MX2007008780A - Derivados de pirazol para la inhibicion de las cdks y gsks. - Google Patents

Derivados de pirazol para la inhibicion de las cdks y gsks.

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MX2007008780A
MX2007008780A MX2007008780A MX2007008780A MX2007008780A MX 2007008780 A MX2007008780 A MX 2007008780A MX 2007008780 A MX2007008780 A MX 2007008780A MX 2007008780 A MX2007008780 A MX 2007008780A MX 2007008780 A MX2007008780 A MX 2007008780A
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MX
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carbon atoms
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Prior art date
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MX2007008780A
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Valerio Berdini
Michael Alistair O'brien
Eva Figueroa Navarro
Adrian Liam Gill
Gary Trewartha
Andrew James Woodhead
Paul Graham Wyatt
Theresa Rachel Phillips
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la Formula (I) (ver Formula (I)): o sales, tautomeros, N-oxidos, o solvatos de los mismos, en donde: R1 se selecciona a partir de: (a) 2,6-diclorofenilo; (b) 2,6-difluorofenilo; (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido, en donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de fluor, cloro, metilo, y metoxilo; (d) un grupo R0; (e) un grupo R1a; (f) un grupo R1b; (g) un grupo R1c; (h) un grupo R1d y (j) 2,6-difluoro-fenil-amino; en donde R0, R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, y R3 son como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos tienen actividad como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (tal como cdk1 o cdk2), y de la actividad de la cinasa-3 de sintasa de gicogeno.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL PARA LA INHIBICIÓN DE LAS CDKs Y GSKs Esta invención se refiere a compuestos de pirazol que inhiben o modulan la actividad de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y cinasas de sintasa de glicógeno (GSK), al uso de los compuestos en el tratamiento o en la profilaxis de estados de enfermedad o condiciones mediadas por las cinasas, y a compuestos novedosos que tienen una actividad inhibidora o moduladora de cinasa. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, e intermediarios químicos novedosos. Antecedentes de la Invención Las cinasas de proteína constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales adentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etcétera). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden en general a cada una de estas familias de cinasa (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton y colaboradores, Science, 253:407-414 (1991); Hiles y colaboradores, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz y colaboradores, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos y colaboradores, EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las cinasas de proteína se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, auto-fosforilación, trans-fosforilación por otras cinasas, interacciones de proteína-proteína, interacciones de proteína-lípido, e interacciones de proteína-polinucleótido. Una cinasa de proteína individual puede ser regulada por más de un mecanismo. Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes, incluyendo, pero no limitándose a, proliferación, diferenciación, apoptosis, movilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas objetivas. Estos eventos de fosforilación actúan como conmutadores moleculares de activación/desactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetiva. La fosforilación de las proteínas objetivas se presenta en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etcétera), eventos del ciclo celular, tensiones medio-ambientales o nutricionales, etcétera. La cinasa de proteína apropiada funciona en las sendas de señalización para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba de iones, o factor de transcripción. Se ha implicado una señalización incontrolada debida a un control defectuoso de la fosforilación de la proteína en un número de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, y angiogénesis. Cinasas Dependientes de Ciclina El proceso de división celular eucariótica se puede dividir ampliamente en una serie de fases en secuencia denominadas G1, S, G2, y M. Se ha demostrado que el progreso correcto a través de las diferentes fases del ciclo celular depende críticamente de la regulación especial y temporal de una familia de proteínas conocidas como cinasas dependientes de ciclina (cdks), y un conjunto diverso de sus componentes de proteína cognados asociados denominados ciclinas. Las cinasas dependientes de ciclina son proteína de cinasa de serina-treonina homologas a cdc2 (también conocida como cdkl), que son capaces de utilizar el ATP como un sustrato en la fosforilación de diversos polipéptidos en un contexto dependiente de la secuencia. Las ciclinas son una familia de proteínas caracterizadas por una región de homología, que contiene aproximadamente 100 aminoácidos, denominada como el "cuadro de ciclina", el cual se utiliza en el enlace a, y en la definición de la selectividad para, proteínas asociadas de cinasa dependiente de ciclina específicas. La modulación de los niveles de expresión, las velocidades de degradación, y los niveles de activación de diferentes cinasas dependientes de ciclina, y las ciclinas a través de todo el ciclo celular, conduce a la formación cíclica de una serie de complejos de cinasa dependiente de ciclina/ciclina, en donde las cinasas dependientes de ciclina son enzimáticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a través de puntos de verificación del ciclo celular separados, y de esta manera, hace posible que continúe el proceso de la división celular. La falla para satisfacer los criterios bioquímicos previamente requeridos en un punto de verificación dado del ciclo celular, es decir, la falla para formar un complejo requerido de cinasa dependiente de ciclina/ciclina, puede conducir a un paro del ciclo celular y/o a apoptosis celular. La proliferación celular aberrante, como se manifiesta en el cáncer, con frecuencia se puede atribuir a una pérdida de control del ciclo celular correcto. Por consiguiente, la inhibición de la actividad enzimática de la cinasa dependiente de ciclina proporciona un medio por el cual se puede hacer que las células que se dividan anormalmente detengan su división y/o sean aniquiladas. La diversidad de cinasas dependientes de ciclina, y complejos de cinasa dependiente de ciclina, y sus papeles críticos en la mediación del ciclo celular, proporciona un amplio espectro de objetivos terapéuticos potenciales seleccionados con base en una racionalización bioquímica definida. El progreso desde la fase G1 hasta la fase S de ciclo celular, es primordialmente regulado por cdk2, cdk3, cdk4, y cdk6 mediante su asociación con miembros de las ciclinas de tipo D y E. Las ciclinas de tipo D parecen ser instrumentales para hacer posible el paso más allá del punto de restricción G1, en donde el complejo de cdk2/ciclina E es clave para la transición desde la fase G1 hasta la fase S. Se piensa que el progreso subsecuente a través de la fase S y la entrada en la fase G2 requiere del complejo de cdk2/ciclina A. Tanto la mitosis como la transición desde la fase G2 hasta la fase M que la desencadena, son reguladas por complejos de cdkl y las ciclinas de tipo A y B. Durante la fase G1, la proteína de retinoblastoma (Rb), y proteínas de bolsillo relacionadas, tales como p130, son sustratos para los complejos de cdk(2, 4, y 6)/ciclina. El progreso a través de la fase G1 es en parte facilitado por la hiperfosforilación, y por lo tanto la inactivación, de la proteína de retinoblastoma y p130 por los complejos de cdk(4/6)/ciclina-D. La hiperfosforilación de la proteína de retinoblastoma y p130 provoca la liberación de los factores de transcripción, tales como E2F, y por lo tanto, la expresión de los genes necesarios para el progreso a través de la fase G1 y para entrar en la fase S, tales como el gen para la ciclina E. La expresión de la ciclina E facilita la formación del complejo de cdk2/ciclina E, el cual amplifica o mantiene los niveles de E2F por medio de una fosforilación adicional de la proteína de retinoblastoma. El complejo de cdk2/ciclina E también fosforila otras proteínas necesarias para la réplica del ADN, tales como NPAT, que se ha implicado en la biosíntesis de histona. El progreso en la fase G1 y la transición de G1/S, también son regulados por la senda de Myc estimulado por mítógeno, que se alimenta hacia la senda de cdk2/ciclina E. Cdk2 también se conecta a la senda de respuesta al daño del ADN mediada por p53 por medio de la regulación por p53 de los niveles de p21. p21 es un inhibidor de proteína de cdk2/ciclina E, y por lo tanto, es capaz de bloquear o demorar la transición de G1/S. Por consiguiente, el complejo de cdk2/ciclina E puede representar un punto en el cual se integran hasta algún grado los estímulos bioquímicos a partir de las sendas de Rb, Myc, y p53. Por consiguiente, cdk2 y/o el complejo de cdk2/ciclina E, representan buenos objetivos para la terapia diseñada para detener o recuperar el control de, el ciclo celular, en las células que se dividen de una manera aberrante. No está claro el papel exacto de cdk3 en el ciclo celular. Como todavía no se ha identificado un componente asociado de ciclina cognado, pero sí una forma negativa dominante de células demoradas cdk3 en G1, se sugiere de esta manera que cdk3 tiene un papel en la regulación de la transición de G1/S. Aunque la mayoría de las cinasas dependientes de ciclina se han implicado en la regulación del ciclo celular, existe evidencia de que ciertos miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina están involucrados en otros procesos bioquímicos. Esto es ejemplificado por cdk5, que es necesaria para el desarrollo neuronal correcto, y que también se ha implicado en la fosforilación de varias proteínas neuronales, tales como Tau, NUDE-1, sinapsinal, DARPP32, y el complejo de Mund 8/Sintaxina1 A. La cdk5 neuronal es convencionalmente activada por el enlace a las proteínas p35/p39. Sin embargo, se puede desregular la actividad de cdk5 mediante el enlace de p25, una versión truncada de p35. La conversión de p35 hasta p25, y la desregulación subsecuente de la actividad de cdk5, se pueden inducir mediante isquemia, exitotoxicidad, y péptido-ß-amiloide. En consecuencia, p25 se ha implicado en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheímer, y por consiguiente, es de interés como un objetivo para la terapia dirigida contra estas enfermedades. Cdk7 es una proteína nuclear que tiene una actividad de cdc2 CAK, y se enlaza a la ciclina H. Cdk7 se ha identificado como un componente del complejo de transcripción TFIIH, que tiene una actividad de dominio terminal-c de polimerasa II de ADN (CTD). Se ha asociado con la regulación de la transcripción de HIV-1 por medio de una senda bioquímica mediada por Tat. Cdk8 se enlaza con la ciclina C, y se ha implicado en la fosforilación del CTD de la polimerasa II de ARN. De una manera similar, el complejo de cdk9/ciclina-T1 (complejo P-TEFb) se ha implicado en el control de la elongación de la polimerasa II de ARN. PTEF-b también se requiere para la activación de la transcripción del genoma de HIV-1 mediante el transactivador viral Tat a través de su interacción con la ciclina T1. Cdk7, cdkd, cdk9, y el complejo P-TEFb, por consiguiente, son los objetivos potenciales para los terapéuticos anti-virales. A un nivel molecular, la mediación de la actividad del complejo de cinasa dependiente de ciclina/ciclina, requiere de una serie de eventos estimulantes e inhibidores de fosforilación o desfosforilación. La fosforilación de la cinasa dependiente de ciclina es llevada a cabo por un grupo de cinasas activadoras de la cinasa dependiente de ciclina (CAKs), y/o de cinasas tales como weel, Myt1 y Mik1. La desfosforilación es llevada a cabo por las fosfatasas, tales como cdc25(a y c), pp2a, ó KAP. La actividad del complejo de cinasa dependiente de ciclina/ciclina puede ser además regulada por dos familias de inhibidores proteináceos celulares endógenos: la familia Kip/Cíp, o la familia INK. Las proteínas INK se enlazan específicamente a cdk4 y cdkd. p16mk4 (también conocida como MTS1) es un gen supresor de tumor potencial que se muta o se suprime en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas, tales como p21c ?,wat? p27?,p1 y p57k?p2. Como se describe anteriormente, p21 es inducida por p53, y es capaz de inactivar los complejos de cdk2/ciclina(E/A) y cdk4/ciclina(D1/D2/D3). Se han observado niveles atípicamente bajos de la expresión de p27 en los cánceres de mama, colon, y próstata. Inversamente, se ha demostrado que la sobre-expresión de la ciclina E en los tumores sólidos se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. La sobre-expresión de ciclina D1 se ha asociado con carcinomas esofágicos, de mama, escamosos, y de pulmón que no son de células pequeñas. Los papeles pivotales de las cinasas dependientes de ciclina, y sus proteínas asociadas, en la coordinación e impulso del ciclo celular en las células proliferantes, ya se han ilustrado anteriormente. También se han descrito algunas de las sendas bioquímicas en las cuales las cinasas dependientes de ciclina tienen un papel clave. Por consiguiente, es potencialmente altamente deseable el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, utilizando terapéuticos dirigidos genéricamente hacia las cinasas dependientes de ciclina, o hacia cinasas dependientes de ciclina específicas. Concebiblemente, los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina también se pueden utilizar para tratar otras condiciones, tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunes, y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Los productos terapéuticos dirigidos a la cínasa dependiente de ciclina también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades previamente descritas, cuando se utilizan en una terapia de combinación con agentes terapéuticos existentes o nuevos. Las terapias contra el cáncer dirigidas a la cinasa dependiente de ciclina podrían tener potencialmente ventajas sobre muchos agentes antitumorales actuales, debido a que no interactuarían directamente con el ADN, y por consiguiente, deben reducir el riesgo de un desarrollo tumoral secundario. Cinasa de Sintasa de Glicógeno La cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3) es una cinasa de serina-treonina que se presenta como dos isoformas ubícuitamente expresadas en seres humanos (GSK3a y GSK3ß). GSK3 se ha implicado por tener papeles en el desarrollo embrionario, en la síntesis de proteínas, en la proliferación celular, en la diferenciación celular, en la dinámica de los microtúbulos, en la movilidad celular, y en la apoptosis celular. Como tal, GSK3 se ha implicado en el progreso de estados de enfermedad tales como diabetes, cáncer, enfermedad de Alzheimer, embolia, epilepsia , enfermedad de neuronas motrices , y/o trauma de la cabeza . Filogenéticamente, GSK3 está más estrechamente relacionada con las cinasas dependientes de ciclina (CDKs). La secuencia del sustrato peptídico en consenso reconocida por GSK3 es (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr), en donde X es cualquier aminoácido (en las posiciones (n + 1 ), (n + 2) , (n + 3)), y pSer y pThr son fosfo-serina y fosfo-treonina , respectivamente (n+4). GSK3 fosforila la primera serina , o treonina, en la posición (n) . La fosfo-serina, o fosfo-treonina, en la posición (n+4) parecen ser necesarias para cebar GSK3 con el fin de dar u n máximo cambio de sustrato. La fosforilación de GSK3a en Ser21 , ó de GSK3ß en Ser9, conduce a la inhibición de GSK3. Los estudios de mutagénesis y competencia de péptidos han conducido al modelo de que el término-N fosforilado de GSK3 es capaz de competir con el sustrato del fosfo-péptido (S/TXXXpS/pT) por medio de un mecanismo auto-inhibidor. También hay datos q ue sugieren que GSK3a y GSK3ß pueden ser sutilmente reguladas por la fosforilación de las tirosinas 279 y 216, respectivamente. La mutación de estos residuos hasta un Phe provocó una reducción en la actividad de la cinasa in vivo. La estructura cristalográfica de rayos-X de GSK3ß ha ayudado a dar luz sobre todos los aspectos de la activación y regulación de GSK3.
