JP2019500368A - Tank結合キナーゼ阻害剤化合物 - Google Patents
Tank結合キナーゼ阻害剤化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019500368A JP2019500368A JP2018531589A JP2018531589A JP2019500368A JP 2019500368 A JP2019500368 A JP 2019500368A JP 2018531589 A JP2018531589 A JP 2018531589A JP 2018531589 A JP2018531589 A JP 2018531589A JP 2019500368 A JP2019500368 A JP 2019500368A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- inhibitor
- compound
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 259
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 92
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 310
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 218
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 213
- -1 C. 1 to 6 alkyl-OH Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 74
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 71
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 68
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 55
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 32
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 30
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 24
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 23
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 20
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 15
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 11
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 11
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 11
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 108010043648 Discoidin Domain Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 102000002706 Discoidin Domain Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 claims description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 7
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 6
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 6
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 5
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims description 5
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 claims description 5
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 4
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 claims description 4
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 4
- 101000573522 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 claims description 4
- 101710150818 Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 claims description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 3
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123205 CD28 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000759453 Homo sapiens YY1-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 2
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001581 salivary duct Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101710106944 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 claims 8
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 claims 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 claims 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 claims 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 15
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 15
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 15
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 12
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 11
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 11
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 8
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 8
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 7
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 7
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 7
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 6
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 6
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 5
- 241001481833 Coryphaena hippurus Species 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 4
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 4
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 4
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 4
- 101710164353 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 4
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 4
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 4
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 4
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 108010072268 cyclin-dependent kinase-activating kinase Proteins 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 3
- 102000006589 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004306 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 3
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 3
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 3
- 101000944251 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) Calcium/calmodulin-dependent protein kinase cmkA Proteins 0.000 description 3
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 3
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000038624 GSKs Human genes 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 3
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 3
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 description 3
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 3
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 3
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 3
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 3
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 3
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical class C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical compound C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N kisspeptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- ZBRAJOQFSNYJMF-SFHVURJKSA-N (1s)-1-[6,7-bis(difluoromethoxy)naphthalen-2-yl]-2-methyl-1-(2h-triazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@](O)(C(C)C)C=2C=C3C=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC3=CC=2)=CNN=N1 ZBRAJOQFSNYJMF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N (2r,3r)-3-(cyclopentylmethyl)-n-hydroxy-4-oxo-4-piperidin-1-yl-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanamide Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C)C(=O)N1C[C@H](C(=O)NO)[C@H](C(=O)N1CCCCC1)CC1CCCC1 GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-car Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-4-indolecarboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVSJMZJSABWRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-amino-2-[[4-[[3-(cyclohexylamino)propylamino]methyl]cyclohexyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound N=1C(N)=CC(N2CCN(CCP(O)(O)=O)CC2)=NC=1NCC(CC1)CCC1CNCCCNC1CCCCC1 QLVSJMZJSABWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1-adamantanecarboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2)CC(C3)(C(=O)NCC=4C=CN=CC=4)CC2CC3C1 CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- SZBGQDXLNMELTB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methyl-n-[1-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phthalazin-1-yl]piperidin-4-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C(F)(F)F)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=NN1C SZBGQDXLNMELTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroacridine Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 108010082340 Arginine deiminase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 101710203605 Asteroid homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122537 Casein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 2
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710114790 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 101710120808 Elongation factor 1-alpha 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026761 Eukaryotic translation initiation factor 5A-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 2
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100039165 Heat shock protein beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 101710196274 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 2
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001059479 Homo sapiens Myristoylated alanine-rich C-kinase substrate Proteins 0.000 description 2
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000939246 Homo sapiens SUMO-conjugating enzyme UBC9 Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 2
- 101001009087 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 description 2
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710123022 Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 2
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028903 Myristoylated alanine-rich C-kinase substrate Human genes 0.000 description 2
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 2
- 101710132081 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032661 Protein asteroid homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 2
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 2
- 102100029807 SUMO-conjugating enzyme UBC9 Human genes 0.000 description 2
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 2
- 102000002669 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043401 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Proteins 0.000 description 2
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710156532 Sphingosine kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 2
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005852 capmatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 description 2
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229950004647 emactuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 2
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 108010085279 eukaryotic translation initiation factor 5A Proteins 0.000 description 2
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 2
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 2
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 2
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical class S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[3-[[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=2)=C1 TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[(3-fluorophenyl)carbamoylamino]methyl]-2-methylphenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2N3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 2
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229950005157 peficitinib Drugs 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 2
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 2
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 2
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 2
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 2
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 2
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 2
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229950001043 seviteronel Drugs 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 2
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229950007435 tarextumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229950009455 tepotinib Drugs 0.000 description 2
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 2
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N (11S)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-11-pyridin-2-yl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4(12),5,7-trien-2-one Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C2C3=C1OC[C@H](C=1N=CC=CC=1)N3C(=O)N2 XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N (2S)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-ethyl-5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]ethylcarbamoyl]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxycyclohexyl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1NC(C)=O)O[C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O)CC)C(=O)NCCNC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C(O)=O)C1CCCCC1 LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N 0.000 description 1
- MFZSNESUTRVBQX-XEURHVNRSA-N (2S)-2-amino-6-[4-[[3-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-3-oxopropyl]disulfanyl]pentanoylamino]hexanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCSSC(C)CCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)[C@]2(C)O[C@H]2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 MFZSNESUTRVBQX-XEURHVNRSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N (2S,3R)-N'-[(3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)butanediamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(F)(F)F)[C@H](CCC(F)(F)F)C(N)=O)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@]1(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N 0.000 description 1
- MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N (2e,5s,6s,8z,10r,11s)-17-(ethylamino)-5,6,15-trihydroxy-10,11-dimethyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(18),2,8,14,16-pentaene-7,13-dione Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)\C=C/C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C/C=C/1)C(=O)C=2C\1=CC(NCC)=CC=2O MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](N[C@@H]1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N (3s,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N (5z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 1
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylcyclopentane Chemical compound CCC1(CC)CCCC1 DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 1-(6,7-dihydro-5h-benzo[2,3]cyclohepta[2,4-d]pyridazin-3-yl)-3-n-[(7s)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C=C3CC2)NC=2N=C(N(N=2)C=2N=NC=3C4=CC=CC=C4CCCC=3C=2)N)CCCC1 KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(O)(C)C(S1)=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-[[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1CO)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2[C@@H](COCC2)C)=O)(C)C YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 0.000 description 1
- WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 1-[[4-(methoxymethyl)-4-[[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound COCC1(CCN(CC1)CC1(CCC1)C(=O)O)CN[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine Chemical compound BrN1CCCC1 WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBWDNFGDBQBDK-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiane 1-oxide Chemical compound N=S1(=O)CCCCC1 UIBWDNFGDBQBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 11-benzyl-7-[(2-methylphenyl)methyl]-2,5,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5-dien-8-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(CN(CC=2C=CC=CC=2)CC2)=C2N2CCN=C21 VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFXLGTUCVBPE-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=NC=CN1 LSEFXLGTUCVBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIAICWZGJCJYMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyanilino)-4-chlorobenzoic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O HIAICWZGJCJYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-(2-chlorophenyl)anilino)-n-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 1
- LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide hydrate Chemical compound O.Cc1noc2[C@H](CC(N)=O)N=C(c3ccc(Cl)cc3)c3ccccc3-c12 LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)C[C@H]1C2=NN=C(C)N2C(SC(C)=C2C)=C2C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(COC=2C=NC(NC3=CN(CCO)N=C3)=NC=2)=C1F VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 2-[5-[(2r)-4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H]1C)N(C=2C(=C(C)C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)C)CCN1C1=CN=C(C(C)(C)O)C=N1 POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1C(F)(F)F IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-imidazo[1,2-c]pyrimidinyl]amino]-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=N1 JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-5-sulfanylhexanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(N)C(O)=O AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanamine Chemical compound NCC[N+]([O-])=O VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MWZLYFACNVBWDN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1c1cccnc1 MWZLYFACNVBWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-isoxazolyl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-2-pyrazinamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029103 3-ketoacyl-CoA thiolase Human genes 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-[4-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC2CC2)=N1 BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(1-benzothiophen-3-yl)-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCCC1=CC=C(O)C=C1 BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 4-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[(1s)-1-pyridin-2-ylethyl]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=CN=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=C2)C2=C(ON=C2C)C)=CC=CC=N1 AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-methylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C)CCNCC1 FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060188 4-fluorobenzoyl-TN-14003 Proteins 0.000 description 1
- UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]cyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 0.000 description 1
- BOCATKBAKISRLA-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-5-pyridin-4-yl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N1C(=O)OC(C=2C=CN=CC=2)=C1CCC BOCATKBAKISRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 5-[1-[(3s)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyisoquinolin-3-yl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1N(C(=O)C=C)CC[C@@H]1OC1=NC(C=2NC(=O)NN=2)=CC2=CC=CC=C12 HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CN=1)C(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC=1C=C(C)NN=1 PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(CCCCC(=O)O)CCSCC1=CC=CC=C1 ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-indazol-6-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C1COCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)=CN2C1=NC=C2 XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 6-[(1r)-1-[8-fluoro-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl]-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1N2C([C@@H](C)N3C=CC4=NC=C(C=C4C3=O)OCCOC)=NN=C2C(F)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4NC(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-SFHVURJKSA-N 6-amino-9-[(3s)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-[[6-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxymethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=NC(N)=NC2=C1N=NN2CC1=CC=CC(CO[C@@H]2COCC2)=N1 KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C(C=N1)C1=CC=2C3=C(C=NC2C=C1)N(C(N3C3CCOCC3)=O)C)C AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-pyrido[1,2-a]pyrimidinone Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 1
- 108010057840 ALT-803 Proteins 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N AMG-925 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N1C2=NC(NC=3N=C4CCN(CC4=CC=3)C(=O)CO)=NC=C2C2=CC=NC=C21 BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000010583 ATR Human genes 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010003902 Acetyl-CoA C-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010083528 Adenylate Cyclase Toxin Proteins 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710115814 Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 108050001413 B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021573 Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100439426 Bradyrhizobium diazoefficiens (strain JCM 10833 / BCRC 13528 / IAM 13628 / NBRC 14792 / USDA 110) groEL4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 Chemical compound CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150017501 CCR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150088890 CD70 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940120727 CD73 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150001392 CD79B gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010070033 COP9 Signalosome Complex Proteins 0.000 description 1
- 102100021824 COP9 signalosome complex subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 101150018129 CSF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- 101100407084 Caenorhabditis elegans parp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001200905 Carpilius corallinus Species 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 1
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 1
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 101000573882 Coccidioides posadasii (strain C735) Neutral protease 2 homolog MEP3 Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008954 Copper amine oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010079362 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000012666 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297652 Coturnix japonica PIM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000404 Cyclin G1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004012 Cyclin G1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 1
- 108010020076 Cytochrome P-450 CYP2B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 102000016559 DNA Primase Human genes 0.000 description 1
- 108010092681 DNA Primase Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102100027700 DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062301 Ddr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102100023933 Deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 1
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100073171 Drosophila melanogaster Kdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 229940123546 E-selectin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 1
- 101710136259 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100030323 Epigen Human genes 0.000 description 1
- 108010016906 Epigen Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N Eponemycin Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(C)=C)C(=O)C1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010073922 Estradiol Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000714174 Feline sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 101150111025 Furin gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 229940121727 Glutaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005623 HSP27 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000492333 Harpa Species 0.000 description 1
- 101710100504 Heat shock protein beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039489 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 102100031922 Homeobox protein NANOG Human genes 0.000 description 1
- 101710162034 Homeobox protein NANOG Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000650600 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA2 Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000963360 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000945335 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL5B Proteins 0.000 description 1
- 101000945339 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001043354 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001043351 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109700 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744394 Homo sapiens Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001067174 Homo sapiens Plexin-B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000904787 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ATR Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691455 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N3 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000837903 Homo sapiens TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Proteins 0.000 description 1
- 101100207072 Homo sapiens TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000830603 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 241000578472 Human endogenous retrovirus H Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940043367 IDO1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033010 Integrin beta-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033011 Integrin beta-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033630 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027629 Kinesin-like protein KIF11 Human genes 0.000 description 1
- 101710134421 Kinesin-like protein KIF11 Proteins 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N LY-2157299 Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2)C(N)=O)=N1 IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100079885 Lactobacillus johnsonii (strain CNCM I-12250 / La1 / NCC 533) nfr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 108700027766 Listeria monocytogenes hlyA Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015340 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 101710092458 Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021949 Lysyl oxidase homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021968 Lysyl oxidase homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150024200 MAGEC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150084753 MAGEC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150007128 MDM4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119980 Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101710104939 Macrophage migration inhibitory factor homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100038884 Major vault protein Human genes 0.000 description 1
- 101710094960 Major vault protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710086716 Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101000900711 Mus musculus GRB2-related adaptor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N N-Acetyl-S-(1,2-dichlorovinyl)-cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CS\C(Cl)=C/Cl LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N N-[(2S)-5-[[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-4-(triazol-1-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](C1)NCCC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1)=O KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPHHNWFGMBORH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-cyano-4-[3,3-difluoro-1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1OC1C(CN(CC1)C(CO)=O)(F)F)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)C1CC1 OKPHHNWFGMBORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUGILKLZQBQE-UHFFFAOYSA-N N-[6-[3-cyano-4-[3,3-difluoro-1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1OC1C(CN(CC1)C(CO)=O)(F)F)C1=CC(=NC=N1)NC(=O)C1CC1 MQPUGILKLZQBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100028492 Neuropilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000770 Neuropilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022679 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 1
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- RCOVTDPDGVXQIK-UHFFFAOYSA-M O.O.O.[Na+].[O-]S(=O)CCCCS Chemical compound O.O.O.[Na+].[O-]S(=O)CCCCS RCOVTDPDGVXQIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126682 ONC201 Drugs 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000029785 Orotate phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010055012 Orotidine-5'-phosphate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039792 Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100039467 P3 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710117080 P3 protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108700028865 Pam2CSK4 acetate and ODN M362 combination Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034384 Plexin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036197 Prosaposin Human genes 0.000 description 1
- 101710152403 Prosaposin Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710132595 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 1
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 1
- 108010046934 Proto-Oncogene Proteins c-hck Proteins 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150101372 RAF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150020518 RHEB gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 108700003853 RON Proteins 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102000046951 Ras Homolog Enriched in Brain Human genes 0.000 description 1
- 108700019578 Ras Homolog Enriched in Brain Proteins 0.000 description 1
- 241000713810 Rat sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102100037424 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Human genes 0.000 description 1
- 101710101345 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Proteins 0.000 description 1
- 102000002114 Reduced Folate Carrier Human genes 0.000 description 1
- 108050009454 Reduced Folate Carrier Proteins 0.000 description 1
- 108050006676 Retinoblastoma-related proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121908 Retinoid X receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- 101150035397 Ros1 gene Proteins 0.000 description 1
- QMZVAEPIILIVIS-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C(C)(=O)NCCC(CNC(C)=O)S Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C(C)(=O)NCCC(CNC(C)=O)S QMZVAEPIILIVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050007987 Secreted frizzled-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001004 Secreted frizzled-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100023921 Serine/threonine-protein kinase ATR Human genes 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026219 Serine/threonine-protein kinase N3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000005993 Sphingomyelin synthase Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 101710163849 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100021920 Synapsin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710197508 Synapsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033130 T-box transcription factor T Human genes 0.000 description 1
- 101710086566 T-box transcription factor T Proteins 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 101710179381 T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940126123 TAK-020 Drugs 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 102100028546 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Human genes 0.000 description 1
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 101150041736 TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126302 TTI-621 Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101710190034 Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 101710138398 Tryptophan 5-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100036129 Tumor suppressor candidate 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150339 Tumor suppressor candidate 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 101710098624 Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 1
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 1
- 101710107570 Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 description 1
- 102100029163 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710091086 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000003848 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- 101100325614 Xenopus laevis atr gene Proteins 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 101710185494 Zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023597 Zinc finger protein 816 Human genes 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- PNHVXXUMHKJRKJ-RPSULYRYSA-N [(Z)-[(2Z,3E)-2,3-bis(hydroxyimino)-5,5-dimethylcyclohexylidene]amino]thiourea Chemical compound CC1(C)C\C(=N/O)\C(=N/O)\C(\C1)=N/NC(N)=S PNHVXXUMHKJRKJ-RPSULYRYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N [4-[[(6s,9s,9as)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2[C@@H](N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N 0.000 description 1
- GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 Chemical compound [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010014387 aerolysin Proteins 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229950000079 afuresertib Drugs 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N alteminostat Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=2C=C3N(C)N=CC3=CC=2)C=C1 YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N antroquinonol Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N antroquinonol Natural products COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](CC=C(/C)CCC=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N 0.000 description 1
- RMTMMKNSPRRFHW-SVAVBUBPSA-N apatorsen Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(NC(=O)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(S)(=O)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3CO)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)OCCOC)N3C(NC(=O)C(C)=C3)=O)OCCOC)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)OCCOC)N3C4=C(C(NC=N4)=N)N=C3)OCCOC)C(O)C2OCCOC)C=C(C)C(=O)NC1=O RMTMMKNSPRRFHW-SVAVBUBPSA-N 0.000 description 1
- 229950002986 apatorsen Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184293 auramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 1
