが非存在であり;
R3が、重水素、アルキル(C1−C4)(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、−OH、アルコキシ(C1−C4)(たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、アミノ(たとえば、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu、-NHC(O)NHアルキル)、ハロゲン(たとえば、F、Cl)、−CF3から独立して選択される1以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、又はピリジルである発明48に記載の化合物。
[発明50]
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(1,3−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,3−ジメチル1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−チオン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−チオール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(キノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(2−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(3−メチルピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(o−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;及び
7−(シクロヘクス−1−エン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、
又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される式I又は式IAの化合物。
[発明51]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
[発明52]
治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質の機能を阻害する方法。
[発明53]
治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、BETタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。
[発明54]
前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される発明53に記載の方法。
[発明55]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明56]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される発明55に記載の方法。
[発明57]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される発明55に記載の方法。
[発明58]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明59]
前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される発明58に記載の方法。
[発明60]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明61]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される発明60に記載の方法。
[発明62]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明63]
前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される発明62に記載の方法。
[発明64]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明65]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される発明64に記載の方法。
[発明66]
BET阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明67]
前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される発明66に記載の方法。
[発明68]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される発明58〜67のいずれか1つに記載の方法。
[発明69]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、PD−1及びPD−L1阻害剤(ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ヤーボイイピリムマブ)、及びWP1130(デグラシン)から選択される発明68に記載の方法。
[発明70]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明71]
上方調節又はApoA−1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明72]
前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である発明71に記載の方法。
[発明73]
代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明74]
前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される発明73に記載の方法。
[発明75]
ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明76]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される発明75に記載の方法。
[発明77]
HIV感染の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。
[発明78]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明79]
男性避妊の方法であって、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[発明80]
発明52〜79のいずれか1つに記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明81]
BETタンパク質の機能を阻害することによってBETに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明82]
BETタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明83]
前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される発明82に記載の使用。
[発明84]
IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明85]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される発明54に記載の使用。
[発明86]
前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される発明84に記載の使用。
[発明87]
BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明88]
前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される発明87に記載の使用。
[発明89]
BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明90]
前記癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される発明89に記載の使用。
[発明91]
癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明92]
前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される発明91に記載の使用。
[発明93]
BET反応性遺伝子、CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明94]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される発明93に記載の使用。
[発明95]
BET阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明96]
前記癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される発明95に記載の使用。
[発明97]
発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される発明81〜96のいずれか1つに記載の使用。
[発明98]
前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される発明97に記載の使用。
[発明99]
良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明100]
上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明101]
前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である発明100に記載の使用。
[発明102]
代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明103]
前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される発明102に記載の使用。
[発明104]
ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明105]
前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される発明104に記載の使用。
[発明106]
HIV感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明107]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
[発明108]
男性避妊のための治療上有効な量の発明1〜50のいずれか1つに記載の化合物又は発明51に記載の医薬組成物の使用。
Claims (24)
- 下記式:
R1及びR2は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH2、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され;
Z1 は酸素及び−N−Raから選択され;
各Raは独立して水素、重水素、及びアルキル(C1−3)から選択され;
Xは任意で存在し、存在するならば、−(NH)−、−NHCRxRy−、−NHSO2−、酸素、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CRxRyNH−、−OCRxRy−、−CRxRyO−、−SCRxRy−および−CRxRyS−(ここで、Sはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよい)、並びに−NHC(O)−(ここで、−NHC(O)−中の窒素が環に接続される)から選択され;
Rx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル(C1−5)、ハロゲン、−OH、−CF3、重水素、アミノ及びアルコキシ(C1−5 )から選択されるか、又はRx、Ry及びR1から選択される2つの置換基は5員環又は6員環に接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく;
R3は、水素、4〜7員炭素環、4〜7員複素環、二環式炭素環、及び二環式複素環から選択され、ただし、Xが−NH−とは異なる場合には、R 3 は水素であることができないことを条件とし;
D1 は、炭素−炭素結合を介して環に接続される5員の単環式の炭素環及び複素環から選択され、ただし、D 1 は、置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする]
のうち1つの式の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物。 - 下記式:
D1 は、重水素、アルキル(C1−C4 )、アルコキシ(C1−C4 )、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン(C1−C4 )、−S(O)アルキル(C1−C4 )、−SO2アルキル(C1−C4 )、−チオアルキル(C1−C4 )、−COOH、及びエステルから独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよく;
