AR069676A1 - Inhibidores de cinesina como productos terapeuticos para el cancer - Google Patents

Abstract

La presente proporciona compuestos de imidazol que inhiben la actividad de la proteína de huso de cinesina (KSP, también denominada como Eg5). Los inhibidores de KSP pueden reducir la proliferacion celular indeseada, y proporcionan otros efectos terapéuticos, también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para utilizar los inhibidores de KSP y sus composiciones farmacéuticas para tratar diferentes tipos de cánceres. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente son en especial utiles para el tratamiento de ciertas clases de cánceres que son resistentes a los tratamientos con fármacos convencionales, debido a que se muestra que estos cánceres siguen siendo sensibles a los compuestos de la presente. Reivindicacion 1: Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor solido o un cáncer hematologico en un mamífero, cuyo método comprende administrar a este mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula 1, un tautomero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautomero, o una mezcla de los mismos, en donde el compuesto de la formula 1 es como se muestra en la estructura 1 en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en amino-acilo, acil-amino, carboxilo, carboxil-éster, arilo, y alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y arilo; Ra es L-A1; L se selecciona a partir del grupo que consiste en -S(O)q- en donde q es 1 o 2, y alquileno C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, o acil-amino; A1 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterocíclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden estar lo opcionalmente sustituidas con -(R8)m en donde R8 es como se define en la presente, y m es un entero de 1 a 3; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxilo, halogeno, e hidroxilo; en el entendido de que cuando m es 2 o 3, cada R8 puede ser igual o diferente; Rb es cualquiera de R4 o R5; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo lineal, -alquileno-amino-acilo, -alquileno-oxiacilo, -alquileno-aciloxilo, -alquileno-hidroxilo, -[alquileno]p-heterocíclico que contiene nitrogeno, -[alquiIeno]p-heterocíclico sustituido que contiene nitrogeno, -[alquileno]p-heteroarilo que contiene nitrogeno, -[alquileno]p-heteroarilo sustituido que contiene nitrogeno, y -[alquileno]p-NR10R11, en donde p es 0 o 1, y el alquileno R4 es un alquileno de cadena recta opcionalmente mono- o di-sustituido con uno de los sustituyentes anteriores seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, amino sustituido, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil-éster, oxo, espiro-cicloalquilo, y halogeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido, o cuando R10 es hidrogeno, R11 es hidroxilo, alcoxilo, o alcoxilo sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Rc se selecciona a partir del grupo que consiste en R3 y -C(O)-N(R13)-(R14); R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno y -X-A, en donde X se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, y -S(O)2-N(R)-, en donde R es hidrogeno o alquilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido: alcoxilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil-éster, amino-acilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, amino sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, acilo, carboxilo, carboxil-éster, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), halogeno, hidroxilo, -S(O)2-R9 en donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro; y R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, en el entendido de que solamente uno de R13 o R14 es hidroxilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrogeno colgante de los mismos, se unen para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido. Reivindicacion 2: El método de la reivindicacion 1, en donde la enfermedad proliferativa mencionada es un tumor solido seleccionado a partir del grupo que consiste en carcinoma de pulmon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de piel, carcinoma de colon, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado, carcinoma gástrico, cáncer de prostata, carcinoma de células renales, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células escamosas, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma cervical, carcinoma pulmonar microcelular (SCLC), carcinoma pulmonar no microcelular, cáncer pancreático, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, y sarcomas.