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229950009568 bemcentinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229950000814 burixafor Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMAVALPWXXOLD-UHFFFAOYSA-N butane;sulfuric acid Chemical compound CCCC.OS(O)(=O)=O ZBMAVALPWXXOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N camsirubicin Chemical compound N=C(C(C(O)=C([C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)C1)C[C@@](CCO)(O)C2)C2=C3O)=C3C4=O)C5=C4C=CC=C5OC GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229950006295 cerdulatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002573 chemokine receptor CXCR2 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000157 cipemastat Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N ctds Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]2O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O2 AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010011219 dUTP pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950008937 defactinib Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940121548 devimistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M dicloxacillin sodium monohydrate Chemical compound O.[Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 108010022937 endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950004136 entospletinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N eponemycin Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)=C)C(=O)[C@@]1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004067 estrogen-related receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N evobrutinib Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1C(N)=NC=NC=1NCC1CCN(C(=O)C=C)CC1 QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010320 flanvotumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 1
- SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N glasdegib Chemical compound N([C@@H]1CCN([C@H](C1)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950000918 glembatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- 108010008486 gp100 Melanoma Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007192 gp100 Melanoma Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150077981 groEL gene Proteins 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010002492 human interferon alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000707 human interferon alfa-1b Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N ilginatinib Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=1NC1=CN=CC=N1 UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 description 1
- 108010021309 integrin beta6 Proteins 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108700038251 interferon-alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N irinotecan sucrosofate Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1.OS(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(=O)(=O)O)O[C@@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009645 istiratumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 229940126401 izorlisib Drugs 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950000822 lefitolimod Drugs 0.000 description 1
- 229950007439 lenzilumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N litenimod Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC(C(O1)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)CC1N1C=CC(N)=NC1=O CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011554 litenimod Drugs 0.000 description 1
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005662 lobenzarit Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003526 lorvotuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 1
- YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N lurbinectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1NC1=CC=C(C=C13)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N 0.000 description 1
- 229950000680 lurbinectedin Drugs 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229950009580 merestinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N motixafortide Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCCN)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)c1ccc(F)cc1 JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-1-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)OC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,4r)-4-fluoro-1-[6-[(3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)amino]-9-methylpurin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=NN(C)C=C1NC1=NC(N2C[C@H]([C@H](F)C2)NC(=O)C=C)=NC2=C1N=CN2C JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N n-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-6-[(2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]oxypyrimidin-4-yl]azetidine-1-sulfonamide Chemical compound N=1C(SCC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=NC(O[C@H](C)[C@@H](O)CO)=CC=1NS(=O)(=O)N1CCC1 QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-(methylaminomethyl)phenyl]-4-[(4-phenylquinazolin-2-yl)amino]benzamide Chemical compound CNCC1=CC=C(C)C(NC(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C=CC=CC4=C(C=4C=CC=CC=4)N=3)=CC=2)=C1 KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=2C=NN(C)C=2C=C1C=1C=NNC=1 QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N n-[4-[(1r,3s,5s)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](N)C[C@@H]1C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N n-[4-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=C(Br)C=NC2=C1C(NC(=O)C1CC1)=CN2 BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[methyl-[[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[4-[[3-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrazin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CN=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N napabucasin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1OC(C(=O)C)=C2 DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950008353 narnatumab Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024847 odomzo Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- IFRGXKKQHBVPCQ-UHFFFAOYSA-N onalespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C(=O)N2CC3=CC(CN4CCN(C)CC4)=CC=C3C2)=C1O IFRGXKKQHBVPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940038426 oncolytic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000022032 p53 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091012362 p53 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950004260 parsatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002908 pegargiminase Drugs 0.000 description 1
- 229960005547 pelareorep Drugs 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N pexidartinib Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(N=C1)=CC=C1CC1=CNC2=NC=C(Cl)C=C12 JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 101150073897 plk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950010660 prexasertib Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N remetinostat Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(=O)NO)C=C1 XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000205 reproductive and developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000106 samalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229950003500 savolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 108020003486 sphingomyelin synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- OCWBJZCKQBCSPB-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-isoindole-3,1'-cyclopropane]-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC21CC2 OCWBJZCKQBCSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 108091003260 tagraxofusp Proteins 0.000 description 1
- 229950000062 taladegib Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N tarloxotinib bromide Chemical compound [Br-].CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1C[N+](C)(C)C\C=C\C(=O)NC(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 1
- PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N telaglenastat Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CC(=O)NC=2N=NC(CCCCC=3SC(NC(=O)CC=4N=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950003547 tertomotide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950009104 tirabrutinib Drugs 0.000 description 1
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 229950003463 tucatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950005787 uprosertib Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950007259 vistusertib Drugs 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121351 vopratelimab Drugs 0.000 description 1
- QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N vorasidenib Drugs ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)N[C@H](C(F)(F)F)C QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940121396 wnt pathway inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
以下の式(I)を有する化合物、ならびにそれらの使用および調製方法を開示する。別の実施形態は、TBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2015年12月17日に出願された米国仮特許出願第62/268,846号、および2016年11月22日に出願された米国仮特許出願第62/425,396号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、それぞれ参照によって本明細書中に組み込まれる。
本願は、2015年12月17日に出願された米国仮特許出願第62/268,846号、および2016年11月22日に出願された米国仮特許出願第62/425,396号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、それぞれ参照によって本明細書中に組み込まれる。
発明の分野
本出願は、TANK結合キナーゼ(TBK1)および/またはI−カッパ−Bキナーゼ(IKKε、IKBKΕ)の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
本出願は、TANK結合キナーゼ(TBK1)および/またはI−カッパ−Bキナーゼ(IKKε、IKBKΕ)の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
背景
TBK1は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン/トレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn(2011年)Oncogene、30巻(6号):631〜641頁。TBK1は、特異的部位の直接のリン酸化によってその基質であるIRF3およびIRF7転写因子を活性化し、これらの核への局在性を誘発し、I型IFN遺伝子の転写を促進する(Sankar, S.、H. Chanら、(2006年)Cell Signal、18巻(7号):982〜993頁)。さらに、NFkBの阻害剤をリン酸化することによって、NFkB活性化はTBK1のキナーゼ活性によって増強され得、これにより古典的または非古典的NFkB転写因子の活性化が可能になる。
TBK1は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン/トレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn(2011年)Oncogene、30巻(6号):631〜641頁。TBK1は、特異的部位の直接のリン酸化によってその基質であるIRF3およびIRF7転写因子を活性化し、これらの核への局在性を誘発し、I型IFN遺伝子の転写を促進する(Sankar, S.、H. Chanら、(2006年)Cell Signal、18巻(7号):982〜993頁)。さらに、NFkBの阻害剤をリン酸化することによって、NFkB活性化はTBK1のキナーゼ活性によって増強され得、これにより古典的または非古典的NFkB転写因子の活性化が可能になる。
TBK1は、KRAS依存性がんのために必要とされ、HER2+乳がんのために必要とされ、かつエルロチニブに対する抵抗性の獲得に寄与する重要な遺伝子であることが関連付けられてきた。shRNAによるTBK1の枯渇は、KRAS依存性がん細胞系および異種移植片モデルで合成致死をもたらし(Barbie, D. A.、P. Tamayoら、(2009年)Nature、462巻(7269号):108〜112頁)、TBK1は、マウス胎仔線維芽細胞のRAS媒介形質転換のために必要とされる(Ou, Y. H.、M. Torresら、(2011年)Mol Cell、41巻(4号):458〜470頁)。TBK1はRASの下流であり、RALB−NFkBおよびAKT経路を介してその発癌特性を引き出す(Chien, Y.、S. Kimら、(2006年)Cell、127巻(1号):157〜170頁)。さらに、TBK1は、S473においてAKTを直接リン酸化し、mTORC1/2経路の下流活性化をもたらす(Ou, Y. H.、M. Torresら、(2011年)Mol Cell、41巻(4号):458〜470頁)。TBK1はまた、shRNAキノームスクリーンを介したHER2+乳がん細胞系の生存のために重要であることが同定され、EGFR/HER2キナーゼ阻害剤であるラパチニブとの組合せ効果を示した(Deng, T.、J. C. Liuら、(2014年)Cancer Res、74巻(7号):2119〜2130頁)。さらに、インテグリンアルファVベータ3は、EGFR治療に抵抗性であり、かつ幹細胞様の特性を有する細胞のマーカーとして同定された。これらの細胞の生存のために必要とされるシグナル伝達カスケードは、KRAS−TALB−TBK1−NFkB軸に起因し、TBK1の阻害はこれらの細胞の生存をブロックするのに十分であった。Seguin, L.、S. Katoら、(2014年)、Nat Cell Biol、16巻(5号):457〜468頁。
IKKεはセリン/トレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの30%までにおいて同定されてきた。shRNAによる、これらの増幅を伴う細胞系におけるIKKεの枯渇は、これらの生存率の減少をもたらす(Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら、(2007年)Cell、129巻(6号):1065〜1079頁)。卵巣がんにおけるIKKεの過剰発現は、シスプラチンに対する抵抗性を媒介することが示されてきており、予後不良因子である(Guo, J. P.、S. K. Shuら、(2009年)Am J Pathol、175巻(1号):324〜333頁)。
TBK1およびIKKεの両方はまた、炎症応答および関連する障害に関与している。IKKεは、細胞外マトリックス破壊、滑膜炎、および先天性免疫応答の活性化を含む関節リウマチ(RA)の顕在化に関与していることが示されてきた(Sweeney, S. E.、D. Hammakerら、(2005年)J Immunol、174巻(10号):6424〜6430頁)。IKKεおよびIRF3タンパク質レベルは、RA患者の滑膜において増加しており、IKKεが欠けているマウスは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的徴候の低減、ならびに炎症およびびらんの関連する低減を示す。Corr, M.、D. L. Boyleら、(2009年)、Ann Rheum Dis、68巻(2号):257〜263頁。I型IFN応答、およびTLR3/TLR4の上流の活性化またはサイトゾルの核酸センサーの結果として顕在化する他の炎症性障害はまた、それらの発病状態、例えば、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症を開始および維持するためにTBK1/IKKεシグナル伝達軸に依存している可能性がある。Baccala, R.、K. Hoebeら、(2007年)、Nat Med、13巻(5号):543〜551頁。さらに、TBK1およびIKKεの両方は、IFNに応答して活性化した状態にマクロファージを維持することにおいて役割を果たしていることが示されてきた。Solis, M.、R. Romieu-Mourezら、(2007年)Eur J Immunol、37巻(2号):528〜539頁。
炎症およびがんに加えて、IKKεは、肥満症、2型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関与している。IKKεが欠けているマウスは、高脂肪食によって誘発された肥満症、肝脂肪症、インスリン抵抗性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang, S. H.、M. Bazuineら、(2009年)Cell、138巻(5号):961〜975頁。これと一致して、高レベルのNFkB活性化は、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性マクロファージにおいて見られており、健康なマウスと比較してIKKεのレベルを増加させる。TBK1/IKKεへのキナーゼ阻害剤による処置は、高脂肪食を摂食したマウスにおける肥満症が関連する代謝機能不全を改善させた(Reilly, S. M.、S. H. Chiangら、(2013年)Nat Med、19巻(3号):313〜321頁)。
したがって、活性TBK1および/またはIKKε経路を有し得るがん、炎症性障害、および代謝性障害を処置するための、TBK1および/またはIKKεのキナーゼ活性の阻害剤が必要とされている。
Chiang,S.H.、M.Bazuineら、Cell(2009年)138巻(5号):961〜975頁
Reilly,S.M.、S.H.Chiangら、Nat Med(2013年)19巻(3号):313〜321頁
本開示は式(I)の化合物:
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(I)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、式(I)を有する化合物において、環AはC3〜C8シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Aはシクロプロピル基である。
別の実施形態は以下の式(Ia):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ia)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態は以下の式(Ib):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ib)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態は以下の式(1c):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ic)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態は以下の式(Id)
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R5は、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R5は、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Id)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態は以下の式(Ie):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している)
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ie)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、本開示は式(If)
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(If)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、本開示は式(Ig):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ig)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、式(Ig)を有する化合物において、環AはC3〜C8シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Aはシクロプロピル基である。
一部の実施形態では、本開示は式(Ih):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ih)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、本開示は式(Ii):
(式中、
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
X1はCR1またはNであり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
X1はCR1またはNであり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(Ii)を有する化合物において、nは0または1である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、本明細書に記載のような化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
定義
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「1つの(a)」、「および(and)」、および「その(the)」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、1つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「1つの(a)」、「および(and)」、および「その(the)」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、1つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
構造において線を通して描かれている波線は、基の結合点、例えば、
を示す。
破線は、任意選択の結合を示す。化学基の前または後におけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく1つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに示され得る。ダッシュは、使用されるとき、結合点を示し、例えば、−S(O)(Rc)=NRbは、結合点をSに有する下記の構造
を示す。
ある基の図形的表示が単結合された酸素原子で終わっている場合は、別段の指定のない限り、常に、その基は−OH基を表す。同様に、当業者の知見を考慮して原子価を完結させるまたは安定性を提供することが必要である場合、別段の表現のない限り、水素原子が存在すると含意または想定される。
ある基の図形的表示が単結合された窒素原子で終わっている場合は、別段の指定のない限り、常に、その基は−NH基を表す。同様に、当業者の知見を考慮して原子価を完結させるまたは安定性を提供することが必要である場合、別段の表現のない限り、水素原子が存在すると含意または想定される。
例えば、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドは、以下のように示される式(i)かまたは式(ii)で表すことができる。
複数の置換基が同定されている場合、結合点は、末端置換基にある(例えば、「アルキルアミノカルボニル」について、結合点は、カルボニル置換基にある)。
接頭辞「Cx〜y」は、それに続く基がx(例えば、1)個からy(例えば、6)個の炭素原子を有することを示し、これらのうちの1つまたは複数は、特定の基(例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど)において、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。例えば、「C1〜6アルキル」は、そのアルキル基が1〜6個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「x〜y員」環(ここでxおよびyは、数値範囲である)、例えば、「3〜12員ヘテロシクリル」は、x〜y個の原子(例えば、3〜12個)を含有する環を指し、これらの半分までが、ヘテロ原子、例えば、N、O、S、Pであり得、残りの原子は炭素である。
接頭辞RxまたはRy、例えばR2またはR3は、異なって位置するまたは存在する基を同定および/または区別するためだけに使用される。
また、ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、またはアルキリル(alkylyl)基、「アリーレン」基または「アリーレニル(arylenyl)」基、またはアリーリル(arylyl)基と称され得る。
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソ−プロピル))、ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソ−ブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル))、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル(dectyls)などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、1〜10個の炭素原子、例えば、1〜6個の炭素原子、例えば、1〜4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル(ビニル)、プロペニル(アリル)、1−ブテニル、1,3−ブタジエニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子、例えば、2〜6個の炭素原子、例えば、2〜4個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指し、1個の三重結合および1個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)、(E)−ペンタ−3−エン−1−イニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子、例えば、2〜6個の炭素原子、例えば、2〜4個の炭素原子を有する。
「アミノ」は、−NH2を指す。アミノ基はまた、本明細書に記載のように、例えば、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基によって置換され得る。用語「アルキルアミノ」は、1個または2個のアルキル置換基で置換されているアミノ基を指す(例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ)。
「アリール」は、1個または複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。
「アリールアルキル」(また、「アラルキル」)は、任意の組合せのアリール基およびアルキル基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、2−フェニルエタン−1−イル、2−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は、6〜30個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、5〜20個の炭素原子を含むことができる。
「架橋」は、環上の隣接していない原子が二価置換基、例えば、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子によって接合している環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニル(admantanyl)は、架橋環系の例である。
「シクロアルキル」は、環状アルキルおよびアルケニル基を指す。シクロアルキル基は、1個または複数の環式環を有することができ、完全飽和または部分不飽和である縮合および架橋基を含む。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル(methylcycloproyl)(シクロプロピルメチル)、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の例は、C5〜7シクロアルケニル(cycloakenyl)を含む。
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」は、1個または複数の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−CH2Cl、−CH2F、−CH2Br、−CFClBr、−CH2CH2Cl、−CH2CH2F、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3など、およびすべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えばペルフルオロアルキルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」または「アルキル−OH」は、1個または複数の水素原子が、それぞれヒドロキシル基で置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OHなどが含まれる。
「ハロ3〜6員ヘテロシクリル」は、炭素原子において少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を指し、3,3−ジフルオロアゼチジニルのように複数のハロゲン原子を含んでもよい。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子(および任意の関連する水素原子)のうちの1個または複数が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられているアルキルを指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、N、P、O、Sなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−NR−、−O−、−S−、−PH−、−P(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−などが含まれ、ここでRは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−OCH3、−CH2OCH3、−SCH3、−CH2SCH3、−NRCH3、−CH2NRCH3、−CH2OHなどが含まれ、ここでRは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素および3個までのヘテロ原子、例えば、1〜6個の炭素および1〜2個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子(および任意の関連する水素原子)のうちの1個または複数が上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で独立に置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、ヘテロ原子を有する環またはアリール環において結合し得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、5〜14員、5〜10員、または5〜6員を有し得る。
「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」は、上記に定義されているような少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する飽和もしくは部分不飽和非芳香環または部分非芳香族複数環系(partially non-aromatic multiple-ring system)を指す。複素環には、これらに限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、1−イミノテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、N−ブロモピロリジン、N−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基はまた、完全に芳香環系ではないが1個の芳香環および1個の非芳香環を有する縮合環系を含む、1個または複数の二重結合を含有する部分不飽和環系を含む。例には、ジヒドロキノリン(例えば、3,4−ジヒドロキノリン)、ジヒドロイソキノリン(例えば、1,2−ジヒドロイソキノリン)、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(isoindolones)(例えば、イソインドリン−1−オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−3’−オンなどが含まれる。複素環基は、3〜12員、または3〜10員、または3〜7員、または5〜6員を有し得る。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は互換的に使用され、−OHを指す。「オキソ」は、=O、またはN−オキシドもしくはS−オキシドが存在する場合、オキシドを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とが交換可能である。
化学基の組合せを使用してもよく、当業者はそれを認識することが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せを、容易に想定し得る。本明細書において使用される置換基の組合せのさらなる例には、C1〜6アルキルアミノカルボニル(alkylamiocarbonyl)(例えば、CH3CH2NHC(O)−)、C1〜6アルコキシカルボニル(例えば、CH3O−C(O)−)、5〜7員ヘテロシクリル−C1〜6アルキル(例えば、ピペラジニル−CH2−)、C1〜6アルキルスルホニル−5〜7員ヘテロシクリル(例えば、CH3S(O)2−モルホリニル−)、5〜7員ヘテロシクリルC1〜6アルコキシ(例えば、ピロリジニル−O−)、5〜7員ヘテロシクリルオキシ、(4〜7員ヘテロシクリル)−4〜7員ヘテロシクリル(例えば、オキセタニル−ピロリジニル−)、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル(例えば、シクロプロピル−NH−C(O)−)、5〜7員ヘテロシクリル−C2〜6アルキニル(例えば、N−ピペラジニル−CH2C≡CCH2−)、およびC6〜10アリールアミノカルボニル(例えば、フェニル−NH−C(O)−)が含まれる。
「スピロ」は、同じ炭素原子において2個の結合によって接合される環置換基を指す。スピロ基の例は、1,1−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および4−ベンジル−4−メチルピペリジンを含み、それぞれ、シクロペンタンおよびピペリジンがスピロ置換基である。
物質に関して用語「薬学的に許容される」は、一般に安全であると見なされ、かつ合理的な利益/リスク比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに使用に適している物質を指す。
本明細書に記載されている化合物には、異性体、立体異性体などを含む。本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書において使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本開示の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。したがって、本開示は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、スケールミック混合物(scalemic mixture)またはラセミ化合物を含む。化合物がそれらのキラル型で表されている場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマー的またはエナンチオマー的に濃縮された形態を包含すると理解される。キラリティーが指定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的またはエナンチオマー的に濃縮された形態か;またはそうした化合物のラセミ混合物またはスケールミック混合物を指向すると理解される。
用語「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
オルトというフレーズは、置換基が環の結合点に対して隣り合っている環上の位置を指し、下記で矢印によって示され、式中、zは、炭素原子または窒素を表す。
同様に、「パラ」は、環の結合点に対して4位における置換基の結合を指し、「メタ」は、環の結合点に対して3位における置換基の結合を指す。
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。1:1以外の比でのエナンチオマーの混合物は、「スケールミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
絶対立体配置は、カーン−インゴルド−プレローグR−S系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学を、RまたはSによって指定し得る。それらの絶対配置が未知である分解した化合物は、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(+)または(−)と指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、1つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、(R)−または(S)−として絶対立体配置の観点から定義できるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせ得る。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めたすべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意味する。光学活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し、または従来の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、EまたはZ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はcisまたはtrans立体配置を有し得る。すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する(または有する形態に変換することができる)化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩;または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸(napththalenesulfonic acid)、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるときに形成される塩;または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、S.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、66巻(1号)、1〜19頁(1977年)、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy、R. Hendrickson編、第21版、Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia、PA、(2005年)、732頁、表38−5に見出すことができ、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれている。
「対象」(複数可)は、ヒト、家畜(domestic animal)(例えば、イヌおよびネコ)、家畜(farm animal)(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ)、実験動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル)などを指す。
疾患の「処置をすること」および「処置」は、下記を含む
(1)疾患が発生する危険性を予防または低減させること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくは疾患に対する素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、または、その危険性を低減すること、
(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止または低減させること、または、
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
(1)疾患が発生する危険性を予防または低減させること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくは疾患に対する素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、または、その危険性を低減すること、
(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止または低減させること、または、
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与されたとき、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに依存して変化する。有効量は、様々な量を含むことができる。
酵素、例えば、JAK2以外のものに「選択的」である化合物への言及は、標的酵素、例えば、TBK1またはIKKεに対する相対的活性を示す。例えば、それ以外のものに化合物が選択的である酵素、例えば、JAK2と比較して、所望の酵素(複数可)、例えば、TBK1および/またはIKKεについて、IC50値によって測定して2〜10倍大きな阻害活性を有する化合物は、参照した酵素以外のものに選択的である。
本開示の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩の形態を含む。
炭素原子に結合した1〜n個の水素原子が、重水素原子で置き換えられるか、またはトリチウム原子でトリチウム標識されてもよい化合物も提供され、nは、その分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体であり、トリチウムは、放射性同位体である。このような化合物、特に、重水素化合物は、代謝に対する抵抗性を増加し得、したがって、哺乳動物に投与したときにこれらの化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
用語「化学療法剤」または「化学療法薬(chemotherapeutic)」(または化学療法剤での処置の場合における「化学療法」)は、がんの処置において有用な任意の非タンパク質(すなわち、非ペプチド性の)化合物を包含することを意味する。
(詳細な説明)
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもない。
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもない。
一部の実施形態では、R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキルおよび3〜12員ヘテロシクリルは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5はHでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもない。
一実施形態では、R5は−NRaRbである。別の実施形態では、R5の−NRaRbのRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、CN、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している。
一部の実施形態では、R5は−O−R6であり、R6は、非置換または置換テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、1−(オキセタン−3−イル)ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、R6は非置換または置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、R6は非置換または置換ピペリジニルである。
別の実施形態では、R5は、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、ヒドロキシル3〜6員ヘテロシクリル、ハロ3〜6員ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノC1〜6アルキルカルボニル(cabonyl)またはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシで置換されているN−ピロリジニルオキシまたはN−ピペリジニルオキシである。
別の実施形態では、R6は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2から選択される1〜3個のR7基で置換されているか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、R5は−O−R6であり、R6は、非置換または置換テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、1−(オキセタン−3−イル)ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、R6は非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、R6は置換ピペリジニルである。
別の実施形態では、R5は、ハロゲン、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、ヒドロキシル3〜6員ヘテロシクリル、ハロ3〜6員ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノC1〜6アルキルカルボニルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシで置換されているN−ピロリジニルオキシまたはN−ピペリジニルオキシである。
別の実施形態では、R6は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORbから選択される1〜3個のR7基で置換されており;各C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリルおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、R5は−O−R6である。別の実施形態では、R6は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、1−(オキセタン−3−イル)ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、R6は非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、R5は、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、ヒドロキシル3〜6員ヘテロシクリル、ハロ3〜6員ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノC1〜6アルキルカルボニルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシで置換されているN−ピロリジニルオキシまたはN−ピペリジニルオキシである。別の実施形態では、R6は、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノC1〜6アルキルカルボニルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシから選択される1個のR7基で置換されている。
別の実施形態では、R6基は、1個または2個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、一実施形態では、フルオロ基は、R6基の結合点に対してオルト位で置換されている。
別の実施形態では、R6基は、2個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、一実施形態では、そのフルオロ基は、R6基の結合点に対してオルト位で置換されている。一部の実施形態では、R6基は、R6基の結合点に対してオルト位の2個のフルオロ基、および1〜3個のヒドロキシル基で置換されている−C(O)C1〜6アルキル基で置換されている。
別の実施形態では、R6は:
からなる群から選択される。
別の実施形態では、R5は:
であり、
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)C1〜6アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)C1〜6アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Xdはヒドロキシルで置換されている−C(O)C1〜6アルキルである。別の実施形態では、XaはCH2である。別の実施形態では、Xbはフルオロである。別の実施形態では、Xcはフルオロである。
別の実施形態では、R5は:
であり、
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Xdはヒドロキシルで置換されているC1〜6アルキルである。別の実施形態では、XaはCH2である。別の実施形態では、Xbはフルオロである。別の実施形態では、XcはHである。
別の実施形態では、R5は:
であり、
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)C1〜6アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)C1〜6アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Xdはヒドロキシルで置換されている−C(O)C1〜6アルキルである。別の実施形態では、XaはCH2である。別の実施形態では、Xbはフルオロである。別の実施形態では、Xcはフルオロである。
別の実施形態では、R5は:
であり、
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
Xaは結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcは、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdは、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、n=0であり、したがってRは存在しない。一部の実施形態では、各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している。
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している。
一部の実施形態では、各Rは、独立に、ハロゲン、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している。
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(Me)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している。
さらに別の実施形態では、R基は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルハライド、C1〜C3アルキル−OH、−C(O)H、−C(O)−NH2、−COOH、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NHC1〜C3アルキル、CH2N(CH3)2、−C(O)−アゼチジニル−OH、フェニル、またはC1〜C3アルキル、NH2もしくはOHで任意選択で置換されている5〜6員複素環である。
一部の実施形態では、n=0であり、したがってRは存在しない。
様々な実施形態では、式(I)〜(If)の化合物中の環A−(R)n基、
は:
からなる群から選択される。
様々な実施形態では、式(I)〜(If)の化合物中の環A−(R)n基、
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物中の環A−(R)n基、
は:
からなる群から選択される。
別の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物中の環A−(R)n基、
別の実施形態では、R5は:
からなる群から選択される。
別の実施形態では、R5は:
からなる群から選択される。
別の実施形態では、R5は:
からなる群から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は:
からなる群から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は:
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は:
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書では、以下の構造:
を有する(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有する(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有する(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有する(1S、2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は:
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(6−(3−シアノ−4−((1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造:
を有するN−(4−(3−シアノ−4−((−1−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載のような化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、TBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態は、RAS依存性/変異がんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、このRAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書では、がんを患っている対象の第一選択処置であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む処置を開示する。一部の実施形態では、本明細書では、RAS依存性/変異がん(例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫)を患っている対象の第一選択処置を開示する。
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および/または再発性であるがんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を開示する。一部の実施形態では、そのがんはRAS依存性/変異がんである。一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは進行性、転移性、難治性および/または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは、化学療法および/または免疫療法(例えば、ニボルマブなどのPD−1阻害剤、および/またはアテゾリズマブなどのPD−L1阻害剤での免疫療法)に対して難治性である。
一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんはRAS変異がんである。様々な実施形態では、RAS変異がんはKRAS変異がんである。一部の実施形態では、KRAS変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、RAS変異がんはNRAS変異がんである。様々な実施形態では、NRAS変異がんは、急性骨髄性白血病(AML)および黒色腫からなる群から選択される。
一部の実施形態では、RAS変異がんはHRAS変異がんである。様々な実施形態では、HRAS変異がんは、膀胱がん、甲状腺および唾液腺管癌、上皮筋上皮癌および腎臓がんからなる群から選択される。
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、HER2および/またはEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、その対象は、(i)少なくとも1つの化学療法処置に対して難治性である、もしくは(ii)化学療法での処置後に再発している、または(i)と(ii)の両方であるヒトであり得る。一部の実施形態では、その対象は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つの化学療法処置(標準的または実験的な化学療法を含む)に対して難治性である。一部の実施形態では、その対象は、以前に、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD1阻害剤および/またはPD−L1阻害剤等)で処置をされている。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、皮下または静脈内で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は小分子である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、PD1およびPD−L1阻害剤、TIM−3阻害剤、TIM−3およびPD1阻害剤、LAG−3阻害剤またはLAG−3およびPD−1阻害剤である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ、PDR001、TSR−042、BMS−986016、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、その対象は、以前に、PD1阻害剤および/またはPD−L1阻害剤で処置をされている。一部の実施形態では、PD1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブまたはピディリズマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、その対象は、以前に、ニボルマブで処置をされている。
別の実施形態は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎(polymositis)、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、対象におけるT細胞免疫応答を促進する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本明細書で開示されるような化合物は、T細胞免疫調節剤(例えば、阻害性RNA)から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と共に投与し得る。一部の実施形態では、T細胞免疫調節剤は、阻害性RNA、HPK1阻害剤、IL2/15/17融合タンパク質、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、CD28アゴニストおよびGITRアゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、T細胞免疫応答の促進は、T細胞数の増大、IL−2および/もしくはIFNgの誘発および分泌ならびに/または細胞表面上でのCD25およびCD69の上方制御によって同定される。
別の実施形態は、TBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、RAS依存性/変異がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択される。
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、HER2および/またはEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、がんの処置の方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物であって、その方法が第一選択方法である化合物を開示する。一部の実施形態では、そのがんはRAS依存性/変異がんである。一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および/または再発性であるがんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物を開示する。一部の実施形態では、そのがんはRAS依存性/変異がんである。一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは、進行性、転移性、難治性および/または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは化学療法および/または免疫療法(例えば、ニボルマブなどのPD−1阻害剤および/またはアテゾリズマブなどのPD−L1阻害剤での免疫療法)に対して難治性である。
別の実施形態は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む、その対象におけるT細胞免疫応答を促進する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、対象におけるTBK1を阻害する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、対象におけるIKKεを阻害する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、TBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、RAS依存性/変異がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択される。
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、HER2およびEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、対象におけるT細胞免疫応答を促進するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、その医薬が第一選択方法である、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を開示する。一部の実施形態では、そのがんはRAS依存性/変異がんである。一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および/または再発性であるがんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を開示する。一部の実施形態では、そのがんはRAS依存性/変異がんである。一部の実施形態では、RAS依存性/変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは、進行性、転移性、難治性および/または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは、化学療法および/または免疫療法(例えば、ニボルマブなどのPD−1阻害剤および/またはアテゾリズマブなどのPD−L1阻害剤での免疫療法)に対して難治性である。
別の実施形態は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の実施形態は、対象におけるTBK1を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、対象におけるIKKεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
式(I)の化合物(式(Ia)〜(If)の化合物を含む)の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、本明細書中に参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
