JP2016522246A - ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ブロモドメインに結合することによるＢＥＴタンパク質の機能の阻害に有用である置換された二環式化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに治療法における前記化合物及び組成物の使用に関する。

Description

本出願は、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１３年６月２１日に出願されたＵＳ６１／８３７，８３０及び２０１３年１２月４日に出願されたＵＳ６１／９１１，６６８の優先権を主張する。
本発明は、新規の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びブロモドメインとエクストラ末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質に関連する疾患及び状態の予防及び治療におけるそれらの使用を提供する。ヒストンの翻訳後修飾（ＰＴＭ）は真核細胞の遺伝子発現及びクロマチン構成の調節に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンのアセチル化はヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって調節されるＰＴＭである。非特許文献１。ＨＤＡＣ及びＨＡＴの小分子阻害剤は癌の治療法として現在研究されている。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５。ヒストンのアセチル化は、ブロモドメインを介してアセチル化されたリジンに直接結合するタンパク質複合体を動員することによって遺伝子発現を調節する。非特許文献６。そのようなファミリーの１つであるブロモドメインとエクストラ末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４及びＢｒｄＴを含み、そのそれぞれが、非特許文献７によって概説されたようにアセチル化されたリジンに独立して結合することができる２つのブロモドメインを直列で含有する。
ブロモドメインの阻害を介してＢＥＴタンパク質の相互作用を妨害することは、細胞周期の制御、炎症性サイトカインの発現、ウイルスの転写、造血系の分化、インスリンの転写及び脂質生成の調節不全を特徴とする疾患に関連することが多い転写プログラムの変化を生じる。非特許文献８。ＢＥＴ阻害剤は、全身性の又は組織の炎症、感染又は低酸素に対する炎症性の応答、細胞の活性化及び増殖、脂質の代謝、線維症及びウイルス感染の予防や治療に関連する疾患又は状態に治療に有用であると考えられる。非特許文献８；非特許文献９。
慢性であり、消耗性であることが多い自己免疫疾患は、自身の細胞、組織及び臓器を攻撃するように生体を導く調節不全の免疫応答の結果である。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、及びＩＬ−１７を含む炎症誘発性サイトカインは自己免疫疾患で過剰発現される。ＩＬ−１７の発現はＴｈ１７細胞として知られるＴ細胞サブセットを定義し、それは部分的にはＩＬ−６によって分化させられ、自己免疫疾患の病原性帰結の多くを生じる。従って、ＩＬ−６／Ｔｈ１７の軸は自己免疫疾患の治療法における重要な、潜在的に新薬の開発につながるような標的を表す。非特許文献１０。ＢＥＴ阻害剤は抗炎症性特性及び免疫調節性特性を有すると予想される。非特許文献８；非特許文献９。ＢＥＴ阻害剤は、活性化された免疫細胞におけるＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６のような炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる能力を含む試験管内での広いスペクトルの抗炎症性効果を有することが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３。これらの抗炎症性効果のメカニズムには、ＩＬ−６を含む、ＮＦ-κＢが調節する炎症誘発性サイトカインのＢｒｄ４による同時活性化のＢＥＴ阻害剤による崩壊及び／又はサイトカインプロモータからのＢＥＴタンパク質の置き換えが関与し得る。非特許文献１２；非特許文献１４；非特許文献１５。加えて、Ｂｒｄ４はＴ細胞系列の分化に関与するので、ＢＥＴ阻害剤はＴ細胞分化の特異的なプログラムを特徴とする炎症性の障害において有用であり得る。非特許文献１６。
ＢＥＴ阻害の抗炎症効果及び免疫調節効果は生体内でも確認されている。ＢＥＴ阻害剤が、マウスにおいて内毒素性敗血症又は細菌性敗血症が誘導する死及び盲腸結紮の穿刺が誘導する死を防いだということは、敗血症及び急性炎症性障害におけるＢＥＴ阻害剤の有用性を示唆している。非特許文献１２。ＢＥＴ阻害剤は、部分的にはＮＦ−κＢとのＢｒｄ４の相互作用の阻害を介して、ＨＩＶに関連する腎症の動物モデルであるＨＩＶ−１トランスジェニックマウスにおける炎症及び腎損傷を改善することが示されている。非特許文献１４。自己免疫疾患におけるＢＥＴ阻害の有用性は多発性硬化症のマウスモデルで実証されたが、その際、ＢＥＴ阻害は部分的にはＩＬ−６及びＩＬ−１７の阻害を介して疾患の臨床兆候の解消を生じた。非特許文献１７．これらの結果は、ＢＥＴ阻害剤による処理が試験管内での自己免疫誘発性のＴｈ１及びＴｈ１７サブセットへのＴ細胞の分化を阻害し、さらに炎症誘発性のＴｈ１細胞による疾患の誘導を解消することが示された類似のマウスモデルにて支持された。非特許文献１８。
ＢＥＴ阻害剤は、種々の慢性自己免疫性の炎症性状態の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、１以上の本発明の化合物又は１以上のそれら化合物を含む医薬組成物を投与することによって自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物及び方法を用いて治療され得る自己免疫性及び炎症性の疾患、障害及び症状の例には、炎症性の骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎（非特許文献１４）、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎（非特許文献９）、シェーグレン病、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺病（自己免疫性多腺症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症（非特許文献１８）、強皮症、血管炎、自己免疫性の溶血性及び血小板減少の状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジゾン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病（非特許文献８）、敗血症ショック（非特許文献１４）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献９）、関節リウマチ（非特許文献１９）、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、ブドウ膜炎、ドライアイ病、強皮症、菌状息肉腫及びグレーブス病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＥＴ阻害剤は多種多様の急性炎症性状態の治療で有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、臓器が関与する血管炎、たとえば、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、及びタカヤス関節炎を含むが、これらに限定されない炎症性状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、たとえば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック（非特許文献１２）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒性ショック症候群、急性肺損傷、成人呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、及び、たとえば、インフルエンザ、帯状疱疹、単純性ヘルペス及びコロナウイルスのようなウイルス感染に関連したＳＩＲＳのような、しかし、これらに限定されない、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対する炎症性の応答を含む疾患又は状態の予防及び治療に有用であり得る。非特許文献８。従って、本発明の態様の１つは、本明細書で記載される細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びその毒素による感染に対するこれらの炎症性の応答を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
癌は、調節不全となった細胞増殖が原因で生じる疾患の群である。治療方法は、細胞の複製を阻害することによって又は癌細胞の分化若しくは細胞死を誘導することによって癌細胞の数を減らすことを目的とするが、さらに有効な治療剤に対する未だ重要な満たされない医学的ニーズがある。癌細胞は、細胞の増殖及び代謝を変える遺伝的な変化及びエピジェネティックな変化を蓄積し、細胞増殖を促進し、細胞死又はアポトーシスへの耐性を高める。これらの変化の一部には、腫瘍抑制遺伝子の不活化、癌遺伝子の活性化、及びヒストンのＰＴＭの脱調節を含むクロマチン構造の調節の修飾が挙げられる。非特許文献２０。
本発明の態様の１つは、ＢＥＴタンパク質の異常な転座又は過剰発現から生じる癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する（たとえば、ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＮＭＣ）（非特許文献２１）及びＢ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（非特許文献２２）。ＮＭＣ腫瘍細胞の増殖は、Ｂｒｄ４又はＢｒｄ３遺伝子のｎｕｔｌｉｎ１遺伝子への転座によって推進される。非特許文献２３。ＢＥＴ阻害は、稀ではあるが、致死性の癌の形態であるＮＭＣのマウス異種移植モデルにて強力な抗腫瘍活性を実証している。本開示は、ｃ−ｍｙｃ、ＭＹＣＮ及びＬ−ｍｙｃを含む癌タンパク質のｍｙｃファミリーのメンバーに依存する癌を含むが、これらに限定されないヒトの癌を治療する方法を提供する。非特許文献２４。これらの癌には、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び悪性ヒト髄芽腫が挙げられる。非特許文献２４。ｃ−ｍｙｃが過剰発現される癌はＢＥＴタンパク質の阻害に特に感受性であってもよく；ｃ−ｍｙｃの活性化を有する腫瘍のＢＥＴ阻害剤による治療は、ｃ−ｍｙｃの転写の不活化を介した腫瘍の退行を生じたことが示されている。非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９。
本発明の実施形態には、ＢＥＴタンパク質及びｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）に頼って癌遺伝子を調節するヒトの癌（非特許文献３０）及びＢｃｌ２、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）（非特許文献３１）又はヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）を阻害することによりアポトーシス又は老化を誘導することによって治療することができる癌を治療するための方法が含まれる。非特許文献２６；非特許文献３２。
ＢＥＴ阻害剤は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病（非特許文献３１；非特許文献２７；非特許文献２９）、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、異型奇形腫様横紋筋様腫瘍、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（非特許文献２８）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（非特許文献２２）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫（非特許文献２７）、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、頚部癌、直腸結腸癌、ドゴー病、線維形成性小丸細胞腫瘍、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連のＴ細胞リンパ腫、食道癌、胎児封入奇形、繊維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、脳神経膠芽腫、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、男女性胚細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頚部の癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（非特許文献２７）、慢性リンパ性白血病、肝臓癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、乳腺の髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽細胞腫、黒色腫（非特許文献３３）、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミューラー管混合腫瘍、混合系列白血病（非特許文献３１）、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫（非特許文献２６）、筋肉組織の腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、ＮＵＴ正中線癌（非特許文献２３）、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆体Ｔリンパ芽性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙イボ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽頭癌、尿膜管癌、尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、イボ状癌、視経路膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない癌の治療にて有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、そのような癌の治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害の治療に有用であり得る。非特許文献３４。従って、本発明の態様の１つはそのような良性の増殖性及び線維性の障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
循環器疾患（ＣＶＤ）は米国では死亡率及び病的状態の主要な原因である。非特許文献３５。ＣＶＤの根底にある原因であるアテローム性動脈硬化症は、脂質異常症及び炎症を特徴とする多因子的な疾患である。ＢＥＴ阻害剤は、前述の抗炎症効果と同様にＨＤＬの主要な構成成分であるＡｐｏＡ−Ｉの転写を高める能力のために、アテローム性動脈硬化症及び関連する状態にて有効であると予想される。非特許文献１１；非特許文献３６。従って、本発明の態様の１つは、アテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＡｐｏＡ−Ｉの上方調節はアテローム性動脈硬化症及びＣＶＤの治療における有用な戦略であると見なされる。非特許文献３７。ＢＥＴ阻害剤はＡｐｏＡ−Ｉの転写及びタンパク質発現を高めることが示されている。非特許文献１１；非特許文献３６。ＢＥＴ阻害剤がＢＥＴタンパク質に直接結合し、ＡｐｏＡ−１プロモータにてアセチル化されたヒストンへのその結合を阻害するということは、ＡｐｏＡ−Ｉプロモータ上でのＢＥＴタンパク質抑制複合体の存在を示唆しており、それはＢＥＴ阻害剤によって機能的に崩壊させられ得ることも示されている。当然、ＢＥＴ阻害剤は、ＡｐｏＡ−１及びＨＤＬの調節を介して、たとえば、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症（非特許文献３７）のような脂質代謝の障害、及びアルツハイマー病及び他の神経性障害の治療に有用であり得るということになる。非特許文献３８。従って、本発明の態様の１つは、ＡｐｏＡ−１の上方調節によって循環器疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＥＴ阻害剤は、たとえば、心筋梗塞、心臓発作、急性冠動脈症候群（非特許文献９）、腎再潅流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス処置、高血圧症、肺、腎臓、肝臓、消化管又は末梢四肢の塞栓症のような、しかし、これらに限定されない虚血性再潅流傷害に関連する状態の予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明の態様の１つは、虚血性再潅流傷害に関連する本明細書で記載される状態の予防及び治療のための化合物、組成物及び方法を提供する。
肥満に関連する炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性及び他の代謝性障害の顕著な特徴である。非特許文献８；非特許文献１９。炎症を阻害するＢＥＴ阻害剤の能力に一致して、マウスにおけるＢｒｄ２の遺伝子破壊は炎症を取り除き、肥満誘導のインスリン抵抗性から動物を保護する。非特許文献３９。Ｂｒｄ２はＰＰＡＲγと相互作用し、その転写機能を妨害することが示されている。試験管内でのＢｒｄ２のノックダウンは脂質形成を制御するものを含むＰＰＡＲγが調節するネットワークの転写を促進する。非特許文献４０。加えて、Ｂｒｄ２は膵臓のβ細胞にて高度に発現され、増殖及びインスリンの転写を制御する。非特許文献３９。総合すれば、炎症及び代謝に対するＢＥＴ阻害剤の合わせた効果はインスリン抵抗性を低下させ、前糖尿病及びＩＩ型糖尿病の人々と同様に他の代謝性合併症の患者の治療に有用であり得る。非特許文献８。従って、本発明の態様の１つは、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない代謝性障害の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供する。
宿主にコードされたＢＥＴタンパク質はウイルスプロモータの転写の活性化及び抑制に重要であることが示されている。Ｂｒｄ４はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＥ２タンパク質と相互作用し、Ｅ２標的遺伝子のＥ２が介在する転写を可能にする。非特許文献４１。同様に、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３及びＢｒｄ４はすべて、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によってコードされる潜在性核抗原１（ＬＡＮＡ１）に結合し、ＫＳＨＶが感染した細胞のＬＡＮＡ１依存性の増殖を促進する。非特許文献４２。ＢＥＴ阻害剤が、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）ウイルスＣプロモータへの転写伸長複合体ｐＴＥＦｂのＢｒｄ４が介在する動員を阻害するということは、ＥＢＶが関連する悪性腫瘍についての治療価値を示唆している。非特許文献４３。また、ＢＥＴ阻害剤が潜在的なＴ細胞感染及び潜在的な単球感染のモデルにてＨＩＶを再活性化したということは、相補性の抗レトロウイルス療法によるウイルス撲滅を可能にする可能性がある。非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６；非特許文献４７。
ＢＥＴ阻害剤は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（非特許文献８）、アデノウイルス、ポックスウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを含むが、これらに限定されないエピソームに基づくＤＮＡウイルスの予防及び治療に有用であり得る。従って、本発明はまた、本明細書で記載されるエピソームに基づくＤＮＡウイルス感染の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法も提供する。
一部の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患はエピジェネティックな過程における障害を特徴とする。Ｂｒｄ２のハプロ不全はニューロンの欠損及び癲癇に関連している。非特許文献４８。種々のブロモドメイン含有タンパク質におけるＳＮＰは、統合失調症及び双極性障害を含む精神障害にも関連している。非特許文献９。加えて、ＡｐｏＡ−Ｉの転写を高めるＢＥＴ阻害剤の能力は、高いＡｐｏＡ−Ｉとアルツハイマー病や他の神経障害との間での示唆された関係を考慮してアルツハイマー病の治療法でＢＥＴ阻害剤を有用にし得る。非特許文献３８。従って、本発明の態様の１つは、そのようなＣＮＳの疾患及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
ＢＲＤＴは、精子形成の間でのクロマチンのリモデリングに必須であるＢＥＴタンパク質ファミリーの精巣特異的なメンバーである。非特許文献４９；非特許文献５０。ＢＥＴ阻害剤によるＢＲＤＴの遺伝子枯渇又はアセチル化ヒストンとのＢＲＤＴの相互作用の阻害はマウスにて避妊効果を生じたが、それは小分子のＢＥＴ阻害剤を使用した場合、可逆的だった。非特許文献５１；非特許文献５２。これらのデータは、男性避妊に対する新規で有効なアプローチとしてのＢＥＴ阻害剤の潜在的な有用性を示唆異している。従って、本発明の別の態様は、男性避妊のための化合物、組成物及び方法を提供する。
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）は循環器疾患で重要な役割を担う。非特許文献５３。ＭＣＰ−１はその走化性活性によって動脈内腔から内皮細胞下の空間への単球の動員を調節し、その際、それらはマクロファージ泡沫細胞に発達し、アテローム性動脈硬化性プラークに発達することができる脂肪線条の形成を開始する。非特許文献５４。ＭＣＰ−１（及びその同族受容体ＣＣＲ２）のアテローム性動脈硬化の発症における決定的な役割は、脂質異常症の背景での種々のトランスジェニック及びノックアウトのマウスモデルで調べられている。非特許文献５５；非特許文献５６；非特許文献５７；非特許文献５８。これらの報告は、ＭＣＰ−１のシグナル伝達の解消が動脈壁へのマクロファージ浸潤の低下及びアテローム性動脈硬化病変の発生の低下を生じることを明らかにしている。
ヒトにおけるＭＣＰ−１と循環器疾患との間の関連性は確立している。非特許文献５３。ヒトのアテローム性動脈硬化プラークでは、ＭＣＰ−１及びその受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、及び浸潤している単球／マクロファージによって過剰発現される。非特許文献５９。さらに、高い循環レベルのＭＣＰ−１はほとんどの循環器疾患のリスク因子、冠状アテローム性動脈硬化負荷の測定値、及び冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の発生と正に相関する。非特許文献６０。最高レベルのＭＣＰ−１のＣＨＤ患者は急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を持つものである。非特許文献６１。ＣＨＤに関連する根底にある炎症にて役割を担うことに加えて、ＭＣＰ−１はプラーク破裂、虚血／再潅流傷害、再狭窄及び心臓移植拒絶に関与することが示されている。非特許文献５３。
ＭＣＰ−１はまた、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む自己免疫疾患と関連する組織炎症も促進する。ＭＣＰ−１は、ＲＡにおける関節へのマクロファージ及びリンパ球の浸潤にて役割を担い、ＲＡ患者の滑液にて過剰発現される。非特許文献６２。ＲＡの動物モデルにおけるＭＣＰ−１及びＭＣＰ−１シグナル伝達の遮断は、ＲＡに関連するマクロファージの蓄積及び炎症誘発性サイトカインの発現に対するＭＣＰ−１の重要性も示している。非特許文献６３；非特許文献６４；非特許文献６５；６５．非特許文献６６。
脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血液におけるＭＣＰ−１の過剰発現は、ヒトにおける慢性の及び急性のＭＳにも関連している。非特許文献６７。ＭＣＰ−１は疾患の進行の間に脳において種々の細胞型によって過剰発現され、ＭＳに関連する組織の損傷に介在するマクロファージ及びリンパ球の浸潤に寄与する。ヒトのＭＳに類似するモデルである実験的脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおけるＭＣＰ−１又はＣＣＰ２の遺伝子枯渇は、主としてＣＮＳへのマクロファージの浸潤の低下のために疾患への耐性を生じる。非特許文献６８；非特許文献６９。
Ｐｅｓｅｒｉｃｏ，Ａ．及びＣ．Ｓｉｍｏｎｅ，"Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＨＡＴ／ＨＤＡＣ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｂａｌａｎｃｅ，"Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１：３７１８３２（２０１１） Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｉ．及びＨ．Ｍａｔｓｕｂａｒａ，"Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ"Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ，４０（９）：８０９−１５（２０１０） Ｖｅｒｎａｒｅｃｃｉ，Ｓ．，Ｆ．Ｔｏｓｉ，及びＰ．Ｆｉｌｅｔｉｃｉ，"Ｔｕｎｉｎｇ ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｗｉｔｈ ＨＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ"Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，５（２）：１０５−１１（２０１０） Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｋ．，ら，"Ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｙｌ−ＣｏＡ−ｂａｓｅｄ ＨＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｌｏｃｋ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｅｍｏ− ａｎｄ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ，"Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，８（１７）：２７７９−８８（２００９） Ａｒｉｆ，Ｍ．，ら，"Ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｙｓｉｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，"Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７９９（１０−１２）：７０２−１６（２０１０） Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｒ．及びＭ．Ｍ．Ｚｈｏｕ，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．１２（５）：６５９−６５（２００９） Ｗｕ，Ｓ．Ｙ．及びＣ．Ｍ．Ｃｈｉａｎｇ，"Ｔｈｅ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｄａｐｔｏｒ Ｂｒｄ４ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２（１８）：１３１４１−５（２００７） Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，"ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，"Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２） Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，及びＫ．Ｌｅｅ，"Ｐｌａｃｅ ｙｏｕｒ ＢＥＴｓ：ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（３）：１４６−５３（２０１２） Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．及びＴ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，"ＩＬ−６： ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７ ｂａｌａｎｃｅ，"Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０（７）：１８３０−５（２０１０） Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，ら，"Ｆｒｏｍ ＡｐｏＡ１ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１，"Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６３−７（２０１２） Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ら，"Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，"Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０） Ｓｅａｌ，Ｊ．，ら，"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ），"Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６８−７２（２０１２） Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ら，"Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ＢＲＤ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２） Ｚｈｏｕ，Ｍ．，ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ９ ａｔ ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ２９，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（２）：１０３６−４４（２００９） Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｓ．，ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ４（ＢＲＤ４）Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ Ｓｅｒｉｎｅ ２ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ Ｔ Ｃｅｌｌｓ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２） Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ，Ｓ．Ｍ．ら，"Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＶＸ−２９７ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１） Ｂａｎｄｕｋｗａｌａ，Ｈ．Ｓ．ら，"Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４＋ Ｔ−ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ ＢＥＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｃ−Ｍｙｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９（３６）：１４５３２−７（２０１２） Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，"Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ.１０（５５）：４８９−９９（２０１０） Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，"Ｃｕｒｉｎｇ‘ｉｎｃｕｒａｂｌｅ’ｃａｎｃｅｒ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．１（６）：４７７−８０（２０１１）；Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．ら，"Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ"Ｎａｔｕｒｅ，４７６（７３６０）：２９８−３０３（２０１１） Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃ．Ａ．，"ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０３（１）：１６−２０（２０１０） Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら，"Ｅ ｍｕ−ＢＲＤ２ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，"Ｂｌｏｏｄ，１０３（４）：１４７５−８４（２００４） Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ら，"Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０） Ｖｉｔａ，Ｍ．及びＭ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，"Ｔｈｅ Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ，"Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ，１６（４）：３１８−３０（２００６） Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１．４７８（７３７０）：ｐ．５２９−３３ Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，"Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０） Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．ら，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＹＣ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１） Ｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｓ ｂｏｔｈ ｃ−Ｍｙｃ ａｎｄ ＩＬ７Ｒ ｉｎ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，"Ｂｌｏｏｄ，１２０（１４）：２８４３−５２（２０１２） Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．ら．，"ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｂｒｄ４ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，"Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１） Ｗａｎｇ，Ｓ．及びＰ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，"Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ９：ａ ｋｅｙ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，"Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２９（６）：３０２−１３（２００８） Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，"Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１） Ｒｕｄｅｎ，Ｍ．及びＮ．Ｐｕｒｉ，"Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．（２０１２） Ｍｉｇｕｅｌ Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら，"ＢＲＤ４ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１（２０１２） Ｔａｎｇ，Ｘら，"Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｄ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，"．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｉｎ ｐｒｅｓｓ（２０１３） Ｒｏｇｅｒ，Ｖ．Ｌ．ら，"Ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ−−２０１２ ｕｐｄａｔｅ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，"Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２５（１）：ｅ２−ｅ２２０（２０１２） Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．ら，"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１１）：３８２７−３８（２０１１） Ｄｅｇｏｍａ，Ｅ．Ｍ．及びＤ．Ｊ．Ｒａｄｅｒ，"Ｎｏｖｅｌ ＨＤＬ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，"Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８（５）：２６６−７７（２０１１） Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．ら，"Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，"Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．５１（４）：５５５−５７３（２０１０） Ｗａｎｇ，Ｆ．ら，"Ｂｒｄ２ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｖｅｒｅ ｏｂｅｓｉｔｙ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２５（１）：７１−８３（２０１０） Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．ら，"Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，"ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８４（１５）：３２６０−８（２０１０） Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．ら，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｅ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（９）：４１２７−３９（２００９） Ｙｏｕ，Ｊ．ら，"Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｏｎ ｈｏｓｔ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，"Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０（１８）：８９０９−１９（２００６） Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｒ．Ｄ．ら，"ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｓｔａｌｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｐＴＥＦｂ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ，"ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１） Ｚｈｕ，Ｊ．