GSK3 forma parte de la senda de respuesta a la insulina del mamífero, y es capaz de fosforilar, y de esta manera inactivar, la sintasa de glicógeno. El aumento de la actividad de la sintasa de glicógeno, y por lo mismo de la síntesis de glicógeno, a través de la inhibición de GSK3, por lo tanto, se ha considerado como un medio potencial para combatir la diabetes mellitus tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM): una condición en la cual los tejidos corporales llegan a ser resistentes al estímulo de insulina. La respuesta de insulina celular en el hígado, en el tejido adiposo, o en el tejido muscular, es desencadenada por la insulina que se enlaza a un receptor de insulina extracelular. Esto provoca la fosforilación, y el reclutamiento subsecuente hacia la membrana de plasma, de las proteínas de sustrato del receptor de insulina (IRS). La fosforilación adicional de las proteínas de sustrato del receptor de insulina inicia el reclutamiento de la cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K) hacia la membrana de plasma, en donde puede liberar el segundo mensajero de 3,4,5-trifosfato de fosfatidilinositilo (PIP3). Esto facilita la co-localización de la cinasa-1 de proteína dependiente de fosfoinositida (PDK1) y de la cinasa B de proteína (PKB ó Akt) hacia la membrana, en donde la PDK1 activa la PKB. La cinasa B de proteína es capaz de fosforilar, y de esta manera inhibir, la GSK3a y/o GSKß a través de la fosforilación de Ser9 ó Ser21, respectivamente. Entonces, la inhibición de GSK3 desencadena el aumento de la actividad de la sintasa de glicógeno. Por consiguiente, los agentes terapéuticos capaces de inhibir la GSK3 pueden inducir respuestas celulares ajenas a las que se ven sobre el estímulo de insulina. Un sustrato de GSK3 in vivo adicional es el factor 2B de inicio de síntesis de proteína eucariótica (elF2B). El elF2B se inactiva mediante fosforilación, y por lo tanto, es capaz de suprimir la biosíntesis de proteína. La inhibición de GSK3, por ejemplo, mediante la inactivación de la proteína "objetiva de rapamicina de mamífero" (mTOR), por lo tanto, puede aumentar la biosíntesis de proteína. Finalmente, existe alguna evidencia para la regulación de la actividad de GSK3 por medio de la senda de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK) a través de la fosforilación de GSK3 mediante las cinasas, tales como la cinasa de proteína activada por mitógeno y la cinasa 1 de proteína activada (MAPKAP-K1 ó RSK). Estos datos sugieren que se puede modular la actividad de GSK3 mediante estímulos mitogénicos con insulina y/o aminoácido. También se ha demostrado que GSK3ß es un componente clave en la senda de señalización de Wnt en los vertebrados. Se ha demostrado que esta senda bioquímica es crítica para el desarrollo embrionario normal, y regula la proliferación celular en los tejidos normales. GSK3 llega a inhibirse en respuesta a los estímulos de Wnt. Esto puede conducir a la desfosforilación de los sustratos de GSK3, tales como Axina, el producto genético de poliposis-coli adenomatosa (APC) y ß-catenina. La regulación aberrante de la senda de Wnt se ha asociado con muchos cánceres. Las mutaciones en APC, y/o ß-catenina, son comunes en el cáncer colo-rectal y en otros tumores. También se ha demostrado que la ß-catenina es importante en la adhesión celular. Por consiguiente, la GSK3 puede modular los procesos de adhesión celular hasta algún grado. Aparte de las sendas bioquímicas ya descritas, también existen datos que implican a la GSK3 en la regulación de la división celular por medio de la fosforilación de ciclina-D1, en la fosforilación de los factores de transcripción tales como c-Jun, CCAAT/proteína de enlace a de potenciador (C/EBPa), c-Myc y/u otros sustratos tales como Factor Nuclear de Células T Activadas (NFATc), Factor de Choque por Calor-1 (HSF-1) y la proteína de enlace de elemento de respuesta a c-AMP (CREB). GSK3 también parece tener un papel, aunque específico del tejido, en la regulación de la apoptosis celular. El papel de GSK3 en la modulación de la apoptosis celular, por medio de un mecanismo pro-apoptótico, puede ser una relevancia particular para las condiciones médicas en las cuales se pueda presentar la apoptosis neuronal. Los ejemplos de éstas son trauma de la cabeza, embolia, epilepsia, Alzheimer, y enfermedades de las neuronas motrices, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, y enfermedad de Pick. In vitro, se ha mostrado que GSK3 es capaz de hiperfosforilar la proteína Tau asociada con microtúbulos. La hiperfosforilación de Tau altera su enlace normal a los microtúbulos, y también puede conducir a la formación de filamentos de Tau intra-celulares. Se cree que la acumulación progresiva de estos filamentos conduce a disfunción y degeneración neuronal eventual. La inhibición de la fosforilación de Tau, a través de la inhibición de GSK3, por lo tanto, puede proporcionar un medio para limitar y/o prevenir los efectos neurodegenerativos. Linfomas de células-B Grandes Difusos (DLBCL) El progreso del ciclo celular es regulado por la acción combinada de las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los inhibidores de CDK (CDKi), que son reguladores negativos del ciclo celular. p27KIP1 es una CDKi clave en la regulación del ciclo celular, cuya degradación se requiere para la transición de G1/S. A pesar de la ausencia de expresión de 27KIP1 en los linfocitos en proliferación, se han reportado algunos linfomas de células-B agresivos, que muestran un teñido anómalo de p27KIP1. Se encontró una expresión anormalmente alta de p27KIP1 en los linfomas de este tipo. El análisis de la relevancia clínica de estos descubrimientos mostró que un alto nivel de expresión de p27KIP1 en este tipo de tumor es un marcador de pronóstico adverso, tanto en el análisis univariado como multivariado. Estos resultados muestran que hay una expresión anormal de p27KIP1 en los linfomas de células B grandes difusos (DLBCL), con un significado clínico adverso, sugiriendo que esta proteína p27KIP1 anómala puede hacerse no funcional a través de su interacción con otras proteínas reguladoras del ciclo celular. (Br. J. Cáncer, julio de 1999; 80(9):1427-34. p27KIP1 se expresa anormalmente en los linfomas de células B grandes difusos, y está asociada con un resultado clínico adverso. Saez A. Sánchez E, Sánchez-Beato M, Cruz MA, Chacón 1, Muñoz E, Camacho Fl, Martinez-Montero JC, Mollejo M, García JF, Piris MA. Departamento de Patología, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España). Leucemia Linfocítica Crónica La leucemia linfocítica crónica de células B (CLL) es la leucemia más común en el hemisferio occidental, diagnosticándose aproximadamente 10,000 nuevos casos cada año (Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cáncer statistics, 1997. Ca. Cáncer. J. Clin. 47:5, (1997)). En relación con otras formas de leucemia, el pronóstico global de la leucemia linfocítica crónica es bueno, teniendo inclusive los pacientes en la etapa más avanzada una sobrevivencia promedio de 3 años. La adición de fludarabina como la terapia inicial para los pacientes con leucemia linfocítica crónica sintomática, ha conducido a un índice más alto de respuestas completas (27 por ciento contra 3 por ciento) y duración de sobrevivencia sin progreso (33 contra 17 meses), comparándose con las terapias basadas en alquilador previamente utilizadas. Aunque la obtención de una respuesta clínica completa después de la terapia es el paso inicial hacia la mejora la sobrevivencia en la leucemia linfocítica crónica, la mayoría de los pacientes no alcanzan una remisión completa, o no responden a la fludarabina. Adicionalmente, todos los pacientes con leucemia linfocítica crónica tratados con fludarabina eventualmente tienen recurrencia, haciendo que su papel como el único agente sea puramente paliativo (Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hiñes J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (extracto 552, suplemento 1). Por consiguiente, será necesaria la identificación de nuevos agentes con mecanismos novedosos de acción que complementen a la citotoxicidad de la fludarabina, y que abroguen la resistencia inducida por los factores de resistencia a fármacos en la leucemia linfocítica crónica intrínsecos, si se quieren hacer realidad avances adicionales en la terapia de esta enfermedad. El factor uniformemente predictivo más extensamente estudiado para la mala respuesta a la terapia y para la sobrevivencia ¡nferior en los pacientes con leucemia linfocítíca crónica, es la función aberrante de p53, como se caracteriza por las mutaciones puntuales o las supresiones del cromosoma 17p13. En realidad, virtualmente no se han documentado respuestas ya sea a la terapia con alquilador o bien a la terapia con análogo de purina en múltiples series de casos institucionales individuales para los pacientes de leucemia linfocítica crónica con una función anormal de p53. La introducción de un agente terapéutico que tenga la capacidad para superar la resistencia a fármacos asociada con la mutación de p53 en la leucemia linfocítica crónica, sería potencialmente un importante avance para el tratamiento de la enfermedad. El flavopiridol y CYC 202, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, inducen la apoptosis in vitro de las células malignas a partir de la leucemia linfocítica crónica de células-B (B- CLL>- La exposición al flavopiridol da como resultado el estímulo de la actividad de caspasa 3, y la disociación dependiente de caspasa de p27(kip1), un regulador negativo del ciclo celular, que se sobre-expresa en la leucemia linfocítica crónica de células-B (Blood. 15 de noviembre de 1998; 92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 whithout evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR). Técnica Anterior La Publicación Internacional Número WO 02/34721 de Du Pont, da a conocer una clase de indeno[1 ,2-c]pirazol-4-onas como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina. Publicación Internacional Número WO 01/81348 de Bristol Myers Squibb describe el uso de 5-tio-, sulfinil- y sulfonil-pirazolo[3,4-b]-piridinas, como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina. La Publicación Internacional Número WO 00/62778 también de Bristol Myers Squibb, da a conocer una clase de inhibidores de cinasa de proteína tirosina. La Publicación Internacional Número WO 01/72745A1 de Cyclacel, describe 4-heteroaril-pirimidinas 2-sustituidas y su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y por consiguiente, su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer, leucemia, psoriasis, y similares. La Publicación Internacional Número WO 99/21845 de Agouron, describe derivados de 4-aminotiazol para inhibir las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), tales como CDK1, CDK2, CDK4, y CDK6. La invención también se refiere al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a métodos para el tratamiento de malignidades y otros trastornos mediante la administración de cantidades efectivas de estos compuestos. La Publicación Internacional Número WO 01/53274 de Agouron da a conocer inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, una clase de compuestos que pueden comprender un anillo de benceno sustituido por amida enlazado a un grupo heterocíclico que contiene N. La Publicación Internacional Número WO 01/98290 (Pharmacia & Upjohn) da a conocer una clase de derivados de 3-amino-carbonil-2-carboxamido-tiofeno como inhibidores de la cinasa de proteína. Las Publicaciones Internacionales Números WO 01/53268 y WO 01/02369 de Agouron, dan a conocer compuestos que median o inhiben la proliferación celular a través de la inhibición de las cinasas de proteína, tales como la cinasa dependiente de cíclina o la cinasa de tirosina. Los compuestos de Agouron tienen un anillo de arilo o heteroarilo unido directamente o a través de un grupo CH = CH ó CH = N a la posición 3 de un anillo de ¡ndazol. Las Publicaciones Internacionales Números WO 00/39108 y WO 02/00651 (ambas de Du Pont Pharmaceuticals) describen compuestos heterocíclicos que son inhibidores de las enzimas de proteasa de serina tipo tripsina, en especial el factor Xa y la trombina. Se menciona que los compuestos son útiles como anticoagulantes, o para la prevención de trastornos tromboembólicos. Las Patentes Números US 2002/0091116 (Zhu y colaboradores), WO 01/19798 y WO 01/64642, dan a conocer cada una diversos grupos de compuestos heterocíclicos como inhibidores del factor Xa. Se dan a conocer y se ejemplifican algunas pirazol-carboxamidas 1-sustituidas. Las Patentes Números US 6,127,382, WO 01/70668, WO 00/68191, WO 97/48672, WO 97/19052 y WO 97/19062 (todas a Allergan), describen cada una compuestos que tienen actividad de tipo retinoide para utilizarse en el tratamiento de diferentes enfermedades hiperproliferativas, incluyendo cánceres. La Publicación Internacional Número WO 02/070510 (Bayer) describe una clase de compuestos de amino-ácido dicarboxílico para utilizarse en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Aunque se mencionan los pirazoles genéricamente, no hay ejemplos específicos de pirazoles en este documento. La Publicación Internacional Número WO 97/03071 (Knoll AG) da a conocer una clase de derivados de heterociclil-carboxamida, para utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Se mencionan los pirazoles en general como ejemplos de grupos heterocíclicos, pero no se dan a conocer ni se ejemplifican compuestos de pirazol específicos. La Publicación Internacional Número WO 97/40017 (Novo Nordisk) describe compuestos que son moduladores de fosfatasas de la proteína tirosina. La Publicación Internacional Número WO 03/020217 (Univ.