式(I)〜(Ii)の化合物の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、例えば、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、本明細書中に参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。少なくとも1種の式(I)−(If)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、賦形剤によって通常希釈されており、かつ/またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいものなどの担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、賦形剤は固体、半固体、または液体材料の形態(上記のような)でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射溶液剤、ならびに無菌のパッケージ化された散剤の形態でよい。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。作製において、式(I)〜(Ii)の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、賦形剤によって通常希釈されており、かつ/またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいこのような担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、賦形剤は固体、半固体、または液体材料の形態(上記のような)でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射溶液剤、ならびに滅菌のパッケージ化された散剤の形態であってよい。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート;甘味剤;ならびに香味剤をさらに含むことができる。
少なくとも1種の式(I)−(If)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902,514号;および同第5,616,345号に与えられている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス(「パッチ」)を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本開示の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物の少なくとも1つまたは薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプ系および溶解系(dissolutional system)を含む。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902,514号;および同第5,616,345号に示されている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス(「パッチ」)を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本開示の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化し得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連した、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する(例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤)。
化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投与量単位は、約1mg〜約1000mgの本明細書に記載されている化合物、例えば、約50mg〜約500mg、例えば、約10mg、50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、または約300mgを含有する。他の実施形態では、非経口投与のために、各投与量単位は、0.1〜700mgの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた関連性のある状況に照らして医師により決定されることが理解される。
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、1日当たり1キログラムの体重当たり0.1mg〜100mg、例えば、1キログラム当たり約1mg〜約50mg、例えば、1キログラム当たり約5mg〜約30mgであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上記で示した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、1日当たり対象当たり約10mg〜約2000mgであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。投与量単位形態は、1mg〜500mgの活性成分を含有し得る。
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に依存して変化し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫および/または炎症性疾患の処置のために、1日4回またはそれ未満の投与量レジメンが使用される。一部の実施形態では、1日1回または2回または3回の投与量レジメンが使用される。しかし、任意の特定の対象のための特定の用量レベルは、治療を受けている対象における用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因に依存することが理解される。
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、式(I)−(If)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、この組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得る。
一部の実施形態では、固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、式(I)〜(Ii)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を生成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、その活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得る。
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングもしくは別の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの2つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗して、内側の構成要素が十二指腸中に未変化のまま通過するか、または放出が遅延することを可能とする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
式(I)−(If)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式(I)−(If)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
式(I)〜(Ii)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
適切な容器中の式(I)−(If)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグでよい。
一部の実施形態では、適切な容器中の式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであってよい。
本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の治療剤、例えば化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体など)、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)、放射線治療剤、抗腫瘍剤(anti-neoplastic agent)、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子調節因子(gene modifier)またはCRISPR(CRISPR Cas9を含む)などのエディタ、亜鉛フィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、CAR(キメラ抗原受容体)T細胞免疫療法剤またはその任意の組合せと一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。一部の実施形態では、本出願は、治療、例えばがんの処置方法における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、本明細書に記載されている化合物およびさらなる治療剤を含む生成物を提供する。
標的
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の1つまたは複数と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。1種または複数の治療剤には、これらに限定されないが、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断剤、遺伝子の活性化因子または抑制因子、リガンド、受容体、タンパク質、因子、例えば:
エーベルソンマウス白血病ウイルスのがん遺伝子相同体1遺伝子(ABL1などのABL)、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC1/2など)、活性化CDCキナーゼ(ACK1などのACK)、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体(A2B、A2a、A3など)、アデニル酸シクラーゼ、ADPリボシルシクラーゼ−1、副腎皮質刺激ホルモン受容体(ACTH)、アエロリジン、AKT1遺伝子、Alk−5タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ1アドレナリン受容体、アルファ2アドレナリン受容体、アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)、アミノペプチダーゼN、AMP活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK1などのALK)、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン(リガンド−1、リガンド−2など)、アンジオテンシノーゲン(AGT)遺伝子、マウス胸腺腫ウイルスのがん遺伝子相同体1(AKT)タンパク質キナーゼ(AKT1、AKT2、AKT3など)、アポリポタンパク質A−I(APOA1)遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質(1、2など)、アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK1などのASK)、アルギナーゼ(I)、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド相同体1(ASTE1)遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連(ATR)セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ(1、2など)、Axlチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスIAP反復配列含有5(BIRC5)遺伝子、ベイシジン、B細胞リンパ腫2(BCL2)遺伝子、Bcl2結合成分3、Bcl2タンパク質、BCL2L11遺伝子、BCR(切断点クラスター領域)タンパク質および遺伝子、ベータアドレナリン受容体、ベータ−カテニン、Bリンパ球抗原CD19、Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球細胞接着分子、Bリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−10リガンド、骨形成タンパク質−9リガンドモジュレーター、ブラキュリタンパク質、ブラジキニン受容体、B−Rafがん原遺伝子(BRAF)、Brc−Ablチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン(BET)ブロモドメイン含有タンパク質(BRD2、BRD3、BRD4など)、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(CAMKIIなどのCaMK)、がん精巣抗原2、がん精巣抗原NY−ESO−1、がん/精巣抗原1B(CTAG1)遺伝子、カンナビノイド受容体(CB1、CB2など)、カルボニックアンヒドラーゼ、カゼインキナーゼ(CKI、CKIIなどのCK)、カスパーゼ(カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−9など)、カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼCASP8−FADD様制御因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−15、カテプシンG、CCR5遺伝子、CDK活性化キナーゼ(CAK)、チェックポイントキナーゼ(CHK1、CHK2など)、ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体(CCR2、CCR4、CCR5など)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体(CXCR4、CXCR1およびCXCR2など)、ケモカインCC21リガンド、コレシストキニンCCK2受容体、絨毛性ゴナドトロピン、c−Kit(チロシン−タンパク質キナーゼKitまたはCD117)、クローディン(6、18など)、表面抗原分類(cluster of differentiation)(CD)、例えばCD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40リガンド受容体、CD40リガンド、CD40LG遺伝子、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70遺伝子、CD74、CD79、CD79b、CD79B遺伝子、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原;クラスタリン(CLU)遺伝子、クラスタリン、c−Met(肝細胞増殖因子受容体(HGFR))、補体C3、結合組織増殖因子、COP9シグナロソームサブユニット5、CSF−1(コロニー刺激因子1受容体)、CSF2遺伝子、CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4)受容体、サイクリンD1、サイクリンG1、サイクリン依存性キナーゼ(CDK1、CDK1B、CDK2−9などのCDK)、シクロオキシゲナーゼ(1、2など)、CYP2B1遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポルクピン(porcupine)、シトクロムP450 11B2、シトクロムP450 17、シトクロムP450 17A1、シトクロムP450 2D6、シトクロムP450 3A4、シトクロムP450レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達−1、サイトカインシグナル伝達−3、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンDNAメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4、DDR2遺伝子、デルタ様タンパク質リガンド(3、4など)、デオキシリボヌクレアーゼ、Dickkopf−1リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV、ジスコイジンドメイン受容体(DDR1などのDDR)、DNA結合タンパク質(HU−ベータなど)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、DNAジャイレース、DNAメチルトランスフェラーゼ、DNAポリメラーゼ(アルファなど)、DNAプライマーゼ、dUTPピロホスファターゼ、L−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質4、EGFRチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子1アルファ2、伸長因子2、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン(ET−A、ET−Bなど)、zeste相同体2のエンハンサー(EZH2)、エフリン(EPH)チロシンキナーゼ(Epha3、Ephb4など)、エフリンB2リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体(EGFR)、上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子(EpCAM)、Erb−b2(v−erb−b2トリ赤芽球性白血病ウイルスのがん遺伝子相同体2)チロシンキナーゼ受容体、Erb−b3チロシンキナーゼ受容体、Erb−b4チロシンキナーゼ受容体、E−セレクチン、エストラジオール17ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体(アルファ、ベータなど)、エストロゲン関連受容体、真核細胞翻訳開始因子5A(EIF5A)遺伝子、エキスポーチン1、細胞外シグナル関連キナーゼ(1、2など)、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、因子(Xa、VIIaなど)、ファルネソイドx受容体(FXR)、Fasリガンド、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、FGF−2リガンド、FGF−5リガンド、線維芽細胞成長因子(FGF1、FGF2、FGF4などのFGF)、フィブロネクチン、Fms関連チロシンキナーゼ3(Flt3)、接着斑キナーゼ(FAK2などのFAK)、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原1(FOLH1)、葉酸受容体(アルファなど)、葉酸塩、葉酸輸送体1、FYNチロシンキナーゼ、ペア型塩基性アミノ酸開裂酵素(FURIN)、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−3、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導TNFR関連タンパク質GITR受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミナーゼ、グルタチオンS−トランスフェラーゼP、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(3−ベータなどのGSK)、グリピカン3(GPC3)、ゴナドトロピン放出ホルモン(GNRH)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)リガンド、成長因子受容体結合タンパク質2(GRB2)、Grp78(78kDaグルコース制御タンパク質)カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンgroEL2遺伝子、熱ショックタンパク質(27、70、90アルファ、ベータなど)、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、HERV−H LTR関連タンパク質2、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンH2受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(DOT1L)、ヒストンデアセチラーゼ(1、2、3、6、10、11などのHDAC)、ヒストンH1、ヒストンH3、HLAクラスI抗原(A−2アルファ)、HLAクラスII抗原、ホメオボックスタンパク質NANOG、HSPB1遺伝子、ヒト白血球抗原(HLA)、ヒトパピローマウイルス(E6、E7など)タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−1アルファ、インプリント母性発現転写物(Imprinted Maternally Expressed Transcript)(H19)遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)、チロシン−タンパク質キナーゼHCK、IカッパBキナーゼ(IKKbeなどのIKK)、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−12、IL−12遺伝子、IL−15、IL−17、IL−2遺伝子、IL−2受容体アルファサブユニット、IL−2、IL−3受容体、IL−4、IL−6、IL−7、IL−8、免疫グロブリン(G、G1、G2、K、Mなど)、免疫グロブリンFc受容体、免疫グロブリンガンマFc受容体(I、III、IIIAなど)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1などのIDO)、インドールアミンピロール2,3−ジオキシゲナーゼ1阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子(1、2など)、インテグリンアルファ−4/ベータ−1、インテグリンアルファ−4/ベータ−7、インテグリンアルファ−5/ベータ−1、インテグリンアルファ−V/ベータ−3、インテグリンアルファ−V/ベータ−5、インテグリンアルファ−V/ベータ−6、細胞間接着分子1(ICAM−1)、インターフェロン(アルファ、アルファ2、ベータ、ガンマなど)、黒色腫にないインターフェロン誘導性タンパク質2(AIM2)、インターフェロンI型受容体、インターロイキン1リガンド、インターロイキン13受容体アルファ2、インターロイキン2リガンド、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)、インターロイキン−2、インターロイキン−29リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH1、IDH2など)、ヤヌスキナーゼ(JAK1、JAK2などのJAK)、Jun N末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ3(KLK3)遺伝子、キラー細胞Ig様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、キネシン様タンパク質KIF11、カーステンラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体(KRAS)遺伝子、キスペプチン(KiSS−1)受容体、KIT遺伝子、v−kitハーディ・ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体(KIT)チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−14デメチラーゼ、LDL受容体関連タンパク質−1、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、リステリオリシン、L−セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG−3)、リンパ球抗原75、リンパ球機能抗原−3受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リンホタクチン、Lyn(Lck/Yes新型(novel))チロシンキナーゼ、リシンデメチラーゼ(KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/Dなど)、リゾホスファチデート−1受容体、リソソーム結合膜タンパク質ファミリー(LAMP)遺伝子、リシルオキシダーゼ相同体2、リシルオキシダーゼタンパク質(LOX)、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL2などのLOXL)、造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)、肝細胞増殖因子受容体(MET)遺伝
子、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、MAPK活性化タンパク質キナーゼ(MK2など)、Mas関連G−タンパク質共役型受容体、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP2、MMP9などのMMP)、Mcl−1分化タンパク質、Mdm2 p53結合タンパク質、Mdm4タンパク質、メラン−A(MART−1)黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Pmel 17、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、黒色腫関連抗原(1、2、3、6など)、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、METチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原1)、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアシルCoAチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK1、MEK2などのMEK)、mTOR(ラパマイシンの標的タンパク質(セリン/トレオニンキナーゼ)、mTOR複合体(1、2など)、ムチン(1、5A、16など)、mut T相同体(MTH1などのMTH)、Mycがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体C、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン2、NFカッパB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素シンターゼ、NK細胞受容体、NK3受容体、NKG2 A B活性化NK受容体、ノルアドレナリン輸送体、ノッチ(ノッチ−2受容体、ノッチ−3受容体など)、核内赤血球2関連因子2、核内因子(NF)カッパB、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ(NPM−ALK)、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、2,5−オリゴアデニル酸シンセターゼ、O−メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体(デルタなど)、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体NR4A1、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、OX−40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4TNFRSF4またはCD134)受容体、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38MAPキナーゼ、p53腫瘍抑制因子タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(アルファ、デルタ、ガンマなどのPPAR)、P−糖タンパク質(1など)、ホスファターゼおよびテンシン相同体(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド−3キナーゼ(アルファ、デルタ、ガンマなどのPI3K)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、多剤耐性輸送体(Pleiotropic drug resistance transporter)、プレキシンB1、PLK1遺伝子、ポロ様キナーゼ(PLK)、ポロ様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP1、2および3などのPARP)、黒色腫において選択的に発現される抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、推定転写因子PML(Probable transcription factor PML)、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死1(PD−1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD−L1)、プロサポシン(PSAP)遺伝子、プロスタノイド受容体(EP4)、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質E7、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ(A、B、CなどのPK)、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、がん原遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(PIM−1、PIM−2、PIM−3などのPIM)、P−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル7(P2X7)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5−アルファ−レダクターゼ、Rafタンパク質キナーゼ(1、Bなど)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、Ras GTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体(ガンマなど)、レチノイドX受容体、Rheb(脳内で濃縮されるRas相同体)GTPアーゼ、Rho(Ras相同体)関連タンパク質キナーゼ2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ(M2サブユニットなど)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(I、IIなど)、Ron(ナンテ由来の受容体(Recepteur d’Origine Nantais))チロシンキナーゼ、ROS1(ROSがん原遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、ガンマ−セクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、筋小胞体/小胞体カルシウム(Sarco endoplasmic calcium)ATPアーゼ、カスパーゼの第2のミトコンドリア由来活性化因子(SMAC)タンパク質、分泌性frizzled関連タンパク質−2、セマフォリン−4D、セリンプロテアーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(TBK1などのTBK)、シグナル伝達および転写(STAT−1、STAT−3、STAT−5などのSTAT)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原(STEAP)遺伝子、SLサイトカインリガンド、スムーズンド(SMO)受容体、ナトリウム/ヨウ素共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体2B、ソマトスタチン受容体(1、2、3、4、5など)、ソニックヘッジホッグタンパク質、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(1、2など)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来因子1リガンド、SUMO(低分子ユビキチン様修飾因子)、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン−1、シヌクレインアルファ、T細胞表面糖タンパク質CD28、tank−結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニットB(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質ゼータ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM−3)、T−細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テネイシン、TGFベータ2リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チミジル酸シンターゼ、サイモシン(アルファ1など)、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連デスドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、トール様受容体(1−13などのTLR)、トポイソメラーゼ(I、II、IIIなど)、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスホーミング成長因子(ベータなどのTGF)キナーゼ、トランスホーミング成長因子TGF−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop−2カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜(trophoblast)糖タンパク質(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)受容体(TrkA、TrkB、TrkCなど)、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子(アルファ、ベータなどのTNF)、腫瘍壊死因子13C受容体、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制因子候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびEGF様ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE)受容体、チロシンタンパク質キナーゼABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ−14、ユビキチン−複合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、T細胞活性化のV−ドメインIg抑制因子(VISTA)、VEGF−1受容体、VEGF−2受容体、VEGF−3受容体、VEGF−A、VEGF−B、ビメンチン、ビタミンD3受容体、がん原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼYes、Wee−1タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、アポトーシスタンパク質のX連鎖性阻害剤、亜鉛フィンガータンパク質転写因子またはその任意の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の1つまたは複数と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。1種または複数の治療剤には、これらに限定されないが、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断剤、遺伝子の活性化因子または抑制因子、リガンド、受容体、タンパク質、因子、例えば:
エーベルソンマウス白血病ウイルスのがん遺伝子相同体1遺伝子(ABL1などのABL)、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC1/2など)、活性化CDCキナーゼ(ACK1などのACK)、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体(A2B、A2a、A3など)、アデニル酸シクラーゼ、ADPリボシルシクラーゼ−1、副腎皮質刺激ホルモン受容体(ACTH)、アエロリジン、AKT1遺伝子、Alk−5タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ1アドレナリン受容体、アルファ2アドレナリン受容体、アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)、アミノペプチダーゼN、AMP活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK1などのALK)、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン(リガンド−1、リガンド−2など)、アンジオテンシノーゲン(AGT)遺伝子、マウス胸腺腫ウイルスのがん遺伝子相同体1(AKT)タンパク質キナーゼ(AKT1、AKT2、AKT3など)、アポリポタンパク質A−I(APOA1)遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質(1、2など)、アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK1などのASK)、アルギナーゼ(I)、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド相同体1(ASTE1)遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連(ATR)セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ(1、2など)、Axlチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスIAP反復配列含有5(BIRC5)遺伝子、ベイシジン、B細胞リンパ腫2(BCL2)遺伝子、Bcl2結合成分3、Bcl2タンパク質、BCL2L11遺伝子、BCR(切断点クラスター領域)タンパク質および遺伝子、ベータアドレナリン受容体、ベータ−カテニン、Bリンパ球抗原CD19、Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球細胞接着分子、Bリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−10リガンド、骨形成タンパク質−9リガンドモジュレーター、ブラキュリタンパク質、ブラジキニン受容体、B−Rafがん原遺伝子(BRAF)、Brc−Ablチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン(BET)ブロモドメイン含有タンパク質(BRD2、BRD3、BRD4など)、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(CAMKIIなどのCaMK)、がん精巣抗原2、がん精巣抗原NY−ESO−1、がん/精巣抗原1B(CTAG1)遺伝子、カンナビノイド受容体(CB1、CB2など)、カルボニックアンヒドラーゼ、カゼインキナーゼ(CKI、CKIIなどのCK)、カスパーゼ(カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−9など)、カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼCASP8−FADD様制御因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−15、カテプシンG、CCR5遺伝子、CDK活性化キナーゼ(CAK)、チェックポイントキナーゼ(CHK1、CHK2など)、ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体(CCR2、CCR4、CCR5など)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体(CXCR4、CXCR1およびCXCR2など)、ケモカインCC21リガンド、コレシストキニンCCK2受容体、絨毛性ゴナドトロピン、c−Kit(チロシン−タンパク質キナーゼKitまたはCD117)、クローディン(6、18など)、表面抗原分類(cluster of differentiation)(CD)、例えばCD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40リガンド受容体、CD40リガンド、CD40LG遺伝子、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70遺伝子、CD74、CD79、CD79b、CD79B遺伝子、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原;クラスタリン(CLU)遺伝子、クラスタリン、c−Met(肝細胞増殖因子受容体(HGFR))、補体C3、結合組織増殖因子、COP9シグナロソームサブユニット5、CSF−1(コロニー刺激因子1受容体)、CSF2遺伝子、CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4)受容体、サイクリンD1、サイクリンG1、サイクリン依存性キナーゼ(CDK1、CDK1B、CDK2−9などのCDK)、シクロオキシゲナーゼ(1、2など)、CYP2B1遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポルクピン(porcupine)、シトクロムP450 11B2、シトクロムP450 17、シトクロムP450 17A1、シトクロムP450 2D6、シトクロムP450 3A4、シトクロムP450レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達−1、サイトカインシグナル伝達−3、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンDNAメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4、DDR2遺伝子、デルタ様タンパク質リガンド(3、4など)、デオキシリボヌクレアーゼ、Dickkopf−1リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV、ジスコイジンドメイン受容体(DDR1などのDDR)、DNA結合タンパク質(HU−ベータなど)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、DNAジャイレース、DNAメチルトランスフェラーゼ、DNAポリメラーゼ(アルファなど)、DNAプライマーゼ、dUTPピロホスファターゼ、L−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質4、EGFRチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子1アルファ2、伸長因子2、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン(ET−A、ET−Bなど)、zeste相同体2のエンハンサー(EZH2)、エフリン(EPH)チロシンキナーゼ(Epha3、Ephb4など)、エフリンB2リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体(EGFR)、上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子(EpCAM)、Erb−b2(v−erb−b2トリ赤芽球性白血病ウイルスのがん遺伝子相同体2)チロシンキナーゼ受容体、Erb−b3チロシンキナーゼ受容体、Erb−b4チロシンキナーゼ受容体、E−セレクチン、エストラジオール17ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体(アルファ、ベータなど)、エストロゲン関連受容体、真核細胞翻訳開始因子5A(EIF5A)遺伝子、エキスポーチン1、細胞外シグナル関連キナーゼ(1、2など)、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、因子(Xa、VIIaなど)、ファルネソイドx受容体(FXR)、Fasリガンド、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、FGF−2リガンド、FGF−5リガンド、線維芽細胞成長因子(FGF1、FGF2、FGF4などのFGF)、フィブロネクチン、Fms関連チロシンキナーゼ3(Flt3)、接着斑キナーゼ(FAK2などのFAK)、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原1(FOLH1)、葉酸受容体(アルファなど)、葉酸塩、葉酸輸送体1、FYNチロシンキナーゼ、ペア型塩基性アミノ酸開裂酵素(FURIN)、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−3、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導TNFR関連タンパク質GITR受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミナーゼ、グルタチオンS−トランスフェラーゼP、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(3−ベータなどのGSK)、グリピカン3(GPC3)、ゴナドトロピン放出ホルモン(GNRH)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)リガンド、成長因子受容体結合タンパク質2(GRB2)、Grp78(78kDaグルコース制御タンパク質)カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンgroEL2遺伝子、熱ショックタンパク質(27、70、90アルファ、ベータなど)、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、HERV−H LTR関連タンパク質2、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンH2受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(DOT1L)、ヒストンデアセチラーゼ(1、2、3、6、10、11などのHDAC)、ヒストンH1、ヒストンH3、HLAクラスI抗原(A−2アルファ)、HLAクラスII抗原、ホメオボックスタンパク質NANOG、HSPB1遺伝子、ヒト白血球抗原(HLA)、ヒトパピローマウイルス(E6、E7など)タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−1アルファ、インプリント母性発現転写物(Imprinted Maternally Expressed Transcript)(H19)遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)、チロシン−タンパク質キナーゼHCK、IカッパBキナーゼ(IKKbeなどのIKK)、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−12、IL−12遺伝子、IL−15、IL−17、IL−2遺伝子、IL−2受容体アルファサブユニット、IL−2、IL−3受容体、IL−4、IL−6、IL−7、IL−8、免疫グロブリン(G、G1、G2、K、Mなど)、免疫グロブリンFc受容体、免疫グロブリンガンマFc受容体(I、III、IIIAなど)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1などのIDO)、インドールアミンピロール2,3−ジオキシゲナーゼ1阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子(1、2など)、インテグリンアルファ−4/ベータ−1、インテグリンアルファ−4/ベータ−7、インテグリンアルファ−5/ベータ−1、インテグリンアルファ−V/ベータ−3、インテグリンアルファ−V/ベータ−5、インテグリンアルファ−V/ベータ−6、細胞間接着分子1(ICAM−1)、インターフェロン(アルファ、アルファ2、ベータ、ガンマなど)、黒色腫にないインターフェロン誘導性タンパク質2(AIM2)、インターフェロンI型受容体、インターロイキン1リガンド、インターロイキン13受容体アルファ2、インターロイキン2リガンド、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)、インターロイキン−2、インターロイキン−29リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH1、IDH2など)、ヤヌスキナーゼ(JAK1、JAK2などのJAK)、Jun N末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ3(KLK3)遺伝子、キラー細胞Ig様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、キネシン様タンパク質KIF11、カーステンラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体(KRAS)遺伝子、キスペプチン(KiSS−1)受容体、KIT遺伝子、v−kitハーディ・ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体(KIT)チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−14デメチラーゼ、LDL受容体関連タンパク質−1、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、リステリオリシン、L−セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG−3)、リンパ球抗原75、リンパ球機能抗原−3受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リンホタクチン、Lyn(Lck/Yes新型(novel))チロシンキナーゼ、リシンデメチラーゼ(KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/Dなど)、リゾホスファチデート−1受容体、リソソーム結合膜タンパク質ファミリー(LAMP)遺伝子、リシルオキシダーゼ相同体2、リシルオキシダーゼタンパク質(LOX)、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL2などのLOXL)、造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)、肝細胞増殖因子受容体(MET)遺伝
子、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、MAPK活性化タンパク質キナーゼ(MK2など)、Mas関連G−タンパク質共役型受容体、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP2、MMP9などのMMP)、Mcl−1分化タンパク質、Mdm2 p53結合タンパク質、Mdm4タンパク質、メラン−A(MART−1)黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Pmel 17、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、黒色腫関連抗原(1、2、3、6など)、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、METチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原1)、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアシルCoAチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK1、MEK2などのMEK)、mTOR(ラパマイシンの標的タンパク質(セリン/トレオニンキナーゼ)、mTOR複合体(1、2など)、ムチン(1、5A、16など)、mut T相同体(MTH1などのMTH)、Mycがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体C、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン2、NFカッパB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素シンターゼ、NK細胞受容体、NK3受容体、NKG2 A B活性化NK受容体、ノルアドレナリン輸送体、ノッチ(ノッチ−2受容体、ノッチ−3受容体など)、核内赤血球2関連因子2、核内因子(NF)カッパB、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ(NPM−ALK)、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、2,5−オリゴアデニル酸シンセターゼ、O−メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体(デルタなど)、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体NR4A1、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、OX−40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4TNFRSF4またはCD134)受容体、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38MAPキナーゼ、p53腫瘍抑制因子タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(アルファ、デルタ、ガンマなどのPPAR)、P−糖タンパク質(1など)、ホスファターゼおよびテンシン相同体(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド−3キナーゼ(アルファ、デルタ、ガンマなどのPI3K)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、多剤耐性輸送体(Pleiotropic drug resistance transporter)、プレキシンB1、PLK1遺伝子、ポロ様キナーゼ(PLK)、ポロ様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP1、2および3などのPARP)、黒色腫において選択的に発現される抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、推定転写因子PML(Probable transcription factor PML)、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死1(PD−1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD−L1)、プロサポシン(PSAP)遺伝子、プロスタノイド受容体(EP4)、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質E7、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ(A、B、CなどのPK)、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、がん原遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(PIM−1、PIM−2、PIM−3などのPIM)、P−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル7(P2X7)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5−アルファ−レダクターゼ、Rafタンパク質キナーゼ(1、Bなど)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、Ras GTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体(ガンマなど)、レチノイドX受容体、Rheb(脳内で濃縮されるRas相同体)GTPアーゼ、Rho(Ras相同体)関連タンパク質キナーゼ2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ(M2サブユニットなど)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(I、IIなど)、Ron(ナンテ由来の受容体(Recepteur d’Origine Nantais))チロシンキナーゼ、ROS1(ROSがん原遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、ガンマ−セクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、筋小胞体/小胞体カルシウム(Sarco endoplasmic calcium)ATPアーゼ、カスパーゼの第2のミトコンドリア由来活性化因子(SMAC)タンパク質、分泌性frizzled関連タンパク質−2、セマフォリン−4D、セリンプロテアーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(TBK1などのTBK)、シグナル伝達および転写(STAT−1、STAT−3、STAT−5などのSTAT)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原(STEAP)遺伝子、SLサイトカインリガンド、スムーズンド(SMO)受容体、ナトリウム/ヨウ素共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体2B、ソマトスタチン受容体(1、2、3、4、5など)、ソニックヘッジホッグタンパク質、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(1、2など)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来因子1リガンド、SUMO(低分子ユビキチン様修飾因子)、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン−1、シヌクレインアルファ、T細胞表面糖タンパク質CD28、tank−結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニットB(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質ゼータ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM−3)、T−細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テネイシン、TGFベータ2リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チミジル酸シンターゼ、サイモシン(アルファ1など)、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連デスドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、トール様受容体(1−13などのTLR)、トポイソメラーゼ(I、II、IIIなど)、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスホーミング成長因子(ベータなどのTGF)キナーゼ、トランスホーミング成長因子TGF−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop−2カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜(trophoblast)糖タンパク質(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)受容体(TrkA、TrkB、TrkCなど)、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子(アルファ、ベータなどのTNF)、腫瘍壊死因子13C受容体、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制因子候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびEGF様ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE)受容体、チロシンタンパク質キナーゼABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ−14、ユビキチン−複合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、T細胞活性化のV−ドメインIg抑制因子(VISTA)、VEGF−1受容体、VEGF−2受容体、VEGF−3受容体、VEGF−A、VEGF−B、ビメンチン、ビタミンD3受容体、がん原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼYes、Wee−1タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、アポトーシスタンパク質のX連鎖性阻害剤、亜鉛フィンガータンパク質転写因子またはその任意の組合せが含まれる。
作用機序
本明細書に記載されている化合物は、例えばそれらの作用機序によって以下の群:
− 代謝拮抗剤/抗がん剤、例えばピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、CPX−351(リポソームシタラビン、ダウノルビシン)およびTAS−118;
− プリン類似体、葉酸アンタゴニスト(プララトレキセートなど)および関連阻害剤;
− 天然産物、例えばビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)および微小管崩壊剤、例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)を含む抗増殖剤/抗有糸分裂剤;
− DNA損傷剤、例えばアクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド;
− DNA低メチル化剤、例えばグアデシタビン(guadecitabine)(SGI−110);
− 抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン);
− L−アスパラギンを全身的に代謝しそれらの自身のアスパラギンを合成する能力をもたない細胞を取り除く酵素、例えばL−アスパラギナーゼ;
− 抗血小板剤;
− Bcl−2を標的とするDNAiオリゴヌクレオチド、例えばPNT2258;
− 潜在性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化させる薬剤、例えばパノビノスタットおよびロミデプシン;
− アスパラギナーゼ刺激因子、例えばクリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標))およびGRASPA(ERY−001、ERY−ASP);
− 汎−Trk、ROS1およびALK阻害剤、例えばエントレクチニブ(entrectinib);
− 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、例えばアレクチニブ;
− 抗増殖剤/抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)および類似体、ストレプトゾシンおよびトリアゼン(ダカルバジン);
− 抗増殖剤/抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体(メトトレキセート);
− 白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチン(oxiloplatinim)およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド;
− ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
− 抗凝固剤、例えばヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤;
− 血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル;
− 抗遊走剤(antimigratory agent);
− 抗分泌剤(ブレフェルジン(breveldin));
− 免疫抑制剤、例えばタクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノール酸塩;
− 成長因子阻害剤および血管内皮成長因子阻害剤;
− 線維芽細胞成長因子阻害剤、例えばFPA14;
− アンジオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素供与体;
− アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばAEG35156;
− DNA干渉オリゴヌクレオチド、例えばPNT2258、AZD−9150;
− 抗ANG−2抗体、例えばMEDI3617およびLY3127804;
− 抗MET/EGFR抗体、例えばLY3164530;
− 抗EFGR抗体、例えばABT−414;
− 抗CSF1R抗体、例えばエマクツズマブ(emactuzumab)、LY3022855、AMG−820;
− 抗CD40抗体、例えばRG7876;
− 抗エンドグリン抗体、例えばTRC105;
− 抗CD45抗体、例えば131I−BC8(lomab−B);
− 抗HER3抗体、例えばLJM716;
− 抗HER2抗体、例えばマルゲツキシマブ(margetuximab)、MEDI4276;
− 抗HLA−DR抗体、例えばIMMU−114;
− 抗IL−3抗体、例えばJNJ−56022473;
− 抗OX40抗体、例えばMEDI6469、MEDI6383、MEDI0562、MOXR0916、PF−04518600、RG−7888、GSK−3174998;
− 抗EphA3抗体、例えばKB−004;
− 抗CD20抗体、例えばオビヌツズマブ;
− 抗CD20/CD3抗体、例えばRG7828;
− 抗CD37抗体、例えばAGS67E;
− 抗ENPP3抗体、例えばAGS−16C3F;
− 抗FGFR−3抗体、例えばLY3076226;
− 抗葉酸受容体アルファ抗体、例えばIMGN853;
− MCL−1阻害剤、例えばAMG−176;
− 抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD−1)抗体、例えばニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS−936558、MDX−1106)、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK−3477、SCH−900475、ランブロリズマブ、CAS登録番号1374853−91−4)、ピディリズマブ、BGB−A317および抗プログラム死リガンド1(抗PD−L1)抗体、例えばBMS−936559、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ(MSB0010718C)、MEDI0680およびMDX1105−01;
− PD−L1/VISTAアンタゴニスト、例えばCA−170;
− ATM(毛細血管拡張性運動失調症)阻害剤、例えばAZD0156;
− ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)阻害剤、例えばビラブレシブデヒドレート(birabresib dehydrate)、FT−1101、PLX−51107、CPI−0610;
− CHK1阻害剤、例えばGDC−0575、LY2606368;
− CXCR4アンタゴニスト、例えばBL−8040、LY2510924、ブリキサフォル(burixafor)(TG−0054)、X4P−002;
− EXH2阻害剤、例えばGSK2816126;
− HER2阻害剤、例えばネラチニブ、ツカチニブ(tucatinib)(ONT−380);
− KDM1阻害剤、例えばORY−1001、IMG−7289、INCB−59872、GSK−2879552;
− CXCR2アンタゴニスト、例えばAZD−5069;
− GM−CSF抗体、例えばレンジルマブ(lenzilumab);
− 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(SERD)、例えばフルベストラント(Faslodex(登録商標))、RG6046、RG6047およびAZD9496;
− トランスホーミング成長因子−ベータ(TGF−ベータ)キナーゼアンタゴニスト、例えばガルニサーチブ(galunisertib);
− 二重特異性抗体、例えばMM−141(IGF−1/ErbB3)、MM−111(Erb2/Erb3)、JNJ−64052781(CD19/CD3);
− 変異体選択的EGFR阻害剤、例えばPF−06747775、EGF816、ASP8273、ACEA−0010、BI−1482694;
− 抗GITR(グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質)抗体、例えばMEDI1873;
− アデノシンA2A受容体アンタゴニスト、例えばCPI−444;
− アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)阻害剤、例えばCPI−613;
− XPO1阻害剤、例えばセリネクサー(KPT−330);
− イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害剤、例えばエナシデニブ(AG−221);
− IDH1阻害剤、例えばAG−120およびAG−881(IDH1およびIDH2);
− インターロイキン−3受容体(IL−3R)モジュレーター、例えばSL−401;
− アルギニンデイミナーゼ刺激因子、例えばペガルギミナーゼ(pegargiminase)(ADI−PEG−20);
− 抗体−薬物コンジュゲート、例えばMLN0264(抗GCC、グアニリルシクラーゼC)、T−DM1(トラスツズマブエムタンシン、Kadcycla)、ミラツズマブ−ドキソルビシン(hCD74−DOX)、ブレンツキシマブベドチン、DCDT2980S、ポラツズマブベドチン、SGN−CD70A、SGN−CD19A、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、サシツズマブゴビテカン(isactuzumab govitecan)、エンフォルツマブベドチン(ASG−22ME)、ASG−15ME;
− クローディン−18阻害剤、例えばクラウジキシマブ(claudiximab);
− β−カテニン阻害剤、例えばCWP−291;
− CD73アンタゴニスト、例えばMEDI−9447;
− c−PIM阻害剤、例えばPIM447;
− BRAF阻害剤、例えばダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ(encorafenib)(LGX818);
− スフィンゴシンキナーゼ−2(SK2)阻害剤、例えばYeliva(登録商標)(ABC294640);
− 細胞周期阻害剤、例えばセルメチニブ(MEK1/2)およびサパシタビン(sapacitabine);
− AKT阻害剤、例えばMK−2206、イパタセルチブ(ipatasertib)、アフレセルチブ(afuresertib)およびAZD5363;
− 抗CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4)阻害剤、例えばトレメリムマブ;
− c−MET阻害剤、例えばAMG−337、サボリチニブ(savolitinib)、チバンチニブ(ARQ−197)、カプマチニブ(capmatinib)およびテポチニブ(tepotinib);
− 汎−RAF阻害剤、例えばLY3009120;
− Raf/MEK阻害剤、例えばRG7304;
− CSF1R/KITおよびFLT3阻害剤、例えばペキシダルチニブ(pexidartinib)(PLX3397);
− キナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ;
− Eセレクチンアンタゴニスト、例えばGMI−1271;
− 分化誘導物質、例えばトレチノイン;
− 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばオシメルチニブ(AZD−9291);
− トポイソメラーゼ阻害剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソームイリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150;
− コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン;
− 成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
− ヌクレオシド類似体、例えばDFP−10917;
− Axl阻害剤、例えばBGB−324;
− BET阻害剤、例えばINCB−054329、TEN−010および米国特許第9,458,145号中の化合物;
− PARP阻害剤、例えばオラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ;
− プロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標));
− グルタミナーゼ阻害剤、例えばCB−839;
− ワクチン、例えばペプチドワクチンTG−01(RAS)、細菌ベクターワクチン、例えばCRS−207/GVAX、自己Gp96ワクチン、樹状細胞ワクチン、Oncoquest−Lワクチン、DPX−Survivac、ProstAtak、DCVAC、ADXS31−142およびロカプルデンセル(rocapuldencel)−T(AGS−003)、腫瘍溶解性ワクチンタリモジーン・ラハーパレプベック;