ら，"Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ−１ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤ４，"Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．（２０１２） Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｃ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１，"Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（２０１２） Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，"ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２） Ｌｉ，Ｚ．ら，"Ｔｈｅ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＱ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＨＩＶ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ Ｂｒｄ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｔ−ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２０１２） Ｖｅｌｉｓｅｋ，Ｌ．ら，"ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ａｓ ａｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＢＲＤ２ ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，"ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（８）：ｅ２３６５６（２０１１） Ｇａｕｃｈｅｒ，Ｊ．ら，"Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｔａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍａｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｂｙ Ｂｒｄｔ，"ＥＭＢＯ Ｊ．３１（１９）：３８０９−２０（２０１２） Ｓｈａｎｇ，Ｅ．ら，"Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｂｒｄｔ， ａ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｓｕｂ−ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１３４（１９）：３５０７−１５（２００７） Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら，"Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤＴ ｆｏｒ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，"Ｃｅｌｌ，１５０（４）：６７３−６８４（２０１２） Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら，"Ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤＴ ｆｏｒｍｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ３’−ＵＴＲ ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｕｎｄ ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０（１５）：７１６２−７５（２０１２） Ｎｉｕ，Ｊ．及びＰ．Ｅ．Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，"Ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＣＰ−１ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ）１１７（３）：９５−１０９（２００９） Ｄａｗｓｏｎ，Ｊ．ら，"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：３５−４８（２００３） Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．ら，"Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＣＲ２−／− ｍｉｃｅ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｎａｔｕｒｅ，３９４（６６９６）：８９４−７（１９９８） Ｇｏｓｌｉｎｇ，Ｊ．ら，"ＭＣＰ−１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ ｈｕｍａｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３（６）：７７３−８（１９９９） Ｇｕ，Ｌ．ら，"Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ，"Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２（２）：２７５−８１ （１９９８） Ａｉｅｌｌｏ，Ｒ．Ｊ．ら，"Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ，"Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９（６）：１５１８−２５（１９９９） Ｎｅｌｋｅｎ，Ｎ．Ａ．ら，"Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ ｐｌａｑｕｅｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８（４）：１１２１−７（１９９１） Ｄｅｏ，Ｒ．ら，"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１， ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ， ａｎｄ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，"Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４４（９）：１８１２−８（２００４） ｄｅ Ｌｅｍｏｓ，Ｊ．Ａ．ら，"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，"Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０７（５）：６９０−５（２００３） Ｋｏｃｈ，Ａ．Ｅ．ら，"Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０（３）：７７２−９（１９９２） Ｂｒｏｄｍｅｒｋｅｌ，Ｃ．Ｍ．ら，"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｒｏｄｅｎｔ−ａｃｔｉｖｅ ＣＣＲ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＩＮＣＢ３３４４，"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５（８）：５３７０−８（２００５） Ｂｒｕｈｌ，Ｈ．ら，"Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＣＲ２＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ，"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（２）：８９０−８（２００４） Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．ら，"Ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＭＣＰ−１） ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＲＬ−ｌｐｒ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６（１）：１３１−７（１９９７） Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．ら，"Ｐｏｓｔ−ｏｎｓｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ，"Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ４３（１）：３９−４２（２００４） Ｍａｈａｄ，Ｄ．Ｊ．及びＲ．Ｍ．Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＣＰ−１ （ＣＣＬ２） ａｎｄ ＣＣＲ２ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ（ＥＡＥ），"Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５（１）：２３−３２（２００３） Ｆｉｆｅ，Ｂ．Ｔ．ら，"ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２（６）：８９９−９０５（２０００） Ｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｒ．ら，"Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｌｏｃａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ １ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，"Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（６）：７１３−２６（２００１）
前臨床のデータは、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２の小分子及び大分子の阻害剤が炎症性及び自己免疫の適応にて治療剤としての潜在力を有することを示唆している。従って、本発明の態様の１つは、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２に関連する循環器の状態、炎症性の状態及び自己免疫性の状態を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。
従って、本発明は、ブロモドメインに結合することによってＢＥＴタンパク質の機能を阻害するのに有用である化合物、これら化合物の１以上を含む医薬組成物、及び癌、自己免疫疾患及び循環器疾患を含むが、これらに限定されない疾患及び状態の治療及び予防におけるこれら化合物又は組成物の使用を提供する。
本発明の化合物は式Ｉ：
Figure 2016522246
 によって定義され、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であり、
式中、
Ａは、Ｂ環に縮合してＡ−Ｂ二環式の環を形成する５又は６員環の単環式炭素環又は単環式複素環から選択され；
Ｂは、６員環の炭素環又は複素環であり；
Ｗ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｗ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｗ３及びＷ４が双方とも窒素であることはできないという条件でＷ３及びＷ４は独立してＮ、ＣＨ及びＣから選択され；
Ｗ１及びＷ２は互いに同一であってもよく又は異なってもよく；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−ＣＮから選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−Ｏ−、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ−、−Ｎ（ＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−から選択され、その際、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基が５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され；
Ｄ１は、炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、
ただし、Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、
ただし、Ａが、置換された又は非置換の
Figure 2016522246
 ではないということを条件とし、
ただし、Ａが、置換された又は非置換の
Figure 2016522246
 であるならば、Ｗ１及びＷ２はＮではないことを条件とする。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2016522246
 の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外し、
式中、
Ｗ１ａは、Ｎ及びＣＲ１ａから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ２ａは独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
Ｙは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａ１から選択され；
各Ｒａ１は独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−５）（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル）から選択され；
Ｘａは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘａＲｙａ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘａＲｙａＮＨ−、−ＯＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＯ−、−ＳＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＳ−から選択され、Ｓはスルホキシド又はスルホン又は−ＮＨＣ（Ｏ）−に酸化されてもよく、窒素はＢ環に接続され；
Ｒｘａ及びＲｙａはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘａ、Ｒｙａ及びＲ１ａから選択される２つの置換基は５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、
ただし、Ｘａが−ＮＨ−とは異なるならば、Ｒ３ａは水素であることができないこと、及び、
Ｄ１ａが炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、
ただし、Ｄ１ａが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は２０１４年６月２０日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」というＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０４３３８３号にて開示される化合物を除外する。
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、１以上の薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、治療法にて、特にブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療にて使用するための、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、又はブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患又は状態の治療のための薬物の製造において式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物が提供される。
定義
本明細書で使用されるとき、以下の用語、語句及び記号は一般に、それらが使用される文脈が別様に示す場合を除いて、以下で述べられる意味を有するように意図される。以下の略語及び用語は全体を通して指示された意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「循環器疾患」はＢＥＴの阻害が介在する心臓及び循環系の疾患、障害及び状態を指す。コレステロール又は脂質に関連する障害を含む例となる循環器疾患には、急性冠動脈症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、鬱血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠状動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂肪異常症、異常リポタンパク血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症、家族性複合型脂質異常症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血性再潅流傷害、虚血性心疾患、心臓虚血、メタボリックシンドローム、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再潅流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、卒中、血栓性障害、一過性虚血性発作、並びにアルツハイマー病、肥満、糖尿病、症候群Ｘ、性的不能、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患に関連するリポタンパク質の異常が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「炎症性疾患」は、ＢＥＴの阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる炎症性疾患には、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期及び慢性の固形臓器拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性大腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管障害、眼の炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血性再潅流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症及び小動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「癌」はＢＥＴ阻害が介在する疾患、障害及び状態を指す。例となる癌には、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」は、治療、観察又は実験の目的である又は目的であるであろう哺乳類のような動物を指す。本明細書で記載される方法はヒトの治療法及び獣医学応用の双方に有用であり得る。一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害、又はその少なくとも１つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、患者によって必ずしも認識できない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、身体的に、たとえば、認識できる症状の安定化、又は生理的に、たとえば、身体パラメータの安定化、又はその双方で、疾患又は障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。たとえば、コレステロール障害を治療することは血中コレステロールレベルを低下させることを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「予防」又は「予防すること」は所与の疾患又は障害をもたらすリスクの軽減を指す。
２つの文字又は記号の間ではないダッシュ「−」は置換基の連結の点を指し示すのに使用される。たとえば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して連結される。
「任意の」又は「任意で」によって、その後に記載される事象又は状況が起きてもよく又は起きなくてもよく、記載は事象が起きる例及び事象が起きない例を含むことを意味する。たとえば、「任意で置換されるアリール」は以下で定義されるような「アリール」及び「置換されたアリール」の双方を包含する。１以上の置換基を含有する基に関して、そのような基は、立体的に実現困難である、合成上実現可能ではない、及び／又は本質的に不安定である置換又は置換パターンを導入するようには意図されないことが当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、定比の又は非定比の量の水が結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと本明細書で呼ばれる２〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、及び４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたアルキル基を指す（−Ｏ−アルキル）。「アルコキシ」基には、酸素に連結されたアルケニル基（「アルケニルオキシ」）又は酸素に連結されたアルキニル基（「アルキニルオキシ」）も含まれる。例となるアルコキシ基には、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと本明細書で呼ばれる１〜８の炭素原子のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を伴った基が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアルコキシ基にはメトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと本明細書で呼ばれる１〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルと本明細書で呼ばれる２〜８の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基のような、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例となる例となるアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル及び４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミド」は本明細書で使用されるとき、形態−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ又はＲｃを介して別の基に連結することができる。アミドは環状であってもよく、たとえば、Ｒｂ及びＲｃは連結されて、５員環又は６員環の環のような３〜８員環の環を形成してもよい。用語「アミド」は、たとえば、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸及びそれらの環状型のような基を包含する。用語「アミド」はまたカルボキシ基に連結されたアミド基、たとえば、−アミド−ＣＯＯＨ又は−アミド−ＣＯＯＮａのような塩、カルボキシ基に連結されたアミノ基（たとえば、−アミノ−ＣＯＯＨ又は−アミノ−ＣＯＯＮａのような塩）も包含する。
用語「アミン」又は「アミノ」は本明細書で使用されるとき、形態−ＮＲｄＲｅ又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−を指し、式中、Ｒｄ及びＲｅは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは窒素を介して親分子基に連結することができる。アミノはまた環状であってもよく、たとえば、Ｒｄ及びＲｅの２つが一緒に又はＮと共に連結されて３〜１２員環の環（たとえば、モルフォリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。用語アミノはまた任意のアミノ基の相当する四級アンモニウム塩も含む。例となるアミノ基には、アルキルアミノ基が挙げられ、その際、Ｒｄ又はＲｅの少なくとも一方がアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル又はアミノによって任意で置換され得る。
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、モノ−、ジ−又は他の多重炭素環の芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される１以上の環に任意で縮合することができる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換することができる。例となるアリール基には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルと同様に、５,６,７,８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合カルボン酸部分が挙げられるが、これらに限定されない。例となるアリール基には、「（Ｃ６）アリール」と本明細書で呼ばれる、環が６の炭素原子を含む単環式の芳香族環系が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（たとえば、−アリール−アルキル−）を指す。例となるアリールアルキルには、「（Ｃ６）アリールアルキル」と本明細書で呼ばれる、環が６の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルバメート」は本明細書で使用されるとき、形態ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉを指し、その際、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及び水素から選択される。例となるカルバメートには、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート（たとえば、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つがアリール又はヘテロアリール、たとえば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」は本明細書で使用されるとき、アリール基又はシクロアルキル基を指す。
用語「カルボキシ」は本明細書で使用されるとき、−ＣＯＯＨ又はその相当するカルボン酸塩（たとえば、ＣＯＯＮａ）を指す。用語カルボキシには、「カルボキシカルボニル」、たとえば、カルボニル基に連結されたカルボキシ基、たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａのような塩も含まれる。
用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、−ＣＮを指す。
用語「シクロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素に連結されたシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、シクロアルカンに由来する、３〜１２の炭素、又は「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と本明細書で呼ばれる、３〜８の炭素の飽和又は不飽和の環状、二環式又は架橋二環式の炭化水素基を指す。例となるシクロアルキルには、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン及びシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。シクロアルキル基は、飽和又は不飽和の他のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロシクリル基に縮合することができる。
用語「ジカルボン酸」は本明細書で使用されるとき、飽和及び不飽和の炭化水素ジカルボン酸及びその塩のような少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基を指す。例とナウジカルボン酸にはアルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンによって置換され得る。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）（−）−リンゴ酸、（＋）（−）−酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸にはさらに、たとえば、無水物、イミド、ヒドラジド（たとえば、無水コハク酸及びスクシンイミド）のようなカルボン酸誘導体が含まれる。
用語「エステル」は構造Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−又は−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、その際、Ｏは水素に結合せず、Ｒｊ及びＲｋは独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。Ｒｋは水素であることができるが、Ｒｊは水素であることができない。エステルは環状であってもよく、たとえば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、又はＲｊとＲｋは連結されて３〜１２員環の環を形成し得る。例となるエステルには、Ｒｊ又はＲｋの少なくとも一方が、たとえば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−のようなアルキルであるアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるエステルには、アリールエステル、又はたとえば、Ｒｊ又はＲｋの少なくとも一方が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンのようなヘテロアリール基であるヘテロアリールエステル、たとえば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例となるエステルには、酸素が親分子と結合する構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも挙げられる。例となる逆エステルには、スクシネート、Ｄ−アルギニネート、Ｌ−アルギニネート、Ｌ−リジネート及びＤ−リジネートが挙げられる。エステルには無水カルボン酸及び酸ハロゲン化合物も含まれる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用されるとき、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた１以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基又はアルキニル基も包含する。
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、１以上のヘテロ原子、たとえば、１〜３の窒素、酸素及びイオウのようなヘテロ原子を含有する単環式、二環式又は多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリールはまた非芳香族環にも縮合することができる。ヘテロアリール基の説明に役立つ例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例となるヘテロアリール基には、環が２〜５の炭素原子と１〜３のヘテロ原子を含み、「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる単環式芳香族環が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」は本明細書で使用されるとき、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の環を指す。複素環は芳香族（ヘテロアリール）であることができ、又は非芳香族であることができる。複素環はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。複素環には、上記複素環の環のいずれかがアリール、シクロアルキル及び複素環から独立して選択される１又は２の環に縮合される二環式、三環式及び四環式の基も含まれる。例となる複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は本明細書で使用されるとき、−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用されるとき、アルキル基に連結されたヒドロキシを指す。
用語「ヒドロキシアリール」は本明細書で使用されるとき、アリール基に連結されたヒドロキシを指す。
用語「ケトン」は本明細書で使用されるとき、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（たとえば、アセチル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又はＲｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、Ｒｎ又はＲｏを介して別の基に連結することができる。Ｒｎ又はＲｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールであることができ、又はＲｎ又はＲｏは連結されて３〜１２員環の環を形成することができる。
用語「モノエステル」は本明細書で使用されるとき、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、カルボン酸の他方が遊離のカルボン酸又はカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「フェニル」は本明細書で使用されるとき、６員環の炭素環芳香族の環を指す。フェニル基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環に縮合することができる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１以上の置換基で置換することができる。
用語「チオアルキル」は本明細書で使用されるとき、イオウに連結されたアルキル基を指す（−Ｓ−アルキル）。
「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アルコキシ」基、「アミノ」基及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド及びＮから選択される少なくとも１つの基によって任意で置換し、又は中断し、又は分岐させることができる。置換基を分岐させて置換された又は非置換の複素環又はシクロアルキルを形成してもよい。
本明細書で使用されるとき、任意で置換された置換基上での好適な置換は、本開示の化合物又はそれを調製するのに有用な中間体の合成上又は薬学上の有用性を無効にしない基を指す。好適な置換の例には、Ｃ１−８アルキル、アルケニル又はアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、又は−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、たとえば、−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、たとえば、−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）及び−ＣＯ２（Ｃ６アリール）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本開示の化合物の安定性及び薬学上や合成上の活性に基づいて好適な置換を容易に選択することができる。
用語「薬学上許容可能なキャリア」は本明細書で使用されるとき、医薬投与に適合する任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を指す。薬学上活性のある物質のためのそのような媒体及び剤の使用は当該技術で周知である。組成物はまた補完的な、追加の又は向上した治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
用語「薬学上許容可能な組成物」は本明細書で使用されるとき、１以上の薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
用語「薬学上許容可能なプロドラッグ」は本明細書で使用されるとき、健全な医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒト及び低級動物の組織との接触での使用に好適であり、理に適った利益／リスクの比に釣り合う、可能であれば本開示の化合物の両性イオン形態と同様に、意図される使用に有効である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。議論は、双方とも参照によって本明細書に組み入れられるＨｉｇｕｃｈｉら，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻，及びｉｎ Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．編． Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて提供されている。
用語「薬学上許容可能な塩」は本組成物で使用される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本組成物に含まれる化合物は種々の無機酸及び有機酸との多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学上許容可能な酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含むが、これらに限定されない非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学上許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて種々のアミノ酸との薬学上許容可能な塩を形成し得る。本来酸性である、本組成物に含まれる化合物は、種々の薬学上許容可能なカチオンとの塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
本開示の化合物は１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有し得るので、たとえば、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」は本明細書で使用されるとき、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーすべてから成る。これらの化合物は、立体異性を持ち得る炭素原子のまわりの置換基の構成に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって指名され得る。本開示はこれらの化合物の種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含する。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は命名法にて「（±）」で指名され得るが、技量のある熟練者は構造が暗にキラル中心を示し得ることを認識するであろう。
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又は立体異性のある中心を含有する市販の出発物質から合成で調製することができ、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤への連結、得られるジアステレオマー混合物の再環化又はクロマトグラフィによる分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性のある分割剤を採用する塩形成、又は（３）キラルクロマトグラフィカラムにおける光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、たとえば、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体として化合物を結晶化すること、又はキラル溶媒にて化合物を結晶化することのような周知の方法によってその構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬及び触媒からも得ることができる。
