KR102398776B1 - 비닐 아렌 유도체 및 그 용도(Vinylarene derivative and use thereof) - Google Patents

비닐 아렌 유도체 및 그 용도(Vinylarene derivative and use thereof) Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌아민 2,3- 디옥시제나제1(IDO-1)의 효소 활성을 조절하거나 억제하는 비닐 아렌 유도체 및 그 용도에 관한 것으로서, 특히 비닐 아렌 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다.
비닐 아렌 유도체, 시스 - 또는 트랜스 - 이성질체 또는 이의 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 IDO-1효소 억제 활성을 가지며, IDO 효소에 의해 야기된 관련 질병에 대한 새로운 치료 방법을 제공할 것으로 기대된다.

Description

비닐 아렌 유도체 및 그 용도(Vinylarene derivative and use thereof)
본 발명은 인돌아민 2,3- 디옥시제나제1(IDO-1)의 효소 활성을 조절하거나 억제하는 비닐 아렌 유도체 및 그 용도에 관한 것으로서, 특히 비닐 아렌 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다.
인돌 2,3-디옥시제나제(Indole-2,3-dioxygenase)(IDO)는 아미노산 L-트립토판(L-tryptophan)의 분해에서 첫 번째 속도 결정 단계를 촉매하는 헴 함유 세포내 효소(heme-containing intracellular enzyme)이다. IDO는 필수 아미노산인 L-트립토판의 N-포르밀 키누레닌(N-formyl kynurenine)화를 촉매하여 인체내에서 L-트립토판을 제거한다. IDO는 트립토판을 인체내에서 제거하여 트립토판 결핍에 따른 암, 바이러스 감염, 우울증, 장기이식 거부 또는 자가 면역 질환과 같은 다양한 질병을 유발시킨다. 따라서, 최근 고효율의 IDO 억제제에 대한 연구는 약물 개발 측면에서 뜨거운 연구과제가 되어 있다.
목록에 승인된 IDO-1억제제가 없으며 IDO-1효소와 관련된 질병에는 여전히 치료 방법과 치료 옵션이 없다. IDO-1효소 억제제의 개발은 거대한 잠재 시장을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 IDO의 효소활성을 조절 또는 억제하는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 입체 이성질체, 시스-트랜스 이성질체 및 호변 이성질체(tautomer), 및 IDO-1효소 활성을 조절 또는 억제하는 방법, 및 그 화합물의 약학적 용도를 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명이 채택한 기술 방안은 다음과 같다.
본 발명은 인돌아민 -2,3- 디옥시제나제(IDO-1)의 조절제 또는 억제제로서의 비닐 아렌 유도체이다. 그 방향족 에틸렌 유도체는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염이다.
[화학식I]
Figure 112019089674817-pct00001
여기서,
W는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
X는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S이고;
J는 N 또는 C이고;
K는 N 또는 C이고;
M은 N 또는 C이고;
R1및 R2는 H, COOH, CONHR10, -CONHSO2R10, COOR10, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹으로부터 선택되고,
R3은 H, C1-C12알킬, 할로 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 할로 C2-C12알케닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로겐이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C3-C12시클로 알킬, C3-C12헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C12알킬, C1-C12알콕시, 할로 C1-C12알콕시, C1-C12알콕시 C1-C12알킬, 할로 C1-C12알콕시 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로 알케닐, 할로 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 할로 C2-C12알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C12알킬, 헤테로 아릴 C1-C12알킬, 아릴 C1-C12알콕시, 헤테로 아릴 C1-C12알콕시, 아릴 옥시 또는 헤테로 아릴 옥시 그룹으로부터 선택되고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하고, H, C1-C12알킬, C3-C12시클로 알킬, C3-C12헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C12알킬, C1-C12알콕시 C1-C12알킬, 할로C1-C12알콕시 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로 알케닐, 할로 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 할로 C2-C12알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C12알킬, 헤테로 아릴 C1-C12알킬 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C12알킬, C3-C12시클로 알킬, C3-C12 헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C12알킬, C1-C12알콕시, 할로 C1-C12알콕시, C1-C12알콕시 C1-C12알킬, 할로 C1-C12 알콕시 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C3-C12시클로 알케닐, 할로 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 할로 C2-C12알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C12알킬, 헤테로 아릴 C1-C12알킬 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1-C12알킬, C3-C12시클로 알킬, 할로 C1-C12알킬, 할로 C3-C12시클로 알킬, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C12알킬, 헤테로 아릴 C1-C12알킬 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10알킬, 할로 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로 C1-C10알콕시, C1-C10알킬 티올, C1-C10알킬 카르보닐, C1-C10알콕시 카르보닐, C2-C10알케닐, 할로 C2-C10알케닐, C3-C10알케닐 옥시, 할로 C3-C10알케닐 옥시, C2-C10알키닐, 할로 C2-C10알키닐, C3-C10알키닐 옥시, 할로 C3-C10알키닐 옥시, 할로 C1-C10알킬티올, 할로 C1-C10알킬카르보닐, C1-C10알킬 아미노, 할로 C1-C10알킬 아미노, C2-C10디알킬 아미노, C1-C10알킬 카르보닐 아미노, 할로 C1-C10알킬 카르보닐 아미노, C1-C10알킬 아미노 카르보닐 또는 할로 C1-C10알킬 아미노 카르보닐로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00002
은
Figure 112019089674817-pct00003
또는
Figure 112019089674817-pct00004
；
W는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
X는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
J는 N 또는 C로부터 선택되고;
K는 N 또는 C로부터 선택되고;
M은 N 또는 C로부터 선택되고;
R1및 R2는 COOH, CONHR10, CONHSO2R10, COOR10, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로 C2-C6알케닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로겐이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C6알킬, 헤테로 아릴 C1-C6알킬, 아릴 C1-C6알콕시, 헤테로 아릴 C1-C6알콕시, 아릴 옥시 또는 헤테로 아릴 옥시 그룹으로부터 선택되고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하고, H, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C6알킬, 또는 헤테로 아릴 C1-C6알킬 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6 헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 헤테로 아릴 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, 할로 C3-C6시클로 알킬, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C6알킬, 또는 헤테로 아릴 C1-C6알킬 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 티올, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C3-C6알케닐 옥시, 할로 C3-C6알케닐 옥시, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, C3-C6알키닐 옥시, 할로 C3-C6알키닐 옥시, 할로 C1-C6알킬티올, 할로 C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬 아미노, 할로 C1-C6알킬 아미노, C2-C6디알킬 아미노, C1-C6알킬 카르보닐 아미노, 할로 C1-C6알킬 카르보닐 아미노, C1-C6알킬 아미노 카르보닐 또는 할로 C1-C6알킬 아미노 카르보닐 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다.
Figure 112019089674817-pct00005
은
Figure 112019089674817-pct00006
또는
Figure 112019089674817-pct00007
；
Figure 112019089674817-pct00008
은
Figure 112019089674817-pct00009
、
Figure 112019089674817-pct00010
、
Figure 112019089674817-pct00011
、
Figure 112019089674817-pct00012
、
Figure 112019089674817-pct00013
、
Figure 112019089674817-pct00014
、
Figure 112019089674817-pct00015
또는
Figure 112019089674817-pct00016
이다；
W는 NH이고;
X는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 COOH, CONHR10, CONHSO2R10, COOR10,
Figure 112019089674817-pct00017
、
Figure 112019089674817-pct00018
、
Figure 112019089674817-pct00019
、
Figure 112019089674817-pct00020
및
Figure 112019089674817-pct00021
로부터 선택되고；
R3은 H, C1-C2알킬, 할로 C1-C2알킬, C2-C4알케닐, 할로 C2-C4알케닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로겐이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6헤테로 시클로 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, C2-C6알키닐,및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C6알킬, 헤테로 아릴 C1-C3알킬, 아릴 C1-C3알콕시, 헤테로 아릴 C1-C3알콕시, 아릴 옥시 또는 헤테로 아릴 옥시 그룹으로부터 선택되고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하고, H, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6헤테로 시클로 알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C3알킬, 헤테로 아릴 C1-C3알킬 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6 헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C3알킬, 또는 헤테로 아릴 C1-C3알킬 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1-C3알킬, C3-C6시클로 알킬, 할로 C1-C3알킬, 할로 C3-C6시클로 알킬, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C3알킬, 또는 헤테로 아릴 C1-C3알킬 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 티올, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C3-C6알케닐 옥시, 할로 C3-C6알케닐 옥시, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, C3-C6알키닐 옥시, 할로 C3-C6알키닐 옥시, 할로 C1-C6알킬티올, 할로 C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬 아미노, 할로 C1-C6알킬 아미노, C2-C6디알킬 아미노, C1-C6알킬 카르보닐 아미노, 할로 C1-C6알킬 카르보닐 아미노, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, 및 할로 C1-C6알킬 아미노 카르보닐 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로서 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112019089674817-pct00022
가
Figure 112019089674817-pct00023
또는
Figure 112019089674817-pct00024
；
Figure 112019089674817-pct00025
가
Figure 112019089674817-pct00026
、
Figure 112019089674817-pct00027
、
Figure 112019089674817-pct00028
、
Figure 112019089674817-pct00029
、
Figure 112019089674817-pct00030
、
Figure 112019089674817-pct00031
、
Figure 112019089674817-pct00032
또는
Figure 112019089674817-pct00033
；
W는 NH이고;
X는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 COOH、
Figure 112019089674817-pct00034
、CONHSO2CH3 、CONHSO2CF3 또는 COOCH2CH3 으로부터 선택되고;
R3은 H, CH3, CH2CH3또는 CF3으로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H이고;
