JP2016525078A - ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 - Google Patents

ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ブロモドメインに結合することによるＢＥＴタンパク質の機能の阻害に有用である置換された二環式化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに治療法における前記化合物及び組成物の使用に関する。

Description

本出願は、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１３年６月２１日に出願されたＵＳ６１／８３７，８３０及び２０１３年１２月４日に出願されたＵＳ６１／９１１，６６８の優先権を主張する。
本発明は、新規の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びブロモドメインとエクストラ末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質に関連する疾患及び状態の予防及び治療におけるそれらの使用を提供する。ヒストンの翻訳後修飾（ＰＴＭ）は真核細胞の遺伝子発現及びクロマチン構成の調節に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンのアセチル化はヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって調節されるＰＴＭである。非特許文献１。ＨＤＡＣ及びＨＡＴの小分子阻害剤は癌の治療法として現在研究されている。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５。ヒストンのアセチル化は、ブロモドメインを介してアセチル化されたリジンに直接結合するタンパク質複合体を動員することによって遺伝子発現を調節する。非特許文献６。そのようなファミリーの１つであるブロモドメインとエクストラ末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及びＢｒｄＴを含み、そのそれぞれが、非特許文献７によって概説されたようにアセチル化されたリジンに独立して結合することができる２つのブロモドメインを直列で含有する。
ブロモドメインの阻害を介してＢＥＴタンパク質の相互作用を妨害することは、細胞周期の制御、炎症性サイトカインの発現、ウイルスの転写、造血系の分化、インスリンの転写及び脂質生成の調節不全を特徴とする疾患に関連することが多い転写プログラムの変化を生じる。非特許文献８。ＢＥＴ阻害剤は、全身性の又は組織の炎症、感染又は低酸素に対する炎症性の応答、細胞の活性化及び増殖、脂質の代謝、線維症及びウイルス感染の予防や治療に関連する疾患又は状態に治療に有用であると考えられる。非特許文献８；非特許文献９。
慢性であり、消耗性であることが多い自己免疫疾患は、自身の細胞、組織及び臓器を攻撃するように生体を導く調節不全の免疫応答の結果である。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、及びＩＬ−１７を含む炎症誘発性サイトカインは自己免疫疾患で過剰発現される。ＩＬ−１７の発現はＴｈ１７細胞として知られるＴ細胞サブセットを定義し、それは部分的にはＩＬ−６によって分化させられ、自己免疫疾患の病原性帰結の多くを生じる。従って、ＩＬ−６／ＩＬ−１７の軸は自己免疫疾患の治療法における重要な、潜在的に新薬の開発につながるような標的を表す。非特許文献１０。ＢＥＴ阻害剤は抗炎症性特性及び免疫調節性特性を有すると予想される。非特許文献８；非特許文献９。ＢＥＴ阻害剤は、活性化された免疫細胞におけるＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６のような炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる能力を含む試験管内での広いスペクトルの抗炎症性効果を有することが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３。これらの抗炎症性効果のメカニズムには、ＩＬ−６を含む、ＮＦ-κＢが調節する炎症誘発性サイトカインのＢｒｄ４による同時活性化のＢＥＴ阻害剤による崩壊及び／又はサイトカインプロモータからのＢＥＴタンパク質の置き換えが関与し得る。非特許文献１２；非特許文献１４；非特許文献１５。加えて、Ｂｒｄ４はＴ細胞系列の分化に関与するので、ＢＥＴ阻害剤はＴ細胞分化の特異的なプログラムを特徴とする炎症性の障害において有用であり得る。非特許文献１６。
ＢＥＴ阻害の抗炎症効果及び免疫調節効果は生体内でも確認されている。ＢＥＴ阻害剤が、マウスにおいて内毒素性敗血症又は細菌性敗血症が誘導する死及び盲腸結紮の穿刺が誘導する死を防いだということは、敗血症及び急性炎症性障害におけるＢＥＴ阻害剤の有用性を示唆している。非特許文献１２。ＢＥＴ阻害剤は、部分的にはＮＦ−κＢとのＢｒｄ４の相互作用の阻害を介して、ＨＩＶに関連する腎症の動物モデルであるＨＩＶ−１トランスジェニックマウスにおける炎症及び腎損傷を改善することが示されている。非特許文献１４。自己免疫疾患におけるＢＥＴ阻害の有用性は多発性硬化症のマウスモデルで実証されたが、その際、ＢＥＴ阻害は部分的にはＩＬ−６及びＩＬ−１７の阻害を介して疾患の臨床兆候の解消を生じた。非特許文献１７。これらの結果は、ＢＥＴ阻害剤による処理が試験管内での自己免疫誘発性のＴｈ１及びＴｈ１７サブセットへのＴ細胞の分化を阻害し、さらに炎症誘発性のＴｈ１細胞による疾患の誘導を解消することが示された類似のマウスモデルにて支持された。非特許文献１８。
ＢＥＴ阻害剤は、種々の慢性自己免疫性の炎症性状態の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、１以上の本発明の化合物又は１以上のそれら化合物を含む医薬組成物を投与することによって自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物及び方法を用いて治療され得る自己免疫性及び炎症性の疾患、障害及び症状の例には、炎症性の骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎（非特許文献１４）、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎（非特許文献９）、シェーグレン病、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺病（自己免疫性多腺症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症（非特許文献１８）、強皮症、血管炎、自己免疫性の溶血性及び血小板減少の状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジゾン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病（非特許文献８、敗血症ショック（非特許文献１４）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献９）、関節リウマチ（非特許文献１９）、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、ブドウ膜炎、ドライアイ病、強皮症、菌状息肉腫及びグレーブス病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＥＴ阻害剤は多種多様の急性炎症性状態の治療で有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、臓器が関与する血管炎、たとえば、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、及びタカヤス関節炎を含むが、これらに限定されない炎症性状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、たとえば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック（非特許文献１２）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒性ショック症候群、急性肺損傷、成人呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、及び、たとえば、インフルエンザ、帯状疱疹、単純性ヘルペス及びコロナウイルスのようなウイルス感染に関連したＳＩＲＳのような、しかし、これらに限定されない、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対する炎症性の応答を含む疾患又は状態の予防及び治療に有用であり得る。非特許文献８。従って、本発明の態様の１つは、本明細書で記載される細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対するこれらの炎症性の応答を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
癌は、調節不全となった細胞増殖が原因で生じる疾患の群である。治療方法は、細胞の複製を阻害することによって又は癌細胞の分化若しくは細胞死を誘導することによって癌細胞の数を減らすことを目的とするが、さらに有効な治療剤に対する未だ重要な満たされない医学的ニーズがある。癌細胞は、細胞の増殖及び代謝を変える遺伝的な変化及びエピジェネティックな変化を蓄積し、細胞増殖を促進し、細胞死又はアポトーシスへの耐性を高める。これらの変化の一部には、腫瘍抑制遺伝子の不活化、癌遺伝子の活性化、及びヒストンのＰＴＭの脱調節を含むクロマチン構造の調節の修飾が挙げられる。非特許文献２０。
本発明の態様の１つは、ＢＥＴタンパク質の異常な転座又は過剰発現から生じる癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する（たとえば、ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＮＭＣ）（非特許文献２１）及びＢ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（非特許文献２２））。ＮＭＣ腫瘍細胞の増殖は、Ｂｒｄ４又はＢｒｄ３遺伝子のｎｕｔｌｉｎ１遺伝子への転座によって推進される。非特許文献２３。ＢＥＴ阻害は、稀ではあるが、致死性の癌の形態であるＮＭＣのマウス異種移植モデルにて強力な抗腫瘍活性を実証している。本開示はまた、ｃ−ｍｙｃ、ＭＹＣＮ及びＬ−ｍｙｃを含む癌タンパク質のｍｙｃファミリーのメンバーに依存する癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療する方法も提供する。非特許文献２４。これらの癌には、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び悪性ヒト髄芽腫が挙げられる。非特許文献２４。ｃ−ｍｙｃが過剰発現される癌はＢＥＴタンパク質の阻害に特に感受性であってもよく；ｃ−ｍｙｃの活性化を有する腫瘍のＢＥＴ阻害剤による治療は、ｃ−ｍｙｃの転写の不活化を介した腫瘍の退行を生じたことが示されている。非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９。
本発明の実施形態には、ＢＥＴタンパク質及びｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）に頼って癌遺伝子を調節するヒトの癌（非特許文献３０）及びＢｃｌ２、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）（非特許文献３１）又はヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）を阻害することによりアポトーシス又は老化を誘導することによって治療することができる癌を治療するための方法が含まれる。非特許文献２６；非特許文献３２。
ＢＥＴ阻害剤は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病（非特許文献３１；非特許文献２７；非特許文献２９）、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、異型奇形腫様横紋筋様腫瘍、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（非特許文献２８）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（非特許文献２２）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫（非特許文献２７）、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、頚部癌、直腸結腸癌、ドゴー病、線維形成性小丸細胞腫瘍、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、食道癌、胎児封入奇形、繊維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、脳神経膠芽腫、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、男女性胚細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頚部の癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（非特許文献２７）、慢性リンパ性白血病、肝臓癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、乳腺の髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽細胞腫、黒色腫（非特許文献３３）、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミューラー管混合腫瘍、混合系列白血病（非特許文献３１）、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫（非特許文献２６）、筋肉組織の腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、ＮＵＴ正中線癌（非特許文献２３）、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆体Ｔリンパ芽性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙イボ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽頭癌、尿膜管癌、尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、イボ状癌、視経路膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない癌の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、そのような癌の治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害の治療に有用であり得る。非特許文献３４。従って、本発明の態様の１つはそのような良性の増殖性及び線維性の障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
循環器疾患（ＣＶＤ）は米国では死亡率及び病的状態の主要な原因である。非特許文献３５。ＣＶＤの根底にある原因であるアテローム性動脈硬化症は、脂質異常症及び炎症を特徴とする多因子的な疾患である。ＢＥＴ阻害剤は、前述の抗炎症効果と同様にＨＤＬの主要な構成成分であるＡｐｏＡ−１の転写を高める能力のために、アテローム性動脈硬化症及び関連する状態にて有効であると予想される。非特許文献１１；非特許文献３６。従って、本発明の態様の１つは、アテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＡｐｏＡ−Iの上方調節はアテローム性動脈硬化症及びＣＶＤの治療における有用な戦略であると見なされる。非特許文献３７。ＢＥＴ阻害剤はＡｐｏＡ−１の転写及びタンパク質発現を高めることが示されている。非特許文献１１；非特許文献３６。ＢＥＴ阻害剤がＢＥＴタンパク質に直接結合し、ＡｐｏＡ−１プロモータにてアセチル化されたヒストンへのその結合を阻害するということは、ＡｐｏＡ−１プロモータ上でのＢＥＴタンパク質抑制複合体の存在を示唆しており、それはＢＥＴ阻害剤によって機能的に崩壊させられ得ることも示されている。当然、ＢＥＴ阻害剤は、ＡｐｏＡ−１及びＨＤＬの調節を介して、たとえば、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症（非特許文献３７）のような脂質代謝の障害、及びアルツハイマー病及び他の神経性障害の治療に有用であり得るということになる。非特許文献３８。従って、本発明の態様の１つは、ＡｐｏＡ−１の上方調節によって循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、たとえば、心筋梗塞、心臓発作、急性冠動脈症候群（非特許文献９）、腎再潅流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス処置、高血圧症、肺、腎臓、肝臓、消化管又は末梢四肢の塞栓症のような、しかし、これらに限定されない虚血性再潅流傷害に関連する状態の予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、虚血性再潅流傷害に関連する本明細書で記載される状態の予防及び治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。
肥満に関連する炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性及び他の代謝性障害の顕著な特徴である。非特許文献８；非特許文献１９。炎症を阻害するＢＥＴ阻害剤の能力に一致して、マウスにおけるＢｒｄ２の遺伝子破壊は炎症を取り除き、肥満誘導のインスリン抵抗性から動物を保護する。非特許文献３９。Ｂｒｄ２はＰＰＡＲγと相互作用し、その転写機能を妨害することが示されている。試験管内でのＢｒｄ２のノックダウンは脂質形成を制御するものを含むＰＰＡＲγが調節するネットワークの転写を促進する。非特許文献４０。加えて、Ｂｒｄ２は膵臓のβ細胞にて高度に発現され、増殖及びインスリンの転写を制御する。非特許文献３９。総合すれば、炎症及び代謝に対するＢＥＴ阻害剤の合わせた効果はインスリン抵抗性を低下させ、前糖尿病及びＩＩ型糖尿病の人々と同様に他の代謝性合併症の患者の治療に有用であり得る。非特許文献８。従って、本発明の態様の１つは、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない代謝性障害の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供する。
宿主にコードされたＢＥＴタンパク質はウイルスプロモータの転写の活性化及び抑制に重要であることが示されている。Ｂｒｄ４はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＥ２タンパク質と相互作用し、Ｅ２標的遺伝子のＥ２が介在する転写を可能にする。非特許文献４１。同様に、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３及びＢｒｄ４はすべて、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によってコードされる潜在性核抗原１（ＬＡＮＡ１）に結合し、ＫＳＨＶが感染した細胞のＬＡＮＡ１依存性の増殖を促進する。非特許文献４２。ＢＥＴ阻害剤が、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）ウイルスＣプロモータへの転写伸長複合体ｐＴＥＦｂのＢｒｄ４が介在する動員を阻害するということは、ＥＢＶが関連する悪性腫瘍についての治療価値を示唆している。非特許文献４３。また、ＢＥＴ阻害剤が潜在的なＴ細胞感染及び潜在的な単球感染のモデルにてＨＩＶを再活性化したということは、相補性の抗レトロウイルス療法によるウイルス撲滅を可能にする可能性がある。非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６；非特許文献４７。
ＢＥＴ阻害剤は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（非特許文献８）、アデノウイルス、ポックスウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを含むが、これらに限定されないエピソームに基づくＤＮＡウイルスの予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明はまた、本明細書で記載されるエピソームに基づくＤＮＡウイルス感染の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法も提供する。
一部の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患はエピジェネティックな過程における障害を特徴とする。Ｂｒｄ２のハプロ不全はニューロンの欠損及び癲癇に関連している。非特許文献４８。種々のブロモドメイン含有タンパク質におけるＳＮＰは、統合失調症及び双極性障害を含む精神障害にも関連している。非特許文献９。加えて、ＡｐｏＡ−１の転写を高めるＢＥＴ阻害剤の能力は、高いＡｐｏＡ−１とアルツハイマー病や他の神経障害との間での示唆された関係を考慮してアルツハイマー病の治療法でＢＥＴ阻害剤を有用にし得る。非特許文献３８。従って、本発明の態様の１つは、そのようなＣＮＳの疾患及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＲＤＴは、精子形成の間でのクロマチンのリモデリングに必須であるＢＥＴタンパク質ファミリーの精巣特異的なメンバーである。非特許文献４９；非特許文献５０。ＢＥＴ阻害剤によるＢＲＤＴの遺伝子枯渇又はアセチル化ヒストンとのＢＲＤＴの相互作用の阻害はマウスにて避妊効果を生じたが、それは小分子のＢＥＴ阻害剤を使用した場合、可逆的だった。非特許文献５１；非特許文献５２。これらのデータは、男性避妊に対する新規で有効なアプローチとしてのＢＥＴ阻害剤の潜在的な有用性を示唆異している。従って、本発明の別の態様は、男性避妊のための化合物、組成物及び方法を提供する。
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）は循環器疾患で重要な役割を担う。非特許文献５３。ＭＣＰ−１はその走化性活性によって動脈内腔から内皮細胞下の空間への単球の動員を調節し、その際、それらはマクロファージ泡沫細胞に発達し、アテローム性動脈硬化性プラークに発達することができる脂肪線条の形成を開始する。非特許文献５４。ＭＣＰ−１（及びその同族受容体ＣＣＲ２）のアテローム性動脈硬化の発症における決定的な役割は、脂質異常症の背景での種々のトランスジェニック及びノックアウトのマウスモデルで調べられている。非特許文献５５；非特許文献５６；非特許文献５７；非特許文献５８。これらの報告は、ＭＣＰ−１のシグナル伝達の解消が動脈壁へのマクロファージ浸潤の低下及びアテローム性動脈硬化病変の発生の低下を生じることを明らかにしている。
ヒトにおけるＭＣＰ−１と循環器疾患との間の関連性は確立している。非特許文献５３。ヒトのアテローム性動脈硬化プラークでは、ＭＣＰ−１及びその受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、及び浸潤している単球／マクロファージによって過剰発現される。非特許文献５９。さらに、高い循環レベルのＭＣＰ−１はほとんどの循環器疾患のリスク因子、冠状アテローム性動脈硬化負荷の測定値、及び冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の発生と正に相関する。非特許文献６０。最高レベルのＭＣＰ−１のＣＨＤ患者は急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を持つものである。非特許文献６１。ＣＨＤに関連する根底にある炎症にて役割を担うことに加えて、ＭＣＰ−１はプラーク破裂、虚血／再潅流傷害、再狭窄及び心臓移植拒絶に関与することが示されている。非特許文献５３。
ＭＣＰ−１はまた、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む自己免疫疾患と関連する組織炎症も促進する。ＭＣＰ−１は、ＲＡにおける関節へのマクロファージ及びリンパ球の浸潤にて役割を担い、ＲＡ患者の滑液にて過剰発現される。非特許文献６２。ＲＡの動物モデルにおけるＭＣＰ−１及びＭＣＰ−１シグナル伝達の遮断は、ＲＡに関連するマクロファージの蓄積及び炎症誘発性サイトカインの発現に対するＭＣＰ−１の重要性も示している。非特許文献６３；非特許文献６４；非特許文献６５；６５．非特許文献６６。
脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血液におけるＭＣＰ−１の過剰発現は、ヒトにおける慢性の及び急性のＭＳにも関連している。非特許文献６７。ＭＣＰ−１は疾患の進行の間に脳において種々の細胞型によって過剰発現され、ＭＳに関連する組織の損傷に介在するマクロファージ及びリンパ球の浸潤に寄与する。ヒトのＭＳに類似するモデルである実験的脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおけるＭＣＰ−１又はＣＣＲ２の遺伝子枯渇は、主としてＣＮＳへのマクロファージの浸潤の低下のために疾患への耐性を生じる。非特許文献６８；非特許文献６９。
Ｐｅｓｅｒｉｃｏ，Ａ．及びＣ．Ｓｉｍｏｎｅ，"Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＨＡＴ／ＨＤＡＣ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｂａｌａｎｃｅ，"Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１：３７１８３２（２０１１） Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｉ．及びＨ．Ｍａｔｓｕｂａｒａ，"Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ"Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ，４０（９）：８０９−１５（２０１０） Ｖｅｒｎａｒｅｃｃｉ，Ｓ．，Ｆ．Ｔｏｓｉ，及びＰ．Ｆｉｌｅｔｉｃｉ，"Ｔｕｎｉｎｇ ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｗｉｔｈ ＨＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ"Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，５（２）：１０５−１１（２０１０） Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｋ．，ら，"Ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｙｌ−ＣｏＡ−ｂａｓｅｄ ＨＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｌｏｃｋ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｅｍｏ− ａｎｄ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ，"Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，８（１７）：２７７９−８８（２００９） Ａｒｉｆ，Ｍ．，ら，"Ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｙｓｉｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，"Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７９９（１０−１２）：７０２−１６（２０１０） Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｒ．及びＭ．Ｍ．Ｚｈｏｕ，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．１２（５）：６５９−６５（２００９） Ｗｕ，Ｓ．Ｙ．及びＣ．Ｍ．Ｃｈｉａｎｇ，"Ｔｈｅ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｄａｐｔｏｒ Ｂｒｄ４ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２（１８）：１３１４１−５（２００７） Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，"ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，"Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２） Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，及びＫ．Ｌｅｅ，"Ｐｌａｃｅ ｙｏｕｒ ＢＥＴｓ：ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（３）：１４６−５３（２０１２） Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．及びＴ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，"ＩＬ−６： ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７ ｂａｌａｎｃｅ，"Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０（７）：１８３０−５（２０１０） Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，ら，"Ｆｒｏｍ ＡｐｏＡ１ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１，"Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６３−７（２０１２） Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ら，"Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，"Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０） Ｓｅａｌ，Ｊ．，ら，"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ），"Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６８−７２（２０１２） Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ら，"Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ＢＲＤ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２） Ｚｈｏｕ，Ｍ．，ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ９ ａｔ ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ２９，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（２）：１０３６−４４（２００９） Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｓ．，ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ４（ＢＲＤ４）Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ Ｓｅｒｉｎｅ ２ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ Ｔ Ｃｅｌｌｓ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２） Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ，Ｓ．Ｍ．ら，"Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＶＸ−２９７ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１） Ｂａｎｄｕｋｗａｌａ，Ｈ．Ｓ．ら，"Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４＋ Ｔ−ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ ＢＥＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｃ−Ｍｙｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９（３６）：１４５３２−７（２０１２） Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，"Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ.１０（５５）：４８９−９９（２０１０） Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，"Ｃｕｒｉｎｇ‘ｉｎｃｕｒａｂｌｅ’ｃａｎｃｅｒ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．１（６）：４７７−８０（２０１１）；Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．ら，"Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ"Ｎａｔｕｒｅ，４７６（７３６０）：２９８−３０３（２０１１） Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃ．Ａ．，"ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０３（１）：１６−２０（２０１０） Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら，"Ｅ ｍｕ−ＢＲＤ２ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，"Ｂｌｏｏｄ，１０３（４）：１４７５−８４（２００４） Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ら，"Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０） Ｖｉｔａ，Ｍ．