Connecticut) da a conocer una clase de pirazol-3-carboxamídas como moduladores del receptor canabinoide para el tratamiento de condiciones neurológicas. Se menciona (página 15) que los compuestos se pueden utilizar en la quimioterapia de cáncer, pero no queda claro si los compuestos son activos como agentes contra el cáncer, o si se administran para otros propósitos. La Publicación Internacional Número WO 01/58869 (Bristol Myers Squibb) da a conocer moduladores del receptor canabinoide que se pueden utilizar, entre otras cosas, para tratar una variedad de enfermedades. El uso principal previsto es el tratamiento de enfermedades respiratorias, aunque se hace referencia al tratamiento de cáncer. La Publicación Internacional Número WO 01/02385 (Aventis Crop Science) da a conocer derivados de 1 -(quinolin-4-il)-1 H-pirazol como fungicidas. Se dan a conocer pirazoles 1-insustituidos como intermediarios sintéticos. La Publicación Internacional Número WO 2004/039795 (Fujisawa) da a conocer amidas que contienen un grupo pirazol 1-sustituido, como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B. Se menciona que los compuestos son útiles en el tratamiento de condiciones tales como hiperlipidemia. La Publicación Internacional Número WO 2004/000318 (Cellular Genomics) da a conocer diferentes monociclos amino-sustituidos como moduladores de cinasa. Ninguno de los compuestos ejemplificados son pirazoles. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona compuestos que tienen una actividad inhibidora o moduladora de la cinasa dependiente de ciclina, y una actividad inhibidora o moduladora de la cinasa-3 de sintasa de glicógeno (GSK3), y que se prevé que son útiles para prevenir o tratar estados de enfermedad o condiciones mediadas por las cinasas. Por consiguiente, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: R1 se selecciona a partir de: (a) 2,6-diclorofenilo; (b) 2,6-difluorofenilo; (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido, en donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, metilo, y metoxilo; (d) un grupo R°; (e) un grupo R1a; (f) un grupo R1b; (g) un grupo R1c; (h) un grupo R1 ; y (j) 2,6-difluoro-fenil-amino; R° es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, hidroxilo, ciano; hídrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado a partir de O, S, NH, SO, SO2; R1a se selecciona a partir de ciclopropil-ciano-metilo; furilo; benzoisoxazolilo; metilisoxazolilo; fenilo 2-monosustituido, y fenilo 2,6-disustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de metoxilo, etoxilo, flúor, cloro, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo ó 2,6-dicloro-fenilo; R se selecciona a partir de tetrahidro-furilo; y fenilo mono-sustituido y di-sustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de flúor; cloro; metoxilo; etoxilo, y metil-sulfonilo; R1c se selecciona a partir de: benzoisoxazolilo; anillos de heteroarilo de 5 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O y N, y anillos de heteroarilo de 6 miembros que contienen uno o dos miembros del anillo de heteroátomo de nitrógeno, estando los anillos de heteroarilo en cada caso opcionalmente sustituidos por metilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-etoxilo, metoxi-metilo, dimetil-amino-metilo, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-f e n i I o ; R1d es un grupo R1e-(CH2)nCH(CN)-, en donde n es de 0 a 2, y R1e es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; R2a y R2 son cada uno hidrógeno o metilo; y en donde: A. Cuando R1 es (2,6-dicloro-fenilo y R2a y R son ambos hidrógeno; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (i) un grupo: en donde R9 se selecciona a partir de C(o)NR5R6; C(O)-R10 y 2-pirimidinilo, en donde R 0 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, y metoxilo; y R11, en donde R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, y ciano; (ii) un grupo: en donde R12 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; (iii) un grupo: en donde R13 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, y 1-pirrolidino; (iv) un grupo 3-piridilo ó 4-piridilo ó 4-pirídilo sustituido de la Fórmula: en donde el grupo R14 es meta o para con respecto al enlace marcado con un asterisco, y se selecciona a partir de metilo, metiisulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4- piperazino, 1 -pirrolidino, 4-piperidiniloxílo, 1-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-piperidin-4-iloxilo, 2-hidroxi-etoxilo, y 2-metoxi-etoxilo; y (v) un grupo seleccionado a partir de 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciciohexilo, 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ilo (4-ciclohexanona-etilenglicol-cetal), 4-metil-sulfonil-amino-ciclohexilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1 ,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilo, tet rah id ro-piran-4-ilo, 4,4-difluoro-ciclohexilo, y 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; y B. Cuando R1 es (b) 2,6-difluoro-fenilo y R2a y R2b son ambos hidrógeno; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (vi) l-metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-ciclo-hexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-sustituido, en donde el sustituyente N se selecciona a partir de ciano-metilo y ciano-etilo; y (vii) un grupo: en donde R » 13 es como se define anteriormente en la presente; C. Cuando R1 es (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido, en donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, metilo, y metoxilo; y R2a y R2b son ambos hidrógeno; entonces R3 se puede seleccionar a partir de los grupos (ii), (xi), (xii), y (xiii), como se definen en la presente; y (viii) 4-piperidinilo y 1 -metil-4-piperidinilo; (ix) tetrahidropiran-4-ilo; y (x) un grupo: en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; D. Cuando R1 es (d) un grupo R°, en donde R° es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, hidroxilo, ciano; hidrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado a partir de O, S, NH, SO, SO2; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (xi) un grupo: en donde R7 es: hidrocarbilo insustituido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido que lleva uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, metil-sulfonilo, ciano, metoxilo, NR5R6, y anillos carbocíclicos o heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S; un grupo NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el entendido de que no más de uno de R5 y R6 es alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o NR5R6 forma un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, S, y O, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, o un grupo NR5R6; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, ciano, o un grupo NR5R6; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; (xii) un grupo: en donde R12a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, ciano, metoxilo, y NR5R6, en el entendido de que haya cuando menos dos átomos de carbono entre el átomo de oxígeno con el que está unido R12 y un grupo NR5R6 cuando esté presente; y E. Cuando R1 es (e) un grupo R1a, y R2a y R2b son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xiii) un grupo: F. Cuando R es (f) un grupo R , y R2a y R2b son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xiv) un grupo metilo; y G. Cuando R1 es (g) un grupo R1c, y R2a y R2b son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xv) un grupo: H. Cuando R1 es (h), un grupo R1d, entonces R3 es un grupo -Y-R3a, en donde Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2, ó 3 átomos de carbono de longitud, y R3a se selecciona a partir de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclícos que tengan de 3 a 12 miembros del anillo; J. Cuando R1 es (j), 2,6-difluoro-fenil-amino, y R2a y R2b son ambos hidrógeno; entonces R3 puede ser metilo; y K. Cuando R es 2,6-dicloro-fenilo, y cualquiera de (k) R2a es metilo y R2b es hidrógeno, o (I) R2a es hidrógeno y R2b es metilo; entonces R3 puede ser un grupo 4-piperidina; o sales, tautómeros, solvatos, y N-óxidos del mismo. La invención también proporciona, entre otras cosas: Un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o por una cinasa-3 de sintasa de glicógeno. Un método para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente. Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir de un crecimiento celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de una cinasa cdk (tal como cdkl ó cdk2) o de cinasa-3 de sintasa de glicógeno. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de una cinasa cdk (tal como cdkl ó cdk2) o de cinasa-3 de sintasa de glicógeno. Un método para inhibir una cinasa dependiente de ciclina o una cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente. Un método para modular un proceso celular (por ejemplo, la división celular), mediante la inhibición de la actividad de una cinasa dependiente de ciclina o de una cinasa-3 de sintasa de glicógeno, utilizando un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente. Un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad, como se describe en la presente. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para cualquiera o más de los usos definidos en la presente. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral. Una composición farmacéutica para administrarse en una forma de solución acuosa, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, en la forma de una sal que tiene una solubilidad en agua mayor a 25 miligramos/mililitro, típicamente mayor a 50 miligramos/mililitro, y de preferencia mayor a 100 miligramos/mililitro. Un compuesto de la Fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para utilizarse en medicina. Un método para el diagnóstico y el tratamiento de un estado o condición de enfermedad mediada por una cinasa dependiente de ciclina, cuyo método comprende: (i) rastrear a un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la que esté o pueda estar sufriendo el paciente, es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra las cinasas dependientes de ciclina; y (ii) en donde se indique que la enfermedad o condición de la que está sufriendo el paciente es así susceptible, administrar posteriormente al paciente un compuesto de la fórmula (I) o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o condición de enfermedad en un paciente que se haya rastreado y se haya determinado por sufrir de, o por estar en riesgo de sufrir de, una enfermedad o condición que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra la cinasa dependiente de ciclina. Un compuesto de la fórmula (I) o cualesquiera subgrupos o ejempos de la misma, como se definen en la presente, para utilizarse en la inhibición de un crecimiento tumoral en un mamífero. Un compuesto de la fórmula (I) o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se definen en la presente, para utilizarse en la inhibición del crecimiento de células tumorales (por ejemplo, en un mamífero). Un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), cuyo método comprende administrar al mamífero (por ejemplo, un ser humano) una cantidad inhibidora del crecimiento tumoral efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se define en la presente. Un método para inhibir el crecimiento de células tumorales (por ejemplo, las células tumorales presentes en un mamífero, tal como un ser humano), cuyo método comprende poner en contacto las células tumorales con una cantidad inhibidora del crecimiento de células tumorales efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualesquiera subgrupos o ejemplos de la misma, como se define en la presente. Un compuesto como se define en la presente, para cualesquiera de los usos y métodos estipulados anteriormente, y como se describen en cualquier otra parte de la presente. Preferencias Generales y Definiciones En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto lo indique de otra manera, las referencias a un compuesto de la Fórmula (I) incluyen a todos los subgrupos de la Fórmula (I), como se definen en la presente, y el término "subgrupos" incluye todas las preferencias, modalidades, ejemplos, y compuestos particulares definidos en la presente. Más aún, una referencia a un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos de la misma, incluye las formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, esteres, profármacos, isótopos, y formas protegidas de los mismos, como se describen más adelante: de preferencia, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos del mismo: y más preferiblemente las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos del mismo. Las siguientes preferencias generales y definiciones se aplicarán a cada uno de R1 a R 4 y sus diferentes subgrupos, sub-definiciones, ejemplos, y modalidades, a menos que el contexto lo indique de otra manera.
