TW201902872A - 一種芳乙烯衍生物及其應用 - Google Patents

一種芳乙烯衍生物及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201902872A
TW201902872A TW107118877A TW107118877A TW201902872A TW 201902872 A TW201902872 A TW 201902872A TW 107118877 A TW107118877 A TW 107118877A TW 107118877 A TW107118877 A TW 107118877A TW 201902872 A TW201902872 A TW 201902872A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
halo
alkoxy
alkenyl
aryl
Prior art date
Application number
TW107118877A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI746857B (zh
Inventor
冉兆晉
柴寶山
王婉秋
光海紅
焦佳媛
Original Assignee
大陸商瀋陽化工研究院有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商瀋陽化工研究院有限公司 filed Critical 大陸商瀋陽化工研究院有限公司
Publication of TW201902872A publication Critical patent/TW201902872A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI746857B publication Critical patent/TWI746857B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/32—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明提供一種調節或抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO-1)的酶活性的芳乙烯衍生物及其應用，進一步為一種芳乙烯衍生物及其應用。芳乙烯衍生物為下式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽，具有IDO-1酶抑制活性，可望提供全新的針對IDO酶導致的相關疾病的治療方法與方案。

Description

一種芳乙烯衍生物及其應用
本發明提供調節或抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO-1)的酶活性的芳乙烯衍生物及其應用，進一步係為一種芳乙烯衍生物及其應用。
吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)是一種含有血紅素的酶，該酶是哺乳動物色氨酸代謝途徑中的第一個酶並且是限速酶。IDO能催化必需氨基酸中的色氨酸轉化為N-甲醯犬尿氨酸，並且負責清理人體中的色氨酸。IDO通過降解色氨酸，造成體內色氨酸缺失的微環境，進而導致了癌症、病毒感染、抑鬱、器官移植排斥或自身免疫疾病等多種與色氨酸缺失密切相關的疾病的發生。因此，尋找基於IDO靶點的高效抑制劑已成為近年來藥物開發的研究熱點。
現市場上暫無IDO-1酶抑制劑上市藥物，與IDO-1酶相關的疾病依舊缺乏治療方法與治療方案，開發IDO-1酶抑制劑具有巨大的潛在市場。
本發明目的在於提供一種調節或抑制IDO的酶活性的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、順反異構體和互變異構體，以及調節或抑制IDO-1的酶活性的方法，和使用所述化合物用於製備藥物 中的應用。
為實現上述目的，本發明採用技術方案為：本發明作為吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO-1)調節劑或抑制劑的芳乙烯衍生物，芳乙烯衍生物為式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽，
其中W 選自CH2、O或NH；X 選自CH2、O或NH；Y 選自O或S；J 選自N或C；K 選自N或C；M 選自N或C；R1和R2選自H、COOH、CONHR10、-CONHSO2R10、COOR10、C1-C12烷基、C2-C12烯基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R3選自H、C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷基、C2-C12烯基、鹵代C2-C12烯基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R4選自H或鹵素；R5選自H或鹵素； R6選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C3-C12環烷基、C3-C12雜環烷基、鹵代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代C1-C12烷氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12環烯基、鹵代C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵代C2-C12炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C12烷基、雜芳基C1-C12烷基、芳基C1-C12烷氧基、雜芳基C1-C12烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R7和R8相同或不同的選自H、C1-C12烷基、C3-C12環烷基、C3-C12雜環烷基、鹵代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12環烯基、鹵代C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵代C2-C12炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C12烷基、雜芳基C1-C12烷基；R9選自H、C1-C12烷基、C3-C12環烷基、C3-C12雜環烷基、鹵代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代C1-C12烷氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、鹵代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12環烯基、鹵代C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵代C2-C12炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C12烷基、雜芳基C1-C12烷基；R10選自C1-C12烷基、C3-C12環烷基、鹵代C1-C12烷基、鹵代C3-C12環烷基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C12烷基、雜芳基C1-C12烷基；R11選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基羰基、C1- C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、鹵代C2-C10烯基、C3-C10烯氧基、鹵代C3-C10烯氧基、C2-C10炔基、鹵代C2-C10炔基、C3-C10炔氧基、鹵代C3-C10炔氧基、鹵代C1-C10烷硫基、鹵代C1-C10烷基羰基、C1-C10烷基氨基、鹵代C1-C10烷基氨基、C2-C10二烷基氨基、C1-C10烷基羰基氨基、鹵代C1-C10烷基羰基氨基、C1-C10烷基氨基羰基或鹵代C1-C10烷基氨基羰基；所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽，式中較優選的化合物為：為或W 選自CH2、O或NH；X 選自CH2、O或NH；Y 選自O或S；J 選自N或C；K 選自N或C；M 選自N或C；R1和R2選自COOH、CONHR10、-CONHSO2R10、COOR10，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R3選自H、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R4選自H或鹵素；R5選自H或鹵素； R6選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基C1-C6烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R7和R8相同或不同選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基，未取代的或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基；R9選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R10選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C3-C6環烷基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基；R11選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、鹵代C3-C6烯氧 基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、鹵代C3-C6炔氧基、鹵代C1-C6烷硫基、鹵代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、鹵代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或鹵代C1-C6烷基氨基羰基。
所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽，式中進一步優選的化合物為：為或 為 W 選自NH；X 選自CH2、O或NH；Y 選自O或S；R1和R2選自COOH、CONHR10、-CONHSO2R10、COOR10、 R3選自H、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C2-C4烯基、鹵代C2-C4烯基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：苯基、吡啶基；R4選自H或鹵素；R5選自H或鹵素；R6選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C3烷基、芳基C1-C3烷氧基、雜芳基C1-C3烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R7和R8相同或不同的選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C3烷基、雜芳基C1-C3烷基；R9選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C3烷基、雜芳基C1-C3烷基；R10選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基、鹵代C1-C3烷基、鹵代C3-C6環烷基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C3烷基、雜芳基C1-C3烷基；R11選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、鹵代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、鹵代C3-C6炔氧基、鹵代C1-C6烷硫基、鹵代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、鹵代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或鹵代C1-C6烷基氨基羰基；所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽，式中再進一步優選的化合物為：為或 為 W 選自NH；X 選自CH2、O或NH；Y 選自O或S； R1和R2選自COOH、、CONHSO2CH3、CONHSO2CF3或COOCH2CH3；R3選自H、CH3、CH2CH3或CF3；R4選自H；R5選自H；R6選自H；R7和R8相同或不同選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；R9選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烯基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C2-C6炔基，未取代或被1-5個R11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C1-C3烷基、雜芳基C1-C3烷基；R11選自H、鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C2-C3烯基、鹵代C2-C3烯基、C3-C6烯氧基、鹵代C3-C6烯氧基、C2-C3炔基、鹵代C2-C3炔基、C3-C6炔氧基、鹵代C3-C6炔氧基、鹵代C1-C3烷硫基、鹵代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基氨基、鹵代C1-C3烷基氨基、C2-C3二烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、鹵代C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷基氨基羰基或鹵代C1-C3烷基氨基羰基。
