JP2008528465A5

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Publication number: JP2008528465A5
Application number: JP2007551739A
Authority: JP
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2009-03-12

Claims

式(Ｉ)：

〔式中、Ｒ^１は
(ａ)２,６−ジクロロフェニル；
(ｂ)２,６−ジフロロフェニル；
(ｃ)フェニル基上の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる２,３,６−トリ置換フェニル基；
(ｄ)Ｒ^０基；
(ｅ)Ｒ^１ａ基；
(ｆ)Ｒ^１ｂ基；
(ｇ)Ｒ^１ｃ基；
(ｈ)Ｒ^１ｄ基；および
(ｊ)２,６−ジクロロフェニルアミノから選ばれる；
Ｒ^０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；
Ｒ^１ａはシクロプロピル−シアノ−メチル；フリル；ベンゾイソオキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれ；ただし、Ｒ^１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない；
Ｒ^１ｂはテトラヒドロフリル；およびモノ置換フェニルおよびジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はフッ素、塩素、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる；
Ｒ^１ｃはベンゾイソオキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれた１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環および１または２個の窒素へテロ原子環員を含む６員ヘテロアリール環、上記へテロアリール環は、それぞれの場合、メチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換されてもよい；および臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルから選ばれる；ただし、Ｒ^１ａは２,６−ジフロロフェニルではない；
Ｒ^１ｄはＲ^１ｅ−ＣＨ(ＣＮ)−基であり、ここでＲ^１ｅは３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基である；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素またはメチルである；
さらに式中、
Ａ.Ｒ^１が(ａ)２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３は以下から選択できる：
(ｉ)基

ここでＲ^９はＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６；Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０および２−ピリミジニルならびにＲ^１１から選ばれ、ここでＲ^１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１−４アルキル基であって；ここでＲ^１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ_１−４アルキル基である；
(ii)基

ここでＲ^１２はＣ_２−４アルキル基である；
(iii)基

ここでＲ^１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる；
(iv)式

の置換３−ピリジル基または置換４−ピリジル基、
ここでＲ^１４基は星印でラベルした結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ_１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる；および
(ｖ)２−ピペラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれる基；
Ｂ.Ｒ^１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３は以下から選択できる：
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる：および
(vii)基

ここでＲ^１３は前記と同意義である；および
Ｃ.Ｒ^１が(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基であって、ここでフェニル基の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３はここに定義される(ii)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選択できる：および
(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル；
(ix)テトラヒドロピラン−４−イル；および
(ｘ)基：

ここでＲ^４はＣ_１−４アルキル基である；
Ｄ.Ｒ^１が(ｄ)Ｒ^０基であって、ここでＲ^０は３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換された、モノ−またはジ−Ｃ_１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２から選ばれた原子または基によって任意に置換できる場合、Ｒ^３は以下から選択できる：
(xi)基：

ここでＲ^７は以下のとおりである：
●Ｃ_１−４アルキル以外の非置換ヒドロカルビル；
●フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ^５Ｒ^６およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる２個以下のヘテロ原子環員を有する４〜７員の飽和炭素環またはヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を有する置換Ｃ_１−４ヒドロカルビル；
●ＮＲ^５Ｒ^６基、ここでＲ^５およびＲ^６は水素およびＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_１−２アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる、ただしＲ^５およびＲ^６の一方のみがＣ_１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ^５Ｒ^６はＯ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和へテロ環を形成し、かつ上記ヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；
●Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含み、かつメチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ^５Ｒ^６基によって任意に置換されている５員または６員ヘテロアリール基；
●メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ^５Ｒ^６基によって任意に置換されたフェニル基；
●Ｃ_３−６シクロアルキル；および
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含む５員または６員飽和へテロ環、かつ上記へテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；そして
(xii)基：

ここでＲ^１２ａはフッ素、塩素、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキサ−Ｃ_４−６シクロアルキル、シアノ、メトキシおよびＮＲ^５Ｒ^６から選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ_１−４アルキルである、ただし、Ｒ^１２が結合する酸素原子と、存在するときに、ＮＲ^５Ｒ^６基との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する；そして
Ｅ.Ｒ^１が(ｅ)Ｒ^１ａ基であって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３は(xiii)基

であり得る、そして
Ｆ.Ｒ^１が(ｆ)Ｒ^１ｂ基であって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３は(xiv)メチル基であり得る；そして
Ｇ.Ｒ^１が(ｇ)Ｒ^１ｃ基であって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３は(xv)基