Cualesquiera referencias a la Fórmula (I) en la presente, también se tomarán para referirse a cualquier subgrupo de compuestos dentro de la Fórmula (I), y a cualesquiera preferencias y ejemplos de la misma, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. Las referencias a los grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos", como se utilizan en la presente, a menos que el contexto lo indique de otra manera, incluyen los sistemas de anillo tanto aromático como no aromático. Por consiguiente, por ejemplo, el término "grupos carbocíclicos y heterocíclicos" incluye, dentro de su alcance, los sistemas de anillo carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados, y completamente saturados. En general, estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros del anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. Los ejemplos de los grupos monocíclicos son los grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros del anillo, más usualmente de 3 a 7, y de preferencia 5 ó 6 miembros del anillo. Los ejemplos de los grupos bicíclicos son aquéllos que contienen 8, 9, 10, 11, y 12 miembros del anillo, y más usualmente 9 ó 10 miembros del anillo. Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser grupos arilo ó heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros del anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene un carácter aromático, y el término "heteroarilo" se utiliza en la presente para denotar un grupo heterocíclíco que tiene un carácter aromático. Los términos "arilo" y "heteroarilo" abarcan a los sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en donde uno o más anillos son no aromáticos, en el entendido de que cuando menos un anillo sea aromático. En estos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos, y pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o más grupos R15, como se definen en la presente. El término "grupo no aromático" abarca los sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, y los sistemas de anillo carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a los anillos en donde la estructura del anillo contiene átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene cuando menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C = C, C=C, ó N = C. Los térm.inos "completamente saturado" y "saturado", se refieren a los anillos en donde no hay múltiples enlaces entre los átomos del anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen los grupos cicloalquilo como se definen más adelante. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen los grupos cicloalquenilo como se definen más adelante, por ejemplo ciclopentenilo, cicioheptenilo, y ciclo-octenilo. Un ejemplo adicional de un grupo cicloalquenilo es el ciciohexenilo.
Los ejemplos de los grupos heteroarilo son los grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 12 miembros del anillo, y más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, o una estructura bicíclica formada a partir de anillos de 5 y 6 miembros fusionados, o dos anillos de 6 miembros fusionados, o, a manera de un ejemplo adicional, dos anillos de 5 miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente 4 heteroátomos típicamente seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, y oxígeno. Normalmente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo de heteroarilo contiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un indol o un nitrógeno de pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo a cualesquiera sustituyentes de grupo amino del anillo, será menor que cinco. Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, y tetrazol. Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, y triazina. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado a partir de: a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; d) un anillo de pirrol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; e) un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; f) un anillo de pirazina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; g) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; h) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; i) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; j) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; k) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo; I) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; m) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; n) un anillo de ciciohexilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo; y o) un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo. Un subgrupo de los grupos heteroarilo bicíclico consiste en los grupos (a) a (e) y (g) a (o) anteriores. Los ejemplos particulares de los grupos heteroarilo bicíclico que contienen un anillo de 5 miembros fusionado a otro anillo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]-tiazol), e imidazo-imidazol (por ejemplo, imidazo[1,2-ajimidazol). Los ejemplos particulares de los grupos heteroarilo bicíclico que contienen un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, isobenzofurano, índol, isoindol, indolicina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolo-pirimidina (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]-pirimidina), triazolo-pirimidina (por ejemplo, [1,2,4]-triazolo[1 ,5-a]-pirimidina), benzodioxol, y pirazolo-piridina (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]-piridina).
Los ejemplos particulares de los grupos heteroarilo bicíclico que contienen dos anillos de 6 miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, los grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, ¡socromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, falazina, naftiridina, y pteridina. Un subgrupo de grupos heteroarilo comprende a los grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benzotiazolilo, y bencisotiazol, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, ísocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopirid inilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los ejemplos de los grupos arilo y heteroarilo cíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen a los grupos tetrahidro-naftaleno, tetrahidro-isoquinolina, tetrahidro-quinolina, dihidro-benzotieno, dihidro-benzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-dioxina, benzo[1 ,3]-dioxol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofurano, indolina, e indano. Los ejemplos de los grupos arilo carbocíclicos incluyen a los grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen a los grupos heterocíclicos insustituidos o sustituidos (por uno o más grupos R15) que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, típicamente de 4 a 12 miembros del anillo, y más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. Estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 miembros de heteroátomos del anillo (más usualmente 1, 2, 3, ó 4 miembros de heteroátomos del anillo), normalmente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando está presente el azufre, en donde lo permita la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes, puede existir como -S-, -S(O)-, ó -S(O)2-. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, fracciones de éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahídrofurano y dioxano), fracciones de tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidro-tiofeno y ditiano), fracciones de amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), fracciones de amida cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, fracciones de éster cíclicas (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido). Los ejemplos adicionales de los grupos heterocíclicos son aquéllos que contienen una fracción de urea cíclica (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona). En un subconjunto de grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos contienen fracciones de éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), fracciones de tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), fracciones de aminas cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen los grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6, y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolína, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1 -pi rrolidi nilo, 2-pirrolidinilo, y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano ó 4H-pirano), dihidro-tiofeno, dihidro-pirano, dihidro-furano, dihidro-tiazol, tetrahidrofurano, tetrahidro-tiofeno, dioxano, tetrahidro-pirano (por ejemplo, 4-tetrahidro-piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazína, y N-alquil-piperazinas, tales como N-metil-piperazina. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (en particular, tiomorfolina). Todavía otros ejemplos incluyen azetidina, piperidona, piperazona, y N-alquil-piperidinas, tales como N-metil-piperidina. Un subconjunto preferido de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste en grupos saturados, tales como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina, N-alquil-piperazinas, y N-alquil-piperidinas.
Otro subconjunto de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina, y N-alquil-piperazinas, tales como N-metil-piperazina. Un subconjunto particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, y N-alquil-piperazinas (por ejemplo, N-metil-piperazina), y opcíonalmente tiomorfolina. Los ejemplos de los grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen a los grupos cicloalcano, tales como ciciohexilo y ciclopentilo; grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y ciclo-octenilo, así como ciclohexadienilo, ciclo-octatetraeno, tetrahidro-naftenilo, y decalinilo.
Los grupos carbocíclicos no aromáticos preferidos son los anillos monocíclicos, y más preferiblemente los anillos monocíclicos saturados. Los ejemplos típicos son los anillos carbocíclicos saturados de 3, 4, 5, y 6 miembros, por ejemplo los anillos de ciclopentilo y ciciohexilo opcionalmente sustituidos. Un subconjunto de grupos carbocíclicos no aromáticos incluye a los grupos monocíclicos insustituidos o sustituidos (por uno más grupos R15), y en particular grupos monocíclicos saturados, por ejemplo grupos cicloalquilo. Los ejemplos de estos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y ciclo-heptilo; más típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo, en particular ciciohexilo. Los ejemplos adicionales de los grupos cíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillo puenteados, tales como bicicloalcanos y azabicicloalcanos, aunque en general se prefieren menos estos sistemas de anillo puenteados. "Sistemas de anillo puenteados" significa los sistemas de anillo en donde dos anillos comparten más de dos átomos, ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de los sistemas de anillo puenteados incluyen biciclo[2.2.1]-heptano, azabicíclo[2.2.1]-heptano, b i ciclo[2.2.2] -octano, azabiciclo[2.2.2]-octano, biciclo[3.2.1]-octano, y azabiciclo[3.2.1]-octano. Un ejemplo particular de un sistema de anillo puenteado es el grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-ilo. Cuando se hace referencia en la presente a los grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico, a menos que el contexto lo indique de otra manera, puede estar insustituido o sustituido por uno o más grupos sustituyentes R15 seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, trifluoro-metilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc, ó NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1, ó X C(X2)X1; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X1 es O, S, ó NRC, y X2 es =O, =S, ó =NRC. Cuando el grupo sustituyente R 5 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, este grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar insustituido, o él mismo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes R15 adicionales. En un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), estos grupos sustituyentes R15 adicionales pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos, los cuales típicamente no están ellos mismos adicionalmente sustituidos. En otro subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), los sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, pero de otra manera se seleccionan a partir de los grupos enlistados anteriormente en la definición de R15.