所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異 構體及其藥學上可接受的鹽，式中更進一步優選的化合物為：為或 為 W 選自NH；X 選自CH2、O或NH；Y 選自O或S；R1和R2選自COOH、、CONHSO2CH3、CONHSO2CF3或COOCH2CH3；R3選自H、CH3、CH2CH3或CF3；R4選自H；R5選自H；R6選自H；R7和R8相同或不同選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；R9選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-甲基異噁唑基。
所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽，式中最優選的化合物為：為或 為W 為NH；X 為NH或CH2；Y 為O；R1和R2選自COOH、或COOCH2CH3；R3選自CH3；R4選自H；R5選自H；R6選自H；R7和R8相同或不同選自正丁基或異丁基； R9選自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或5-甲基異噁唑基。
上述提及藥學上可接受的鹽，為上述所示各化合物與鹼基成鹽可為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽、鎂鹽等金屬離子鹽，也可為葡甲胺鹽、氨基丁三醇鹽、氨基乙醇鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽等有機鹽。其與酸根成鹽可為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、酒石酸、對甲苯磺酸等。
上面給出的通式I化合物的定義中，彙集所用術語一般定義如下：鹵素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或叔丁基。
環烷基：取代或未取代的含雜原子的環狀烷基，例如環丙基、環戊基或環己基。取代基如甲基、鹵素等。
雜環烷基：取代或未取代的含有1個或多個N、O、S雜原子的環狀烷基，例如四氫呋喃基、環戊呱啶基。取代基如甲基、鹵素等。
鹵代烷基：直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
烷氧基：直鏈或支鏈烷基，經氧原子鍵連接到結構上。
鹵代烷氧基：直鏈或支鏈烷氧基，在這些烷氧基上的氫原子可部分或全部 被鹵原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
烷氧基烷基：烷氧基經烷基連接到結構上。如-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3。
鹵代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。如-CH2OCH2CH2Cl。
烷硫基：直鏈或支鏈烷基，經硫原子鍵連接到結構上。
鹵代烷硫基：直鏈或支鏈烷硫基，在這些烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。
烷基氨基：直鏈或支鏈烷基，經氮原子鍵連接到結構上。
鹵代烷基氨基：直鏈或支鏈烷基氨基，在這些烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。
烯基：直鏈或支鏈烯類，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構體。烯基還包括多烯類，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
鹵代烯基：直鏈或支鏈烯類，在這些烯基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。
炔基：直鏈或支鏈炔類，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構體。炔基還包括由多個三鍵組成的基團，如2，5-己二炔基。
鹵代炔基：直鏈或支鏈炔類，在這些炔基上的氫原子可部分或全部被鹵原 子所取代。
烯氧基：直鏈或支鏈烯類，經氧原子鍵連接到結構上。
鹵代烯氧基：直鏈或支鏈烯氧基，在這些烯氧基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。
炔氧基：直鏈或支鏈炔類，經氧原子鍵連接到結構上。
鹵代炔氧基：直鏈或支鏈炔氧基，在這些炔氧基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代。
烷基羰基：直鏈或支鏈烷基經羰基(-CO-)連接到結構上，如乙醯基。
鹵代烷基羰基：直鏈或支鏈烷基羰基，其烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代，如三氟乙醯基。
烷氧基羰基：烷氧基經羰基連接到結構上。如-COOCH3，-COOCH2CH3。
鹵代烷氧基羰基：烷氧基羰基的烷基上的氫原子可部分或全部被鹵原子所取代，如-COOCH2CF3，-COOCH2CH2Cl等。
烷基羰基氨基：如-NHCOCH3，-NHCOC(CH3)3。
烷基氨基羰基：如-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2。
芳基以及芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基和芳氨基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。
雜芳基是含1個或多個N、O、S雜原子的五元環或六元環。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基等。
雜芳基以及雜芳基烷基、雜芳基氧基和雜芳基烷氧基等中的雜芳基部分是指含1個或多個N、O、S雜原子的五元環或六元環。例如呋喃基、吡唑 基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、苯並惡唑基、吲哚基等。
一種芳乙烯衍生物的應用，所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抑制IDO-1酶活性的抑制劑中的應用。
一種芳乙烯衍生物的應用，所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抗癌藥物、病毒感染劑、抑鬱劑、器官移植排斥劑或自身免疫增強劑中的應用。
所述癌為結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
一種藥物組合物，其包含一種或多種式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在本發明的化合物中，由於碳-碳雙鍵連接不同的取代基而可以形成立體異構體(分別以Z和E來表示不同的構型)。本發明包括Z型異構體和E型異構體及其任何比例的混合物。
通式I中具體取代基為： 通式I中W具體取代基為CH2、O或NH；通式I中X具體取代基為CH2、O或NH；通式I中Y具體取代基為O或S；通式I中R3具體取代基為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3。通式I中R4具體取代基為H、Cl、Br、I；通式I中R5具體取代基為H、Cl、Br、I；通式I中R6具體取代基見表1。
通式I中R1 R2相同或不同，具體取代基見表2。通式I中其他取代基如R3、R4、R5等的定義同前。
通式I中R7 R8相同或不同，具體取代基見表3。通式I中其他取代基如R3、R4、R5等的定義同前。
通式I中R9，具體取代基見表4。通式I中其他取代基如R3、R4、R5等的定義同前。
本發明式I所示化合物其抑制IDO酶的活性的具體化合物如式II所示，通過用表5中列出的具體化合物來說明，但並不限定本發明。
本發明式I所示化合物其抑制IDO酶的活性的具體化合物如式III所示，通過用表6中列出的具體化合物來說明，但並不限定本發明。
本發明通式I化合物可以按照以下方法製備：
在上述反應式中，市售的鹵代硝基芳香酮類化合物1與取代氨基化合物2在鹼的作用下反應生成取代氨基硝基芳香酮化合物3。化合物3與威悌反應(Wittig反應)烯試劑在鹼的作用下反應生成芳乙烯化合物4。化合物4在還原劑作用下得到硝基還原為氨基的化合物5。化合物5與異氰酸酯、異硫氰酸酯和氯甲酸酯化合物6反應生成通式I化合物。
反應式中：L選自鹵素，選自氟、氯、溴和碘；其他各基團的定義同前。
鹼選自如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉等。
反應在適宜的溶劑中進行，適宜的溶劑可選自如四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或丁酮等。
反應溫度可在室溫至溶劑沸點溫度之間，通常為20-100℃。
反應時間為30分鐘至20小時，通常1-10小時。
本發明包括以上述通式I所包含的化合物為活性成分配製成的製劑成分以及其製劑組成的配製。製劑製備方法為：將本發明所涵蓋的 化合物溶解到水溶性的有機溶劑、非離子性的表面活性劑、水溶性的類脂、各種環糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其組合溶劑中而製得製劑溶液；加入生理鹽水獲1-20%的碳水化合物。所述有機溶劑包括聚乙二醇(PEG)，乙醇，丙二醇等中的一種或幾種的組合。
本發所述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抑制IDO-1酶活性的抑制劑。
本發明述式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抗癌藥物、病毒感染劑、抑鬱劑、器官移植排斥劑或自身免疫增強劑。
所指癌症優選結腸癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中樞神經系統腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌或胃癌等。
一種藥物組合物，任一項一種或多種式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明合成的化合物可用於抗腫瘤藥物的活性成分，可以單獨使用，也可以與其它抗腫瘤藥物聯合用藥。本發明所指的聯合用藥治療過程中，包括運用至少一種本發明化合物以及其活性衍生物與其他一種或多種抗腫瘤藥物一起使用以增加總體療效。聯合用藥時的藥量和給藥時間應根據不同的情況下所取得的最合理治療效果而定。
所涵蓋的藥劑配伍包括通式I中的化合物的有效劑量。此處的“有效劑量”指的是對於所治療物件能產生治療效果所需要該化合物的用量。該有效劑量或劑量可以由有經驗者根據不同情況的建議而不同。比 如，所治療的腫瘤種類不同，藥物的用法不同；是否與其它的治療方法如其他抗腫瘤藥物共用等，劑量均可發生改變。可以製成任何可使用的製劑劑型。如果某些具有鹼性或酸性化合物並可形成無毒性的酸或鹽，可以使用該化合物的鹽的形式。羧酸類的化合物可以與鹼金屬或鹼土金屬形成可使用的鹽。
本發明中通式I中涵蓋的化合物一般易溶解到有機溶劑、水溶性溶劑以及有機溶劑和水溶性溶劑與水的混合溶劑中。水溶性溶劑優選醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈以及其合用。所述的醇優選甲醇，乙醇，異丙醇，丙三醇或乙二醇。本發明化合物可以與常用的製劑載體混合而製成製劑。化合物溶解到水溶性的有機溶劑、非質子性溶劑、水溶性類脂、環糊精、脂肪酸、磷脂中或這些溶劑的混合溶劑中而製得藥物溶液；再加入生理鹽水獲1-20%的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而製得的製劑穩定並用於動物和臨床。
以上述通式I中化合物為活性成份製備成的產品藥物，可以通過口服或非腸道途徑給藥，也可通過體內移植藥物泵以及其他方法給藥，此處所指的非腸道途徑給藥是指皮下皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心房內、滑膜內、胸骨內、鞘內、創傷部位內、顱內注射或滴注技術等。由技術人員運用常規的方法配比，混合最終成為所需要的藥物劑型。可以是片劑、膠囊、乳劑、粉劑、靜脈用藥小針、大輸液、凍乾粉、滴丸、乳懸液、水懸溶液、水溶液、膠體、膠體溶液、緩釋製劑、納米製劑或以其他形式的劑型用於動物或臨床。
本發明通式I中的化合物用於治療或緩解某一組織或器官的癌症藥物的製備。所指癌症包括但不只限於結腸癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、 食管癌、乳腺癌、中樞神經系統腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、白血病、前列腺癌或胰腺癌等。
本發明所具有的優點為：具有IDO-1酶抑制活性，可望提供全新的針對IDO酶導致的相關疾病的治療方法與方案。
提供以下實施例描述以助於全面理解本發明的申請專利範圍及其等同物限定，但不作為對本發明的限制。
實施例1：
在250mL燒瓶中加入3-硝基-4氯苯乙酮10.0克，二正丁胺100mL，加熱100℃反應20小時。TLC監測反應完畢後，反應液減壓脫溶，殘餘物用乙酸乙酯300mL溶解，水100mL×3洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥12小時，減壓脫溶，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：6)純化得化合物1-(4-(二丁基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮，黃色固體11.3克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.89(t, J=7.5Hz,6H),1.23-1.35(m,4H),1.52-1.62(m,4H),2.51(s,3H),3.23(t,J=7.2Hz,4H),7.08(dd,J=14.4,3.9Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.31(dd,J=2.1Hz,1H)。
實施例2：