− 抗がん幹細胞、例えばデミシズマブ(抗DLL4、デルタ様リガンド4、ノッチ経路)、ナパブカシン(BBI−608);
− スムーズンド(SMO)受容体阻害剤、例えばOdomzo(登録商標)(ソニデギブ、以前はLDE−225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC−0449)、BMS−833923、グラスデギブ(PF−04449913)、LY2940680およびイトラコナゾール;
− インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2aバイオシミラー(Biogenomics)、ロペグインターフェロン(ropeginterferon)アルファ−2b(AOP−2014、P−1101、PEG IFNアルファ−2b)、Multiferon(Alfanative、Viragen)、インターフェロンアルファ1b、Roferon−A(Canferon、Ro−25−3036)、インターフェロンアルファ−2a後発生物製剤(follow−on biologic)(Biosidus)(Inmutag、Inter2A)、インターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Biosidus−Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology−Kaferon)、Alfaferone、ペグ化インターフェロンアルファ−1b、ペグインターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Amega)、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−1b、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−2a、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−2b、ベルツズマブ−IFNアルファ2bコンジュゲート、Dynavax(SD−101)およびインターフェロンアルファ−n1(Humoferon、SM−10500、Sumiferon);
− インターフェロンガンマリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンガンマ(OH−6000、Ogamma100);
− IL−6受容体モジュレーター、例えばトシリズマブ、シルツキシマブ、AS−101(CB−06−02、IVX−Q−101);
− テロメラーゼモジュレーター、例えばテルトモチド(tertomotide)(GV−1001、HR−2802、Riavax)およびイメテルスタット(GRN−163、JNJ−63935937);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド(CCRG−81045)、デシタビン、グアデシタビン(S−110、SGI−110)、KRX−0402およびアザシチジン;
− DNAジャイレース阻害剤、例えばピクサントロンおよびソブゾキサン;
− Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤、例えばABT−263、ベネトクラクス(ABT−199)、ABT−737およびAT−101;
− ノッチ阻害剤、例えばLY3039478、タレクスツマブ(tarextumab)(抗ノッチ2/3)、BMS−906024;
− 抗ミオスタチン阻害剤、例えばランドグロズマブ(landogrozumab);
− ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えばPEGPH−20;
− Wnt経路阻害剤、例えばSM−04755、PRI−724;
− ガンマ−セクレターゼ阻害剤、例えばPF−03084014;
− Grb−2(成長因子受容体結合タンパク質−2)阻害剤、例えばBP1001;
− TRAIL経路誘導化合物、例えばONC201;
− 接着斑キナーゼ阻害剤、例えばVS−4718、デファクチニブ(defactinib);
− ヘッジホッグ阻害剤、例えばサリデギブ(saridegib)、ソニデギブ(LDE225)、グラスデギブおよびビスモデギブ;
− オーロラキナーゼ阻害剤、例えばアリセルチブ(MLN−8237)およびAZD−2811;
− HSPB1モジュレーター(熱ショックタンパク質27、HSP27)、例えばブリブジン、アパトルセン(apatorsen);
− ATR阻害剤、例えばAZD6738およびVX−970;
− mTOR阻害剤、例えばサパニセルチブ(sapanisertib)およびビスツセルチブ(vistusertib)(AZD2014);
− Hsp90阻害剤、例えばAUY922、オナレスピブ(onalespib)(AT13387);
− マウス二重微小染色体(murine double minute)(mdm2)がん遺伝子阻害剤、例えばDS−3032b、RG7775、AMG−232およびイダサヌツリン(idasanutlin)(RG7388);
− CD137アゴニスト、例えばウレルマブ;
− 抗KIRモノクローナル抗体、例えばリリルマブ(lirilumab)(IPH−2102);
− 抗原CD19阻害剤、例えばMOR208、MEDI−551、AFM−11、イネビリズマブ(inebilizumab);
− CD44バインダー、例えばA6;
− CYP17阻害剤、例えばセビテロネル(seviteronel)(VT−464)、ASN−001、ODM−204;
− RXRアゴニスト、例えばIRX4204;
− ヘッジホッグ/スムーズンド(hh/Smo)アンタゴニスト、例えばタラデギブ(taladegib);
− 補体C3モジュレーター、例えばImprime PGG;
− IL−15アゴニスト、例えばALT−803
− EZH2(zeste相同体2のエンハンサー)阻害剤、例えばタゼメトスタット(tazemetostat)、CPI−1205、GSK−2816126;
− 腫瘍溶解性ウイルス、例えばペラレオレプ(pelareorep);
− DOT1L(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えばピノメトスタット(EPZ−5676);
− 毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化因子;
− DNAプラスミド、例えばBC−819
− PLK1、2および3のPLK阻害剤、例えばボラセルチブ(PLK1);
− WEE1阻害剤、例えばAZD1775;
− MET阻害剤、例えばメレスチニブ(merestinib);
− Rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えばAT13148;
− ERK阻害剤、例えばGDC−0994;
− IAP阻害剤、例えばASTX660;
− RNAポリメラーゼII阻害剤、例えばルルビネクテジン(lurbinectedin)(PM−1183);
− チューブリン阻害剤、例えばPM−184;
− トール様受容体4(TL4)アゴニスト、例えばG100およびPEPA−10;
− 伸長因子1アルファ2阻害剤、例えばプリチデプシン(plitidepsin)
に分類できる1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
本明細書に記載されている化合物は、例えばそれらの作用機序によって以下の群:
− 代謝拮抗剤/抗がん剤、例えばピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、CPX−351(リポソームシタラビン、ダウノルビシン)およびTAS−118;
− プリン類似体、葉酸アンタゴニスト(プララトレキセートなど)および関連阻害剤;
− 天然産物、例えばビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)および微小管崩壊剤、例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)を含む抗増殖剤/抗有糸分裂剤;
− DNA損傷剤、例えばアクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド;
− DNA低メチル化剤、例えばグアデシタビン(guadecitabine)(SGI−110);
− 抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン);
− L−アスパラギンを全身的に代謝しそれらの自身のアスパラギンを合成する能力をもたない細胞を取り除く酵素、例えばL−アスパラギナーゼ;
− 抗血小板剤;
− Bcl−2を標的とするDNAiオリゴヌクレオチド、例えばPNT2258;
− 潜在性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化させる薬剤、例えばパノビノスタットおよびロミデプシン;
− アスパラギナーゼ刺激因子、例えばクリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標))およびGRASPA(ERY−001、ERY−ASP);
− 汎−Trk、ROS1およびALK阻害剤、例えばエントレクチニブ(entrectinib);
− 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、例えばアレクチニブ;
− 抗増殖剤/抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)および類似体、ストレプトゾシンおよびトリアゼン(ダカルバジン);
− 抗増殖剤/抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体(メトトレキセート);
− 白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチン(oxiloplatinim)およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド;
− ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
− 抗凝固剤、例えばヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤;
− 血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル;
− 抗遊走剤(antimigratory agent);
− 抗分泌剤(ブレフェルジン(breveldin));
− 免疫抑制剤、例えばタクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノール酸塩;
− 成長因子阻害剤および血管内皮成長因子阻害剤;
− 線維芽細胞成長因子阻害剤、例えばFPA14;
− アンジオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素供与体;
− アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばAEG35156;
− DNA干渉オリゴヌクレオチド、例えばPNT2258、AZD−9150;
− 抗ANG−2抗体、例えばMEDI3617およびLY3127804;
− 抗MET/EGFR抗体、例えばLY3164530;
− 抗EFGR抗体、例えばABT−414;
− 抗CSF1R抗体、例えばエマクツズマブ(emactuzumab)、LY3022855、AMG−820;
− 抗CD40抗体、例えばRG7876;
− 抗エンドグリン抗体、例えばTRC105;
− 抗CD45抗体、例えば131I−BC8(lomab−B);
− 抗HER3抗体、例えばLJM716;
− 抗HER2抗体、例えばマルゲツキシマブ(margetuximab)、MEDI4276;
− 抗HLA−DR抗体、例えばIMMU−114;
− 抗IL−3抗体、例えばJNJ−56022473;
− 抗OX40抗体、例えばMEDI6469、MEDI6383、MEDI0562、MOXR0916、PF−04518600、RG−7888、GSK−3174998;
− 抗EphA3抗体、例えばKB−004;
− 抗CD20抗体、例えばオビヌツズマブ;
− 抗CD20/CD3抗体、例えばRG7828;
− 抗CD37抗体、例えばAGS67E;
− 抗ENPP3抗体、例えばAGS−16C3F;
− 抗FGFR−3抗体、例えばLY3076226;
− 抗葉酸受容体アルファ抗体、例えばIMGN853;
− MCL−1阻害剤、例えばAMG−176;
− 抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD−1)抗体、例えばニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS−936558、MDX−1106)、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK−3477、SCH−900475、ランブロリズマブ、CAS登録番号1374853−91−4)、ピディリズマブ、BGB−A317および抗プログラム死リガンド1(抗PD−L1)抗体、例えばBMS−936559、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ(MSB0010718C)、MEDI0680およびMDX1105−01;
− PD−L1/VISTAアンタゴニスト、例えばCA−170;
− ATM(毛細血管拡張性運動失調症)阻害剤、例えばAZD0156;
− ブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)阻害剤、例えばビラブレシブデヒドレート(birabresib dehydrate)、FT−1101、PLX−51107、CPI−0610;
− CHK1阻害剤、例えばGDC−0575、LY2606368;
− CXCR4アンタゴニスト、例えばBL−8040、LY2510924、ブリキサフォル(burixafor)(TG−0054)、X4P−002;
− EXH2阻害剤、例えばGSK2816126;
− HER2阻害剤、例えばネラチニブ、ツカチニブ(tucatinib)(ONT−380);
− KDM1阻害剤、例えばORY−1001、IMG−7289、INCB−59872、GSK−2879552;
− CXCR2アンタゴニスト、例えばAZD−5069;
− GM−CSF抗体、例えばレンジルマブ(lenzilumab);
− 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(SERD)、例えばフルベストラント(Faslodex(登録商標))、RG6046、RG6047およびAZD9496;
− トランスホーミング成長因子−ベータ(TGF−ベータ)キナーゼアンタゴニスト、例えばガルニサーチブ(galunisertib);
− 二重特異性抗体、例えばMM−141(IGF−1/ErbB3)、MM−111(Erb2/Erb3)、JNJ−64052781(CD19/CD3);
− 変異体選択的EGFR阻害剤、例えばPF−06747775、EGF816、ASP8273、ACEA−0010、BI−1482694;
− 抗GITR(グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質)抗体、例えばMEDI1873;
− アデノシンA2A受容体アンタゴニスト、例えばCPI−444;
− アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)阻害剤、例えばCPI−613;
− XPO1阻害剤、例えばセリネクサー(KPT−330);
− イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害剤、例えばエナシデニブ(AG−221);
− IDH1阻害剤、例えばAG−120およびAG−881(IDH1およびIDH2);
− インターロイキン−3受容体(IL−3R)モジュレーター、例えばSL−401;
− アルギニンデイミナーゼ刺激因子、例えばペガルギミナーゼ(pegargiminase)(ADI−PEG−20);
− 抗体−薬物コンジュゲート、例えばMLN0264(抗GCC、グアニリルシクラーゼC)、T−DM1(トラスツズマブエムタンシン、Kadcycla)、ミラツズマブ−ドキソルビシン(hCD74−DOX)、ブレンツキシマブベドチン、DCDT2980S、ポラツズマブベドチン、SGN−CD70A、SGN−CD19A、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、サシツズマブゴビテカン(isactuzumab govitecan)、エンフォルツマブベドチン(ASG−22ME)、ASG−15ME;
− クローディン−18阻害剤、例えばクラウジキシマブ(claudiximab);
− β−カテニン阻害剤、例えばCWP−291;
− CD73アンタゴニスト、例えばMEDI−9447;
− c−PIM阻害剤、例えばPIM447;
− BRAF阻害剤、例えばダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ(encorafenib)(LGX818);
− スフィンゴシンキナーゼ−2(SK2)阻害剤、例えばYeliva(登録商標)(ABC294640);
− 細胞周期阻害剤、例えばセルメチニブ(MEK1/2)およびサパシタビン(sapacitabine);
− AKT阻害剤、例えばMK−2206、イパタセルチブ(ipatasertib)、アフレセルチブ(afuresertib)およびAZD5363;
− 抗CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4)阻害剤、例えばトレメリムマブ;
− c−MET阻害剤、例えばAMG−337、サボリチニブ(savolitinib)、チバンチニブ(ARQ−197)、カプマチニブ(capmatinib)およびテポチニブ(tepotinib);
− 汎−RAF阻害剤、例えばLY3009120;
− Raf/MEK阻害剤、例えばRG7304;
− CSF1R/KITおよびFLT3阻害剤、例えばペキシダルチニブ(pexidartinib)(PLX3397);
− キナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ;
− Eセレクチンアンタゴニスト、例えばGMI−1271;
− 分化誘導物質、例えばトレチノイン;
− 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばオシメルチニブ(AZD−9291);
− トポイソメラーゼ阻害剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソームイリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150;
− コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン;
− 成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
− ヌクレオシド類似体、例えばDFP−10917;
− Axl阻害剤、例えばBGB−324;
− BET阻害剤、例えばINCB−054329、TEN−010および米国特許第9,458,145号中の化合物;
− PARP阻害剤、例えばオラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ;
− プロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標));
− グルタミナーゼ阻害剤、例えばCB−839;
− ワクチン、例えばペプチドワクチンTG−01(RAS)、細菌ベクターワクチン、例えばCRS−207/GVAX、自己Gp96ワクチン、樹状細胞ワクチン、Oncoquest−Lワクチン、DPX−Survivac、ProstAtak、DCVAC、ADXS31−142およびロカプルデンセル(rocapuldencel)−T(AGS−003)、腫瘍溶解性ワクチンタリモジーン・ラハーパレプベック;
− 抗がん幹細胞、例えばデミシズマブ(抗DLL4、デルタ様リガンド4、ノッチ経路)、ナパブカシン(BBI−608);
− スムーズンド(SMO)受容体阻害剤、例えばOdomzo(登録商標)(ソニデギブ、以前はLDE−225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC−0449)、BMS−833923、グラスデギブ(PF−04449913)、LY2940680およびイトラコナゾール;
− インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2aバイオシミラー(Biogenomics)、ロペグインターフェロン(ropeginterferon)アルファ−2b(AOP−2014、P−1101、PEG IFNアルファ−2b)、Multiferon(Alfanative、Viragen)、インターフェロンアルファ1b、Roferon−A(Canferon、Ro−25−3036)、インターフェロンアルファ−2a後発生物製剤(follow−on biologic)(Biosidus)(Inmutag、Inter2A)、インターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Biosidus−Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology−Kaferon)、Alfaferone、ペグ化インターフェロンアルファ−1b、ペグインターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Amega)、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−1b、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−2a、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−2b、ベルツズマブ−IFNアルファ2bコンジュゲート、Dynavax(SD−101)およびインターフェロンアルファ−n1(Humoferon、SM−10500、Sumiferon);
− インターフェロンガンマリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンガンマ(OH−6000、Ogamma100);
− IL−6受容体モジュレーター、例えばトシリズマブ、シルツキシマブ、AS−101(CB−06−02、IVX−Q−101);
− テロメラーゼモジュレーター、例えばテルトモチド(tertomotide)(GV−1001、HR−2802、Riavax)およびイメテルスタット(GRN−163、JNJ−63935937);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド(CCRG−81045)、デシタビン、グアデシタビン(S−110、SGI−110)、KRX−0402およびアザシチジン;
− DNAジャイレース阻害剤、例えばピクサントロンおよびソブゾキサン;
− Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤、例えばABT−263、ベネトクラクス(ABT−199)、ABT−737およびAT−101;
− ノッチ阻害剤、例えばLY3039478、タレクスツマブ(tarextumab)(抗ノッチ2/3)、BMS−906024;
− 抗ミオスタチン阻害剤、例えばランドグロズマブ(landogrozumab);
− ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えばPEGPH−20;
− Wnt経路阻害剤、例えばSM−04755、PRI−724;
− ガンマ−セクレターゼ阻害剤、例えばPF−03084014;
− Grb−2(成長因子受容体結合タンパク質−2)阻害剤、例えばBP1001;
− TRAIL経路誘導化合物、例えばONC201;
− 接着斑キナーゼ阻害剤、例えばVS−4718、デファクチニブ(defactinib);
− ヘッジホッグ阻害剤、例えばサリデギブ(saridegib)、ソニデギブ(LDE225)、グラスデギブおよびビスモデギブ;
− オーロラキナーゼ阻害剤、例えばアリセルチブ(MLN−8237)およびAZD−2811;
− HSPB1モジュレーター(熱ショックタンパク質27、HSP27)、例えばブリブジン、アパトルセン(apatorsen);
− ATR阻害剤、例えばAZD6738およびVX−970;
− mTOR阻害剤、例えばサパニセルチブ(sapanisertib)およびビスツセルチブ(vistusertib)(AZD2014);
− Hsp90阻害剤、例えばAUY922、オナレスピブ(onalespib)(AT13387);
− マウス二重微小染色体(murine double minute)(mdm2)がん遺伝子阻害剤、例えばDS−3032b、RG7775、AMG−232およびイダサヌツリン(idasanutlin)(RG7388);
− CD137アゴニスト、例えばウレルマブ;
− 抗KIRモノクローナル抗体、例えばリリルマブ(lirilumab)(IPH−2102);
− 抗原CD19阻害剤、例えばMOR208、MEDI−551、AFM−11、イネビリズマブ(inebilizumab);
− CD44バインダー、例えばA6;
− CYP17阻害剤、例えばセビテロネル(seviteronel)(VT−464)、ASN−001、ODM−204;
− RXRアゴニスト、例えばIRX4204;
− ヘッジホッグ/スムーズンド(hh/Smo)アンタゴニスト、例えばタラデギブ(taladegib);
− 補体C3モジュレーター、例えばImprime PGG;
− IL−15アゴニスト、例えばALT−803
− EZH2(zeste相同体2のエンハンサー)阻害剤、例えばタゼメトスタット(tazemetostat)、CPI−1205、GSK−2816126;
− 腫瘍溶解性ウイルス、例えばペラレオレプ(pelareorep);
− DOT1L(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えばピノメトスタット(EPZ−5676);
− 毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化因子;
− DNAプラスミド、例えばBC−819
− PLK1、2および3のPLK阻害剤、例えばボラセルチブ(PLK1);
− WEE1阻害剤、例えばAZD1775;
− MET阻害剤、例えばメレスチニブ(merestinib);
− Rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えばAT13148;
− ERK阻害剤、例えばGDC−0994;
− IAP阻害剤、例えばASTX660;
− RNAポリメラーゼII阻害剤、例えばルルビネクテジン(lurbinectedin)(PM−1183);
− チューブリン阻害剤、例えばPM−184;
− トール様受容体4(TL4)アゴニスト、例えばG100およびPEPA−10;
− 伸長因子1アルファ2阻害剤、例えばプリチデプシン(plitidepsin)
に分類できる1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
部類(class)
本明細書に記載されている化合物は、例えば以下の群の1つの化合物および/または分子の部類に属することができる1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る:
− アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK)阻害剤:ASK阻害剤はASK1阻害剤を含む。ASK1阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されているものが含まれる。
− ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤:BTK阻害剤の例には、これらに限定されないが、(S)−6−アミノ−9−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン、アカラブルチニブ(acalabrutinib)(ACP−196)、BGB−3111、HM71224、イブルチニブ、M−2951、チラブルチニブ(tirabrutinib)(ONO−4059)、PRN−1008、スペブルチニブ(spebrutinib)(CC−292)、TAK−020が含まれる。
− 表面抗原分類47(CD47)阻害剤:CD47阻害剤の例には、これらに限定されないが、抗CD47mAb(Vx−1004)、抗ヒトCD47mAb(CNTO−7108)、CC−90002、CC−90002−ST−001、ヒト化抗CD47抗体(Hu5F9−G4)、NI−1701、NI−1801、RCT−1938およびTTI−621が含まれる。
− サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤:CDK阻害剤には、CDK1、2、3、4、6および9の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ(alvocidib)(HMR−1275、フラボピリドール)、AT−7519、FLX−925、LEE001、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクサー、UCN−01およびTG−02が含まれる。
− ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤:DDR阻害剤には、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が含まれる。DDR阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2014/047624(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2009−0142345号(武田薬品工業)、米国特許出願公開第2011−0287011号(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(中外製薬)およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されているものが含まれる。
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤:HDAC阻害剤の例には、これらに限定されないが、アベキシノスタット、ACY−241、AR−42、BEBT−908、ベリノスタット、CKD−581、CS−055(HBI−8000)、CUDC−907、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット(JNJ−26481585)、レスミノスタット、リコリノスタット、SHP−141、バルプロ酸(VAL−001)、ボリノスタットが含まれる。
− インドールアミン−ピロール−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤:IDO1阻害剤の例には、これらに限定されないが、BLV−0801、エパカドスタット、F−001287、GBV−1012、GBV−1028、GDC−0919、インドキシモド(indoximod)、NKTR−218、NLG−919ベースのワクチン、PF−06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN−35837)、レスミノスタット、SBLK−200802およびshIDO−STが含まれる。
− ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤:JAK阻害剤は、JAK1、JAK2および/またはJAK3を阻害する。JAK阻害剤の例には、これらに限定されないが、AT9283、AZD1480、バリシチニブ、BMS−911543、フェドラチニブ(fedratinib)、フィルゴチニブ(filgotinib)(GLPG0634)、ガンドチニブ(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110、レスタウルチニブ、モメロチニブ(momelotinib)(CYT0387)、NS−018、パクリチニブ(pacritinib)(SB1518)、ペフィシチニブ(peficitinib)(ASP015K)、ルキソリチニブ、トファシチニブ(以前はタソシチイブ(tasocitinib))およびXL019が含まれる。
− リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤:LOXL阻害剤には、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4および/またはLOXL5の阻害剤が含まれる。LOXL阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載されている抗体が含まれる。LOXL2阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)およびWO2011/097513(Gilead Biologics)に記載されている抗体が含まれる。
− マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤:MMP阻害剤にはMMP1〜10の阻害剤が含まれる。MMP9阻害剤の例には、これらに限定されないが、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(cipemastat)(Ro32−3555)およびWO2012/027721(Gilead Biologics)に記載されているものが含まれる。
− マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤:MEK阻害剤には、アントロキノノール(antroquinonol)、ビニメチニブ(binimetinib)、コビメチニブ(GDC−0973、XL−518)、MT−144、セルメチニブ(AZD6244)、ソラフェニブ、トラメチニブ(GSK1120212)、ウプロセルチブ(uprosertib)+トラメチニブが含まれる。
− ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤:PI3K阻害剤には、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kαおよび/または汎−PI3Kの阻害剤が含まれる。PI3K阻害剤の例には、これらに限定されないが、ACP−319、AEZA−129、AMG−319、AS252424、AZD8186、BAY10824391、BEZ235、ブパルリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、CH5132799、コパンリシブ(copanlisib)(BAY80−6946)、デュベリシブ、GDC−0941、GDC−0980、GSK2636771、GSK2269557、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、IPI−145、IPI−443、IPI−549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX−866、RG7604、リゴセルチブ、RP5090、タセリシブ(taselisib)、TG100115、TGR−1202、TGX221、WX−037、X−339、X−414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、ワートマニン、ZSTK474、およびWO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)およびWO2014/201409(Gilead Sciences)に記載されている化合物が含まれる。
− 脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤:SYK阻害剤の例には、これらに限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、BAY−61−3606、セルデュラチニブ(cerdulatinib)(PRT−062607)、エントスプレチニブ(entospletinib)、ホスタマチニブ(fostamatinib)(R788)、HMPL−523、NVP−QAB205AA、R112、R343、タマチニブ(tamatinib)(R406)、および米国特許第8450321号(Gilead Connecticut)に記載されているものおよび米国特許出願公開第2015/0175616号に記載されているものが含まれる。
− トール様受容体8(TLR8)阻害剤:TLR8阻害剤の例には、これらに限定されないが、E−6887、IMO−4200、IMO−8400、IMO−9200、MCT−465、MEDI−9197、モトリモド(motolimod)、レシキモド、VTX−1463およびVTX−763が含まれる。
− トール様受容体9(TLR9)阻害剤:TLR9阻害剤の例には、これらに限定されないが、IMO−2055、IMO−2125、レフィトリモド(lefitolimod)、リテニモド(litenimod)、MGN−1601およびPUL−042が含まれる。
− チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI):TKIは、上皮成長因子受容体(EGFR)ならびに線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)および血管内皮成長因子(VEGF)のための受容体を標的とし得る。TKIの例には、これらに限定されないが、アファチニブ、ARQ−087、asp5878、AZD3759、AZD4547、ボスチニブ、ブリガチニブ(brigatinib)、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ(crenolanib)、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、E−6201、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ(ASP−2215)、FP−1039、HM61713、イコチニブ(icotinib)、イマチニブ、KX2−391(Src)、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ODM−203、オシメルチニブ(AZD−9291)、ポナチニブ、ポジオチニブ(poziotinib)、キザルチニブ(quizartinib)、ラドチニブ(radotinib)、ロシレチニブ、スルファチニブ(sulfatinib)(HMPL−012)、スニチニブおよびTH−4000が含まれる。
本明細書に記載されている化合物は、例えば以下の群の1つの化合物および/または分子の部類に属することができる1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る:
− アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK)阻害剤:ASK阻害剤はASK1阻害剤を含む。ASK1阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されているものが含まれる。
− ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤:BTK阻害剤の例には、これらに限定されないが、(S)−6−アミノ−9−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン、アカラブルチニブ(acalabrutinib)(ACP−196)、BGB−3111、HM71224、イブルチニブ、M−2951、チラブルチニブ(tirabrutinib)(ONO−4059)、PRN−1008、スペブルチニブ(spebrutinib)(CC−292)、TAK−020が含まれる。
− 表面抗原分類47(CD47)阻害剤:CD47阻害剤の例には、これらに限定されないが、抗CD47mAb(Vx−1004)、抗ヒトCD47mAb(CNTO−7108)、CC−90002、CC−90002−ST−001、ヒト化抗CD47抗体(Hu5F9−G4)、NI−1701、NI−1801、RCT−1938およびTTI−621が含まれる。
− サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤:CDK阻害剤には、CDK1、2、3、4、6および9の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ(alvocidib)(HMR−1275、フラボピリドール)、AT−7519、FLX−925、LEE001、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクサー、UCN−01およびTG−02が含まれる。
− ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤:DDR阻害剤には、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が含まれる。DDR阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2014/047624(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2009−0142345号(武田薬品工業)、米国特許出願公開第2011−0287011号(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(中外製薬)およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されているものが含まれる。
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤:HDAC阻害剤の例には、これらに限定されないが、アベキシノスタット、ACY−241、AR−42、BEBT−908、ベリノスタット、CKD−581、CS−055(HBI−8000)、CUDC−907、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット(JNJ−26481585)、レスミノスタット、リコリノスタット、SHP−141、バルプロ酸(VAL−001)、ボリノスタットが含まれる。
− インドールアミン−ピロール−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤:IDO1阻害剤の例には、これらに限定されないが、BLV−0801、エパカドスタット、F−001287、GBV−1012、GBV−1028、GDC−0919、インドキシモド(indoximod)、NKTR−218、NLG−919ベースのワクチン、PF−06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN−35837)、レスミノスタット、SBLK−200802およびshIDO−STが含まれる。
− ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤:JAK阻害剤は、JAK1、JAK2および/またはJAK3を阻害する。JAK阻害剤の例には、これらに限定されないが、AT9283、AZD1480、バリシチニブ、BMS−911543、フェドラチニブ(fedratinib)、フィルゴチニブ(filgotinib)(GLPG0634)、ガンドチニブ(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110、レスタウルチニブ、モメロチニブ(momelotinib)(CYT0387)、NS−018、パクリチニブ(pacritinib)(SB1518)、ペフィシチニブ(peficitinib)(ASP015K)、ルキソリチニブ、トファシチニブ(以前はタソシチイブ(tasocitinib))およびXL019が含まれる。
− リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤:LOXL阻害剤には、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4および/またはLOXL5の阻害剤が含まれる。LOXL阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載されている抗体が含まれる。LOXL2阻害剤の例には、これらに限定されないが、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)およびWO2011/097513(Gilead Biologics)に記載されている抗体が含まれる。
− マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤:MMP阻害剤にはMMP1〜10の阻害剤が含まれる。MMP9阻害剤の例には、これらに限定されないが、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(cipemastat)(Ro32−3555)およびWO2012/027721(Gilead Biologics)に記載されているものが含まれる。
− マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤:MEK阻害剤には、アントロキノノール(antroquinonol)、ビニメチニブ(binimetinib)、コビメチニブ(GDC−0973、XL−518)、MT−144、セルメチニブ(AZD6244)、ソラフェニブ、トラメチニブ(GSK1120212)、ウプロセルチブ(uprosertib)+トラメチニブが含まれる。
− ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤:PI3K阻害剤には、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kαおよび/または汎−PI3Kの阻害剤が含まれる。PI3K阻害剤の例には、これらに限定されないが、ACP−319、AEZA−129、AMG−319、AS252424、AZD8186、BAY10824391、BEZ235、ブパルリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、CH5132799、コパンリシブ(copanlisib)(BAY80−6946)、デュベリシブ、GDC−0941、GDC−0980、GSK2636771、GSK2269557、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、IPI−145、IPI−443、IPI−549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX−866、RG7604、リゴセルチブ、RP5090、タセリシブ(taselisib)、TG100115、TGR−1202、TGX221、WX−037、X−339、X−414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、ワートマニン、ZSTK474、およびWO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)およびWO2014/201409(Gilead Sciences)に記載されている化合物が含まれる。
− 脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤:SYK阻害剤の例には、これらに限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、BAY−61−3606、セルデュラチニブ(cerdulatinib)(PRT−062607)、エントスプレチニブ(entospletinib)、ホスタマチニブ(fostamatinib)(R788)、HMPL−523、NVP−QAB205AA、R112、R343、タマチニブ(tamatinib)(R406)、および米国特許第8450321号(Gilead Connecticut)に記載されているものおよび米国特許出願公開第2015/0175616号に記載されているものが含まれる。
− トール様受容体8(TLR8)阻害剤:TLR8阻害剤の例には、これらに限定されないが、E−6887、IMO−4200、IMO−8400、IMO−9200、MCT−465、MEDI−9197、モトリモド(motolimod)、レシキモド、VTX−1463およびVTX−763が含まれる。
− トール様受容体9(TLR9)阻害剤:TLR9阻害剤の例には、これらに限定されないが、IMO−2055、IMO−2125、レフィトリモド(lefitolimod)、リテニモド(litenimod)、MGN−1601およびPUL−042が含まれる。
− チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI):TKIは、上皮成長因子受容体(EGFR)ならびに線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)および血管内皮成長因子(VEGF)のための受容体を標的とし得る。TKIの例には、これらに限定されないが、アファチニブ、ARQ−087、asp5878、AZD3759、AZD4547、ボスチニブ、ブリガチニブ(brigatinib)、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ(crenolanib)、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、E−6201、エルダフィチニブ(erdafitinib)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ(ASP−2215)、FP−1039、HM61713、イコチニブ(icotinib)、イマチニブ、KX2−391(Src)、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ODM−203、オシメルチニブ(AZD−9291)、ポナチニブ、ポジオチニブ(poziotinib)、キザルチニブ(quizartinib)、ラドチニブ(radotinib)、ロシレチニブ、スルファチニブ(sulfatinib)(HMPL−012)、スニチニブおよびTH−4000が含まれる。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、MEK阻害剤(例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ)と組み合わされ得る。一部の実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩はJAK阻害剤(例えば、モメロチニブ、フィルゴチニブ)と組み合わされ得る。一部の実施形態では、JAK阻害剤はモメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、JAK阻害剤はフィルゴチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、MEK阻害剤およびJAK阻害剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物であり、JAK阻害剤はモメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
さらなる治療剤
本明細書に記載されている化合物は、例えば化学療法剤であってよい1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
本明細書に記載されている化合物は、例えば化学療法剤であってよい1種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
化学療法剤の例には:アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標));スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン(trimemylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン;合成類似体トポテカンを含むカンプトセシン;ブリオスタチン、カリスタチン;そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含むCC−1065;クリプトフィシン、特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;合成類似体KW−2189およびCBI−TMIを含むデュオカルマイシン;エリュテロビン;5−アザシチジン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルフォスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンphiI1)、ジネマイシンAを含むジネマイシン、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア(chromomophore)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン(carrninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリンおよびトリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン;抗副腎剤(anti-adrenal)、例えばアミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタン;葉酸補充剤(folic acid replinisher)、例えばフォリン酸(frolinic acid);放射線治療剤、例えばラジウム−223;トリコテセン、特にT−2トキシン、ベラキュリンA、ロリジンAおよびアングイジン;タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標))、アブラキサン、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、カバジタキセル、BIND−014;白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、NC−6004nanoplatin;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジコン;エルホルムチン(elformthine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;多糖−K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トラベクテジン、トリアジクオン;2,2’,2”−トリクロロトリエミルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ(thiopeta);クロラムブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);バンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイド、例えばレチノイン酸;カペシタビン;NUC−1031;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン);および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
抗ホルモン剤
一部の実施形態では、「化学療法剤」の定義は、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
一部の実施形態では、「化学療法剤」の定義は、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
抗エストロゲンおよびSERMの例には、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(商標)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェン(FARESTON(登録商標))が含まれる。
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を制御する。例には、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGACE(登録商標))、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))およびアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が含まれる。
抗アンドロゲンの例には、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ODM−201、APC−100、ODM−204が含まれる。
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例には、オナプリストンが含まれる。
抗血管新生剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の抗血管新生剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の抗血管新生剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、抗血管新生剤には、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤(inbibitor)−2、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ(queen crab)の殻から調製される)、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、プロリン類似体を含むマトリックス代謝のモジュレーター、例えばl−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、cisヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、α,α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン血清、メタロプロテイナーゼ−3のニワトリ阻害剤(chicken inhibitor of metalloproteinase-3)(ChIMP−3)、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン、ベータ−1−アンチコラゲナーゼ血清、アルファ−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントラニル酸二ナトリウム(n-2-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic acid disodium)、すなわち「CCA」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばBB−94、S100A9の阻害剤、例えばタスキニモドが含まれる。他の抗血管新生剤には、これらの血管新生成長因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SFおよびAng−1/Ang−2が含まれる。
抗線維化剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の抗線維化剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の抗線維化剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、抗線維化剤には、ベータ−アミノプロピオニトリル(beta-aminoproprionitrile)(BAPN)などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、およびコラーゲンの異常な沈着に随伴する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関連した米国特許第4,965,288号、および様々な病理学的線維化状態の処置のためのLOXを阻害する化合物に関連した米国特許第4,997,854号(これらを参照により本明細書に組み込む)に開示されている化合物が含まれる。他の例示的な阻害剤は、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関連して米国特許第4,943,593号に、2−(1−ナフチルオキシメチル(naphthyloxymemyl))−3−フルオロアリルアミンに関連して米国特許第5,021,456号、同第5,059,714号、同第5,120,764号、同第5,182,297号および同第5,252,608号、および米国特許出願公開第2004−0248871号(これらを参照により本明細書に組み込む)に記載されている。
例示的な抗線維化剤は、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より特定すると、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化される生成物、例えば以下の第一級アミン:エチレンジアミン(emylenemamine)、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体;セミカルバジドおよび尿素誘導体;アミノニトリル、例えばBAPNまたは2−ニトロエチルアミン;不飽和または飽和ハロアミン、例えば2−ブロモ−エチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミンおよびp−ハロベンジルアミン;およびセレノホモシステインラクトンを生成するものも含まれる。
他の抗線維化剤は、細胞に浸透するまたは浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによる、リシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ反応に由来するアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤も含まれる。例には、チオールアミン、特にD−ペニシラミンおよびその類似体、例えば2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム−4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフレート(sulphurate)、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルファネートおよびナトリウム−4−メルカプトブタンスルフィネート三水和物が含まれる。
免疫療法剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の免疫療法剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の免疫療法剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、免疫療法剤は、患者を処置するのに適した治療用抗体を含む。一部の実施形態では、治療用抗体の例には、アバゴボマブ(abagovomab)、ABP−980、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ(altumomab)、アマツキシマブ、アナツモマブ(anatumomab)、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ(bectumomab)、ベバシズマブ、ビバツズマブ(bivatuzumab)、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、CC49、セツキシマブ、シタツズマブ(citatuzumab)、シズツムマブ、クリバツズマブ(clivatuzumab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ(detumomab)、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ(duligotumab)、ドゥシギツマブ(dusigitumab)、エクロメキシマブ(ecromeximab)、エロツズマブ、エミベツズマブ(emibetuzumab)、エンシツキシマブ(ensituximab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ(etaracizumab)、ファーレツズマブ、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィギツムマブ、フランボツマブ(flanvotumab)、フツキシマブ(futuximab)、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ(girentuximab)、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イゴボマブ(igovomab)、イムガツズマブ(imgatuzumab)、インダツキシマブ(indatuximab)、イノツズマブ、インテツムマブ(intetumumab)、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)MDX−010、BMS−734016およびMDX−101)、イラツムマブ(iratumumab)、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミツモマブ(mitumomab)、モガムリズマブ、モキセツモマブ(moxetumomab)、ナプツモマブ、ナルナツマブ(narnatumab)、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ(nofetumomab)、OBI−833、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ(oportuzumab)、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パスドトクス(pasudotox)、パトリツマブ(patritumab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペルツズマブ、ピンツモマブ(pintumomab)、プリツムマブ(pritumumab)、ラコツモマブ(racotumomab)、ラドレツマブ(radretumab)、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ(robatumumab)、サマリズマブ(samalizumab)、サツモマブ(satumomab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シルツキシマブ、ソリトマブ(solitomab)、シムツズマブ(simtuzumab)、タカツズマブ(tacatuzumab)、タプリツモマブ(taplitumomab)、テナツモマブ(tenatumomab)、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ(tucotuzumab)、ウビリツキシマブ(ubilituximab)、ベルツズマブ、ボルセツズマブ(vorsetuzumab)、ボツムマブ(votumumab)、ザルツムマブおよび3F8が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、WM、CLLおよび小リンパ球性リンパ腫を含む無痛性B細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せは特に有効である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体と組み合わされ得る。一部の実施形態では、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体はイピリムマブである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、PD−1および/またはPD−L1を標的とする免疫療法剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001、TSR−001、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される少なくとも1つのPD1阻害剤および/またはPD−L1阻害剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001およびTSR−001、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択されるPD1阻害剤と組み合わされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物はPD−L1阻害剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
例示された治療用抗体は、インジウム−111、イットリウム−90(90Y−クリバツズマブ)またはヨウ素−131などの放射性同位体粒子でさらに標識化するかまたはそれと組み合わされ得る。
がん遺伝子療法および細胞療法
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数のがん遺伝子療法および細胞療法と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数のがん遺伝子療法および細胞療法と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
一部の実施形態では、がん遺伝子療法および細胞療法は、変異したかまたは改変された遺伝子を置き換えるためのがん細胞中への正常遺伝子の挿入;変異した遺伝子を発現停止させるための遺伝子修飾;がん細胞への免疫応答を増進させるために患者自身の免疫系の大部分を置き換える、またはがん細胞を死滅させるもしくはがん細胞を見つけて死滅させるために患者自身の免疫系(T細胞またはナチュラルキラー細胞)を活性化させるように設計された免疫細胞の注入を含む;がん細胞を直接死滅させるための遺伝子的アプローチ;がんに対する内因的免疫応答性をさらに改変するように細胞活性を修飾するための遺伝子的アプローチを含む。非限定的な例は、アルゲンパンツセル(Algenpantucel)−L(2膵臓細胞系)、Sipuleucel−T、遺伝子p53のSGT−53リポソームナノデリバリー(scL);T細胞治療、例えばCD19CAR−Tチサゲンレクロイセル−T(CTL019)、KTE−C19、JCAR015、BXP−501、AU−105;活性化された同種異系ナチュラルキラー細胞CNDO−109−AANK、LFU−835造血幹細胞である。
別の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式(I)〜(If)の化合物は、1種または複数のさらなる治療剤と組み合わされ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する1つまたは複数の標的を阻害する1種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その1種または複数のさらなる治療剤は、Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラ(Auroa)キナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、JAK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤(hibitor)、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PI3キナーゼ(PI3K)、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体またはその任意の組合せである化合物または分子である。一部の実施形態では、その治療剤は、PI3キナーゼ(PI3K)、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、ヤヌスキナーゼ(JAK)、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)またはその任意の組合せを標的とし、1つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、PI3K p110デルタアイソフォーム(PI3Kδ)を選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、PI3Kδ阻害剤およびJAK1/2阻害剤である。
一部の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式(I)〜(Ii)の化合物は、1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する1つまたは複数の標的を阻害する1種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その1種または複数のさらなる治療剤は、Abl阻害剤、ACK阻害剤、A2B阻害剤、ASK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BTK阻害剤、BRD阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、CAK阻害剤、CaMK阻害剤、CDK阻害剤、CK阻害剤、DDR阻害剤、EGFR阻害剤、FAK阻害剤、Flt−3阻害剤、FYN阻害剤、GSK阻害剤、HCK阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、IDH阻害剤、IKK阻害剤、JAK阻害剤、KDR阻害剤、LCK阻害剤、LOX阻害剤、LOXL阻害剤、LYN阻害剤、MMP阻害剤、MEK阻害剤、MAPK阻害剤、NEK9阻害剤、NPM−ALK阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、PI3キナーゼ(PI3K)、PK阻害剤、PLK阻害剤、PK阻害剤、PYK阻害剤、SYK阻害剤、TPL2阻害剤、STK阻害剤、STAT阻害剤、SRC阻害剤、TBK阻害剤、TIE阻害剤、TK阻害剤、VEGF阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体またはその任意の組合せである化合物または分子である。一部の実施形態では、その治療剤は、PI3キナーゼ(PI3K)、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、ヤヌスキナーゼ(JAK)、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)またはその任意の組合せを標的とし、1つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、PI3K p110デルタアイソフォーム(PI3Kδ)を選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、PI3Kδ阻害剤およびJAK1/2阻害剤である。