Los sustituyentes R15 se pueden seleccionar de tal manera que contengan no más de 20 átomos que no sean de hidrógeno, por ejemplo, no más de 15 átomos que no sean de hidrógeno, por ejemplo no más de 12, u 11, ó 10, ó 9, u 8, ó 7, ó 6, ó 5 átomos que no sean de hidrógeno. Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes sobre los mismos átomos del anillo o sobre los átomos adyacentes del anillo, los dos sustituyentes pueden estar enlazados como para formar un grupo cíclico. Por consiguiente, dos grupos R15 adyacentes, junto con los átomos de carbono o heteroátomos con los que están unidos, pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros, o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, en donde estos grupos heteroarilo y heterocíclicos contienen hasta 3 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O, y S. Por ejemplo, un par de sustituyentes adyacentes sobre los átomos de carbono adyacentes de un anillo, puede estar enlazado por medio de uno o más heteroátomos, y opcionalmente grupos alquileno sustituidos, para formar un grupo oxa-, dioxa-, aza-, diaza-, u oxa-aza-cicloalquilo fusionado. Los ejemplos de estos grupos sustituyentes enlazados incluyen: Los ejemplos de los sustituyentes de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo. Se prefieren en particular flúor y cloro. En la definición de los compuestos de la Fórmula (I) anterior, y como se utiliza posteriormente en la presente, el término "hidrocarbilo" es un término genérico que abarca a los grupos alifáticos, alicíclicos, y aromáticos, que tienen una estructura base toda de carbono, y que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, excepto donde se informe de otra manera. En ciertos casos, como se define en la presente, uno o más de los átomos de carbono que formen la estructura base de carbono, pueden ser reemplazados por un átomo o grupo de átomos especificado. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen a los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, y aralquilo carbocíclico, aralquenilo, y aralquinilo. Estos grupos pueden estar insustituidos, o, donde se mencione, sustituidos por uno o más sustituyentes, como se definen en la presente. Los ejemplos y las preferencias expresadas más adelante se aplican a cada uno de los grupos sustituyentes de hidrocarbilo o de los grupos sustituyentes que contienen hidrocarbilo referidos en las distintas definiciones de sustituyentes para los compuestos de la Fórmula (I), a menos que el contexto lo indique de otra manera. El prefijo "Cx.y" (en donde x e y son enteros), como se utiliza en la presente, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por consiguiente, un grupo hidrocarbilo de CL contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, etcétera. Los grupos hidrocarbilo no aromáticos preferidos son los grupos saturados, tales como los grupos alquilo y cicloalquilo. En general, a manera de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta 8 átomos de carbono, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. Dentro del subconjunto de grupos hidrocarbilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son los grupos hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, los grupos hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono o los grupos hidrocarbilo de 1 a 2 átomos de carbono o los grupos hidrocarbilo de 2 a 3 átomos de carbono o los grupos hidrocarbilo de 2 a 4 átomos de carbono), siendo los ejemplos específicos cualquier valor o combinación de valores individual seleccionado a partir de los grupos hidrocarbilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8 átomos de carbono. El término "alquilo" cubre a los grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, 2-pentilo, 3-pentilo, 3-metil-butilo, 3-metil-butilo, y hexilo normal, y sus isómeros. Dentro del subconjunto de grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o los grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o los grupos alquilo de 2 a 3 átomos de carbono o los grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos cicloalquilo son los derivados a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, y cicioheptano. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono, siendo los ejemplos particulares los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1 ,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo. Dentro del subconjunto de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendrá de 2 a 8 átomos de carbono, siendo los ejemplos particulares los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, y ciciohexenilo. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos particulares son los grupos cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). Dentro del subconjunto de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos arilo carbocíclicos incluyen a los grupos fenilo sustituidos e insustituidos. Los ejemplos de los grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo, y aralquinilo, incluyen a los grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclobutil-metilo, ciclopropil-metilo, y ciclopentenil-metilo. Cuando esté presente, y donde se mencione, un grupo hidrocarbilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, oxo, alcoxilo, carboxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 (típicamente de 3 a 10, y más usualmente de 5 a 10) miembros del anillo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, tal como flúor. Por consiguiente, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser un grupo parcialmente fluorado o perfluorado, tal como difluorometilo ó trifluoro-metilo. En una modalidad, los sustituyentes preferidos incluyen a los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo, más usualmente 3, 4, 5, ó 6 miembros del anillo. Cuando se menciona, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1, ó X1C(X2)X1 (o un subgrupo de los mismos), en donde X1 y X2 son como se definen anteriormente en la presente, en el entendido de que quede cuando menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados por uno de los átomos o grupos enlistados, y los átomos o grupos de reemplazo pueden ser iguales o diferentes. En general, el número de átomos de carbono lineales o de la estructura base reemplazados corresponderá al número de átomos lineales o de estructura base en el grupo que los reemplace. Los ejemplos de los grupos en donde se han reemplazado uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo mediante un átomo o grupo de reemplazo como se define anteriormente, incluyen éteres y tioéteres (C reemplazado por O ó S), amidas, esteres, tioamidas, y tioésteres (C-C reemplazado por X1C(X2) ó C(X2)X1), sulfonas y sulfóxidos (C reemplazado por SO ó SO2), aminas (C reemplazado por NRC). Los ejemplos adicionales incluyen ureas, carbonatos, y carbamatos (C-C-C reemplazado por X1C(X2)X2). Cuando un grupo amino tiene dos sustituyentes de hidrocarbilo, éstos pueden, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, y opcionalmente con otro heteroátomo, tal como nitrógeno, azufre, u oxígeno, enlazarse para formar una estructura de anillo de 4 a 7 miembros del anillo, más usualmente de 5 a 6 miembros del anillo.
El término "aza-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo en donde uno de los miembros de carbono del anillo ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno. Por consiguiente, los ejemplos de los grupos aza-cicloalquilo incluyen piperidina y pirrolidina. El término "oxa-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo en donde uno de los miembros de carbono del anillo ha sido reemplazado por un átomo de oxígeno. Por consiguiente, los ejemplos de los grupos oxa-cicloalquilo incluyen tetrahidrofurano y tetrahidropírano. De una manera análoga, los términos "diaza-cicloalquilo", "dioxa-cicloalquilo", y "aza-oxa-cicloalquilo", se refieren respectivamente a los grupos cicloalquilo en donde dos miembros de carbono del anillo han sido reemplazados por dos átomos de nitrógeno, o por dos átomos de oxígeno, o por un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno. Por consiguiente, en un grupo oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, habrá de 3 a 5 miembros de carbono del anillo y un miembro de oxígeno del anillo. Por ejemplo, un grupo oxa-ciclohexilo es un grupo tetrahidro-piranilo. La definición "Ra-Rb", como se utiliza en la presente, ya sea con respecto a los sustituyentes presentes sobre una fracción carbocíclica o heterocíclica, o con respecto a otros sustituyentes presentes en otras localizaciones sobre los compuestos de la Fórmula (I), incluye, entre otras cosas, los compuestos en donde Ra se selecciona a partir de un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRCC(S), OC(NRc), SC(NRC), NRCC(NRC), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S)NRC, C(NRc)O, C(NRC)S C(NRC)NRC, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRC)S NRCC(NRC)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O)NRc, OC(S)NRc SC(S)NRC, NRCC(S)NRC, OC(NRc)NRc, SC(NRC)NRC, NRCC(NRC)NRC S, SO, SO2, NRC, SO2NRc, y NRcSO2, en donde Rc es como se define anteriormente en la presente. La fracción Rb puede ser hidrógeno, o puede ser un grupo seleccionado a partir de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo (típicamente de 3 a 10, y más usualmente de 5 a 10), y un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo, carbocíclicos, y heterocíclicos son como se estipulan anteriormente. Cuando Ra es O, y Rb es un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono, Ra y Rb forman juntos un grupo hidrocarbiloxilo. Los grupos hidrocarbiloxilo preferidos incluyen hidrocarbiloxilo saturado, tal como alcoxilo (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, más usualmente alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como etoxilo y metoxilo, en particular metoxilo), cicloalcoxilo (por ejemplo, cicloalcoxilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, y ciciohexiloxilo), y cicloalquil-alcoxilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como ciclopropil-metoxilo).
Los grupos hidrocarbiloxilo pueden estar sustituidos por diferentes sustituyentes, como se definen en la presente. Por ejemplo, los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos por halógeno (por ejemplo, como en difluoro-metoxilo y trifluoro-metoxilo), hidroxilo (por ejemplo, como en hidroxi-etoxilo), alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, como en metoxi-etoxi-etoxilo), hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (como en hidroxi-etoxi-etoxilo), o un grupo cíclico (por ejemplo, un grupo cicloalquilo ó un grupo heterocíclico no aromático como se define anteriormente en la presente). Los ejemplos de los grupos alcoxilo que llevan un grupo heterocíclico no aromático como un sustituyen, son aquéllos en donde el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazinas, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-piperazinas, tetrahidro-pirano, o tetrahídro-furano, y el grupo alcoxilo es un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, más típicamente un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, ó propoxilo normal. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos por un grupo monocíclico, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, y piperazina, y los derivados N-sustituidos de las mismas, tales como N-bencilo, N-acilo de 1 a 4 átomos de carbono, y N-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. Los ejemplos particulares incluyen pirrolidino-etoxilo, piperidino-etoxilo, y piperazino-etoxilo. Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos de los grupos hidrocarbilo Ra-Rb son como se definen anteriormente en la presente. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados, tales como cicloalquilo y alquilo, y los ejemplos particulares de estos grupos incluyen metilo, etilo, y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo) pueden estar sustituidos por diferentes grupos y átomos, como se definen en la presente. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos incluyen a los grupos alquilo sustituidos por uno o más átomos de halógeno, tales como flúor y cloro (incluyendo los ejemplos particulares a bromo-etilo, cloro-etilo, y trifluoro-metilo), o hidroxilo (por ejemplo, hidroxi-metilo e hidroxi-etilo), aciloxilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, acetoxi-metilo y benciloxi-metilo), amino, y mono- y di-alquil-amino (por ejemplo, amino-etilo, metil-amino-etilo, dimetil-amino-metilo, dimetil-amino-etilo, y terbutil-amino-metilo, alcoxilo (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como metoxilo -como en metoxi-etilo), y los grupos cíclicos, tales como los grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterocíclicos no aromáticos como se definen anteriormente en la presente. Los ejemplos particulares de los grupos alquilo sustituidos por un grupo cíclico son aquéllos en donde el grupo cíclico es una amina cíclica saturada, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazína, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazinas, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-piperazinas, tetrahidropirano, ó tetrahidro-furano, y el grupo alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más típicamente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o propilo normal. Los ejemplos específicos de los grupos alquilo sustituidos por un grupo cíclico incluyen pirrolidino-metilo, pirrolidino-propilo, morfolino-metilo, morfolino-etilo, morfolino-propilo, piperidinil-metilo, piperazino-metilo, y las formas N-sustituidas de los mismos, como se definen en la presente. Los ejemplos particulares de los grupos alquilo sustituidos por grupos arilo y grupos heteroarilo, incluyen a los grupos bencilo y piridil-metilo. Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno, o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb, en donde Ra es SO2NRc, incluyen amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo, y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo, y las sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino cíclico, tales como piperídina, morfolina, pirrolidína, o una piperazina opcionalmente N-sustituida, tal como N-metilpiperazina. Los ejemplos de los grupos Ra-Rb, en donde Ra es SO2, incluyen a los grupos alquil-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, y ariisulfonilo, en particular los grupos aril- y heteroaril-sulfonilo monocíclicos. Los ejemplos particulares incluyen metil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, y toluen-sulfonilo. Cuando Ra es NRC, puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclíco. Los ejemplos de Ra-R , en donde Ra es NRC, incluyen amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino (por ejemplo, metil-amino, etil-amino, propilamino, isopropil-amino, terbutil-amino), di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino (por ejemplo, dimetil-amino y dietil-amino), y cicloalquil-amino (por ejemplo, ciclopropil-amino, ciclopentíl-amino, y ciclohexil-amino). Modalidades Específicas y Preferencias para R1 a R15 En una modalidad, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (i) un grupo: en donde R9 se selecciona a partir de C(o)NR5R6; C(O)-R10 y 2-pirimidinílo, en donde R10 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, y metoxilo; y R11, en donde R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, y ciano. En un subgrupo de compuestos dentro de esta modalidad, R9 se selecciona a partir de C(O)NR5R6; C(O)-R10, en donde R10 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, y metoxilo; y R11, en donde R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, y ciano. Dentro de esta modalidad, cuando R9 es C(O)NR5R6, el grupo NR5R6 puede ser, por ejemplo, dímetil-amino, y aminas cíclicas, tales como morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-piperazina, pirrolidina, y tiazolidina. Los anillos heterocíclicos particulares incluyen morfolinilo, 4-metil-píperazinilo, y pirrolidina. Cuando R9 es CO)-R10, los ejemplos particulares de R10 incluyen metilo, trifluoro-metilo, y metoxi-metilo. Cuando R9 es un grupo R11, los ejemplos de R11 incluyen los grupos metilo sustituidos, y los grupos etilo 2-sustituidos, tales como ciano-metilo, 2-ciano-etilo, y 2-fluoro-etilo. En otra modalidad de la invención, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (ii) un grupo: en donde R12 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono puede ser como se estipula en la sección de Preferencias Generales y Definiciones anterior. Por consiguiente, puede ser un grupo de 2 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono particulares son los grupos etilo, isopropilo, butilo normal, isobutilo, y butilo terciario; y los grupos más particulares son isopropilo e isobutilo. En otra modalidad, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (iii) un grupo: en donde R13 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, y 1-pirrolidino. Los grupos R13 particulares incluyen 4-morfolino y 1-metil-4-piperazino. En otra modalidad, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y 22b son ambos hidrógeno, y R3 es (iv) un grupo 3-piridilo ó 4-piridilo ó 4-piridilo sustituido de la Fórmula: en donde el grupo R14 es meta o para con respecto al enlace marcado con un asterisco, y se selecciona a partir de metilo, metiisulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, 1 -pirrolidino, 4-piperidiniloxilo, 1-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-piperidin-4-iloxilo, 2-hidroxi-etoxilo, y 2-metoxi-etoxilo. De una manera más particular, R14 se selecciona a partir de metilo, metil-sulfonilo, 4-morfolino, 1-metil-4-piperazino, 4-píperidíniloxilo, 1-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-piperidin-4-iloxilo, 2-hidroxi-etoxilo, y 2-metoxi-etoxilo. En otra modalidad, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (v) un grupo seleccionado a partir de 2- pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciciohexilo, 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ilo (4-ciclohexanona-etilenglicol-cetal), 4-m etil -sulfo nil-am ¡nocid o hexilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1 ,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,4-difluoro-ciclohexilo, y 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo. Dentro de esta modalidad, R3 se puede seleccionar a partir de 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciciohexilo, 1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-8- i lo (4-ciclohexa no na-etileng I icol-ceta I), 4-metil-sulfonil-amino-ciclohexilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, 1 ,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilo, y 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo. En otra modalidad, R es (b) 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 se selecciona a partir de: (vi) l-metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dímetil-amino-etoxi)-ciclohexilo; y un grupo 4-piperid inilo N-sustituido, en donde el sustituyente N se selecciona a partir de ciano-metílo y ciano-etilo; y (vii) un grupo: en donde R13 es un grupo 4-piperidinilo N-sustituido, en donde el sustituyente N es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; la fracción de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo se puede seleccionar a partir de metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxílo, isobutiloxilo, y terbutiloxilo. Un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo particular es isopropiloxi-carbonilo.