R6은 H이고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, n- 부틸, 이소 부틸, 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실 및 시클로 헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로 알킬, C3-C6 헤테로 시클로 알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알콕시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로 알케닐, 할로 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C2-C6알키닐, 및 1내지 5개의 R11에 의해 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 아릴 C1-C3알킬, 또는 헤테로 아릴 C1-C3알킬 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3알킬, 할로 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 티올, C1-C3알킬 카르보닐, C1-C3알콕시 카르보닐, C2-C3알케닐, 할로 C2-C3알케닐, C3-C6알케닐 옥시, 할로 C3-C6알케닐 옥시, C2-C3알키닐, 할로 C2-C3알키닐, C3-C6알키닐 옥시, 할로 C3-C6알키닐 옥시, 할로 C1-C3알킬티올, 할로 C1-C3알킬카르보닐, C1-C3알킬 아미노, 할로 C1-C3알킬 아미노, C2-C3디알킬 아미노, C1-C3알킬 카르보닐 아미노, 할로 C1-C3알킬 카르보닐 아미노, C1-C3알킬 아미노 카르보닐 및 할로 C1-C3알킬 아미노 카르보닐 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염으로서 더욱 바람직한 화합물을 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00035
는
Figure 112019089674817-pct00036
또는
Figure 112019089674817-pct00037
；
Figure 112019089674817-pct00038
는
Figure 112019089674817-pct00039
、
Figure 112019089674817-pct00040
、
Figure 112019089674817-pct00041
、
Figure 112019089674817-pct00042
、
Figure 112019089674817-pct00043
、
Figure 112019089674817-pct00044
、
Figure 112019089674817-pct00045
또는
Figure 112019089674817-pct00046
；
W는 NH이고;
X는 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 COOH、
Figure 112019089674817-pct00047
、CONHSO2CH3 、CONHSO2CF3 및 COOCH2CH3 로부터 선택되고;
R3은 H, CH3, CH2CH3 및 CF3으로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H이고;
R6은 H이고;
R7및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, n- 부틸, 이소 부틸, 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실 및 시클로 헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 페닐, 2- 메틸페닐, 3- 메틸페닐, 4- 메틸페닐, 2,4- 다이 메틸페닐, 2- 플루오로 페닐, 3- 플루오로 페닐, 4- 플루오로 페닐, 2,4- 다이 플루오로 페닐, 2- 플루오로 - 4- 메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2-클로로 페닐, 3- 클로로 페닐, 4- 클로로 페닐, 2,4- 디클로로 페닐, 2- 트리 플루오로 메틸페닐, 3- 트리 플루오로 메틸페닐, 4- 트리 플루오로 메틸페닐, 및 5- 메틸 이속사졸일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염으로서 더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112019089674817-pct00048
는
Figure 112019089674817-pct00049
또는
Figure 112019089674817-pct00050
；
Figure 112019089674817-pct00051
는
Figure 112019089674817-pct00052
;
W는 NH이고;
X는 NH 또는 CH2이고;
Y는 O이고;
R1 및 R2 는 COOH、
Figure 112019089674817-pct00053
및 COOCH2CH3 로부터 선택되고;
R3은 CH3;
R4는 H;
R5는 H;
R6은 H;
R7및 R8은 동일하거나 상이하며, n- 부틸 또는 이소 부틸이고;
R9는 2- 메틸페닐, 3- 메틸페닐, 4- 메틸페닐, 2,4- 다이 메틸페닐, 2,4- 다이 플루오로 페닐, 2- 플루오로 -4- 메틸페닐, 3- 트라이 플루오로 메틸 -4- 클로로 페닐, 페닐, 2- 클로로 페닐, 3- 클로로 페닐, 4- 클로로 페닐, 2,4- 디클로로 페닐, 2- 플루오로 페닐, 4- 플루오로 페닐, 3- 플루오로 페닐 및 5- 메틸 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 및 염기에 의해 제조된 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염, 칼륨염, 칼슘염, 아연염, 마그네슘염 및 기타 금속 이온염일 수 있으며, 또한 메글루민염, 아미노 부탄 디올염, 아미노 에탄올염, 리신염, 아르기닌 염 및 기타 유기염일 수 있다. 산성 라디칼 염은 염산염, 황산염, 브롬산염, 메실산염, 구연산염, 옥살산염, 숙신산염, 말레산염, 시트르산 염, 아세트산 염, 젖산염, 인산염, 요오드산염, 질산염, 타르타르산, p- 톨루엔 술폰산 등일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 정의에서, 용어는 일반적으로 하기와 같이 정의된다 :
할로겐: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, n- 부틸 또는 tert- 부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬.
시클로 알킬: 시클로 프로필, 시클로 펜틸 또는 시클로 헥실과 같은 치환 또는 비치환된 헤테로 시클릭 고리 알킬.
치환기는 메틸, 할로겐 등이다.
헤테로 시클릭 알킬: 하나 이상의 N, O, S 헤테로 원자를 함유하는, 치환되거나 비치환된 고리 알킬, 예컨대 테트라 하이드로 푸라닐 또는 사이클로 펜타닐.
치환기는 메틸, 할로겐 등이다.
할로 알킬: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 클로로 메틸, 디클로로 메틸, 트리클로로 메틸, 플루오로 메틸, 디 플루오로 메틸, 트리 플루오로 메틸 등.
알콕시: 산소 원자 결합으로 구조에 연결된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기.
할로 알콕시: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기. 예를 들어, 클로로 메톡시, 디클로로 메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리 플루오로메톡시, 클로로 플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등.
알콕시 알킬: 알콕시기가 알킬기에 의해 구조에 연결된다. 예를 들면, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3.
할로 알콕시 알킬: 알콕시 알킬기의 수소 원자는 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된다. 예를 들면, -CH2OCH2CH2Cl.
알킬 티올(Alkylthiol): 원자 유황 결합으로 구조에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기.
할로 알킬 티올: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 티올 그룹. 예를 들어, 클로로 메탄티올, 디클로로 메탄티올, 트리클로로 메탄티올, 플루오로 메탄티올, 디플루오로 메탄티올, 트리 플루오로 메탄ㅌ티올클로로 플루오로 메탄티올 등.
알킬 아미노: 질소 원자에 의해 구조에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기.
할로 알킬 아미노: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 아미노기.
알케닐: 비닐, 1- 프로필렌, 2- 프로필렌 및 상이한 부틸렌, 펜테닐 및 헥세닐 이성체와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알켄 그룹. 알켄은 또한 1,2- 프로필렌 및 2,4- 헥사디에닐과 같은 폴리엔을 포함한다.
할로 알켄: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 알켄기.
알키닐: 아세틸레닐, 1- 프로파르기닐, 2- 프로파르기닐, 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킨기. 알키닐은 또한 2,5- 헥실레닐과 같은 다수의 삼중 결합으로 구성된 그룹을 포함한다.
할로 알키닐: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환 된 직쇄 또는 분지쇄 알킨기.
알케닐 옥시: 산소 결합에 의해 구조에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 그룹.
할로 알케닐 옥시: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기.
알키닐옥시: 산소 원자에 의해 구조에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 그룹.
할로 알키닐옥시: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기.
알킬 카르 보닐: 아세틸 기와 같은 카르보닐기(-CO-)에 의해 구조에 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기.
할로 알킬 카르보닐: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 카르보닐기.
알콕시 카르보닐: 카르보닐기(-CO-)에 의해 구조에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기. 예컨대, -COOCH3, -COOCH2CH3등.
할로 알콕시 카르보닐: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 카르보닐기. 예컨대, -COOCH2CF3, -COOCH2CH2Cl 등.
알킬 카르보닐 아미노: -NHCOCH3, -NHCOC(CH3)3 등.
알킬 아미노 카르보닐: -C(= O)NHCH3, -C(= O)N(CH3)2 등.
아릴, 아릴 알킬, 아릴 옥시, 아릴 아릴 옥시 및 아릴 아미노의 방향족 부분은 페닐 또는 나프탈렌 기 등을 포함한다.
헤테로 아릴기는 하나 이상의 N, O, S 헤테로 원자를 함유하는 5원 고리 또는 6원 고리이다. 예를 들어, 푸라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴 등.
헤테로 아릴 알킬, 헤테로 아릴 옥시 및 헤테로 아릴 알콕시기의 헤테로 아릴 부분은 하나 이상의 N, O, S 헤테로 원자를 함유하는 5또는 6원 고리를 지칭한다. 예를 들어, 푸릴, 피라 졸릴, 티아 졸릴, 피리딜, 피리 미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴 등.
본 발명은 IDO-1효소의 활성 저해를 위한 억제제의 제조를 위한, 비닐 아렌 유도체, 화학식 I로 나타낸 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 항암제, 바이러스 감염제, 항우울제, 장기이식 거부제제 또는 자가면역증강제의 제조를 위한, 비닐 아렌 유도체, 화학식 I로 나타낸 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 혼합물의 용도를 포함한다.
상기 암은 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁 경부암, 신장암, 두경부암, 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다.
본 발명은 화학식I로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제중 하나이상을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르면 암, 바이러스 감염, 우울증, 장기이식 거부 또는 자가 면역 질환등의 다양한 질병을 유발시키는 인돌아민-2,3-디옥시제나제(IDO-1)의 조절제 또는 억제제로서 신규한 비닐아렌 유도체가 제공되는 효과가 있다.
본 발명의 화합물인 입체 이성질체는 다른 치환체를 탄소 - 탄소 이중 결합으로 연결함으로써 형성될 수 있다(Z 및 E는 각각 상이한 구조를 나타내기 위해 사용됨). 본 발명은 Z 형 이성질체 및 E 형 이성질체 및 이들의 혼합물을 임의의 비율로 포함한다.
[화학식I]
Figure 112019089674817-pct00054
화학식I의
Figure 112019089674817-pct00055
에서, 특정 치환체는 ：
Figure 112019089674817-pct00056
、
Figure 112019089674817-pct00057
、
Figure 112019089674817-pct00058
、
Figure 112019089674817-pct00059
、
Figure 112019089674817-pct00060
、
Figure 112019089674817-pct00061
、
Figure 112019089674817-pct00062
또는
Figure 112019089674817-pct00063
；
화학식 I에서, W의 특정 치환체는 CH2, O 또는 NH이고;
화학식 I에서, X의 특정 치환체는 CH2, O 또는 NH이고;
화학식 I에서, Y의 특정 치환체는 O 또는 S이고;
화학식 I에서, R3의 특정 치환체는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3및 CF3이다.
화학식 I에서, R4의 특정 치환체는 H, Cl, Br 및 I이다.
화학식 I에서, R5의 특정 치환체는 H, Cl, Br 및 I이다.
화학식 I에 있어서의 R6의 특정 치환체를 표1에 나타낸다.
H Cl Br I
NO2 CN CH3 CH2CH3
CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2(CH2) 3CH3
Figure 112019089674817-pct00064
Figure 112019089674817-pct00065
Figure 112019089674817-pct00066
Figure 112019089674817-pct00067
Figure 112019089674817-pct00068
Figure 112019089674817-pct00069
Figure 112019089674817-pct00070
Figure 112019089674817-pct00071
Figure 112019089674817-pct00072
Figure 112019089674817-pct00073
Figure 112019089674817-pct00074
화학식 I에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 특정 치환체는 표2에 제시되어 있다. 화학식 I에서 R3, R4및 R5와 같은 다른 치환체의 정의는 상기와 동일하다.
H COOH COOCH2CH3 CONHSO2CH3 CONHSO2CF3
Figure 112019089674817-pct00075
화학식 I에서, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 특정 치환체는 표3에 나타내었다. 화학식 I에서 R3, R4및 R5와 같은 다른 치환체의 정의는 상기와 동일하다.
H CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3
Figure 112019089674817-pct00076
Figure 112019089674817-pct00077
Figure 112019089674817-pct00078
Figure 112019089674817-pct00079
Figure 112019089674817-pct00080
Figure 112019089674817-pct00081
Figure 112019089674817-pct00082
Figure 112019089674817-pct00083
Figure 112019089674817-pct00084
Figure 112019089674817-pct00085
Figure 112019089674817-pct00086
Figure 112019089674817-pct00087
Figure 112019089674817-pct00088
Figure 112019089674817-pct00089
Figure 112019089674817-pct00090
Figure 112019089674817-pct00091
Figure 112019089674817-pct00092
Figure 112019089674817-pct00093
Figure 112019089674817-pct00094
Figure 112019089674817-pct00095
Figure 112019089674817-pct00096
Figure 112019089674817-pct00097
Figure 112019089674817-pct00098
Figure 112019089674817-pct00099
Figure 112019089674817-pct00100
Figure 112019089674817-pct00101
Figure 112019089674817-pct00102
Figure 112019089674817-pct00103
Figure 112019089674817-pct00104
화학식 I에서의 R9의 특정 치환체를 표4에 나타내었다. 화학식 I에서 R3, R4및 R5와 같은 다른 치환체의 정의는 상기와 동일하다.
Figure 112019089674817-pct00105
Figure 112019089674817-pct00106
Figure 112019089674817-pct00107
Figure 112019089674817-pct00108
Figure 112019089674817-pct00109
Figure 112019089674817-pct00110
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Figure 112019089674817-pct00114
Figure 112019089674817-pct00115
Figure 112019089674817-pct00116
Figure 112019089674817-pct00117
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Figure 112019089674817-pct00119
Figure 112019089674817-pct00120
Figure 112019089674817-pct00121
Figure 112019089674817-pct00122
Figure 112019089674817-pct00123
Figure 112019089674817-pct00124
Figure 112019089674817-pct00125
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Figure 112019089674817-pct00130
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Figure 112019089674817-pct00133
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Figure 112019089674817-pct00135
Figure 112019089674817-pct00136
Figure 112019089674817-pct00137
Figure 112019089674817-pct00138
Figure 112019089674817-pct00139
Figure 112019089674817-pct00140
Figure 112019089674817-pct00141
Figure 112019089674817-pct00142
Figure 112019089674817-pct00143
Figure 112019089674817-pct00144
Figure 112019089674817-pct00145
Figure 112019089674817-pct00146
Figure 112019089674817-pct00147
Figure 112019089674817-pct00148
본 발명에서, IDO 효소의 활성을 억제하는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II로 표시되며, 특정 화합물은 표5에 기재되어 있으나, 본 발명은 표5에 기재된 특정 화합물에 의해 제한되지 않는다.
[화학식II]
Figure 112019089674817-pct00149
화합물 번호 R1 R3 R7 R8 R Y X
1 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
2 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
3 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
4 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
5 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
6 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
7 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
8 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
9 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
10 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
11 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
12 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
13 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
14 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
15 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
16 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
17 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
18 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
19 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
20 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
21 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
22 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
23 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
24 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
25 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
26 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
27 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
28 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
29 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
30 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
31 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
32 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
33 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
34 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
35 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
36 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
37 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
38 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
39 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
40 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
41 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
42 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
43 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
44 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
45 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
46 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
47 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
48 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
49 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
50 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
51 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
52 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
53 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
54 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
55 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
56 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
57 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
58 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
59 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
60 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
61 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
62 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
63 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
64 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
65 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
66 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
67 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
68 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
69 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
70 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
71 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
72 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
73 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
74 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
75 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
76 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
77 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
78 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
79 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
80 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
81 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
82 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
83 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
84 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
85 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
86 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
87 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
88 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
89 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
90 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
91 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
92 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
93 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
94 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
95 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
96 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
97 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
98 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
99 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
100 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
101 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
102 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
103 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
104 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
105 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
106 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
107 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
108 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
109 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
110 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
111 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
112 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
113 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
114 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
115 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
116 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
117 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
118 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
119 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
120 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
121 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
122 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
123 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
124 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
125 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
126 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
127 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
128 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
129 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
130 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
131 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
132 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
133 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
134 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
135 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
136 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
137 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
138 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
139 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
140 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
141 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
142 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
143 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
144 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
145 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
146 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
147 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
148 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
149 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
150 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
151 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
152 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
153 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
154 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
155 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
156 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
157 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
158 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
159 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
160 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
161 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
162 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
163 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
164 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
165 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
166 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
167 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
168 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
169 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
170 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
171 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
172 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
173 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
174 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
175 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
176 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
177 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
178 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
179 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
180 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
181 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
182 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
183 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
184 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
185 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
186 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
187 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
188 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
189 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
190 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
191 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
192 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
193 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
194 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
195 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
196 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
197 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
198 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
199 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
200 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
201 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
202 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
203 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
204 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
205 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
206 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
207 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
208 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
209 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
210 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
211 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
212 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
213 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
214 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
215 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
216 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
217 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
218 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
219 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
220 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
221 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
222 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
223 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
224 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
225 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
226 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
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228 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
229 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
230 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
231 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
232 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
233 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
234 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
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240 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
241 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
242 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
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249 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
250 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
251 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
252 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
253 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
254 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
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257 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
258 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
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260 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
261 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
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270 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
271 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
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274 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
275 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
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277 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
278 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
279 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
280 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
281 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
282 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
283 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
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289 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
290 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
291 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
292 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
293 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
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299 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
300 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
301 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
302 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
303 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
304 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
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307 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
308 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
309 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
310 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
311 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
312 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
313 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
314 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
315 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
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317 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
318 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
319 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
320 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
321 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
322 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
323 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
324 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
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329 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
330 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
331 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
332 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
333 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
334 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
335 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
336 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
337 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
338 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
339 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
340 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
341 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
342 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
343 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
344 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
345 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
346 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
347 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
348 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
349 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
350 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
351 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
352 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
353 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
354 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
355 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
356 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
357 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
358 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
359 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
360 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
361 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
362 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
363 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
364 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
365 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
366 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
367 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
368 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
369 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
370 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
371 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
372 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
373 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
374 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
375 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
376 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
377 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
378 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
379 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
380 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
381 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
382 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
383 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
384 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
385 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
386 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
387 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
388 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
389 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
390 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
391 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
392 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
393 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
394 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
395 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
396 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
397 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
398 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
399 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
400 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
401 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
402 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
403 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
404 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
405 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
406 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
407 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
408 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
409 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
410 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
411 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
412 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
413 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
414 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O CH2
415 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O CH2
416 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O CH2
417 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O CH2
418 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O CH2
419 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O CH2
420 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
421 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
422 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
423 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
424 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
425 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
426 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
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428 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
429 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
430 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
431 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
432 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
433 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
434 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
435 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
436 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
437 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
438 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
439 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
440 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
441 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
442 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
443 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
444 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
445 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
446 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-F프 O CH2
447 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
448 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
449 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
450 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
451 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
452 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
453 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
454 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
455 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
456 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
457 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
458 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
459 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
460 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
461 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
462 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
463 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
464 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
465 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
466 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
467 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
468 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
469 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
470 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
471 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
472 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
473 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
474 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
475 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
476 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
477 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
478 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
479 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
480 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
481 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
482 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
483 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
484 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
485 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
486 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
487 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
488 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
489 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
490 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
491 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
492 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
493 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
494 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
495 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-F O CH2
496 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
497 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
498 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
499 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
500 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
501 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
502 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
503 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
504 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
505 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-Cl O NH
506 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-Cl O NH
507 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-Cl O NH
508 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CF3-4-Cl O NH
509 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 H S NH
510 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CH3 O NH
511 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-Cl O NH
512 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-Cl O NH
513 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-Cl O NH
514 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CF3-4-Cl O NH
515 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 H S NH
516 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CH3 O NH
본 발명에 있어서, IDO 효소의 활성을 억제하는 화학식 I의 특정 화합물이 하기 화학식 III으로 나타내어지며, 표6에 구체적인 특정 화합물이 예시되지만, 본 발명은 이들 화합물에 의해 제한되지 않는다.
화학식 III
Figure 112019089674817-pct00150
화합물 번호 R2 R3 R7 R8 R Y X
517 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
518 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
519 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
520 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
521 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
522 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
523 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
524 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
525 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
526 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
527 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
528 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
529 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
530 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
531 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
532 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
533 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
534 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
535 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-F O NH
536 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
537 CONHSO2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
538 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
539 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
540 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
541 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
542 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
543 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
544 CONHSO2CF3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
545 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
546 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
547 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
548 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
549 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
550 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
551 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
552 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
553 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
554 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
555 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
556 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
557 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
558 5-테트라졸일 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
559 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
560 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
561 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
562 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
563 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
564 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
565 COOCH2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
566 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
567 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
568 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
569 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
570 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
571 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
572 COOH CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
573 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
574 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
575 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
576 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
577 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
578 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
579 CONHSO2CH3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
580 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
581 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
582 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
583 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
584 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
585 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
586 CONHSO2CF3 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
587 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
588 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
589 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
590 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
591 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
592 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
593 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
594 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
595 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
596 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
597 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
598 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
599 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
600 5-테트라졸일 CH3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
601 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
602 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
603 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
604 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
605 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
606 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
607 COOCH2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
608 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
609 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
610 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
611 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
612 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
613 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
614 COOH CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
615 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
616 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
617 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
618 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
619 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
620 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
621 CONHSO2CH3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
622 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
623 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
624 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
625 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
626 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
627 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
628 CONHSO2CF3 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
629 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
630 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
631 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
632 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
633 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
634 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
635 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
636 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O NH
637 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O NH
638 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
639 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O NH
640 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O NH
641 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O NH
642 5-테트라졸일 CH3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
643 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
644 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
645 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
646 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
647 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
648 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
649 COOCH2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
650 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
651 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
652 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
653 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
654 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
655 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
656 COOH CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
657 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
658 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
659 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
660 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
661 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
662 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
663 CONHSO2CH3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
664 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
665 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
666 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
667 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
668 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-F O NH
669 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
670 CONHSO2CF3 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
671 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
672 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
673 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
674 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
675 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-F O NH
676 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
677 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
678 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-CH3 O NH
679 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4-CH3 O NH
680 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2CH3 O NH
681 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F O NH
682 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 4- F O NH
683 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2,4-2F O NH
684 5-테트라졸일 CF3 n- 부틸 n- 부틸 2-F-4-CH3 O NH
685 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
686 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
687 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
688 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
689 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-F O NH
690 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
691 COOCH2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
692 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
693 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
694 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
695 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O NH
696 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O NH
697 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O NH
698 COOH CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O NH
699 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O NH
700 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O NH
701 CONHSO2CH3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O NH
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960 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
961 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
962 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
963 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
964 CONHSO2CF3 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
965 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
966 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
967 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
968 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
969 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
970 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
971 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
972 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-CH3 O CH2
973 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4-CH3 O CH2
974 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
975 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F O CH2
976 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 4- F O CH2
977 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2,4-2F O CH2
978 5-테트라졸일 CF3 이소 부틸 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
979 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
980 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
981 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
982 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
983 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
984 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
985 COOCH2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
986 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
987 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
988 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
989 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
990 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
991 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
992 COOH CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
993 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
994 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
995 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
996 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
997 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
998 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
999 CONHSO2CH3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
1000 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
1001 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
1002 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
1003 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
1004 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
1005 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
1006 CONHSO2CF3 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
1007 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
1008 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
1009 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
1010 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
1011 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
1012 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
1013 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
1014 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-CH3 O CH2
1015 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4-CH3 O CH2
1016 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2CH3 O CH2
1017 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F O CH2
1018 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 4- F O CH2
1019 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2,4-2F O CH2
1020 5-테트라졸일 CF3 사이클로 헥실 이소 부틸 2-F-4-CH3 O CH2
1021 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-Cl O NH
1022 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-Cl O NH
1023 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-Cl O NH
1024 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CF3-4-Cl O NH
1025 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 H S NH
1026 COOCH2CH3 CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CH3 O NH
1027 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 2-Cl O NH
1028 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-Cl O NH
1029 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 4-Cl O NH
1030 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CF3-4-Cl O NH
1031 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 H S NH
1032 COOH CH3 n- 부틸 n- 부틸 3-CH3 O NH
본 발명의 화학식I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019089674817-pct00151
상기 반응식에서, 시판 할로 니트로 아로마틱 케톤 화합물 1은 치환된 아미노 화합물 2와 반응하여 알칼리 조건하에서 치환된 아미노 니트로 아로마틱 케톤 화합물 3을 형성한다. 화합물 3은 위팅젠(wittingene) 시약과 반응하여 알칼리 조건하에서 아로마틱 에틸렌 화합물 4를 형성한다. 화합물 4는 환원제 조건하에서 아미노 화합물 5로 환원된다. 화합물 5는 화합물 6(이소시아네이트, 이소 티오 시아 네이트 및 클로로 포르메이트)과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.