幾何異性体も本開示の化合物に存在することができる。本開示は、炭素／炭素二重結合の周辺での置換基の配置又は炭素環の周辺での置換基の配置の結果生じる種々の幾何異性体及びそれらの混合物を包含する。炭素／炭素二重結合の周辺での置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」構成で存在するとして指名されるが、その際、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に特定されない限り、二重結合を描く構造はＥ異性体及びＺ異性体の双方を包含する。
炭素／炭素二重結合の周辺の置換基は代わりに「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、その際、「シス」は二重結合の同じ側における置換基を表し、「トランス」は二重結合の互いに反対側における置換基を表す。炭素環の周辺の置換基の配置は「シス」又は「トランス」として指名される。用語「シス」は環の面の同じ側における置換基を表し、用語「トランス」は環の面の互いに反対側における置換基を表す。置換基が環の面の同側と反対側の双方に配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と指名される。
本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してもよく、双方の互変異性体形態は一方のみの互変異性体構造が描かれるとしても本開示の範囲によって包含されるように意図される。
本発明は、化合物の構造が式Ｉによって定義される化合物、
Figure 2016522246
 及びそれらの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物の１以上を含む医薬組成物を提供し、
式中、
Ａは、Ｂ環に縮合してＡ−Ｂ二環式の環を形成する５又は６員環の単環式炭素環又は単環式複素環から選択され；
Ｂは、６員環の炭素環又は複素環であり；
Ｗ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｗ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｗ３及びＷ４が双方とも窒素であることができないという条件でＷ３及びＷ４は独立してＮ、ＣＨ及びＣから選択され；
Ｗ１及びＷ２は互いに同一であってもよく又は異なってもよく；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−ＣＮから選択され；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−Ｏ−、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ−、−Ｎ（ＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−から選択され、その際、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基が５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され；
Ｄ１は、炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、
ただし、Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、
ただし、Ａが、置換された又は非置換の
Figure 2016522246
 ではないということを条件とし、
ただし、Ａが、置換された又は非置換の
Figure 2016522246
 であるならば、Ｗ１及びＷ２はＮではないということを条件とし、且つ
式Ｉは式ＩＩの化合物
Figure 2016522246
 又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外するということを条件とし、
式中、
Ｗ１ａは、Ｎ及びＣＲ１ａから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ２ａは独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
Ｙは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａ１から選択され；
各Ｒａ１は独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−５）（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル）から選択され；
Ｘａは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘａＲｙａ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘａＲｙａＮＨ−、−ＯＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＯ−、−ＳＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＳ−から選択され、Ｓはスルホキシド又はスルホン又は−ＮＨＣ（Ｏ）−に酸化されてもよく、窒素はＢ環に接続され；
Ｒｘａ及びＲｙａはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘａ、Ｒｙａ及びＲ１ａから選択される２つの置換基は５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、
ただし、Ｘａが−ＮＨ−とは異なるならば、Ｒ３ａは水素であることができないこと、及び、
Ｄ１ａが炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、
ただし、Ｄ１ａが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの他の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、いずれかの環がＡ環又はＢ環であってもよく、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの他の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＰｒ、−ＮＨｉＰｒ、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＰｒ、−ＮＨｉＰｒ、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される基によって置換される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 である。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環の水素の１以上は重水素で置き換えられる。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は重水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は重水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）によって任意で置換され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）は任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、酸素１つと１又は２の窒素を含有する５員環の単環式複素環から選択され、その際、該複素環は炭素／炭素結合を介して分子の残りに連結され、１以上の重水素、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって置換されてもよいアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換されたイソオキサゾールである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｄ１は、１以上の重水素、任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって置換されてもよいアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）から独立して選択される１又は２の基によって任意で置換されたイソオキサゾールである。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｄ１は
Figure 2016522246
 である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｗ１はＣＲ１である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｗ２はＣＲ２である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｗ３及びＷ４はＣである。
式Ｉの他の実施形態では、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方は窒素である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｗ３及びＷ４のいずれかが窒素である。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、
Figure 2016522246
 であり、式中、
Ｒｆは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒｆは水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒｆは水素、重水素、アミノ（たとえば、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＣＦ３、及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒｆは水素、重水素、
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒｆは水素、重水素、
Figure 2016522246
 から選択される。
式Ｉの他の実施形態では、Ｘは任意で存在し、存在するならば、−Ｏ−、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ−、−Ｎ（ＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−から選択され、その際、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ３は水素である。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、及びアルコキシ（Ｃ１−５）から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、及び重水素から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、重水素、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ、及びＲ１から選択される２つの置換基は５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｘは存在しない。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ１は水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ２は水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、及び−ＮＨ２から選択される。
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ３は５〜６員環の炭素環及び複素環から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は５〜６員環の複素環から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環のような１又は２の窒素を含有する５〜６員環の複素環から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環のような少なくとも１つの窒素を含有する６員環の複素環から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環のような５〜６員環の炭素環から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
Figure 2016522246
 から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの他の実施形態では、−Ｘ−Ｒ３は−ＮＨアリールから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３はピリジルである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択され、
Ｄ１は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、又は−ＮＨ２から選択され、且つＲ３は非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択され、
Ｄ１は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、又は−ＮＨ２から選択され、且つＲ３は非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
Figure 2016522246
 から選択され、
Ｄ１は
Figure 2016522246
 であり；
Ｘは非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの特定の実施形態では、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物におけるＡ−Ｂ−Ｄ１の系は、
Figure 2016522246
 から選択され、
その際、Ａ−Ｂ二環式の環は、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよく、
Ｘは非存在であり；
Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される、たとえば、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい。
式Ｉの一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
４，４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
４，４’−（キナゾリン−２，４−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
４，４’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３，５−ジメチル−４−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６，７−ジメトキシＮ−フェニルキナゾリン−４−アミン；
６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
３，５−ジメチル−４−（６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン；
３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（１Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３，５−ジメチル−４−（４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
１−（２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
４，４’−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−アミン；
４，４’−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，４’−（２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−７−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，４’−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソニコチノニトリル；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
Ｎ−（２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
４−（４−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，３−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２−アミン；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチル安息香酸；
４，４’−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（２−エトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４，４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
４，４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール；
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（イソキノリン−８−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（５−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
４−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
４−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン；
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペリジン−２−オン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
３，５−ジメチル−４−（７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（７−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４，６−ビス（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−メチル−４，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
４−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３−メチルイソチアゾール）；
４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
２−メチル−４，６−ビス（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
４−（４−（２−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エタノール；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジフェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
４−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
（Ｅ）−３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（キノキサリン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，６−ジ（フラン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
２−メチル−４，６−ジ（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４，６−ビス（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５，５’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（２，４−ジメチルチアゾール）；
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４−（４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルベンゾニトリル；
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）モルフォリン；
３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチル安息香酸；
４，４’−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−メチルモルフォリン；
４−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルホニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（２−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
（３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
３−アミノ−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
４，４’−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
３，５−ジメチル−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）イソオキサゾール；
４，４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；及び
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される。
本発明の別の態様は、ブロモドメインに結合することによってＢＥＴタンパク質の機能を阻害する方法、及び治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類（たとえば、ヒト）における疾患及び状態の治療及び予防におけるその使用を提供する。
一実施形態では、ＩＬ−６及びＩＬ−１７の転写に対する試験管内でのＢＥＴ阻害剤の強力な効果の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７が疾患に関与するとされている炎症性障害のための治療剤として使用され得る。ＩＬ−６及びＩＬ−１７の顕著な役割の故に、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物の投与によるＢＥＴ阻害の治療上の使用に以下の自己免疫疾患が適する：:急性散在性脳脊髄炎（Ｉｓｈｉｚｕ，Ｔ．ら，“ＣＳＦ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ.１７５（１−２）：５２−８（２００６））、無ガンマグロブリン血症（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｍ．Ｅ．ら，”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ａｆｔｅｒ Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ Ａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２（５）：９６７−７４（２０１２））、アレルギー性疾患（ＭｃＫｉｎｌｅｙ，Ｌ．ら，“ＴＨ１７ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｔｅｒｏｉｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（６）：４０８９−９７（２００８））、強直性脊椎炎（Ｔａｙｌａｎ，Ａ．ら，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ａｘｉｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．３２（８）：２５１１−５（２０１２））、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎（Ｉｔｏ，Ｙ．ら，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２６（１）：７２−９（１９９５））、抗リン脂質症候群（Ｓｏｌｔｅｓｚ，Ｐ．ら，“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ）４７（１１）：１６２８−３４（２００８））、自己免疫性再生不良性貧血（Ｇｕ，Ｙ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−１７ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ＩＬ−８，ＩＬ−６ ａｎｄ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｉｎ ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎａｅｍｉａ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１４２（１）：１０９−１４（２００８））、自己免疫性肝炎（Ｚｈａｏ，Ｌ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，６（４）：ｅ１８９０９（２０１１））、自己免疫性内耳疾患（Ｇｌｏｄｄｅｋ，Ｂ．ら，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ ｈｅａｒｉｎｇ ｌｏｓｓ，”Ａｄｖ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．５９：７５−８３（２００２））、自己免疫性心筋炎（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら，“ＩＬ−６−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｈ１７ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ，”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．９１（４）：６４０−８（２０１１））、自己免疫性膵炎（Ｎｉ，Ｊ．ら，”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｃｕｔｅ Ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，（２０１２））、自己免疫性網膜症（Ｈｏｈｋｉ，Ｓ．ら，“Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔｈ１７ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．９１（２）：１６２−７０（２０１０））、自己免疫性血小板減少性紫斑病（Ｍａ，Ｄ．ら，“Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ（ＩＬ−１７，ＴＧＦ−ｂｅｔａ，ＩＬ−６）ａｎｄ Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＦＮ−ｇａｍｍａ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ，”Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７（１１）：８９９−９０４（２００８））、ベーチェット病（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．ら，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ＩＬ−６ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ）４８（４）：３４７−５４（２００９））、水疱性類天疱瘡（Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｌ．，Ｐ．ら，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ，”Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ，１０（２）：１２３−３４（１９９９））、キャッスルマン病（Ｅｌ−Ｏｓｔａ，Ｈ．Ｅ．及びＲ．Ｋｕｒｚｒｏｃｋ，“Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１６（４）：４９７−５１１（２０１１））、セリアック病（Ｌａｈｄｅｎｐｅｒａ，Ａ．Ｉ．ら，“Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７（２）：２２６−３４（２０１２））、チャーグ・ストラウス症候群（Ｆｕｊｉｏｋａ，Ａ．ら，“Ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｆｒｏｍ ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２５（３）：１７１−７（１９９８））、クローン病（Ｈｏｌｔｔａ，Ｖ．ら，“ＩＬ−２３／ＩＬ−１７ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｓ ａ ｈａｌｌｍａｒｋ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１４（９）：１１７５−８４（２００８））、コーガン症候群（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，“Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａ ｃａｓｅ ｏｆ Ｃｏｇａｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｏｒｔｉｔｉｓ，”Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０１２））、ドライアイ症候群（Ｄｅ Ｐａｉｖａ，Ｃ．Ｓ．ら，“ＩＬ−１７ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｃｏｒｎｅａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ，”Ｍｕｃｏｓａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（３）：２４３−５３（２００９））、本態性混合型クリオグロブリン血症（Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ，Ａ．ら，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ｍｉｘｅｄ ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０（１２）：３８４１−７（２００９））、皮膚筋炎（Ｃｈｅｖｒｅｌ，Ｇ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＩＬ−１ ｂｅｔａ ｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ： ａｒｇｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、デビック病（Ｌｉｎｈａｒｅｓ，Ｕ．Ｃ．ら，“Ｔｈｅ Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ａｎｄ ＩＬ−２１ ｂｙ ＣＤ４（＋） Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｓ Ｄｉｒｅｃｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ Ｏｐｔｉｃａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１２））、脳炎（Ｋｙｂｕｒｚ，Ｄ．及びＭ．Ｃｏｒｒ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｉｎｄｕｃｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｕｐｏｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（３）：２８３−５（２０１１））、好酸球性食道炎（Ｄｉａｓ，Ｐ．Ｍ．及びＧ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７／ＩＬ−１７ ｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．（２０１２））、好酸球性筋膜炎（Ｄｉａｓ，Ｐ．Ｍ．及びＧ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７／ＩＬ−１７ ｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．（２０１２））、結節性紅斑（Ｋａｈａｗｉｔａ，Ｉ．Ｐ．及びＤ．Ｎ．Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，“Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｎｏｄｏｓｕｍ ｌｅｐｒｏｓｕｍ，”Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．１０２（４）：３２９−３７（２００８））、巨細胞性動脈炎（Ｄｅｎｇ，Ｊ．ら，“Ｔｈ１７ ａｎｄ Ｔｈ１ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２１（７）：９０６−１５（２０１０））、糸球体腎炎（Ｏｏｉ，Ｊ．Ｄ．ら，“Ｒｅｖｉｅｗ： Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ： ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｌｔｏｎ），１５（５）：５１３−２１（２０１０））、グッドパスチャー症候群（Ｉｔｏ，Ｙ．ら，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２６（１）：７２−９（１９９５））、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）（Ｎａｋａｈａｍａ，Ｈ．ら，“Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏ
ｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ，”Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３２（２）：１８９−９２ （１９９３））、グレーブス病（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｅ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ Ｇｒａｖｅｓ’ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，”Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２５０（１０）：１５２１−６（２０１２））、ギラン.バレー症候群（Ｌｕ，Ｍ．Ｏ．及びＪ．Ｚｈｕ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５８（４）：５３３−４８（２０１１））、ハシモト甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ，Ｎ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｔｈ１７ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５（２）：９５３−６２（２００９））、溶血性貧血（Ｘｕ，Ｌ．ら，“Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ，”Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０１２））、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（Ｊｅｎ，Ｈ．Ｙ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ，”Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（８）：８６２−８（２０１１））、ＩｇＡ腎症（Ｌｉｎ，Ｆ．Ｊ．ら，“Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，”Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２（３）：２２１−９（２０１２））、封入体筋炎（Ｂａｒｏｎ，Ｐ．ら，“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｙｏｂｌａｓｔｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｂｅｔａ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＩＢＭ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５７（９）：１５６１−５（２００１））、Ｉ型糖尿病（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２））、間質性膀胱炎（Ｌａｍａｌｅ，Ｌ．Ｍ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６， ｈｉｓｔａｍｉｎｅ， ａｎｄ メチルｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｙｓｔｉｔｉｓ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ，６８（４）：７０２−６（２００６））、カワサキ病（Ｊｉａ，Ｓ．ら，“Ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １７／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ Ｋａｗａｓａｋｉ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２（１）：１３１−７（２０１０））、白血球破砕性血管炎（Ｍｉｎ，Ｃ．Ｋ.ら，“Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｅｕｃｏｃｌａｓｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ（ＬＶ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｍｙｅｌｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔ； ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．７６（３）：２６５−８（２００６））、扁平苔癬（Ｒｈｏｄｕｓ，Ｎ．Ｌ．ら，“Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓａｌｉｖａ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ（ｅｒｏｓｉｖｅ）ｏｒａｌ ｌｉｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ ｗｉｔｈ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，”Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．１２（２）：１１２−６（２００６））、ループス（ＳＬＥ）（Ｍｏｋ，Ｍ．Ｙ．ら，“Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７ （ＩＬ−１７）ａｎｄ ＩＬ−２３ ｔｏ Ｔｈ１／Ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３７（１０）：２０４６−５２（２０１０））、微視的多発性血管炎（Ｍｕｌｌｅｒ Ｋｏｂｏｌｄ，Ａ．Ｃ．ら，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１７（４）：４３３−４０（１９９９））、多発性硬化症（Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈ，Ｆ．及びＭｉｒｓｈａｆｉｅｙ，Ａ．