En un subgrupo de compuestos, R1 es 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2 son ambos hidrógeno, y R3 se selecciona a partir de 1-metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-ciclohexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-sustituido, en donde el sustituyente N se selecciona a partir de ciano-metilo y ciano-etilo. En otro subgrupo de compuestos, R1 es 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es un grupo: en donde R13 se selecciona a partir de 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1 -piperidino, 1 -metil-4-piperazino, y 1 -pirrolidino. Los grupos R13 particulares incluyen 4-morfolino y 1-metil-4-piperazíno. En una modalidad adicional, R1 es (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisustituído, en donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, metilo, y metoxilo; y R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 se selecciona a partir de (vii) 4-piperidinilo y 1-metil-4-piperidinilo, (ix) tetrahidropiran-4-ilo, los grupos (ii), (xi), (xii), y (xiii) como se definen en la presente; y además se selecciona a partir de: (x) un grupo: en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Dentro de esta modalidad, R3 se puede seleccionar a partir de (x) 4-piperidinilo y 1-metil-4-piperidinilo, y los grupos (ii), (x), (xi), (xii), y (xiii), como se definen en la presente. Típicamente, el grupo fenilo 2,3,6-trisustituido tiene un grupo flúor, cloro, metilo, ó metoxilo en la posición 2. El grupo fenilo 2,3,6-trisustituido de preferencia tiene cuando menos dos sustituyentes presentes que se seleccionan a partir de flúor y cloro. Un grupo metoxilo, cuando está presente, de preferencia se localiza en la posición 2 ó en la posición 6, y más preferiblemente en la posición 2 del grupo fenilo. Los ejemplos particulares de los grupos fenilo 2,3,6-trisustituidos son los grupos 2,3,6-tricloro-fenilo, 2,3,6-trifluoro-fenilo, 2,3-difluoro-6-cloro-fenílo, 2,3-difluoro-6-metoxi-fenilo, 2,3-difluoro-6-metil-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 3-met i I-2, 6-dif luorofenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2-fluoro-3-metil-6-cloro-fenilo, 2-cloro-3-metil-6-fluoro-fenilo, 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-fenilo, y 2-metoxi-3-fluoro-6-cloro-fenilo. Los ejemplos más particulares son los grupos 2,3-difluoro-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, y 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo.
En un subgrupo de compuestos en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido como se define en la presente, R3 es un grupo 4-piperidinilo ó 1-metil-4-piperidinilo. En otro subgrupo de compuestos en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido como se define en la presente, R3 es un grupo: en donde Ra es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, y butilo terciario. Un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono particular es metilo. En un subgrupo adicional de compuestos en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido como se define en la presente, R3 es un grupo: en donde R12 es un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se define en la presente. El grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, un grupo etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, o butilo terciario. Los grupos alquilo de 2 a 4 átomos de carbono particulares incluyen a los grupos etilo, isopropilo, y butilo terciario, y más particularmente a los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde R12 son etilo e isopropilo. En otro subgrupo de compuestos en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido como se define en la presente, R3 es un grupo: en donde R7 es como se define en la presente. En un subgrupo de compuestos, R7 es hidrocarbilo insustituido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos hidrocarbilo incluyen ciclopropilo y ciclopropil-metilo. En otro subgrupo de compuestos, R7 es hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido que lleva uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, metil-sulfonilo, ciano, metoxilo, NR5R6, y anillos carbocíclícos o heterocíclícos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S. Dentro de este subgrupo, los ejemplos particulares incluyen a los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que llevan uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes), y en particular los grupos metilo y etilo sustituidos. De una manera más particular, el grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono se puede seleccionar a partir de trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-ciano-etilo, cloro-metilo, 2-hidroxi-etilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, y los grupos de la fórmula -CH2-CH2-NR5R6. Los ejemplos particulares de los grupos -CH2-CH2-NR5R6 incluyen 2-(4-morfolinil)-etilo, 2-(1 -metil-4-piperazinil)-etilo, 2-(1 -pi rrolid in il)-etilo, 2-(3-tiazolídinil)-etilo, 2-dimetíl-amino-etilo, 2-(N-metil-N-metoxi-amino)-etilo, y 2-(N-metox¡-amino)-etilo.
En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el entendido de que no más de uno de R5 y R6 es alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o NR5R6 forma un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. Los grupos no cíclicos NR5R6 particulares incluyen amino, metil-amino, etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino, metoxi-amíno, y N-metil-N-metoxi-amino; siendo un grupo preferido el dimetil-amino. Los grupos cíclicos NR5R6 incluyen morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-píperazina, pirrolidina, y tiazolidina. En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, S, y O, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, o un grupo NR5R6. Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros incluyen imidazol, pirazol, y piridilo, y los ejemplos particulares de los sustituyentes incluyen metilo y NR5R6. En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo fenilo opcíonalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, ciano, o un grupo NR5R6, y los ejemplos particulares de estos grupos incluyen 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, y 4-ciano-fenilo.
En otro subgrupo de compuestos, R7 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y los ejemplos de los grupos cicloalquilo son los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; siendo los ejemplos particulares ciclopropilo y ciciohexilo. En un subgrupo adicional de compuestos, R7 es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. El anillo saturado de 5 ó 6 miembros se puede seleccionar, por ejemplo, a partir de morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-piperazina, pirrolidina, y tiazolidina, siendo un ejemplo particular la morfolina. En otro subgrupo de compuestos, en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido como se define en la presente, R3 es (xii) un grupo: en donde R12a es como se define en la presente. En un subgrupo de compuestos, (xii) un grupo: en donde R12a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, oxa-cícloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, ciano, y metoxilo.
En otro subgrupo de compuestos, R12a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; ciano, y metoxilo. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos son los grupos metilo sustituido y etilo sustituido (por ejemplo, 1 -etilo y 2-etilo, de preferencia 2-etilo). Cuando R12a es metilo sustituido, los ejemplos particulares incluyen metoxi-metilo, ciclopropil-metilo, y tetrahidropiranil-metilo. Un R12a preferido es metilo sustituido, en particular metoxi-metilo. Cuando R12a es etilo sustituido, los ejemplos particulares incluyen los grupos 2-dimetil-amino-etilo, 2-metoxi-etilo, y 2-(4-morfolino)-etilo. En otra modalidad, R1 es (e) un grupo R1a, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (xiii) un grupo: En esta modalidad, R1a se selecciona a partir de ciclopropil-ciano-metilo; furilo; benzoisoxazolilo; metilisoxazolilo; fenilo 2-mono-sustituido y fenilo 2,6-di-sustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de metoxilo, etoxilo, flúor, cloro, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo ó 2,6-dicloro-fenilo. En un subgrupo de compuestos, R a se selecciona a partir de furilo; benzoisoxazolilo; metilisoxazolilo; fenilo 2-mono-sustituido y fenilo 2,6-disustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de metoxilo, etoxilo, flúor, cloro, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo ó 2,6-dicloro-fenilo. En otros subgrupos de compuestos, R1a se selecciona a partir de fenilo 2-mono-sustituido y fenilo 2,6-di-sustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de metoxilo, etoxilo, flúor, cloro, y difluorometoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo ó 2,6-dicloro-fenilo. Dentro de este subgrupo, los ejemplos particulares de los grupos fenilo mono-sustituidos y di-sustituidos incluyen 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-fluoro-6-cloro-fenilo, 2-dífluoro-metoxi-fenilo, y 2-cloro-6-metoxi-fenilo. En un subgrupo adicional de compuestos, R1a se selecciona a partir de fuplo; benzoisoxazolilo, y metilisoxazolilo. En otro subgrupo de compuestos, R1a es ciclopropil-ciano-metilo. En otra modalidad, R es (f) un grupo R1b, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (xiv) un grupo metilo. En otra modalidad, R1 es (g) un grupo R1c, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (xv), un grupo: Dentro de esta modalidad, R1c se selecciona a partir de: benzoisoxazolilo; anillos de heteroarilo de cinco miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O y N, y anillos de heteroarilo de 6 miembros que contienen 1 ó 2 miembros de heteroátomos del anillo de nitrógeno, estando los anillos de heteroarilo en cada caso opcionalmente sustituidos por metilo, flúor, cloro, o trifluoro-metilo; y fenílo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, metilo, trifluoro-metilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-etoxilo, metoxi-metilo, dimetil-amino-metilo, y difluoro-metoxílo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenílo. En un subgrupo de compuestos, R c se selecciona a partir de benzoisoxazolilo; anillos de heteroarilo de 5 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O y N, estando el anillo de heteroarílo opcíonalmente sustituido por metilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-etoxilo, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo. En otro subgrupo, R1c se selecciona a partir de benzoisoxazolilo, y anillos de heteroarilo de cinco miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y N, en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido por metilo, flúor, cloro, o trifluoro-metilo. Los ejemplos de los anillos de heteroarilo de 5 miembros incluyen los anillos de isoxazol, furilo, y pirazol, cuyos anillos pueden llevar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de, por ejemplo, metilo, cloro, y trifluoro- metilo. En otro subgrupo, R1c es fenilo sustituido por uno, dos, ó tres sustituyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, metilo, trifluoro-metilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-etoxilo, metoxi-metilo, dimetil-amino-metilo, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo. Dentro de este subgrupo, R1c puede ser, por ejemplo, fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, metilo, trifluoro-metilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-etoxilo, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo. Los ejemplos de los grupos fenílo sustituidos incluyen a los grupos fenilo 2-mono-sustituídos, 3-mono-sustituidos, 4-mono-sustituidos, 2,3-di-sustituidos, 2,4-di-sustituidos, 2,5-dí-sustituidos, ó 2,6-di-sustituidos, 2,3,5-trí-sustituidos, 2,4,5-tri-sustituídos, y 2,3,6-tri-sustituidos; y más particularmente los grupos fenilo 2-mono-sustituidos, 2,3-di-sustituidos, 2,6-di-sustituidos, y 2,3,6-tri-sustituidos. Los ejemplos particulares de los grupos fenilo sustituidos incluyen 2-etoxi-fenilo, 2-trif I uoro- metoxi -fen ilo, 2-fluoro-6-trifluoro-metil-fenilo, 2, 6-d ¡clorofenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-etoxi-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-cloro-6-bromo-fenilo, 2,3,6-trifluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3-metil-6-flu oro-fe ni lo, 2-fluoro-3-metil-6-cloro-fenilo, 2,3-difluoro-6-metoxí-fenilo, 2,6-dífluoro-3-cloro-fenilo, 2-metoxi-3,6-dicloro-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2,6-difluoro-3-metil-fenilo, y 