상기 반응식에서:
L은 할로겐; F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고, 다른 그룹들의 정의는 이전과 동일하다.
염기는 KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, Et3N, 피리딘, MeONa, EtONa, NaH, 칼륨 tert- 부톡사이드 또는 나트륨 tert- 부톡사이드 등에서 선택된다.
반응은 적합한 용매 중에서 수행되고, 용매는 THF, MeCN, PhMe, 크실렌, 벤젠, DMF, DMSO, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등으로부터 선택된다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 비점, 통상 20내지 100℃일 수 있다.
반응 시간은 30분 내지 20시간, 보다 바람직하기로는 1내지 10시간이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 제제 및 그 밖의 용도를 포함한다. 상기 제제의 제조 방법은 다음과 같다:
본 발명의 화합물을 수용성 유기 용매, 비이온성 계면 활성제, 수용성 지질, 다양한 사이클로 덱스트린, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질 또는 이들의 혼합용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 생리식염수(normal saline)를 부가하여 1~20%의 탄수화물을 얻는 단계;로 이루어진다.
유기 용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에탄올, 프로필렌 글리콜 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘이상의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체, 시스 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물은 IDO-1효소의 활성을 저해하기 위한 억제제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체, 시스 - 트랜스 이성질체, 그의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물은 항암제, 바이러스 감염제, 진정제, 장기 이식 거부제 또는 자가 면역 증강제의 제조에 사용된다.
관련된 암은 결장암, 간암, 림프종, 폐암, 식도암, 유방암, 중추 신경계 종양, 흑색 종, 난소암, 자궁 경부암, 신장암, 백혈병, 전립선암, 췌장암 또는 위암이다.
본 발명은 화학식 I의 약학 조성물 및 임의의 하나 이상의 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항종양제의 활성 성분으로 사용될 수 있으며, 단독으로 또는 다른 항암제와 병용하여 사용할 수 있다. 본원에서 언급된 병용 요법은 전체 효능을 증가시키기 위해 하나 이상의 다른 항종양제와 조합하여 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 이의 반응성 유도체의 사용을 포함한다. 병용 투여량 및 투여 시간은 상이한 조건하에서 수득된 가장 합리적인 치료 효과에 따라 결정되어야 한다.
상기 고려된 약학 제제들은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본원에서 "유효량"은 치료되는 대상에 대한 치료 효과를 생성시키는데 필요한 화합물의 양을 의미한다. 유효 투여량 또는 투여량은 상황에 따라 숙련된 사람에 의해 다양해질 수 있다. 예를 들어 치료된 종양의 유형이 다르면 약물의 사용이 달라진다; 다른 항종양 약물과 같은 다른 치료 방법과 공용되는지 여부에 따라 용량이 변경될 수 있다. 다양한 용도의 제제가 만들어질 수 있다. 이들 중 일부가 염기성 또는 산성 화합물을 갖고 무독성 산 또는 염을 형성할 수 있는 경우, 화합물의 염의 형태가 사용될 수 있다. 카르복실산 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 함께 사용 가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I에 포함되는 화합물은 일반적으로 유기 용매, 수용성 용매, 유기 용매 또는 수용성 용매와 물의 혼합 용매에 가용성이다. 수용성 용매는 바람직하게는 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, N- 메틸 -2- 피롤리 디논, DMA, DMF, DMSO, 아세토 니트릴 및 이들의 조합물이다. 알코올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 에틸렌 글리콜이다. 본 발명의 화합물은 통상의 제제 담체와 혼합하여 제형으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 수용성 유기 용매, 비양성 자성 용매, 수용성 지질, 사이클로 덱스트린, 지방산, 인지질 또는 이들 용매의 혼합 용매에 용해시켜 약액이 제조되고; 생리 식염수를 첨가하여 글루코스 수용액과 같은 1내지 20% 탄수화물이 얻어진다. 이와 같이 제조된 제제는 안정하며 동물 및 임상 시험에 사용된다.
화학식 I의 화합물을 활성 성분으로 사용하여 제조된 약물은 경구 또는 비경구 경로로 투여되거나 약물 펌프에 의해 생체 내 및 다른 방법으로 투여될 수 있다. 비 장기 경로는 피하 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심내, 활액낭, 흉골, 경막내, 외상 부위, 두개내 주사 또는 드립 기술 등이 될 수 있다. 전문인은 통상적인 방법을 사용하여 혼합하고 또 혼합하고 최종적으로 원하는 약학적 투여형을 만든다. 정제, 캡슐, 에멀젼, 분말, 정맥내 투여용 작은 주사 바늘, 큰 주입물, 동결 건조 분말, 적하약, 우유 현탁액, 수성 현탁액, 수용액, 콜로이드, 콜로이드성 용액, 서방형 제제, 나노 제제 또는 다른 형태의 제형이 동물용 또는 임상용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특정 조직 또는 기관에 대한 항암제의 치료 또는 개선에 유용하다. 암은 결장암, 간암, 림프종, 폐암, 식도암, 유방암, 중추 신경계 종양, 흑색종, 난소암, 신장암, 백혈병, 전립선암 또는 췌장암을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 IDO-1효소 억제 활성을 갖는 이점을 가지며, IDO 효소에 의해 야기되는 관련된 질병에 대한 신규한 치료 방법 및 체계를 제공할 것으로 기대된다.
하기 실시예들은 청구 범위 및 그 균등물에 대한 포괄적인 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 :
Figure 112019089674817-pct00152
250 mL 플라스크에 3'- 니트로 -4'- 클로로케토페논 10.0 g 및 디 -n- 부틸 아민 100 mL를 부가하여 100℃에서 20시간 가열하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL)에 용해시키고 물(100mL × 3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨에 의해 12시간 동안 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60내지 90℃), 부피비는 1:6임)로 잔류물을 정제하여 화합물 1-(4-(디 부틸 아미노) -3- 니트로 페닐) 에탄 -1- 온, 11.3 g의 황색 고체를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.89(t, J = 7.5Hz, 6H), 1.23-1.35(m, 4H), 1.52-1.62(m, 4H), 2.51(s, 3H), 3.23(t, J = 7.2Hz, 4H), 7.08(dd, J = 14.4, 3.9Hz, 1H), 7.96(dd, J = 9.0, 2.1Hz, 1H), 8.31(dd, J=2.1Hz,1H ).
실시예 2 :
Figure 112019089674817-pct00153
250 mL 플라스크에 나트륨 t- 부톡사이드 9.9 g 및 테트라 히드로 푸란 150 mL를 첨가하고, 0~5℃의 온도에서 교반하면서 에틸 2-(디에톡시 포스 포릴) 아세테이트 23.0 g을 적가하였다. 적가 종료후, 실온에서 0.5시간 교반하고, 테트라 히드로 푸란 50mL에 용해한 화합물 1-(4-(디 부틸 아미노) -3- 니트로 페닐) 에탄 -1- 온을 교반하면서 20내지 30℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액(100 mL x 3)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨상에서 12시간 동안 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60-90℃), 부피비 1:10임)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 에틸(E)-3-(4-(디부틸 아미노)-3-니트로페닐) 부트 -2- 에노에이트, 6.3 g의 황색 고체를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.87(t, J = 7.5Hz, 6H), 1.17-1.34(m, 7H), 1.48-1.62(m, 4H), 2.51(s, 3H), 3.16(t, J = 7.2Hz, 4H), 4.18(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.14(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.87(d, J = 2.1 Hz, 1H).
실시예 3 :
Figure 112019089674817-pct00154
250 mL 플라스크에 2.7 g의 화합물 에틸(E) -3-(4-(디 부틸 아미노) -3- 니트로 페닐) 부트 -2- 에노 에이트, 4.0 g의 염화 암모늄, 아연 분말 4.9 g, 에탄올 100 mL 및 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액의 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액:에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위:60내지 90℃), 부피비:1:10)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 에틸(E) -3-(3- 아미노 -4 -(디 부틸 아미노) 페닐) 부트 -2- 에노 에이트, 0.3g 적갈색 점성 액체를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.87(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.10(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.23-1.30(m, 4H), 1.33-1.43(m, 4H), 2.16(d, J = 1.5Hz, 3H), 2.86(t, J = 7.5Mz, 4H), 4.03(q, J = 6.9Hz, 2H), 6.08(d, J = 0.9Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 2H), 6.96(d, J = 7.5Hz, 1H).