であり得る；そして
Ｈ.Ｒ^１が(ｈ)Ｒ^１ｄ基である場合、Ｒ^３は−Ｙ−Ｒ^３ａ基であり、ここでＹは結合または長さ１、２もしくは３個の炭素原子のアルキレン鎖であって、Ｒ^３ａは水素および３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環から選ばれる；
Ｊ.Ｒ^１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素である場合、Ｒ^３はメチルであり得る；そして
Ｋ.Ｒ^１が２,６−ジクロロフェニルであり、かつ、(ｋ)Ｒ^２ａがメチル、Ｒ^２ｂが水素であり、あるいは(ｌ)Ｒ^２ａが水素、Ｒ^２ｂがメチルである場合、Ｒ^３は４−ピペリジン基であり得る〕
化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシド。
Ｒ^１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３が(ｉ)基：

〔式中、Ｒ^９はＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０；およびＲ^１１から選ばれ、ここでＲ^１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１−４アルキル基であり、そしてＲ^１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ_１−４アルキル基である。〕である、
請求項１に記載の化合物。
(i)Ｒ ^９がＣ(Ｏ)ＮＲ ^５Ｒ ^６であって、ＮＲ ^５Ｒ ^６はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンのようなジメチルアミノおよび環状アミノから選ばれるか；または
(ii)Ｒ^９がＣ(Ｏ)−Ｒ^１０であって、Ｒ^１０がメチル、トリフロロメチルおよびメトキシメチルから選ばれるか；または
(iii)Ｒ ^９がＲ ^１１であって、Ｒ ^１１が置換メチル基および２−置換エチル基から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３が(ii)基：

である、ここでＲ^１２はＣ_２−４アルキルである；または
(iii)基：

〔式中、Ｒ ^１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である；または
(iv)式：

〔式中、Ｒ ^１４は星印でラベルしている結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ _１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる。〕の置換３−ピリジルまたは置換４−ピリジル基である；または
２−ピラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１、４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選ばれる(ｖ)基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そして、
(ＡＡ)Ｒ ^３が
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる、または
(vii)基：

から選ばれるか；または、
(ＢＢ)Ｒ^３が１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基であって、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれるか；または、
(ＣＣ)Ｒ^３が(vii)基：

〔式中、Ｒ^１３は４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は２,３,６−トリ置換フェニル基であって、フェニル基上の置換基はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる；そしてＲ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり；かつＲ^３が(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル、(ix)テトラヒドロピラン−４−イル、そして請求項１と同意義である(ii)、(ｘ)、(xi)、(xii)および(xiii)基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が(ｘ)基：

(ii)基：

(xi)基：

または(xii)基：

〔式中、Ｒ ^４、Ｒ ^７、Ｒ ^１２およびＲ ^１２ａは請求項１と同意義である。〕である、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１が基Ｒ^１ａであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３が(xiii)基：

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が基Ｒ^１ｂであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３が(xiv)メチル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が基Ｒ^１ｃであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３が(xv)基

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ^２ａとＲ^２ｂがともに水素であり、そしてＲ^３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ^３が４−ピペリジン基であり、そして(ｋ)Ｒ^２ａがメチル、Ｒ^２ｂが水素であるか、あるいは(ｌ)Ｒ^２ａが水素、Ｒ^２ｂがメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が(ｄ)Ｒ^０基であって、ここでＲ^０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；そしてＲ^３は以下から選ばれる：
(xi)基：

(xii)基：

ここでＲ^７、Ｒ^７ａおよびＲ^１２ａは本明細書に記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミド；
４−(２,３−ジフロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(３−クロロ−２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；および
４−(２−クロロ−３,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドから選ばれた、請求項１に記載の化合物。
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３により介在される病状または状態の予防または処置に使用するための医薬の製造用の、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態を予防または処置するための医薬の製造用の、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
該疾患または状態が癌である請求項１６に記載の使用。
該癌が膀胱、胸部、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌腫；リンパ系の造血腫瘍；骨髄系の造血腫瘍；甲状腺小胞癌；間葉起源腫瘍；中枢または末梢神経系腫瘍；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)；甲状腺小胞癌；またはカポージ肉腫である請求項１７に記載の使用。
乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌から選択される請求項１７に記載の使用。
癌が白血病である請求項１８に記載の使用。
癌が急性リンパ球白血病、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫（拡散Ｂ大細胞リンパ腫のような）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫から選択される請求項１８に記載の使用。
増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患から選択される病態または状態の予防または処置のための医薬の製造用の請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
選別されて、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性がある疾患または状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると同定された、患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造用の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。