，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌ， ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７４（１）：１−１３（２０１１））、重症筋無力症（Ａｒｉｃｈａ，Ｒ．ら，“Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｆ ＩＬ−６ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ，”Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．３６（２）：１３５−４１（２０１１））、筋炎（Ｃｈｅｖｒｅｌ，Ｇ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＩＬ−１ ｂｅｔａ ｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ：ａｒｇｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、視神経炎（Ｉｃｏｚ，Ｓ．ら，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＩＬ−６ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−４ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（１）：７１−５（２０１０））、天疱瘡（Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｂｌｅｓ，Ｅ．ら，“ＴＮＦａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｉｓｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４０（３）：１８５−８（２００１））、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｋａｌｌｅｎ，Ｋ．Ｊ．ら，“Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ＩＬ−６ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ： ｗｈｅｒｅ ｄｏ ｗｅ ｓｔａｎｄ ａｎｄ ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ ｏｐｔｉｏｎｓ？”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，８（９）：１３２７−４９（１９９９））、結節性多発動脈炎（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｔ．ら，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ，”Ａｃｔａ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９２（３）：３２２−３（２０１２））、原発性胆汁性肝硬変（Ｈａｒａｄａ，Ｋ．ら，“Ｐｅｒｉｄｕｃｔａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７（２）：２６１−７０（２００９））、乾癬（Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ，Ｓ．ら，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩＬ−１７Ｆ ｖｉａ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，”Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３０２（７）：４９９−５０５（２０１０））、乾癬性関節炎（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ら，ＩＬ−１７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，３５９（１−２）：４１９−２９（２０１２））、壊疽性膿皮症（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｔ．ら，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６， ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８，ａｎｄ ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ−ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｐｈｅｒｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｙｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ ａｎｄ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０４（９）：２３６３−４（２００９））、再発性多発性軟骨炎（Ｋａｗａｉ，Ｍ．ら，“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ ｔｗｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），４８（３）：３１８−９（２００９））、関節リウマチ（Ａｓｈ，Ｚ．及びＰ．Ｅｍｅｒｙ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ.，１２（９）：１２７７−８９（２０１２））、サルコイドーシス（Ｂｅｌｌｉ，Ｆ．ら，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓｓａｙ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３（２）：６１−６７（２０００））、強皮症（Ｒａｄｓｔａｋｅ，Ｔ．Ｒ．ら，“Ｔｈｅ ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ Ｔｈ１７ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＳＳｃ）ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦｂｅｔａ ａｎｄ ＩＦＮｇａｍｍａ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ ＳＳｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，４（６）：ｅ５９０３（２００９））、シェーグレン症候群（Ｋａｔｓｉｆｉｓ，Ｇ．Ｅ．ら，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ａｎｄ ｌｉｎｋｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７５（３）：１１６７−７７（２００９））、タカヤス動脈炎（Ｓｕｎ，Ｙ．ら，“ＭＭＰ−９ ａｎｄ ＩＬ−６ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｉｎｔ.Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１５６（２）：２３６−８（２０１２））、横断性脊髄炎（Ｇｒａｂｅｒ，Ｊ．Ｊ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１
７ ｉｎ ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９６（１−２）：１２４−３２（２００８））、潰瘍性大腸炎（Ｍｕｄｔｅｒ，Ｊ．及びＭ．Ｆ．Ｎｅｕｒａｔｈ，“Ｉｌ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１３（８）：１０１６−２３（２００７））、ブドウ膜炎（Ｈａｒｕｔａ，Ｈ．ら， “Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｔｈ１７ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｉｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｈ１ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ，”Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５２（６）：３２６４−７１（２０１１））及び白斑（Ｂａｓｓｉｏｕｎｙ，Ｄ．Ａ．及びＯ．Ｓｈａｋｅｒ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｖｉｔｉｌｉｇｏ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３６（３）：２９２−７，１１５．（２０１１））。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物；それらの化合物の１以上を含む組成物；及びこれらの疾患を治療するためにそれらの化合物又は組成物を使用する方法が含まれる。
ＩＬ−６、ＭＣＰ−１及びＩＬ−１７を含む炎症誘発性サイトカインの高い発現を特徴とする急性及び慢性の（非自己免疫性の）炎症性疾患も治療上のＢＥＴの阻害に適している。それらには、副鼻腔炎（Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｄ．Ｔ及びＳ．Ｅ．Ｋｏｕｎｔａｋｉｓ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，”Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１１５（４）：６８４−６（２００５））、肺炎（Ｂｅｓｎａｒｄ，Ａ．Ｇ．ら，“Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ＩＬ−１−Ｔｈ１７ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４（１）：３−１０（２０１２））、骨髄炎（Ｙｏｓｈｉｉ，Ｔ．ら，“Ｌｏｃａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，−４，−６ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１９（２）：５９−６５：２００２）、胃炎（Ｂａｙｒａｋｔａｒｏｇｌｕ，Ｔ．ら．，“Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ， ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ ａｒｅ ｎｏｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｄｙｓｐｅｐｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ，”Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．１３（１）：２５−８（２００４））、腸炎（Ｍｉｔｓｕｙａｍａ，Ｋ．ら，“ＳＴＡＴ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ ｔｒａｎｓ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｌｅｉｔｉｓ ｉｎ ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ ｍｉｃｅ，”Ｇｕｔ，５５（９）：１２６３−９．（２００６））、歯肉炎（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｂ．ら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１ ａｎｄ ＩＬ−１７ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７５（１）：３７−４３（２００４））、虫垂炎（Ｌａｔｉｆｉ，Ｓ．Ｑ．ら，“Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｉｎ ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ ｓｅｐｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ，”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．３９（１０）：１５４８−５２（２００４））、過敏性大腸症候群（Ｏｒｔｉｚ−Ｌｕｃａｓ，Ｍ．ら，“Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｍｍｕｎｅ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ． Ｐａｒｔ ｔｗｏ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ｅｎｆｅｒｍ．Ｄｉｇ．１０２（１２）：７１１−７（２０１０））、組織移植拒絶（Ｋａｐｐｅｌ，Ｌ．Ｗ．ら，“ＩＬ−１７ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ＣＤ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｌｏｏｄ，１１３（４）：９４５−５２（２００９））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｔｒａｖｅｓ，Ｓ．Ｌ．及びＬ．Ｅ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８（５）：４１６−２６（２００８））、敗血症ショック（毒性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症等）（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．ら，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））、変形性関節症（Ｃｈｅｎ，Ｌ．ら，“ＩＬ−１７ＲＡ ａｐｔａｍｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，１９（６）：７１１−８（２０１１））、急性痛風（Ｕｒａｎｏ，Ｗ．ら，“Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２９（９）：１９５０−３（２００２））、急性肺損傷（Ｔｒａｖｅｓ，Ｓ．Ｌ．及びＬ．Ｅ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８（５）：４１６−２６（２００８））、急性腎不全（Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｅ．Ｍ．ら，“Ｐｌａｓｍａ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６５（４）：１３５７−６５（２００４））、火傷（Ｐａｑｕｅｔ，Ｐ．及びＧ．Ｅ．Ｐｉｅｒａｒｄ，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｋｉｎ，”Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９（４）：３０８−１７（１９９６））、ヘルクスハイマー反応（Ｋａｐｌａｎｓｋｉ，Ｇ．ら，“Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｑ ｆｅｖｅｒ ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ：ｅｌｅｖａｔｅｄ ＴＮＦａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ，”Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．３７（１）：８３−４（１９９８））及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳ（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物；それらの化合物の１以上を含む医薬組成物；及びこれらの疾患を治療するためにそれらの化合物又は組成物を使用する方法が含まれる。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに使用され得る。ＲＡ及びＭＳの前臨床モデルにおけるＢＥＴ阻害剤の有用性について強力な独自のデータが存在する。Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ，Ｓ．Ｍら，“Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＶＸ−２９７ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１）。ＲＡ及びＭＳは双方ともＩＬ−６及びＩＬ−１７の炎症性経路の調節異常を特徴とする（Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．及びＴ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，“ＩＬ−６：ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７ ｂａｌａｎｃｅ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０（７）：１８３０−５（２０１０））ので、ＢＥＴの阻害に特に感受性である。別の実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、敗血症及び関連する疾患を治療するのに使用され得る。ＢＥＴ阻害は、公開された（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．ら，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））及び独自のデータの双方における前臨床モデルにてＩＬ−６の発現を阻害することによって部分的に敗血症の発生を阻害することが示されている。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、癌を治療するのに使用され得る。ｃ−ｍｙｃ又は他のｍｙｃファミリーの癌タンパク質（ＭＹＣＮ、Ｌ−ｍｙｃ）の過剰発現、転座、増幅又は再構成を有する癌はＢＥＴ阻害に特に感受性である。Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０）；Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．ら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＹＣ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１）。これらの癌には、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。Ｖｉｔａ，Ｍ．及びＭ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，“Ｔｈｅ Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.１６（４）：３１８−３０（２００６）。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ＢＥＴタンパク質の異常な調節（過剰発現、転座等）の結果生じる癌を治療するのに使用され得る。これらには、ＮＵＴ正中線癌（Ｂｒｄ３又はＢｒｄ４のｎｕｔｌｉｎ１遺伝子への転座）（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃ．Ａ．，“ＮＵＴ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２０３（１）：１６−２０（２０１０））、Ｂ−細胞リンパ腫（Ｂｒｄ２の過剰発現）（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら，“Ｅ ｍｕ−ＢＲＤ２ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，”．Ｂｌｏｏｄ，１０３（４）：１４７５−８４（２００４））、非小細胞肺癌（ＢｒｄＴの過剰発現）（Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｃ．ら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ／ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｎｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１８（１０）：２５２２−８（２００６））、食道癌及び頭頚部の扁平上皮癌（ＢｒｄＴの過剰発現）（Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ（ＢＲＤＴ） ａｓ ａ ｎｅｗ ＣＴ ｇｅｎｅ，ＣＴ９，”Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１５０（２）：５５−６４（２０００））、及び結腸癌（Ｂｒｄ４）（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｒ．Ｍ．ら，“Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ＢＲＤ４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）９０（５）：５８７−９５（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、細胞増殖に関与する遺伝子へのＢｒｄに依存したｐＴＥＦｂの動員を低下させるので、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存して癌遺伝子を調節する癌を治療するのに使用され得る。これらの癌には、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫（Ｔｏｎｇ，Ｗ．Ｇ．ら，“Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＳＮＳ−０３２， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｄｋ２，７，ａｎｄ ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（１８）：３０１５−２２（２０１０））、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴ったびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び活性化非定型大細胞リンパ腫（Ｂｅｌｌａｎ，Ｃ．ら，“ＣＤＫ９／ＣＹＣＬＩＮ Ｔ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０３（４）：９４６−５２（２００４））、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉腫瘍（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｇ．ら，“Ｃｄｋ９ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｒａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ａｎｄ ＰＮＥＴ ｔｕｍｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．４（３）：２７７−８１（２００５））、横紋筋肉腫（Ｓｉｍｏｎｅ，Ｃ．及びＡ．Ｇｉｏｒｄａｎｏ，“Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｄｋ９／ｃｙｃｌｉｎ Ｔ２ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＲＤ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ，”Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１４（１）：１９２−５（２００７））、前立腺癌（Ｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．ら，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｐ−ＴＥＦｂ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（１３）：９９７８−８４（２００１））、及び乳癌（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２））が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、及びｈＴＥＲＴのようなＢＥＴ応答性の遺伝子が上方調節される癌を治療するのに使用され得る。Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ，１４６（６）：９０４−１７（２０１０）。これらの癌には、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒｕｄｅｎ，Ｍ．及びＮ．Ｐｕｒｉ，“Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．（２０１２）；Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｎ．及びＡ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｃｌ−２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒｅｌａｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ”Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１８（９）：１４１４−２４（２０１１）；Ｕｃｈｉｄａ，Ｔ．ら，“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｃｌ−２ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｍｏｌ．Ｕｒｏｌ．５（２）：７１−８（２００１）。
公開されたデータ及び独自のデータは種々の癌における細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的な効果を示している。一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的な効果を示す公開された、一部には独自の生体内及び／又は試験管内のデータが存在する癌を治療するのに使用され得る。これらの癌には、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．ら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０）；Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）；Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．ら，“ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｂｒｄ４ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ，４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１）；Ｍｉｇｕｅｌ，Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら，“ＢＲＤ４ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １（２０１２）。本発明の化合物は、以下の癌：神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＡＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌について試験管内での細胞増殖に対してＢＥＴ阻害の効果を実証している。
一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤と他の癌療法との間での潜在的な相乗効果又は相加効果のために、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、他の治療法、化学療法剤又は増殖抑制剤と併用してヒトの癌及び他の増殖性障害を治療し得る。癌の治療にてＢＥＴ阻害剤と併用することができる治療剤のリストには、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、及び心筋線維症を含む良性の増殖性及び線維性の障害を治療するのに使用され得る。Ｔａｎｇ，Ｘら，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｄ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，（印刷中）（２０１３）。
一実施形態では、ＡｐｏＡ−１の転写及びタンパク質発現を上方調節するその能力の故に（Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．ら，“Ｆｒｏｍ ＡｐｏＡ１ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ−ＢＥＴ１５１，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（８）：２９６３−７（２０１２）；Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．ら，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ ｆａｍｉｌｙ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１１）：３８２７−３８（２０１１））、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及びメタボリックシンドロームを含むものに一般に関連する循環器疾患を治療するのに使用され得る（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．１０（５５）：４８９−９９（２０１０））。別の実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物は、アルツハイマー病を含むＡｐｏＡ−１における欠損を特徴とする非循環器疾患を治療するのに使用され得る。Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．ら，“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．５１（４）：５５５−５７３（２０１０）。
一実施形態では、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、インスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病の患者において使用され得る。Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．及びＧ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ ｄｏｍａｉｎ ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２（７）：４６５−７７（２０１２）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ， ｏｂｅｓｉｔｙ， ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．１０（５５）：４８９−９９（２０１０）；Ｗａｎｇ，Ｆ．ら，“Ｂｒｄ２ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｖｅｒｅ ｏｂｅｓｉｔｙ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２５（１）：７１−８３（２０１０）；Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．ら，“Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８４（１５）：３２６０−８（２０１０）。ＢＥＴ阻害の抗炎症効果は糖尿病及び代謝性疾患に関連する炎症を低下させることにおいて追加の価値を有する。Ａｌｅｘａｎｄｒａｋｉ，Ｋ．ら，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８４：８９−１１７（２００６）。
一実施形態では、ウイルスプロモータを下方調節するその能力の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を含むウイルスに関連する癌の治療剤として使用され得る。Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．ら，“Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｅ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，”Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８３（９）：４１２７−３９（２００９）；Ｙｏｕ，Ｊ．ら，“Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｒｄ４ ｏｎ ｈｏｓｔ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，”Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０（１８）：８９０９−１９（２００６）；Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｒ．Ｄ．ら，“ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｓｔａｌｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｐＴＥＦｂ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ，”ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１）；Ｐｏｒｅｂａ，Ｅ．ら，“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，２（２）：２３３−４７．２０１１。別の実施形態では、潜在的Ｔ細胞感染及び潜在的単球感染のモデルにおけるＨＩＶ−１を再活性化するその能力の故に、ＢＥＴ阻害剤はＨＩＶを治療するために抗レトロウイルス治療剤との併用で使用され得る。Ｚｈｕ，Ｊ．ら，“Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ−１ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤ４，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．（２０１２）；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｃ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１，”Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（２０１２）；Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．ら，“ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｖｉａ ａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐ−ＴＥＦｂ ｆｒｏｍ ７ＳＫ ｓｎＲＮＰ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）；Ｌｉ，Ｚ．ら，“Ｔｈｅ ＢＥＴ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＱ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＨＩＶ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ Ｂｒｄ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｔ−ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.（２０１２．）。
一実施形態では、神経障害におけるエピジェネティック過程及びブロモドメイン含有タンパク質の役割の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群、及び癲癇を含むが、これらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，及びＫ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ ｙｏｕｒ ＢＥＴｓ： ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（３）：１４６−５３（２０１２）；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．ら，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２９（２０１１）。
一実施形態では、精子細胞の発生におけるＢＲＤＴの枯渇又は阻害の効果の故に、式ＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物、又はそれらの化合物の１以上を含む組成物は、可逆的な男性用避妊剤として使用され得る。Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら，“Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＤＴ ｆｏｒ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ，１５０（４）：ｐ．６７３−６８４（２０１２）；Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら，“Ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤＴ ｆｏｒｍｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ３’−ＵＴＲ ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｕｎｄ ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０（１５）：７１６２−７５（２０１２）。
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能なキャリアと一緒に製剤化される式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物を含む。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）の投与に好適なものが含まれる。所与の症例で投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度と重症度及び使用される特定の化合物の性質に左右されるであろう。
経口投与に好適な製剤は、それぞれ、粉末又は顆粒として；水性又は非水性の液体における溶液又は懸濁液として；又は水中油又は油中水のエマルジョンとして所定の量の本開示の化合物を含有するカプセル、カシェ、トローチ剤又は錠剤のような別個の単位で提示され得る。示されるように、そのような製剤は、活性化合物としての本発明の少なくとも１つの化合物とキャリア又は賦形剤（１以上の付属成分を構成し得る）を配合する工程を含む薬学の好適な方法によって調製され得る。キャリアは、製剤と他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。キャリアは固体であっても液体であってもよく、又はその双方であってもよく、約０．０５〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、たとえば、錠剤にて活性化合物として本明細書で記載される少なくとも１つの化合物と共に製剤化されてもよい。他の化合物を含めて他の薬理学上活性のある物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的に成る薬学の周知の技法のいずれかによって調製され得る。