실시예 4 :
Figure 112019089674817-pct00155
100 mL 플라스크에 0.3 g의 화합물 에틸(E) -3-(3- 아미노 -4-(디 부틸 아미노) 페닐) 부트 -2- 에노 에이트 및 아세토 니트릴 50 mL를 첨가하고 48시간 동안 자외선(파장 365 nM) 조사한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60-90℃), 부피비 1:10임)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 에틸(Z)-3-(3-아미노-4-(디부틸 아미노)페닐) 부트-2-에노 에이트, 적갈색 점성 액체 0.11 g을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.87(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.09(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.22-1.30(m, 4H), 1.33-1.42(m, 4H), 2.15(d, J = 1.5Hz, 3H), 2.86(t, J = 7.5Mz, 4H), 4.01(q, J = 6.9Hz, 2H), 5.82(d, J = 0.9Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 2H), 6.97(d, J = 7.5Hz, 1H).
실시예 5 :
Figure 112019089674817-pct00156
100 mL 플라스크에 0.4 g의 화합물 에틸(E) -3-(3-아미노-4-(디부틸 아미노) 페닐)부트-2-에노 에이트, 0.16 g의 p- 톨루엔 이소시아네이트 및 30 mL의 테트라 히드로 푸란을 첨가하였다 . 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거 하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60-90℃), 부피비 1:5)에 의해 잔류 물을 정제하여 화합물 에틸(E) -3-(4-(디부틸 아미노 )-3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트 -2- 에노 에이트(화합물 518), 0.12g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.81(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.12-1.16(m, 8H), 1.30(t, J = 6.9Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 2.72(t, J = 6.9Hz, 4H), 4.18(q, J = 6.9Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 6.45(s, 1H), 7.08-7.26(m, 5H) 8.22(s, 1H), 8.45(s, 1H).
실시예 6 :
Figure 112019089674817-pct00157
100 mL 플라스크에 0.3 g의 화합물 에틸(E)-3-(4-(디부틸 아미노) -3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트-2-에노 에이트 및 아세토 니트릴 50 mL를 첨가 하였다. 48시간 동안 UV 광(파장 365 nM)을 조사하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60내지 90℃), 부피비 1:6)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 에틸(Z) -3-(4-(디 부틸 아미노)-3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부 트-2- 에노 에이트(화합물 2), 0.10g 백색 고체를 얻었다.
실시예 7 :
Figure 112019089674817-pct00158
100 mL 플라스크에 에틸 (E) -3-(4-(디 부틸 아미노) -3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트-2-에노 에이트 100 g, 에탄올 50 mL 및 수산화 나트륨 3.0 g 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 진한 염산으로 pH = 3으로 조정하고, 유기상을 12시간 동안 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60내지 90℃)를 1:2의 부피비로 사용함)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물(E) -3-(4-(디부틸아미노) -3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트 -2- 에노익 산(화합물 525), 0.11g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm):0.81(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.13-1.17(m, 8H), 2.35(s, 3H), 2.73(t, J = 6.9Hz, 4H), 6.17(s, 1H), 6.46(s, 1H), 7.07-7.25(m, 5H), 8.23(s, 1H), 8.46(s, 1H), 12.05(s, 1H) . MS (ESI), m/z(%):438.32 [M + H] +.
실시예 8 :
Figure 112019089674817-pct00159
100 mL 플라스크에 0.3 g의 화합물(E) -3-(4-(디부틸 아미노)-3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트 -2- 에노익 산 및 50 mL의 아세토 니트릴을 첨가하였다. 48시간 동안 UV 광(파장 365 nM)을 조사하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60-90℃), 부피비 1:2)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물(Z) -3-(4-(디부틸 아미노)-3-(3-(p- 톨릴) 우레이도) 페닐) 부트-2-에노익 산(화합물 9), 0.16 g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.19-1.31(m, 8H), 2.26(s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.88(m, 4H), 5.81(s, 1H), 7.03-7.12(m, 3H), 7.33-7.37(m, 2H), 8.04(s, 1H), 8.82-8.36(m, 1H), 8.36(s, 1H), 9.35(s, 1H). MS(ESI), m/z(%):438.32 [M + H] +.
실시예 9 :
Figure 112019089674817-pct00160
100 mL 플라스크에 0.5 g의 에틸(E) -3-(3-아미노-4-(디이소 부틸 아미노) 페닐) 부트-2-에노 에이트 (제조 방법은 실시예 1, 실시예 2및 실시예3과 동일함), 3 g의 2,4-디플루오로 페닐 이소시아네이트 및 30 mL의 테트라 히드로 푸란을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60-90℃), 부피비 1:5)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 에틸(E) -3-(3-(3-(2,4-디플루오로 페닐) 우레이도) -4-(디이소부틸아미노) 페닐) 부트 -2- 에노 에이트(화합물 564), 0.16g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.83(d, J = 6.0Hz, 12H), 1.24(t, J = 6.0Hz, 3H), 1.69-1.72(m, 2H), 2.49(m, 3H), 2.79(d,J=12.0Hz, 4H) 4.13(q, J = 6.0Hz, 2H), 6.09(s, 1H), 7.03-7.05(m, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.29-7.31(t, J = 6Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.05(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 9.33(s, 1H). MS(ESI), m/z(%):488.32 [M + H] +.
실시예 10 :
Figure 112019089674817-pct00161
100 mL 플라스크에 0.3 g의 화합물 에틸(E) -3-(3-(3-(2,4- 디플루오로 페닐) 우레이도) -4-(디이소 부틸 아미노) 페닐) 부트 -2- 에노 에이트, 에탄올 50 mL 및 수산화 나트륨 3.0g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(100 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 진한 염산으로 pH = 3으로 조정하고, 유기상을 무수 황산나트륨상에서 12시간 동안 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60내지 90℃), 부피비 1:2)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물(E) -3-(3-(3-(2 ,4- 디플루오로 페닐)우레이도) -4-(디이소 부틸 아미노) 페닐) 부 트-2- 에노익 산(화합물 571), 0.15 g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.31(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.05(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.98-8.03(m, 1H), 7.29-7.31(t, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.24(m, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 6.05(s, 1H), 2.86-2.90(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.69-1.72(m, 2H), 0.82(d, J = 6.0Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):460.27 [M + H] +.
실시예 11 :
Figure 112019089674817-pct00162
100 mL 플라스크에 화합물(E) -3-(3-(3-(2,4- 디플루오로 페닐) 우레이도) -4-(디이소 부틸 아미노) 페닐) 부트 -2- 에노익산 0.1 g 및 아세토 니트릴 50mL 를 첨가하고 48시간 동안 UV 광(파장 365 nM)을 조사하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비등 범위 60내지 90℃), 부피비 1:2임)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 (Z)-3-(3-(3-(2,4-디플루오로 페닐) 우레이도) -4-(디이소 부틸 아미노) 페닐) 부트 -2- 에노익산(화합물 55), 0.03g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.88(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 2.70(d, J = 6.8Hz, 4H), 2.09(s, 3H), 1.71-1.66(m, 2H), 0.85(d, J = 6.0Hz , 12H). MS(ESI), m/z(%):460.28 [M + H] +.
부분 화합물 NMR 데이터 :
화합물 13 :
Figure 112019089674817-pct00163
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.45-1.17(m, 8H), 2.50(s, 3H), 2.87(m, 4H), 5.86(s, 1H), 6.85-7.32(m, 4H), 8.05-8.00(m, 1H), 8.25-8.32(m, 1H), 8.66(s, 1H), 9.40 (s, 1H). MS(ESI), m/z(%):460.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 14 :
Figure 112019089674817-pct00164
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6) δ (ppm):0.85(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.17-1.37(m, 8H), 2.27(s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.86-2.90(s, 4H), 5.85 (s, 1H), 6.83(d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.95(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 4.2,1.2Hz, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.28(s, 1H). MS(ESI) , m/z(%):456.32 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 51 :
Figure 112019089674817-pct00165
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.21(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(t, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.45(d, J = 15.8Hz, 1H), 7.28(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.05(d, J = 12.2Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 2.80(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.45(d, J = 0.7Hz, 3H), 2.21(s, 3H) 1.71(dt, J = 13.3, 6.7Hz, 2H), 0.82(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):438.30 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 55 :
Figure 112019089674817-pct00166
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):11.88(s, 0H), 9.28(s, 0H), 8.05(s, 1H), 7.94(td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 8.2, 1.6, 1H), 5.84(s, 1H), 2.70(d, J = 6.8Hz, 4H), 2.09(s, 3H), 1.71-1.66(m, 2H), 0.85(t, J = 8.0Hz , 12H). MS(ESI), m/z(%):460.28 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 56 :
Figure 112019089674817-pct00167
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.28(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 7.16(dd, J = 4.2, 1.2Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 0.6Hz, 1H), 6.83(d, J = 0.6Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 2.86-2.90(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.63-1.71(m, 2H), 0.82(d, J = 6.0Hz, 12H). MS , m/z(%):456.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 396 :
Figure 112019089674817-pct00168
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.27-1.30(m, 11H), 2.53(s, 3H), 2.87-2.89(s, 4H), 4.13(q, J = 6.9Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.50(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.3Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.39(s, 1H), 9.88(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):488.55 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 397 :
Figure 112019089674817-pct00169
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.84(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.20-1.30(m, 11H), 2.30(s, 3H), 2.52(m, 3H), 2.86-2.88(m, 4H), 4.12(q, J = 6.9Hz, 2H), 6.07(s, 1H), 6.87-6.96(m, 3H), 7.09(s, 1H), 7.95-8.01(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.21(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):484.36 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 403 :
Figure 112019089674817-pct00170
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.19-1.34(m, 8H), 2.49(s, 3H), 2.86-2.91(m, 4H), 6.05(s, 1H), 6.91(t, J = 8.7Hz, 3H), 7.00-7.12(m, 3H), 8.10-8.19(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.32(s, 1H). MS(ESI), m/z(%):460.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 404 :
Figure 112019089674817-pct00171
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.80(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.84-2.89(m, 4H), 6.05(s, 1H), 6.86-6.94(m, 2H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.95-8.00(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.19(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):456.32 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 564 :
Figure 112019089674817-pct00172
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.83(d, J = 6.0Hz, 12H), 1.24(t, J = 6.0Hz, 3H), 1.69-1.72(m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79(d, J = 12.0Hz, 4H), 1H), 4.13(q, J = 6.0Hz, 2H) , 6.09 (s, 1H), 7.03-7.05(m, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.29-7.31(t, J = 6Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.05(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 9.33(s, 1H ). MS(ESI), m/z(%):488.32 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 571 :
Figure 112019089674817-pct00173
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.31(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.05(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.29-7.31(t, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.24(m, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 6.05(s, 1H), 2.86-2.90(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.69-1.72(m, 2H), 0.82(d, J = 6.0Hz, 12H) . MS(ESI), m/z(%):460.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 572 :
Figure 112019089674817-pct00174
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.11(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5Hz, 1H), 7.19(s, 2H), 7.06(d, J = 12.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.06(d, J = 1.1Hz, 1H), 2.77(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.46(d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 1.70(dt, J =13.4,6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):456.30 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 772 :
Figure 112019089674817-pct00175
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.80(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.14-1.25(m, 11H), 2.48(s, 3H), 2.73(t, J = 6.0Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 4.13(q, J = 6.0 Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 7.22-7.25(m, 4H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.90(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):469.34 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 779 :
Figure 112019089674817-pct00176
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.80(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.13-1.23(m, 8H), 2.45(s, 3H), 2.71(t, J = 6.0Hz, 4H), 3.83(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.22-7.27(m, 4H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.89(s, 1H), 12.18(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):441.15 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 818 :
Figure 112019089674817-pct00177
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.13(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.27-7.12(m, 6H), 6.00(s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.48(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.51(dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 0.69(d, J = 6.5Hz, 12H) . MS(ESI), m/z(%):437.31 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 820 :
Figure 112019089674817-pct00178
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.59(s, 1H), 8.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(dt, J = 8.5, 5.3Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 2.64(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.42(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.60(dd, J = 13.0, 6.4Hz, 2H), 0.78(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):452.32 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 821 :
Figure 112019089674817-pct00179