250mL燒瓶中加入叔丁醇鈉9.9克，四氫呋喃150mL，攪拌下控溫0-5℃滴加膦醯基乙酸三乙酯23.0克。滴畢，室溫攪拌0.5小時，攪拌下控溫20-30℃滴加溶解於50mL四氫呋喃的化合物1-(4-(二丁基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮10.0克。滴畢，室溫攪拌12小時。TLC監測反應完畢後，用飽和氯化銨水溶液100mL×3洗滌反應液，有機相用無水硫酸鈉乾燥12小時，減壓脫溶，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：10)純化得化合物(E)-3-(4-(二正丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯，黃色固體6.3克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.87(t,J=7.5Hz,6H),1.17-1.34(m,7H),1.48-1.62(m,4H),2.51(s,3H),3.16(t,J=7.2Hz,4H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),6.14(d,J=1.2Hz,1H),7.53-7.54(m,2H),7.87(d,J=2.1Hz,1H)。
實施例3：
在250mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二正丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯2.7克，氯化銨4.0克，鋅粉4.9克，乙醇100mL，水20mL，室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應完畢後，過濾，濾液減壓脫溶，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：10)純化得化合物(E)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯，紅褐色粘稠液體0.3克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.87(t,J=6.9Hz,6H),1.10(t,J=6.9Hz,3H),1.23-1.30(m,4H),1.33-1.43(m,4H),2.16(d,J=1.5Hz,3H),2.86(t,J=7.5Mz,4H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),6.08(d,J=0.9Hz,1H),6.56-6.60(m,2H),6.96(d,J=7.5Hz,1H)。
實施例4：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙腈50mL，用紫外燈(波長：365nM)照射48小時，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：10)純化得化合物(Z)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯，紅褐色粘稠液體0.11克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.87(t, J=6.9Hz,6H),1.09(t,J=6.9Hz,3H),1.22-1.30(m,4H),1.33-1.42(m,4H),2.15(d,J=1.5Hz,3H),2.86(t,J=7.5Mz,4H),4.01(q,J=6.9Hz,2H),5.82(d,J=0.9Hz,1H),6.56-6.60(m,2H),6.97(d,J=7.5Hz,1H)。
實施例5：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.4克，對甲基苯異氰酸酯0.16克，四氫呋喃30mL，室溫攪拌8小時。TLC監測反應完畢後，減壓脫溶，，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：5)純化得化合物(E)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物518)，白色固體0.12克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.81(t,J=6.9Hz,6H),1.12-1.16(m,8H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),2.35(s,3H),2.72(t,J=6.9Hz,4H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),6.18(s,1H),6.45(s,1H),7.08-7.26(m,5H),8.22(s,1H),8.45(s,1H)。
實施例6：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二丁基氨基)-3- (3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙腈50mL，用紫外燈(波長：365nM)照射48小時，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：6)純化得化合物(Z)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物2)，白色固體0.10克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：實施例7：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙醇50mL，氫氧化鈉3.0克。室溫攪拌12小時。TLC監測反應完畢後，減壓脫溶，殘餘物用乙酸乙酯300mL與水100mL溶解，用濃鹽酸調pH=3，萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥12小時，減壓脫溶，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：2)純化得化合物(E)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物525)，白色固體0.11克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：0.81(t,J=6.9Hz,6H),1.13-1.17(m,8H),2.35(s,3H),2.73(t,J=6.9Hz,4H),6.17(s,1H),6.46(s,1H),7.07-7.25(m,5H),8.23(s,1H),8.46(s,1H),12.05(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：438.32[M+H]+。白色固體。
實施例8：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸0.3克，乙腈50mL，用紫外燈(波長：365nM)照射48小時，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：2)純化得化合物(Z)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸(化合物9)，白色固體0.16克。
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.19-1.31(m,8H),2.26(s,3H),2.50(s,3H),2.83-2.88(m,4H),5.81(s,1H),7.03-7.12(m,3H),7.33-7.37(m,2H),8.04(s,1H),8.82-8.36(m,1H),8.36(s,1H),9.35(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：438.32[M+H]+。白色固體。
實施例9：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.5克(製備方法同實施例1，實施例2，實施3)，2，4-二氟苯異氰酸酯0.3克，四氫呋喃30mL，室溫攪拌4小時。TLC監測反應完畢後，減壓脫溶，，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：5)純化得化合物(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物564)， 白色固體0.16克。
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.83(d,J=6.0Hz,12H),1.24(t,J=6.0Hz,3H),1.69-1.72(m,2H),2.49(s,3H),2.79(d,J=12.0Hz,4H),4.13(q,J=6.0Hz,2H),6.09(s,1H),7.03-7.05(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.29-7.31(t,J=6Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H),9.33(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：488.32[M+H]+。
實施例10：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙醇50mL，氫氧化鈉3.0克。室溫攪拌12小時。TLC監測反應完畢後，減壓脫溶，殘餘物用乙酸乙酯300mL與水100mL溶解，用濃鹽酸調pH=3，萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥12小時，減壓脫溶，殘餘物柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：2)純化得化合物(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物571)，白色固體0.15克。
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(s,1H),8.08(s,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),7.29-7.31(t,J=6Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.05(s,1H),2.86-2.90(m,4H),2.48(s,3H),1.69-1.72(m,2H),0.82(d,J=6.0Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：460.27[M+H]+。
實施例11：
在100mL燒瓶中加入化合物(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸0.1克，乙腈50mL，用紫外燈(波長：365nM)照射48小時，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚(沸程60-90℃)，體積比為1：2)純化得化合物(Z)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物55)，白色固體0.03克。1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),9.28(s,1H),8.05(s,1H),7.94(td,J=9.1,6.5Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),5.84(s,1H),2.70(d,J=6.8Hz,4H),2.09(s,3H),1.71-1.66(m,2H),0.85(d,J=6.0Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：460.28[M+H]+。
部分化合物核磁質譜資料：化合物13：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.45-1.17(m,8H),2.50(s,3H),2.87(m,4H),5.86(s,1H),6.85-7.32(m,4H),8.05-8.00(m,1H),8.25-8.32(m,1H),8.66(s,1H),9.40(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：460.29[M+H]+。白色固體。
化合物14：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.0Hz,6H),1.17-1.37(m,8H),2.27(s,3H),2.50(s,3H),2.86-2.90(m,4H),5.85(s,1H),6.83(d,J=0.6Hz,1H),6.95(d,J=0.6Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),7.16(dd,J=4.2,1.2Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),8.33(s,1H),8.63(s,1H),9.28(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：456.32[M+H]+。白色固體。
化合物51：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),9.22(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.86(t,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=15.8Hz,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=12.2Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),5.89(s,1H),2.80(d,J=6.9Hz,4H),2.45(d,J=0.7Hz,3H),2.21(s,3H),1.71(dt,J=13.3,6.7Hz,2H),0.82(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：438.30[M+H]+。白色固體。