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-fenilo. Los ejemplos adicionales incluyen a los grupos 2-cloro-6-dimetil-amino-metil-fenílo, y 2-cloro-6-metoxi-metil-fenilo. Dentro de este subgrupo de compuestos, en un grupo particular, el grupo fenilo sustituido es 2,6-dicloro-fenilo, y en otro grupo particular, el grupo fenilo sustituido es diferente de 2,6-dicloro-fenilo, y/o diferente de un grupo fenilo 2,3,6-tri-sustituido. En otra modalidad, R1 (j), 2,6-difluoro-fenil-amino, R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 es metilo. En una modalidad adicional, R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R3 es un grupo 4-piperidina, y ya sea que (k) R2a es metilo y R2b es hidrógeno, o bien (I) R2a es hidrógeno y R2b es metilo. En otra modalidad de la invención, R1 es (d) un grupo R°, en donde R° es un grupo carbocíclíco o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, hidroxilo, ciano; hidrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado a partir de O, N, S, NH, SO, SO2; y R3 se selecciona a partir de: (xi) un grupo: y (xii) un grupo: en donde R7 y R12a son como se definen en la presente. En un grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3 es un grupo: en donde R7 y sus ejemplos y preferencias son como se definen en la presente. Por consiguiente, por ejemplo, en un subgrupo de compuestos, R7 es hidrocarbilo insustituido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos hidrocarbilo incluyen ciclopropilo y ciclopropil-metilo. En otro subgrupo de compuestos, R7 es hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, que lleva uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, metil-sulfonilo, ciano, metoxilo, NR5R6, y anillos carbocíclicos o heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S. Dentro de este subgrupo, los ejemplos particulares incluyen a los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que llevan uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno, dos, ó tres sustituyentes), y en particular los grupos metilo y etilo sustituidos. De una manera más particular, el grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono se puede seleccionar a partir de trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-ciano-etílo, cloro-metilo, 2-hidroxi-etilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, y grupos de la formula -CH2-CH2-NR5R6. Los ejemplos particulares de los grupos -CH2 -CH2-NR5R6 incluyen 2-(4-morfolinil)-etilo, 2-(1-metil-4-piperazinil)-etilo, 2-(1-pirrolidinil)-etilo, 2-(3-tiazolidinil)-etilo, 2-dímetil-amino-etilo, 2-(N-metil-N-metoxi-amino)-etilo, y 2-(N-metoxi-amino)-etilo. En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan a partir hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el entendido de que no más de uno de R5 y R6 es alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o NR5R6 forma un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. Los grupos NR5R6 no cíclicos particulares incluyen amino, metil-amino, etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino, metoxi-amíno, y N-metil-N-metoxi-amino; siendo un grupo preferido el dimetil-amino. Los grupos NR5R6 cíclicos particulares incluyen morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-piperazina, pirrolidina, y tiazolidina. En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, S, y O, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, o un grupo NR5R 6. Los ejemplos de los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros incluyen imidazol, pirazol, y piridilo, y los ejemplos particulares de sustituyentes incluyen metilo y NR5R 6. En otro subgrupo de compuestos, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, ciano, o un grupo NR5R6, y los ejemplos particulares de estos grupos incluyen 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, y 4-ciano-fenilo. En otro subgrupo de compuestos, R7 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y los ejemplos de los grupos cicloalquilo son los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo; siendo los ejemplos particulares ciclopropilo y ciciohexilo. En un subgrupo adicional de compuestos, R7 es un anillo heterocíclíco saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. El anillo saturado de 5 ó 6 miembros se puede seleccionar a partir de, por ejemplo, morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-píperazina, pirrolidina, y tiazolidina, siendo un ejemplo particular la morfolina. En otro grupo de compuestos en donde R1 es R°, R3 es un grupo: en donde R1 a y sus preferencias y ejemplos son como se definen en la presente.
En un subgrupo de compuestos, R 2a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; ciano, y metoxilo. En otro subgrupo de compuestos, R12a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; ciano, y metoxilo. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos son los grupos metilo sustituido y etilo sustituido (por ejemplo, 1 -etilo y 2-etilo, de preferencia 2-etilo). Cuando R12a es metilo sustituido, los ejemplos particulares incluyen metoxi-metilo, ciclopropil-metilo, y tetrahidropiranil-metilo. Un grupo R12a preferido es metilo sustituido, en particular metoximetilo. Cuando R12a es etilo sustituido, los ejemplos particulares incluyen los grupos 2-dimetil-amino-etílo, 2-metoxí-etilo, y 2-(4-morfolino)-etilo. En las modalidades anteriores, en los ejemplos, grupos y subgrupos en donde R1 es R°, los ejemplos de los grupos R° carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y los grupos hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, son como se estipulan anteriormente en la sección de Preferencias Generales y Definiciones.
De una manera más particular, en una modalidad, R° es un grupo arilo ó heteroarilo. Cuando R° es un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo particulares incluyen a los grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta tres miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N, conteniendo los grupos heteroarilo bicíclicos hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N, y en donde ambos anillos son aromáticos. Los ejemplos de estos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo ó 3-furanilo), indolilo (por ejemplo, 3-¡ndolilo, 6-indolilo), 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-díoxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-dioxin-5-ilo), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-5-ilo), pirazolo[1 ,5-a]-pirídilo (por ejemplo, pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-ilo), oxazolilo, isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-4-ilo), píridilo (por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pirídilo), quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolínílo), pirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolilo), imidazolilo, y tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienílo). Un subgrupo de los grupos heteroarilo R° consiste en furanilo (por ejemplo, 2-furanilo ó 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo, y tienilo. Un subconjunto preferido de grupos heteroarilo R° incluye 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo, imidazolilo, y tienilo. Los grupos arilo R° preferidos son los grupos fenilo. El grupo R° puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico insustituido o sustituido, en donde uno o más sustituyentes se pueden seleccionar a partir del grupo R15 como se define anteriormente en la presente. En una modalidad, los sustituyentes sobre R° se pueden seleccionar a partir del grupo R15a, que consiste en halógeno, hídroxilo, trifluoro-metilo, ciano, nitro, carboxilo, un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X )X3, X3C(X4)X3, S, SO, ó SO2, y R se selecciona a partir de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hídroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos monocíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 6 miembros del anillo; en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3, ó X3C(X4)X3; X3 es O ó S; y X4 es =O ó =S. Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes sobre los mismos átomos del anillo o sobre los átomos adyacentes del anillo, los dos sustituyentes se pueden enlazar como para formar un grupo cíclico. Por consiguiente, dos grupos R15 adyacentes, junto con los átomos de carbono o con los heteroátomos con los que están unidos, pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos heteroarilo y heterocíclicos contienen hasta 3 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O, y S. En particular, los dos grupos R 5 adyacentes, junto con los átomos de carbono o los heteroátomos con los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros, que contiene hasta tres, en particular dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O, y S. De una manera más particular, los dos grupos R15 adyacentes pueden formar un anillo heterocíclíco no aromático de 6 miembros, que contenga dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N u O, tales como dioxano, por ejemplo [1 ,4-dioxano]. En una modalidad, R1 es un grupo carbocíclico, por ejemplo fenilo que tiene un par de sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo enlazados como para formar un grupo cíclico, por ejemplo para formar 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-dioxina. De una manera más particular, los sustituyentes sobre R° se pueden seleccionar a partir de halógeno, hidroxilo, trifluoro-metilo, un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace u O, y Rb se selecciona a partir de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hídroxilo, halógeno (de preferencia flúor), y grupos carbocíclicos y heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros (por ejemplo, los grupos que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, y N, tales como piperidina insustituida, pirrolidino, morfolino, piperazino, y N-metil-piperazino).
El grupo R° puede estar sustituido por más de un sustituyente. Por consiguiente, por ejemplo, puede haber uno o dos o tres o cuatro sustituyentes. En una modalidad, cuando R° es un anillo de seis miembros (por ejemplo, un anillo carbocíclico, tal como un anillo de fenilo), puede haber uno, dos, o tres sustituyentes, y éstos se pueden localizar en las posiciones 2, 3, 4, ó 6 alrededor del anillo. En un grupo preferido de compuestos, R° es un grupo fenilo sustituido. A manera de ejemplo, un grupo fenilo sustituido R° puede estar 2-mono-sustituído, 3-mono-sustituido, 2,6-di-sustituido, 2,3-di-sustituido, 2,4-di-sustituido, 2,5-di-sustituido, 2,3,6-tri-sustituido, ó 2,4,6-tri-sustituido. De una manera más particular, en un grupo particular de compuestos, un grupo fenilo R° puede estar mono-sustituido en la posición 2, o di-sustítuido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, y Ra-Rb, en donde Ra es O, y Rb es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo ó etilo). En una modalidad preferida, el grupo fenilo está 2,6-d¡-sustituído, en donde los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, a partir de flúor, cloro, metilo, etilo, trífluoro-metilo, dífluoro-metoxilo, y metoxilo, y los ejemplos particulares de estos grupos fenilo sustituidos incluyen 2-fluoro-6-trifluoro-metil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-etoxi-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, y 2-cloro-6-bromo-fenilo. Un grupo 2,6-di-sustituido particularmente preferido es el 2,6-dicloro-fenilo. En otro grupo particular de compuestos, un grupo fenilo R° puede estar tri-sustituido en las posiciones 2, 3, y 6.
Típicamente el grupo fenilo 2,3,6-tri-sustituido R° tiene un grupo flúor, cloro, metilo, o metoxilo en la posición 2. El grupo fenilo 2,3,6-tri-sustituido de preferencia tiene cuando menos dos sustituyentes presentes que se seleccionan a partir de flúor y cloro. Un grupo metoxilo, cuando está presente, de preferencia se localiza en la posición 2 ó en la posición 6, y más preferiblemente en la posición 2 del grupo fenilo. Los ejemplos particulares de los grupos fenilo 2,3,6-tri-sustituidos R° son los grupos 2,3,6-trícloro-fenilo, 2,3,6-trifluoro-fenilo, 2,3-difluoro-6-cloro-fenilo, 2,3-dífluoro-6-metoxi-fenilo, 2,3-difluoro-6-metil-fenilo, 3-cloro-2,6-di-fluoro-fenilo, 3-metil-2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3, 6-dif I u oro-fe ni lo, 2-fluoro-3-metil-6-cloro-fenilo, 2-cloro-3-metil-6-fluoro-fenilo, 2-cloro-3-metoxí-6-fluoro-fenilo, y 2-metoxi-3-fluoro-6-cloro-fenilo. Los ejemplos más particulares son los grupos 2,3-difluoro-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, y 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo.