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.17(s, 1H), 8.80(d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.43(t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.06(dd, J = 13.4, 6.2Hz, 1H), 7.28(s, 2H), 7.20(dd, J = 12.6, 5.3Hz, 2H), 6.05(s, 1H), 3.85-3.77(m, 2H) , 2.61(t, J = 12.7Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.62(dt, J = 12.0, 6.0Hz, 2H), 0.79(d, J = 6.6Hz, 12H) . MS(ESI), m/z(%):441.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 822 :
Figure 112019089674817-pct00180
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.16(s, 1H), 8.72(d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.38(s, 2H), 7.31-7.13(m , 4H), 6.04(s, 1H), 3.74(d, J = 18.0Hz, 2H), 2.59(t, J = 13.6Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.59(d, J = 5.8Hz , 2H), 0.77(d, J = 5.9Hz, 12H) . MS(ESI), m/z(%):441.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 861 :
Figure 112019089674817-pct00181
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.12(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.20(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.33(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 8.4, 5.3Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.3Hz, 2H), 6.03(d, J = 1.2Hz, 1H), 2.77(d, J = 5.3Hz, 2H), 2.53(t, J = 10.7Hz, 1H) , 2.44(d, J = 1.0Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 1.89-1.79(m, 2H), 1.64(d, J = 11.7Hz, 2H), 1.46(d, J = 10.7Hz, 1H), 1.31(ddd, J = 22.4, 14.4,7.9Hz, 2H), 1.14(ddd, J = 30.5, 21.7, 12.0Hz, 4H), 0.78(d, J = 6.6Hz, 6H) . MS(ESI), m/z(%):464.33 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1021 :
Figure 112019089674817-pct00182
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.86(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.19-1.37(m, 11H), 2.53(s, 3H), 2.89(t, J = 6.6Hz, 4H), 4.14(q, J = 6.9Hz, 2H), 6.09(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.72(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.37(d, J = 1.5Hz, 1H), 9.57(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):487.30 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1022: R2는 에틸 에스테르 기이고, 올레핀 결합은 트랜스이고, 구체적인 구조는 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00183
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.25-1.35(m, 11H), 2.50(s, 3H), 2.89(m, 4H), 4.09-4.16(m, 2H), 6.06(m, 1H), 6.98-7.03(m, 3H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 8.00(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.68(s, 1H) 8.96(s, 1H). MS(ESI), m/z(%):487.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1023 :
Figure 112019089674817-pct00184
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.18-1.33(m, 11H), 2.53(s, 3H), 2.86-2.92 (m, 4H), 4.13(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.23(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50(d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.32(s, 1H), 8.38(s, 1H), 9.53(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):487.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1024: R2는 에틸 에스테르 기이고, 올레핀 결합은 트랜스이고, 구체적인 구조는 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00185
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.18-1.32(m, 11H), 2.51(s, 3H), 2.87-2.89(m, 4H), 4.12(q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.07(s, 1H), 6.91-6.93(m, 1H), 7.07-7.17(m, 3H), 8.12-8.14(m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 9.31(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):555.34 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1025: R2는 에틸 에스테르 기이고, 올레핀 결합은 트랜스이고, 구체적인 구조는 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00186
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.79(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.15(q, J = 6.0Hz, 4H), 1.23-1.27(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.82(t, J = 6.0Hz, 4H), 3.83(s, 2H), 4.14(q, J = 6.0, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.16 (d, J = 12Hz, 1H), 7.22(t, J = 12Hz, 1H), 7.34(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.39(dd, J = 12.0, 6.0Hz, 2H), 7.48(d, J = 6.0Hz, 2H), 8.45(s, 1H), 8.97(s, 1H), 10.37(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):468.31 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1026: R2는 에틸 에스테르 기이고, 올레핀 결합은 트랜스이고, 구체적인 구조는 다음과 같다 :
Figure 112019089674817-pct00187
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.81(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.21-1.29(m, 11H), 2.29(s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.90(t, J = 6.0Hz, 4H), 4.15(q, J = 6.0Hz, 4H), 6.11(s, 1H), 6.80(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.36(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.39(d, J = 6.0Hz, 1H), 9.49(s, 1H) .MS(ESI), m/z(%):466.36 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1027 :
Figure 112019089674817-pct00188
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.83(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.13-1.33(m, 8H), 2.50(s, 3H), 2.86-2.92(m, 4H), 6.10(s, 1H), 7.07-7.09(m, 1H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.47(d, J = 12Hz, 1H), 7.97(s , 1H), 8.21(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.18(s, 1H) .MS(ESI), m/z(%):459.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1028 :
Figure 112019089674817-pct00189
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.21-1.31(m, 8H), 2.50(s, 3H), 2.92(m, 4H), 4.09-4.16(m, 2H), 6.10(s, 1H), 7.02-7.03(m, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.76(m, 1H), 8.01(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9.84(s, 1H) .MS(ESI), m/z(%):459.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1030 :
Figure 112019089674817-pct00190
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.85(t, J = 6.9Hz, 6H), 1.24-1.30(m, 8H), 2.56(s, 3H), 2.87-2.90(m, 4H ), 6.05(s, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.71(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.35-8.38(m, 2H), 9.85 (s, 1H) .MS(ESI), m/z(%):527.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1031: 올레핀 결합이 트랜스이고, Y가 S로 치환되고, R이 수소이다. 구체적인 구조는 다음과 같습니다.
Figure 112019089674817-pct00191
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm):0.80(t, J = 6.0Hz, 6H), 1.16(q, J = 6.0Hz, 4H), 1.22-1.28(m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.80(t, J = 6.0Hz, 4H), 3.85(s, 2H), 6.09(s, 1H) 7.17(d, J = 12Hz, 1H), 7.23(t, J = 12Hz, 1H) , 7.33(d, J = 6.0Hz, 1H). 7.39(dd, J = 12.0, 6.0Hz, 2H), 7.47(d, J = 6.0Hz, 2H), 8.46(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.97(s, 1H), 10.37(s, 1H), 12.03(s, 1H) . MS(ESI), m/z(%):440.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1033 :
Figure 112019089674817-pct00192
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.37(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.60(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.27(dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 5.64(s, 1H), 2.62(d, J = 7.2Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 1.73(dp, J = 13.4, 6.7Hz, 2H), 0.90(d, J =6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):474.31 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1034 :
Figure 112019089674817-pct00193
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.39(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.66(d, J = 9.8Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54(s, 1H) , 5.65(s, 1H), 2.62(d, J = 7.2Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 1.83-1.65(m, 2H), 0.90(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):473.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1035 :
Figure 112019089674817-pct00194
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.38(d, J = 1.7Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.66-7.48(m, 4H), 7.19(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 5.65(s, 1H), 2.63(d, J = 7.2Hz, 4H), 2.46 (s, 2H), 1.75(dd, J = 13.4, 6.7Hz, 2H), 0.91(d, J = 6.5Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):473.23 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1036 :
Figure 112019089674817-pct00195
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.43(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.29-7.17(m, 2H), 7.14(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.3Hz, 4H), 6.97(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.40(s, 1H) , 5.64(s, 1H), 2.57(d, J = 7.2Hz, 4H), 2.46(s, 3H) ,2.35(s, 3H), 1.68(m, 2H), 0.83(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):419.35 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1037 :
Figure 112019089674817-pct00196
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.39(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.27(d, J = 5.6Hz, 2H) , 7.17(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 5.64(s, 1H), 2.60(d, J = 7.2Hz, 4H) , 2.46(s, 3H), 1.72(m, 2H), 0.88(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):440.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1038 :
Figure 112019089674817-pct00197
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.39(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.32(dd, J = 25.8,8.0Hz, 4H), 7.17(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.64(s, 1H), 2.59(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 1.81-1.64(m, 2H), 0.88(d, J = 6.3Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):440.27 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1039 :
Figure 112019089674817-pct00198
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.13(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.16(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21(ddd, J = 22.3, 20.0,7.9Hz, 4H), 6.80(d, J = 7.4Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 2.74(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.48(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.68(m, 2H), 0.90-0.78(m, 12H). MS(ESI), m/z(%):438.30 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1040 :
Figure 112019089674817-pct00199
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.66(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.33(dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.13(t, J = 8.9Hz, 2H), 5.91(d, J = 1.1Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 2.54(t, J = 10.5Hz, 4H), 2.39(d, J = 0.9Hz , 3H), 1.55(dt, J = 13.2, 6.4Hz, 2H), 1.42(s, 9H), 0.73(t, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):497.39 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1041 :
Figure 112019089674817-pct00200
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.71(d, J = 34.7 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.38-7.31(m, 4H), 7.28(t, J = 6.4 Hz, 1H ), 7.24(d, J = 8.3Hz, 2H), 5.95(d, J = 1.2Hz, 1H), 3.73(d, J = 22.4Hz, 2H), 2.64-2.53(m, 4H), 2.43(d, J = 1.0Hz, 3H), 1.58(dt, J = 13.3, 6.5Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 0.76(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):479.37 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1042 :
Figure 112019089674817-pct00201
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.79(d, J = 17.0Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.43(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.35(dd, J = 13.8,7.1Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.20(dd, J = 12.8,5.9Hz, 2H), 5.95(d, J = 1.2Hz, 1H), 3.78(d, J = 25.1Hz, 2H) ), 2.59(dd, J = 35.8,6.6Hz, 4H), 2.44(d, J = 1.1Hz, 3H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.46(s, 9H), 0.80(t, J = 6.2 Hz, 12H) .MS(ESI), m/z(%):497.39 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1043 :
Figure 112019089674817-pct00202
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.48(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.32-7.08(m, 6H), 5.96(s, 1H), 3.76(d, J = 21.2 Hz , 2H), 2.53(t, J = 9.0Hz, 4H), 2.44(s, 3H), 2.25(d, J = 12.5Hz, 3H), 1.56(td, J = 13.1, 6.5Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 0.73(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):493.41 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1044 :
Figure 112019089674817-pct00203
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.14(s, 1H), 8.71(d, J = 28.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.39-7.18(m, 7H), 6.04(s,1H), 3.73(d, J = 19.9Hz, 2H), 2.56(dd, J = 29.0,6.8Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.67-1.48(m, 2H), 0.77(t, J = 9.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):423.28 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1045 :
Figure 112019089674817-pct00204
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.69(s, 1H), 8.06(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.48(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 15.2, 8.1Hz, 1H), 7.15(ddd, J = 16.2, 14.1, 8.2 Hz, 3H), 6.80-6.72(m, 1H), 5.94(s, 1H), 2.69(t, J = 10.2Hz, 4H), 2.42(s, 3H), 1.64(dt, J = 13.2, 6.5Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 0.80(d, J = 6.6Hz, 12H). MS ESI), m/z(%):498.37 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1046 :
Figure 112019089674817-pct00205
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.57(d, J = 22.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.31(d, J = 28.4, 9.0Hz, 1H), 7.12(dt, J = 8.4, 5.3Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.93(d, J = 8.1Hz, 1H), 5.92(d, J=1.2Hz, 1H), 2.70-2.56(m, 4H), 2.43-2.34(m, 3H), 2.20(d, J=8.3Hz, 3H), 2.16(d, J = 8.7Hz, 3H), 1.60(td, J =13.2, 6.5Hz, 2H), 1.47-1.33(m, 9H), 0.85-0.71(m, 12H) .MS(ESI), m/z(%):508.41 [M + H] + . 백색 고체.