化合物55：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ11.88(s, 0H),9.28(s,0H),8.05(s,1H),7.94(td,J=9.1,6.5Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),5.84(s,1H),2.70(d,J=6.8Hz,4H),2.09(s,3H),1.71-1.66(m,2H),0.85(t,J=8.0Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：460.28[M+H]+。白色固體。
化合物56：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：9.28(s,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),7.88-7.94(m,1H),7.16(dd,J=4.2,1.2Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=0.6Hz,1H),6.83(d,J=0.6Hz,1H),5.85(s,1H),2.86-2.90(m,4H),2.48(s,3H),2.10(s,3H),1.63-1.71(m,2H),0.82(d,J=6.0Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：456.29[M+H]+。白色固體。
化合物396：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.27-1.30(m,11H),2.53(s,3H),2.87-2.89(m,4H),4.13(q,J=6.9Hz,2H),6.08(s,1H),7.13-7.17(m,2H),7.50(d,J=9.3Hz,1H),7.70(d,J=9.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.35(s,1H),8.39(s,1H),9.88(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：488.55[M+H]+。白色固體。
化合物397：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(t,J=6.9Hz,6H),1.20-1.30(m,11H),2.30(s,3H),2.52(s,3H),2.86-2.88(m,4H),4.12(q,J=6.9Hz,2H),6.07(s,1H),6.87-6.96(m,3H),7.09(s,1H),7.95-8.01(m,1H),8.35(s,1H),8.61(s,1H),9.21(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：484.36[M+H]+。白色固體。
化合物403：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.19-1.34(m,8H),2.49(s,3H),2.86-2.91(m,4H),6.05(s,1H),6.91(t,J=8.7Hz,3H),7.00-7.12(m,3H),8.10-8.19(m,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.63(s,1H),9.32(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：460.29[M+H]+。白色固體。
化合物404：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.20-1.30(m,8H),1.80(s,3H),2.43(s,3H),2.84-2.89(m, 4H),6.05(s,1H),6.86-6.94(m,2H),7.03-7.11(m,2H),7.95-8.00(m,1H),8.29(s,1H),8.59(s,1H),9.19(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：456.32[M+H]+。白色固體。
化合物564：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.83(d,J=6.0Hz,12H),1.24(t,J=6.0Hz,3H),1.69-1.72(m,2H),2.49(s,3H),2.79(d,J=12.0Hz,4H),4.13(q,J=6.0Hz,2H),6.09(s,1H),7.03-7.05(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.29-7.31(t,J=6Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H),9.33(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：488.32[M+H]+。白色固體。
化合物571：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(s,1H),8.08(s,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),7.29-7.31(t,J=6Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.05(s,1H),2.86-2.90(m,4H),2.48(s,3H),1.69-1.72(m,2H),0.82(d,J=6.0Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：460.27[M+H]+。白色固體。
化合物572：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：12.11(s,1H),9.23(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.86(t,J=8.5Hz,1H),7.19(s,2H),7.06(d,J=12.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.06(d,J=1.1Hz,1H),2.77(d,J=6.9Hz,4H),2.46(d,J=0.7Hz,3H),2.27(s,3H),1.70(dt,J=13.4,6.7Hz,2H),0.83(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：456.30[M+H]+。白色固體。
化合物772：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.80(t,J=6.0Hz,6H),1.14-1.25(m,11H),2.48(s,3H),2.73(t,J=6.0Hz,4H),3.83(s,2H),4.13(q,J=6.0Hz,2H),6.08(s,1H),7.22-7.25(m,4H),7.37-7.40(m,1H),7.46-7.48(m,1H),8.40(s,1H),8.90(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：469.34[M+H]+。白色固體。
化合物779：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)： 0.80(t,J=6.0Hz,6H),1.13-1.23(m,8H),2.45(s,3H),2.71(t,J=6.0Hz,4H),3.83(s,2H),6.05(s,1H),7.22-7.27(m,4H),7.37-7.40(m,1H),7.46-7.48(m,1H),8.39(s,1H),8.89(s,1H),12.18(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：441.15[M+H]+。白色固體。
化合物818：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.13(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),7.27-7.12(m,6H),6.00(s,1H),3.74(s,2H),2.50(s,2H),2.48(s,2H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),1.51(dt,J=13.1,6.4Hz,2H),0.69(d,J=6.5Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：437.31[M+H]+。白色固體。
化合物820：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.59(s,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.13(dt,J=8.5,5.3Hz,2H),6.98(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.00(s,1H),2.64(d,J=6.9Hz,4H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),1.60(dd,J=13.0,6.4Hz,2H),0.78(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：452.32[M+H]+。白色固體。
化合物821：
1H-NMR(500MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),8.80(d,J=15.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.36(dd,J=13.4,6.2Hz,1H),7.28(s,2H),7.20(dd,J=12.6,5.3Hz,2H),6.05(s,1H),3.85-3.77(m,2H),2.61(t,J=12.7Hz,4H),2.45(s,3H),1.62(dt,J=12.0,6.0Hz,2H),0.79(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：441.27[M+H]+。白色固體。
化合物822：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),8.72(d,J=21.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.38(s,2H),7.31-7.13(m,4H),6.04(s,1H),3.74(d,J=18.0Hz,2H),2.59(t,J=13.6Hz,4H),2.45(s,3H),1.59(d,J=5.8Hz,2H),0.77(d,J=5.9Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：441.27[M+H]+。白色固體。
化合物861：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.42(s,1H),8.20(d,J=2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.13(dt,J=8.4,5.3Hz,2H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),6.03(d,J=1.2Hz,1H),2.77(d,J=5.3Hz,2H),2.53(t,J=10.7Hz,1H),2.44(d,J=1.0Hz,3H),2.21(s,3H),1.89-1.79(m,2H),1.64(d,J=11.7Hz,2H),1.46(d,J=10.7Hz,1H),1.31(ddd,J=22.4,14.4,7.9Hz,2H),1.14(ddd,J=30.5,21.7,12.0Hz,4H),0.78(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI),m/z(%)：464.33[M+H]+。白色固體。
化合物1021：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(t,J=6.9Hz,6H),1.19-1.37(m,11H),2.53(s,3H),2.89(t,J=6.6Hz,4H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),6.09(d,J=1.2Hz,1H),6.90-6.94(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.19-7.28(m,2H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),9.57(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：487.30[M+H]+。白色固體。
化合物1022：R2為乙酯基，烯鍵為反式，具體結構如下
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.25-1.35(m,11H),2.50(s,3H),2.89(m,4H),4.09-4.16(m,2H),6.06(s,1H),6.98-7.03(m,3H),7.22-7.27(m,1H),7.35-7.37(m,1H),8.00(d, J=8.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.68(s,1H),8.96(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：487.29[M+H]+。白色固體。
化合物1023：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.18-1.33(m,11H),2.53(s,3H),2.86-2.92(m,4H),4.13(q,J=6.9Hz,2H),7.07-7.15(m,2H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),9.53(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：487.29[M+H]+。白色固體。