固形組成物については、従来の非毒性の固形キャリアには、たとえば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬理学上投与可能な組成物は、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤にて本明細書で記載されるような本開示の少なくとも１つの活性化合物と任意の薬学上の補助剤とを溶解し又は分散し、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。一般に、好適な製剤は、本開示の少なくとも１つの活性化合物を液体又は微細に分割された固形キャリア又はその双方と均一に且つ密接に混和し、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。たとえば、錠剤は、任意で１以上の付属成分と組み合わせられ得る本開示の少なくとも１つの化合物の粉末又は顆粒を圧縮する又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は表面活性剤／分散剤と混合され得る粉末又は顆粒のような流動性形態での本開示の少なくとも１つの化合物を好適な機械にて圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、本開示の少なくとも１つの化合物の粉末化形態が不活性の液体希釈剤によって濡らされる好適な機械にて成形することによって作製され得る。
頬内（舌下）投与に好適な製剤には、風味を付けた基剤、普通スクロース及びアカシアゴム又はトラガカントゴムにて本開示の少なくとも１つの化合物を含むトローチ剤、及びゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアゴムのような不活性基剤にて少なくとも１つの化合物を含む芳香錠が挙げられる。
非経口投与に好適な本開示の製剤は、意図されるレシピエントの血液とほぼ等張である、式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物の無菌の水性調製物を含む。これらの調製物は、投与が皮下、筋肉内又は皮内の注射によって達成されてもよいが、静脈内に投与される。そのような調製物は従来、本明細書で記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示に係る注射用組成物は約０．１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。
直腸投与に好適な製剤は単位用量の坐薬として提示される。これらは、本明細書で記載される少なくとも１つの化合物を１以上の従来の固形キャリア、たとえば、ココアバターと混和し、得られる混合物を次いで成形することによって調製され得る。
皮膚への局所塗布に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアゾール又は油の形態を取り得る。使用され得るキャリア及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの２以上の組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物）は一般に組成物の約０．１％〜約１５％ｗ／ｗ、たとえば、約０．５〜約２％の濃度で存在する。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与の方法及び処方医師の判断に依存し得る。たとえば、投薬スケジュールには、約１μｇ〜約１０００ｍｇの把握される投与量にてカプセル化した化合物の毎日又は１日２回の投与が関与し得る。別の実施形態では、たとえば、カプセル化された化合物の用量の毎月、又は毎年を基準にしたような間欠的な投与が採用され得る。カプセル化は、作用の部位へのアクセスを円滑にし、有効成分の投与を同時に可能にし、理論的には相乗効果を生じる。標準の投薬計画によれば、医師は最適な投与量を容易に決定するであろうし、投与を容易に改変してそのような投与量を達成することができるであろう。
本明細書で開示される化合物又は組成物の治療上有効な量は化合物の治療上の有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変化し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療上有効な量は最大の血漿濃度を達成するのに十分である。たとえば、動物試験に従って決定されるような予備用量、及びヒトへの投与のための投与量のスケーリングは当該技術が受け入れている実践に従って実施される。
毒性及び治療有効性は、たとえば、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死の用量）及びＥＤ５０（集団の５０％にて治療上有効な用量）を決定するための細胞培養又は実験動物における標準の薬学手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間での用量比は治療指標であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。
細胞培養アッセイ又は動物試験から得られるデータをヒトにおける使用のための投与量の範囲を定式化するのに使用することができる。当該技術で既知の変換係数（たとえば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ，５０（４）：２１９２４４（１９６６））及び等価の表面積投与量因子のための以下の表を用いて、１つの動物モデルで達成される治療上有効な投与量がヒトを含む別の動物での使用のために変換され得る。
Figure 2016522246
そのような化合物の投与量は好ましくはＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり、毒性はほとんどないか又はない。投与量は、採用される剤形及び利用される投与の経路に応じてこの範囲内で変化し得る。一般に、治療上有効な量は対象の年齢、状態及び性別、並びに対象における病状の重症度と共に変化し得る。投与量は、医師によって決定され、必要に応じて治療の観察される効果に適合するように調整され得る。
一実施形態では、式Ｉの化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物は別の治療剤との併用で投与される。他の治療剤は本開示の化合物単独の投与に比べて相加的又は相乗的な価値を提供することができる。治療剤は、たとえば、スタチン；ＰＰＡＲアゴニスト、たとえば、チアゾリジンジオン又はフィブラート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲ又はＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素に基づく薬剤；ビグアニド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤，ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質；ＬＤＬ−低下薬剤；ＨＤＬ−上昇薬剤；ＨＤＬ増強剤；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／又はアポリポタンパク質遺伝子の調節剤；又は任意の循環器薬であることができる。
別の実施形態では、式Ｉの化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学上許容可能な塩又は水和物は、１以上の抗炎症剤との併用で投与される。抗炎症剤には、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）等を挙げることができる。例となる抗炎症剤には、たとえば、プレドニゾン；メチルプレニソロン（メドロール（登録商標））、トリアムシノロン、メソトレキセート（リューマトレックス（登録商標）、トレキサール（登録商標））、ハイドロクロロキン（プラクエニル（登録商標））、スルファサルジン（アズルフィジン（登録商標））、レフルノミド（アラバ（登録商標））、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミカド（登録商標））、アダリムマブ（フミラ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アバタセプト（オレンシア（登録商標））、インターロイキン−１、アナキンラ（キネレット（商標））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、又はスルファサラジンが挙げられる。
一般的な方法
言及されない限り、試薬及び溶媒は供給業者から受け取ったままで使用した。３００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ３００分光計又は５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ５００分光計にてプロトン核磁気共鳴スペクトルを得た。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、及び結合定数であるＪ値は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。１Ｈ核磁気共鳴の内部標準としてテトラメチルシランを用いた。質量スペクトル解析は、適宜、ＥＳＩ又はＡＰＣＩの方式におけるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ質量分光計、適宜、ＥＳＩ、ＡＰＣＩ又はＭｕｌｔｉＭｏｄｅの方式におけるＡｇｉｌｅｎｔ６１３０Ａ質量分光計又は適宜、ＥＳＩ又はＡＰＣＩの方式におけるＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１５０ＥＸ分光計にて行った。シリカゲルクロマトグラフィは一般にＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００システム又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）比較システムにて行った。
基本手順Ａ：
４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物６）
Figure 2016522246
 １（２５０ｍｇ，０．８６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５４０ｍｇ，２．４１ミリモル）と、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ，１．７０ミリモル）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間窒素でパージし、９０℃に１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってくすんだ白色の固形物として実施例化合物６（１６６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｂ：
Ｎ−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン（実施例化合物５）の調製
Figure 2016522246
 工程１
３（１００ｍｇ，０．５０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６ミリモル）及びベンジルアミン（５３ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として４（１２２ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
４（５４ｍｇ，０．２０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（６７ｍｇ，０．３０ミリモル）とリン酸カリウム（８５ｍｇ，０．４０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として実施例化合物５（５４ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４７．３１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｃ：
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（実施例化合物２４）の調製
Figure 2016522246
 工程１
５（８６ｍｇ，０．４０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ミリモル）及び臭化ベンジル（６８ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。密閉チューブで混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、セライトプラグを介して混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して白色固形物として６（４１ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
６（３６ｍｇ，０．２０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３８ｍｇ，０．１４ミリモル）と炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液，０．１ｍＬ，０．２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として実施例化合物２４（１１ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１７．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｄ
3，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１６）の調製
Figure 2016522246
 工程１
７（１．００ｇ，４．６１ミリモル）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．２３ｇ，５．５３ミリモル）と炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．２２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ，０．２３１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として８（９５０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
８（９４０ｍｇ，４．０３ミリモル）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７５３ｍｇ，４．２３ミリモル）を加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を高温のＭｅＯＨに懸濁し、室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物を水で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させて黄色固形物として９（１．１０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
９（１．０９ｇ，３．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（４．８６ｇ，２８．０ミリモル）水（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／水（１：１、１５０ｍＬ）に溶解し、真空下でＭｅＯＨを取り除くことによって固形物を沈殿させた。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて黄色固形物として１０（４４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．６０３．３０（ｂｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
１０（４９０ｍｇ，１．７４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリメチル（２７６ｍｇ，２．６１ミリモル）及びスルファミン酸（９ｍｇ，０．０９ミリモル）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させて黄色固形物として１１ａ（４４０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．９９（ｓ，０．３Ｈ），１２．８４（ｓ，０．７Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，０．３Ｈ），７．５１（ｓ，０．７Ｈ），７．４３（ｓ，０．３Ｈ），７．７４（ｓ，０．７Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
オルト酢酸トリエチルを用いて１１ａと類似の方法に従って１１ｂを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
工程５
１１ａ（６０ｍｇ，０．２１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ，０．３２ミリモル）と炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，０．０１１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１６（４９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．９０１２．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｅ：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（実施例化合物２５）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１１ａ（１．３０ｇ，４．４７ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，５．３６ミリモル）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して白色泡状物として１２（１．６４ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ）。
工程２
１２（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に４−メトキシアニリン（６１ｍｇ，０．５０ミリモル）とＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ，０．０５ミリモル）と炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ミリモル）と酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０２５ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、１０５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として１３（４５ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
１３（４５ｍｇ，０．１０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン）による精製によって白色固形物として実施例化合物２５（８ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｆ：
４−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン（実施例化合物２２６）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１４（２．６７ｇ，１０．０８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（６．６９ｇ，３０．０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｍｇ，１．０ミリモル）と炭酸ナトリウム（４．２４ｇ，４０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９５℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、４０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によってくすんだ白色の固形物として１５（１．７１ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
工程２
１５（１．２７ｇ，４．２６ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９７ｍｇ，５．５４ミリモル）を加えた。反応物を６５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃによる粉末化によって精製して白色固形物として１６（９１０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
１６（３２４ｍｇ，１．０ミリモル）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）における混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してくすんだ白色の固形物として１７（３５０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
１７（１０３ｍｇ，０．３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にモルフォリン（２６１ｍｇ，３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２２６（２６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｇ
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（実施例化合物４）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１８（１．０ｇ，４．７ミリモル）と２（４．５ｇ，６．６ｍミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．３ｇ，９．４ミリモル）と１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）との混合物を２０分間窒素で脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５０ｍｇ，０．９４ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで粗反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製してくすんだ白色の固形物として１９（７６０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
実施例３０（６００ｍｇ，２．６３ミリモル）とベンズアルデヒド（４２０ｍｇ，３．９５ミリモル）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との溶液を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．４ｇ，１５．８ミリモル）を４時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液をゆっくり加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。生成物をさらに分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物４（２１８ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例化合物１１）の調製
Figure 2016522246
 工程１
２０（２．１３ｇ，７．９８ミリモル）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ，１９．９７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における撹拌した混合物に０℃にて窒素のもとで、塩化２−クロロアセチル（０．９０４ｇ，８．００ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌し、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×３５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって茶色固形物として２１（１．８７ｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
２１（５２２ｍｇ，１．７０ミリモル）と３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．２５ｇ，５．６０ミリモル）と炭酸ナトリウム（８９０ｍｇ，８．４０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（４ｍＬ）における撹拌された混合物を窒素で４分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３６ｍｇ，０．２０４ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲル（６ｇ）と混合し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜６０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、その後、塩化メチレン／ヘプタンによって粉末化して白色固形物として実施例化合物１１（２５４ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），６．９４６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（実施例化合物１３）の調製
Figure 2016522246
 工程１
実施例化合物１１（１８８ｍｇ，０．５５４ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温にて窒素のもとでボラン（５．００ｍＬ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ，５．００ミリモル）の溶液を５分かけて一滴ずつ加えた。次いで、窒素雰囲気下で反応混合物を８時間還流した。０℃に冷却した後、メタノール（２５ｍＬ）、その後塩酸水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）で反応をゆっくり止めた。混合物を濃縮し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。水性相を塩化メチレン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜９０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、その後、塩化メチレン／ヘキサンによって粉末化してくすんだ白色固形物として実施例化合物１３（１４５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物３４）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１０（７５ｍｇ，０．２７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ）の混合物を７５℃で５時間加熱した。真空で溶媒を取り除いた後、くすんだ白色の固形物として２２を得た（１４０ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを採用する基本手順Ｄにおける工程５を用いてくすんだ白色の固形物として実施例化合物３４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｈ：
４，４’−（１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物７０）の調製
Figure 2016522246
 工程１
２３（１．８６ｇ，１０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２．２３ｇ，１２．０ミリモル）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（７．５ｍＬ，１５．０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。セライトを介して混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって黄色の油として２４（１．７２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
２４（３１５ｍｇ，１．５６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温にてＮＢＳ（２７８ｍｇ，１．５６ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して茶色固形物として２５（１５２ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
２５（１４４ｍｇ，０．５ミリモル）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に室温にてＮａＮＯ２（１４０ｍｇ，１．０ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、６ＮのＮａＯＨを加えてｐＨ約１０に合わせた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して茶色固形物として２６（９６ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
２６（９０ｍｇ，０．３１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１１０ｍｇ，０．４６ミリモル）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３１ｍＬ，０．６２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３１ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×３ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって淡褐色固形物として実施例化合物７０（５１ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８８．５７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｉ：
４，４’−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物４５）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１０（７５ｍｇ，０．２７ミリモル）のイソ酪酸（１．０ｍＬ）混合物を１３０℃で５時間加熱した。真空下で反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。
工程２
２７（粗、０．２７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（９０ｍｇ，０．４１ミリモル）と炭酸カリウム（１４９ｍｇ，１．０８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物４５（９ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｊ：
４，４’−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物４６）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１０（２００ｍｇ，０．７０９ミリモル）のテトラエトキシメタン（３４０ｍｇ，１．７７ミリモル）混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色固形物として２８（１７７ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
２８（９０，０．２７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（９０ｍｇ，０．４１ミリモル）と炭酸カリウム（７４ｍｇ，０．５４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製した。１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物４６（２７ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
３，５−ジメチル−４−（６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１４）の調製
Figure 2016522246
 工程１
４，６−ジブロモ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール ２９（４６６ｍｇ，１．６９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に１，３，５−トリメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，４．２３ミリモル）と炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ，３．３８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９５ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトの層を介して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して黄色固形物として３０（８７ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
４−ブロモ−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール ３０（８７ｍｇ，０．２９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１２７ｍｇ，０．５７ミリモル）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ，０．０２９ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの層を介して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して淡黄色固形物として実施例化合物１４（３２ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，５−ジメチル−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール（実施例化合物２３０）の調製
Figure 2016522246
 １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例化合物１４の調製に類似する方法に従って実施例化合物２３０を調製し、くすんだ白色の固形物として生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｋ：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（実施例化合物１４３）の調製
Figure 2016522246
 工程１
窒素のもとで室温にて１１ｂ（１．５０ｇ，５．０７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（２４３ｍｇ，鉱物油中６０％分散液，６．０８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、塩化トリチル（１．８４ｇ，６．５９ミリモル）を加え、その後触媒量のｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として３１（１．０５ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５７．４１（ｍ，９Ｈ），７．３０７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
工程２
窒素雰囲気下で３１（１００ｍｇ，０．１８２ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−メチルピリジン−３−アミン（３０ｍｇ，０．２７ミリモル）と炭酸セシウム（１１８ｍｇ，０．３６４ミリモル）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１３ｍｇ，０．０２７ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０１８ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して淡褐色固形物として３２（７８ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２７．４２（ｍ，１５Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
３２（７８ｍｇ，０．１４ミリモル）とＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってそれを精製してくすんだ白色の固形物として実施例１４３（２３ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０７．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６０６．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｌ：
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物８５）の調製
Figure 2016522246
 １１ｂ（２１４ｍｇ，０．７００ミリモル）と酢酸カリウム（２０８ｍｇ，２．１２ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボロン（３５６ｍｇ，１．４０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を５分間窒素でパージした。混合物にｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ，０．１０１ミリモル）を加えた。添加に続いて混合物を２分間窒素でパージした。バイアルにキャップをしてマイクロ波照射によって１５０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）を加え、その後、炭酸セシウム（６８４ｍｇ，２．１０ミリモル）及び２−クロロピラジン（１２０ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージした。次いでジクロロビス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９５℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル中で１００％ヘプタン−１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、その後塩化メチレン／ヘキサンで粉末化して白色の固形物として実施例８５（７７ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＭｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｍ：
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１５５）の調製
Figure 2016522246
 工程１
３１（１５０ｍｇ，０．２７３ミリモル）と２−メチルピリジン−３−オール（３９１ｍｇ，０．３５６ミリモル）とピコリン酸（７ｍｇ，０．０５４ミリモル）とＫ３ＰＯ４（１４５ｍｇ，０．６８３ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を５分間Ｎ２でパージした。次いでＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２７ミリモル）を加え、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して紫色の粘着性固形物として３３（９０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８７．２５（ｍ，１７Ｈ），６．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）
工程２
３３（９０ｍｇ，０．１５６ミリモル）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）による精製によってピンク色の固形物として実施例化合物１５５（３８ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２７７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｎ：