一部の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式(I)〜(Ii)の化合物は、1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するために、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する1つまたは複数の標的を阻害する1種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その1種または複数のさらなる治療剤は、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)アゴニスト(例えば、JTX−2011)、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)アンタゴニスト、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG)アンタゴニスト(例えば、COM701)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体、PD1および/またはPD−L1阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK)阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、表面抗原分類47(CD47)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、造血前駆細胞キナーゼ(HPK1)阻害剤、AKT阻害剤、LIF阻害剤、ERK阻害剤、RAF阻害剤、RAS阻害剤、mTOR阻害剤、YAP阻害剤、TAZ阻害剤、MCL1阻害剤、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、PLK阻害剤、ROCK阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FASN)阻害剤、トール様受容体7(TLR7)アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、IL−2、IL−7およびIL−15融合タンパク質またはその誘導体、T細胞ワクチン、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD40アゴニスト、CD40Lアゴニスト、CD137アゴニスト、CD27アゴニスト、インドールアミン−ピロール−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、トール様受容体8(TLR8)アゴニスト、トール様受容体9(TLR9)アゴニスト、チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−3(TIM−3)阻害剤、およびリンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)阻害剤からなる群から選択される化合物または分子である。
JAK阻害剤は、JAK1、JAK2、および/またはJAK3を含めたJAKファミリーのうちの1つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。
一実施形態では、JAK阻害剤は、構造:
を有する化合物Aである。
化合物Aは、ChemDrawを使用して、その化合物名:N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドによって呼ばれ得る。CYT0387またはモメロチニブとも称される化合物Aは、JAK3と比べてJAK2およびJAK1の選択的阻害剤である。式Iの化合物および化合物Aを合成する方法は、米国特許第8,486,941号に従前に記載されている。この参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
一部の実施形態では、モメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約150mg〜約300mgの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、用量は約150mgである。一部の実施形態では、用量は約300mgである。一部の実施形態では、モメロチニブを、1日1回(QD)、1日2回(BID)または1日3回(TID)投与する。
一実施形態では、JAK阻害剤はフィルゴチニブまたはその塩である。フィルゴチニブは構造:
で表される。
フィルゴチニブを作製し使用する方法は当業者に公知である。例えば、参照により本明細書に組み込む、米国特許公開第2008135920号を参照されたい。
一部の実施形態では、フィルゴチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約50mg〜約250mgの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、フィルゴチニブを、約50mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mgの用量で投与する。一部の実施形態では、フィルゴチニブを、1日1回(QD)、1日2回(BID)または1日3回(TID)投与する。
さらなるJAK阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ(INCB018424)、フェドラチニブ(SAR302503、TG101348)、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018が含まれる。
PI3K阻害剤は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、またはこれらの任意の組合せを含めたクラスI PI3Kのうちの1つまたは複数のアイソフォームを阻害する。
一実施形態では、さらなる治療剤は、阻害剤のためのPD−1/PD−L1チェックポイントである。一実施形態では、さらなる治療剤は、ニボルマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびMEDI 4736からなる群から選択されるPD−1/PD−L1阻害剤である。当業者は、本開示の化合物と組み合わせて、さらなる治療剤の1つもしくは複数を作製または使用する方法を承知している。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を、少なくとも1つのPD1阻害剤および/またはPD−L1阻害剤と組み合わせる。一部の実施形態では、PD1阻害剤は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001またはTSR−001、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
一部の実施形態では、PI3Kδ阻害剤は、構造:
を有する化合物Bである。
他の実施形態では、化合物Bは、主に構造:
を有するS−エナンチオマーである。
化合物Bの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンによって呼ばれ得る。
ある特定の実施形態では、PI3Kδ阻害剤は、構造:
を有する化合物Cである。
さらなる実施形態では、化合物Cは、主に構造:
を有するS−エナンチオマーである。
化合物Cの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンによって呼ばれ得る。
別の実施形態では、PI3K阻害剤は、構造:
を有する化合物Dである。
一実施形態では、化合物Dは、主に構造:
を有するS−エナンチオマーである。
化合物Dの(S)−エナンチオマーはまた、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オンによって呼ばれ得る。
また他の実施形態では、PI3K阻害剤は、ChemDrawを使用して、その化合物名:(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルによって命名される化合物Eである。一部の他の実施形態では、PI3K阻害剤は、米国仮出願第61/543,176号;同第61/581,528号;同第61/745,429号;同第61/745,437号;および同第61/835,333号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
化合物B、C、D、およびEは、他のPI3Kアイソフォームと比較して、PI3K p110δを選択的に阻害するPI3Kδ阻害剤である。式IIの化合物、化合物B、C、D、およびEを合成する方法は、米国特許第7,932,260号または米国仮出願第61/581,528号に従前に記載されている。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
さらなるPI3K阻害剤には、これらに限定されないが、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY10824391、ブパルリシブ、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、およびZSTK474が含まれる。
SYK阻害剤には、これらに限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、R406(タマチニブ(tamatinib))、R788(ホスタマチニブ)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB205AA、R112、もしくはR343、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。Kaurら、European Journal of Medicinal Chemistry、67巻(2013年)434〜446頁を参照されたい。一実施形態では、Syk阻害剤は、米国特許第8,450,321号に記載されているような6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンである。
様々な実施形態では、式(I)の化合物は、IDO1阻害剤である1種または複数の治療剤と合わせられ得る。一実施形態では、IDO1阻害剤は、構造:
を有するINCB24360である。
別の実施形態では、IDO1阻害剤は、下記の構造:
を有するNLG−919である。
別の実施形態では、IDO1阻害剤は、下記の構造:
を有するインドキシモドである。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物を、IDO1阻害剤である1種または複数の治療剤と組み合わせ得る。一実施形態では、IDO1阻害剤は構造:
を有するINCB24360である。
別の実施形態では、IDO1阻害剤は以下の構造:
を有するNLG−919である。
別の実施形態では、IDO1阻害剤は以下の構造:
を有するインドキシモドである。
一部の実施形態では、式(I)〜(Ii)の化合物をマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤である1種または複数の治療剤と組み合わせ得る。一部の実施形態では、MEK阻害剤は構造:
を有するトラメチニブ(GSK1120212)、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
トラメチニブは、ChemDrawを使用して、その化合物名:N−(3−(3−シクロプロピル−5−((2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)アセトアミドによって参照され得る。トラメチニブはMEK1およびMEK2を阻害する。
一部の実施形態では、トラメチニブを溶媒和物として投与する。一部の実施形態では、対象に、以下の構造、
を有するトラメチニブジメチルスルホキシドを投与する。
一部の実施形態では、トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約0.5mg〜約2.0mgの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、トラメチニブを、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mgまたは約2.0mgの用量で投与する。一部の実施形態では、トラメチニブを、1日1回(QD)、1日2回(BID)または1日3回(TID)投与する。
一部の実施形態では、MEK阻害剤は構造:
を有するセルメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
セルメチニブは、ChemDrawを使用して、その化合物名:6−(4−ブロモ−2−クロロアニリノ)−7−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルベンズイミダゾール−5−カルボキサミドによって参照され得る。セルメチニブは、MEK1およびMEK2を阻害する。一部の実施形態では、セルメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約100mg〜約1500mgの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、セルメチニブを、約100mg、約150mgおよび約1500mgの用量で投与する。一部の実施形態では、セルメチニブを、1日1回(QD)、1日2回(BID)または1日3回(TID)投与する。
一部の実施形態では、MEK阻害剤は構造:
を有するビニメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
ビニメチニブは、ChemDrawを使用して、その化合物名:5−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミドによって参照され得る。ビニメチニブは、MEK1およびMEK2を阻害する。
一部の実施形態では、ビニメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約30mg〜約45mgの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、約30mgの用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、約45mgの用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、1日1回(QD)、1日2回(BID)または1日3回(TID)投与する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体と組み合わせる。一部の実施形態では、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体はイピリムマブである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物をトール様受容体7(TLR7)アゴニストと組み合わせる。TLR7モジュレーターの例には、ベサトリモド、GSK−2245035、イミキモド、レシキモド、DSR−6434、DSP−3025、IMO−4200、MCT−465、MEDI−9197、3M−051、SB−9922、3M−052、リムトップ(Limtop)、TMX−30X、TMX−202、RG−7863、RG−7795、および米国特許出願公開第20100143301号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第20110098248号(Gilead Sciences)および米国特許出願公開第20090047249号(Gilead Sciences)に開示されている化合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物をベサトリモドと組み合わせる。
別の実施形態は、治療;TBK1の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法;IKKεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法;RAS依存性/変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AML、および黒色腫を患っている対象を処置する方法;乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法;HER2およびEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法;またはがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、1種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式(I)−(If)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、治療;がんなどのTBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法;IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法;RAS依存性/変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫を患っている対象を処置する方法;乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法;HER2およびEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法;またはがんを患っている対象を処置する方法における使用のための、1種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記リストからの1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
別の実施形態は:治療;がんなどのTBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置;IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置;RAS依存性/変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫を患っている対象の処置;乳がんまたは卵巣がんを患っている対象の処置;HER2およびEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象の処置;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象の処置、またはがんを患っている対象の処置のための医薬の製造における、1種または複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記リストからの1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式(I)〜(If)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
様々な実施形態は:治療;がんなどのTBK1の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置;IKKεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置;RAS依存性/変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AMLおよび黒色腫を患っている対象の処置;乳がんまたは卵巣がんを患っている対象の処置;HER2およびEGFR標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象の処置;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象の処置、またはがんを患っている対象の処置のための医薬の製造における、1種または複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記リストからの1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、上記の組合せは、1種のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤から選択される1種のさらなる治療剤を含む。
本開示の別の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、式(I)−(If)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤のうちの1種または複数を含む製品を提供する。
本開示の一部の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、式(I)〜(Ii)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤の1つまたは複数を含む生成物を提供する。
作製方法
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記の
セクションにおいて詳述する。
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記の
セクションにおいて詳述する。
略語
以下は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語 意味
°C 摂氏温度
ATP アデノシン−5’−三リン酸
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
conc. 濃
d 二重線
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST 三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
dd 二重線の二重線
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA/DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA エチルアルコール
ECF 細胞外液
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
ETOAC 酢酸エチル
equiv/eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Ac アセテート
Et エチル
g グラム
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(human Ether−a−go−go Related Gene)
HMDS ヘキサメチルジシラザン(アジド)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h/hr 時間
Hz ヘルツ
IC50 最大半量阻害濃度
J 結合定数
Kg キログラム
LAH リチウムアンモニウム水素化物
LCMS/LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M モル濃度
m 多重線
m/z 質量電荷比
M+ 質量ピーク
M+H 質量ピーク+水素
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メチルアルコール/メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min/m 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析法
mw マイクロ波
N 規定
mol モル
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSITM−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
ppm 百万分率
prep 分取
Rf 保持係数
RP 逆相
RT/rt 室温
s 秒
s 一重線
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2−MeTHF/Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
WT 野生型
δ 化学シフト
μg マイクログラム
μL/μl マイクロリットル
μM マイクロモル濃度
μm マイクロメートル
μmol マイクロモル
以下は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語 意味
°C 摂氏温度
ATP アデノシン−5’−三リン酸
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
conc. 濃
d 二重線
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST 三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
dd 二重線の二重線
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA/DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA エチルアルコール
ECF 細胞外液
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
ETOAC 酢酸エチル
equiv/eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Ac アセテート
Et エチル
g グラム
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(human Ether−a−go−go Related Gene)
HMDS ヘキサメチルジシラザン(アジド)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h/hr 時間
Hz ヘルツ
IC50 最大半量阻害濃度
J 結合定数
Kg キログラム
LAH リチウムアンモニウム水素化物
LCMS/LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M モル濃度
m 多重線
m/z 質量電荷比
M+ 質量ピーク
M+H 質量ピーク+水素
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メチルアルコール/メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min/m 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析法
mw マイクロ波
N 規定
mol モル
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSITM−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
ppm 百万分率
prep 分取
Rf 保持係数
RP 逆相
RT/rt 室温
s 秒
s 一重線
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2−MeTHF/Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
WT 野生型
δ 化学シフト
μg マイクログラム
μL/μl マイクロリットル
μM マイクロモル濃度
μm マイクロメートル
μmol マイクロモル
反応または化合物についての実施例番号を、便宜のために列挙する。
水分および/または酸素感受性材料が関与するすべての操作は、事前に乾燥させたガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、さらに精製することなく使用した。
核磁気共鳴(「NMR」)スペクトルは、Varian400MHz共鳴分光計で記録した。1H NMR化学シフトは、テトラメチルシラン(「TMS」)または残留溶媒シグナル(CHCl3=δ7.24、DMSO=δ2.50)を内部標準として使用して、TMSから低磁場側への百万分率(δ)で報告する。1H NMR情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線)、ヘルツでの結合定数(J)、プロトンの数。接頭辞appは、真のシグナル多重度が分割されていない場合、適用されることがあり、brは、当該のシグナルが広幅化していることを示す。
化合物は、ChemBioDraw Ultraバージョン12.0を使用して命名した。
出発材料の生成が特に記載されていないとき、これらの化合物は公知であるか、または当技術分野において公知の方法と類似してもしくは実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成の方法論は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであること、ならびに他の公知の方法および本明細書に記載されている方法の変形を使用し得ることを当業者は認識する。−SO2F置換基を含有する化合物は、Sulfur(VI)Fluoride Exchange(SuFEx):Another Good Reaction for Click Chemistry、Angewら、Chem. Int.編、2014年、53巻、2〜21頁に従って調製される。様々な実施例に記載されている方法または特徴を様々な方法で合わせるか、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。
一般スキーム1
スキーム1は、ハロアミノピリジン類似体(1−1)を、ボロネートまたはボロン酸類似体(1−2)と金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)を行いアミノピリジン類似体(1−3)を得ることに始まり、これを、HATU、HOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供して、タイプ1−4の最終化合物を得る、化合物の一般的な合成を示す。当業者は、所望化合物1−2の調製方法を承知している。
一般スキーム2
スキーム2は、6−クロロピリミジン−4−アミン(2−1)を、ボロネートまたはボロン酸パートナー(2−2)と金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)を行いアミノピリミジン類似体(2−3)を得ることに始まり、これを、HATU、HOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供して、タイプ2−4の最終化合物を得る、化合物の一般的な合成を示す。当業者は、所望化合物2−2の調製方法を承知している。
一般スキーム3
スキーム3は、アンモニア(例:水酸化アンモニウム)を用いたSNArにより、2−フルオロピリジン類似体(3−1)からのフッ素を高温で置換して対応するアミノピリジン類似体(3−2)を得ることに始まる、化合物の一般的な合成を示す。アミノピリミジン(amino pyridimidine)類似体(3−2)を一般スキーム1と同様の反応シーケンスに供して、タイプ3−3の最終化合物を得る。
一般スキーム4
タイプ1−4の最終化合物は、2−アミノピリジン類似体(4−1)のボロネートまたはボロン酸から出発し、これを、ベンゾニトリル類似体(X1:Cl、Br、I、OTf)(4−2)での金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)に供してアミノピリジン類似体(1−3)を得、これをHATU、HOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供することによって調製することもできる。
一般スキーム5
タイプ5−4の最終化合物は、最初に、置換アミノピリジン/ピリミジン類似体(5−1)を、HATUまたはHOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とカップリングを行い中間体5−2を得、これをボロネートまたはボロン酸類似体(5−3)での金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)に供することによって調製することもできる。
一般スキーム6
タイプ6−2の最終化合物は、最初に、6−クロロピリミジン−4−アミン(2−1)を、HATU、HOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とカップリングを行いアシルアミノピリミジン類似体(6−1)を得、これをボロネートまたはボロン酸類似体での金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)に供することによって調製することもできる。
一般スキーム7
スキーム7は、アミノピリジン/ピリミジン類似体(7−1)を、置換フルオロベンゾニトリルボロネートまたはボロン酸類似体(7−2)と金属触媒クロスカップリング反応(例えば、鈴木)を行いカップリング生成物(7−3)を得ることに始まり、これを、HATU、HOBtなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、TEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供してフルオロ中間体7−4を得る、化合物の一般的な合成を示す。適切な溶媒(例:2−Me THFまたはTHF)中、塩基(例:KtOBu)の存在下で、中間体7−4からのフルオロ基をアルコールで置換してタイプ7−5の最終化合物を得る。適切な溶媒(例:NMP)中、塩基(例:DIPEA)の存在下で、中間体7−4からのフルオロをアミン(第一級または第二級)で、高温で置換して、タイプ7−6の最終化合物を得る。
一般スキーム8
スキーム8は、8−1などの複素環−カルボキシアルデヒドのウィッティヒオレフィン化反応に始まり、続いて、コーリー・チャイコフスキー反応などによりtransアルケン8−3をシクロプロパン化して、transシクロプロパン中間体8−4を得る、本開示の化合物の一般的な合成を示す。遊離酸8−5などへ加水分解し、続いて、HATUまたは塩化オキサリルなどのカップリング試薬を使用して、8−6でアミド結合でカップリングを行い、タイプ8−7のtrans最終化合物を得る。
一般スキーム9
スキーム9は、エステル中間体9−1をLiOHなどの塩基で加水分解して遊離酸中間体9−2を得ることに始まる、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。HATUなどのカップリング試薬を用いて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンで中間体9−2のアミド結合形成を行って中間体9−3を得る。nBuLiなどの塩基の存在下、オキシム試薬9−4での縮合によって、分子内環化をもたらしてタイプ9−5の最終化合物を得る。
一般スキーム10
スキーム10は、DIBALなどの試薬を使用して、ワインレブアミド中間体10−1を還元してアルデヒド中間体10−2を得ることに始まる、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの穏やかな還元剤でさらに還元して、タイプ10−3の最終化合物を得る。
一般スキーム11
スキーム11は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの選択的還元剤を使用して、タイプ11−2のアミンでタイプ11−1のアルデヒドの還元的アミノ化を行いタイプ11−3の最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
一般スキーム12
スキーム5は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、タイプ12−1の中間体をトルエンスルホニルメチルイソシアニド12−2と縮合して、タイプ12−3の環化された最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を示す。
一般スキーム13
スキーム13は、トルエンスルホン酸(tolunesulfonic acid)などの酸の存在下、13−2などのジオールでタイプ13−1の中間体を環化して、タイプ13−3の最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
一般スキーム14
スキーム14は、タイプ14−1の中間体をトリブチルスズアジドなどのアジド試薬で縮合して、タイプ14−3のテトラゾール含有最終化合物を形成することを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書で引用した参考文献において記載されている適当な手順により、当業者に明らかになるであろう。
上記の記載は、特定の実施形態および態様を記載する一方、様々な修正物および代替物を作り出すことができることを当業者は認識する。したがって、上記の特定の実施形態および態様は単に例示的であることを意味し、本開示の範囲を限定せず、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のすべて、およびありとあらゆるその均等物によって示される。上記の参考文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
(実施例1)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ1:DME(2mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(200mg、0.61mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(116mg、0.67mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(1.1mL、2.1mmol)およびPd(PPh3)4触媒(21mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなく次のステップに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C17H17N3O2の[M+H]+計算値296.5 実測値:296.1
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ2:NMP(0.7mL)およびDIPEA(0.04mL、0.203mmol)中のN−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.102mmol)の上記溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.03mL、0.203mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物をTFA中のアセトニトリル/水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H27N3O3の[M+H]+計算値405.5 実測値:406.2
(実施例2)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
NMP(0.7mL)およびDIPEA(0.04mL、0.203mmol)中のN−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.102mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.02mL、0.203mmol)を添加した。反応混合物を85℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物をTFA中のアセトニトリル/水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C21H21N3O3の[M+H]+計算値363.4 実測値:364.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 0.83 - 0.81 (m, 4H).
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例3)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボキサミド
NMP(0.7mL)およびDIPEA(0.06mL、0.508mmol)中のN−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.102mmol)の溶液に、シクロブタンカルボニルクロリド(0.06mL、0.508mmol)を添加した。反応混合物を70℃で45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、1mL)を添加し、室温で撹拌した。45分後、反応混合物を濃縮し、TFA中のアセトニトリル/水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H23N3O3の[M+H]+計算値377.4 実測値:377.1
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボキサミド
(実施例4)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(10mL)中の2,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン(732mg、3.03mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(1000mg、3.03mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(5.0mL、10.0mmol)およびPd(PPh3)4触媒(105mg、0.091mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−(2,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C17H14F2N2O2の[M+H]+計算値316.3 実測値:337.1。
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:マイクロ波バイアル内で、DMSO(1mL)中の5−(2,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.316mmol)の溶液に、2mLの水酸化アンモニウム水溶液(30%)を室温で非常にゆっくりと添加した。反応混合物を加熱ブロック中125℃で3時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加の水酸化アンモニウム溶液(1mL)を添加し、加熱ブロック中125℃で72時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C17H16FN3O2の[M+H]+計算値313.3 実測値:314.1。
ステップ3:NMP(1.0mL)およびDIPEA(0.06mL、0.318mmol)中の5−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.16mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL、0.318mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、1mL)を添加し、室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を濃縮し、TFA中のアセトニトリル/水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C12H20FN3O3の[M+H]+計算値381.4 実測値:382.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
(実施例5)
N−(4−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(2mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(47mg、0.16mmol)および2−(ピロリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(30mg、0.17mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(0.27mL、0.55mmol)およびPd(PPh3)4触媒(5mg、0.005mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物をDCM(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、続いて濃縮して、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルを得、これを精製することなく次のステップに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C16H16N4の[M+H]+計算値264.3 実測値:265.1
N−(4−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(1.0mL)およびDIPEA(0.06mL、0.318mmol)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(42mg、0.16mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL、0.318mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のシクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL、0.318mmol)およびDIPEA(0.06mL、0.318mmol)を添加し、加熱ブロック中70℃で72時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H20N4Oの[M+H]+計算値333.4 実測値:333.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 5H), 0.83 - 0.81 (m, 4H).
(実施例6)
N−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(1.5mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(65mg、0.50mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(150mg、0.46mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(0.75mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4触媒(16mg、0.014mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で16時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(1〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製して、5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。LCMS−ESI+(m/z):C16H16N4O2の[M+H]+計算値296.3 実測値:296.1
N−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(1.0mL)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)中の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(33mg、0.11mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.05mL、0.56mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のシクロプロパンカルボニルクロリド(0.05mL、0.56mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を添加し、加熱ブロック中70℃で72時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H20N4O3の[M+H]+計算値365.4 実測値:365.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 4H).
(実施例7)
N−(4−(3−シアノ−5−メトキシ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(3mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(159mg、0.92mmol)および3−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(300mg、0.84mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(1.25mL、2.5mmol)およびPd(PPh3)4触媒(29mg、0.025mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物をDCM(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製して、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを得た。LCMS−ESI+(m/z):C18H19N3O3の[M+H]+計算値326.3 実測値:326.1
N−(4−(3−シアノ−5−メトキシ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(1.0mL)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−メトキシ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.09mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.04mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、1mL)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、TFA中のアセトニトリル/水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H23N3O4の[M+H]+計算値394.4 実測値:394.1
(実施例8)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(4mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(352mg、2.03mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(450mg、1.82mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(2.7mL、5.46mmol)およびPd(PPh3)4触媒(63mg、0.055mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、混合物を水(30mL)で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C12H8FN3の[M+H]+計算値389.3 実測値:389.1。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(1.8mL)およびDIPEA(1.0mL、6.0mmol)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(380mg、1.78mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.48mL、5.0mmol)を添加した。反応混合物を85℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、3mL)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C16H12FN3Oの[M+H]+計算値282.3 実測値:282.1
ステップ3:0℃のMe−THF(10mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(203mg、0.92mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.06mL、1.06mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.71mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C26H29FN4O4の[M+H]+計算値481.5 実測値:481.1
ステップ4:DCM(5mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濃縮して、N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C26H21FN4O2の[M+H]+計算値381.4 実測値:381.1
ステップ5:DMF(1mL)中のN−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(90mg、0.24mmol)、グリコール酸(36mg、0.47mmol)、HATU(135mg、0.36mmol)の溶液に、DIPEA(0.12mL、0.71mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H23FN4O4の[M+H]+計算値439.4 実測値:439.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 3H), 3.66 - 3.17 (m, 4H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 0.83 - 0.80 (m, 4H).
(実施例9)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−((S)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中のN−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.11mmol)、L−乳酸(20mg、0.22mmol)、HATU(63mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(0.06mL、0.33mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25FN4O4の[M+H]+計算値453.5 実測値:453.2
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−((S)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例10)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの調製:市販の出発物質であるtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(CAS番号:1209780−71−1)から、2つのエナンチオマーを、ヘキサン:エタノールの90:10混合物を流したChiralpak AD−Hカラムを取り付けた半分取キラルHPLCにより分離した。第1の溶離液をtert−ブチル(R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(Rt:3.9分、UV−214nM)として割り当て、第2の溶離液をtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(Rt=6.4分、UV−214nM)として割り当てた。
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:0℃のMe−THF(8mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(148mg、0.62mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、0.72mL、0.72mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(135mg、0.48mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C26H28F2N4O4の[M+H]+計算値499.5 実測値:499.1
ステップ3:DCM(5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濃縮して、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C21H20F2N4O2の[M+H]+計算値399.5 実測値:399.1
ステップ4:DMF(1mL)中の(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.11mmol)、グリコール酸(17mg、0.23mmol)、HATU(65mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(0.06mL、0.34mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値457.4 実測値:457.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.25 - 1.76 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
(実施例11)
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−2ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中の(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.11mmol)、L−乳酸(20mg、0.23mmol)、HATU(65mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(0.06mL、0.33mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H24F2N4O4の[M+H]+計算値471.4 実測値:471.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.18 - 1.75 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−2ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例12)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−(2−シアノアセチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中のN−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(34mg、0.09mmol)、シアノ酢酸(15mg、0.18mmol)、HATU(51mg、0.13mmol)の溶液に、DIPEA(0.05mL、0.27mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H22FN5O3の[M+H]+計算値448.4 実測値:448。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.18 (m, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 4H).
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−(2−シアノアセチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例13)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−シアノアセチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中の(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(27mg、0.07mmol)、シアノ酢酸(12mg、0.14mmol)、HATU(39mg、0.10mmol)の溶液に、DIPEA(0.04mL、0.20mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H21F2N5O3の[M+H]+計算値466.4 実測値:466.221H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.45 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 - 3.35 (m, 4H), 2.20 - 1.80 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−シアノアセチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例14)
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中の(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(27mg、0.07mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(18mg、0.14mmol)、HATU(39mg、0.10mmol)の溶液に、DIPEA(0.04mL、0.20mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C26H25F2N5O4の[M+H]+計算値510.5 実測値:510.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 20.8, 13.5 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 22.4, 9.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.71 (m, 6H), 0.84 - 0.69 (m, 4H).
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例15)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中の(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(27mg、0.07mmol)、3−ヒドロキシプロパン酸(12mg、0.14mmol)、HATU(39mg、0.10mmol)の溶液に、DIPEA(0.04mL、0.20mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H24F2N4O4の[M+H]+計算値471.4 実測値:471.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.81 - 0.69 (m, 4H).
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例16)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波バイアル内の2−プロパノール中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.18mmol)の懸濁液に、(S)ピロリジノール(pyrrolidnol)−3−オール(46mg、0.53mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を添加し、加熱ブロック中150℃で3時間加熱した。
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H20N4O2の[M+H]+計算値349.4 実測値:349.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.88 - 3.37 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 4H).
(実施例17)
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波バイアル内の2−プロパノール中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.18mmol)の懸濁液に、(R)ピロリジノール−3−オール(46mg、0.53mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を添加し、加熱ブロック中150℃で3時間加熱した。
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H20N4O2の[M+H]+計算値349.4 実測値:349.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 4H).
(実施例18)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波バイアル内の2−プロパノール中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.18mmol)の懸濁液に、(S)−3−フルオロピロリジン(48mg、0.53mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を添加し、加熱ブロック中150℃で3時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のS)−3−フルオロピロリジン(50mg、0.54mmol)およびDIPEA(0.3mL)を添加し、加熱ブロック中155℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H19FN4Oの[M+H]+計算値351.4 実測値:351.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.65 (m, 4H), 2.36 - 1.90 (m, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 4H).
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例19)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(10mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(500mg、3.86mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(954mg、3.86mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(4.2mL、8.34mmol)およびPd(PPh3)4触媒(122mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C11H17FN4の[M+H]+計算値215.2 実測値:215.1。
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(4.0mL)およびDIPEA(1.55mL、9.0mmol)中の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(621mg、2.9mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.8mL、9.0mmol)をゆっくりと添加した。室温で30分後、反応混合物を85℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、8.0mL)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C15H11FN4Oの[M+H]+計算値283.3 実測値:283.1
ステップ3:0℃のMe−THF(10mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(202mg、0.92mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.06mL、1.06mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.71mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C25H28FN5O4の[M+H]+計算値482.5 実測値:482.1
ステップ4:DCM(5mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(342mg、0.71mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濃縮して、N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C20H20FN5O2の[M+H]+計算値382.4 実測値:382.1
ステップ5:DMF(1mL)中のN−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)、グリコール酸(20mg、0.26mmol)、HATU(75mg、0.2mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.39mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H22FN5O4の[M+H]+計算値440.4 実測値:440.21H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.73 - 3.09 (m, 3H), 2.09 - 1.73 (m, 3H), 1.02 - 0.75 (m, 4H).
(実施例20)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:0℃のMe−THF(10mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(219mg、0.92mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.06mL、1.06mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.71mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で3時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C25H27F2N5O4の[M+H]+計算値500.5 実測値:500.1
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:DCM(5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(342mg、0.68mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濃縮して、(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C20H19F2N5O2の[M+H]+計算値400.4 実測値:400.1
ステップ3:DMF(1mL)中の(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)、グリコール酸(20mg、0.26mmol)、HATU(72mg、0.2mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.39mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H21F2N5O4の[M+H]+計算値458.4 実測値:458.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.24 (brs), 4.12 - 3.76 (m, 4H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 3H), 1.03 - 0.66 (m, 4H).
(実施例21)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中のN−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)、(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(25mg、0.24mmol)、HATU(100mg、0.26mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.39mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H24FN5O5の[M+H]+計算値470.5 実測値:470.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.89 (m, 3H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.96 - 0.81 (m, 4H).