及びＭ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，"Ｔｈｅ Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ，"Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ，１６（４）：３１８−３０（２００６） Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１．４７８（７３７０）：ｐ．５２９−３３ Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，"Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０） Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．ら，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＹＣ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１） Ｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｓ ｂｏｔｈ ｃ−Ｍｙｃ ａｎｄ ＩＬ７Ｒ ｉｎ ｈｉｇｈｒｉｓｋ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，"Ｂｌｏｏｄ，１２０（１４）：２８４３−５２（２０１２） Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．ら．，"ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｂｒｄ４ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，"Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１） Ｗａｎｇ，Ｓ．及びＰ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，"Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ９：ａ ｋｅｙ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，"Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２９（６）：３０２−１３（２００８） Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，"Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１） Ｒｕｄｅｎ，Ｍ．及びＮ．Ｐｕｒｉ，"Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．（２０１２） Ｍｉｇｕｅｌ Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら，"ＢＲＤ４ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１（２０１２） Ｔａｎｇ，Ｘら，"Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｄ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，"．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｉｎ ｐｒｅｓｓ（２０１３） Ｒｏｇｅｒ，Ｖ．Ｌ．ら，"Ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ−−２０１２ ｕｐｄａｔｅ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，"Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２５（１）：ｅ２−ｅ２２０（２０１２） Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．ら，"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１１）：３８２７−３８（２０１１） Ｄｅｇｏｍａ，Ｅ．Ｍ．及びＤ．Ｊ．Ｒａｄｅｒ，"Ｎｏｖｅｌ ＨＤＬ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，"Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８（５）：２６６−７７（２０１１） Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．ら，"Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，"Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．５１（４）：５５５−５７３（２０１０） Ｗａｎｇ，Ｆ．ら，"Ｂｒｄ２ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｖｅｒｅ ｏｂｅｓｉｔｙ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２５（１）：７１−８３（２０１０） Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．ら，"Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，"ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８４（１５）：３２６０−８（２０１０） Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．ら，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｅ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（９）：４１２７−３９（２００９） Ｙｏｕ，Ｊ．ら，"Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｏｎ ｈｏｓｔ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０（１８）：８９０９−１９（２００６） Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｒ．Ｄ．ら，"ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｓｔａｌｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｐＴＥＦｂ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ，"ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１） Ｚｈｕ，Ｊ．ら，"Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ−１ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤ４，"Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．（２０１２） Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｃ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１，"Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（２０１２） Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２） Ｌｉ，Ｚ．ら，"Ｔｈｅ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＱ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＨＩＶ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ Ｂｒｄ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｔ−ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２０１２） Ｖｅｌｉｓｅｋ，Ｌ．ら，"ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ａｓ ａｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＢＲＤ２ ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，"ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（８）：ｅ２３６５６（２０１１） Ｇａｕｃｈｅｒ，Ｊ．ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｔａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍａｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｂｙ Ｂｒｄｔ，"ＥＭＢＯ Ｊ．３１（１９）：３８０９−２０（２０１２） Ｓｈａｎｇ，Ｅ．ら，"Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｂｒｄｔ， ａ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｓｕｂ−ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１３４（１９）：３５０７−１５（２００７） Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら，"Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤＴ ｆｏｒ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，"Ｃｅｌｌ，１５０（４）：６７３−６８４（２０１２） Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら，"Ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤＴ ｆｏｒｍｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ３’−ＵＴＲ ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｕｎｄ ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０（１５）：７１６２−７５（２０１２） Ｎｉｕ，Ｊ．及びＰ．Ｅ．Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，"Ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＣＰ−１ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ）１１７（３）：９５−１０９（２００９） Ｄａｗｓｏｎ，Ｊ．ら，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：３５−４８（２００３） Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．ら，"Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＣＲ２−／− ｍｉｃｅ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｎａｔｕｒｅ，３９４（６６９６）：８９４−７（１９９８） Ｇｏｓｌｉｎｇ，Ｊ．ら，"ＭＣＰ−１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ ｈｕｍａｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３（６）：７７３−８（１９９９） Ｇｕ，Ｌ．ら，"Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ，"Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２（２）：２７５−８１ （１９９８） Ａｉｅｌｌｏ，Ｒ．Ｊ．ら，"Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ，"Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９（６）：１５１８−２５（１９９９） Ｎｅｌｋｅｎ，Ｎ．Ａ．ら，"Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ ｐｌａｑｕｅｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８（４）：１１２１−７（１９９１） Ｄｅｏ，Ｒ．ら，"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１， ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ， ａｎｄ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４４（９）：１８１２−８（２００４） ｄｅ Ｌｅｍｏｓ，Ｊ．Ａ．ら，"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，"Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０７（５）：６９０−５（２００３） Ｋｏｃｈ，Ａ．Ｅ．ら，"Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０（３）：７７２−９（１９９２） Ｂｒｏｄｍｅｒｋｅｌ，Ｃ．Ｍ．ら，"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｒｏｄｅｎｔ−ａｃｔｉｖｅ ＣＣＲ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＩＮＣＢ３３４４，"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５（８）：５３７０−８（２００５） Ｂｒｕｈｌ，Ｈ．ら，"Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＣＲ２＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ，"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（２）：８９０−８（２００４） Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．ら，"Ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＭＣＰ−１） ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＲＬ−ｌｐｒ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６（１）：１３１−７（１９９７） Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．ら，"Ｐｏｓｔ−ｏｎｓｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ，"Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ４３（１）：３９−４２（２００４） Ｍａｈａｄ，Ｄ．Ｊ．及びＲ．Ｍ．Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＣＰ−１ （ＣＣＬ２） ａｎｄ ＣＣＲ２ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ（ＥＡＥ），"Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５（１）：２３−３２（２００３） Ｆｉｆｅ，Ｂ．Ｔ．ら，"ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２（６）：８９９−９０５（２０００） Ｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｒ．ら，"Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｌｏｃａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ １ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（６）：７１３−２６（２００１）
前臨床のデータは、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２の小分子及び大分子の阻害剤が炎症性及び自己免疫の適応にて治療剤としての潜在力を有することを示唆している。従って、本発明の態様の１つは、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２に関連する循環器の状態、炎症性の状態及び自己免疫性の状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
従って、本発明は、ブロモドメインに結合することによってＢＥＴタンパク質の機能を阻害するのに有用である化合物、これら化合物の１以上を含む医薬組成物、及び癌、自己免疫疾患及び循環器疾患を含むが、これらに限定されない疾患及び状態の治療及び予防におけるこれら化合物又は組成物の使用を提供する。
本発明の化合物は、式Ｉ
Figure 2016525078
 又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物によって定義され、
式中、
Ａは、式
Figure 2016525078
 を有する５員環の単環式複素環であり、Ｂ環に融合されてＡ−Ｂ二環式の環を形成し；
Ｂは６員環の炭素環又は複素環であり；
Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｗ２はＣＲ２であり；
Ｗ３及びＷ４はＣであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素がＢ環に接続され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
ＹはＯ及びＳから選択され；
各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−）（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル）から選択され；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）、から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され；及び
Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
Ｄ１が炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される。
本発明の他の化合物は式ＩＡ
Figure 2016525078
 又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物によって記載され、
式中、
Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
ＹはＯ及びＳから選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−5）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル等）から選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素がＢ環に接続され；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）、から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され；及び
Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
Ｄ１が炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される。
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、１以上の薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、治療法にて、特にブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療にて使用するための、式Ｉ又は式ＩＡの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、又はブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療のための薬物の製造において式Ｉ又は式ＩＡの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。
定義
本明細書で使用されるとき、以下の用語、語句及び記号は一般に、それらが使用される文脈が別様に示す場合を除いて、以下で述べられる意味を有するように意図される。以下の略語及び用語は全体を通して指示された意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「循環器疾患」はＢＥＴの阻害が介在する心臓及び循環系の疾患、障害及び状態を指す。コレステロール又は脂質に関連する障害を含む例となる循環器疾患には、急性冠動脈症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、鬱血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠状動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂肪異常症、異常リポタンパク血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症、家族性複合型脂質異常症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血性再潅流傷害、虚血性心疾患、心臓虚血、メタボリックシンドローム、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再潅流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、卒中、血栓性障害、一過性虚血性発作、並びにアルツハイマー病、肥満、糖尿病、症候群Ｘ、性的不能、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患に関連するリポタンパク質の異常が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「炎症性疾患」は、ＢＥＴの阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる炎症性疾患には、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期及び慢性の固形臓器拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性大腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管障害、眼の炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血性再潅流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症及び小動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「癌」はＢＥＴ阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる癌には、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」は、治療、観察又は実験の目的である又は目的であるであろう哺乳類のような動物を指す。本明細書で記載される方法はヒトの治療法及び獣医学応用の双方に有用であり得る。一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害、又はその少なくとも１つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、患者によって必ずしも認識できない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、身体的に、たとえば、認識できる症状の安定化、又は生理的に、たとえば、身体パラメータの安定化、又はその双方で、疾患又は障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。たとえば、コレステロール障害を治療することは血中コレステロールレベルを低下させることを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「予防」又は「予防すること」は所与の疾患又は障害をもたらすリスクの軽減を指す。
２つの文字又は記号の間ではないダッシュ「−」は置換基の連結の点を指し示すのに使用される。たとえば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して連結される。
「任意の」又は「任意で」によって、その後に記載される事象又は状況が起きてもよく又は起きなくてもよく、記載は事象が起きる例及び事象が起きない例を含むことを意味する。たとえば、「任意で置換されるアリール」は以下で定義されるような「アリール」及び「置換されたアリール」の双方を包含する。１以上の置換基を含有する基に関して、そのような基は、立体的に実現困難である、合成上実現可能ではない、及び／又は本質的に不安定である置換又は置換パターンを導入するようには意図されないことが当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、定比の又は非定比の量の水が結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと本明細書で呼ばれる２〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、及び４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたアルキル基を指す（−Ｏ−アルキル）。「アルコキシ」基には、酸素に連結されたアルケニル基（「アルケニルオキシ」）又は酸素に連結されたアルキニル基（「アルキニルオキシ」）も含まれる。例となるアルコキシ基には、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと本明細書で呼ばれる１〜８の炭素原子のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を伴った基が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアルコキシ基にはメトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと本明細書で呼ばれる１〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルと本明細書で呼ばれる２〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となる例となるアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル及び４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミド」は本明細書で使用されるとき、形態−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ又はＲｃを介して別の基に連結することができる。アミドは環状であってもよく、たとえば、Ｒｂ及びＲｃは連結されて、５員環又は６員環の環のような３〜８員環の環を形成してもよい。用語「アミド」は、たとえば、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸及びそれらの環状型のような基を包含する。用語「アミド」はまたカルボキシ基に連結されたアミド基、たとえば、−アミド−ＣＯＯＨ又は−アミド−ＣＯＯＮａのような塩、カルボキシ基に連結されたアミノ基（たとえば、−アミノ−ＣＯＯＨ又は−アミノ−ＣＯＯＮａのような塩）も包含する。
用語「アミン」又は「アミノ」は本明細書で使用されるとき、形態−ＮＲｄＲｅ又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−を指し、式中、Ｒｄ及びＲｅは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは窒素を介して親分子基に連結することができる。アミノはまた環状であってもよく、たとえば、Ｒｄ及びＲｅの２つが一緒に又はＮと共に連結されて３〜１２員環の環（たとえば、モルフォリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。用語アミノはまた任意のアミノ基の相当する四級アンモニウム塩も含む。例となるアミノ基には、アルキルアミノ基が挙げられ、その際、Ｒｄ又はＲｅの少なくとも一方がアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ１以上のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル又はアミノによって任意で置換され得る。
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、モノ−、ジ−又は他の多重炭素環の芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される１以上の環に任意で縮合することができる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換することができる。例となるアリール基には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルと同様に、５,６,７,８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合カルボン酸部分が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアリール基には、「（Ｃ６）アリール」と本明細書で呼ばれる、環が６の炭素原子を含む単環式の芳香族環系が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（たとえば、−アリール−アルキル−）を指す。例となるアリールアルキルには、「（Ｃ６）アリールアルキル」と本明細書で呼ばれる、環が６の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルバメート」は本明細書で使用されるとき、形態ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉを指し、その際、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及び水素から選択される。例となるカルバメートには、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート（たとえば、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つがアリール又はヘテロアリール、たとえば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」は本明細書で使用されるとき、アリール基又はシクロアルキル基を指す。
用語「カルボキシ」は本明細書で使用されるとき、−ＣＯＯＨ又はその相当するカルボン酸塩（たとえば、−ＣＯＯＮａ）を指す。用語カルボキシには、「カルボキシカルボニル」、たとえば、カルボニル基に連結されたカルボキシ基、たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａのような塩も含まれる。
用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、−ＣＮを指す。
用語「シクロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、シクロアルカンに由来する、３〜１２の炭素、又は「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と本明細書で呼ばれる、３〜８の炭素の飽和又は不飽和の環状、二環式又は架橋二環式の炭化水素基を指す。例となるシクロアルキルには、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン及びシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。シクロアルキル基は、飽和又は不飽和の他のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロシクリル基に縮合することができる。
用語「ジカルボン酸」は本明細書で使用されるとき、飽和及び不飽和の炭化水素ジカルボン酸及びその塩のような少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基を指す。例となるナウジカルボン酸にはアルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）/（−）−リンゴ酸、（＋）/（−）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸にはさらに、たとえば、無水物、イミド、ヒドラジド（たとえば、無水コハク酸及びスクシンイミド）のようなカルボン酸誘導体が含まれる。