化合物1024：R2為乙酯基，烯鍵為反式，具體結構如下
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.18-1.32(m,11H),2.51(s,3H),2.87-2.89(m,4H),4.12(q,J=6.9Hz,2H),6.07(s,1H),6.91-6.93(m,1H),7.07-7.17(m,3H),8.12-8.14(m,1H),8.33(s,1H),8.36(s,1H),9.31(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：555.34[M+H]+。白色固體。
化合物1025：R2為乙酯基，烯鍵為反式，具體結構如下
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.79(t,J=6.0Hz,6H),1.15(q,J=6.0Hz,4H),1.23-1.27(m,7H),2.50(s,3H),2.82(t,J=6.0Hz,4H),3.83(s,2H),4.14(q,J=6.0,2H),6.08(s,1H),7.16(d,J=12Hz,1H),7.22(t,J=12Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H).7.39(dd,J=12.0,6.0Hz,2H),7.48(d,J=6.0Hz,2H),8.45(s,1H),8.97(s,1H),10.37(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：468.31[M+H]+。白色固體。
化合物1026：R2為乙酯基，烯鍵為反式，具體結構如下
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.81(t,J=6.0Hz,6H),1.21-1.29(m,11H),2.29(s,3H),2.51(s,3H),2.90(t,J=6.0Hz,4H),4.15(q,J=6.0Hz,4H),6.11(s,1H),6.80(d,J=6.0Hz,1H),7.15-7.25(m,4H),7.36(s,1H),8.35(s,1H),8.39(d,J=6.0Hz,1H),9.49(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：466.36[M+H]+。白色固體。
化合物1027：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.83(t,J=6.0Hz,6H),1.13-1.33(m,8H),2.50(s,3H),2.86-2.92(m,4H),6.10(s,1H),7.07-7.09(m,1H),7.13-7.22(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.47(d,J=12Hz,1H),7.97(s,1H),8.21(s,1H),8.75(s,1H),9.18(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：459.27[M+H]+。白色固體。
化合物1028：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.0Hz,6H),1.21-1.31(m,8H),2.50(s,3H),2.92(m,4H),4.09-4.16(m,2H),6.10(s,1H),7.02-7.03(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.76(m,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.47(s,1H),9.84(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：459.29[M+H]+。白色固體。
化合物1030：
1H-NMR(300MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t,J=6.9Hz,6H),1.24-1.30(m,8H),2.56(s,3H),2.87-2.90(m,4H),6.05(s,1H),7.12-7.16(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),8.35-8.38(m,2H),9.85(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：527.29[M+H]+。白色固體。
化合物1031：烯鍵為反式，Y為S取代，R為氫，具體結 構如下
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：0.80(t,J=6.0Hz,6H),1.16(q,J=6.0Hz,4H),1.22-1.28(m,4H),2.51(s,3H),2.80(t,J=6.0Hz,4H),3.85(s,2H),6.09(s,1H),7.17(d,J=12Hz,1H),7.23(t,J=12Hz,1H),7.33(d,J=6.0Hz,1H).7.39(dd,J=12.0,6.0Hz,2H),7.47(d,J=6.0Hz,2H),8.46(s,1H),8.97(s,1H),8.97(s,1H),10.37(s,1H),12.03(s,1H)。MS(ESI),m/z(%)：440.27[M+H]+。白色固體。
化合物1033：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.37(d,J=1.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.27(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.64(s,1H),2.62(d,J=7.2Hz,4H),2.46(s,3H),1.73(dp,J=13.4,6.7Hz,2H),0.90(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：474.31[M+H]+。白色固體。
化合物1034：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J=9.8Hz,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.65(s,1H),2.62(d,J=7.2Hz,4H),2.46(s,3H),1.83-1.65(m,2H),0.90(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：473.29[M+H]+。白色固體。
化合物1035：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.38(d,J=1.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.66-7.48(m,4H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),2.63(d,J=7.2Hz,4H),2.46(s,2H),1.75(dd,J=13.4,6.7Hz,2H),0.91(d,J=6.5Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：473.23[M+H]+。白色固體。
化合物1036：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.43(s, 1H),8.03(s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.40(s,1H),5.64(s,1H),2.57(d,J=7.2Hz,4H),2.46(s,3H),2.35(s,3H),1.68(m,2H),0.83(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：419.35[M+H]+。白色固體。
化合物1037：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.46(s,1H),7.27(d,J=5.6Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,2H),6.41(s,1H),5.64(s,1H),2.60(d,J=7.2Hz,4H),2.46(s,3H),1.72(m,2H),0.88(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：440.27[M+H]+。白色固體。：化合物1038：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ(ppm)：8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.32(dd,J=25.8,8.0Hz,4H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.40(s,1H),5.64(s,1H),2.59(d,J=6.9Hz,4H),2.46(s,3H),1.81-1.64(m,2H),0.88(d,J=6.3Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：440.27[M+H]+。白色固體。
化合物1039：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d6)δ(ppm)：12.13(s,1H),9.42(s,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),7.21(ddd,J=22.3,20.0,7.9Hz,4H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),6.07(s,1H),2.74(d,J=6.9Hz,4H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),1.68(m,2H)，0.90-0.78(m,12H).MS(ESI),m/z(%)：438.30[M+H]+。白色固體。
化合物1040：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.24(s,1H),7.33(dd,J=8.3,5.7Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.13(t,J=8.9Hz,2H),5.91(d,J=1.1Hz,1H),3.71(s,2H),2.54(t,J=10.5Hz,4H),2.39(d,J=0.9Hz,3H),1.55(dt,J=13.2,6.4Hz,2H),1.42(s,9H),0.73(t,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：497.39[M+H]+。白色固體。
化合物1041：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.71(d,J=34.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.38-7.31(m,4H),7.28(t,J=6.4Hz,1H),7.24 (d,J=8.3Hz,2H),5.95(d,J=1.2Hz,1H),3.73(d,J=22.4Hz,2H),2.64-2.53(m,4H),2.43(d,J=1.0Hz,3H),1.58(dt,J=13.3,6.5Hz,2H),1.46(s,9H),0.76(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：479.37[M+H]+。白色固體。
化合物1042：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.79(d,J=17.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.35(dd,J=13.8,7.1Hz,1H),7.27(s,2H),7.20(dd,J=12.8,5.9Hz,2H),5.95(d,J=1.2Hz,1H),3.78(d,J=25.1Hz,2H),2.59(dd,J=35.8,6.6Hz,4H),2.44(d,J=1.1Hz,3H),1.65-1.56(m,2H),1.46(s,9H),0.80(t,J=6.2Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：497.39[M+H]+。白色固體。
化合物1043：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.32-7.08(m,6H),5.96(s,1H),3.76(d,J=21.2Hz,2H),2.53(t,J=9.0Hz,4H),2.44(s,3H),2.25(d,J=12.5Hz,3H),1.56(td,J=13.1,6.5Hz,2H),1.46(s,9H),0.73(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：493.41[M+H]+。白色固體。
化合物1044：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.14(s,1H),8.71(d,J=28.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.39-7.18(m,7H),6.04(s,1H),3.73(d,J=19.9Hz,2H),2.56(dd,J=29.0,6.8Hz,4H),2.45(s,3H),1.67-1.48(m,2H),0.77(t,J=9.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：423.28[M+H]+。白色固體。