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例22)
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(1mL)中の(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)、(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(25mg、0.24mmol)、HATU(95mg、0.25mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.39mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。次いで、所望の化合物を含有する画分を混合し、濃縮し、メタノールに溶解し、MP−カーボネート樹脂に通過させた。次いで、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%メタノール/酢酸エチル)により再精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H23F2N5O5の[M+H]+計算値488.4 実測値:488.21H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.42 (m, 2H), 2.18 - 1.78 (m, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例23)
N−(6−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:0℃のMe−THF(5mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(86mg、0.43mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、0.5mL、0.5mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.35mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%メタノール/DCM)により精製して、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H29N5O4の[M+H]+計算値464.5 実測値:464.1
N−(6−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:DCM(3mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(165mg、0.35mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固(トルエンおよびメタノールと共沸させる)して、N−(6−(3−シアノ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドをTFA塩として得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C20H21N5O2の[M+H]+計算値364.5 実測値:364.1
ステップ3:DMF(4mL)中のN−(6−(3−シアノ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドの溶液に、グリコール酸(53mg、0.7mmol)、HATU(133mg、0.35mmol)、DIPEA(0.18mL、1.05mmol)を添加し、室温で撹拌した。16時間後、さらなるグリコール酸(53mg、0.7mmol)、HATU(133mg、0.35mmol)、DIPEA(0.18mL、1.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、1N HCl(1×)、水で洗浄し、次いで水層を酢酸エチルで逆抽出した。次いで、合わせた有機層をNaHCO3の飽和溶液(3×)、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H23N5O4の[M+H]+計算値422.4 実測値:422.1
(実施例24)
N−(4−シアノ−5−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:0℃のMe−THF(30mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1300mg、5.93mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、10mL、10mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。50分後、Me−THF(10mL)中の2−ブロモ−5−フルオロイソニコチノニトリル(1000mg、4.98mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%メタノール/DCM)により精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−((6−ブロモ−4−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):C16H19BrFN3O3の[M+H]+計算値401.2 実測値:401.1
N−(4−シアノ−5−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:DME(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−((6−ブロモ−4−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.75mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(181mg、0.82mmol)の溶液に、2.0M Na2CO3水溶液(1.1mL、2.25mmol)およびPd(PPh3)4触媒(26mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を140℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜15%メタノール/DCM)により精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−((2’−アミノ−4−シアノ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):C21H24FN5O3の[M+H]+計算値310.9 実測値:310.1。
ステップ3:NMP(1.0mL)およびDIPEA(0.1mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−((2’−アミノ−4−シアノ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(36mg、0.09mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.1mL)をゆっくりと添加した。室温で10分後、反応混合物を85℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、1.0mL)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、tert−ブチル(3R,4S)−4−((4−シアノ−2’−(シクロプロパンカルボキサミド)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C25H28FN5O4の[M+H]+計算値482.5 実測値:482.1
ステップ4:DCM(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−((4−シアノ−2’−(シクロプロパンカルボキサミド)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固(トルエンおよびメタノールと共沸させる)して、N−(4−シアノ−5−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)シクロプロパンカルボキサミドをTFA塩として得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C20H20FN5O2の[M+H]+計算値382.4 実測値:382.1
ステップ5:DMF(2mL)中のN−(4−シアノ−5−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)シクロプロパンカルボキサミド(33mg、0.087mmol)の溶液に、グリコール酸(13mg、0.17mmol)、HATU(41mg、0.11mmol)、DIPEA(0.05mL、0.26mmol)を添加し、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H22FN5O4の[M+H]+計算値440.4 実測値:440.1
(実施例25)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:0℃のMe−THF(3mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.42mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、0.5mL、0.5mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、Me−THF(5mL)中のN−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.27mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で1時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%メタノール/DCM)により精製して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H27F2N5O4の[M+H]+計算値500.5 実測値:500.1
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:DCM(5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(132mg、0.27mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H19F2N5O2の[M+H]+計算値400.4 実測値:400.1
(実施例26)
(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)−L−プロリン
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(194mg、0.69mmol)の溶液に、(S)−ピロリジンメチルエステル(267mg、2.07mmol)およびDIEA(0.721mL、4.14mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をt−BuOH(232mg、2.07mmol)で処理し、マイクロ波中150℃で15分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)−L−プロリンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.83 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 4H). ES/MS 377.24 (M+H+).
(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)−L−プロリン
(実施例27)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
アルゴン雰囲気中の6−クロロピリミジン−4−アミン(2g、15.4mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(3.8g、15.4mmol)、PEPPSI触媒(1.0g)および炭酸セシウム(10g、30.9mmol)の混合物に、脱気溶媒の混合物(1,4−ジオキサンおよび水(2:1))を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中105℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、これを水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルを得た。
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
100mLの丸瓶フラスコ内のNMP中の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(1.2g、5.6mmol)、DIPEA(1.7mL、16.8mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.9g、18.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール中7NのNH3を混合物に添加し、これを1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、固体を懸濁させ、水中で撹拌した。3時間後、固体を濾別し、高真空中で乾燥させて、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
メチル−テトラヒドロフラン中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.4mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.4mL)を一度に添加し、混合物を0℃で40分間撹拌した。N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(351mg、1.2mmol)を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粗製のtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートをDCM/TFA(2:1)の混合物に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をDCMに再溶解し、次いでNaHCO3の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、減圧下で蒸発させて、N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
20mlの密封マイクロ波管内のDMF中の1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(17mg、0.13mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジン−1−イウムヨージド(34mg、0.13mmol)およびDIPEAの溶液を、60℃で30分間加熱し、次いでN−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取HPLC(水中5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoroacteic acid)緩衝液)により精製して、N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 2H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.75 (m, 3H), 2.12 - 1.79 (m, 3H), 0.88 (h, J = 3.3 Hz, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H23FN8O3の[M+H]+計算値:491.2;実測値:491.2
(実施例28)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 36.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.21 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H), 2.07 - 1.83 (m, 3H), 0.84 (dt, J = 4.8, 2.2 Hz, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C23H21FN8O3の[M+H]+計算値:477.2;実測値:477.2
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例29)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、1H−イミダゾール−5−カルボン酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って副産物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.30 - 3.82 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.12 - 1.63 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C21H20FN5O3の[M+H]+計算値:410.2;実測値:410.1
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例30)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.27 - 4.88 (m, 2H), 4.57 - 4.23 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H23FN8O3の[M+H]+計算値:491.2;実測値:491.1
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例31)
2−((3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1−メチルピリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセテート
表題化合物は、実施例28の合成において副産物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.5, 6.3, 1.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.57 (m, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C26H26FN6O2の[M+H]+計算値:473.2;実測値:473.2
2−((3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−イル)−1−メチルピリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセテート
(実施例32)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
0℃のDCM中の4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(10mg、0.08mmol)および0.1mlのDMFの溶液に、塩化オキサリル(6uL、0.075mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。固体をDMFに再溶解し、(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.075mmol)をDMAP(18mg、0.15mmol)と一緒に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで分取HPLC(水中5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.06 - 3.54 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 0.84 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C23H20F2N8O3の[M+H]+計算値:495.2;実測値:495.1
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例33)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(オキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、オキサゾール−5−カルボン酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H21FN6O4の[M+H]+計算値:477.2;実測値:477.1
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(オキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例34)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸を使用して、実施例32と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.38 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.23 - 1.82 (m, 3H), 0.96 - 0.77 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H22F2N8O3の[M+H]+計算値:509.2;実測値:509.1
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例35)
(trans)−エチル2−((6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート
trans−エチル2−(クロロカルボニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.741g、16mmol)を、100mLのDCM中の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(2.30g、8mmol)およびDIEA(6.642mL、39mmol)の溶液に添加し、室温で3日間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(trans)−エチル2−((6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボキシレートおよび薄褐色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.19 (q, J = 8.9, 8.0 Hz, 4H). ES/MS 437.17 (M+H).
(trans)−エチル2−((6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート
(実施例36)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
1mLのMeOHおよび0.2mLの水中の1−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピルアセテート(29mg、0.069mmol)の溶液を、炭酸カリウム(52μL、0.10mmol、2.0M)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。RP HPLCにより精製して、N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 16.6, 3.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.4 Hz, 2H). ES/MS 380.14 (M+H+).
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
(実施例37)
1−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピルアセテート
2.5mLのDCM中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(170mg、0.58mmol)、1−(クロロカルボニル)シクロプロピルアセテート(94mg、0.58mmol)、ピリジン(214μL、3mmol)および1つの結晶のDMAPの溶液を、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を濃NH4OH(143μL、1.01mmol)で希釈し、2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピルアセテートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 4.90 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.4, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (dq, J = 13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H). ES/MS 422.16 (M+H+).
1−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピルアセテート
(実施例38)
(1,2−trans)−N1−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−4−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
25mLのDMF中の(trans−1,2)−2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(2.02g、4.96mmol)の溶液を、HATU(1.88g、4.96mmol)で処理し、室温で2分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.725g、7.44mmol)およびDIEA(3.39mL、19.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1,2−trans)−N1−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−4−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.65 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.29 (dddd, J = 17.4, 8.8, 5.7, 3.2 Hz, 2H). ES/MS 451.20 (M+H+).
(1,2−trans)−N1−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−4−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
(実施例39)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(−1−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
3mLのTHF中の(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド(200mg、0.51mmol)の溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.33mL、1.12mmol、THF中3.4M)で処理し、−78℃で30分間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。RP−HPLCにより精製して、(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(−1−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。ES/MS408.19(M+H+)。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(−1−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例40)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド
4mLのTHF中の(trans−1,2)−N1−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド(200mg、0.44mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DIBAL(0.89mL、0.89mmol、THF中1M)で滴下処理した。−78℃で1時間撹拌した後、反応物をMeOHでクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。RP−HPLCにより精製して、(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 8.9, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H). ES/MS 392.15 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例41)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
2mLのDCE中の(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド(111mg、0.28mmol)の溶液を、ジメチルアミン(0.57mL、1.13mmol、MeOH中2M)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(301mg、1.141mmol)およびAcOH(0.016mL、0.28mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび2M Na2CO3で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。RP−HPLCにより精製して、(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.88 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 12.9, 7.7, 4.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 6H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.62 (dddd, J = 30.9, 12.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 1.18 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 8.3, 6.0, 4.1 Hz, 1H). ES/MS 421.2 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例42)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
2mLのTHF中の(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド(68mg、0.17mmol)の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(184mg、0.87mmol)で処理し、60℃で2時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび2M Na2CO3で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。RP−HPLCにより精製して、(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 4.85 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 11.5, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.61 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (dt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 0.77 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H). ES/MS 421.15 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例43)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(オキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
1mLのMeOH中の(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド(68mg、0.17mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(37mg、0.19mmol)の溶液を、K2CO3(66mg、0.48mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。RP HPLCにより精製して、(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.41 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.15 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 8.4, 6.6, 4.5 Hz, 1H). ES/MS 431.20 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(オキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例44)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
3mLのDCM中の(trans−1,2)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−ホルミルシクロプロパン−1−カルボキサミド(123mg、0.31mmol)の溶液を、エチレングリコール(0.35mL、6.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸(3mg、0.016mmol)で処理し、室温で17時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。RP−HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H).4.86 - 4.74 (m, 2H), 3.95 (ddt, J = 12.2, 5.4, 3.0 Hz, 4H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 8.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H).
ES/MS436.14(M+H+)。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ES/MS436.14(M+H+)。
(実施例45)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
3mLのDMF中の(trans−1,2)−2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(100mg、0.25mmol)の溶液を、HATU(112mg、0.29mmol)で処理し、室温で2分間撹拌した。アゼチジン−3−オール塩酸塩(35mg、0.32mmol)およびTEA(0.103mL、0.74mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。RP HPLCにより精製して、(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.22 (dddd, J = 17.3, 8.6, 5.7, 3.1 Hz, 2H). ES/MS 463.2 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例46)
(1,2−trans)−N1−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
3mLのDMF中の(trans−1,2)−2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(100mg、0.25mmol)の溶液を、HATU(112mg、0.29mmol)で処理し、室温で2分間撹拌した。2−ヒドロキシルエチルアミン(19mg、0.32mmol)およびTEA(0.103mL、0.74mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。RP HPLCにより精製して、(1,2−trans)−N1−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 3H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 5.8, 4.0 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (qd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J = 8.7, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 8.4, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.18 (dt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H). ES/MS 451.2 (M+H+).
(1,2−trans)−N1−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
(実施例47)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
THF(1mL)中のプロパン−2−オンオキシム(49mg、0.66mmol)の冷却(0℃)溶液に、ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム(n−BuLi)を5分間かけて滴下添加した。最初に形成された白色懸濁液からは、すべてのn−BuLiを添加した後に無色溶液を得た。さらに30分後、THF(2mL)中の(trans−1,2)−N1−(6−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド(100mg、0.22mmol)を、20分間かけて滴下添加した。さらに30分間撹拌した後、淡黄色溶液を、THF/水 4:1(1.2mL)中の濃H2SO4(0.08mL)の溶液に注ぎ入れ、1時間還流させた。冷却(氷浴)した反応混合物をNaHCO3で慎重に中和し、十分な水を添加して塩を溶解し、混合物をエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。RP HPLCにより精製して、(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.89 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.50 (dtd, J = 25.4, 7.4, 4.1 Hz, 2H). ES/MS 445.1 (M+H+).
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例48)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキサミド
DMF(2mL)に溶解した5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.169mmol)を、HATU(128mg、0.337mmol)、スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボン酸(26mg、0.187mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.344mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中110℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.2, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 3H), 0.77 (q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H23N3O3の[M+H]+計算値:390.2;実測値:390.1。
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキサミド
(実施例49)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−(フルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物は、1−(フルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸を使用して、実施例48と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H), 4.90 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 48.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.6, 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C22H22FN3O3の[M+H]+計算値:396.2;実測値:396.2。
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−(フルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例50)
エチルtrans−2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
表題化合物は、trans−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸を使用して、実施例48と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.0 Hz, 3H), 2.58 (ddd, J = 9.2, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.3, 6.8, 3.9 Hz, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.35 (dddd, J = 14.8, 9.1, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS−ESI+(m/z):C24H25N3O5の[M+H]+計算値:436.2;実測値:436.2。
エチルtrans−2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
(実施例51)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物は、2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸を使用して、実施例48と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 3H), 2.41 (dtd, J = 17.0, 9.1, 7.7, 4.2 Hz, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.7, 5.6, 3.2 Hz, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.2, 6.4, 4.0 Hz, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C25H23N3O4の[M+H]+計算値:430.2;実測値:430.2。
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例52)
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(E)−N−メトキシ−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)アクリルアミドの調製:ジクロロメタン(15mL)に溶解した(E)−3−(チオフェン−2−イル)アクリル酸(500mg、3.243mmol)を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(630mg、3.286mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(411mg、4.214mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(383mg、3.242mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−N−メトキシ−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)アクリルアミドを得た。
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:trans−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:DMSO(4mL)中に懸濁させたトリメチルスルホキソニウムヨージド(377mg、1.714mmol)を、室温にて水素化ナトリウム(103mg、2.575mmol、鉱油中60%分散物)で処理した。20分間撹拌した後、2mLのDMSOに溶解した(E)−N−メトキシ−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド(170mg、0.862mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、trans−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを得た。
ステップ3:trans−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の調製:エタノール(2mL)に溶解したtrans−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(100mg、0.473mmol)を、水酸化カリウム溶液(60μL、水中30%溶液)で処理した。反応混合物を50℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製のtrans−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸を得た。
ステップ4:trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:DMF(2mL)に溶解した5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(60mg、0.203mmol)を、HATU(154mg、0.405mmol)、trans−2−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(60mg、0.357mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.689mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中110℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.79 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.40 (dt, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (dtd, J = 13.8, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H23N3O3の[M+H]+計算値:446.2;実測値:446.1。
(実施例53)
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミド
ステップ1:N−(6−クロロピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製:テトラヒドロフラン(25mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン(TCI、1.2g、9.3mmol)の混合物を、ピリジン(1.1mL、14mmol)で一度に処理し、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(1.0mL、11mmol)で滴下処理した。混合物を80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。LCMS−ESI+(m/z):C8H9ClN3Oの[M+H]+計算値198.0;実測値:197.9
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミド
ステップ2:(3−シアノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸の調製:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.27g、0.46mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.30g、1.1mmol)のジオキサン(52mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.8g、31mmol)、酢酸カリウム(4.5g、45mmol)およびメチル4−クロロ−2−シアノベンゾエート(3.0g、15mmol)を逐次的に添加した。混合物を85℃のブロックで終夜撹拌した。室温に冷却したら、混合物をCelite珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):C18H17B2N2O8の[2M+H]+計算値411.1;実測値:411.0
ステップ3:メチル2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)ベンゾエート、2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸および2−カルバモイル−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸の調製:ジオキサン(6mL)中の粗製の(3−シアノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(約0.62g、3.0mmol)の溶液を、N−(6−クロロピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.60g、3.0mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.22g、0.30mmol)の混合物に添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を添加した。混合物を95℃で1時間加熱した。冷却したら、混合物を10%クエン酸水溶液でpH約1〜2に調整した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC(水中5〜75%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、示される物質を得た。メチル2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)ベンゾエート:LCMS−ESI+(m/z):C17H15N4O3の[M+H]+計算値323.1;実測値:323.1
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸:LCMS−ESI+(m/z):C16H13N4O3の[M+H]+計算値309.1;実測値:309.0
2−カルバモイル−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸:
LCMS−ESI+(m/z):C16H15N4O4の[M+H]+計算値327.1;実測値:327.0
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸:LCMS−ESI+(m/z):C16H13N4O3の[M+H]+計算値309.1;実測値:309.0
2−カルバモイル−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸:
LCMS−ESI+(m/z):C16H15N4O4の[M+H]+計算値327.1;実測値:327.0
ステップ4:2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸の調製:テトラヒドロフラン/メタノール/水(1:1:0.5、2mL)中のメチル2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)ベンゾエート(0.13g、0.40mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物(34mg、0.81mmol)で処理した。混合物をヒートガンで均質になるまで加熱し、次いで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、所望のカルボン酸の推定上のリチウム塩としてさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):C16H13N4O3の[M+H]+計算値309.1;実測値:309.0
ステップ5:2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミドの調製:ピリジン(2mL)中の2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸のリチウム塩(推定0.40mmol)の懸濁液を、2,2−ジフルオロエチルアミン(56μL、0.80mmol)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(T3P, tech、DMF中約50%、500μL)で逐次的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内100℃で5分間照射を行い、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(水中5〜80%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):C18H16F2N5O2の[M+H]+計算値372.1;実測値:372.1
(実施例54)
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(58mg、0.43mmol)、続いてT3P溶液(DMF中50%、410μL)を、ピリジン(2mL)中の2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸(推定0.21mmol)および2−カルバモイル−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)安息香酸(推定0.21mmol)の混合物に添加した。混合物にマイクロ波反応器内100℃で5分間照射を行い、次いで水(92mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(水中5〜80%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):C18H15F3N5O2の[M+H]+計算値:390.1;実測値:390.1
2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
(実施例55)
4−アセトアミド−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(4−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−イル)カルバメートの調製:DMF(5mL)中の3−Boc−アミノ−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(PharmaBlock、0.14g、0.63mmol)および5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.17g、0.58mmol)の混合物を、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HATU、0.44g、1.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.20mL、1.2mmol)で順次処理した。混合物にマイクロ波反応器内110℃で1時間照射を行った。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題物質を得た。LCMS−ESI+(m/z):C28H33N4O5の[M+H]+計算値505.2;実測値:505.2
4−アセトアミド−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミド
ステップ2:4−アミノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミドの調製:ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル(4−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−イル)カルバメート(0.29g、0.58mmol)の溶液を、ジオキサン中塩化水素溶液(4N、3mL、12mmol)で処理した。混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の物質を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H25N4O3の[M+H]+計算値405.2;実測値:405.2
ステップ3:4−アセトアミド−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミドの調製:氷水浴中で冷却した4−アミノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミド(82mg、0.20mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、70μL、0.41mmol)および塩化アセチル(15μL、0.21mmol)で逐次的に処理した。10分後、浴を取り外し、混合物を室温に戻した。LC/MS分析により反応は完了したと見なされ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(水中5〜70%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、4−アセトアミド−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−カルボキサミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H27N4O4の[M+H]+計算値:447.2;実測値:447.2
(実施例56)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミド
ステップ1:メチル3−((2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレートの調製 プロピルホスホン酸無水物溶液(T3P, tech、DMF中約50%、6mL)を、ピリジン(1.5mL)中の3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(WuXi Apptec、0.30g、1.8mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.40mL、2.6mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波反応器内100℃で20分間加熱した。次いで、混合物をトルエンおよび酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):C17H22NO5の[M+H]+計算値320.1;実測値:319.9
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミド
ステップ2:3−((2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸の調製:2−メチルテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、10mL)中のメチル3−((2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート(0.56g、1.8mmol)の混合物を、水酸化リチウム一水和物で処理した。混合物を55℃で45分間撹拌し、次いで、冷却した後、10%クエン酸水溶液でpH3に酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):C16H20NO5の[M+H]+計算値306.1;実測値:305.9
ステップ3:N2−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N4−(2,4−ジメトキシベンジル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミドの調製:DMF(5mL)中の3−((2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(0.33g、1.1mmol)および5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.29g、0.97mmol)の混合物を、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HATU、0.74g、1.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.34mL、1.9mmol)で順次処理した。混合物にマイクロ波反応器内110℃で1時間照射を行った。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、表題物質を得た。LCMS−ESI+(m/z):C33H35N4O6の[M+H]+計算値583.3;実測値:583.3
ステップ4:N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミドの調製:ジクロロメタン(2mL)中のN2−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N4−(2,4−ジメトキシベンジル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミド(0.29g、0.50mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(4mL)で処理した。混合物を55℃で30時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールとすり混ぜ、Celite珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで分取HPLC(水中5〜50%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2,4−ジカルボキサミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25N4O4の[M+H]+計算値:433.2;実測値:433.2
(実施例57)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル:マイクロ波反応バイアル内に、DME(10mL)中の2−アミノ−4−ブロモピリジン(924mg、5.34mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(1.2g、4.86mmol)、Pd(PPh3)4(168mg、0.15mmol)を入れ、2M Na2CO3(7.3mL)を添加した。反応混合物をMW条件下140℃で60分間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:無水DMF(6mL)中の2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(150mg、0.704mmol)、trans−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(74mg、0.704mmol)およびHATU(334mg、0.88mmol)の溶液に、DIPEA(182mg、1.41mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を分離し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:tert−ブチル−trans−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃のMe−THF(4mL)中の(3R,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(76mg、0.35mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.4mL、0.4mmol)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、trans N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド(80mg、0.27mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させて、固体を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ4:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ5:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド](42mg、0.11mmol)、HATU(80mg、0.21mmol)、DIPEA(41mg、0.32mmol)およびグリコール酸(16mg、0.21mmol)をDMF(3mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.15 - 4.65 (m, 4H), 4.31 - 3.99 (m, 3H), 3.70 - 3.15 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.2
(実施例58)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:(3R,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.62g、12.5mmol)をDMA(40mL)に溶かし、0℃に冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムtert−ブトキシド(3.37g、30mmol)を一度に添加し、0℃で40分間撹拌した。この溶液に、基質(5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル、3g、15mmol)を0℃で添加した。室温に加温し、反応物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:1,4−ジオキサン(27mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g、3.76mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.91g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.12g、11.3mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.28g、0.38mmol)を添加した。反応物を110℃に1時間加熱した。反応混合物をCelite珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中10〜50%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。
ステップ3、tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:マイクロ波反応バイアル内に、DME(12mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(1.21g、6.98mmol)、tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(2.83g、6.34mmol)、Pd(PPh3)4(220mg、0.19mmol)を入れ、2M Na2CO3(9.5mL)を添加した。反応混合物をMW条件下140℃で60分間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ4:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(4mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.485mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(65.1mg、0.533mmol)およびHATU(230mg、0.61mmol)の溶液に、DIPEA(126mg、0.97mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を分離し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ5:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(157mg、0.3mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ6:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド(30mg、0.072mmol)、HATU(55mg、0.14mmol)、DIPEA(28mg、0.22mmol)およびグリコール酸(11mg、0.14mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.77 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H21F3N4O4の[M+H]+計算値:475.2;実測値:475.2
(実施例59)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:(3R,4S)−tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(0.6mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.073mmol)、(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(7.6mg、0.073mmol)およびHATU(35mg、0.09mmol)の溶液に、DIPEA(35mg、0.145mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(3R,4S)−tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(13mg、0.03mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(10mg、0.025mmol)、HATU(19mg、0.05mmol)、DIPEA(10mg、0.075mmol)およびグリコール酸(4mg、0.05mmol)をDMF(1mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.95 - 4.77 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 0H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.05 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.3
(実施例60)
(1R,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:無水DMF(8.5mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(216mg、1.01mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(106mg、1.01mmol)およびHATU(481mg、1.27mmol)の溶液に、DIPEA(262mg、2.03mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1R,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃のMe−THF(9.5mL)中の(3R,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(191mg、0.83mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.95mL、0.95mmol)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(190mg、0.64mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。水を混合物に添加し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2つの生成物を得、これらを(1S,2S)シクロプロパン類似体および(1R,2S)シクロプロパン類似体として割り当てた。
ステップ3:(1R,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:((3R,4S)−tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(28mg、0.06mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ4:(1R,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(1R,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(22mg、0.055mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、DIPEA(21mg、0.37mmol)およびグリコール酸(9mg、0.11mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.47 - 3.03 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.3
(実施例61)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(3R,4S)−tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.054mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(22mg、0.055mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、DIPEA(21mg、0.17mmol)およびグリコール酸(9mg、0.11mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.61 - 3.10 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.2
(実施例62)
(1S,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:無水DMF(8mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(216mg、1.01mmol)、(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(106mg、1.01mmol)およびHATU(481mg、1.27mmol)の溶液に、DIPEA(262mg、2.03mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1S,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:(tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート)および(tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート):0℃のMe−THF(6.5mL)中の(3R,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(119mg、0.54mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.63mL、0.63mmol)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(125mg、0.42mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2つの生成物を得、これらを(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド類似体、および(1S,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド類似体としてそれぞれ割り当てた。
ステップ3、(1S,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(3R,4S)−tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.1mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ4:(1S,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド:(1S,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.05mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)、DIPEA(19mg、0.15mmol)およびグリコール酸(8mg、0.1mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.57 - 3.10 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.3
(実施例63)
1−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(1−シアノシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(6mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.727mmol)、1−シアノシクロプロパンカルボン酸(89mg、0.80mmol)およびHATU(345mg、0.91mmol)の溶液に、DIPEA(188mg、1.46mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
1−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:1−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(1−シアノシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(340mg、0.67mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2およびNaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させた。濾過した後、有機相を濃縮し、残留物を次のステップに使用した。
ステップ3:1−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:1−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(42mg、0.104mmol)、HATU(79mg、0.207mmol)、DIPEA(40mg、0.31mmol)およびグリコール酸(16mg、0.207mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H22FN5O4の[M+H]+計算値:464.2;実測値:464.3
(実施例64)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
2−PrOH(2.5mL)中の(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(46mg、0.15mmol)の懸濁液に、ピロリジン(33mg、0.46mmol)およびDIPEA(64mg、0.5mmol)を添加し、150℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C20H19FN4Oの[M+H]+計算値:351.2;実測値:351.2
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例65)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
2−PrOH(2.5mL)中の(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(56mg、0.19mmol)の懸濁液に、ピペリジン−4−オール(57mg、0.56mmol)およびDIPEA(78mg、0.6mmol)を添加し、150℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C21H21FN4O2の[M+H]+計算値:381.2;実測値:381.2
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例66)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(4mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.49mmol)、2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(8mg、0.53mmol)およびHATU(230mg、0.61mmol)の溶液に、DIPEA(126mg、0.97mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、0.38mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(42mg、0.094mmol)、HATU(71mg、0.19mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)およびグリコール酸(15mg、0.19mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C24H22F4N4O4の[M+H]+計算値:507.2;実測値:507.2
(実施例67)
2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−シアノシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(4mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.49mmol)、2−シアノシクロプロパンカルボン酸(59mg、0.53mmol)およびHATU(230mg、0.61mmol)の溶液に、DIPEA(126mg、0.97mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−シアノシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(98mg、0.19mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:
2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(38mg、0.09mmol)、HATU(71mg、0.19mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)およびグリコール酸(15mg、0.19mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H22FN5O4の[M+H]+計算値:464.2;実測値:464.2
2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(38mg、0.09mmol)、HATU(71mg、0.19mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)およびグリコール酸(15mg、0.19mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H22FN5O4の[M+H]+計算値:464.2;実測値:464.2
(実施例68)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド(30mg、0.075mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)、DIPEA(29mg、0.23mmol)およびメトキシ酢酸(14mg、0.15mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.17 - 4.81 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H24F2N4O4の[M+H]+計算値:471.2;実測値:471.3。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例69)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((S)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)、(S)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(38mg、0.33mmol)およびHATU(104mg、0.24mmol)の溶液に、DIPEA(85mg、0.66mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((S)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(98mg、0.19mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド:(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(38mg、0.09mmol)、HATU(71mg、0.19mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)およびグリコール酸(15mg、0.19mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 5.08- 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.73 - 3.03 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.16 (d, 6H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C25H27FN4O4の[M+H]+計算値:467.2;実測値:467.3
(実施例70)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)、2−メチルシクロプロパンカルボン酸(40mg、0.39mmol)およびHATU(104mg、0.27mmol)の溶液に、DIPEA(85mg、0.66mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.24mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(32mg、0.08mmol)、HATU(62mg、0.16mmol)、DIPEA(32mg、0.24mmol)およびグリコール酸(12mg、0.16mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.17 - 4.80 (m, 3H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.58 - 3.05 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 4H), 0.72 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H25FN4O4の[M+H]+計算値:453.2;実測値:453.3。
(実施例71)
(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)、cis−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(64mg、0.39mmol)およびHATU(104mg、0.27mmol)の溶液に、DIPEA(85mg、0.66mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.125g、0.23mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)、HATU(83mg、0.22mmol)、DIPEA(42mg、0.33mmol)およびグリコール酸(17mg、0.22mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C29H27FN4O4の[M+H]+計算値:515.2;実測値:515.3。
(実施例72)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(3mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.36mmol)、(1R,2R)−2−メチルシクロプロパンカルボン酸(55mg、0.55mmol)およびHATU(173mg、0.46mmol)の溶液に、DIPEA(141mg、1.1mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.34mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(42mg、0.11mmol)、HATU(81mg、0.21mmol)、DIPEA(41mg、0.32mmol)およびグリコール酸(16mg、0.21mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 5.20 - 4.87 (m, 3H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.72 - 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.74 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H25FN4O4の[M+H]+計算値:453.2;実測値:453.3
(実施例73)
(1,2−cis)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸
乾燥THF(0.6mL)中の5−(2−(2,4−ジオキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−4−イル)−2−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.054mmol)の懸濁液に、LiOHの溶液(1M、0.3mL、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H23FN4O6の[M+H]+計算値:483.2;実測値:483.3
(1,2−cis)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸
(実施例74)
(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
イソプロパノール(0.46mL)および水(0.08mL)中の5−(2−(2,4−ジオキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−4−イル)−2−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.054mmol)の懸濁液に、NaBH4(17mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25FN4O5の[M+H]+計算値:469.2;実測値:469.2。
(1,2−cis)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例75)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(32mg、0.08mmol)、HATU(62mg、0.16mmol)、DIPEA(31mg、0.24mmol)および3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸(21mg、0.16mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 5.26 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.00 (m, 4H), 0.75 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H26FN7O3の[M+H]+計算値:504.2;実測値:504.3。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例76)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパンカルボン酸(39mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.21mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.06mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(29mg、0.065mmol)、HATU(49mg、0.13mmol)、DIPEA(26mg、0.19mmol)およびグリコール酸(10mg、0.13mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H24FN7O4の[M+H]+計算値:506.2;実測値:506.2。
(実施例77)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(42mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.21mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.08mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(38mg、0.08mmol)、HATU(63mg、0.16mmol)、DIPEA(32mg、0.25mmol)およびグリコール酸(13mg、0.16mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 2.97 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H27FN6O4の[M+H]+計算値:519.2;実測値:519.2。
(実施例78)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:無水DMF(8mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(216mg、1.01mmol)、1−フルオロシクロプロパンカルボン酸(106mg、1.01mmol)およびHATU(481mg、1.27mmol)の溶液に、DIPEA(262mg、2.03mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃のMe−THF(6mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(95mg、0.43mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.5mL、0.5mmol)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド(100mg、0.33mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.24mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ4:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド(90mg、0.23mmol)、HATU(172mg、0.45mmol)、DIPEA(88mg、0.68mmol)およびグリコール酸(34mg、0.45mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H22F2N4O4の[M+H]+計算値:457.2;実測値:457.3。
(実施例79)
(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2R)−2−(ジメチルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、(1,2−cis)−2−(ジメチルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(40mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.21mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
ステップ2:(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2R)−2−(ジメチルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.05mmol)をDCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド:(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2,N2−ジメチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド(22mg、0.05mmol)、HATU(37mg、0.1mmol)、Henig塩基(19mg、0.15mmol)およびグリコール酸(7mg、0.09mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C26H28FN5O5の[M+H]+計算値:510.2;実測値:510.2。
(実施例80)
(1,3−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド
ステップ1:(1,3−trans)−tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.24mmol)、trans−3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(42mg、0.36mmol)およびHATU(115mg、0.30mmol)の溶液に、DIPEA(94mg、0.73mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1,3−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,3−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド:(1,3−trans)−tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(94mg、0.18mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,3−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド:(1,3−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキサミド(70mg、0.17mmol)、HATU(130mg、0.34mmol)、DIPEA(66mg、0.51mmol)およびグリコール酸(26mg、0.34mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25FN4O5の[M+H]+計算値:469.2;実測値:469.2。
(実施例81)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(39mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.21mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.03mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(12mg、0.03mmol)、HATU(21mg、0.06mmol)、DIPEA(10mg、0.08mmol)およびグリコール酸(4mg、0.05mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 5.04 - 4.68 (m, 3H), 4.37 - 3.96 (m, 4H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C26H25FN6O4の[M+H]+計算値:505.2;実測値:505.1。
(実施例82)
(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド:
無水DMF(0.5mL)中の(1S,2R)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸(22mg、0.05mmol)、NH4Cl(15mg、0.27mmol)、DIPEA(48mg、0.37mmol)およびHATU(20mg、0.05mmol)の溶液を、窒素下40℃で16時間加熱した。混合物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H24FN5O5の[M+H]+計算値:482.2;実測値:482.2
(1,2−cis)−N1−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド:
(実施例83)
メチル(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート:
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(メトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(4mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.29mmol)、(1R,2R)−rel−2−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(76mg、0.52mmol)およびHATU(138mg、0.36mmol)の溶液に、DIPEA(113mg、0.87mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
メチル(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート:
ステップ2:メチル(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(メトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.05mmol)を、DCM(1mL)およびTFA(0.25mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:メチル(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート:メチル−(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(20mg、0.05mmol)、HATU(35mg、0.09mmol)、DIPEA(18mg、0.14mmol)およびグリコール酸(7mg、0.09mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.12 - 4.81 (m, 3H), 4.16 - 3.93 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.31 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C25H25FN4O6の[M+H]+計算値:497.2;実測値:497.3。
(実施例84)
(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸
1N水酸化リチウム(0.2mL、25.6mmol)を、テトラヒドロフラン(0.3mL)中のメチルtrans−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(13mg、0.03mmol)の溶液に添加する。室温で3時間激しく撹拌する。混合物を1N塩酸でpH3に酸性化した。これをGilson HPLCで精製して、生成物を得る。混合物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H23FN4O6の[M+H]+計算値:483.2;実測値:483.3
(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸
(実施例85)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
無水DMF(0.5mL)中の(1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸(10mg、0.046mmol)、NH4Cl(15mg、0.27mmol)、DIPEA(48mg、0.37mmol)およびHATU(24mg、0.052mmol)の溶液を、窒素下40℃で16時間加熱した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H24FN5O5の[M+H]+計算値:482.2;実測値:482.3。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド
(実施例86)
(1,2trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジ−2−イル)−2−ニトロシクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(1mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.085mmol)、trans−2−ニトロシクロプロパンカルボン酸(17mg、0.127mmol)およびHATU(64mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(33mg、0.25mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C21H20N4O5の[M+H]+計算値:409.1;実測値:409.1。
(1,2trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジ−2−イル)−2−ニトロシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例87)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(1mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.085mmol)、(1R,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸(21mg、0.13mmol)およびHATU(64mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(33mg、0.25mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C27H25N3O3の[M+H]+計算値:440.2;実測値:440.2。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例88)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−[1,1’−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキサミド
無水DMF(1mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.085mmol)、trans−[1,1’−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボン酸(16mg、0.13mmol)およびHATU(64mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(33mg、0.25mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25N3O3の[M+H]+計算値:404.2;実測値:404.2。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−[1,1’−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキサミド
(実施例89)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:
無水DMF(8.5mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(216mg、1.01mmol)、trans−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(252mg、1.52mmol)およびHATU(481mg、2.03mmol)の溶液に、DIPEA(392mg、3.1mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(60mL)で希釈し、CH2Cl2(60mL)で抽出した。有機層を分離し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(8.5mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(216mg、1.01mmol)、trans−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(252mg、1.52mmol)およびHATU(481mg、2.03mmol)の溶液に、DIPEA(392mg、3.1mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(60mL)で希釈し、CH2Cl2(60mL)で抽出した。有機層を分離し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ2:(tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃のMe−THF(6mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(88mg、0.37mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.43mL)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを添加し、60℃で2時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:(1,2trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(135mg、0.23mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(0.74mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ4:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(38mg、0.08mmol)、HATU(60mg、0.16mmol)、DIPEA(31mg、0.24mmol)およびグリコール酸(12mg、0.16mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をGilson分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H26F2N6O4の[M+H]+計算値:537.2;実測値:537.2。
(実施例90)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃のMe−THF(6mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(88mg、0.4mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(2−メチル−2−プロパノール中1M溶液、0.46mL)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(103mg、0.29mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中0〜10%MeOHを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.27mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(0.75mL)の混合物で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(40mg、0.087mmol)、HATU(66mg、0.17mmol)、DIPEA(34mg、0.26mmol)およびグリコール酸(13mg、0.17mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.19 - 4.87 (m, 3H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.07 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H27FN6O4の[M+H]+計算値:519.2;実測値:519.2。
(実施例91)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−プロピルシクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(1mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.085mmol)、trans−2−プロピルシクロプロパン−1−カルボン酸(16mg、0.13mmol)およびHATU(64mg、0.17mmol)の溶液に、DIPEA(33mg、0.25mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.77 - 0.64 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C24H27N3O3の[M+H]+計算値:406.2;実測値:406.2。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−プロピルシクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例92)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、(S)−2−メチルピロリジン(137mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.0, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).ES/MS347.25(M+H+)。
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例93)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(162mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.9, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H).ES/MS363.22(M+H+)。
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例94)
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、(S)−3−メトキシピロリジン(162mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 4H). ES/MS 363.14 (M+H+).