用語「エステル」は構造Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−又は−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、その際、Ｏは水素に結合せず、Ｒｊ及びＲｋは独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。Ｒｋは水素であることができるが、Ｒｊは水素であることができない。エステルは環状であってもよく、たとえば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、又はＲｊとＲｋは連結されて３〜１２員環の環を形成し得る。例となるエステルには、Ｒｊ又はＲｋの少なくとも一方が、たとえば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−のようなアルキルであるアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるエステルには、アリールエステル、又はたとえば、Ｒｊ又はＲｋの少なくとも一方が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンのようなヘテロアリール基であるヘテロアリールエステル、たとえば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例となるエステルには、酸素が親分子と結合する構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも挙げられる。例となる逆エステルには、スクシネート、Ｄ−アルギニネート、Ｌ−アルギニネート、Ｌ−リジネート及びＤ−リジネートが挙げられる。エステルには無水カルボン酸及び酸ハロゲン化合物も含まれる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用されるとき、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた１以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基又はアルキニル基も包含する。
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、１以上のヘテロ原子、たとえば、１〜３の窒素、酸素及びイオウのようなヘテロ原子を含有する単環式、二環式又は多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリールはまた非芳香族環にも縮合することができる。ヘテロアリール基の説明に役立つ例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるヘテロアリール基には、環が２〜５の炭素原子と１〜３のヘテロ原子を含み、「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる単環式芳香族環が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」は本明細書で使用されるとき、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の３-、４-、５-、６-又は７-員環の環を指す。複素環は芳香族（ヘテロアリール）であることができ、又は非芳香族であることができる。複素環はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。複素環には、上記複素環の環のいずれかがアリール、シクロアルキル及び複素環から独立して選択される１又は２の環に縮合される二環式、三環式及び四環式の基も含まれる。例となる複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は本明細書で使用されるとき、−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用されるとき、アルキル基に連結されたヒドロキシを指す。
用語「ヒドロキシアリール」は本明細書で使用されるとき、アリール基に連結されたヒドロキシを指す。
用語「ケトン」は本明細書で使用されるとき、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（たとえば、アセチル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又はＲｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、Ｒｎ又はＲｏを介して別の基に連結することができる。Ｒｎ又はＲｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールであることができ、又はＲｎ又はＲｏは連結されて３〜１２員環の環を形成することができる。
用語「モノエステル」は本明細書で使用されるとき、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、カルボン酸の他方が遊離のカルボン酸又はカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「フェニル」は本明細書で使用されるとき、６員環の炭素環芳香族の環を指す。フェニル基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環に縮合することができる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。
用語「チオアルキル」は本明細書で使用されるとき、イオウに連結されたアルキル基を指す（−Ｓ−アルキル）。
「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アルコキシ」基、「アミノ」基及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド及びＮから選択される少なくとも１つの基によって任意で置換し、又は中断し、又は分岐させることができる。置換基を分岐させて置換された又は非置換の複素環又はシクロアルキルを形成してもよい。
本明細書で使用されるとき、任意で置換された置換基上での好適な置換は、本開示の化合物又はそれを調製するのに有用な中間体の合成上又は薬学上の有用性を無効にしない基を指す。好適な置換の例には、Ｃ１−８アルキル、アルケニル又はアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、又は−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、たとえば、−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、たとえば、−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）及び−ＣＯ２（Ｃ６アリール）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本開示の化合物の安定性及び薬学上や合成上の活性に基づいて好適な置換を容易に選択することができる。
用語「薬学上許容可能なキャリア」は本明細書で使用されるとき、医薬投与に適合する任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を指す。薬学上活性のある物質のためのそのような媒体及び剤の使用は当該技術で周知である。組成物はまた補完的な、追加の又は向上した治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
用語「薬学上許容可能な組成物」は本明細書で使用されるとき、１以上の薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
用語「薬学上許容可能なプロドラッグ」は本明細書で使用されるとき、健全な医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒト及び低級動物の組織との接触での使用に好適であり、理に適った利益／リスクの比に釣り合う、可能であれば本開示の化合物の両性イオン形態と同様に、意図される使用に有効である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。議論は、双方とも参照によって本明細書に組み入れられるＨｉｇｕｃｈｉら，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻，及びｉｎ Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．編． Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて提供されている。
用語「薬学上許容可能な塩」は本組成物で使用される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本組成物に含まれる化合物は種々の無機酸及び有機酸との多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学上許容可能な酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含むが、これらに限定されない非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学上許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて種々のアミノ酸との薬学上許容可能な塩を形成し得る。本来酸性である、本組成物に含まれる化合物は、種々の薬学上許容可能なカチオンとの塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
本開示の化合物は１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有し得るので、たとえば、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」は本明細書で使用されるとき、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーすべてから成る。これらの化合物は、立体異性を持ち得る炭素原子のまわりの置換基の構成に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって指名され得る。本開示はこれらの化合物の種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含する。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は命名法にて「（±）」で指名され得るが、技量のある熟練者は構造が暗にキラル中心を示し得ることを認識するであろう。
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又は立体異性のある中心を含有する市販の出発物質から合成で調製することができ、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤への連結、得られるジアステレオマー混合物の再環化又はクロマトグラフィによる分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性のある分割剤を採用する塩形成、又は（３）キラルクロマトグラフィカラムにおける光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、たとえば、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体として化合物を結晶化すること、又はキラル溶媒にて化合物を結晶化することのような周知の方法によってその構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬及び触媒からも得ることができる。
幾何異性体も本開示の化合物に存在することができる。本開示は、炭素／炭素二重結合の周辺での置換基の配置又は炭素環の周辺での置換基の配置の結果生じる種々の幾何異性体及びそれらの混合物を包含する。炭素／炭素二重結合の周辺での置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」構成で存在するとして指名されるが、その際、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に特定されない限り、二重結合を描く構造はＥ異性体及びＺ異性体の双方を包含する。
炭素／炭素二重結合の周辺の置換基は代わりに「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、その際、「シス」は二重結合の同じ側における置換基を表し、「トランス」は二重結合の互いに反対側における置換基を表す。炭素環の周辺の置換基の配置は「シス」又は「トランス」として指名される。用語「シス」は環の面の同じ側における置換基を表し、用語「トランス」は環の面の互いに反対側における置換基を表す。置換基が環の面の同側と反対側の双方に配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と指名される。
本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してもよく、双方の互変異性体形態は一方のみの互変異性体構造が描かれるとしても本開示の範囲によって包含されるように意図される。
本発明は、化合物の構造が式Ｉ
Figure 2016525078
 によって定義される化合物及び１以上のそれら化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を含む医薬組成物を提供するが、
式中、
Ａは、式
Figure 2016525078
 を有する５員環の単環式複素環であり、Ｂ環に融合されてＡ−Ｂ二環式の環を形成し；
Ｂは６員環の炭素環又は複素環であり；
Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｗ２はＣＲ２であり；
Ｗ３及びＷ４はＣであり；
ＹはＯ及びＳから選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−３）（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素がＢ環に接続され；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）、から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され；及び
Ｄが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
Ｄ１が炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、置換された又は非置換の
Figure 2016525078
 である。
一部の実施形態では、提供されるのは、式ＩＡ
Figure 2016525078
 の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であり、
式中、
Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
ＹはＯ及びＳから選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−５）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル等）から選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素がＢ環に接続され；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）、から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され；及び
Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
Ｄ１が炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ２は水素及びメチルから選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、１以上の水素原子が重水素で置き換えられる。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｄ１は、
Figure 2016525078
 から選択される５員環の単環式複素環から選択され、
その際、Ｄ１環は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは任意で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素及びＣ（１−３）アルキルによって任意で置換される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｄ１は、
Figure 2016525078
 から選択される５員環の単環式複素環から選択され、任意で１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって置換され、ここで、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは任意で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｄ１は１以上の重水素、及びＣ（１−３）アルキル、たとえば、メチルによって任意で置換される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｄ１は１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）によって任意で置換され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）は１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの他の実施形態では、Ｄ１は、酸素１つと１又は２の窒素を含有する５員環の単環式複素環から選択され、該複素環は炭素／炭素結合を介して分子の残りに接続され、そのそれぞれが１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい１以上の水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）は１以上のＦ、−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｄ１は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）から独立して選択される１以上、１又は２の基によって任意で置換されるイソオキサゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）は１以上のＦ、−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｄ１は
Figure 2016525078
 である。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｚ１は−ＮＲａであり、Ｒａはメチルである。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｚ２は酸素である。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｗ１はＣＲ１である。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素がＢ環に接続される。一部の実施形態では、Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｘは存在しない。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｘは酸素である
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ３は水素である。
式ＩＡの他の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、及びアルコキシ（Ｃ１−５）から選択される。一部の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、及び重水素から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される。式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ１は水素及びメトキシから選択される。式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、−ＮＨ２及びメチルから選択される。式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式ＩＡの他の実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｂｒ、及び−ＮＨ２から選択される。式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、５〜６員環の炭素環、５〜６員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択される。式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は５〜６員環の複素環から選択される。式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、１又は２の窒素を含有する５〜６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される。式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、少なくとも１つの窒素を含有する６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016525078
 から選択され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、及びＣＮから独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、５〜６員環の炭素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＭｅＯＣＨ２−、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル、−ＳＯ２Ｍｅ、及びオキソから選択される基によって置換される５〜６員環の炭素環である。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、そのそれぞれが１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルである。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ｒ３は、１以上のメチル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、Ｃｌ、ＣＮ、Ｆ、−ＮＨ２、アミド（−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＣＨ３、）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、−ＳＯ２Ｍｅ、及びオキソによって任意で置換される。式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016525078
 から選択され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、−Ｘ−Ｒ３はＮＨアリールから選択される。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３はピリジルである。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択され、
Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−ＣＲｘＲｙＮＨから選択され；
Ｚ１は−ＮＲａであり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｘが−（ＮＨ）−である場合、そのときＲ３は水素である。或いは、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、及びＣＮから独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016525078
 から選択される。
式ＩＡの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 から選択され；
Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）シクロアミノ、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、又は−ＮＨ２から選択され、且つＲ３は非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、又はフェニルであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式ＩＡの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016525078
 であり、
Ｄ１は、
Figure 2016525078
 であり；
Ｘは非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、−ＣＦ３から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール又はピリジルである。
式ＩＡの一部の実施形態では、化合物は、
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び
７−（シクロヘクス−１−エン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される。
本発明の別の態様は、ブロモドメインに結合することによってＢＥＴタンパク質の機能を阻害する方法、及び治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類（たとえば、ヒト）における疾患及び状態の治療及び予防におけるその使用を提供する。
一実施形態では、ＩＬ−６及びＩＬ−１７の転写に対する試験管内でのＢＥＴ阻害剤の強力な効果の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７が疾患に関与するとされている炎症性障害のための治療剤として使用され得る。ＩＬ−６及びＩＬ−１７の顕著な役割の故に、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物の投与によるＢＥＴ阻害の治療上の使用に以下の自己免疫疾患が適する：:急性散在性脳脊髄炎（Ｉｓｈｉｚｕ，Ｔ．ら，“ＣＳＦ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ.１７５（１−２）：５２−８（２００６））、無ガンマグロブリン血症（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｍ．Ｅ．ら，”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ａｆｔｅｒ Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ Ａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２（５）：９６７−７４（２０１２））、アレルギー性疾患（ＭｃＫｉｎｌｅｙ，Ｌ．ら，“ＴＨ１７ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｔｅｒｏｉｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（６）：４０８９−９７（２００８））、強直性脊椎炎（Ｔａｙｌａｎ，Ａ．ら，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ａｘｉｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．３２（８）：２５１１−５（２０１２））、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎（Ｉｔｏ，Ｙ．ら，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２６（１）：７２−９（１９９５））、抗リン脂質症候群（Ｓｏｌｔｅｓｚ，Ｐ．ら，“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ）４７（１１）：１６２８−３４（２００８））、自己免疫性再生不良性貧血（Ｇｕ，Ｙ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−１７ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ＩＬ−８，ＩＬ−６ ａｎｄ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｉｎ ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎａｅｍｉａ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１４２（１）：１０９−１４（２００８））、自己免疫性肝炎（Ｚｈａｏ，Ｌ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，６（４）：ｅ１８９０９（２０１１））、自己免疫性内耳疾患（Ｇｌｏｄｄｅｋ，Ｂ．ら，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ ｈｅａｒｉｎｇ ｌｏｓｓ，”Ａｄｖ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．５９：７５−８３（２００２））、自己免疫性心筋炎（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら，“ＩＬ−６−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｈ１７ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ，”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．９１（４）：６４０−８（２０１１））、自己免疫性膵炎（Ｎｉ，Ｊ．ら，”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｃｕｔｅ Ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，（２０１２））、自己免疫性網膜症（Ｈｏｈｋｉ，Ｓ．ら，“Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔｈ１７ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．９１（２）：１６２−７０（２０１０））、自己免疫性血小板減少性紫斑病（Ｍａ，Ｄ．ら，“Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ（ＩＬ−１７，ＴＧＦ−ｂｅｔａ，ＩＬ−６）ａｎｄ Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＦＮ−ｇａｍｍａ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ，”Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７（１１）：８９９−９０４（２００８））、ベーチェット病（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．ら，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ＩＬ−６ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ）４８（４）：３４７−５４（２００９））、水疱性類天疱瘡（Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｌ．，Ｐ．ら，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ，”Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ，１０（２）：１２３−３４（１９９９））、キャッスルマン病（Ｅｌ−Ｏｓｔａ，Ｈ．Ｅ．及びＲ．Ｋｕｒｚｒｏｃｋ，“Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１６（４）：４９７−５１１（２０１１））、セリアック病（Ｌａｈｄｅｎｐｅｒａ，Ａ．Ｉ．ら，“Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７（２）：２２６−３４（２０１２））、チャーグ・ストラウス症候群（Ｆｕｊｉｏｋａ，Ａ．ら，“Ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｆｒｏｍ ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２５（３）：１７１−７（１９９８））、クローン病（Ｈｏｌｔｔａ，Ｖ．ら，“ＩＬ−２３／ＩＬ−１７ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｓ ａ ｈａｌｌｍａｒｋ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１４（９）：１１７５−８４（２００８））、コーガン症候群（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，“Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａ ｃａｓｅ ｏｆ Ｃｏｇａｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｏｒｔｉｔｉｓ，”Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０１２））、ドライアイ症候群（Ｄｅ Ｐａｉｖａ，Ｃ．Ｓ．ら，“ＩＬ−１７ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｃｏｒｎｅａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ，”Ｍｕｃｏｓａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（３）：２４３−５３（２００９））、本態性混合型クリオグロブリン血症（Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ，Ａ．ら，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ｍｉｘｅｄ ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０（１２）：３８４１−７（２００９））、皮膚筋炎（Ｃｈｅｖｒｅｌ，Ｇ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＩＬ−１ ｂｅｔａ ｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ： ａｒｇｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、デビック病（Ｌｉｎｈａｒｅｓ，Ｕ．Ｃ．ら，“Ｔｈｅ Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ａｎｄ ＩＬ−２１ ｂｙ ＣＤ４（＋） Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｓ Ｄｉｒｅｃｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ Ｏｐｔｉｃａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１２））、脳炎（Ｋｙｂｕｒｚ，Ｄ．及びＭ．Ｃｏｒｒ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｉｎｄｕｃｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｕｐｏｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（３）：２８３−５（２０１１））、好酸球性食道炎（Ｄｉａｓ，Ｐ．Ｍ．及びＧ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７／ＩＬ−１７ ｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．（２０１２））、好酸球性筋膜炎（Ｄｉａｓ，Ｐ．Ｍ．及びＧ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７／ＩＬ−１７ ｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．（２０１２））、結節性紅斑（Ｋａｈａｗｉｔａ，Ｉ．Ｐ．及びＤ．Ｎ．Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，“Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｎｏｄｏｓｕｍ ｌｅｐｒｏｓｕｍ，”Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．１０２（４）：３２９−３７（２００８））、巨細胞性動脈炎（Ｄｅｎｇ，Ｊ．ら，“Ｔｈ１７ ａｎｄ Ｔｈ１ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２１（７）：９０６−１５（２０１０））、糸球体腎炎（Ｏｏｉ，Ｊ．Ｄ．ら，“Ｒｅｖｉｅｗ： Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ： ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｌｔｏｎ），１５（５）：５１３−２１（２０１０））、グッドパスチャー症候群（Ｉｔｏ，Ｙ．ら，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２６（１）：７２−９（１９９５））、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）（Ｎａｋａｈａｍａ，Ｈ．ら，“Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏ
ｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ，”Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３２（２）：１８９−９２ （１９９３））、グレーブス病（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｅ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ Ｇｒａｖｅｓ’ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，”Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２５０（１０）：１５２１−６（２０１２））、ギラン.バレー症候群（Ｌｕ，Ｍ．Ｏ．及びＪ．Ｚｈｕ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５８（４）：５３３−４８（２０１１））、ハシモト甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ，Ｎ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｔｈ１７ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５（２）：９５３−６２（２００９））、溶血性貧血（Ｘｕ，Ｌ．ら，“Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ，”Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０１２））、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（Ｊｅｎ，Ｈ．Ｙ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ，”Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（８）：８６２−８（２０１１））、ＩｇＡ腎症（Ｌｉｎ，Ｆ．Ｊ．ら，“Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，”Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２（３）：２２１−９（２０１２））、封入体筋炎（Ｂａｒｏｎ，Ｐ．ら，“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｙｏｂｌａｓｔｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｂｅｔａ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＩＢＭ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５７（９）：１５６１−５（２００１））、Ｉ型糖尿病（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２））、間質性膀胱炎（Ｌａｍａｌｅ，Ｌ．Ｍ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６， ｈｉｓｔａｍｉｎｅ， ａｎｄ メチルｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｙｓｔｉｔｉｓ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ，６８（４）：７０２−６（２００６））、カワサキ病（Ｊｉａ，Ｓ．ら，“Ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １７／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ Ｋａｗａｓａｋｉ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２（１）：１３１−７（２０１０））、白血球破砕性血管炎（Ｍｉｎ，Ｃ．Ｋ.ら，“Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｅｕｃｏｃｌａｓｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ（ＬＶ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｍｙｅｌｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔ； ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．７６（３）：２６５−８（２００６））、扁平苔癬（Ｒｈｏｄｕｓ，Ｎ．Ｌ．ら，“Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓａｌｉｖａ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ（ｅｒｏｓｉｖｅ）ｏｒａｌ ｌｉｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ ｗｉｔｈ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，”Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．１２（２）：１１２−６（２００６））、ループス（ＳＬＥ）（Ｍｏｋ，Ｍ．Ｙ．ら，“Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７ （ＩＬ−１７）ａｎｄ ＩＬ−２３ ｔｏ Ｔｈ１／Ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３７（１０）：２０４６−５２（２０１０））、微視的多発性血管炎（Ｍｕｌｌｅｒ Ｋｏｂｏｌｄ，Ａ．Ｃ．ら，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１７（４）：４３３−４０（１９９９））、多発性硬化症（Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈ，Ｆ．及びＭｉｒｓｈａｆｉｅｙ，Ａ．，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌ， ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７４（１）：１−１３（２０１１））、重症筋無力症（Ａｒｉｃｈａ，Ｒ．ら，“Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｆ ＩＬ−６ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．３６（２）：１３５−４１（２０１１））、筋炎（Ｃｈｅｖｒｅｌ，Ｇ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＩＬ−１ ｂｅｔａ ｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ：ａｒｇｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、視神経炎（Ｉｃｏｚ，Ｓ．ら，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＩＬ−６ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−４ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（１）：７１−５（２０１０））、天疱瘡（Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｂｌｅｓ，Ｅ．ら，“ＴＮＦａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｉｓｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４０（３）：１８５−８（２００１））、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｋａｌｌｅｎ，Ｋ．Ｊ．ら，“Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ＩＬ−６ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ： ｗｈｅｒｅ ｄｏ ｗｅ ｓｔａｎｄ ａｎｄ ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ ｏｐｔｉｏｎｓ？”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，８（９）：１３２７−４９（１９９９））、結節性多発動脈炎（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｔ．ら，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ，”Ａｃｔａ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９２（３）：３２２−３（２０１２））、原発性胆汁性肝硬変（Ｈａｒａｄａ，Ｋ．ら，“Ｐｅｒｉｄｕｃｔａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７（２）：２６１−７０（２００９））、乾癬（Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ，Ｓ．ら，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩＬ−１７Ｆ ｖｉａ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，”Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３０２（７）：４９９−５０５（２０１０））、乾癬性関節炎（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ら，ＩＬ−１７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，３５９（１−２）：４１９−２９（２０１２））、壊疽性膿皮症（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｔ．ら，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６， ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８，ａｎｄ ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ−ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｐｈｅｒｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｙｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ ａｎｄ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０４（９）：２３６３−４（２００９））、再発性多発性軟骨炎（Ｋａｗａｉ，Ｍ．ら，“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ ｔｗｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），４８（３）：３１８−９（２００９））、関節リウマチ（Ａｓｈ，Ｚ．及びＰ．Ｅｍｅｒｙ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ.，１２（９）：１２７７−８９（２０１２））、サルコイドーシス（Ｂｅｌｌｉ，Ｆ．ら，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓｓａｙ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３（２）：６１−６７（２０００））、強皮症（Ｒａｄｓｔａｋｅ，Ｔ．Ｒ．ら，“Ｔｈｅ ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ Ｔｈ１７ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＳＳｃ）ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦｂｅｔａ ａｎｄ ＩＦＮｇａｍｍａ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ ＳＳｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，４（６）：ｅ５９０３（２００９））、シェーグレン症候群（Ｋａｔｓｉｆｉｓ，Ｇ．Ｅ．ら，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ａｎｄ ｌｉｎｋｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７５（３）：１１６７−７７（２００９））、タカヤス動脈炎（Ｓｕｎ，Ｙ．ら，“ＭＭＰ−９ ａｎｄ ＩＬ−６ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｉｎｔ.Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１５６（２）：２３６−８（２０１２））、横断性脊髄炎（Ｇｒａｂｅｒ，Ｊ．Ｊ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１
７ ｉｎ ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９６（１−２）：１２４−３２（２００８））、潰瘍性大腸炎（Ｍｕｄｔｅｒ，Ｊ．及びＭ．Ｆ．Ｎｅｕｒａｔｈ，“Ｉｌ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１３（８）：１０１６−２３（２００７））、ブドウ膜炎（Ｈａｒｕｔａ，Ｈ．ら， “Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｔｈ１７ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｉｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｈ１ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ，”Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５２（６）：３２６４−７１（２０１１））及び白斑（Ｂａｓｓｉｏｕｎｙ，Ｄ．Ａ．及びＯ．Ｓｈａｋｅｒ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｖｉｔｉｌｉｇｏ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３６（３）：２９２−７，１１５．（２０１１））。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物；それらの化合物の１以上を含む組成物；及びこれらの疾患を治療するためにそれらの化合物又は組成物を使用する方法が含まれる。
ＩＬ−６、ＭＣＰ−１及びＩＬ−１７を含む炎症誘発性サイトカインの高い発現を特徴とする急性及び慢性の（非自己免疫性の）炎症性疾患も治療上のＢＥＴの阻害に適している。それらには、副鼻腔炎（Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｄ．Ｔ及びＳ．Ｅ．Ｋｏｕｎｔａｋｉｓ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，”Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１１５（４）：６８４−６（２００５））、肺炎（Ｂｅｓｎａｒｄ，Ａ．Ｇ．ら，“Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ＩＬ−１−Ｔｈ１７ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４（１）：３−１０（２０１２））、骨髄炎（Ｙｏｓｈｉｉ，Ｔ．ら，“Ｌｏｃａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，−４，−６ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１９（２）：５９−６５：２００２）、胃炎（Ｂａｙｒａｋｔａｒｏｇｌｕ，Ｔ．ら．，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ， ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ ａｒｅ ｎｏｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｄｙｓｐｅｐｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ，”Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．１３（１）：２５−８（２００４））、腸炎（Ｍｉｔｓｕｙａｍａ，Ｋ．ら，“ＳＴＡＴ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ ｔｒａｎｓ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｌｅｉｔｉｓ ｉｎ ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ ｍｉｃｅ，”Ｇｕｔ，５５（９）：１２６３−９．（２００６））、歯肉炎（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｂ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１ ａｎｄ ＩＬ−１７ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７５（１）：３７−４３（２００４））、虫垂炎（Ｌａｔｉｆｉ，Ｓ．Ｑ．ら，“Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ ｓｅｐｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ，”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．３９（１０）：１５４８−５２（２００４））、過敏性大腸症候群（Ｏｒｔｉｚ−Ｌｕｃａｓ，Ｍ．ら，“Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｍｍｕｎｅ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ． Ｐａｒｔ ｔｗｏ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ｅｎｆｅｒｍ．Ｄｉｇ．１０２（１２）：７１１−７（２０１０））、組織移植拒絶（Ｋａｐｐｅｌ，Ｌ．Ｗ．ら，“ＩＬ−１７ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ＣＤ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｌｏｏｄ，１１３（４）：９４５−５２（２００９））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｔｒａｖｅｓ，Ｓ．Ｌ．及びＬ．Ｅ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８（５）：４１６−２６（２００８））、敗血症ショック（毒性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症等）（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．ら，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））、変形性関節症（Ｃｈｅｎ，Ｌ．ら，“ＩＬ−１７ＲＡ ａｐｔａｍｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，１９（６）：７１１−８（２０１１））、急性痛風（Ｕｒａｎｏ，Ｗ．ら，“Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２９（９）：１９５０−３（２００２））、急性肺損傷（Ｔｒａｖｅｓ，Ｓ．Ｌ．及びＬ．Ｅ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８（５）：４１６−２６（２００８））、急性腎不全（Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｅ．Ｍ．ら，“Ｐｌａｓｍａ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６５（４）：１３５７−６５（２００４））、火傷（Ｐａｑｕｅｔ，Ｐ．及びＧ．Ｅ．Ｐｉｅｒａｒｄ，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｋｉｎ，”Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９（４）：３０８−１７（１９９６））、ヘルクスハイマー反応（Ｋａｐｌａｎｓｋｉ，Ｇ．ら，“Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｑ ｆｅｖｅｒ ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ：ｅｌｅｖａｔｅｄ ＴＮＦａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ，”Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．３７（１）：８３−４（１９９８））及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳ（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物；それらの化合物の１以上を含む医薬組成物；及びこれらの疾患を治療するためにそれらの化合物又は組成物を使用する方法が含まれる。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに使用され得る。ＲＡ及びＭＳの前臨床モデルにおけるＢＥＴ阻害剤の有用性について強力な独自のデータが存在する。Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ，Ｓ．Ｍら，“Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＶＸ−２９７ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１）。ＲＡ及びＭＳは双方ともＩＬ−６及びＩＬ−１７の炎症性経路の調節異常を特徴とする（Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．及びＴ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，“ＩＬ−６：ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７ ｂａｌａｎｃｅ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０（７）：１８３０−５（２０１０））ので、ＢＥＴの阻害に特に感受性である。別の実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、敗血症及び関連する疾患を治療するのに使用され得る。ＢＥＴ阻害は、公開された（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．ら，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））及び独自のデータの双方における前臨床モデルにてＩＬ−６の発現を阻害することによって部分的に敗血症の発生を阻害することが示されている。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、癌を治療するのに使用され得る。ｃ−ｍｙｃ又は他のｍｙｃファミリーの癌タンパク質（ＭＹＣＮ、Ｌ−ｍｙｃ）の過剰発現、転座、増幅又は再構成を有する癌はＢＥＴ阻害に特に感受性である。Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０）；Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．ら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＹＣ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１）。これらの癌には、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。Ｖｉｔａ，Ｍ．及びＭ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，“Ｔｈｅ Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.１６（４）：３１８−３０（２００６）。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ＢＥＴタンパク質の異常な調節（過剰発現、転座等）の結果生じる癌を治療するのに使用され得る。これらには、ＮＵＴ正中線癌（Ｂｒｄ３又はＢｒｄ４のｎｕｔｌｉｎ１遺伝子への転座）（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃ．Ａ．，“ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０３（１）：１６−２０（２０１０））、Ｂ−細胞リンパ腫（Ｂｒｄ２の過剰発現）（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら，“Ｅ ｍｕ−ＢＲＤ２ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，”．Ｂｌｏｏｄ，１０３（４）：１４７５−８４（２００４））、非小細胞肺癌（ＢｒｄＴの過剰発現）（Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｃ．ら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ／ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｎｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１８（１０）：２５２２−８（２００６））、食道癌及び頭頚部の扁平上皮癌（ＢｒｄＴの過剰発現）（Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ（ＢＲＤＴ） ａｓ ａ ｎｅｗ ＣＴ ｇｅｎｅ，ＣＴ９，”Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１５０（２）：５５−６４（２０００））、及び結腸癌（Ｂｒｄ４）（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｒ．Ｍ．ら，“Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ＢＲＤ４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）９０（５）：５８７−９５（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、細胞増殖に関与する遺伝子へのＢｒｄに依存したｐＴＥＦｂの動員を低下させるので、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存して癌遺伝子を調節する癌を治療するのに使用され得る。これらの癌には、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫（Ｔｏｎｇ，Ｗ．Ｇ．ら，“Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＳＮＳ−０３２， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｄｋ２，７，ａｎｄ ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（１８）：３０１５−２２（２０１０））、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴ったびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び活性化非定型大細胞リンパ腫（Ｂｅｌｌａｎ，Ｃ．ら，“ＣＤＫ９／ＣＹＣＬＩＮ Ｔ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０３（４）：９４６−５２（２００４））、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉腫瘍（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｇ．ら，“Ｃｄｋ９ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｒａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ａｎｄ ＰＮＥＴ ｔｕｍｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．４（３）：２７７−８１（２００５））、横紋筋肉腫（Ｓｉｍｏｎｅ，Ｃ．及びＡ．Ｇｉｏｒｄａｎｏ，“Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｄｋ９／ｃｙｃｌｉｎ Ｔ２ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＲＤ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ，”Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１４（１）：１９２−５（２００７））、前立腺癌（Ｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．ら，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｐ−ＴＥＦｂ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（１３）：９９７８−８４（２００１））、及び乳癌（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、及びｈＴＥＲＴのようなＢＥＴ応答性の遺伝子が上方調節される癌を治療するのに使用され得る。Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０）。これらの癌には、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒｕｄｅｎ，Ｍ．及びＮ．Ｐｕｒｉ，“Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．（２０１２）；Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｎ．及びＡ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｃｌ−２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒｅｌａｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ”Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１８（９）：１４１４−２４（２０１１）；Ｕｃｈｉｄａ，Ｔ．ら，“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｃｌ−２ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｍｏｌ．Ｕｒｏｌ．５（２）：７１−８（２００１）。