４，４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物９３）の調製
Figure 2016522246
 工程１
窒素のもとで室温にて９（１．００ｇ，３．２１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱物油中６０％分散液，１４１ｍｇ，３．５３ミリモル）を加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、ヨードメタン（４１０ｍｇ，２．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して橙色固形物として３４（３７０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
３４（３７０ｍｇ，１．１３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．１８ｇ，６．７８ミリモル）水（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／水（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、真空下でいくらかのＭｅＯＨを取り除くことによって固形物を沈殿させた。固形物を濾別し、水で洗浄し、真空下で濃縮して黄色固形物として３５（１８０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
３５（１８０ｍｇ，０．６０８ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリメチル（９７ｍｇ，０．９１ミリモル）及びスルファミン酸（３ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してくすんだ白色の固形物として３６（１８０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
３６（１００ｍｇ，０．３２７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１０９ｍｇ，０．４９０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１６ミリモル）と炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物９３（４１ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３−メチルイソチアゾール）（実施例化合物１３９）の調製
Figure 2016522246
 工程１
窒素のもとで室温にて、１（１．００ｇ，３．４５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１６６ｍｇ，鉱物油中６０％分散液，４．１４ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、塩化トリチルを加え、その後、触媒量のｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、水及びＳｉＯ２を加えた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してくすんだ白色の固形物として３７（１．３０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２７．４０（ｍ，９Ｈ），７．２５７．３０（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）
工程２
３７（１００ｍｇ，０．１８８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１０５ｍｇ，０．４１４ミリモル）と酢酸カリウム（７４ｍｇ，０．７５ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０１９ミリモル）を加えた。窒素のもとで反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに精製することなく次の工程でその物質を使用した。
工程３
工程２の粗反応混合物（０．１８８ミリモル）に水（１ｍＬ）と４−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（１００ｍｇ，０．５６４ミリモル）と炭酸カリウム（１５６ｍｇ，１．１３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９ミリモル）を加えた。窒素のもとで反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として３９（５０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５７．４５（ｍ，１５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）
工程４
３９（５０ｍｇ，０．０８８ミリモル）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎで塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１３９（９ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物１４０）の調製
Figure 2016522246
 工程１
４０（１．００ｇ，３．９８ミリモル）の濃ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液に０℃で窒化ナトリウム（２７５ｍｇ，３．９８ミリモル）水（１ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．５０ｇ，７．９６ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。固形物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、５０℃の真空下で乾燥させて淡褐色の固形物として４１（１．０５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ）
工程２
室温にて４１（２００ｍｇ，０．６６１ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液にプロピオンアルデヒド（５８ｍｇ，０．９９ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で５時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、炭酸ナトリウム（２０％水溶液）で塩基性化した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して橙色の油として４２（４５ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）
工程３
４２（１７０ｍｇ，０．５８８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５２５ｍｇ，２．３５ミリモル）と炭酸カリウム（４８７ｍｇ，３．５３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０５９ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってそれをさらに精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１４０（６３ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
４，４’−（１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物８７）の調製
Figure 2016522246
 工程１
−７８℃にてＮ２のもとで４３（０．７５ｇ，２．９５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ，１．７７ｍＬ，３．５４ミリモル）をゆっくり加えた。この温度で２時間、反応混合物を撹拌した後、ＤＭＦ（４３８ｍｇ，６ミリモル）をゆっくり加えた。３０分かけて反応混合物を室温に上昇させ、さらに３０分間撹拌した。０℃の水（５ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって黄色固形物として４４を得た（３０９ｍｇ，３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．３７７．３４（ｍ，１Ｈ）．
工程２
４４（１１０ｍｇ，０．３９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して白色の固形物として４５を得た（１１０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
４５（４９ｍｇ，０．１８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１２０ｍｇ，０．５４ミリモル）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１８ｍＬ，０．３６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０１８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として実施例化合物８７（９ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
４，４’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物５４）及び４，４’−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物５５）の調製
Figure 2016522246
 工程１
４６（１９１ｍｇ，０．６９ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％分散液，３０ｍｇ，０．７６ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（３９２ｍｇ，２．７６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して２つの生成物、４７（４９ｍｇ、２５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．Ｈｚ１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１３５．７，１３２．２，１３２．１，１２７．２，１２３．１，１１２．３１０３．５，４０．０；及び４８（１１０ｍｇ、５６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１４５．０，１３０．１，１２６．３，１２３．０，１２２．５，１１２．５，１１１．２，４０．３を得た。
工程２
４７（４４ｍｇ，０．１５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１０２ｍｇ，０．４６ミリモル）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍＬ，０．４５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０１８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって白色固形物として実施例５４（３４ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物５４と同様の方法にて白色固形物（６７％）として実施例化合物５５を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
４，４’−（キノキサリン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物１５９）の調製
Figure 2016522246
 工程１
室温にてグリオキサール（４０％，３５４ｍｇ，２．４４ミリモル）を３，５−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１５，５００ｍｇ，１．８８ミリモル）とエタノール（１０ｍＬ）の溶液に加えた。次いで溶液を還流で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を取り除き、さらに精製することなく使用する黄褐色の固形物（１７３ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
工程２
基本手順Ａに従って実施例化合物１５９を合成し、白色の固形物として８４％の収率を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
４，４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物９５）の調製
Figure 2016522246
 水（２ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４７μＬ）と無水エタノール（０．６２ｍＬ）における１６（５５ｍｇ，０．１８ミリモル）溶液を０℃に冷却し、窒化ナトリウム（２０ｍｇ，０．２９ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０．５時間かけて室温に温め、室温で１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。残りの物質をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分取用ＨＰＬＣで精製した。これによって白色固形物として実施例９５（１６ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０８［ＭＨ］−.
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例化合物１０１）の調製
Figure 2016522246
 工程１
５０（２．００ｇ，６．８０ミリモル）と７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（４．７６ｍＬ，３３．３ミリモル）を混ぜ合わせ、撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた後、反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、２時間風乾して黄色固形物として５１（１．９５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ１４．８（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
工程２
５１（１．００ｇ，３．４０ミリモル）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液を窒素のもとで０℃に冷却し、内部温度を＜１０℃に保持しながら次亜塩素酸ナトリウム（１２．５％，６．１２ｍＬ，１０．２ミリモル）水溶液を一滴ずつ加えた。０．５時間かけて反応混合物を室温に温め、水を加えた（２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固形残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して白色固形物として５２（３８１ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
工程３
密閉チューブに５２（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）と炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７５ミリモル）と３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（４６０ｍｇ，２．０６ミリモル）と水（１．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７ｍＬ）とを加えた。混合物に５分間、窒素を注入し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６７ミリモル）を加えた。チューブを密閉し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。１０：９０のアセトニトリル：水〜１００％アセトニトリルの３０分にわたる勾配を用いた分取用ＨＰＬＣでのさらなる精製によって白色の固形物として実施例化合物１０１（１２５ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−メチル−４，６−ジ（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例化合物１６４）の調製
Figure 2016522246
 工程１
基本手順Ａに従って化合物５３を合成し、ベージュの固形物として４０％の収率を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５４１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ）
工程２
窒素のもとで撹拌された５３（１６０ｍｇ，０．２８ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＨＦ（０．５５６ｍＬ，０．５５６ミリモル）中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）とシリカゲル（１０ｇ）を添加した後、混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜９０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でクロマト分画して粗生成物を得た。１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣによってその物質をさらに精製して白色固形物として実施例１６４（２６ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（実施例化合物１００）の調製
Figure 2016522246
 工程１
１０（３００ｍｇ，１．０６ミリモル）とイソチオシアン酸エチル（１８４ｍｇ，２．１２ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣｌ（３０５ｍｇ，１．５９ミリモル）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して白色の粘着性固形物として５４（１２５ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２
５４（１２５ｍｇ，０．３７３ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１６３ｍｇ，０．７４６ミリモル）と２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５６ｍＬ，１．１２ミリモル）水溶液とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ，０．０３７ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜８％メタノール／酢酸エチル）による精製、その後の酢酸エチルによる粉末化によって白色の固形物として実施例化合物１００（７２ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド（実施例化合物１７４）及び３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチル安息香酸（実施例化合物１７５）の調製
Figure 2016522246
 実施例１７２（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ（０．７ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を８時間加熱還流した。２ＮのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ７に合わせ、次いでｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／９）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固形物として実施例１７４（３２ｍｇ、６０％）及び白色固形物として実施例化合物１７５（１１ｍｇ、２１％）を得た。実施例１７４：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例１７５：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（実施例化合物１０２）の調製
Figure 2016522246
 実施例３０（８３ｍｇ，０．２５ミリモル）とＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ミリモル）と塩化２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（６３ｍｇ，０．３ミリモル）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）における混合物を室温で４８時間撹拌した。次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮の後、得られた油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液にＮａ２ＣＯ３を加えてｐＨ約７にした。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製してくすんだ白色の固形物として実施例１０２（２５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１６１）の調製
Figure 2016522246
 実施例１５８（６６ｍｇ，０．２ミリモル）とヒドラジン（５００ｍｇ，１０ミリモル）水溶液とＨ２Ｏ２（１．１３ｇ，１０ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）における混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１６１（１４ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４７．１３（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．３３３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０８３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド（実施例化合物１２６）の調製
Figure 2016522246
 実施例１２３（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ（２．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）で反応物を中和し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１２６（５６ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（実施例化合物１２１）の調製
Figure 2016522246
 代わりに４−（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１）を用いて基本手順Ｅの工程１と同様の方法を用いてＴｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５５）を合成した。
工程１
５５（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）と５−メチルピロリジン−２−オン（１４ｍｇ，０．１４ミリモル）とキサントホス（４ｍｇ，０．０１ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ，０．００３ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．１７ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）における混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２における０〜５０％ＣＭＡ（８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％メタノール，２％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する）によって精製して白色固形物として５６（４８ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．８１４．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５８２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
室温にて５６（４８ｍｇ，０．１１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、減圧下で溶媒を取り除いた。残留物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出する）のプラグを通し、その後、セミ分取用ＨＰＬＣを行うことによって精製して白色の固形物として実施例化合物１２１（１２ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．６２４．４３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペリジン−２−オン（実施例化合物１２２）の調製
Figure 2016522246
 工程１
５５（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）とピペリジン−２−オン（１４ｍｇ，０．１４ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．１７ミリモル）とキサントホス（４ｍｇ，０．０１ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ，０．００３ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）における混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を取り除き、残留物をＣｍｂｉＦｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％ＣＭＡ（８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％メタノール，２％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する）によって精製して白色固形物として５７（２２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．８５３．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７１２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ）
工程２
室温にて５７（２２ｍｇ，０．０５ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除いた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で残留物を処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出する）のプラグを通し、その後、セミ分取用ＨＰＬＣを行うことによって精製して実施例化合物１２２（４ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６９２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７２．０５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物２２７）の調製
Figure 2016522246
 工程１
５８（７６０ｍｇ，３０８ミリモル）とＮａＯＡｃ（３７９ｍｇ，４．６２ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に臭素（０．２３７ｍＬ，４．６２ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（２．９０ｇ，１６．６８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、オルト酢酸トリエチル（６６６ｍｇ，４．１１ミリモル）及びスルファミン酸（１４ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色固形物として５９（８８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．６５（ｓ，０．３Ｈ），１２．６０（ｓ，０．７Ｈ），７．７６（ｓ，０．３Ｈ），７．６９（ｓ，０．７Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
工程２
５９（５５０ｍｇ，１．７２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．１５ｇ，５．１６ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７２９ｍｇ，６．８８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９８ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固形物として実施例化合物２２７（４９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物２２８）の調製
Figure 2016522246
 １６（１００ｍｇ，０．３３５ミリモル）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４７ｍｇ，０．３６９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＥＤＣ（９７ｍｇ，０．５０３ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２２８（５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．４９（ｓ，０．７Ｈ），１２．１８（ｓ，０．３Ｈ），７．６０（ｓ，０．３Ｈ），７．４１（ｓ，０．７Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９６３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４４２．３３（ｍ，６Ｈ），２．２８２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９３１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物１７６）の調製
Figure 2016522246
 工程１
６０（１．００ｇ，４．５９ミリモル）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．５３ｇ，６．８８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６５ｍｇ，０．２２９ミリモル）と炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して黄色固形物として６１（１．０１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
工程２
６１（５００ｍｇ，２．１４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（２．２３ｇ，１２．８ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物をＭｅＯＨに懸濁し、固形物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物に２ＮのＨＣｌを加え、混合物を１０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３によって塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製してくすんだ白色の固形物として６２（３３５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
６２（３３０ｍｇ，１．６２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液にオルト酢酸トリエチル（２２８ｍｇ，１．７８ミリモル）とスルファミン酸（３ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。密閉したチューブにて反応物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して黄色固形物として６３（３４０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
６３（１９１ｍｇ，０．８３８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（３７５ｍｇ，１．６８ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に追加のｍ−ＣＰＢＡ（３７５ｍｇ，１．６８ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル中０〜２０％のメタノール）によって精製してくすんだ白色の固形物として６４（１２８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
ＰＯＢｒ３（４２２ｍｇ，１．４８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に６４（１２０ｍｇ，０．４９２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＮａＨＣＯ３（１０％）によって塩基性化した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製してくすんだ白色の固形物として６５（７５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６
６５（６０ｍｇ，０．２０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１３４ｍｇ，０．６０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ミリモル）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中２０％までのメタノール）によって精製した。所望の生成物をさらに１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＰｏｌａｒｉｓＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１７６（４０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例化合物１７８）の調製
Figure 2016522246
 工程１
２−ブロモ−６−ニトロアニリン（１０ｇ，４６．１ミリモル）と３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１３．４ｇ，５９．９ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１９．１ｇ，１３８ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）／水（７０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．９ｇ，６．９ミリモル）を加え、混合物を再び脱気した。Ｎ２のもとで反応物を９０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相を追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉末化し、橙色固形物として６７（８．２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２３２［ＭＨ］．
工程２
６７（８．２ｇ，３５．２ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に５０℃で臭素（１．７ｍＬ，３２．２ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物を慎重に砕いた氷に注ぎ、２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて黄色固形物として６８（８．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂ．ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
スズ顆粒（１０．３ｇ，８６．５ミリモル）を６８（９．０ｇ，２８．８ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた懸濁液に３０分間かけて濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で反応物を濃縮し、得られた残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、氷水槽で冷却し、３ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えてｐＨ８〜９に合わせた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られたエマルジョンを濾過し、有機相を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して白色固形物として６９（７．６ｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
オルト酢酸トリメチル（６．５ｇ，５３．９ミリモル）とスルファミン酸（０．５２３ｇ，５．４ミリモル）を６９（７．６ｇ，２６．９ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルに（１５０ｍＬ）懸濁した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固形物を濾過によって回収した。固形物を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてくすんだ白色の固形物として７０（８．１ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
７０（１．０ｇ，３．５ミリモル）と１，４−ジメチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，４．５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．９５８ｇ，６．９ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６００ｇ，０．５ミリモル）を加え、混合物を再び脱気した。Ｎ２のもとで反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２〜４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して白色の固形物として実施例化合物１７８（０．５７７ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物１７９）の調製
Figure 2016522246
 工程１
７１（５．０４ｇ，１６．０ミリモル）と粉末化した無水塩化アルミニウム（４．２７ｇ，３２．０ミリモル）を十分に混合した。塩化アセチル（３．２ｍＬ，４５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。温度を９０℃に上げ、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）で反応を止めた。生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してくすんだ白色の固形物として７２（２．８５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
工程２
７２（１．０ｇ，２．８ミリモル）とヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ，１０．３ミリモル）のメトキシエタノール（１０ｍＬ）溶液に３滴の酢酸を加えた。反応物を１４０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させてくすんだ白色の固形物として７３（０．４６０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋.