(S)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例95)
(R)−1−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、(R)−ピロリジン−2−カルボキサミド(187mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−1−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 4H). ES/MS 376.20 (M+H+).
(R)−1−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
(実施例96)
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、(R)−2−メチルピロリジン(137mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.9, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.81 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 11.1, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.5 Hz, 4H). ES/MS 347.23(M+H+).
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例97)
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのiPrOH中のN−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.533mmol)の溶液に、RS)−3−メトキシピロリジン(162mg、1.60mmol)およびDIEA(0.279mL、1.60mmol)を添加し、マイクロ波中140℃で60分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(80mg、収率41%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 4H). ES/MS 363.24 (M+H+).
(R)−N−(4−(3−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例98)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:(5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−ブロモベンゾニトリルの調製:1,2−ジメトキシエタン(5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードベンゾニトリル(308mg、1mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(220mg、1mmol)の懸濁液を、2M炭酸ナトリウム溶液(2mL、4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.1mmol)で処理した。混合物をマイクロ波反応器内135℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。LCMS−ESI+(m/z):C12H9BrN3の[M+H]+計算値:275.1;実測値:275.9。
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゾニトリルの調製:Melバイアルに、4−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン(2.2当量)、9−BBN(テトラヒドロフラン中0.5M溶液、3.3当量)を添加し、透明反応混合物を50℃で1時間加熱した。次いで、室温に冷却し、THF(1mL)中の(5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−ブロモベンゾニトリル(1当量)を含有する密封管に移した。水酸化ナトリウム溶液(1N、3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、バイアルを密封した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を水とジクロロメタンとの間で分離し、3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。LCMS−ESI+(m/z):C18H20N3Oの[M+H]+計算値:294.4;実測値:294.2。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製:10mLのバイアル内で、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゾニトリル(170mg、0.58mmol)を、N−メチル−2−ピロリドン(2.5mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51ML、2.89mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.21ML、2.32mmol)を添加し、混合物を75℃で45分間加熱した。次いで室温に冷却し、MeOH中7Nアンモニア(1.5mL)を添加し、室温で45分間撹拌した。反応混合物をDMSO(5mL)に溶解し、分取HPLCで精製した。画分を収集し、飽和炭酸ナトリウムで中和する。ジクロロメタンで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を薄黄色として得る。LCMS−ESI+(m/z):C22H24N3O2の[M+H]+計算値:363.4;実測値:363.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 4H).
(実施例99)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、trans−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(94mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C28H24F3N3O4の[M+H]+計算値:524.2;実測値:524.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例100)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、(1,2trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(62mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C26H24N4O3の[M+H]+計算値:441.2;実測値:441.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例101)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、(1,2−trans)−2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(52mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 5.97 (td, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.22 - 1.03 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C22H21F2N3O3の[M+H]+計算値:414.2;実測値:414.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例102)
trans−1,2−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:25mLのDMF中のtrans−1−2−(2−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸((1,2−trans)−2−((4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸−実施例84の手順により調製した)の撹拌溶液を、HATU(1.88g、4.96mmol)で処理し、2分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.75g、7.44mmol)およびDIEA(3.39mL、19.8mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応物をEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液との間で分配し、分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)により精製して、trans−1,2−N1−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
trans−1,2−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:THF(12mL)中のアセチルアルデヒドオキシム(101mg、1.71mmol)の冷却(0℃)溶液に、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(1.37mL、3.46mmol)を5分間かけて滴下添加した。最初に形成された白色懸濁液からは、すべての塩基を添加した後に無色溶液を得た。さらに30分後、THF(20mL)中のtrans−1,2−N1−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−N2−メトキシ−N2−メチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキサミド(実施例38)(896mg、5.00mmol)を、20分間かけて滴下添加した。さらに30分間撹拌した後、淡黄色溶液を、THF/水 4:1(14mL)中の濃H2SO4(1.0mL)の溶液に注ぎ入れ、1時間還流させた。冷却(氷浴)した反応混合物をNaHCO3で慎重に中和し、十分な水を添加して塩を溶解し、混合物をエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これをRP HPLCにより精製して、trans−1,2−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(イソオキサゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを黄色固体として得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H22N4O4の計算値431.16。実測値:431.06(M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (dddd, J = 18.8, 8.3, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H).
(実施例103)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:6mL中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1.775g、7.48mmol)の溶液を、THF中のKOtBu(0.916mg、8.162mmol、1M)のよく撹拌した溶液に0℃で一度に添加した。40分間撹拌した後、5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(1.43g、6.73mmol)を添加し、反応物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10mLの水を添加した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):C22H25F2N4O3の計算値:431.2。実測値:431.2(M+H+)。
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:DMF(5.0mL)中のtert−ブチル(S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、0.558mmol)および(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(0.11g、0.67mmol)(Hisao Nishiyama、Norikazu Soeda、Tomonari Naito、Yukihiro Motoyama、Tetrahedron:Asymmetry、1998年、2865〜2869頁の方法により調製した)の溶液に、HATU(254mg、0.67mmol)を添加し、TEA(0.155mL、1,2mmol)を添加した。
室温で30分後、反応物を水(30mL)およびEtOAc(30mL)で希釈し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2S)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):C30H33F2N6O4の計算値:579.3。実測値:579.1(M+H+)。
ステップ3:3mLのDCM中のtert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1S,2S)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.140mg、0.242mmol)の溶液を、3mLのTFAで処理し、30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をEtOAcとpH10炭酸緩衝液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを得、これを精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):C25H25F2N6O2の計算値:479.2。実測値:479.2(M+H+)。
ステップ4:2mLのDMF中の(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(71mg、0.148mmol)の溶液に、グリコール酸(14mg、0.178mmol)、HATU(68mg、0.178mmol)およびTEA(62mL、0.445mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取HPLC(水中5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C27H26F2N6O4の計算値:537.2。実測値:537.3(M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 8.1, 6.5, 3.6 Hz, 1H).
(実施例104)
(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
0℃のMe−THF(105mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(219mg、0.92mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.06mL、1.06mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.71mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で3時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H27F2N5O4の[M+H]+計算値500.5、実測値:500.1
(S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例105)
N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:DME(10mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(500mg、3.86mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(954mg、3.86mmol)の混合物に、2.0M Na2CO3水溶液(4.2mL、8.34mmol)およびPd(PPh3)4触媒(122mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):C11H17FN4の[M+H]+計算値215.2 実測値:215.1。
N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:NMP(4.0mL)およびDIPEA(1.55mL、9.0mmol)中の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(621mg、2.9mmol)の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.8mL、9.0mmol)をゆっくりと添加した。室温で30分後、反応混合物を85℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア(7N、8.0mL)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):C15H11FN4Oの[M+H]+計算値283.3 実測値:283.1
(実施例106)
N−(6−(3−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
0℃のMe−THF(5mL)中の1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(0.1mL、1.1mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、1.06mL、1.1mmol)を一度に添加し、その温度で撹拌した。45分後、N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.35mmol)を一度に添加し、室温に加温した。反応物を60℃で1時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C18H15F3N4O2の[M+H]+計算値376.3 実測値:376.1
N−(6−(3−シアノ−4−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例107)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−メチルオキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.23-5.08 (m, 3H), 4.29 (d, J = 76.2 Hz, 2H), 3.8-3.10 (m, 4H), 2.01 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C25H23FN6O4の[M+H]+計算値:491.2;実測値:491.2
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−メチルオキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例108)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ1:メチル(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレートの調製:(1R,2R)−2−(メトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(500mg、3.46mmol)、(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(514mg、6.9mmol)、DIPEA(0.35ml、3.46mmol)およびHATU(1450mg、3.81mmol)を、DMF(5ml)に溶解した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびLiClの飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ2:(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の調製:メチル(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(500mg、2.74mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム(水中2M溶液)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。固体を酢酸エチル中に懸濁させ、次いで1N HCl水溶液でpH約2.5に達するように酸性化した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリドの調製:ジクロロメタン(5ml)中の(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(50mg、0.297mmol)の溶液を、氷浴中で0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.27ml、2.97mmol)、次いでDMF(0.1ml)を窒素下で滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。過剰な溶媒をratovapor上で除去し、高真空下で2時間乾燥させて、(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリドを得た。
ステップ4:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製。NMP(5mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.35mmol、1.2当量)の溶液に、DIPEA(0.29mmol、1.0当量)、続いて(1R,2R)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリドを添加した。TLCでは出発物質を視認できなくなるまで、混合物を80℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、粗生成物を分取HPLC(水中5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H23N5O4の[M+H]+計算値:446.2;実測値:446.2
(実施例109)
N−(6−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(30mg、0.1mmol)および2−(メチルスルホニル)エタン−1−オール(13mg、0.1mmol)を、室温でDMFに溶解した。鉱油中NaH60%分散物(9mg、0.21mmol)をゆっくりと添加し、次いで24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(水中5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製して、N−(6−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS−ESI+(m/z):C15H12N4O2の[M+H]+計算値:281.1;実測値:281.1
N−(6−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例110)
(R)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、(R)−1−(3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタン−1−オンおよび2−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 - 3.18 (m, 3H), 3.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.57 (m, 3H), 0.75 - 0.58 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C22H21F2N5O4の[M+H]+計算値:458.2;実測値:458.1
(R)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例111)
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4R)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、tert−ブチル(3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。LCMS−ESI+(m/z):C22H22FN5O4の[M+H]+計算値:440.2;実測値:440.2
N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4R)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例112)
N−(6−(3−シアノ−4−(((2S,4S)−1−(2−ヒドロキシアセチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
表題化合物は、tert−ブチル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。LCMS−ESI+(m/z):C23H25N5O4の[M+H]+計算値:436.2;実測値:436.1
N−(6−(3−シアノ−4−(((2S,4S)−1−(2−ヒドロキシアセチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
(実施例113)
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ1:エチル(E)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アクリレートの調製:0℃のエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(1634mg、7.29mmol)の撹拌溶液に、鉱油中水素化ナトリウム60%懸濁液(291mg、7.29mmol)を少量ずつ30分間かけて添加し、続いて6−メトキシニコチンアルデヒド(1000mg、7.29mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間、次いで周囲温度で18時間撹拌した。溶液をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ2:エチル(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレートの調製:DMSO上の鉱油中水素化ナトリウム60%懸濁液(218mg、5.45mmol)の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1200mg、5.45mmol)を添加した。混合物を室温で40分間撹拌し、次いでエチル(E)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アクリレート(1130mg、5.43mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶液をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸:エチル(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(1130mg、5.10mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム(水中2M溶液)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。固体を酢酸エチル上に懸濁させ、次いで1N HCl水溶液でpH約2.5に達するように酸性化した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ4:(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリドの調製:ジクロロメタン(6ml)中の(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(150mg、0.75mmol)の溶液を、氷浴中で0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.22ml、2.58mmol)、次いでDMF(0.1ml)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。過剰な溶媒をratovapor上で除去し、高真空下で2時間乾燥させて、表題化合物を得た。
ステップ5:tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−((1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製。1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(4−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.34mmol)の溶液に、TEA(0.69mmol、1.0当量)、続いて(1R,2R)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリド(147mg、0.69mmol)を添加した。TLCでは出発物質を視認できなくなるまで、混合物を80℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、メタノール中アンモニアの7N溶液を撹拌条件下で添加した。混合物を酢酸エチルと水との間で分離し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ステップ6:(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:表題化合物は、tert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05 (d, J = 63.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H26F2N6O5の[M+H]+計算値:565.2;実測値:565.2
(実施例114)
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
表題化合物は、6−メトキシニコチンアルデヒドの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを使用して、実施例113と同様の手順に従って調製した。LCMS−ESI+(m/z):C26H25F2N7O4の[M+H]+計算値:538.2;実測値:538.2
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
(実施例115)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ1:tert−ブチル(S)−4−(4−(2−((1R,2R)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:表題化合物は、6−ブロモニコチンアルデヒドを使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド。
ステップ2:tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1R,2R)−2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:tert−ブチル(S)−4−(4−(2−((1R,2R)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.076mmol)、シクロプロピル−ボロン酸(10mg、0.115mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(21mg、0.076mmol)を、撹拌条件下でトルエン(5ml)に溶解した。水(1ml)中のリン酸カリウム(56mg、0.26mmol)の溶液、続いて酢酸パラジウム(II)(1mg、0.004mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で24時間緩やかに還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を次のステップに使用した。
ステップ3:(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:表題化合物は、tert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよび2−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例27と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.74 - 2.43 (m, 2H), 2.33 - 1.99 (m, 4H), 1.67 (dt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C31H29F2N5O4の[M+H]+計算値:574.2;実測値:574.2
(実施例116)
(1,2−trans)−2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、trans−2−シアノシクロプロパン−1−カルボン酸(42mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H20N4O3の[M+H]+計算値:389.2;実測値:389.1
(1,2−trans)−2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例117)
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボン酸(42mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H25N3O4の[M+H]+計算値:420.2;実測値:420.1
N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキサミド
(実施例118)
(1R,5S,6R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、(1R,5S,6R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸−trans(49mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H23N3O4の[M+H]+計算値:406.2;実測値:406.2
(1R,5S,6R)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
(実施例119)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、trans−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(62mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C27H24FN3O3の[M+H]+計算値:458.2;実測値:458.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例120)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、trans−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(94mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C25H25N5O3の[M+H]+計算値:444.2;実測値:444.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例121)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.63 (m 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C27H26F2N6O4の[M+H]+計算値:537.2;実測値:537.2
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例122)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.27 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C27H26F2N6O4の[M+H]+計算値:537.2;実測値:537.2
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例123)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(1,2−trans)−2−(チアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸:トルエン(8mL)中の4−ブロモチアゾール(58mg、0.35mmol)の溶液に、メチル(1R,2R−rel)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(79mg、0.35mmol)、Pd(dba)2(17.5mg)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(25mg)およびCs2CO3(342mg、1.1mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で9時間撹拌し、室温に冷却し、CH2Cl2で溶出しながらCelite珪藻土のフリットパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を得た。MeOH(0.5mL)中のこの化合物の溶液に、2N NaOH(0.4mL)をゆっくりと添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(2mL)で希釈した。エーテルで抽出した後、水層を2N HClで酸性化した。得られた溶液を濃縮乾固し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(チアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:無水DMF(1.2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(43mg、0.15mmol)、trans−2−(チアゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(20mg)およびHATU(111mg、0.29mmol)の溶液に、DIPEA(56mg、0.44mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C24H22N4O3Sの[M+H]+計算値:447.1;実測値:447.0
(実施例124)
(1R,5S,6R−rel)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(1R,5S,6R−rel)−6−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中の5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.25mmol)、(1R,5S,6R−rel)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(87mg、0.38mmol)およびHATU(194mg、0.51mmol)の溶液に、DIPEA(99mg、0.76mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1R,5S,6R−rel)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
ステップ2:(1R,5S,6R−rel)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド:tert−ブチル(1R,5S,6r−rel)−6−((4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(70mg、0.14mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C23H24N4O3の[M+H]+計算値:405.2;実測値:405.2
(実施例125)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.21 - 4.91 (m, 2H), 4.43 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H27FN6O4の[M+H]+計算値:519.2;実測値:519.2
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例126)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.46 (dd, 3H), 7.35 (s, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.28 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C27H27FN6O4の[M+H]+計算値:519.2;実測値:519.2
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例127)
(1,2−trans)−2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(4mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.29mmol)、(1,2−trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(95mg、0.58mmol)およびHATU(243mg、0.64mmol)の溶液に、DIPEA(113mg、0.87mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−2−シアノ−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(108mg、0.19mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の混合物で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(45mg、0.1mmol)、HATU(75mg、0.2mmol)、Huenig塩基(すなわち、N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(38mg、0.3mmol)およびグリコール酸(15mg、0.2mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, , 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.24 - 4.84 (m, 2H), 4.22- 3.82 (m, 3H), 3.74 - 3.07 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 - 1.81(m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C28H26FN5O4の[M+H]+計算値:516.2;実測値:516.2
(実施例128)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート:0℃の2−メチルテトラヒドロフラン(3mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(97mg、0.41mmol)に、カリウムtert−ブトキシド溶液(0.47mL、2−メチル−2−プロパノール中1.0M溶液)を添加し、0℃で45分間撹拌した。次いで、(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(114mg、0.31mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−((1,2−trans)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(64mg、0.11mmol)を、DCM(1.5mL)およびTFA(0.4mL)の混合物で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(53mg、0.11mmol)、HATU(84mg、0.22mmol)、Huenig塩基(すなわち、N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(43mg、0.33mmol)およびグリコール酸(17mg、0.22mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.32 -1.98 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H25F2N7O4の[M+H]+計算値:538.2;実測値:538.1
(実施例129)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−((1,2−trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート:1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(4−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(85mg、0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.65mmol)、続いて(1,2−trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリド(100mg、0.6mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌還流した。反応混合物をCH2Cl2と水との間で分離した。水層をCH2Cl2でさらに抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。ステップ2:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(6−((1,2−trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.08mmol)を、DCM(1.5mL)およびTFA(0.4mL)の混合物で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ3:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(20mg、0.04mmol)、HATU(32mg、0.08mmol)、DIPEA(17mg、0.33mmol)およびグリコール酸(7mg、0.08mmol)をDMF(1.2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.34 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.06 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H24F2N6O4の[M+H]+計算値:535.2;実測値:535.2
(実施例130)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(50mg、0.1mmol)、HATU(83mg、0.21mmol)、DIPEA(43mg、0.3mmol)および(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(23mg、0.15mmol)をDMF(3mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 5.27 - 4.96 (m, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H29FN6O5の[M+H]+計算値:549.2;実測値:549.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例131)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(45mg、0.09mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)および(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(20mg、0.19mmol)をDMF(3mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.74 - 7.55(m, 4H), 5.24 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.44 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.57 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.36 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H28F2N6O5の[M+H]+計算値:567.2;実測値:567.2
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例132)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(36mg、0.075mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)、DIPEA(29mg、0.23mmol)および(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(16mg、0.15mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.32 - 3.91(m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.32 - 2.01 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H27F2N7O5の[M+H]+計算値:568.2;実測値:568.1
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例133)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(43mg、0.09mmol)、HATU(69mg、0.18mmol)、DIPEA(35mg、0.27mmol)および(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(19mg、0.18mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.66 - 3.45 (m, 7H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C29H27F2N5O5の[M+H]+計算値:564.2;実測値:564.2。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例134)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(43mg、0.09mmol)、HATU(69mg、0.18mmol)、DIPEA(35mg、0.27mmol)およびグリコール酸(19mg、0.18mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H25F2N5O4の[M+H]+計算値:534.2;実測値:534.2。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例135)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (d, 1H), 8.38 (dd, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.32 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H26FN5O4の[M+H]+計算値:516.2;実測値:516.2
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例136)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.16 - 4.89 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 3.33 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H26FN5O4の[M+H]+計算値:516.2;実測値:516.2
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例137)
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H25F2N7O4の[M+H]+計算値:538.2.2;実測値:538.2。
(1R,2R)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例138)
(1S,2S)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H25F2N7O4の[M+H]+計算値:538.2;実測値:538.2。
(1S,2S)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例139)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.73 - 3.39 (m, 7H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C29H27F2N5O5の[M+H]+計算値:564.2;実測値:564.2。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例140)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 - 3.38 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C29H27F2N5O5の[M+H]+計算値:564.2.2;実測値:564.2。
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例141)
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1R,2Rとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (m , 2H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.03 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H25F2N5O4の[M+H]+計算値:534.2;実測値:534.2。
(1R,2R)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例142)
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
表題化合物を(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドのキラル分離により調製し、立体化学を1S,2Sとして暫定的に割り当てた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H25F2N5O4の[M+H]+計算値:534.2;実測値:534.2
(1S,2S)−N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例143)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(23mg、0.05mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)、DIPEA(20mg、0.15mmol)およびグリコール酸(8mg、0.1mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (t, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.26 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.38 (m, 2H), 2.42 (m , 1H), 2.23 - 2.00 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H26FN7O4の[M+H]+計算値:520.2;実測値:520.1
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例144)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(29mg、0.06mmol)、HATU(47mg、0.18mmol)、DIPEA(25mg、0.18mmol)および(S)−2,3−ジヒドロキシプロパン酸(13mg、0.12mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.86 ( m 1H), 7.44 (d, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.39 - 3.36 (m, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C28H26F2N6O5の[M+H]+計算値:565.2;実測値:565.2。
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例145)
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル−(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパンカルボン酸(39mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.34mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:DMF(0.2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.04mmol)の溶液に、炭酸カリウム(13mg、0.09mmol)およびヨードメタン(12mg、0.08mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をH2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
ステップ3:N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(2mg)を、DCM(0.5mL)およびTFA(0.1mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残留物を得、これをDMF(0.25mL)に溶解した。HATU(4mg)、DIPEA(2mg)およびグリコール酸(1mg)を溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C26H26FN7O4の[M+H]+計算値:520.2;実測値:520.1
(実施例146)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(12mg、0.026mmol)、HATU(20mg、0.052mmol)、DIPEA(10mg、0.08mmol)およびグリコール酸(6mg、0.052mmol)をDMF(1mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 5.27 - 4.90 (m, 2H), 4.77 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.43 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H28FN7O5の[M+H]+計算値:550.2;実測値:550.1。
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例147)
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(26mg、0.06mmol)、HATU(43mg、0.11mmol)、DIPEA(22mg、0.17mmol)およびグリコール酸(9mg、0.11mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.13 - 4.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.26 - 3.33 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C27H25FN6O4の[M+H]+計算値:517.2;実測値:517.2
(1,2−trans)−N−(6−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(実施例148)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2.5mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.24mmol)、(1,2−trans)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(66mg、0.36mmol)およびHATU(115mg、0.49mmol)の溶液に、DIPEA(94mg、0.73mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(78mg、0.13mmol)を、DCM(2.5mL)およびTFA(0.6mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(32mg、0.07mmol)、HATU(51mg、0.13mmol)、DIPEA(26mg、0.2mmol)およびグリコール酸(10mg、0.13mmol)をDMF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C28H27FN4O4Sの[M+H]+計算値:535.2;実測値:535.2
(実施例149)
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:無水DMF(2mL)中のtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.17mmol)、(1,2−trans)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(30mg、0.26mmol)およびHATU(81mg、0.18mmol)の溶液に、DIPEA(66mg、0.51mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内110℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((1,2−trans)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(19mg、0.03mmol)を、DCM(0.6mL)およびTFA(0.2mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
ステップ3:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド:(1,2−trans)−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(16mg、0.035mmol)、HATU(27mg、0.07mmol)、DIPEA(14mg、0.11mmol)およびグリコール酸(6mg、0.07mmol)をDMF(1mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をGilson分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.18 - 4.88 (m, 3H), 4.40 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.07 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C27H25FN6O4の[M+H]+計算値:517.2;実測値:517.2
(実施例150)
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(E)−3−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミドの調製:ジクロロメタン(15mL)に溶解した(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(500mg、3.620mmol)を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(702mg、3.662mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(459mg、4.706mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(427mg、3.614mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−3−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミドを得た。
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:trans−2−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:ジメチルスルホキシド(9mL)中に懸濁させたトリメチルスルホキソニウムヨージド(678mg、3.082mmol)を、室温にて水素化ナトリウム(174mg、4.350mmol、鉱油中60%分散物)で処理した。20分間撹拌した後、2mLのジメチルスルホキシドに溶解した(E)−3−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド(285mg、1.573mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、trans−2−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミドを得た。
ステップ3:trans−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の調製:エタノール(5mL)に溶解したtrans−2−(フラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(238mg、1.219mmol)を、水酸化カリウム溶液(160μL、水中30%溶液)で処理した。反応混合物を50℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製のtrans−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸を得た。
ステップ4:trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(60mg、0.203mmol)を、HATU(154mg、0.405mmol)、trans−2−(フラン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(60mg、0.357mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.689mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中110℃で25分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C25H23N3O4の[M+H]+計算値:430.2;実測値:430.1。
(実施例151)
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:(E)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)アクリルアミドの調製:ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(200mg、0.677mmol)を、HATU(514mg、1.353mmol)、(E)−3−(ピリジン−4−イル)アクリル酸(155mg、1.039mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(440μL、2.526mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)アクリルアミドを得た。
trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:trans−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:ジメチルスルホキシド(2mL)中に懸濁させたトリメチルスルホキソニウムヨージド(30mg、0.322mmol)を、室温にて水素化ナトリウム(15mg、0.375mmol、鉱油中60%分散物)で処理した。30分間撹拌した後、2mLのジメチルスルホキシドに溶解した(E)−N−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド(77mg、0.181mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。追加の5mgの水素化ナトリウムおよび10mgのトリメチルスルホキソニウムヨージドを添加した。反応混合物を50℃でさらに1日加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 - 8.89 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 8.0, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.94 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H).LCMS−ESI+(m/z):C26H24N4O3の[M+H]+計算値:441.2;実測値:441.1。
(実施例152)
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.125mmol)を、HATU(95mg、0.250mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(24mg、0.186mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.459mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.82 (d, J = 49.7 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 25.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C25H24F2N6O4の[M+H]+計算値:511.2;実測値:511.2。
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例153)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((1−(2−シアノアセチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、2−シアノ酢酸を使用して、実施例152と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C23H20F2N6O3の[M+H]+計算値:467.2;実測値:467.2。
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((1−(2−シアノアセチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例154)
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、3−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例152と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.55 (dt, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.89 (d, J = 59.4 Hz, 2H), 0.89 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C23H23F2N5O4の[M+H]+計算値:472.2;実測値:472.1。
(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例155)
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、(S)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボン酸を使用して、実施例152と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 29.5, 8.5, 4.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 0.89 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H22F2N6O5の[M+H]+計算値:513.2;実測値:513.2。
N−(6−(3−シアノ−4−(((S)−3,3−ジフルオロ−1−((S)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(実施例156)
trans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(trans−2−(2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:ジメチルホルムアミド(9mL)に溶解したtert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(800mg、1.940mmol)を、HATU(1400mg、3.684mmol)、trans−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(460mg、2.909mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1100μL、6.315mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(trans−2−(2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
trans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
ステップ2:trans−2−((4−(4−(((3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸の調製:2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(1mL)に溶解したtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(trans−2−(2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(348mg、0.630mmol)を、水(500μL)に溶解した水酸化ナトリウム(100mg、2.500mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。追加の10mgの水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、trans−2−((4−(4−(((3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸を得た。
ステップ3:tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(trans−2(2−(2−アセチルヒドラジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解したtrans−2−((4−(4−(((3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−3−シアノフェニル(cyanop9henyl))ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸(135mg、0.257mmol)を、HATU(195mg、0.513mmol)、酢酸ヒドラジド(28mg、0.378mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(160μL、0.919mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(4−(trans−2(2−(2−アセチルヒドラジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
ステップ4:tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(trans−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:ジクロロメタン(3mL)に溶解した(3R,4S)−4−(4−(trans−2(2−(2−アセチルヒドラジン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.241mmol)を、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(40mg、0.237mmol)、続いてトリエチルアミン(50μL、0.692mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−(trans−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
ステップ5:trans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:ジクロロメタン(1mL)に溶解したtert−ブチル(3R,4S)−4−(2−シアノ−4−(2−((trans−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.062mmol)を、トリフルオロ酢酸(100μL、1.307mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、trans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを得た。
ステップ6:trans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミドの調製:ジクロロメタン(1mL)に溶解したtrans−N−(4−(3−シアノ−4−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(25mg、0.054mmol)を、HATU(40mg、0.105mmol)、グリコール酸(6mg、0.079mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.230mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):C26H25FN6O5の[M+H]+計算値:521.2;実測値:521.2。
(実施例157)
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ1:5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルの調製:ジオキサン(8mL)中に懸濁させた(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(500mg、3.032mmol)および4−ブロモピリジン−2−アミン(575mg、3.323mmol)を、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(222mg、0.323mmol)および炭酸ナトリウム(4400μL、8.800mmol、水中2M溶液)で処理した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルを得た。
N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ステップ2:tert−ブチル(S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)に溶解したtert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(336mg、1.416mmol)を0℃に冷却し、次いでカリウムtert−ブトキシド(143mg、1.275mmol)で処理した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(272mg、1.276mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで60℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、水で洗浄した。有機層を濃縮して、tert−ブチル(S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
ステップ3:tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの調製:N−メチル−2−ピロリドン(3mL)に溶解したtert−ブチル(S)−4−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(270mg、0.627mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(330μL、1.895mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(170μL、1.873mmol)で処理した。反応混合物を60℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、次いでメタノール中7Mアンモニア溶液(1mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
ステップ4:(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製:ジクロロメタン(5mL)に溶解したtert−ブチル(S)−4−(2−シアノ−4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(330mg、0.662mmol)を、トリフルオロ酢酸(1000μL、13.07mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して、(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
ステップ5:N−(4−(3−シアノ−4−(((S)−1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製:ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(138mg、0.346mmol)を、グリセリン酸ヘミカルシウム塩(106mg、0.370mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(57mg、0.372mmol)で処理した。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(72mg、0.376mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (ddt, J = 12.7, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.02 (m, 3H), 0.89 (m, 4H).LCMS−ESI+(m/z):C24H24F2N4O5の[M+H]+計算値:487.2;実測値:487.2。
(実施例158)
(S)−2−(4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルジヒドロゲンホスフェート
DCM/2−メチルテトラヒドロフラン/DMF中の(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(208mg、0.45mmol)の溶液に、1−テトラゾール(350mg、5mmol)およびジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(340mg、1.36mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を−45℃に冷却し、mCPBA(235mg)を添加し、その温度で5分間、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−ジ−tert−ブチル−(2−(4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ホスフェートを得た。
(S)−2−(4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルジヒドロゲンホスフェート
DCM(2mL)中の(S)−ジ−tert−ブチル−(2−(4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ホスフェートの溶液に、ジオキサン中4.0M HCl(0.7mL)を添加し、室温で30分間撹拌し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、室温で16時間撹拌した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C22H22F2N5O7Pの[M+H]+計算値537.4 実測値:538.11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H),4.57 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.60 (br m, 6H), 2.23 - 1.81 (m, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 4H).