公開されたデータ及び独自のデータは種々の癌における細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的な効果を示している。一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的な効果を示す公開された、一部には独自の生体内及び／又は試験管内のデータが存在する癌を治療するのに使用され得る。これらの癌には、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０）；Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）；Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．ら，“ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｂｒｄ４ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１）；Ｍｉｇｕｅｌ，Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら，“ＢＲＤ４ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １（２０１２）。本発明の化合物は、以下の癌：神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＡＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌について試験管内での細胞増殖に対してＢＥＴ阻害の効果を実証している。
一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤と他の癌療法との間での潜在的な相乗効果又は相加効果のために、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、他の治療法、化学療法剤又は増殖抑制剤と併用してヒトの癌及び他の増殖性障害を治療し得る。癌の治療にてＢＥＴ阻害剤と併用することができる治療剤のリストには、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、及び心筋線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害を治療するのに使用され得る。Ｔａｎｇ，Ｘら，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｄ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，（印刷中）（２０１３）。
一実施形態では、ＡｐｏＡ−１の転写及びタンパク質発現を上方調節するその能力の故に（Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．ら，“Ｆｒｏｍ ＡｐｏＡ１ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６３−７（２０１２）；Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．ら，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１１）：３８２７−３８（２０１１））、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及びメタボリックシンドロームを含むものに一般に関連する循環器疾患を治療するのに使用され得る（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．１０（５５）：４８９−９９（２０１０））。別の実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、アルツハイマー病を含むＡｐｏＡ−１における欠損を特徴とする非循環器疾患を治療するのに使用され得る。Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．ら，“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．５１（４）：５５５−５７３（２０１０）。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、インスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病の患者において使用され得る。Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ， ｏｂｅｓｉｔｙ， ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．１０（５５）：４８９−９９（２０１０）；Ｗａｎｇ，Ｆ．ら，“Ｂｒｄ２ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｖｅｒｅ ｏｂｅｓｉｔｙ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２５（１）：７１−８３（２０１０）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．ら，“Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８４（１５）：３２６０−８（２０１０）。ＢＥＴ阻害の抗炎症効果は糖尿病及び代謝性疾患に関連する炎症を低下させることにおいて追加の価値を有する。Ａｌｅｘａｎｄｒａｋｉ，Ｋ．ら，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８４：８９−１１７（２００６）。
一実施形態では、ウイルスプロモータを下方調節するその能力の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を含むウイルスに関連する癌の治療剤として使用され得る。Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．ら，“Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｅ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，”Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（９）：４１２７−３９（２００９）；Ｙｏｕ，Ｊ．ら，“Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｏｎ ｈｏｓｔ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，”Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０（１８）：８９０９−１９（２００６）；Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｒ．Ｄ．ら，“ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｓｔａｌｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｐＴＥＦｂ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ，”ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１）；Ｐｏｒｅｂａ，Ｅ．ら，“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，２（２）：２３３−４７．２０１１。別の実施形態では、潜在的Ｔ細胞感染及び潜在的単球感染のモデルにおけるＨＩＶ−１を再活性化するその能力の故に、ＢＥＴ阻害剤はＨＩＶを治療するために抗レトロウイルス治療剤との併用で使用され得る。Ｚｈｕ，Ｊ．ら，“Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ−１ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤ４，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．（２０１２）；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｃ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１，”Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（２０１２）；Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）；Ｌｉ，Ｚ．ら，“Ｔｈｅ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＱ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＨＩＶ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ Ｂｒｄ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｔ−ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.（２０１２．）。
一実施形態では、神経障害におけるエピジェネティック過程及びブロモドメイン含有タンパク質の役割の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群、及び癲癇を含むが、これらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，及びＫ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ ｙｏｕｒ ＢＥＴｓ： ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（３）：１４６−５３（２０１２）；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．ら，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２９（２０１１）。
一実施形態では、精子細胞の発生におけるＢＲＤＴの枯渇又は阻害の効果の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、可逆的な男性用避妊剤として使用され得る。Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら，“Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤＴ ｆｏｒ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ，１５０（４）：ｐ．６７３−６８４（２０１２）；Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら，“Ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤＴ ｆｏｒｍｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ３’−ＵＴＲ ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｕｎｄ ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０（１５）：７１６２−７５（２０１２）。
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化される式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）の投与に好適なものが含まれる。所与の症例で投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度と重症度及び使用される特定の化合物の性質に左右されるであろう。
経口投与に好適な製剤は、それぞれ、粉末又は顆粒として；水性又は非水性の液体における溶液又は懸濁液として；又は水中油又は油中水のエマルジョンとして所定の量の本開示の化合物を含有するカプセル、カシェ、トローチ剤又は錠剤のような別個の単位で提示され得る。示されるように、そのような製剤は、活性化合物としての本発明の少なくとも１つの化合物とキャリア又は賦形剤（１以上の付属成分を構成し得る）を配合する工程を含む薬学の好適な方法によって調製され得る。キャリアは、製剤と他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。キャリアは固体であっても液体であってもよく、又はその双方であってもよく、約０．０５〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、たとえば、錠剤にて活性化合物として本明細書で記載される少なくとも１つの化合物と共に製剤化されてもよい。他の化合物を含めて他の薬理学上活性のある物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的に成る薬学の周知の技法のいずれかによって調製され得る。
固形組成物については、従来の非毒性の固形キャリアには、たとえば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬理学上投与可能な組成物は、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤にて本明細書で記載されるような本開示の少なくとも１つの活性化合物と任意の薬学上の補助剤とを溶解し又は分散し、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。一般に、好適な製剤は、本開示の少なくとも１つの活性化合物を液体又は微細に分割された固形キャリア又はその双方と均一に且つ密接に混和し、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。たとえば、錠剤は、任意で１以上の付属成分と組み合わせられ得る本開示の少なくとも１つの化合物の粉末又は顆粒を圧縮する又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は表面活性剤／分散剤と混合され得る粉末又は顆粒のような流動性形態での本開示の少なくとも１つの化合物を好適な機械にて圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、本開示の少なくとも１つの化合物の粉末化形態が不活性の液体希釈剤によって濡らされる好適な機械にて成形することによって作製され得る。
頬内（舌下）投与に好適な製剤には、風味を付けた基剤、普通スクロース及びアカシアゴム又はトラガカントゴムにて本開示の少なくとも１つの化合物を含むトローチ剤、及びゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアゴムのような不活性基剤にて少なくとも１つの化合物を含む芳香錠が挙げられる。
非経口投与に好適な本開示の製剤は、意図されるレシピエントの血液とほぼ等張である、式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物の無菌の水性調製物を含む。これらの調製物は、投与が皮下、筋肉内又は皮内の注射によって達成されてもよいが、静脈内に投与される。そのような調製物は従来、本明細書で記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示に係る注射用組成物は約０．１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。
直腸投与に好適な製剤は単位用量の坐薬として提示される。これらは、本明細書で記載される少なくとも１つの化合物を１以上の従来の固形キャリア、たとえば、ココアバターと混和し、得られる混合物を次いで成形することによって調製され得る。
皮膚への局所塗布に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアゾール又は油の形態を取り得る。使用され得るキャリア及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの２以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物）は一般に組成物の約０．１％〜約１５％ｗ／ｗ、たとえば、約０．５〜約２％の濃度で存在する。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与の方法及び処方医師の判断に依存し得る。たとえば、投薬スケジュールには、約１μｇ〜約１０００ｍｇの把握される投与量にてカプセル化した化合物の毎日又は１日２回の投与が関与し得る。別の実施形態では、たとえば、カプセル化された化合物の用量の毎月、又は毎年を基準にしたような間欠的な投与が採用され得る。カプセル化は、作用の部位へのアクセスを円滑にし、有効成分の投与を同時に可能にし、理論的には相乗効果を生じる。標準の投薬計画によれば、医師は最適な投与量を容易に決定するであろうし、投与を容易に改変してそのような投与量を達成することができるであろう。
本明細書で開示される化合物又は組成物の治療上有効な量は化合物の治療上の有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変化し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療上有効な量は最大の血漿濃度を達成するのに十分である。たとえば、動物試験に従って決定されるような予備用量、及びヒトへの投与のための投与量のスケーリングは当該技術が受け入れている実践に従って実施される。
毒性及び治療有効性は、たとえば、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死の用量）及びＥＤ５０（集団の５０％にて治療上有効な用量）を決定するための細胞培養又は実験動物における標準の薬学手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間での用量比は治療指標であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。
細胞培養アッセイ又は動物試験から得られるデータをヒトにおける使用のための投与量の範囲を定式化するのに使用することができる。当該技術で既知の変換係数（たとえば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ，５０（４）：２１９２４４（１９６６））及び等価の表面積投与量因子のための以下の表を用いて、１つの動物モデルで達成される治療上有効な投与量がヒトを含む別の動物での使用のために変換され得る。
等価の表面積投与量因子
Figure 2016525078
そのような化合物の投与量は好ましくはＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり、毒性はほとんどないか又はない。投与量は、採用される剤形及び利用される投与の経路に応じてこの範囲内で変化し得る。一般に、治療上有効な量は対象の年齢、状態及び性別、並びに対象における病状の重症度と共に変化し得る。投与量は、医師によって決定され、必要に応じて治療の観察される効果に適合するように調整され得る。
一実施形態では、式Ｉの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物は別の治療剤との併用で投与される。他の治療剤は本開示の化合物単独の投与に比べて相加的又は相乗的な価値を提供することができる。治療剤は、たとえば、スタチン；ＰＰＡＲアゴニスト、たとえば、チアゾリジンジオン又はフィブラート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲ又はＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素に基づく薬剤；ビグアニド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤，ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質；ＬＤＬ−低下薬剤；ＨＤＬ−上昇薬剤；ＨＤＬ増強剤；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／又はアポリポタンパク質遺伝子の調節剤；又は任意の循環器薬であることができる。
別の実施形態では、式Ｉの化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物は、１以上の抗炎症剤との併用で投与される。抗炎症剤には、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）等を挙げることができる。例となる抗炎症剤には、たとえば、プレドニゾン；メチルプレニソロン（メドロール（登録商標））、トリアムシノロン、メソトレキセート（リューマトレックス（登録商標）、トレキサール（登録商標））、ハイドロクロロキン（プラクエニル（登録商標））、スルファサルジン（アズルフィジン（登録商標））、レフルノミド（アラバ（登録商標））、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミカド（登録商標））、アダリムマブ（フミラ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アバタセプト（オレンシア（登録商標））、インターロイキン−１、アナキンラ（キネレット（商標））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、又はスルファサラジンが挙げられる。
一般的な方法：言及されない限り、試薬及び溶媒は業者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは３００ＭＨｚではＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００分光計又は５００ＭＨｚではＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００分光計で得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で提供し、カップリング定数、Ｊ値はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。１Ｈ核磁気共鳴の内部標準としてテトラメチルシランを用いた。質量スペクトル分析は、適宜ＥＳＩ若しくはＡＰＣＩモードでのＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ質量分光計、適宜ＥＳＩ、ＡＰＣＩ若しくはＭｕｌｔｉＭｏｄｅモードでのＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０Ａ質量分光計、又は適宜ＥＳＩ若しくはＡＰＣＩモードでのＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１５０ＥＸ質量分光計にて行った。シリカゲルクロマトグラフィは一般にＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ ２００システム又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムで行った。
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物１）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１（５．０ｇ，１６．９ミリモル）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に鉄（４．７ｇ，８４．５ミリモル）及び酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって茶色固形物として２（３．１５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）
工程２
２（３．１５ｇ，１１．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３ｇ，１４．２ミリモル）を加えた。反応物を６５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）による精製及びメタノールによるさらなる粉末化によって白色固形物として３（２．９ｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
工程３
３（２００ｍｇ，０．６９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）の懸濁液に３，５−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５３５ｍｇ，２．４０ミリモル）と、炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ，２．７４ミリモル）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５８ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として実施例化合物１（７０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物２）の調製
Figure 2016525078
 工程１
３（４００ｍｇ，１．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２９９ｍｇ，１．３７ミリモル）と炭酸カリウム（１８９ｍｇ，１．３７ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮してくすんだ白色の固形物として４（５５０ｍｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）
工程２
４（５５０ｍｇ，１．４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．１２ｍＬ，１．９６ミリモル）及び炭酸カリウム（２３２ｍｇ，１．６８ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮してくすんだ白色の固形物として５（５５０ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００−ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
工程３
５（５５０ｍｇ，１．４０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．４０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮してくすんだ白色の固形物として６（４４０ｍｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）
工程４
６（４３０ｍｇ，１．４１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）／水（３ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．１ｇ，４．９２ミリモル）と炭酸ナトリウム（５９８ｍｇ，５．６４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで９５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって白色固形物として実施例化合物２（２２０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物３）の調製
Figure 2016525078
 工程１
７（１．７３ｇ，６．４８ミリモル）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６３ｇ，１６．２３ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を１６時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲル（１０ｇ）と混合し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、明茶色の固形物として８（１．６２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
８（３２２ｍｇ，１．１０ミリモル）と（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）トリフルオロホウ酸カリウム（７８２ｍｇ，３．８５ミリモル）とリン酸カリウム（１．０５ｇ，４．９５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５３ｍｇ，０．１３ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）における混合物を５分間窒素でパージした。次いで反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）トリフルオロホウ酸カリウム（２２０ｍｇ，１．０８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間窒素でパージし、次いで９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、その後塩化メチレン／ヘキサンによって粉末化して白色固形物として実施例化合物３（４５ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３２４［Ｍ−Ｈ］−．
基本手順Ａ：
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物４）
Figure 2016525078
 工程１
９（１．００ｇ，４．６１ミリモル）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（４ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．２３ｇ，５．５３ミリモル）と炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．２２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ，０．２３１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として１０（９５０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１０（９４０ｍｇ，４．０３ミリモル）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７５３ｍｇ，４．２３ミリモル）を加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物を熱いＭｅＯＨに懸濁し、室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物を水で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させて黄色固形物として１１（１．１０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
窒素のもとで室温にて１１（１．００ｇ，３．２１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱物油中で６０％分散液，１４１ｍｇ，３．５３ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨードメタン（４１０ｍｇ，２．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して橙色固形物として１２（３７０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝５〜６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
工程４
１２（２．４３ｇ，７．４５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（７．７８ｇ，４４．７ミリモル）水（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物に２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１分間加熱還流し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）によってｐＨ８に合わせ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として１３（１．９２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
１３（１．９２ｇ，６．４９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１０ｇ，１２．９ミリモル）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を密閉管にて１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して黄色固形物として１４（２．０３ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６
１４（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液に２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８８ｍｇ，０．４０ミリモル）と炭酸ナトリウム（６６ｍｇ，０．６２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０１６ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで９５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって白色固形物として実施例化合物４（５５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物２２）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１１（５００ｍｇ，１．６ミリモル）と１，３，５−トリメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５４ｍｇ，１．９２ミリモル）と炭酸カリウム（４４３ｍｇ，３．２０ミリモル）と水（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（９ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。懸濁液を９０℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール（２０ｍＬ）とシリカゲル（１０ｇ）を加えた。混合物を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として１５（２９１ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