화합물 1047 :
Figure 112019089674817-pct00206
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.72(s, 1H), 8.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.49(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.11(d, J = 7.9Hz, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 6.03(d, J = 1.1Hz, 1H) , 2.71(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.43(s, 3H), 1.64(dd, J = 11.9, 5.4Hz, 2H), 0.81(t, J = 6.2Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):442.29 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1048 :
Figure 112019089674817-pct00207
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.45(s, 1H), 8.22(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.36(dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.3, 2.2Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3Hz, 2H), 5.99(d, J = 1.2Hz, 1H ), 2.81(d, J = 5.0Hz, 2H), 2.58(dd, J = 23.5, 11.8Hz, 1H), 2.47(d, J = 1.0Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 1.87 (d, J = 11.1Hz, 2H), 1.69(d, J = 12.5Hz, 2H), 1.51(d, J = 8.4Hz, 1H), 1.48(s, 9H), 1.33(ddd, J = 25.1, 12.5, 5.5 Hz, 2H), 1.29-1.21(m, 4H), 0.83(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(ESI), m/z(%):520.40 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1049 :
Figure 112019089674817-pct00208
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.89(s, 2H), 8.04(td, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.19(m, 2H), 7.02(dd, J = 11.4, 4.8Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.5Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 3.19(q, J = 7.1Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.22(dd, J = 9.1, 5.1Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):432.22 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1050 :
Figure 112019089674817-pct00209
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.40(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.20-8.07(m, 1H), 7.46(dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.05(s, 1H), 3.28(d, J = 57.3Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.04(t, J = 6.9Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):432.23 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1051 :
Figure 112019089674817-pct00210
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):11.88(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.21-8.03(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.38-7.22(m, 2H) , 7.00(dt, J = 10.3, 5.5Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.14(t, J = 12.4Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.22(t, J = 7.1Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):376.16 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1052 :
Figure 112019089674817-pct00211
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.26(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.21-8.10(m, 1H), 7.54(d, J = 16.3Hz, 1H), 7.46(dd, J = 15.6, 7.7Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 1H), 7.01(ddd, J = 22.5, 16.5, 9.2Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.23(s, 1H), 2.53-2.51(m, 3H), 1.05(t, J = 7.1Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):376.16 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1053 :
Figure 112019089674817-pct00212
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.37(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.49(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H ), 7.50(s, 1H), 7.40(dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.7Hz, 1H), 6.00(d, J = 1.2Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 3.04(s, 2H), 2.46(s, 3H), 1.44(s, 9H), 0.79(t, J = 7.4Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):446.23 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1054 :
Figure 112019089674817-pct00213
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):9.33(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12(td, J = 9.3,6.1 Hz, 1H ), 7.69(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.03(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0Hz, 1H), 6.00(d, J = 1.2Hz, 1H ), 3.07(s, 3H), 2.45(d, J = 1.1Hz, 3H), 1.44(s, 9H) . MS(ESI), m/z(%):418.22 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1055 :
Figure 112019089674817-pct00214
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.63-11.42(m, 1H), 9.24(s, 1H), 8.83-8.55(m, 2H), 8.36-8.14(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.25(dd, J = 33.2, 25.4Hz, 2H), 6.88-6.81(m, 2H), 6.21(s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.20(s, 1H), 2.65-2.59(m, 3H), 1.64(s, 2H), 0.92(dd, J = 14.9,7.4Hz, 3H). MS(ESI), m/z(%):390.21 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1056 :
Figure 112019089674817-pct00215
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.17 - 9.02(m, 1H), 8.70(d, J = 46.5 Hz, 2H), 8.22(dd, J = 15.1,9.1 Hz, 1H), 7.96(s , 1H), 7.30(s, 2H), 6.86-6.80(m, 2H), 6.21(s, 1H), 3.27(d, J = 5.4Hz, 3H), 2.58(s, 3H). MS , m/z(%):362.26 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1057 :
Figure 112019089674817-pct00216
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.45(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.63(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.11(s, 3H) 6.41(d, J = 16.0Hz, 1H) 4.22(q, J = 7.1Hz, 2H) 2.53(d, J = 7.2Hz, 4H) , 2.32(s, 3H), 1.65(dt, J = 13.5, 6.7Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.1Hz, 3H), 0.79(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):452.34 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1058 :
Figure 112019089674817-pct00217
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.99(td, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 6.90-6.81(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.23(q, J = 7.1Hz, 2H) , 2.59(d, J = 7.3Hz, 4H), 1.72(dt, J = 13.5, 6.8Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.1Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):474.33 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1059 :
Figure 112019089674817-pct00218
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.43(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.86(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.91(dd, J = 13.5, 10.4Hz, 2H), 6.42(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.22(q, J = 7.1Hz, 2H), 2.58(d, J = 7.2Hz, 4H), 2.30(s, 3H), 1.71 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.6 Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):470.31 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1060 :
Figure 112019089674817-pct00219
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.28(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.05(d, J = 15.7 Hz, 3H), 7.49(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.34 - 6.26(m, 1H), 2.81(d, J = 6.3Hz, 4H), 1.77-1.65(m, 2H), 0.83(d, J = 6.1Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):446.23 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1061 :
Figure 112019089674817-pct00220
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.30(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88(t, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.47(d, J = 15.8Hz, 1H), 7.28(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07(d, J = 12.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.30(d, J = 15.9Hz, 1H), 2.80(d, J = 6.9Hz, 4H), 2.27(s, 3H), 1.71(dt, J = 13.3 , 6.7 Hz, 2H), 0.82(d, J = 6.6 Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):442.25 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1062 :
Figure 112019089674817-pct00221
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.81(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.26(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 5.97(s, 1H), 3.91(s, 2H), 2.61(d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44(s, 3H), 1.60(dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 0.77(d, J = 6.6 Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):547.38 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1063 :
Figure 112019089674817-pct00222
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.77(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66(s, 2H), 7.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.42(s, 2H), 5.95(s, 1H), 3.89(s, 2H), 2.60(d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44(s, 3H), 1.59 (dd, J = 13.3,6.6Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 0.76(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):547.38 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1064 :
Figure 112019089674817-pct00223
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.04(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.04(s, 1H), 3.79(s, 2H), 2.61(d, J = 7.1Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.60(dd, J = 12.4,5.8Hz, 2H), 0.77(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):457.26 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1065 :
Figure 112019089674817-pct00224
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.06(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.46(s, 1H), 7.28(s, 2H), 6.04(s, 1H), 3.92(s, 2H), 2.64(d, J = 7.1Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.64 - 1.61(m, 2H), 0.81(d, J = 6.6Hz, 12H). MS(ESI), m/z(%):491.22 [M + H] +. 백색 고체.
화합물 1066 :
Figure 112019089674817-pct00225
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):12.02(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.73(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68-7.66(m, 1H), 7.27(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.21(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.93(d, J = 6.7Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 3.90(s, 2H), 2.62(d, J = 7.0Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 1.59(d, J = 4.2Hz, 2H), 0.76(d, J = 6.6Hz , 12H). MS(ESI), m/z(%):491.21 [M + H] +. 백색 고체.
Hela 세포에서의 IDO1효소의 억제율 시험 방법 및 결과 :
인간 자궁 경부암 세포주 Hela(중국 과학 아카데미 세포 은행에서 얻음)를 대수 증식기에서 배양하고 일상적인 다이제스천(digestion)후 계수하였다. RPMI 1640완전 배지(미국 코닝 소재, 10% FBS 함유)를 사용하여 농도를 1 x 107/ml로 조정하고, 96- 웰 플레이트 100 ㎕/웰에 접종하고, 24시간 동안 배양하였다.
스티뮬런트(stimulant) 용액 구성: 인간 재조합 IFN-γ(Shanghai Sangon Biotech)를 지침에 따라 서브팩하고, RPMI1640완전 배지에 의한 최종 농도의 2배, 즉, 100ng/ml로 조정하였다.
화합물 용액 구성: DMSO를 사용하여 약물을 용해시킨 다음, RPMI1640을 사용하여 약물을 검출 농도의 두 배로 희석시켰다.
구 배양액을 96- 웰 플레이트로부터 버리고, 각 구멍에 100 ㎕ 스티뮬레이션 용액 및 100 ㎕ 화합물 용액을 첨가 하였다; 인터페론 성장 조절 그룹을 설정하고, 각 그룹은 3개의 다중 구멍을 가지도록 하고; 48시간 동안 배양했다.
96- 웰 플레이트로부터 180uL 배지를 수집하고 30%(W/V) 트리클로로 아세트산 45μL와 혼합하였다. 플레이트를 8000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상층액에 새로운 4- 디메틸 아미노 벤즈알데히드(2%, W/V)를 첨가하였다. 최대 충격후, ElISA 판독기를 사용하여 480 nm에서 측정되었다.