工程３
７３（０．４５０ｇ，１．５５ミリモル）と３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．４４６ｇ，２．０ミリモル）の脱気したジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（０．３２８ｇ，３．１ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｇ，０．１６ミリモル）と水（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を再び脱気した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、その後ジエチルエーテルによって粉末化してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１７９（０．０６０ｇ、１２％）を得た。融点：２２８〜２３０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２１［ＭＨ］．
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例化合物１８０）の調製
Figure 2016522246
 工程１
７３（０．４００ｇ，１．３８ミリモル）と３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．２６０ｇ，１．１７ミリモル）の脱気したジオキサン（２５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．３８６ｇ，２．８ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８０ｇ，０．０７ミリモル）と水（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を再び脱気し、次いでＮ２のもとで８０℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、その後ジエチルエーテルによって粉末化してくすんだ白色の固形物として７４（０．１００ｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０４［ＭＨ］．
工程２
７４（０．１３０ｇ，０．４３ミリモル）と３，５−ジメチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７０ｇ，０．５６ミリモル）の脱気したジオキサン（５ｍＬ）溶液にＫ３ＰＯ４（０．２７６ｇ，１．３ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ，０．０６ミリモル）と水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を再び脱気し、次いでＮ２のもとで１００℃にて１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して粘度が高いゴムとして７５（０．０６０ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０４［ＭＨ］．
工程３
７５（０．０６０ｇ，０．１５ミリモル）のメタノール溶液にＨＣｌ（２．０ｍＬ，６Ｎ，１２ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃にて１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１８０（０．００８ｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｏ：
３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１８１）の調製
Figure 2016522246
 工程１
９（５００ｍｇ，１．６ミリモル）と１，３，５−トリメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５４ｍｇ，１．９２ミリモル）と炭酸カリウム（４４３ｍｇ，３．２０ミリモル）と水（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（９ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。懸濁液を９０℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール（２０ｍＬ）とシリカゲル（１０ｇ）を加えた。混合物を乾燥するまで濃縮し、得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して黄色固形物として７６（２９１ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
工程２
７６（２９０ｍｇ，０．８５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（８８７ｍｇ，５．１０ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。溶液を５分間還流し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を取り除き、シリカゲル（１０ｇ）とメタノール（２０ｍＬ）を加えた。メタノールを取り除き、吸着したシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％ＣＭＡ（ＣＭＡ：８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％メタノール，２％ＮＨ４ＯＨ））に供して淡褐色固形物として７７（２０１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
工程３
７７（２００ｍｇ，０．６４ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。混合物を６５℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、混合物を乾燥するまで濃縮した後、その物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）に供し、生成物分画をくすんだ白色の固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉末化し、懸濁液を濾過した。回収した固形物を真空オーブンで１７時間乾燥させ、くすんだ白色の固形物として７８（１４０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１０．７（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
オキシ塩化リン（Ｖ）（１０ｍＬ）と７８（１．００ｇ，２．９ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４滴）の混合物をＮ２のもとで２０時間、還流で加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、砕いた氷に注いだ。水溶液のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で８〜９の間に合わせ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して淡黄色の固形物として７９（０．７９０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ，），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
７９（０．１００ｇ，０．３ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（３）（０．０２８ｇ，０．３ミリモル）を加え、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｇ，０．８ミリモル）を加えた。マイクロ波の加熱条件下で反応物を１８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、追加のジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてくすんだ白色の固形物として実施例化合物１８１（０．０７８ｇ、６７％）を得た。融点：１９５〜１９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６９３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１８３）の調製
Figure 2016522246
 基本手順Ｏの工程１〜４を用いて２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンで出発して化合物８０を調製した。
８０（０．０７０ｇ，０．２０７ミリモル）と１−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ，０．８２８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱条件下で１８０℃にて４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉末化し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてくすんだ白色の固形物として実施例化合物１８３（０．０７１ｇ、８５％）を得た。融点：２３８〜２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０１［ＭＨ］．
基本手順Ｐ：
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル（実施例化合物１８６）の調製
Figure 2016522246
 基本手順Ｏの工程１〜４を用いて４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルで出発して化合物８１を調製した。
８１（０．１１０ｇ，０．２８ミリモル）と１−メチルピペラジン（０．１１２ｇ，１．１２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物をマイクロ波加熱条件下で１８０℃にて４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン〜９７：３ジクロロメタン／メタノール）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物１８６（０．０７５ｇ、５８％）を得た。融点：１３３〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ］．
基本手順Ｑ：
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド（実施例化合物１８９）の調製
Figure 2016522246
 炭酸カリウム（０．０４２ｇ，０．３ミリモル）を実施例１８６（０．０６ｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５℃に冷却し、３０％過酸化水素溶液０．３ｍＬを一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応物を５〜１０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。砕いた氷（１０ｍＬ）の添加によって反応を止め、得られた沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を重炭酸ナトリウム溶液によって塩基性化し、ＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンで粉末化し、くすんだ白色の固形物として実施例化合物１８９（０．０２０ｇ、３２％）を得た。融点：１３３〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
基本手順Ｒ：
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン（実施例化合物１９６）の調製
Figure 2016522246
 基本手順Ｏの工程１及び２を用いて４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンで出発して化合物８２を調製した。
工程１
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．２６７ｇ，１．５ミリモル）を８２（０．２９４ｇ，１．０ミリモル）の撹拌された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に一気に加えた。反応物を撹拌しながら２１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％メタノール／クロロホルム）によって精製して黄色固形物として８３（０．３０５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
臭素（１０．９１ｇ，６８．３ミリモル）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を８３（６．３８ｇ，１９ミリモル）とＨＢｒ（４８％水溶液，４．３２ｇ，２５．６ミリモル）の撹拌された酢酸（１００ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応物を室温で５時間撹拌した。次いで水（１３０ｍＬ）を加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を用いることによってｐＨを８に合わせた。混合物をクロロホルムで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％メタノール／クロロホルム）によって精製して黄色固形物として８４（４．０８ｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
工程３
８４（０．３８１ｇ，０．９９ミリモル）とモルフォリン（１．５５ｇ，１７．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１３０℃で１９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）とヘキサン（４ｍＬ）の混合物によって粗生成物を２回粉末化し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％メタノール／クロロホルム）によって黄褐色の固形物として実施例化合物１９６（０．１７９ｇ、４６％）を得た。融点：１３７〜１４１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
基本手順Ｓ：
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル（実施例化合物２０２）の調製
Figure 2016522246
 基本手順Ｏの工程１〜４を用いて２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルで出発して化合物８５を調製した。
マイクロ波加熱条件下で、８５（０．５００ｇ，１．３７ミリモル）と１−メチルピペラジン（０．６１ｍＬ，５．５１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における混合物を１８０℃にて４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム〜９７：３のクロロホルム／メタノール、次いで９７：３のクロロホルム／メタノール中７ＮのＮＨ４ＯＨ）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２０２（０．１５６ｇ、２７％）を得た。融点：１７９〜１８２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ］
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１８７）、３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１８８）及び３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１９１）の調製
Figure 2016522246
 工程１
Ｎ２のもとで、７７（２．１０ｇ，６．７５ミリモル）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．８０ｇ，１０．１２ミリモル）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。得られた沈殿物を熱い反応混合物の濾過によって回収した。固形物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてくすんだ白色の固形物として８６（１．９６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
８６（０．３５４ｇ，１．００ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（０．１６６ｇ，１．２０ミリモル）を加え、その後、ヨウ化メチル（０．０７５ｍＬ，１．２０ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して白色固形物として実施例化合物１８７（０．１１０ｇ、３０％）、実施例化合物１８８（０．０８７ｇ、２３％）及び実施例化合物１９１（０．０６７ｇ、１８％）を得た。実施例化合物１８７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例化合物１８８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例化合物１９１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４’−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（実施例化合物１９２）の調製
Figure 2016522246
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１３ｇ，１．２ミリモル）を実施例化合物１（０．３０８ｇ，１．０ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）における撹拌された懸濁液に一気に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２％メタノール／クロロホルム）によって精製して白色固形物として実施例化合物１９２（０．１１２ｇ、２９％）を得た。融点：１３３〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１９４）の調製
Figure 2016522246
 −１０℃にて、実施例化合物１８７（０．３６８ｇ，１．００ミリモル）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（０．２５３ｇ，１．１０ミリモル）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応を止めた。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、その後ジエチルエーテルで粉末化して白色固形物として実施例化合物１９４（０．２５６ｇ、６７％）を得た。融点：２４２〜２４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２［ＭＨ］.
３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルホニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（実施例化合物１９５）の調製
Figure 2016522246
 ０℃にて、オキソン（１．３５ｇ，２．２０ミリモル）を実施例化合物１８７（０．３６８ｇ，１．００ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）における撹拌された溶液に加えた。反応物を３０分間撹拌した。反応物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した。固形ＮａＨＣＯ３をゆっくり加え、沈殿物が生じた。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルによる粉末化によって精製し、白色固形物として実施例化合物１９５（０．２８１ｇ、７０％）を得た。融点：２５４〜２５６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９８［ＭＨ］．
３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル（実施例化合物２１５）及び（３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例化合物２１８）の調製
Figure 2016522246
 ８１（０．２００ｇ，０．５５ミリモル）とピロリジン（０．１５６ｇ，２．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における混合物をマイクロ波加熱条件下で１８０℃にて４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製してくすんだ白色の固形物として実施例化合物２１５（０．０５ｇ、２２％）及び実施例化合物２１８（０．０２ｇ、７．７％）を得た。
実施例化合物２１５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例化合物２１８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３８７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．９３２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016522246
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実施例１：個々のＢＥＴブロモドメインを結合するテトラアセチル化されたヒストンＨ４の阻害
Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを伴ったタンパク質をクローニングし、過剰発現させ、次いでニッケル親和性、その後、サイズ排除クロマトグラフィによって精製した。手短には、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４に由来する、Ｎ末端にニッケル親和性タグを付けたブロモドメインをコードする組換え発現ベクターで大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を形質転換した。細胞培養物を振盪しながら適当な密度まで３７℃でインキュベートし、ＩＰＴＧで一晩誘導した。溶解した細胞の上清を精製用のＮｉ−ＩＤＡカラムに負荷した。溶出したタンパク質をプールし、濃縮し、さらにサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。単量体タンパク質を表す分画をプールし、濃縮し、等分し、その後の実験での使用のために−８０℃で凍結した。
均一時間分解型蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ（登録商標））法によってテトラアセチル化したヒストンＨ４とＢＥＴブロモドメインの結合を確認した。白色の９６穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にてユーロピウムクリプテート標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６１０ＳＡＫＬＢ）とＸＬ６６５標識したモノクローナル抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６１ＨＩＳＸＬＢ）の存在下でＮ末端Ｈｉｓ標識したブロモドメイン（２００ｎＭ）とビオチン化したテトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（２５〜５０ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をインキュベートした。阻害アッセイについては、連続希釈した試験化合物を最終濃度０．２％のＤＭＳＯにてこれらの反応物に加えた。２つ組のウェルを調べた各濃度に使用した。最終的な緩衝液の濃度は、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣＨＡＰＳ、２０ｍＭのリン酸塩ｐＨ７．０、３２０ｍＭのＫＦ、０．０８％ＢＳＡだった。室温で２時間インキュベートした後、ＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）で６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにて蛍光を測定した。結合阻害活性は６２０ｎｍの蛍光に比べた６６５ｎｍでの低下によって示された。ＩＣ５０値は用量反応曲線から決定された。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
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実施例２：癌細胞株におけるｃＭＹＣ発現の阻害
９６穴Ｕ底プレートにウェル当たり２．５×１０４個の密度でＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を入れ、１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地における漸増濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃で３時間インキュベートした。各濃度には３つ組のウェルを用いた。遠心分離によって細胞を沈殿させ、製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて回収した。次いで、ｃＭＹＣ及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に、溶出し、単離したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部標準に対してｃＭＹＣのＣｔ値を正規化した後、対照に比べた各試料の発現倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
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実施例３：癌細胞株における細胞増殖の阻害
ＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を９６穴平底プレートにてウェル当たり５×１０４個の密度で入れ、１０％ＦＢＳとペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地における漸増する濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理した。各濃度について３つ組のウェルを用い、培地のみを含有するウェルを対照として使用した。３７℃、５％ＣＯ２にて７２時間プレートをインキュベートした後、各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、さらに３〜４時間３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートした。分光光度計にて吸光度を４９０ｎｍで読み取り、ブランクのウェルのシグナルを差し引くことによってバックグランドについて補正した後、ＤＭＳＯ処理した細胞に比べた細胞力価の比率を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてＩＣ５０値を算出した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
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実施例４：ｈＩＬ−６ｍＲＮＡの転写の阻害
１０％ＦＢＳとペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０に、９６穴プレートのウェル当たり３．２×１０４個の密度でヒト白血病性単球リンパ腫Ｕ９３７細胞（ＣＲＬ−１５９３．２）を入れ、化合物の添加に先立って３７℃で５％ＣＯ２にて６０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（ホルボール−１３−ミリステート−１２−アセテート）中で３日間、マクロファージに分化させた。細胞を０．１％ＤＭＳＯ中の漸増濃度の試験化合物で１時間予備処理した後、大腸菌由来の１μｇ／ｍＬのリポ多糖で刺激した。各濃度には３つ組のウェルを用いた。３７℃で５％ＣＯ２にて細胞を３時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時、培地を取り除き、細胞を２００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで溶出させたｍＲＮＡを、ｈＩＬ−６及びサイクロフィリンのためのＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応に使用した。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、内部標準に対してｈＩＬ−６のＣｔ値を正規化した後、対照に比べた各試料の発現倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
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Figure 2016522246
実施例５：ｈＩＬ−１７ｍＲＮＡの転写の阻害
２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＯｐＴｉｍｉｚｅｒＴ細胞増殖培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にてヒト末梢血単核細胞（２．０×１０５個／ウェル）を９６穴プレートに入れた。漸増する濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で細胞を処理し、３７℃、５％ＣＯ２にて１時間インキュベートした後、培地中１０ＸストックＯＫＴ３抗体を１０μｇ／ｍｌで加えた。各濃度には３つ組のウェルを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて６時間インキュベートした後、細胞を回収した。回収時、８００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって細胞を沈殿させた。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで、ｈＩＬ−１７及びサイクロフィリン用のＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応にて、溶出したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて実行し、データを解析し、ｈＩＬ−１７のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後、対照に対する各未知の試料の誘導倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ５０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
実施例６：ｈＶＣＡＭのｍＲＮＡ転写の阻害
１００μＬのＥＧＭ培地にてヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を９６穴プレートに入れ（４．０×１０３個／ウェル）、２４時間インキュベートした後、漸増する濃度の当該化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）を加えた。各濃度には３つ組のウェルを用いた。細胞が回収される前に細胞がさらに２４時間インキュベートされる場合、腫瘍壊死因子−αによる刺激に先立って細胞を試験化合物で１時間予備処理した。回収時、使用した培地を取り除き、ＨＵＶＥＣを２００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで、ｈＶＣＡＭ及びサイクロフィリン用のＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応にて、溶出したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて実行し、データを解析し、ｈＶＣＡＭのＣｔ値を内部標準に対して正規化した後、対照に対する各未知の試料の誘導倍率を決定した。
実施例７：ｈＭＣＰ−１ｍＲＮＡの転写の阻害
１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０にてヒト末梢血単核細胞を１．０×１０５個／ウェルの密度で９６穴プレートに入れる。細胞を漸増する濃度の化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートした後、細胞を回収する。回収時、細胞をＶ底プレートに移し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって沈殿させる。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで、ｈＭＣＰ−１及びサイクロフィリン用のＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応にて、溶出したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて実行し、データを解析し、ｈＭＣＰ−１のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後、対照に対する各未知の試料の誘導倍率を決定した。
実施例８：ｈＡｐｏＡ−１ｍＲＮＡの転写の上方調節
化合物の添加の７２時間前に、ウェル当たり１００μＬのＤＭＥＭ（ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳで補完したＧｉｂｃｏのＤＭＥＭ）を用いてＨｕｈ７細胞（２．５×１０５／ウェル）を９６穴プレートに入れた。漸増する濃度の化合物又はＤＭＳＯ（０．１％）で細胞を処理し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。使用した培地をＨｕｈ−７細胞から取り出し、Ａｂｃａｍの「ＬＤＨ細胞傷害性アッセイキットＩＩ」と共に直ちに使用するために氷上に置いた。プレートに残っている細胞を１００μＬのＰＢＳですすいだ。製造元の指示書に従ってｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳキットを用いて細胞を回収した。次いで、ｈＡｐｏＡ−１及びサイクロフィリン用のＡｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー／プローブと一緒にＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の成分を用いて一工程定量的リアルタイムＰＣＲ反応にて、溶出したｍＲＮＡを用いた。リアルタイムＰＣＲプレートをＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを解析し、ｈＡｐｏＡ−１のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後、対照に対する各未知の試料の誘導倍率を決定した。
０．３μＭ以下のＩＣ１７０値を持つ化合物は高度に活性がある（＋＋＋）と見なされ、０．３〜３μＭの間のＩＣ１７０値を持つ化合物は非常に活性がある（＋＋）と見なされ、３〜３０μＭの間のＩＣ１７０値を持つ化合物は活性がある（＋）と見なされた。
Figure 2016522246
実施例９：ＭＶ４−１１細胞を用いた急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内の有効性
標準の細胞培養条件下でＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり５×１０６個の細胞を注入した。ＭＶ４−１１細胞注入後およそ１８〜２１日目までに、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における１日２回の又は１日１回の５〜１２０ｍｇ／ｋｇの連続投与スケジュール並びに１日１回の２．５〜８５ｍｇ／ｋｇを５日間オンと２日間オフ、１日１回の１００ｍｇ／ｋｇを４日間オンと３日間オフ、１日１回の１３５ｍｇ／ｋｇを３日間オンと４日間オフ、１８０ｍｇ／ｋｇを２日間オンと５日間オフ、及び２４０ｍｇ／ｋｇを１日間オンと６日間オフの投与スケジュールで化合物をマウスに経口投与した。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定した。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較した。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出した。
Figure 2016522246
実施例１０：ＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞を用いた急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内の有効性
標準の細胞培養条件下でＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞（ＤＭＳＺ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり１０×１０６個の細胞を注入する。ＯＣＩ−３ＡＭＬ細胞注入後のおよそ１８〜２１日目までに、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化する。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における連続投与スケジュールでの１日２回の３０ｍｇ／ｋｇ及び５日間オンと２日間オフの投与スケジュールでの１日１回の２．５〜４５ｍｇ／ｋｇをマウスに経口で投与する。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定する。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較する。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出する。
実施例１１：標的関与の評価
標準の細胞培養条件下でＭＶ４−１１細胞及びＭＭ１.ｓ細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢の（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕフィソル（ｆｉｓｏｌ）系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり５×１０６個の細胞を注入する。ＭＶ４−１１細胞及びＭＭ１.ｓ細胞の注入後のおよそ２８日目までに、平均約５００ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化する。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における化合物をマウスに経口投与し、ＰＤ生体マーカーとしてのＢｃｌ２及びｃ−ｍｙｃの遺伝子発現の解析のために投与の３、６、１２、２４時間後腫瘍を採取する。
Figure 2016522246
実施例１２：マウスの内毒素血症モデルのアッセイの生体内有効性
致死未満量の内毒素（大腸菌の細菌性リポ多糖）を動物に投与し、分泌されるサイトカインの上昇によってモニターされる全身性の炎症反応を生成する。Ｔ＝４時間にてＣ５７／Ｂｌ６マウスに経口で７５ｍｇ／ｋｇ用量にて化合物を投与し、Ｔ＝０時間にて０．５ｍｇ／ｋｇ用量でのリポ多糖（ＬＰＳ）による腹腔内感作の３時間後のＩＬ−６及びＩＬ−１７及びＭＣＰ−１サイトカインにおける阻害を評価する。
Figure 2016522246
実施例１３：ラットのコラーゲン誘導の関節炎における生体内有効性
ラットのコラーゲン誘導の関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである。コラーゲンの投与に続いてこのモデルは、パンヌス形成及び軽度から中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖と関連して測定可能な多関節の炎症、顕著な軟骨の破壊を作る。このモデルでは、試験の１日目と７日目にラットのメスＬｅｗｉｓ系統にコラーゲンを投与し、１１日目から１７日目まで化合物を投与した。疾患が確立された後に治療が投与されるモデルを用いて、関節炎ラットにおける炎症（足の腫脹を含む）、軟骨の破壊及び骨吸収を抑制する潜在力を評価するために試験化合物を１日２回２５ｍｇ/ｋｇ〜１２０ｍｇ/ｋｇ及び１日１回７．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
Figure 2016522246
実施例１４：ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける生体内有効性
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）と多数の臨床的な及び組織病理的な特徴を共有するＣＮＳのＴ細胞が介在する自己免疫疾患である。ＥＡＥはＭＳの最も一般的に使用される動物モデルである。Ｔｈ１及びＴｈ１７系列双方のＴ細胞がＥＡＥを誘導することが示されている。Ｔｈ１及びＴｈ１７の分化に決定的である又はこれらのＴ細胞によって産生されるサイトカインＩＬ−２３、ＩＬ−６及びＩＬ−１７はＥＡＥの発症に決定的な及び非冗長の役割を担う。従って、これらのサイトカインの産生を標的とする薬剤はＭＳの治療にて治療上の潜在力を有する可能性がある。
ＥＡＥマウスに対する免疫の時から１日２回の５０〜１２５ｍｇ／ｋｇにて式Ｉの化合物を投与し、抗炎症活性を評価した。このモデルでは、ＥＡＥはメスＣ５７Ｂｌ／６マウスにおけるＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡの免疫及び百日咳毒素の注射によって誘導する
Figure 2016522246
実施例１５：外部ＭＯＧ刺激によって刺激された脾細胞及びリンパ球の培養に由来するＴ細胞の機能に対する生体外効果
ＭＯＧ／ＣＦＡによってマウスを免疫し、同時に１日２回の投薬計画にて化合物で１１日間処理した。鼠径リンパ節及び脾臓を採取し、リンパ球と脾細胞について培養を設定し、外部抗原（ＭＯＧ）で７２時間刺激した。サイトメトリービーズアレイアッセイを用いてこれらの培養の上清をＴｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ１７サイトカインについて分析した。
Figure 2016522246
実施例１６：ＭＭ１.ｓ細胞を用いた多発性骨髄腫異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内有効性
標準の細胞培養条件下でＭＭ１.ｓ細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させ、６〜７週齢のＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅ系メスマウスに左下脇腹にて１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのマトリゲル中の動物当たり１０×１０６個の細胞を注入した。ＭＭ１.ｓ細胞注入後のおよそ２１日目までに、平均約１２０ｍｍ３の腫瘍容積（（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてマウスを無作為化した。体重ｋｇ当たり１０ｍＬの投与容量でのＥＡ００６製剤における１日２回又は１日１回の２５〜９０ｍｇ／ｋｇの化合物をマウスに経口で投与した。投与期間から開始して隔日に電子微細ノギスによって腫瘍測定を行い、体重を測定した。溶媒対照動物に対して平均腫瘍容積、腫瘍増殖阻害比率（ＴＧＩ）及び体重の％変化を比較した。エクセルにてスチューデントのｔ検定を用いて平均値、統計的解析及び群間の比較を算出した。
Figure 2016522246
本明細書で開示される本明細書の考慮及び本開示の実践から本開示の他の実施形態が当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は例示のみとして見なされることが意図され、本開示の真の範囲及び精神は以下のクレームによって示される。

Claims (119)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2016522246