化合物1045：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.69(s,1H),8.06(d,J=1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.48(d,J=12.0Hz,1H),7.28(dd,J=15.2,8.1Hz,1H),7.15(ddd,J=16.2,14.1,8.2Hz,3H),6.80-6.72(m,1H),5.94(s,1H),2.69(t,J=10.2Hz,4H),2.42(s,3H),1.64(dt,J=13.2,6.5Hz,2H),1.43(s,9H),0.80(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：498.37[M+H]+。白色固體。
化合物1046：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.57(d,J=22.5Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=18.3Hz,1H),7.31(dd,J=28.4,9.0Hz,1H),7.12(dt,J=8.4,5.3Hz,2H),6.98(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),5.92(d,J=1.2Hz,1H),2.70-2.56(m,4H),2.43-2.34(m,3H),2.20(d,J=8.3Hz,3H),2.16(d,J=8.7Hz,3H),1.60(td,J=13.2,6.5Hz,2H),1.47-1.33(m,9H),0.85-0.71(m,12H)。MS(ESI),m/z(%)：508.41[M+H]+。白色固體。
化合物1047：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.72(s,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(d,J=12.0Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.03(d,J=1.1Hz,1H),2.71(d,J=6.9Hz,4H),2.43(s,3H),1.64(dd,J=11.9,5.4Hz,2H),0.81(t,J=6.2Hz,12H)。MS(ESI),m/z(%)：442.29[M+H]+。白色固體。
化合物1048：
1H-NMR(500MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.45(s,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.36(dd,J=10.7,5.5Hz,2H),7.19 (d,J=8.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),5.99(d,J=1.2Hz,1H),2.81(d,J=5.0Hz,2H),2.58(dd,J=23.5,11.8Hz,1H),2.47(d,J=1.0Hz,3H),2.25(s,3H),1.87(d,J=11.1Hz,2H),1.69(d,J=12.5Hz,2H),1.51(d,J=8.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.33(ddd,J=25.1,12.5,5.5Hz,2H),1.29-1.21(m,4H),0.83(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI),m/z(%)：520.40[M+H]+。白色固體。
化合物1049：
1H-NMR(500MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.89(s,2H),8.04(td,J=9.1,6.3Hz,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.36-7.19(m,2H),7.02(dd,J=11.4,4.8Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),5.95(s,1H),3.19(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.44(s,9H),1.22(dd,J=9.1,5.1Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：432.22[M+H]+。白色固體。
化合物1050：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.40(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.20-8.07(m,1H),7.46(dd,J=15.3,8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.08-6.96(m,2H),6.05(s,1H),3.28(d,J=57.3Hz,2H),2.50(s,3H),1.48(s,9H),1.04(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：432.23[M+H]+。白色固體。
化合物1051：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.63(s,1H),8.21-8.03(m,2H),7.61(s,1H),7.38-7.22(m,2H),7.00(dt,J=10.3,5.5Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.01(s,1H),3.14(t,J=12.4Hz,2H),2.46(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：376.16[M+H]+。白色固體。
化合物1052：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.26(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.21-8.10(m,1H),7.54(d,J=16.3Hz,1H),7.46(dd,J=15.6,7.7Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.01(ddd,J=22.5,16.5,9.2Hz,2H),6.14(s,1H),3.93(s,1H),3.23(s,1H),2.53-2.51(m,3H),1.05(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：376.16[M+H]+；白色固體。
化合物1053：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.37(s,1H),8.66(s,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.11(dd,J=9.2,3.1Hz,1H),7.50(s, 1H),7.40(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.23(d,J=1.4Hz,1H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.00(d,J=1.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.04(s,2H),2.46(s,3H),1.44(s,9H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：446.23[M+H]+；白色固體。
化合物1054：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.33(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.12(td,J=9.3,6.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.00(d,J=1.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.45(d,J=1.1Hz,3H),1.44(s,9H)。MS(ESI),m/z(%)：418.22[M+H]+；白色固體。
化合物1055：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.63-11.42(m,1H),9.24(s,1H),8.83-8.55(m,2H),8.36-8.14(m,1H),7.98(s,1H),7.25(dd,J=33.2,25.4Hz,2H),6.88-6.81(m,2H),6.21(s,1H),4.02(s,1H),3.20(s,1H),2.65-2.59(m,3H),1.64(s,2H),0.92(dd,J=14.9,7.4Hz,3H)。MS(ESI),m/z(%)：390.21[M+H]+；白色固體。
化合物1056：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 9.17-9.02(m,1H),8.70(d,J=46.5Hz,2H),8.22(dd,J=15.1,9.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.30(s,2H),6.86-6.80(m,2H),6.21(s,1H),3.27(d,J=5.4Hz,3H),2.58(s,3H)。MS(ESI),m/z(%)：362.26[M+H]+；白色固體。
化合物1057：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,3H),6.41(d,J=16.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.53(d,J=7.2Hz,4H),2.32(s,3H),1.65(dt,J=13.5,6.7Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：452.34[M+H]+；白色固體。
化合物1058：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ 8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.99(td,J=9.2,6.0Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.90-6.81(m,2H),6.39(s,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.59(d,J=7.3Hz, 4H),1.72(dt,J=13.5,6.8Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),0.88(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：474.33[M+H]+；白色固體。
化合物1059：
1H-NMR(400MHz，內標TMS，溶劑CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.86(t,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.13(s,2H),6.91(dd,J=13.5,10.4Hz,2H),6.42(d,J=16.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.58(d,J=7.2Hz,4H),2.30(s,3H),1.71(dt,J=13.5,6.8Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),0.87(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：470.31[M+H]+；白色固體。
化合物1060：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.28(s,1H),9.33(s,1H),8.05(d,J=15.7Hz,3H),7.49(d,J=15.8Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.20(s,1H),7.05(s,1H),6.34-6.26(m,1H),2.81(d,J=6.3Hz,4H),1.77-1.65(m,2H),0.83(d,J=6.1Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：446.23[M+H]+；；白色固體。
化合物1061：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.30(s,1H),9.22(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.88(t,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=15.8Hz,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=12.2Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.30(d,J=15.9Hz,1H),2.80(d,J=6.9Hz,4H),2.27(s,3H),1.71(dt,J=13.3,6.7Hz,2H),0.82(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：442.25[M+H]+；白色固體。
化合物1062：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.81(s,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),7.24(s,1H),5.97(s,1H),3.91(s,2H),2.61(d,J=7.1Hz,4H),2.44(s,3H),1.60(dd,J=13.4,6.7Hz,2H),1.46(s,9H),0.77(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：547.38[M+H]+；白色固體。