Xは、−(NH)−、−O−、−NHCRxRy−、−NHSO2−及び−CRxRyNH−から選択され;
Z1 は、−NRaであり;
R a は、水素、重水素、及びアルキル(C 1−3 )から選択され;
R3 は、重水素、アルキル(C1−C4 )、−OH、アルコキシ(C1−C4 )、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン(C1−C4 )、−S(O)アルキル(C1−C4 )、−SO2アルキル(C1−C4 )、−チオアルキル(C1−C4 )、カルボキシル、及びエステルから独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、アミノ、アミド、ケトン(C1−C4)、−S(O)アルキル(C1−C4)、−SO2アルキル(C1−C4)、−チオアルキル(C1−C4)、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよく;
R 1 及びR 2 は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH 2 、−チオアルキル、及びアルコキシから選択される]
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物である、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物。 - 下記式:
D 1 は、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF 3 、−CN、−N 3 、ケトン(C 1 −C 4 )、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )、−チオアルキル(C 1 −C 4 )、−COOH、及びエステルから独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、アミノ、アミド、ケトン(C 1 −C 4 )、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )、−チオアルキル(C 1 −C 4 )、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH 2 、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよく;
Xは、−(NH)−、−O−、−NHCR x R y −、−NHSO 2 −及び−CR x R y NH−から選択され;
Z 1 は、−NRaであり;
R a は、水素、重水素、及びアルキル(C 1−3 )から選択され;
R 3 は、重水素、アルキル(C 1 −C 4 )、−OH、アルコキシ(C 1 −C 4 )、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF 3 、−CN、−N 3 、ケトン(C 1 −C 4 )、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )、−チオアルキル(C 1 −C 4 )、カルボキシル、及びエステルから独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよいイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ[d]オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル(C 1 −C 4 )、アルコキシ(C 1 −C 4 )、アミノ、アミド、ケトン(C 1 −C 4 )、−S(O)アルキル(C 1 −C 4 )、−SO 2 アルキル(C 1 −C 4 )、−チオアルキル(C 1 −C 4 )、及びエステルは1以上の水素、F、Cl、Br、−OH、−NH 2 、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/又はチオ−オキソによって置換されていてもよく;
R 1 及びR 2 は独立して水素、重水素、アルキル、−OH、−NH 2 、−チオアルキル、及びアルコキシから選択される]
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物である、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物。 - 4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(1,3−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,3−ジメチル1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−チオン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−チオール;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(1,3,5−トリメチル1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチルベンズアミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジメチル1H−ピラゾール−4−イル)−5−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(キノリン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(2−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(3−メチルピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(o−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;及び
7−(シクロヘクス−1−エン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
から選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物と、薬学上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- (a)BETタンパク質に関連する疾患又は状態
(b)自己免疫性疾患;及び/又は
(c)炎症性疾患
を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。 - 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(Wegener’s)、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される、請求項8に記載の医薬。
- IL−6及び/又はIL−17の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
- 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したSIRSから選択される請求項10に記載の医薬。
- 関節リウマチ(RA)又は多発性硬化症(MS)を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
- 癌を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
- 前記癌が、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、NUT正中線癌(NMC)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌および頭頚部の癌から選択される、請求項13に記載の医薬。
- 前記癌が
(a)BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌;
(b)BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌;
(c)癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌;
(d)BET反応性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌;及び
(e)BET阻害の効果に感受性である癌
から選択される、請求項13に記載の医薬。 - (a)前記BET阻害に感受性であるmycファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択され;
(b)前記BETタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌が、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択され;
(c)前記癌遺伝子を調節するのにpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択され;
(d)前記BET反応性遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB及びhTERTの上方調節に関連する癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択され;
(e)前記BET阻害の効果に感受性である癌が、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌(NSCLC、SCLC)及び結腸癌から選択される、
請求項15に記載の医薬。 - 前記化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用投与される、請求項13〜16のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記治療剤が、ABT−737、アザシチジン(ビダザ)、AZD1152(バラセルチブ)、AZD2281(オラパリブ)、AZD6244(セルメチニブ)、BEZ235、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ(ベルケイド)、ブスルファン(ミレラン)、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド(クラフェン)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(アルボシジブ)、ガネテシピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イダルビシン、イフォスファミド(ミトキサナ)、IFNa2a(ロフェロンA)、メルファラン(アルケラン)、メタゾラストン(トモゾロミド)、メトフォルミン、ミトキサントロン(ノバントロン)、パクリタキセル、フェンフォルミン、PKC412(ミドスタウリン)、PLX4032(ベムラフェニブ)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(デルタゾン)、ラパマイシン、ラブリミド(レナリドミド)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(ネクサバール)、SU11248(スニチニブ)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ビノレルビン(ナベルビン)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(デグラシン)から選択される請求項17に記載の医薬。
- 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
- (a)上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害;
(b)代謝性の疾患又は障害;
(c)ウイルスに関連する癌;及び/又は
(d)HIV感染
を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。 - (a)前記上方調節又はApoA1の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病であり;
(b)前記代謝性の疾患又は障害が、肥満に関連する炎症、II型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択され;及び/又は
(c)前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、
請求項20に記載の医薬。 - 神経疾患又は障害を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
- 前記神経疾患又は障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される、請求項22に記載の医薬。
- 男性避妊のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、若しくは水和物を含む医薬。
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