(実施例159)
2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルL−アラニネート
DMF(1mL)中の(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.11mmol)、Boc−Ala−OH(104mg、0.27mmol)およびHATU(104mg、0.27mmol)の溶液に、DMAP(13mg、0.55mmol)およびDIPEA(0.1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノール/酢酸エチル)により精製して、2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニネートを得、次いでこれを、添加したDCM(2mL)中のジオキサン中4.0M HCl(0.5mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H26F2N6O5の[M+H]+計算値528。実測値:529.1
2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルL−アラニネート
(実施例160)
2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルD−アラニネート
DMF(1mL)中の(S)−N−(6−(3−シアノ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.11mmol)、(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニン(52mg、0.27mmol)およびHATU(104mg、0.27mmol)の溶液に、DMAP(14mg、0.55mmol)およびDIPEA(0.1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノール/酢酸エチル)により精製して、2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニネートを得、次いでこれを、DCM(2mL)中のジオキサン中4.0M HCl(0.5mL)で処理した。次いで、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):C25H26F2N6O5の[M+H]+計算値528。実測値:529.1
2−((S)−4−(2−シアノ−4−(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルD−アラニネート
TBK1およびIKKεについての生物学的アッセイ:
IKKεおよびTBK1の酵素活性を、ビオチン化セリン/トレオニンペプチド基質の酵素依存性リン酸化をモニターする、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して測定した。リン酸化ペプチドの量の増加は、TR−FRETシグナルの増加をもたらす。TBK1およびIKKεは、全長組換えタンパク質として発現させ、精製した。アッセイのための検出試薬は、Cisbioから購入した。TBK1およびIKKε酵素は、2X Km ATP(40〜80μM)および1μMのペプチド、hepes(pH7)、0.1mMのオルトバナデート、0.02%NaN3、0.01%BSA、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)tritonX、1mMのジチオスレイトール、0.5%(v/v)DMSOの存在下で、各酵素について下記の濃度:2.5nMのTBK1および0.3nMのIKKεで、初速度条件下でアッセイした。25℃での240分のアッセイ反応時間の後、反応をEDTAで終了させた。
IKKεおよびTBK1の酵素活性を、ビオチン化セリン/トレオニンペプチド基質の酵素依存性リン酸化をモニターする、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して測定した。リン酸化ペプチドの量の増加は、TR−FRETシグナルの増加をもたらす。TBK1およびIKKεは、全長組換えタンパク質として発現させ、精製した。アッセイのための検出試薬は、Cisbioから購入した。TBK1およびIKKε酵素は、2X Km ATP(40〜80μM)および1μMのペプチド、hepes(pH7)、0.1mMのオルトバナデート、0.02%NaN3、0.01%BSA、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)tritonX、1mMのジチオスレイトール、0.5%(v/v)DMSOの存在下で、各酵素について下記の濃度:2.5nMのTBK1および0.3nMのIKKεで、初速度条件下でアッセイした。25℃での240分のアッセイ反応時間の後、反応をEDTAで終了させた。
リン酸化ペプチドの量を、125nMのストレプトアビジンXL665およびユウロピウムクリプテート標識抗ホスホモノクローナル抗体の添加によって決定し、得られたTR−FRETシグナルを、Envisionプレートリーダー(Ex:340nm;Em:615/665nm;100μsの遅延および200μsの読み取りウィンドウ)で記録した。データを陽性(1μMのスタウロスポリン)および陰性(DMSO)対照に基づいて正規化し、4パラメーター方程式への用量応答曲線のフィットからIC50値を計算した。すべてのIC50値は、最低で4つの決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の3倍以内の結果を生じさせた。
結果:
下記の表1は、本明細書に記載されている化合物についてのIKKε−IC50(nM)およびTBK1−IC50(nM)値を示す。
下記の表1は、本明細書に記載されている化合物についてのIKKε−IC50(nM)およびTBK1−IC50(nM)値を示す。
構造−活性関係(SAR)試験:
驚くべきことに、以下に示す(矢印で指定されている)ヘテロアリール基のアルファ炭素原子が、生物学的活性に重要であることを見出した。例えば、スキーム15に示すように、窒素原子でこの炭素原子を置き換えると、生物学的活性の低下がもたらされる。
驚くべきことに、以下に示す(矢印で指定されている)ヘテロアリール基のアルファ炭素原子が、生物学的活性に重要であることを見出した。例えば、スキーム15に示すように、窒素原子でこの炭素原子を置き換えると、生物学的活性の低下がもたらされる。
Claims (109)
- 式(I):
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(Ia):
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1は、H、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、H、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(Ie):
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(If):
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜6シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、または−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており;
R6は、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;
各R7は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよび−NH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - X1がCR1である、請求項1に記載の化合物。
- X1がNである、請求項1に記載の化合物。
- X2がCR2である、請求項1に記載の化合物。
- X2がNであり、X3がCR3であり、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルハライド、C1〜C3アルキル−OH、−C(O)H、−C(O)−NH2、−COOH、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NHC1〜C3アルキル、CH2N(CH3)2、−C(O)−アゼチジニル−OH、フェニル、またはC1〜C3アルキル、NH2もしくはOHで任意選択で置換されている5〜6員複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、1−(オキセタン−3−イル)ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、ヒドロキシル3〜6員ヘテロシクリル、ハロ3〜6員ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、またはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシで置換されているN−ピロリジニルオキシまたはN−ピペリジニルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- R5基が、1個または2個のフルオロ基で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- R5が:
Xaが結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcが、H、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdが、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Xdが、ヒドロキシルで置換されているC1〜6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- XaがCH2である、請求項13に記載の化合物。
- XbとXcがどちらもフルオロである、請求項13に記載の化合物。
- Xbがフルオロである、請求項13に記載の化合物。
- R5が、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシから選択される1個のR7基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の環A−(R)n基:
- R5が、以下:
- 以下:
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- TANK結合キナーゼ1(TBK1)の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- IカッパBキナーゼ(IKKε)の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患ががんである、請求項23に記載の方法。
- 対象におけるTANK結合キナーゼ1(TBK1)を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 対象におけるIカッパBキナーゼ(IKKε)を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 式(Ig):
nは0、1、2または3であり;
各Rは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜6アルキル−OH、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである;または2個のR基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、−N3、−CN、および−NO2から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
環AはC3〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8シクロアルケニルであり;
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;ただし、X2、X3およびX4の2つ以下はNであり;ただし、X2がNである場合、X4はCR4であり;
R1はH、ハロ、CN、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルキルであり;
R2はHまたはハロであり;
R3は、水素、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、C0〜C3アルキルC6〜10アリールおよびC0〜C3アルキルC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4はHまたはハロであり;
R5は、H、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、−NRaRb、ハロゲン、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Rc、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリルおよび−O−R6からなる群から選択され、各C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび3〜12員ヘテロシクリルは1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R5は、HでもヒドロキシルでもC1〜6アルキルでもハロゲンでもC3〜10シクロアルキルでもなく;
R6は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、1〜5個のR7基で任意選択で置換されており;ただし、X1がCR1である場合、R6はC1〜6アルキルでもC1〜6ハロアルキルでもなく;
各R7は、独立にC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)(Ra)=NRb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2であるか;または2個のR7基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋C3〜10シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルを形成し;各C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORb、−S(O)0〜2Ra、−S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)=NRb、−NRaS(O)2Rb、−N3、−CN、または−NO2からなる群から独立に選択される1〜5個の基で任意選択で置換されており、
各Raおよび各Rbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、オキソ、CN、OH、OC1〜C3アルキル、−NH2、−OC(O)CH(CH3)NH2、−OP(O)(OH)2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されているか;またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OH、C2〜6アルケニル、CN、OH、OC1〜C3アルキルおよびNH2から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されている3〜12員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - X1がCR1である、請求項1から2または請求項28に記載の化合物。
- X1がNである、請求項1から2または請求項28に記載の化合物。
- X2がCR2である、請求項1から2または請求項28から30に記載の化合物。
- X2がNであり、X3がCR3であり、X4がCR4である、請求項1から2または請求項28から30に記載の化合物。
- X2がCR2であり、X3がCR3であり、X4がCR4である、請求項1から2または請求項28から30に記載の化合物。
- 各Rが、独立にハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルハライド、C1〜C3アルキル−OH、−C(O)H、−C(O)−NH2、−COOH、−C(O)OC1〜C3アルキル、−C(O)NHC1〜C3アルキル、CH2N(CH3)2、−C(O)−アゼチジニル−OH、フェニル、またはC1〜C3アルキル、NH2もしくはOHで任意選択で置換されている5〜6員複素環である、請求項1から8または請求項28から33のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、1−(オキセタン−3−イル)ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項1から2または請求項28から34に記載の化合物。
- R5が、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、ヒドロキシル3〜6員ヘテロシクリル、ハロ3〜6員ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシで置換されているN−ピロリジニルオキシまたはN−ピペリジニルオキシであり、R5が1〜5個のR7基で任意選択で置換されている、請求項1から2または請求項28から34に記載の化合物。
- R7基が1個または2個のフルオロ基である、請求項35に記載の化合物。
- R5が:
Xaが結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcが、H、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdが、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている、請求項1から2または請求項28から34に記載の化合物。 - Xdが、ヒドロキシルで置換されているC1〜6アルキルである、請求項38に記載の化合物。
- XaがCH2である、請求項38または請求項39に記載の化合物。
- XbとXcがどちらもフルオロである、請求項38から40のいずれか一項に記載の化合物。
- Xbがフルオロである、請求項38から40のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、OR6であり、かつC1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシルC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルまたはC3〜6シクロアルキル−C1〜6アルコキシから選択される1個のR7基で置換されている、請求項1から2または請求項28から34に記載の化合物。
- R5が:
Xaが結合またはC(Rx)(Ry)であり、RxおよびRyはH、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され;
XbおよびXcが、H、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され;
Xdが、H;またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−C(O)C1〜6アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、アミノ、−CN、−C(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−COOH、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1〜5個の基で任意選択で置換されている、請求項1から2または請求項28から34に記載の化合物。 - R5が:
XaがCH2であり;XbおよびXcがハロゲンであり;Xdがヒドロキシルで置換されている−C(O)C1〜6アルキルである、請求項1から2、28から34または44のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物中の環A−(R)n基:
- R5が、以下:
- 以下:
- 以下:
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 請求項2から21または28から54のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- TANK結合キナーゼ1(TBK1)の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項2から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- IカッパBキナーゼ(IKKε)の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項2から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患ががんである、請求項56または57に記載の方法。
- 対象におけるTANK結合キナーゼ1(TBK1)を阻害する方法であって、請求項2から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 対象におけるIカッパBキナーゼ(IKKε)を阻害する方法であって、請求項2から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記がんがRAS変異がんである、請求項25または請求項58に記載の方法。
- 前記RAS変異がんがKRAS変異がんである、請求項61に記載の方法。
- 前記RAS変異がんがNRAS変異がんである、請求項61に記載の方法。
- 前記RAS変異がんがHRAS変異がんである、請求項61に記載の方法。
- 前記がんが進行性、転移性、難治性および/または再発性である、請求項25、58または61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが再発性および/または難治性である、請求項25、58または61から65のいずれか一項に記載の方法。
- 第一選択処置である、請求項25、58または61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KRAS変異がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記KRAS変異がんが、非小細胞肺がんまたは結腸直腸がんである、請求項68に記載の方法。
- 前記NRAS変異がんが、急性骨髄性白血病(AML)および黒色腫からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記HRAS変異がんが、膀胱がん、甲状腺および唾液腺管癌、上皮筋上皮癌および腎臓がんからなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記対象が、
(i)少なくとも1つの化学療法処置に対して難治性である、もしくは(ii)化学療法による処置後に再発している、または(i)と(ii)の両方である、請求項23から27または56から71のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つの化学療法処置に対して難治性である、請求項23から27または56から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、以前に、チェックポイント阻害剤で処置されている、請求項23から27または56から73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、PD1およびPD−L1阻害剤、TIM−3阻害剤、TIM−3およびPD1阻害剤、LAG−3阻害剤またはLAG−3およびPD−1阻害剤である、請求項74に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項75に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が小分子である、請求項75に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ、PDR001、TSR−042、BMS−986016、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項75または76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブまたはピディリズマブである、請求項75に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が皮下または静脈内投与される、請求項76または78から79のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を約300mgの投与量で投与する、請求項23から27または56から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記約300mgの投与量を、1日1回(QD)投与する、請求項81に記載の方法。
- 前記約300mgの投与量を、分割用量で1日2回(BID)投与する、請求項81に記載の方法。
- 前記約300mgの投与量を、分割用量で1日3回(TID)投与する、請求項81に記載の方法。
- 前記対象に、MEK阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項23から27または56から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である、請求項85に記載の方法。
- 前記トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、1日当たり0.5mg〜2mgの範囲の投与量で投与する、請求項86に記載の方法。
- 前記対象に、JAK阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項23から27または56から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記JAK阻害剤が、モメロチニブ、フィルゴチニブまたはルキソリチニブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項88に記載の方法。
- 請求項1から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、誘導性T細胞共刺激因子(ICOS)アゴニスト、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)アンタゴニスト、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有(PVRIG)アンタゴニスト、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体、PD1および/またはPD−L1阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK)阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、表面抗原分類47(CD47)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、造血前駆細胞キナーゼ(HPK1)阻害剤、AKT阻害剤、LIF阻害剤、ERK阻害剤、RAF阻害剤、RAS阻害剤、mTOR阻害剤、YAP阻害剤、TAZ阻害剤、MCL1阻害剤、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、PLK阻害剤、ROCK阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FASN)阻害剤、トール様受容体7(TLR7)アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、IL−2、IL−7およびIL−15融合タンパク質またはその誘導体、T細胞ワクチン、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD40アゴニスト、CD40Lアゴニスト、CD137アゴニスト、CD27アゴニスト、インドールアミン−ピロール−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、トール様受容体8(TLR8)アゴニスト、トール様受容体9(TLR9)アゴニスト、チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−3(TIM−3)阻害剤、およびリンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と共に投与する、請求項23から27または56から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤がPD1阻害剤および/またはPD−L1阻害剤からなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
- 前記PD1阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001またはTSR−001、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項91に記載の方法。
- 前記PD−L1阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項91に記載の方法。
- 細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)遮断抗体がイピリムマブである、請求項90に記載の方法。
- トール様受容体7(TLR7)アゴニストがベサトリモドである、請求項90に記載の方法。
- 固体経口剤形での、請求項22または請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記固体経口剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項96に記載の医薬組成物。
- 対象におけるT細胞免疫応答を促進する方法であって、対象に、治療有効量の請求項1から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩を、T細胞免疫調節剤から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と共に投与する、請求項98に記載の方法。
- 前記T細胞免疫調節剤が、阻害性RNA、HPK1阻害剤、IL2/15/17融合タンパク質、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、CD28アゴニストおよびGITRアゴニストからなる群から選択される、請求項99に記載の方法。
- 前記T細胞活性化が、T細胞数の増大、IL−2および/もしくはIFNgの誘発および分泌ならびに/または細胞表面上でのCD25およびCD69の上方制御によって同定される、請求項98から100のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物を、前記対象に塩酸塩として投与する、請求項23から27、56から95および98から101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1から21または28から54のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
- 前記化合物が;
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562268846P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/268,846 | 2015-12-17 | ||
US201662425396P | 2016-11-22 | 2016-11-22 | |
US62/425,396 | 2016-11-22 | ||
PCT/US2016/067022 WO2017106556A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-15 | Tank-binding kinase inhibitor compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019500368A true JP2019500368A (ja) | 2019-01-10 |
Family
ID=57681813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531589A Pending JP2019500368A (ja) | 2015-12-17 | 2016-12-15 | Tank結合キナーゼ阻害剤化合物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10316049B2 (ja) |
EP (1) | EP3394044A1 (ja) |
JP (1) | JP2019500368A (ja) |
KR (1) | KR20180094976A (ja) |
CN (1) | CN108430993A (ja) |
AU (1) | AU2016370916A1 (ja) |
BR (1) | BR112017002594A2 (ja) |
CA (2) | CA3006772A1 (ja) |
CL (1) | CL2018001586A1 (ja) |
CO (1) | CO2018006051A2 (ja) |
CR (1) | CR20180320A (ja) |
CU (1) | CU20180059A7 (ja) |
DO (1) | DOP2018000147A (ja) |
EA (1) | EA201891024A1 (ja) |
EC (1) | ECSP18044917A (ja) |
IL (1) | IL259719A (ja) |
MA (1) | MA44112A (ja) |
MX (1) | MX2018007421A (ja) |
PE (1) | PE20181073A1 (ja) |
PH (1) | PH12018501151A1 (ja) |
SG (1) | SG11201804294WA (ja) |
TW (1) | TWI639427B (ja) |
UY (1) | UY37036A (ja) |
WO (1) | WO2017106556A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113203780A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-08-03 | 桂林电子科技大学 | 一种无标记适配体传感器检测gpc3的方法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
ES2881195T3 (es) | 2014-09-26 | 2021-11-29 | Gilead Sciences Inc | Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK |
ES2892123T3 (es) | 2014-12-26 | 2022-02-02 | Univ Emory | Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina |
ES2905525T3 (es) | 2015-05-06 | 2022-04-11 | Snipr Tech Ltd | Alteración de poblaciones microbianas y modificación de la microbiota |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
MA46649A (fr) * | 2016-10-13 | 2019-08-21 | Juno Therapeutics Inc | Méthodes et compositions d'immunothérapie impliquant des modulateurs de la voie métabolique du tryptophane |
WO2018081531A2 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for human t-cell activation |
MA48994A (fr) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Hoffmann La Roche | Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1 |
CA3071760A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
US11452727B2 (en) | 2017-09-05 | 2022-09-27 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
GB2581936B (en) | 2017-12-07 | 2021-02-10 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
US11384069B2 (en) | 2018-01-16 | 2022-07-12 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
CN110066271B (zh) * | 2018-01-23 | 2023-04-07 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
WO2018096525A2 (en) * | 2018-03-27 | 2018-05-31 | Celgene Corporation | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020069402A1 (en) * | 2018-09-30 | 2020-04-02 | Genentech, Inc. | Cinnoline compounds and for the treatment of hpk1-dependent disorders such as cancer |
EP3860609A4 (en) * | 2018-10-01 | 2022-08-03 | Secura Bio, Inc. | COMBINATION THERAPIES |
TW202024053A (zh) * | 2018-10-02 | 2020-07-01 | 美商建南德克公司 | 異喹啉化合物及其用途 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
CN111377850B (zh) * | 2018-12-31 | 2022-10-18 | 艾琪康医药科技(上海)有限公司 | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 |
US20220259194A1 (en) * | 2019-05-15 | 2022-08-18 | Biogen Ma Inc. | Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase |
WO2020251965A1 (en) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinatorial therapy targeting parp1 and rtk |
WO2021004535A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Cinnolines as inhibitors of hpk 1 |
US20220275002A1 (en) | 2019-07-30 | 2022-09-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds And Methods For Treating Fibrotic Pathologies |
MX2022005250A (es) * | 2019-11-04 | 2022-06-08 | Astrazeneca Ab | Combinaciones terapeuticas de acalabrutinib y capivasertib para tratar neoplasias malignas de linfocitos b. |
CN112142675B (zh) * | 2020-10-09 | 2021-11-30 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
GB0402809D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2605792T3 (es) | 2004-05-13 | 2017-03-16 | Icos Corporation | Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana |
US20090142345A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-06-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic/therapeutic agent for cancer |
BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
CL2008000192A1 (es) | 2007-01-23 | 2008-07-25 | Palau Pharma Sa | Compuestos derivados de purina sustituidos; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo a transplantes, leucemias, diabetes, entre otras. |
EA024359B1 (ru) | 2007-06-29 | 2016-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 |
HUE025283T2 (en) | 2007-08-02 | 2016-03-29 | Gilead Biologics Inc | LOX and LOX2 inhibitors and their use |
WO2009030890A1 (en) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | University Court Of The University Of Dundee | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma |
EP2231624A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-07-06 | Progenics Pharm Inc | TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR |
AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
WO2009122180A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Medical Research Council | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases |
US8652843B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-02-18 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | DDR1-binding agents and methods of use thereof |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
AU2009333559B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
GB0903759D0 (en) | 2009-03-04 | 2009-04-15 | Medical Res Council | Compound |
DE102009019962A1 (de) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Patent Gmbh | 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate |
TWI625121B (zh) | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
AU2010306927A1 (en) | 2009-10-12 | 2012-05-31 | Myrexis, Inc. | Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon |
CN102666545B (zh) | 2009-10-20 | 2016-04-06 | 塞尔卓姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 |
EP2491035B1 (en) | 2009-10-22 | 2017-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
AU2011212830B2 (en) | 2010-02-04 | 2014-05-22 | Gilead Biologics, Inc. | Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) and methods of use therefor |
GB201012105D0 (en) | 2010-07-19 | 2010-09-01 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
JP5878538B2 (ja) | 2010-08-27 | 2016-03-08 | ギリアド バイオロジクス, インク.Gilead Biologics, Inc. | マトリクスメタロプロティナーゼ9に対する抗体 |
DE102010049877A1 (de) | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Merck Patent Gmbh | 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate |
DE102011008352A1 (de) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
DE102011009961A1 (de) | 2011-02-01 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
US20140288044A1 (en) | 2011-04-12 | 2014-09-25 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Compositions and therapeutic uses of ikk-related kinase epsilon and tankbinding kinase 1 inhibitors |
CA2831966C (en) | 2011-05-23 | 2016-07-19 | Merck Patent Gmbh | Thiazole derivatives |
SI2714677T1 (sl) | 2011-05-23 | 2018-12-31 | Merck Patent Gmbh | Piridinski in pirazinski derivati |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
GB201114051D0 (en) | 2011-08-15 | 2011-09-28 | Domainex Ltd | Compounds and their uses |
EP2562265A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Lead Discovery Center GmbH | Susceptibility to selective CDK9 inhibitors |
EP2749572A4 (en) | 2011-08-23 | 2015-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | NEW ANTI-DDR1 ANTIBODY WITH ANTITUMORACTIVITY |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
DE102011112978A1 (de) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrilderivate |
WO2013052699A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
CN103987457A (zh) * | 2011-10-17 | 2014-08-13 | 埃克森美孚研究工程公司 | 制备磷改性的沸石催化剂的方法 |
DE102011119127A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Merck Patent Gmbh | 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate |
EP2788000B1 (en) | 2011-12-06 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
WO2013116562A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Calistoga Llc | Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile |
ES2606637T3 (es) | 2012-02-09 | 2017-03-24 | Merck Patent Gmbh | Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK |
WO2014004863A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
TW201427995A (zh) | 2012-09-24 | 2014-07-16 | Gilead Sciences Inc | 抗ddr1抗體 |
AU2013364070B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-10-27 | Gilead Calistoga Llc | Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
TW201441216A (zh) | 2012-12-21 | 2014-11-01 | Gilead Calistoga Llc | 肌醇磷酯3-激酶的抑制劑 |
GB201303109D0 (en) | 2013-02-21 | 2013-04-10 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
WO2014139328A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors |
TWI527811B (zh) | 2013-05-09 | 2016-04-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 |
CN103251600B (zh) | 2013-05-27 | 2015-05-20 | 中南大学 | 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用 |
MX347988B (es) | 2013-06-14 | 2017-05-19 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa. |
US10370664B2 (en) | 2013-11-07 | 2019-08-06 | University Of Southern California | Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response |
US10280169B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-05-07 | Biogen Ma Inc. | Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
US9598424B2 (en) | 2014-03-06 | 2017-03-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of TBK1 |
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
ES2881195T3 (es) | 2014-09-26 | 2021-11-29 | Gilead Sciences Inc | Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK |
US9994547B2 (en) | 2014-10-06 | 2018-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of TBK1 |
AU2016287335B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-01-23 | Merck Patent Gmbh | TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof |
US10941178B2 (en) | 2017-03-17 | 2021-03-09 | Gilead Sciences, Inc. | Method of purifying an antibody |
-
2016
- 2016-12-15 US US15/380,836 patent/US10316049B2/en active Active
- 2016-12-15 WO PCT/US2016/067022 patent/WO2017106556A1/en active Application Filing
- 2016-12-15 EP EP16820135.8A patent/EP3394044A1/en active Pending
- 2016-12-15 CU CUP2018000059A patent/CU20180059A7/es unknown
- 2016-12-15 CA CA3006772A patent/CA3006772A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 CN CN201680074550.5A patent/CN108430993A/zh active Pending
- 2016-12-15 PE PE2018001114A patent/PE20181073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-12-15 CA CA2951911A patent/CA2951911A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 BR BR112017002594A patent/BR112017002594A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-12-15 JP JP2018531589A patent/JP2019500368A/ja active Pending
- 2016-12-15 SG SG11201804294WA patent/SG11201804294WA/en unknown
- 2016-12-15 AU AU2016370916A patent/AU2016370916A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 MA MA044112A patent/MA44112A/fr unknown
- 2016-12-15 KR KR1020187019914A patent/KR20180094976A/ko unknown
- 2016-12-15 EA EA201891024A patent/EA201891024A1/ru unknown
- 2016-12-15 MX MX2018007421A patent/MX2018007421A/es unknown
- 2016-12-15 CR CR20180320A patent/CR20180320A/es unknown
- 2016-12-16 UY UY0001037036A patent/UY37036A/es not_active Application Discontinuation
- 2016-12-16 TW TW105141945A patent/TWI639427B/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-05-30 IL IL259719A patent/IL259719A/en unknown
- 2018-05-31 PH PH12018501151A patent/PH12018501151A1/en unknown
- 2018-06-13 CL CL2018001586A patent/CL2018001586A1/es unknown
- 2018-06-13 EC ECIEPI201844917A patent/ECSP18044917A/es unknown
- 2018-06-13 CO CONC2018/0006051A patent/CO2018006051A2/es unknown
- 2018-06-13 DO DO2018000147A patent/DOP2018000147A/es unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113203780A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-08-03 | 桂林电子科技大学 | 一种无标记适配体传感器检测gpc3的方法 |
CN113203780B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-05-31 | 桂林电子科技大学 | 一种非诊断目的无标记适配体传感器检测gpc3的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL259719A (en) | 2018-07-31 |
CL2018001586A1 (es) | 2018-10-05 |
MA44112A (fr) | 2018-10-31 |
CU20180059A7 (es) | 2018-10-04 |
EA201891024A1 (ru) | 2018-12-28 |
DOP2018000147A (es) | 2018-10-31 |
SG11201804294WA (en) | 2018-07-30 |
PE20181073A1 (es) | 2018-07-04 |
AU2016370916A1 (en) | 2018-06-07 |
CA2951911A1 (en) | 2017-06-17 |
CR20180320A (es) | 2018-08-21 |
MX2018007421A (es) | 2018-08-15 |
KR20180094976A (ko) | 2018-08-24 |
CN108430993A (zh) | 2018-08-21 |
EP3394044A1 (en) | 2018-10-31 |
CA3006772A1 (en) | 2017-06-22 |
US20170174713A1 (en) | 2017-06-22 |
WO2017106556A1 (en) | 2017-06-22 |
US10316049B2 (en) | 2019-06-11 |
PH12018501151A1 (en) | 2019-01-28 |
BR112017002594A2 (pt) | 2017-12-19 |
TWI639427B (zh) | 2018-11-01 |
UY37036A (es) | 2017-06-30 |
CO2018006051A2 (es) | 2018-07-10 |
TW201737913A (zh) | 2017-11-01 |
ECSP18044917A (es) | 2018-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10316049B2 (en) | Tank-binding kinase inhibitor compounds | |
JP7089061B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての2-アミノ-ピリジンまたは2-アミノ-ピリミジン誘導体 | |
KR102658602B1 (ko) | Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 | |
CN112041311B (zh) | Pd-1/pd-l1抑制剂 | |
JP7062792B2 (ja) | Pd-1/pd-l1阻害剤 | |
TWI657079B (zh) | 苯并咪唑及咪唑并吡啶甲脒化合物 | |
JP2021530500A (ja) | Pd−1/pd−l1阻害剤 | |
US20210323922A1 (en) | Pd-1/pd-l1 inhibitors | |
JP6934562B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
KR20210086685A (ko) | Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 | |
JP2024513881A (ja) | オキサゼピン化合物及びがんの治療におけるその使用 | |
JP2021529210A (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
TW202012384A (zh) | 特定芳基普拉二烯內酯化合物及其使用方法 | |
JP7049519B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
JP2024525160A (ja) | Pd-l1を標的とするための方法及び組成物 | |
WO2023183652A1 (en) | Dual cxcr4-btk inhibitors | |
EA045798B1 (ru) | Замещенные соединения 6-азабензимидазола | |
EA043283B1 (ru) | Ингибиторы pd-1/pd-l1 | |
KR20240096808A (ko) | Pd-1/pd-l1 억제제 |