化合物1063：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 8.77(s, 1H),8.24(s,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.66(s,2H),7.51(d,J=2.7Hz,1H),7.42(s,2H),5.95(s,1H),3.89(s,2H),2.60(d,J=7.1Hz,4H),2.44(s,3H),1.59(dd,J=13.3,6.6Hz,2H),1.46(s,9H),0.76(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：547.38[M+H]+；白色固體。
化合物1064：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.25(s,1H),6.04(s,1H),3.79(s,2H),2.61(d,J=7.1Hz,4H),2.45(s,3H),1.60(dd,J=12.4,5.8Hz,2H),0.77(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：457.26[M+H]+；白色固體。
化合物1065：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.06(s,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(s,2H),6.04(s,1H),3.92(s,2H),2.64(d,J=7.1Hz,4H),2.45(s,3H),1.64-1.61(m,2H),0.81(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：491.22[M+H]+；白色固體。
化合物1066：
1H-NMR(600MHz，內標TMS，溶劑DMSO-d 6)δ 12.02(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.73(d,J=3.1Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=6.7Hz,1H),6.04(s,1H),3.90(s,2H),2.62(d,J=7.0Hz,4H),2.45(s,3H),1.59(d,J=4.2Hz,2H),0.76(d,J=6.6Hz,12H).MS(ESI),m/z(%)：491.21[M+H]+；白色固體。
對Hela(海拉)細胞IDO1酶抑制率測試方法與結果：人宮頸癌細胞Hela(購自中國科學院細胞庫)，於對數生長期，常規消化後計數，用RPMI1640完全培養基(美國康寧，含10%FBS)調整濃度為1×107個/ml，接種至96孔板中，每孔100ul，孵育24hr。
刺激液配置：人重組IFN-γ(上海生工)按照說明分裝後，用RPMI1640完全培養基調整濃度為終濃度的2倍，即100ng/ml；受試物配置，用DMSO溶解藥物，然後用RPMI1640完全培養基稀釋至檢測濃度的2倍；96孔板棄去舊培養液，每孔加100ul刺激液和100ul受試物；設干擾素生長對照組，每組三複孔；孵育48hr。
吸取96孔板中培養基180ul加45ul三氯乙酸(30%，W/V)，8000rpm/min，離心5min；取上清加等體積新鮮的4-二甲氨基苯甲醛(2%，W/V)，充分震盪後，酶標儀480nm檢測。
由上述表中記載所述化合物均具有一定的抑制效果，其中化合物9、化合物13和化合物14在100nmol濃度下可100%抑制IDO-1酶活性。
如上表所示的化合物IC50均低於100nmol/L，其中化合物525、13、14、56、55和51均可達到或超過陽性對照藥物INCB024360與IN-4的活性，說明該系列化合物具有較好的IDO1酶抑制活性。
如上表7與表8的資料說明該類化合物具有對高表達IDO1的結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤等癌症具有潛在的治療作用。對其他因IDO1高表達導致的病毒感染、抑鬱、器官移植排斥或自身免疫等疾病具有潛在治療作用。
INCB024360對照樣品採購至北京伊諾凱科技有限公司，批號為WG0292821-160526001。IN-4對照樣品採購至美國Medchem Express生物科技公司，批號為Lot# 19346。
化合物55的藥代動力學測試與結果：雄性SD大鼠12只，隨機分組。化合物先以1.5mg/ml濃度配製，採用10%DMSO、10%氫化蓖麻油、90%生理鹽水的溶媒系統(受試物用DMSO、氫化蓖麻油、生理鹽水依次渦旋或超聲溶解)使藥物溶解，得 灌胃給藥藥液(30mg/kg)。動物給藥前禁食過夜，自由飲水，給藥後4hr恢復進食。在給藥前及給藥後0.17、0.33、0.67、1、2、4、7、10、24hr經眼叢靜脈取血0.3-0.4ml，采血管事先用肝素鈉抗凝(5%肝素鈉溶液充滿EP管後倒出，晾乾)，采血後10000rpm離心3分鐘，分離上層血漿，吸取100uL到乾淨EP管中，-20℃凍存。
結果表明，化合物55具有良好的藥代動力學參數。
部分化合物的動物體內藥效實驗(腹腔注射給藥)：對系列化合物進行抗結腸癌CT26細胞活性體內驗證。採用細胞懸液接種法將1×106小鼠結腸癌CT26細胞接種於BALB/c小鼠右側腋下皮下，待明顯能看到腫瘤生長時，篩選出42只瘤體積適中的動物，隨機分成測試組、溶媒對照組及陽性藥物組，每組6只動物。陽性藥物組每天灌胃給予300mg/kg的1-甲基-D-色氨酸，INCB024360組每天腹腔注射給予50mg/kg的化合物INCB024360,；受試物化合物組每天腹腔注射給予50mg/kg的化合物；溶媒對照組採取同樣的給藥方式，給予等體積的混合溶劑。各實驗組荷瘤鼠給藥期間每週3次測量動物體重和移植腫瘤長徑、短徑，並計算各給藥組荷瘤動物腫瘤體積(VT)、相對體積(RVT)、腫瘤增殖率(T/C%)。給藥兩周後結束試驗，脫頸方法處死各實驗組荷瘤裸鼠，完整剝離實體瘤組織，分析天平稱重，測量各實驗組腫瘤重量並計算腫瘤生長抑制率(%)。
由上表結果可知，試驗結束時，在每天一次50mg/kg的腹腔注射給藥條件下，陽性藥物1-MT活性較INCB024360好，化合物55與1-MT相當，優於INCB024360。
部分化合物的動物體內藥效實驗(口服給藥)：對系列化合物進行抗結腸癌CT26細胞活性體內驗證。採用細胞懸液接種法將1×106小鼠結腸癌CT26細胞接種於BALB/c小鼠右側腋下皮下，待明顯能看到腫瘤生長時，篩選出56只瘤體積適中的動物，隨機分成測試組、溶媒對照組及陽性藥物組，每組8只動物。陽性藥物組每次灌胃給予50mg/kg的化合物INCB024360；受試物化合物14組每次灌胃給予50mg/kg的化合物14；化合物55低劑量組、化合物55中劑量組、化合物55高劑量組每次灌胃分別給予20mg/kg、50mg/kg及100mg/kg的化合物；化合物55腹腔注射組每次腹腔注射(IP)給予50mg/kg化合物55；溶媒對照組採取灌胃的方式，給予等體積的的混合溶劑。上述各組每天均給藥兩次。各實驗組荷瘤鼠給藥期間每週3次測量動物體重和移植腫瘤長徑、短徑，並計算各給藥組荷瘤動物腫瘤體積(VT)、相對體積(RVT)、腫瘤增殖率(T/C%)。給藥兩周後結束試驗，脫頸方法處死各實驗組荷瘤裸鼠，完整剝離實體瘤組織，分析天平稱重，測量各實驗組腫瘤重量並計算腫瘤生長抑制率(%)。
表11 瘤重及瘤重抑制率統計表
由上表結果可知，試驗結束時，在每天兩次口服給藥條件下，化合物55中高劑量組和化合物14與陽性藥物INCB024360活性相當。
結合之前的腹腔注射動物體內藥效實驗可以看出，化合物55在每天單次給藥條件下藥效優於INCB024360，在每天二次給藥條件下與INCB024360相當。而文獻報導的INCB024360的T1/2資料為2.3小時，化合物55的T1/2資料為5.0小時。結合動物藥效實驗與藥代動力學實驗資料可見，化合物55較INCB024360具有較好的藥代性質，可在較少的給藥次數下達到相當的藥效。

Claims (9)

  1. 一種芳乙烯衍生物，係為式I所示化合物、及其立體異構體、順反異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽， 其中W 選自CH 2、O或NH；X 選自CH 2、O或NH；Y 選自O或S；J 選自N或C；K 選自N或C；M 選自N或C；R 1和R 2選自H、COOH、CONHR 10、-CONHSO 2R 10、COOR 10、C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R 3選自H、C 1-C 12烷基、鹵代C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、鹵代C 2-C 12烯基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R 4選自H或鹵素；R 5選自H或鹵素；R 6選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 12烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環烷基、鹵代C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、鹵代C 1-C 12烷氧基、C 1- C 12烷氧基C 1-C 12烷基、鹵代C 1-C 12烷氧基C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、C 3-C 12環烯基、鹵代C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、鹵代C 2-C 12炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 12烷基、雜芳基C 1-C 12烷基、芳基C 1-C 12烷氧基、雜芳基C 1-C 12烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R 7和R 8相同或不同的選自H、C 1-C 12烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環烷基、鹵代C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基C 1-C 12烷基、鹵代C 1-C 12烷氧基C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、C 3-C 12環烯基、鹵代C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、鹵代C 2-C 12炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 12烷基、雜芳基C 1-C 12烷基；R 9選自H、C 1-C 12烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環烷基、鹵代C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、鹵代C 1-C 12烷氧基、C 1-C 12烷氧基C 1-C 12烷基、鹵代C 1-C 12烷氧基C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、C 3-C 12環烯基、鹵代C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、鹵代C 2-C 12炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 12烷基、雜芳基C 1-C 12烷基；R 10選自C 1-C 12烷基、C 3-C 12環烷基、鹵代C 1-C 12烷基、鹵代C 3-C 12環烷基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 12烷基、雜芳基C 1-C 12烷基；R 11選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 10烷基、鹵代C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、鹵代C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷硫基、C 1-C 10烷基羰基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 2-C 10烯基、鹵代C 2-C 10烯基、C 3-C 10烯氧基、 鹵代C 3-C 10烯氧基、C 2-C 10炔基、鹵代C 2-C 10炔基、C 3-C 10炔氧基、鹵代C 3-C 10炔氧基、鹵代C 1-C 10烷硫基、鹵代C 1-C 10烷基羰基、C 1-C 10烷基氨基、鹵代C 1-C 10烷基氨基、C 2-C 10二烷基氨基、C 1-C 10烷基羰基氨基、鹵代C 1-C 10烷基羰基氨基、C 1-C 10烷基氨基羰基或鹵代C 1-C 10烷基氨基羰基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之芳乙烯衍生物，其中式I所示中： 為 或 W 選自CH 2、O或NH；X 選自CH 2、O或NH；Y 選自O或S；J 選自N或C；K 選自N或C；M 選自N或C；R 1和R 2選自COOH、CONHR 10、-CONHSO 2R 10、COOR 10，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R 3選自H、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、鹵代C 2-C 6烯基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R 4選自H或鹵素；R 5選自H或鹵素；R 6選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜 環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 6烷基、雜芳基C 1-C 6烷基、芳基C 1-C 6烷氧基、雜芳基C 1-C 6烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R 7和R 