     又は、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物であって、
    式中、
    Ａは、Ｂ環に縮合してＡ−Ｂ二環式の環を形成する５又は６員環の単環式炭素環又は単環式複素環から選択され；
    Ｂは、６員環の炭素環又は複素環であり；
    Ｗ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
    Ｗ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
    Ｗ３及びＷ４が双方とも窒素であることができないという条件でＷ３及びＷ４は独立してＮ、ＣＨ及びＣから選択され；
    Ｗ１及びＷ２は互いに同一であってもよく又は異なってもよく；
    Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、及び−ＣＮから選択され；
    Ｘは任意で存在し、存在するならば、−Ｏ−、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ−、−Ｎ（ＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−から選択され、その際、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよく；
    Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ及びＲ１から選択される２つの置換基が５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
    Ｒ３は、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され；
    Ｄ１は、炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されるが、
    ただし、Ｄ１が置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とし、
    ただし、Ａが、置換された又は非置換の
    Figure 2016522246
     ではないということを条件とし、
    ただし、Ａが、置換された又は非置換の
    Figure 2016522246
     であるならば、Ｗ１及びＷ２はＮではないことを条件とし、且つ
    式Ｉは式ＩＩの化合物
    Figure 2016522246
     又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物を除外するとことを条件とし、
    式中、
    Ｗ１ａは、Ｎ及びＣＲ１ａから選択され；
    Ｒ１ａ及びＲ２ａは独立して水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−チオアルキル、及びアルコキシから選択され；
    Ｙは、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｚ１及びＺ２は独立して酸素及び−Ｎ−Ｒａ１から選択され；
    各Ｒａ１は独立して水素、重水素、及びアルキル（Ｃ１−５）（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル）から選択され；
    Ｘａは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘａＲｙａ−、−ＮＨＳＯ２−、酸素、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲｘａＲｙａＮＨ−、−ＯＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＯ−、−ＳＣＲｘａＲｙａ−、−ＣＲｘａＲｙａＳ−から選択され、Ｓはスルホキシド又はスルホン又は−ＮＨＣ（Ｏ）−に酸化されてもよく、窒素はＢ環に接続され；
    Ｒｘａ及びＲｙａはそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘａ、Ｒｙａ及びＲ１ａから選択される２つの置換基は５若しくは６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成してもよく；
    Ｒ３ａは、水素、４〜７員環の炭素環、４〜７員環の複素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択されるが、
    ただし、Ｘａが−ＮＨ−とは異なるならば、Ｒ３ａは水素であることができないこと、及び、
    Ｄ１ａが炭素／炭素結合を介してＢ環に接続される５員環の単環式の炭素環及び複素環から選択されることを条件とし、
    ただし、Ｄ１ａが置換された又は非置換のフラン、チオフェン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロチオフェンであることができないことを条件とする、
    前記式Ｉの化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物。
  2. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ａ−Ｂ二環式の環が、いずれかの環がＡ環又はＢ環であってもよく、且つ、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. Ａ−Ｂ二環式の環が、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. Ａ−Ｂ二環式の環が、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＰｒ、−ＮＨｉＰｒ、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  8. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＰｒ、−ＮＨｉＰｒ、ピロリジノ、モルフォリノ、及びピペリジノから独立して選択される基によって置換される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  10. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     である請求項１に記載の化合物。
  11. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     である請求項１に記載の化合物。
  12. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     である請求項１に記載の化合物。
  13. Ａ−Ｂ二環式の環の水素の１以上が重水素で置き換えられる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、−ＣＯＯＨ、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択される５員環の単環式複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、及び−ＳＭｅによって置換されてもよい請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｄ１が、１以上の重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシによって任意で置換され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）が任意でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって置換されてもよい請求項１〜１７に記載の化合物。
  19. Ｄ１が、酸素１つと１又は２の窒素を含有する５員環の単環式複素環から選択され、前記複素環は、炭素／炭素結合を介して分子の残りに接続され、１以上の重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって任意で置換されるアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換される請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｄ１が、１以上の重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって任意で置換されてもよいアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）によって任意で置換されるイソオキサゾールである請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｄ１が、１以上の重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２によって任意で置換されてもよいアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）から独立して選択される１又は２の基によって任意で置換されるイソオキサゾールである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｄ１が、
    Figure 2016522246
     である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｗ１がＣＲ１である請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｗ２がＣＲ２である請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｗ３及びＷ４がＣである請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が窒素である請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｗ３又はＷ４のいずれかが窒素である請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ａ−Ｂ二環式の環が、
    Figure 2016522246
     であり、その際、Ｒｆが、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、エステル、尿素、カルボン酸、カルバメート、及びアミド（Ｃ１−Ｃ６）から選択される請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒｆが、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から選択される請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒｆが、水素、重水素、アミノ（たとえば、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）２、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＨピリジル、−ＮＨ複素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＮＨ炭素環（Ｃ４−Ｃ７））、複素環（Ｃ４−Ｃ７）、炭素環（Ｃ４−Ｃ７）、−ＣＦ３、及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒｆが、水素、重水素、
    Figure 2016522246
     から選択される請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｒｆが、水素、重水素
    Figure 2016522246
     から選択される請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｘが任意で存在し、存在するならば、−Ｏ−、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ−、−Ｎ（ＣＲｘＲｙＣＲｘＲｙ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、−ＯＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＯ−、−ＳＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＳ−から選択され、Ｓはスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｘが任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−から選択される請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３が水素である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒｘ及びＲｙがそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、重水素、アミノ、及びアルコキシ（Ｃ１−５）から選択される請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒｘ及びＲｙがそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、及び重水素から選択される請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒｘ及びＲｙがそれぞれ独立して水素、アルキル（Ｃ１−５）、重水素、アルコキシ（Ｃ１−５）から選択され、又はＲｘ、Ｒｙ、及びＲ１から選択される２つの置換基が５又は６員環で接続されて二環式炭素環又は二環式複素環を形成する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｘが存在しない請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１が、水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ２が、水素、重水素、アルキル、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、アルキル、及び−ＮＨ２から選択される請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ３が、５〜６員環の炭素環及び複素環から選択される請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、５〜６員環の複素環から選択される請求４３に記載の化合物。
  45. Ｒ３が、１又は２の窒素を含有する５〜６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリミジル環から選択される請求４４に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、少なくとも１つの窒素を含有する６員環の複素環、たとえば、非置換の及び置換されたピリジル環から選択される請求４５に記載の化合物。
  47. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項４７に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、５〜６員環の炭素環、たとえば、置換された又は非置換のフェニル環である請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される基によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、及びカルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換される
    Figure 2016522246
     から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、及び−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  55. −Ｘ−Ｒ３が−ＮＨアリールから選択される請求項１に記載の化合物。
  56. Ｒ３がピリジルである請求項４８に記載の化合物。
  57. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択され、
    Ｄ１が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、又は−ＮＨ２から選択され、且つＲ３は非存在であり；
    Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  58. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択され；
    Ｄ１が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾール又はピラゾールであり、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよく；
    Ｘは任意で存在し、存在するならば、−（ＮＨ）−、−ＮＨＣＲｘＲｙ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＮＨ−、又は−ＮＨ２から選択され、且つＲ３は非存在であり；
    Ｒ３は、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  59. Ａ−Ｂ二環式の環が、重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよい
    Figure 2016522246
     から選択され；
    Ｄ１が
    Figure 2016522246
     であり；
    Ｘが非存在であり；
    Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  60. 式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物におけるＡ−Ｂ−Ｄ１の系が
    Figure 2016522246
     から選択され；
    式中、
    Ａ−Ｂ二環式の環の系が重水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されてもよく；
    Ｘが非存在であり；
    Ｒ３が、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、アミノ（たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ）、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロペンチル））、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）（たとえば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ）、カルボキシル（たとえば、−ＣＯＯＨ）、及び／又はエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ）から独立して選択される１以上の基によって任意で置換されるイソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チオゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルのような、しかし、これらに限定されない５〜６員環の炭素環及び複素環から選択され、その際、前記アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、アミド、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、及びエステルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／又はチオ−オキソによって任意で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  61. 式Ｉの化合物が
    ４，４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
    ４，４’−（キナゾリン−２，４−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    Ｎ−ベンジル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ４，４’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６，７−ジメトキシＮ−フェニルキナゾリン−４−アミン；
    ６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
    ３，５−ジメチル−４−（６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６，８−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（１Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    １−（２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    Ｎ−ベンジル−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ４，４’−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−アミン；
    ４，４’−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，４’−（２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−７−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，４’−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソニコチノニトリル；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    Ｎ−（２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ４−（４−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，３−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
    ４−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチル安息香酸；
    ４，４’−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（２−エトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
    ２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４，４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
    ４，４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール；
    Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（イソキノリン−８−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（５−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ４−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ４−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    １−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン；
    １−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペリジン−２−オン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ３，５−ジメチル−４−（７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（７−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４，６−ビス（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    ２−メチル−４，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    ４−（４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
    ４−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３−メチルイソチアゾール）；
    ４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ２−メチル−４，６−ビス（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ４−（４−（２−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    １−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ６，８−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
    ２−（（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エタノール；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジフェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン；
    ４−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    （Ｅ）−３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（キノキサリン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，６−ジ（フラン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ２−メチル−４，６−ジ（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
    ３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４，６−ビス（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    ５，５’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（２，４−ジメチルチアゾール）；
    ４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４−（４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルベンゾニトリル；
    ４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）モルフォリン；
    ３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチル安息香酸；
    ４，４’−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５，７−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−メチルモルフォリン；
    ４−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ４，４’−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（１−メチル−２−（メチルチオ）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（メチルスルホニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール；
    ４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−モルフォリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド；
    ３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ３−（２−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
    （３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
    ３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール；
    ３−アミノ−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルフォリン；
    ４，４’−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，４’−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
    ３，５−ジメチル−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）イソオキサゾール；
    ４，４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）；
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；及び
    ４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
    又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物から選択される請求項１に記載の化合物。
  62. 請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学上許容可能な塩、又は水和物と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
  63. 治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含むＢＥＴタンパク質の機能を阻害する方法。
  64. 治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＢＥＴタンパク質に関連する自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法。
  65. 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項６４に記載の方法。
  66. ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  67. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳから選択される請求項６６に記載の方法。
  68. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される請求項６６に記載の方法。
  69. ＢＥＴ阻害に感受性であるｍｙｃファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  70. 前記癌が、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される請求項６９に記載の方法。
  71. ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  72. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項７１に記載の方法。
  73. 癌遺伝子を調節するのにｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  74. 前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項７３に記載の方法。
  75. ＢＥＴ反応性遺伝子、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ及びｈＴＥＲＴの上方調節に関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  76. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項７５に記載の方法。
  77. ＢＥＴ阻害の効果に感受性である癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  78. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＶ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌から選択される請求項７７に記載の方法。
  79. 請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項６９〜７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記治療剤が、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）から選択される請求項７９に記載の方法。
  81. 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  82. 上方調節又はＡｐｏＡ１の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  83. 前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である請求項８２に記載の方法。
  84. 代謝性の疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  85. 前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項８４に記載の方法。
  86. ウイルスに関連する癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  87. 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）から選択される請求項８６に記載の方法。
  88. ＨＩＶ感染の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を単独で又は抗レトロウイルス治療剤との併用で投与することを含む、前記方法。
  89. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  90. 男性避妊の方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  91. 請求項６３〜９０のいずれか１項に記載の治療方法で使用するために薬物を製造するための治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  92. ＢＥＴタンパク質の機能を阻害することによってＢＥＴに関連する疾患又は状態を治療するための治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  93. ＢＥＴタンパク質に関連する自己免疫性疾患又は炎症性疾患の治療方法における治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  94. 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）、グレーブス病、ギラン.バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、カワサキ病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、微視的多発性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、タカヤス動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び白斑から選択される請求項９３に記載の使用。
  95. ＩＬ−６及び／又はＩＬ−１７の調節異常を特徴とする急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患を治療するための治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  96. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性大腸症候群、組織移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、変形性関節症、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、火傷、ヘルクスハイマー反応及びウイルス感染に関連したＳＩＲＳから選択される請求項９５に記載の使用。
  97. 前記急性の又は慢性の非自己免疫性炎症性疾患が、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される請求項９５に記載の使用。
  98. ＢＥＴ阻害に感受性であるｍｙｃファミリー癌タンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  99. 前記癌が、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節性黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫及び小細胞肺癌から選択される請求項９８に記載の使用。
  100. ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転座、増幅又は再構成に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  101. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌及び結腸癌から選択される請求項１００に記載の使用。
  102. 癌遺伝子を調節するのにｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  103. 前記癌が、慢性リンパ性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化異型大細胞リンパ腫、神経膠芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、及び乳癌から選択される請求項１０２に記載の使用。
  104. ＢＥＴ反応性遺伝子、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ及びｈＴＥＲＴの上方調節に関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  105. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞多型性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される請求項１０４に記載の使用。
  106. ＢＥＴ阻害の効果に感受性である癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  107. 前記癌が、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＶ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系列白血病、多発性骨髄腫、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）及び結腸癌から選択される請求項１０６に記載の使用。
  108. 請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物が他の治療剤、化学療法剤又は抗増殖剤と併用される請求項９２〜１０７のいずれか１項に記載の使用。
  109. 前記治療剤が、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（ミレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、サイクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテシピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イフォスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（トモゾロミド）、メトフォルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンフォルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタゾン）、ラパマイシン、ラブリミド（レナリドミド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（デグラシン）から選択される請求項１０８に記載の使用。
  110. 良性の軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄の腫瘍、まぶた及び眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン分泌腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリープ症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓線維症から成る群から選択される良性の増殖性疾患又は線維性疾患を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  111. 上方調節又はＡｐｏＡ１の転写及びタンパク質発現が有効である疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  112. 前記疾患が、循環器疾患、脂肪異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム及びアルツハイマー病である請求項１１１に記載の使用。
  113. 代謝性の疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  114. 前記代謝性障害が、肥満に関連する炎症、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性から選択される請求項１１３に記載の使用。
  115. ウイルスに関連する癌を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  116. 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス及びヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）から選択される請求項１１５に記載の使用。
  117. ＨＩＶ感染を治療するための単独での又は抗レトロウイルス治療剤との併用での治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  118. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンスタイン・テイビ症候群及び癲癇から選択される疾患又は障害を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  119. 男性避妊のための治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
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