工程２
１５（２９０ｍｇ，０．８５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（８８７ｍｇ，５．１０ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。溶液を５分間還流し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を取り除き、シリカゲル（１０ｇ）とメタノール（２０ｍＬ）を加えた。メタノールを取り除き、吸着したシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％ＣＭＡ（ＣＭＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％メタノール，２％ＮＨ４ＯＨ））に供して明茶色の固形物として１６（２０１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
工程３
１６（２００ｍｇ，０．６４ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。混合物を６５℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、混合物を乾燥するまで濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）に供し、生成物分画をくすんだ白色の固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉末化し、懸濁液を濾過した。回収した固形物を真空オーブンで１７時間乾燥させてくすんだ白色の固形物として生成物実施例化合物２２（１９７ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｂ：
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物２６）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１４（２．０３ｇ，６．３０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．６３ｍＬ，１８．９ミリモル）を加え、その後塩化トリチル（５．２７ｇ，１８．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してくすんだ白色の固形物として１７（１．５５ｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．１５（ｍ，１５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１７（２００ｍｇ，０．３５５ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６６ｍｇ，０．５３ミリモル）と炭酸セシウム（２３１ｍｇ，０．７１０ミリモル）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２５ｍｇ，０．０５３ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ，０．０３６ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として１８（１４０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）
工程３
１８（１４０ｍｇ，０．２３６ミリモル）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出されるＰｏｌａｒｉｓＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２６（２４ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．４５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物３１）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１７（２００ｍｇ，０．３５５ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で２−メチルピリジン−３−オール（５８ｍｇ，０．５３ミリモル）とＫ３ＰＯ４（１８８ｍｇ，０．８８８ミリモル）とピコリン酸（９ｍｇ，０．０７ミリモル）とＣｕＩ（７ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として１９（１３０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
１９（１３０ｍｇ，０．２２０ミリモル）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出されるＰｏｌａｒｉｓＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物３１（３５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｃ：
５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物２８）
Figure 2016525078
 工程１
２０（３．２０ｇ，２８．３２ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．０５ｇ，３３．９８ミリモル）とＨ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色固形物として２１（５．５０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
工程２
２２（１０．０ｇ，３７．９ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃にてＮａＨ（６０％，１．９７ｇ，４９．３ミリモル）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（３．５４ｍＬ，５６．９ｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によって反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉末化し、橙色固形物として２３（８．５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）
工程３
２１（２．３４ｇ，１０．０ミリモル）と２３（４．０ｇ，１４．４ミリモル）と炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）における混合物を１０分間窒素でパージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１７ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で７時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで（２×１００ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して橙色のゴムとして２４（１．１５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
工程４
２４（１．１５ｇ，３．７７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２１ｇ，６．７９ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３時間室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、濾液を濃縮して橙色固形物として２５（１．３１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
工程５
２５（９５ｍｇ，０．２４３ミリモル）と１，３，５−トリメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１５ｍｇ，０．４８６ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７７ｍｇ，０．７２９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）における混合物を５分間窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ，０．０２４ミリモル）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して橙色の油として２６（３８ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）.
工程６
２６（３８ｍｇ，０．０９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）／水（４ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（１０４ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり加えてｐＨ９に合わせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって粉末化してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２８（９ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物１５）の調製
Figure 2016525078
 工程１
３（３００ｍｇ，１．０３ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．１６ｍＬ，２．５７ミリモル）と炭酸カリウム（２８４ｍｇ，２．０６ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉末化してくすんだ白色の固形物として２７（１５０ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩｍ／ｚ３２０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋
工程２
２７（１５０ｍｇ，０．４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３６６ｍｇ，１．６４ミリモル）と炭酸ナトリウム（１９９８ｍｇ，１．８８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０２４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで９５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって白色固形物として実施例化合物１５（４８ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｄ：
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例化合物３８）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１７（５００ｍｇ，０．８８７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３８ｍｇ，１．３３ミリモル）と酢酸カリウム（１７４ｍｇ，１．７７ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ，０．０８９ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して黄色固形物として２８（３１０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
２８（１００ｍｇ，０．１６４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−メチルピリジン（５７ｍｇ，０．３３ミリモル）と重炭酸カリウム（６８ｍｇ，０．４９ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．００８ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間窒素でパージし、次いで９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製した。生成物をさらに、１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出されるＰｏｌａｒｉｓＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物３８（２８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｅ：
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド（実施例化合物２９）の調製
Figure 2016525078
 実施例１６（３５ｍｇ，０．１０ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ（０．４９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃にて２時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン（７０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して白色固形物として実施例２９（３４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン（実施例２３）の調製
Figure 2016525078
 Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．４８５ｇ，１．２０ミリモル）を実施例化合物２２（０．３３７ｇ，１．００ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に加えた。反応物をマイクロ波加熱条件下で１８０℃にて６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（７５ｍＬ）で反応止めた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％メタノール／ジクロロメタン）、その後の分取用ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として実施例２３（０．０６６ｇ、１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３５２［Ｍ−Ｈ］−．
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン（実施例化合物２４）の調製
Figure 2016525078
 工程１
１１（６．２４ｇ，２０ミリモル）と４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．５７ｇ，３０ミリモル）とＫ３ＰＯ４（１２．７４ｇ，６０ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１２６ｍＬ）／水（１２．６ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３１ｇ，２ミリモル）を加えた。Ｎ２のもとで反応物を１００℃にて２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、８０％ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）によって精製して純粋ではない混合物を得、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）及び水（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３（約７．３ｇ）でｐＨ９に塩基性化した。水溶液をクロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色固形物として２９（４．４８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
工程２
エタノール（１４６ｍＬ）中の２９（４．４８ｇ，１３．８ミリモル）とスズ顆粒（４．９２ｇ，４１．４ミリモル）の撹拌した懸濁液に濃塩酸（２０．７ｍＬ，２４９ミリモル）を一気に加えた。反応物を室温で２３時間撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、エタノール（２×５０ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。その物質を水（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液のｐＨを固形Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ）によって９に合わせた。水溶液をクロロホルム（６×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固形物として３０（３．２７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
工程３
３０（０．２９４ｇ，１．０ミリモル）の撹拌された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．２６７ｇ，１．５ミリモル）を一気に加えた。撹拌しながら反応物を還流で２１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％メタノール／クロロホルム）によって精製して黄色固形物として実施例２化合物４（０．３０５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル（実施例化合物２５）の調製
Figure 2016525078
 （５−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸で出発して、実施例化合物２２の工程１〜２の方法を用いて化合物３１を調製した。
３１（０．２ｇ，０．６３ミリモル）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１７ｇ，０．９５ミリモル）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）における混合物を還流にて１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。氷冷水（２０ｍＬ）を残留物に加え、生成物をクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２５（０．１９ｇ、８３．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
Figure 2016525078
実施例１：個々のＢＥＴブロモドメインを結合するテトラアセチル化ヒストンＨ４の阻害
タンパク質をクローニングし、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグと共に過剰発現させ、次いでニッケル親和性とその後のサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。手短には、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４に由来するＮ末端にニッケル親和性タグを付けたブロモドメインをコードする組換え発現ベクターで大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を形質転換した。細胞培養物を振盪しながら適当な密度まで３７℃でインキュベートし、ＩＰＴＧによって一晩誘導した。溶解した細胞の上清を精製用のＮｉ−ＩＤＡカラムに負荷した。溶出させたタンパク質をプールし、濃縮し、さらにサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。単量体タンパク質を表す分画をプールし、濃縮し、等分し、その後の実験での使用まで−８０℃で凍結した。
均一時間分解型蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ（登録商標））法によってテトラアセチル化ヒストンＨ４とＢＥＴブロモドメインの結合を確認した。白色の９６穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にてユーロピウムクリプテート標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６１０ＳＡＫＬＢ）とＸＬ６６５−標識したモノクローナル抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６１ＨＩＳＸＬＢ）の存在下でＮ末端にＨｉｓタグを付けたブロモドメイン（２００ｎＭ）とビオチン化したテトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（２５〜５０ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をインキュベートした。阻害アッセイについては、０．２％の最終濃度のＤＭＳＯにて連続希釈した試験化合物をこれらの反応に加えた。調べた各濃度には２つ組のウェルを使用した。緩衝液の最終濃度は、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣＨＡＰＳ、２０ｍＭのリン酸塩、ｐＨ７．０，３２０ｍＭのＫＦ、０．０８％のＢＳＡだった。室温での２時間のインキュベートの後、ＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）によって６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにて蛍光を測定した。結合阻害活性は６２０ｎｍの蛍光に比べた６６５ｎｍでの蛍光の低下によって示された。ＩＣ５０値は用量反応曲線から決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
Figure 2016525078
実施例２：癌細胞株におけるｃ−ｍｙｃ発現の阻害
９６穴Ｕ底プレートにウェル当たり２．５×１０４個の密度でＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を入れ、１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地における漸増濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃で３時間インキュベートした。各濃度には３つ組のウェルを用いた。遠心分離によって細胞を沈殿させ、製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて回収した。次いで、ｃＭＹＣ及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に、溶出し、単離したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶＩｉａ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＭＹＣのＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の発現倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
実施例３：癌細胞株における細胞増殖の阻害
この実施例では、本開示の化合物で処理した場合の増殖の阻害を測定するためにＭＶ４−１１細胞の細胞力価を定量した。
９６穴平底プレートにウェル当たり５×１０４個の密度でＭＶ４−１１細部（ＣＲＬ−９５９１）を入れ、１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地における漸増濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理した。３つ組のウェルを各濃度に用い、培地のみを含有するウェルを対照として使用した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でさらに３〜４時間インキュベートした。分光光度計にて４９０ｎｍで吸光度を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引くことによってバックグランドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に比べた細胞力価の比率を算出した。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて算出した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
実施例４：ｈＩＬ−６ｍＲＮＡ転写の阻害
この実施例では、組織培養細胞におけるｈＩＬ−６のｍＲＮＡを定量して本開示の化合物で処理した場合のｈＩＬ−６の転写阻害を測定した。
１０％ＦＢＳとペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０に、９６穴プレートのウェル当たり３．２×１０４個の密度でヒト白血病性単球リンパ腫Ｕ９３７細胞（ＣＲＬ−１５９３．２）を入れ、化合物の添加に先立って３７℃で５％ＣＯ２にて６０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（ホルボール−１３−ミリステート−１２−アセテート）中で３日間、マクロファージに分化させた。細胞を０．１％ＤＭＳＯ中の漸増濃度の試験化合物で１時間予備処理した後、大腸菌由来の１μｇ／ｍＬのリポ多糖で刺激した。各濃度には３つ組のウェルを用いた。３７℃で５％ＣＯ２にて細胞を３時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時、培地を取り除き、細胞を２００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡＣａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＩＬ−６及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＩＬ−６のＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の発現倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
実施例５：ｈＩＬ−１７ｍＲＮＡの転写の阻害
この実施例では、ヒト末梢血単核細胞におけるｈＩＬ−１７のｍＲＮＡを定量して本開示の化合物で処理した場合のｈＩＬ−１７の転写阻害を測定した。
９６穴プレートにて２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２とペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＯｐＴｉｍｉｚｅｒＴ細胞増殖培地にヒト末梢血単核細胞（ウェル当たり２．０×１０５個）を入れた。細胞を漸増濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、その後、培地中１０μｇ／ｍＬでの１０×ストックＯＫＴ３抗体を加えた。各濃度には３つ組のウェルを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時に、細胞を８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＩＬ−１７及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＩＬ−１７のＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の誘導倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
実施例６：ｈＶＣＡＭのｍＲＮＡ転写の阻害
この実施例では、組織培養細胞におけるｈＶＣＡＭのｍＲＮＡを定量して本開示の化合物で処理した場合のｈＶＣＡＭの転写阻害を測定した。
漸増濃度の当該化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）の添加に先立って、９６穴プレートにて１００μＬのＥＧＭ培地にヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を入れ（４．０×１０３個／ウェル）、２４時間インキュベートした。各濃度には３つ組のウェルを用いた。腫瘍壊死因子−αによる刺激に先立って、細胞を試験化合物で１時間予備処理し、細胞をさらに２４時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時、消費した培地を取り除き、ＨＵＶＥＣを２００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＶＣＡＭ及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＶＣＡＭのＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の誘導倍率を決定した。
実施例７：ｈＭＣＰ−１ｍＲＮＡ転写の阻害
この実施例では、ヒト末梢血単核細胞におけるｈＭＣＰ−１のｍＲＮＡを定量して本開示の化合物で処理した場合のｈＭＣＰ−１の転写阻害を測定した。
９６穴プレートにて１０％ＦＢＳとペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＲＰＭＩ−１６４０に１．０×１０５個／ウェルの密度でヒト末梢血単核細胞を入れた。細胞を漸増濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時、細胞をＶ底プレートに移し、８００ｒｐｍ、５分間の遠心分離によってペレットにした。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＭＣＰ−１及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＭＣＰ−１のＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の誘導倍率を決定した。
実施例８：ｈＡｐｏＡ−１ｍＲＮＡの転写の上方調節
この実施例では、組織培養細胞におけるｈＡｐｏＡ−１のｍＲＮＡを定量して本開示の化合物で処理した場合のｈＡｐｏＡ−１の転写の上方調節を測定した。
化合物の添加の７２時間前に、ウェル当たり１００μＬのＤＭＥＭ（ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳで補完されたＧｉｂｃｏのＤＭＥＭ）を用いた９６穴プレートにＨｕｈ−７細胞（ウェル当たり２．５×１０５個）を入れた。細胞を漸増濃度の化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２にて４８時間インキュベートした。消費された培地をＨｕｈ−７細胞から取り出し、Ａｂｃａｍの「ＬＤＨ細胞傷害性アッセイキットＩＩ」と共に直ちに使用するために氷上に置いた。プレートに残っている細胞を１００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＡｐｏＡ−１及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）一工程キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲマシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部対照に対してｈＡｐｏＡ−１のＣｔ値を基準化した後、対照に比べた各試料の誘導倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＥＣ１７０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＥＣ１７０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＥＣ１７０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016525078
実施例９：ＭＶ４−１１細胞を用いた急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内の有効性
標準の細胞培養条件下でＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり５×１０６個の細胞を注入した。ＭＶ４−１１細胞注入後およそ１８〜２１日目までに、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における１日２回及び／又は１日１回５〜１２０ｍｇ／ｋｇの連続投与スケジュール並びに１日１回２．５〜８５ｍｇ／ｋｇを５日間オンと２日間オフ、１日１回１００ｍｇ／ｋｇを４日間オンと３日間オフ、１日１回１３５ｍｇ／ｋｇを３日間オンと４日間オフ、１８０ｍｇ／ｋｇを２日間オンと５日間オフ及び２４０ｍｇ／ｋｇを１日間オンと６日間オフの投与スケジュールで化合物をマウスに経口で投与した。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定した。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較した。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出した。
Figure 2016525078
実施例１０：ＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞を用いた急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内の有効性
標準の細胞培養条件下でＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞（ＤＭＳＺ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり１０×１０６個の細胞を注入した。ＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞注入後のおよそ１８〜２１日目までに、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における連続投与スケジュールでの１日２回の３０ｍｇ／ｋｇ及び５日間オンと２日間オフの投与スケジュールでの１日１回の２．５〜４５ｍｇ／ｋｇをマウスに経口で投与した。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定した。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較する。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出した。