Hela 세포에서 IDO1활성 효소에 대한 화합물의 억제율
화합물 번호 억제율(%)
10μmol 100nmol
화합물 9 100 100
화합물 13 100 100
화합물 14 100 100
화합물 396 100 69.2
화합물 397 100 75.5
화합물 403 100 76.4
화합물 404 100 73.2
화합물 518 100 76.8
화합물 525 100 75.1
화합물 564 100 72.2
화합물 772 100 74.2
화합물 779 100 77.1
화합물 1021 100 42.1
화합물 1022 53.7 21.2
화합물 1023 100 35.1
화합물 1024 58.2 29.5
화합물 1025 68.8 24.6
화합물 1026 54.3 21.0
화합물 1027 100 71.1
화합물 1028 100 41.5
화합물 1030 100 23.8
화합물 1031 72.7 29.6
상기 표에 기재된 화합물들은 일정한 억제 효과를 가지며, 화합물 9, 13및 14는 100 nmol 농도에서 IDO-1활성을 100% 억제할 수 있다.
헬라 세포에서 IDO1효소 활성에 대한 화합물의 IC50값(nmol/L)
화합물 번호 억제율 IC50(nmol/L)
화합물 13 3.69
화합물 14 0.18
화합물 51 3.69
화합물 55 0.09
화합물 56 0.13
화합물 525 1.36
화합물 530 8.26
INCB024360 3.78
IN-4 1.56
상기 표에 나타난 바와 같이, 화합들물의 IC50은 100 nmol/L보다 낮으며, 화합물 525, 13, 14, 56, 55및 51의 활성은 양성 대조 약물 INCB024360및 IN -4를 능가하며, 이들 화합물이 우수한 IDO1효소 억제 활성을 갖는다는 것을 보여준다.
상기 표7 및 표8에 나타낸 바와 같이, 이들 화합물은 IDO1의 높은 발현과 함께 결장 직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁 경부암, 신장암, 두경부암, 림프종, 백혈병 또는 흑색종에 잠재적인 치료 효과가 있다. 또한, 그것은 IDO1의 높은 발현으로 바이러스 감염, 우울증, 장기 이식 거부 또는 자가 면역과 같은 다른 질병에 잠재적인 치료 효과가 있다.
INCB024360 대조 시료는 베이징 이노켐 테크놀로지사(Beijing Innochem Technology Co., Ltd.)로부터 배치 번호 WG0292821-160526001로 구입하였다. IN-4는 미국 매드켐 익스프레스 바이오 테크놀로지 컴퍼니(Medschem Express Biotechnology Company)에서 배치 번호 Lot # 19346으로 구입하였다.
Figure 112019089674817-pct00226
약동학(Pharmacokinetic) 시험 및 화합물 55의 결과 :
수컷 Sprague-Dawley 흰쥐 12마리를 무작위로 분류하였다. 화합물 55의 최종 농도는 1.5mg/ml이었다. 약물을 10% DMSO, 10% 수소화 피마자유(castor oil) 및 90% 생리 식염수의 용매시스템에 용해시키고(DMSO, 수소화된 피마자유 및 식염수에 의해 와류 또는 초음파로 순차적으로 용해), 약물 용액을 경구 투여하였다(30mg/kg). 쥐를 밤새 단식시켰지만 물을 자유롭게 섭취시키고, 투여 후 4시간 후에 다시 먹였다. 구강 투여후 0, 0.17, 0.03, 0.67, 1, 2, 4, 7, 10및 24시간에 망막 정맥총에 의해 혈액 샘플(0.3-0.4mL)을 헤파린 튜브에 모았다. 튜브를 헤파린 나트륨(5% 헤파린 나트륨 용액 충전 EP 튜브, 쏟아 내고 건조)으로 항응고시켰다. 원심 분리(10000 rpm, 3분)에 의해 100uL의 혈장을 얻고 분석전 -20℃에서 보관하였다.
화합물 55의 경구 약동학 자료
시험 화합물 단위 화합물 55
복용량 ㎎/㎏ 30mg/kg
AUC ng.h/mL 43655.98
T1/2 H 5.0
Cmax ng/mL 16760.13
결과는 화합물 55가 양호한 약동학 파라미터를 가짐을 보여주었다.
생체 내 일부 화합물의 약력학(Pharmacodynamics)(복강 내 주사) :
이들 화합물의 대장암 CT26활성을 생체내에서 시험하였다. 1 × 106 CT26세포를 세포 현탁 접종에 의해 BALB/c 마우스의 우측 액와에 피하 접종하였다. 종양의 성장이 명확하게 관찰되었을 때, 42개체의 적당한 종양 크기의 동물을 선택하여 시험군, 용제 대조군 및 양성 약물군으로 무작위로 나누어 각 군당 6마리를 투여하였다. 양성 약물군에는 1일 1회 1-메틸 D- 트립토판 300 mg/kg을 경구 투여하고, INCB024360군에는 50 mg/kg을 매일 복강내 주사하여 화합물 INCB024360을 투여하였다. 화합물 군에는 매일 50 mg/kg의 화합물을 복강내 주사하고, 용제 대조군에는 동일한 부피의 혼합 용매로 동일한 투여량을 투여하였다. 마우스의 무게와 이식된 종양의 길이 및 짧은 직경을 투여하는 동안 주 3회 측정하였다. 종양 부피(VT), 상대 부피(RVT) 및 종양 증식률(T/C %)을 계산하였다. 투여 2주 후, 각 실험군에서 종양을 갖는 누드 마우스를 경부 리프팅(neck-lifting) 방법으로 수행하였다. 고형 종양 조직은 완전히 해부되었다. 각 실험군의 종양 중량을 측정하고 성장 억제율(%)을 계산하였다.
종양 중량 및 종양중량 억제율의 통계표
그룹 동물 수(n) 종양 무게(mg) 억제율(%)
비이클(Vehicle) 6 3368.00±557.96 0.0
1-MT 6 2509.17±352.16 25.5
INCB024360 6 3026.17±409.75 10.23
화합물 14 6 2727.33±404.42 19.02
화합물 55 6 2121.17±343.15 37.02
실험 종료시, 양성 약물의 1-MT 활성은 INCB024360의 것보다 좋았으며, 화합물 55는 1-MT와 동일한 수준이었고 INCB024360보다 우수하였다.
생체 내 일부 화합물의 약력학(경구 투여) :
이들 화합물의 대장암 CT26활성을 생체내에서 시험하였다. 1 × 106 CT26세포를 세포 현탁 접종에 의해 BALB/c 마우스의 우측 액와에 피하 접종하였다. 종양의 성장이 명확하게 관찰될 때, 적당한 종양 크기의 동물 56마리를 선택하여 시험 군, 용제 대조군 및 양성 약물 군으로 무작위로 나누어 각 군당 8마리를 투여하였다. 양성 약물 군에서는 INCB024360을 매번 50 mg/kg, 화합물 14를 매번 50 mg/kg, 화합물 55 저투여량군, 화합물 55 중간 투여량군 및 화합물 55 고투여량군에 각각 20 mg/kg , 50 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏, 화합물 55 복강내 주사 투여군은 매회 50 ㎎/㎏을 투여하였다. 용제 대조군에는 동일한 양의 혼합 용매가 경구 투여되었다. 상기 군들을 하루 2회 투여하였다. 마우스의 무게와 이식된 종양의 길이 및 짧은 직경을 투여하는 동안 주 3회 측정하였다. 종양 부피(VT), 상대 부피(RVT) 및 종양 증식률(T/C %)을 계산하였다. 투여 2주 후, 각 실험군에서 종양을 갖는 누드 마우스를 경부 리프팅 방법으로 수행하였다. 고형 종양 조직은 완전히 해부되었다. 각 실험군의 종양 중량를 측정하고 성장 억제율(%)을 계산하였다.
종양 중량 및 종양중량 억제율의 통계표
그룹 투여 량(mg/kg) 동물 수(n) 종양 무게(mg) 억제율(%)
용매 제어 - 8 1267.13±331.64
INCB024360 50 8 840.63±144.34 33.66
화합물 55 20 8 1109.75±191.47 12.42
화합물 55 50 8 924.25±150.35 27.06
화합물 55 100 8 847.00±305.01 33.16
화합물 14 50 8 793.38±246.34 37.39
화합물 55(IP) 50 8 824.00±161.64 34.97
실험 종료시, 화합물 55 고투여량 그룹 및 화합물 14의 활성은 양성 약물 INCB024360의 활성과 유사하였다.생체 내 약력학 실험에서 이전의 복막내 주사와 함께, 화합물 55는 1일 1회 투여 조건하에서 INCB024360보다 우수한 약력학을 가지며, 1일 2회 투여 조건하에서 INCB024360과 동등하다. 문헌에 보고된 INCB024360의 T1/2데이터는 2.3시간이었고, 화합물 55의 T1/2데이터는 5.0시간이었다. 동물 약력학 실험과 약동학 실험 데이터를 결합하면, 화합물 55는 INCB024360보다 우수한 약동학적 성질을 가지며 적은 횟수의 투여로 상당한 약력학을 달성할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 비닐 아렌 유도체.
    [화학식I]
    Figure 112021084858606-pct00227

    여기서,
    Figure 112021084858606-pct00268
    는
    Figure 112021084858606-pct00269
    또는
    Figure 112021084858606-pct00270
    ；
    Figure 112021084858606-pct00271
    는
    Figure 112021084858606-pct00272

    W는 NH이고;
    X는 NH 또는 CH2이고;
    Y는 O이고;
    R1 및 R2 는 COOH、
    Figure 112021084858606-pct00273
    및 COOCH2CH3 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 CH3;
    R4는 H;
    R5는 H;
    R6은 H;
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며, n- 부틸 또는 이소 부틸이고;
    R9는 2- 메틸페닐, 3- 메틸페닐, 4- 메틸페닐, 2,4- 다이 메틸페닐, 2,4- 다이 플루오로 페닐, 2- 플루오로 -4- 메틸페닐, 3- 트라이 플루오로 메틸 -4- 클로로 페닐, 페닐, 2- 클로로 페닐, 3- 클로로 페닐, 4- 클로로 페닐, 2,4- 디클로로 페닐, 2- 플루오로 페닐, 4- 플루오로 페닐, 3- 플루오로 페닐, 및 5- 메틸 이속사졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항의 비닐 아렌 유도체로 이루어지며,
    상기 비닐 아렌 유도체가 항암제, 바이러스 감염제, 항우울제, 장기이식 거부제제 및 자가면역증강제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암이 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁 경부암, 신장암, 두경부암, 림프종, 백혈병 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항의 비닐 아렌 유도체, 그의 입체 이성질체, 시스 - 트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 군에서 선택되며,
    IDO-1 효소 활성 억제제, 항암제, 바이러스 감염제, 항우울제, 장기이식 거부제제 및 자가면역증강제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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