8相同或不同選自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基，未取代的或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 6烷基、雜芳基C 1-C 6烷基；R 9選自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基；R 10選自C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 3-C 6環烷基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 6烷基、雜芳基C 1-C 6烷基；R 11選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 3-C 6烯氧基、鹵代C 3- C 6烯氧基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基、C 3-C 6炔氧基、鹵代C 3-C 6炔氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷基氨基、鹵代C 1-C 6烷基氨基、C 2-C 6二烷基氨基、C 1-C 6烷基羰基氨基、鹵代C 1-C 6烷基羰基氨基、C 1-C 6烷基氨基羰基或鹵代C 1-C 6烷基氨基羰基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之芳乙烯衍生物，其中式I所示中： 為 或 為 W 選自NH；X 選自CH 2、O或NH；Y 選自O或S；R 1和R 2選自COOH、CONHR 10、-CONHSO 2R 10、COOR 10、 R 3選自H、C 1-C 2烷基、鹵代C 1-C 2烷基、C 2-C 4烯基、鹵代C 2-C 4烯基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：苯基、吡啶基；R 4選自H或鹵素；R 5選自H或鹵素；R 6選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 6烷基、雜芳基C 1-C 3烷基、芳基C 1-C 3烷氧基、雜芳基C 1-C 3烷氧基、芳氧基或雜芳基氧基；R 7和R 8相同或不同的選自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 3烷基、雜芳基C 1-C 3烷基；R 9選自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 3烷基、雜芳基C 1-C 3烷基；R 10選自C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 3烷基、鹵代C 3-C 6環烷基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基 C 1-C 3烷基、雜芳基C 1-C 3烷基；R 11選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 3-C 6烯氧基、鹵代C 3-C 6烯氧基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基、C 3-C 6炔氧基、鹵代C 3-C 6炔氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷基氨基、鹵代C 1-C 6烷基氨基、C 2-C 6二烷基氨基、C 1-C 6烷基羰基氨基、鹵代C 1-C 6烷基羰基氨基、C 1-C 6烷基氨基羰基或鹵代C 1-C 6烷基氨基羰基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之芳乙烯衍生物，其中式I所示中： 為 或 為 W 選自NH；X 選自CH 2、O或NH； Y 選自O或S；R 1和R 2選自COOH、 、CONHSO 2CH 3、CONHSO 2CF 3或COOCH 2CH 3；R 3選自H、CH 3、CH 2CH 3或CF 3；R 4選自H；R 5選自H；R 6選自H；R 7和R 8相同或不同選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；R 9選自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烯基、鹵代C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代C 2-C 6炔基，未取代或被1-5個R 11取代的下述基團：芳基、雜芳基、芳基C 1-C 3烷基、雜芳基C 1-C 3烷基；R 11選自H、鹵素、硝基、氰基、C 1-C 3烷基、鹵代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、鹵代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷硫基、C 1-C 3烷基羰基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 2-C 3烯基、鹵代C 2-C 3烯基、C 3-C 6烯氧基、鹵代C 3-C 6烯氧基、C 2-C 3炔基、鹵代C 2-C 3炔基、C 3-C 6炔氧基、鹵代C 3-C 6炔氧基、鹵代C 1-C 3烷硫基、鹵代C 1-C 3烷基羰基、C 1-C 3烷基氨基、鹵代C 1-C 3烷基氨基、C 2-C 3二烷基氨基、C 1-C 3烷基羰基氨基、鹵代C 1-C 3烷基羰基氨基、C 1-C 3烷基氨基羰基或鹵代C 1-C 3烷基氨基羰 基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之芳乙烯衍生物，其中式I所示中： 為 或 為 W 為NH；X 為NH或CH 2；Y 為O；R 1和R 2選自COOH、 或COOCH 2CH 3；R 3選自CH 3；R 4選自H；R 5選自H；R 6選自H；R 7和R 8相同或不同選自正丁基或異丁基；R 9選自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或5-甲基異噁唑基。
  6. 一種如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之芳乙烯衍生物的應用，其中式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抑制IDO-1酶活性的抑制劑中的應用。
  7. 一種如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之芳乙烯衍生物的應用，其中式I所示化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽中的一種或其組合在製備抗癌藥物、病毒感染劑、抑鬱劑、器官移植排斥劑或自身免疫增強劑中的應用。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之芳乙烯衍生物的應用，其特徵在於：所述癌為結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
  9. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1-5項中任一項的一種或多種化合物、其立體異構體、順反異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
TW107118877A 2017-06-02 2018-06-01 一種芳乙烯衍生物及其應用 TWI746857B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201710407896.9 2017-06-02
CN201710407896 2017-06-02
CN201710407896.9 2017-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201902872A true TW201902872A (zh) 2019-01-16
TWI746857B TWI746857B (zh) 2021-11-21

Family

ID=64454404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107118877A TWI746857B (zh) 2017-06-02 2018-06-01 一種芳乙烯衍生物及其應用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11370762B2 (zh)
EP (1) EP3632893A4 (zh)
JP (1) JP6850911B2 (zh)
KR (1) KR102398776B1 (zh)
CN (1) CN108976139B (zh)
TW (1) TWI746857B (zh)
WO (1) WO2018219309A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE418484A (zh) * 1936-02-27
NZ511311A (en) 1998-11-17 2002-10-25 Kumiai Chemical Industry Co Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives useful as agricultural, horticultural bactericides
BRPI0414581C1 (pt) * 2003-09-22 2021-05-25 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto
EP3010917B1 (en) * 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2917614A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Aminomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
CN105267214B (zh) * 2014-07-21 2019-04-30 沈阳化工研究院有限公司 N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI746857B (zh) 2021-11-21
US11370762B2 (en) 2022-06-28
US20190382356A1 (en) 2019-12-19
JP2020509084A (ja) 2020-03-26
EP3632893A1 (en) 2020-04-08
CN108976139B (zh) 2021-03-16
WO2018219309A1 (zh) 2018-12-06
EP3632893A4 (en) 2020-12-09
KR102398776B1 (ko) 2022-05-17
JP6850911B2 (ja) 2021-03-31
CN108976139A (zh) 2018-12-11
KR20190115032A (ko) 2019-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101616915B (zh) 调控激酶级联的组合物以及方法
KR101194968B1 (ko) Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체
WO2016041489A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN1139929A (zh) 取代的3-亚芳基-7-氮杂羟吲哚化合物及其制备方法
CN1285833A (zh) 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
TW200410688A (en) Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
JP7026787B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１－２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体
AU2015303959A1 (en) Spiropyrrolidines as MDM2 inhibitors
CA2572614A1 (fr) Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer
WO2021249234A1 (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
CN108530444A (zh) 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途
CN104592145B (zh) 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
EP3129368B1 (fr) Composés cytotoxiques inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
TW200804352A (en) Novel cysteine protease inhibitors
JP6545254B2 (ja) リン含有フェナントロリン誘導体及びその調製方法と応用
KR20220066290A (ko) Perk 억제 피롤로피리미딘 화합물
TWI746857B (zh) 一種芳乙烯衍生物及其應用
TW202116734A (zh) 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
CN105616408A (zh) 吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途
TW201720433A (zh) 治療及／或預防纖維性疾病之胺基萘醌化合物
CN109836356B (zh) 一种芳甲醚衍生物及其应用
KR20090093807A (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
CN114685472B (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途