Figure 2016525078
実施例１１：標的関与の評価
標準の細胞培養条件下でＭＶ４−１１細胞及びＭＭ１.ｓ細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり５×１０６個の細胞を注入した。ＭＶ４−１１細胞及びＭＭ１.ｓ細胞の注入後のおよそ２８日目までに、平均約５００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における化合物をマウスに経口投与し、ＰＤ生体マーカーとしてのＢｃｌ２及びｃ−ｍｙｃの遺伝子発現の解析のために投与の後、３、６、１２、２４時間に腫瘍を採取した。
Figure 2016525078
実施例１２：ＭＭ１.ｓ細胞を用いた多発性骨髄腫異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内有効性
標準の細胞培養条件下でＭＭ１.ｓ細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢のＳＣＩＤベージュ系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり１０×１０６個の細胞を注入した。ＭＭ１.ｓ細胞注入後のおよそ２１日目までに、平均約１２０ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における１日２回及び／又は１日１回の２５〜９０ｍｇ／ｋｇの化合物をマウスに経口で投与した。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定した。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較した。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出した。
Figure 2016525078
実施例１３：マウスの内毒素血症モデルのアッセイの生体内有効性
致死未満量の内毒素（大腸菌の細菌性リポ多糖）を動物に投与し、分泌されるサイトカインの上昇によってモニターされる一般化された炎症反応を生成する。Ｔ＝４時間にてＣ５７／Ｂl６マウスに経口で７５ｍｇ／ｋｇ用量にて化合物を投与し、Ｔ＝０時間にて０．５ｍｇ／ｋｇ用量でのリポ多糖（ＬＰＳ）による腹腔内感作の３時間後のＩＬ−６及びＩＬ−１７及びＭＣＰ−１サイトカインにおける阻害を評価する。
実施例１４：ラットのコラーゲン誘導の関節炎における生体内有効性
ラットのコラーゲン誘導の関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである。コラーゲンの投与に続いてこのモデルは、パンヌス形成及び軽度から中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖と関連して測定可能な多関節の炎症、顕著な軟骨の破壊を作る。このモデルでは、試験の１日目と７日目にラットのメスＬｅｗｉｓ系統にコラーゲンを投与し、１１日目から１７日目まで化合物を投与した。疾患が確立された後に治療が投与されるモデルを用いて、試験化合物を審査して、関節炎ラットにおける炎症（足の腫脹を含む）、軟骨の破壊及び骨吸収を抑制する潜在力を評価した。
実施例１５：ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける生体内有効性
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）と多数の臨床的な及び組織病理的な特徴を共有するＣＮＳのＴ細胞が介在する自己免疫疾患である。ＥＡＥはＭＳの最も一般的に使用される動物モデルである。Ｔｈ１及びＴｈ１７系列双方のＴ細胞がＥＡＥを誘導することが示されている。Ｔｈ１及びＴｈ１７の分化に決定的である又はこれらのＴ細胞によって産生されるサイトカインＩＬ−２３、ＩＬ−６及びＩＬ−１７はＥＡＥの発症に決定的な及び非冗長の役割を担う。従って、これらのサイトカインの産生を標的とする薬剤はＭＳの治療にて治療上の潜在力を有する可能性がある。
式Ｉの化合物をＥＡＥマウスに投与して抗炎症活性を評価した。このモデルでは、ＥＡＥはメスＣ５７Ｂｌ／６マウスにおけるＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡの免疫及び百日咳毒素の注射によって誘導される。
実施例１６：外部ＭＯＧ刺激によって刺激された脾細胞及びリンパ球の培養に由来するＴ細胞の機能に対する生体外効果
ＭＯＧ／ＣＦＡによってマウスを免疫し、同時に１日２回の投薬計画にて化合物で１１日間処理した。鼠径リンパ節及び脾臓を採取し、リンパ球と脾細胞について培養を設定し、外部抗原（ＭＯＧ）で７２時間刺激した。サイトメトリービーズアレイアッセイを用いてこれらの培養の上清をＴｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ１７サイトカインについて分析した。
本明細書で開示される本明細書の考慮及び本開示の実践から本開示の他の実施形態が当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は例示のみとして見なされることが意図され、本開示の真の範囲及び精神は以下のクレームによって示される。

Claims (108)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016525078
     の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、
    式中、
    Ａは、式
    Figure 2016525078
     を有する５員環の単環式複素環であり、Ｂ環に融合されてＡ−Ｂ二環式の環を形成し；
    Ｂは６員環の炭素環又は複素環であり；
    Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
    Ｗ２はＣＲ２であり；
    Ｗ３及びＷ４はＣであり；
    Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
    Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素が前記Ｂ環に接続され；
    ＹはＯ及びＳから選択され；
    Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
    各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−３）から選択され；
    Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
    Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
    Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され、及び
    Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
    Ｄ１が炭素／炭素結合を介して前記Ｂ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
    前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
  2. 前記Ａ−Ｂ環が置換された又は非置換の
    Figure 2016525078
     である請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＡ：
    Figure 2016525078
     の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、
    式中、
    Ｗ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
    Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
    ＹはＯ及びＳから選択され；
    Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａから選択され；
    各Ｒａは独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−３）から選択され；
    Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−、これらの場合、Ｓはスルホキシド若しくはスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素が前記Ｂ環に接続され；
    Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）、から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基は５員環又は６員環の環に接続されて二環式の炭素環又は二環式の複素環を形成してもよく；
    Ｘが−ＮＨ−とは異なるのであれば、Ｒ３は水素であることができないという条件で、
    Ｒ３は、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択され；及び
    Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンであることができないという条件で、
    Ｄ１が炭素／炭素結合を介して前記Ｂ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択される、
    前記化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
  4. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016525078
     から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016525078
     から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016525078
     から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が
    Figure 2016525078
     から選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素及びメチルから選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  9. １以上の水素原子が重水素で置き換えられる請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｄ１が、
    Figure 2016525078
     から選択される５員環の単環式複素環から選択され、前記Ｄ１の環が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
    Figure 2016525078
     から選択される５員環の単環式複素環から選択され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）によって任意で置換され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）が１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｄ１が、酸素１つ及び窒素１つ又は２つを含有する５員環の単環式複素環から選択され、前記複素環が、炭素／炭素結合を介して分子の残りに接続され、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換される１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換される請求項１〜９又は１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｄ１が、１以上のＦ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換されてもよい１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｄ１が、１以上の水素、Ｆ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２によって任意で置換される重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）から独立して選択される１又は２の基によって任意で置換されるイソオキサゾールである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｄ１が、
    Figure 2016525078
     である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｚ１が−ＮＲａであり、Ｒａがメチルである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｚ２が酸素である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｗ１がＣＲ１である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｘが任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−から選択され、これらの場合、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、この場合、窒素は前記Ｂ環に接続される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｘが任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｘが存在しない請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｘが酸素である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３が水素である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒｘ及びＲｙがそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、及びアルコキシ（Ｃ１−５）から選択される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒｘ及びＲｙがそれぞれ独立して水素、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、及び重水素から選択される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、水素及びメトキシから選択される請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、水素、重水素、−ＮＨ２、及びメチルから選択される請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が水素である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、水素、−Ｂｒ、及び−ＮＨ２から選択される請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が水素である請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、５〜６員環の炭素環、５〜６員環の複素環、二環式の炭素環、及び二環式の複素環から選択される請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ３が、５〜６員環の複素環から選択される請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、１つ又は２つの窒素を含有する５〜６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３が、少なくとも１つの窒素を含有する６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016525078
     から選択され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、及びＣＮから独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016525078
     から選択される請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ３が、５〜６員環の複素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環から選択される請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ３が、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＭｅＯＣＨ２−、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、−ＳＯ２Ｍｅ、及びオキソから選択される基によって置換される請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３が、１以上のメチル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、Ｃｌ、ＣＮ、Ｆ、−ＮＨ２、アミド（−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＣＨ３、）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、−ＳＯ２Ｍｅ、及びオキソによって任意で置換される請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016525078
     から選択され、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、
    Figure 2016525078
     から選択される請求項４３に記載の化合物。
  45. −Ｘ−Ｒ３が−ＮＨアリールから選択される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ３がピリジルである請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016525078
     から選択され、
    Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    Ｘが、任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択され；
    Ｚ１が−ＮＲａであり；
    Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ナフチル、又はキノリルであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    又は、Ｘが−（ＮＨ）−であるならば、そのときＲ３は水素であってもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016525078
     から選択され、
    Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）シクロアミノ、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    Ｘが、任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択され；
    Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、-Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、ピリジル、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、フェニル、シクロヘキセン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ナフチル、若しくはキノリルであり、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは１以上の水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    又はＸが−（ＮＨ）−であるならば、そのときＲ３は水素であってもよい請求項３に記載の化合物。
  49. 前記Ａ−Ｂ二環式の環が
    Figure 2016525078
     に由来し、
    Ｄ１が、
    Figure 2016525078
     であり；
    Ｘが非存在であり；
    Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、−ＣＦ３から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール、ピラゾール、又はピリジルである請求項４８に記載の化合物。
  50. ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（３，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（３，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（２−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；及び
    ７−（シクロヘクス−１−エン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
    又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される式Ｉ又は式ＩＡの化合物。
  51. 請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
  52. 治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＢＥＴタンパク質の機能を阻害する方法。
  53. 治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＢＥＴタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。
  54. 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項５３に記載の方法。
  55. ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  56. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳから選択される請求項５５に記載の方法。
  57. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される請求項５５に記載の方法。
  58. ＢＥＴ阻害に感受性であるｍｙｃファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  59. 前記癌が、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される請求項５８に記載の方法。
  60. ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  61. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項６０に記載の方法。
  62. 癌遺伝子を調節するのにｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  63. 前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項６２に記載の方法。
  64. ＢＥＴ反応性遺伝子、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ及びｈＴＥＲＴの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  65. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項６４に記載の方法。
  66. ＢＥＴ阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  67. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＶ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌から選択される請求項６６に記載の方法。
  68. 請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記治療剤が、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１阻害剤（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ヤーボイイピリムマブ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）から選択される請求項６８に記載の方法。
  70. 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  71. 上方調節又はＡｐｏＡ−１の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  72. 前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である請求項７１に記載の方法。
  73. 代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  74. 前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項７３に記載の方法。
  75. ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  76. 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）から選択される請求項７５に記載の方法。
  77. ＨＩＶ感染の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。
  78. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  79. 男性避妊の方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  80. 請求項５２〜７９のいずれか１項に記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  81. ＢＥＴタンパク質の機能を阻害することによってＢＥＴに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  82. ＢＥＴタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  83. 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項８２に記載の使用。
  84. ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  85. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳから選択される請求項５４に記載の使用。
  86. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される請求項８４に記載の使用。
  87. ＢＥＴ阻害に感受性であるｍｙｃファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  88. 前記癌が、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される請求項８７に記載の使用。
  89. ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  90. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項８９に記載の使用。
  91. 癌遺伝子を調節するのにｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  92. 前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項９１に記載の使用。
  93. ＢＥＴ反応性遺伝子、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ及びｈＴＥＲＴの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  94. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項９３に記載の使用。
  95. ＢＥＴ阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  96. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＶ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌から選択される請求項９５に記載の使用。
  97. 請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項８１〜９６のいずれか１項に記載の使用。
  98. 前記治療剤が、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）から選択される請求項９７に記載の使用。
  99. 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  100. 上方調節又はＡｐｏＡ１の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  101. 前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である請求項１００に記載の使用。
  102. 代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  103. 前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項１０２に記載の使用。
  104. ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  105. 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）から選択される請求項１０４に記載の使用。
  106. ＨＩＶ感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  107. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
  108. 男性避妊のための治療上有効な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016522246A (ja) * 2013-06-21 2016-07-28 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
JP2016523259A (ja) * 2013-06-21 2016-08-08 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10500209B2 (en) 2013-07-31 2019-12-10 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
RS57733B1 (sr) 2013-03-15 2018-12-31 Plexxikon Inc Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP2913330A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
CA2946731C (en) 2014-04-23 2022-06-07 Incyte Corporation 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966452A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Samuel David Brown Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2016139361A1 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
GB201504689D0 (en) * 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2016305513A1 (en) 2015-08-11 2018-03-08 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
IL257340B2 (en) 2015-08-12 2023-10-01 Neomed Inst Converted benzaimidazoles, methods for their preparation and use as pharmaceuticals
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CN115806550A (zh) * 2015-11-25 2023-03-17 康威基内有限公司 双环bet布罗莫结构域抑制剂及其用途
CA3007168A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN107021963A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
MX2021012977A (es) * 2016-03-24 2022-10-03 Cothera Biosciences Inc Tratamiento del cáncer con tg02.
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109715625B (zh) 2016-06-20 2022-04-19 因赛特公司 Bet抑制剂的结晶固体形式
WO2018022802A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 University Of Southern California Selective bromodomain inhibition of fungal bdf1
GB201617627D0 (en) * 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617630D0 (en) * 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
US20180133212A1 (en) * 2016-11-03 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
CN107141282B (zh) * 2017-03-29 2019-11-05 重庆文理学院 一种苯并咪唑杂氮环丁酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
EP3632893A4 (en) * 2017-06-02 2020-12-09 Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co., Ltd. VINYLARE DERIVATIVE AND USE OF IT
GB201709456D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN107540616B (zh) * 2017-08-29 2020-07-31 河南大学 一种高对映选择性吡唑胺化合物的制备方法
DK3681885T3 (da) 2017-09-15 2024-04-15 Forma Therapeutics Inc Tetrahydro-imidazo-quinolinsammensætninger som cbp/p300-inhibitorer
JP2020536917A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節するための化合物の固体形態
GB201806320D0 (en) * 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
CN112513038B (zh) 2018-06-29 2023-01-10 福马疗法公司 抑制creb结合蛋白(cbp)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111484497B (zh) * 2019-01-25 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
US20220298135A1 (en) * 2019-08-06 2022-09-22 Domain Therapeutics 5-heteroaryl-pyridin-2-amine compounds as neuropeptide ff receptor antagonists
CN112341450B (zh) * 2019-08-09 2022-05-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341451B (zh) * 2019-08-09 2022-06-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
CN111303131B (zh) * 2020-03-19 2021-06-04 江苏慧聚药业有限公司 特戈拉赞(Tegoprazan)类似物及其合成方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AU2021320254A1 (en) 2020-08-07 2023-03-02 Athos Therapeutics, Inc. Small molecules for the treatment of autoimmune diseases and cancer
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2022078356A1 (zh) * 2020-10-15 2022-04-21 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳环类AhR抑制剂
WO2022159454A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Baylor College Of Medicine Bet subfamily inhibitors and methods using same
EP4284802A1 (en) * 2021-02-01 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
CN116496266A (zh) * 2022-07-08 2023-07-28 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN116425721B (zh) * 2022-12-19 2024-02-02 艾立康药业股份有限公司 作为mat2a抑制剂的双环类化合物
KR102638900B1 (ko) * 2023-01-27 2024-02-21 스마트바이오팜 주식회사 테고프라잔 중간체를 제조하는 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61207388A (ja) * 1985-03-08 1986-09-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト β‐ラクタム化合物
JP2004526727A (ja) * 2001-03-09 2004-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク ベンゾイミダゾール抗炎症化合物
JP2008169212A (ja) * 2007-01-11 2008-07-24 Millipore (Uk) Ltd ベンズイミダゾール化合物およびクロマトグラフリガンドとしてのその使用
JP2009517438A (ja) * 2005-12-01 2009-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｌ−ｃｐｔ１阻害剤としてのヘテロアリール置換されたピペリジン誘導体
JP2009528989A (ja) * 2006-02-17 2009-08-13 ファイザー・リミテッド Ｔｌｒ７変調剤としての３−デアザプリン誘導体
JP2012500260A (ja) * 2008-08-18 2012-01-05 イェール・ユニヴァーシティー Ｍｉｆモジュレーター
WO2012021382A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2014160873A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazolone derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014182929A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016522246A (ja) * 2013-06-21 2016-07-28 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
JP2016523259A (ja) * 2013-06-21 2016-08-08 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU1836357C (ru) 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
DE4224752A1 (de) 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5125961A (en) 1991-08-12 1992-06-30 Monsanto Company Substituted pyridine compounds
DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4408497A1 (de) 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU699272B2 (en) 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
PL183853B1 (pl) 1995-04-21 2002-07-31 Neurosearch As Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN1177831C (zh) 1998-12-04 2004-12-01 神经研究公司 作为离子通道调节剂的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
WO2001057019A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20120028912A1 (en) 2000-02-22 2012-02-02 J.David Gladstone Institute Methods of modulating bromodomains
CN1474652A (zh) 2000-10-27 2004-02-11 �ݶ�ũ�����޹�˾ 取代的4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-酮、1,2,4-三嗪-6-酮以及它们作为杀真菌剂和杀虫剂的应用
YU42703A (sh) * 2000-12-01 2006-03-03 Osi Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja specifična za dobijanje adenozinske a1,a2a i a3 receptore i njihove primene
US7148237B2 (en) 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
ATE367814T1 (de) 2001-03-15 2007-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrazinon-derivate
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
US7081454B2 (en) * 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
CZ20032615A3 (en) 2001-03-28 2004-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2003068857A1 (fr) 2002-02-15 2003-08-21 Bridgestone Corporation Composition de caoutchouc et pneumatique produit a partir de ladite composition
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US20040166137A1 (en) 2002-11-08 2004-08-26 Lackey John William Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR043063A1 (es) 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003902860A0 (en) 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
AU2004263190A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
WO2005080380A1 (en) 2004-02-03 2005-09-01 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2005075432A1 (ja) 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用
CN1285590C (zh) 2004-02-23 2006-11-22 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法
CA2559552A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
NZ551775A (en) 2004-06-01 2010-12-24 Univ Virginia Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
CA2578075A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2006210422B2 (en) 2005-02-04 2012-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitors of E1 activating enzymes
MX2007011234A (es) * 2005-03-14 2007-11-12 Transtech Pharma Inc Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa.
US7473669B2 (en) 2005-05-03 2009-01-06 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones, and their use as fungicides
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007040208A1 (ja) 2005-10-03 2007-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2009515997A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
CN101384593A (zh) * 2006-02-17 2009-03-11 辉瑞有限公司 用作tlr7调节剂的3-脱氮嘌呤衍生物
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
MX2008012875A (es) 2006-04-03 2008-10-13 Glaxo Group Ltd Derivados de azabiciclo [3.1.0] hexilo como moduladores de los receptores d3 de la dopamina.
WO2008054599A2 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
MX2009006312A (es) 2006-12-14 2009-08-07 Astellas Pharma Inc Compuestos de acido policiclico utiles como antagonistas crth2 y agentes antialergicos.
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
EP2167491A1 (en) * 2007-06-08 2010-03-31 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
KR20100023907A (ko) 2007-06-26 2010-03-04 사노피-아벤티스 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 구리 촉매화 합성
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009054790A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
EP2231185A4 (en) 2007-12-07 2012-06-27 Elan Pharm Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING LIQUID TUMORS
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMOR AGENT
TW200942537A (en) * 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009158258A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal dihydro oxo six-membered azinyl isoxazolines
US9540322B2 (en) * 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
EP3037421A3 (en) 2008-11-25 2016-11-30 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
PT2370413E (pt) 2008-12-08 2015-10-23 Arena Pharm Inc Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
CA2755095A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
AU2010224523B2 (en) 2009-03-18 2014-05-08 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
LT2421533T (lt) 2009-04-22 2018-12-27 Resverlogix Corp. Nauji priešuždegiminiai agentai
JP5466292B2 (ja) 2009-05-05 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソオキサゾール−ピリジン誘導体
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2779355C (en) 2009-11-05 2018-01-16 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
SI2496582T1 (sl) 2009-11-05 2016-04-29 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Benzodiazepinski inhibitor bromodomene
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ES2549502T3 (es) 2009-11-20 2015-10-28 Sk Chemicals Co., Ltd. Antagonistas de receptores de gonadoliberina, método de fabricación de los mismos, y composición farmacéutica que los contienen
EP2507231A1 (en) * 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
KR101165996B1 (ko) 2010-04-23 2012-07-18 주식회사 녹십자 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
MX362384B (es) 2010-05-14 2019-01-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para tratar neoplasias, enfermedades inflamatorias y otros trastornos.
JP2011246389A (ja) * 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
US8933096B2 (en) 2010-06-09 2015-01-13 Rugers, The State University of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011159926A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20130165426A1 (en) 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
KR101242572B1 (ko) 2010-10-12 2013-03-19 한국화학연구원 5-환 헤테로 아릴로 치환된 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
GB201018147D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Method of treatment
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
CN102731409A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2721031B1 (en) * 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP5878178B2 (ja) * 2011-09-30 2016-03-08 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
US9610251B2 (en) 2011-11-01 2017-04-04 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
EP2785710B1 (en) 2011-12-01 2017-09-20 ChemoCentryx, Inc. Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as ccr(4) antagonists
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CA2870931A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
EP2864336B1 (en) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2858983B1 (en) 2012-06-11 2018-04-18 UCB Biopharma SPRL Tnf-alpha modulating benzimidazoles
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AU2013311826A1 (en) 2012-09-05 2015-03-26 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress
US20150246888A1 (en) 2012-09-11 2015-09-03 Michael Johnson Enoyl reductase inhibitors with antibacterial activity
US9663533B2 (en) 2012-11-14 2017-05-30 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014095775A1 (de) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
EP2958923A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
EP2958922A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
CN105189488B (zh) 2013-02-27 2018-07-24 百时美施贵宝公司 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
MX2015012005A (es) 2013-03-11 2016-04-04 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominio.
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
US8980879B2 (en) 2013-03-11 2015-03-17 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EP2970276A1 (en) 2013-03-12 2016-01-20 AbbVie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone bromodomain inhibitors
BR112015022551A2 (pt) 2013-03-12 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de amido pirrol
KR20150135359A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 컨버진 엘엘씨 브로모도메인-함유 단백질의 억제를 위한 방법 및 조성물
KR101780784B1 (ko) 2013-03-14 2017-09-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 2,3-이치환된 1-아실-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 이의 브로모도메인 억제제로서의 용도
ES2654362T3 (es) 2013-03-14 2018-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopiridinas como inhibidores de bromodominio
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
RS57733B1 (sr) 2013-03-15 2018-12-31 Plexxikon Inc Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe
EP2968311A4 (en) 2013-03-15 2016-07-20 Epigenetix Inc OXAZOLO [5,4-C] CHINOLIN-2-ON COMPOUNDS AS BROMODOMENA INHIBITORS
US9102684B2 (en) 2013-03-27 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues
US9199988B2 (en) 2013-03-27 2015-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues
EP2996689A1 (en) 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP2792355A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
JP6388915B2 (ja) 2013-04-26 2018-09-12 ベイジーン，リミテッド 置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
JP6373978B2 (ja) 2013-05-27 2018-08-15 ノバルティス アーゲー イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
WO2014202578A1 (de) 2013-06-17 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
CA2918813A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet proteins and polo-like kinases
CN105611835A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 转录因子抑制剂及其用途
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
LT3071203T (lt) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahidrochinolino kompozicijos kaip bet bromodomeno inhibitoriai
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966452A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Samuel David Brown Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61207388A (ja) * 1985-03-08 1986-09-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト β‐ラクタム化合物
JP2004526727A (ja) * 2001-03-09 2004-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク ベンゾイミダゾール抗炎症化合物
JP2009517438A (ja) * 2005-12-01 2009-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｌ−ｃｐｔ１阻害剤としてのヘテロアリール置換されたピペリジン誘導体
JP2009528989A (ja) * 2006-02-17 2009-08-13 ファイザー・リミテッド Ｔｌｒ７変調剤としての３−デアザプリン誘導体
JP2008169212A (ja) * 2007-01-11 2008-07-24 Millipore (Uk) Ltd ベンズイミダゾール化合物およびクロマトグラフリガンドとしてのその使用
JP2012500260A (ja) * 2008-08-18 2012-01-05 イェール・ユニヴァーシティー Ｍｉｆモジュレーター
WO2012021382A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2014160873A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazolone derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014182929A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016522246A (ja) * 2013-06-21 2016-07-28 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
JP2016523259A (ja) * 2013-06-21 2016-08-08 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAY, DUNCAN ET AL: "The design and synthesis of 5- and 6-isoxazolylbenzimidazoles as selective inhibitors of the BET bro", MEDCHEMCOMM, vol. 4, no. 1, JPN6018019928, 13 August 2012 (2012-08-13), pages 140 - 144, ISSN: 0004039160 *
HEWINGS, D. S. ET AL: "3,5-Dimethylisoxazoles Act As Acetyl-lysine-mimetic Bromodomain Ligands", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, no. 19, JPN6018029580, 18 August 2011 (2011-08-18), pages 6761 - 6770, XP002689396, ISSN: 0004039161, DOI: 10.1021/jm200640v *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016522246A (ja) * 2013-06-21 2016-07-28 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
JP2016523259A (ja) * 2013-06-21 2016-08-08 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
US10226451B2 (en) 2013-06-21 2019-03-12 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP2019052178A (ja) * 2013-06-21 2019-04-04 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
US10363257B2 (en) 2013-06-21 2019-07-30 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10772892B2 (en) 2013-06-21 2020-09-15 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US11026926B2 (en) 2013-06-21 2021-06-08 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US11446306B2 (en) 2013-06-21 2022-09-20 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10500209B2 (en) 2013-07-31 2019-12-10 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains

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