Los ejemplos particulares de los grupos no aromáticos R° incluyen los grupos cicloalquilo monocíclicos insustituido o sustituidos (por uno o más grupos R15). Los ejemplos de estos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, y cicioheptilo; más típicamente ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo, en particular ciciohexilo. Los ejemplos adicionales de los grupos no aromáticos R° incluyen a los grupos heterocíclicos ínsustituidos o sustituidos (por uno o más grupos R15) que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, típicamente de 4 a 12 miembros del anillo, y más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. Estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 miembros de heteroátomos del anillo (más usualmente 1, 2, 3, ó 4 miembros de heteroátomos del anillo), normalmente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando está presente el azufre, cuando lo permite la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes, puede existir como -S-, -S(O)- ó -S(O)2. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, fracciones de éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), fracciones de tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), fracciones de aminas cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), esteres cíclicos (por ejemplo, como en butirolactona), tioamidas y tioésteres cíclicos, sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido). En un subconjunto de grupos heterocíclicos R°, los grupos heterocíclicos contienen fracciones de éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), fracciones de tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), fracciones de amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos R° incluyen a los grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6, y 7 miembros, tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidínilo, 2-pi rrolidi n ilo, y 3-pi rrolid inilo) , pirrolidona, pirano (2H-pirano ó 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, díhidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro-piranilo), imídazolina, imidazolidinona, oxazolina, tíazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil-piperazinas, tales como N-metil-píperazina. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (en particular, tiomorfolina). Todavía otros ejemplos incluyen las N-alquil-piperidinas, tales como N-metil-piperidina. Un subgrupo de los grupos heterocíclicos no aromáticos R° incluye a los grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6, y 7 miembros, insustituidos o sustituidos (por uno o más grupos R 5), tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, y 4- piperidinilo), pirrolidina (1-pírrolidinilo, 2-pirrolidinilo, y 3-pirrolidi nilo) , pirrolidona, piperazína, y N-alquil-piperazinas, tales como N-metil-píperazina, en donde un subconjunto particular consiste en pirrolidina, piperidína, morfolina, tiomorfolina, y N-metil-piperazina.
En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina, N-alquil-piperazinas, y N-alquil-piperidinas. Otro subconjunto particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, y N-alquil-piperazinas, y opcíonalmente N-metíl-piperazina y tiomorfolina. Cuando R° es un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico o heterocíclico, los grupos carbocíclicos y heterocíclícos pueden ser aromáticos o no aromáticos, y se pueden seleccionar a partir de los ejemplos de estos grupos estipulados anteriormente en la presente. El grupo hidrocarbilo sustituido normalmente es un grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado, tal como un grupo alquilo, de preferencia un grupo CH2 ó CH2CH2. Cuando el grupo hidrocarbilo sustituido es un grupo hidrocarbilo de 2 a 4 átomos de carbono, uno de los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno asociados, pueden ser reemplazados por un grupo sulfonilo, por ejemplo como en la fracción SO2CH2. Cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico unido al grupo hídrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono es aromático, los ejemplos de estos grupos incluyen a los grupos arilo monocíclicos y a los grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta cuatro miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N, y a los grupos heteroarilo bicíclicos que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N, y en donde ambos anillos son aromáticos. Los ejemplos de estos grupos se estipulan en la sección de "Preferencias Generales y Definiciones" anterior. Los ejemplos particulares de estos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo ó 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pi rid ilo , quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo, y tienilo. Los ejemplos particulares de los grupos arilo y heteroarilo como sustituyentes para un grupo hidrocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono incluyen fenilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, 2-furanílo, 3-furanilo, pirrolilo, y tienilo. Estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R15 ó R15a, como se definen en la presente. Cuando R° es un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, el grupo no aromático o heterocíclico puede ser un grupo seleccionado a partir de las listas de estos grupos estipuladas anteriormente en la presente. Por ejemplo, el grupo no aromático puede ser un grupo monocíclico que tenga de 4 a 7 miembros del anillo, por ejemplo de 5 a 7 miembros del anillo, y que contenga típicamente de 0 a 3, más típicamente 0, 1, ó 2 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N. Cuando el grupo cíclico es un grupo carbocíclico, adicionalmente se puede seleccionar a partir de los grupos monocíclicos que tienen tres miembros del anillo. Los ejemplos particulares incluyen a los grupos cicloalquilo monocíclicos, tales como ciclopropilo, cíclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo, y a los grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6, y 7 miembros, tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirrolid inilo, 2-pi rrolid inilo , y 3-pirrolid inilo) , pirrolidona, piperazina, y N-alquil-piperazinas, tales como N-metil-piperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrolídina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, y N-metil-piperazina. Cuando R° es un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el grupo hidrocarbílo puede ser como se define anteriormente en la presente, y es de preferencia de hasta 4 átomos de carbono de longitud, más usualmente de 3 átomos de carbono de longitud, por ejemplo de 1 ó 2 átomos de carbono de longitud. En una modalidad, el grupo hidrocarbilo está saturado, y puede ser acíclico o cíclico, por ejemplo acíclico. Un grupo hidrocarbilo saturado acíclico (es decir, un grupo alquilo) puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de los grupos alquilo de cadena recta R° incluyen metilo, etilo, propilo, y butilo. Los ejemplos de los grupos alquilo de cadena ramificada R° incluyen isopropílo, isobutilo, terbutilo, y 2,2,2-dimetíl-propilo. En una modalidad, el grupo hidrocarbilo es un grupo saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más usualmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, ó 3 átomos de carbono. Cuando el grupo hidrocarbilo está sustituido, los ejemplos particulares de estos grupos son los grupos metilo y etilo sustituidos (por ejemplo, por un grupo carbocíclico o heterocíclico). Un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono R° puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo, hidrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado a partir de O, S, NH, SO, SO2. Los sustituyentes particulares para el grupo hidrocarbilo incluyen hidroxilo, cloro, flúor (por ejemplo, como en trifluoro-metilo), metoxilo, etoxilo, amino, metil-amino, y dimetil-amino, siendo los sustituyentes preferidos hidroxilo y flúor. Los grupos R°-CO particulares son los grupos estipulados en la siguiente Tabla 1. En la Tabla 1, el punto de unión del grupo con el átomo de nitrógeno del grupo pirazol-4-amino, está representado por el enlace individual terminal que se extiende desde el grupo carbonilo. Por lo tanto, a manera de ilustración, el grupo B en la tabla es el grupo trifluoro-acetilo, el grupo D en la tabla es el grupo fenil-acetilo, y el grupo I en la tabla es el grupo 3,4-cloro-fenil-propionilo.
Los grupos R°-CO- preferidos incluyen a los grupos A a BS en la Tabla 1 anterior. Los grupos R°-CO- más preferidos son AJ, AX, BQ, BS, y BAL Un subconjunto particularmente preferido de grupos R°-CO-consíste en AJ, BQ, y BS. Otro subconjunto particularmente preferido de grupos R°-CO-consiste en AJ y BQ. Un conjunto adicional de grupos preferidos incluye BBD, BBI, y BBJ.
En la modalidad (H) de la invención, R1 es (h), un grupo R1d, y R3 es un grupo -Y-R3a, en donde Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2, ó 3 átomos de carbono de longitud, y R3a se selecciona a partir de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo. El término "alquíleno" tiene su significado usual, y se refiere a una cadena de hidrocarburo acíclica saturada divalente. La cadena de hidrocarburo puede estar ramificada o no ramificada. Cuando una cadena de alquileno está ramificada, puede tener una o más cadenas laterales de grupo metilo. Los ejemplos de los grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, y -CH(CH3)-CH(CH3)-. En una modalidad, Y es un enlace. En otra modalidad, Y es una cadena de alquíleno. Cuando Y es una cadena de alquileno, de preferencia no está ramificada, y más particularmente contiene 1 ó 2 átomos de carbono, de preferencia 1 átomos de carbono. Por consiguiente, los grupos Y preferidos son -CH2- y -CH2-CH2-, siendo un grupo más preferido (CH2)-. Cuando Y es una cadena ramificada, de preferencia tiene no más de dos cadenas laterales de metilo. Por ejemplo, puede tener una sola cadena lateral de metilo. En una modalidad, Y es un grupo -CH(Me)-. En un subgrupo de compuestos, Y es un enlace, CH2, CH2CH2, ó CH2CH(CH3). El grupo R3a se selecciona a partir de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo. En un subgrupo de compuestos, Y es un enlace, y R3a es hidrógeno. En otro subgrupo de compuestos, Y es una cadena de alquileno como se define anteriormente en la presente, y R3a es hidrógeno. En otro subgrupo de compuestos, Y es un enlace o una cadena de alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-), y R3a es un grupo carbocíclíco o heterocíclico. En un subgrupo adicional de compuestos, Y es un enlace, y R3a es un grupo carbocíclico o heterocíclico. En todavía un subgrupo adicional de compuestos, Y es una cadena de alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-), y R3a es un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los grupos carbocíclicos y heterocíclícos R3a pueden ser arilo, heteroarilo, grupos carbocíclicos no aromáticos, o grupos heterocíclicos no aromáticos, y los ejemplos de estos grupos son como se estipulan con detalle anteriormente en la sección de Preferencias Generales y Definiciones, y como se estipula más adelante. Los grupos arilo R3a preferidos son grupos fenilo insustituidos o sustituidos. Los ejemplos de los grupos heteroarilo R3a incluyen a los grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta 3 (y más preferiblemente hasta 2) miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, y N. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen a los anillos de 5 miembros que contienen uno o dos miembros de heteroátomos del anillo, y a los anillos de 6 miembros que contienen un solo miembro de heteroátomo del anillo, más preferiblemente nitrógeno. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen a los grupos piridilo, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, furilo, y tiofeno, insustituidos o sustituidos. Los grupos heteroarilo particulares son grupos piridilo insustituidos y sustituidos, por ejemplo los grupos 2-piridilo, 3-píridilo, y 4-piridilo, en especial los grupos 3- y 4-pirídilo. Cuando los grupos piridilo están sustituidos, pueden llevar uno o más sustituyentes, típicamente no más de dos, y más usualmente un sustituyente seleccionado, por ejemplo, a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo flúor o cloro, de preferencia cloro), y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo). Los sustituyentes sobre el grupo pirídilo se pueden seleccionar adicionalmente a partir de amino, mono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, en particular amino. En una modalidad, cuando R3a es un grupo arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo, los sustituyentes sobre el grupo carbocíclico o heterocíclico se pueden seleccionar a partir del grupo R10a que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluoro-metilo, cíano, grupos carbocíclicos monocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 (típicamente 5 ó 6) miembros del anillo, y un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NR°, ó NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 7 miembros del anillo, y un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxílo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 7 miembros del anillo, y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1, ó X1C(X2)X1; y Rc, X1, y X2 son como se definen anteriormente en la presente. Los ejemplos de los grupos no aromáticos R3a incluyen a los grupos cicloalquilo, oxa-cicloalquilo, aza-cicloalquilo, diaza-cicloalquilo, dioxa-cicloalquilo, y aza-oxa-cicloalquílo opcionalmente sustituidos (por R10 ó R10a). Los ejemplos adicionales incluyen a los grupos aza-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tales como 1-aza-biciclo-[2.2.2]-octan-3-ilo. Los ejemplos particulares de estos grupos incluyen a los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, piperidina, y pirrolidina, insustituidos o sustituidos.
Un subconjunto de grupos no aromáticos R3a consiste en los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo, tetrahidropírano, tetrahidrofurano, piperidína, y pirrolidina. Los grupos no aromáticos R3a preferidos incluyen a los grupos ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina, y pirrolidina, insustituidos o sustituidos. Los grupos no aromáticos pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más grupos R15 ó R15a como se definen anteriormente en la presente. Los sustituyentes particulares para R3a (por ejemplo, (1) cuando R3a es un grupo arilo ó heteroarilo, ó (2) cuando R3a es un grupo no aromático) se seleccionan a partir del grupo R15a, que consiste en halógeno; hidroxilo; grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros del anillo, y que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S; y un grupo Ra-R , en donde Ra es un enlace, O, CO, C02, S02, NH, S02NH, ó NHS02; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 6 miembros del anillo, y que contiene hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S; y un grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, amíno, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 6 miembros del anillo, y que contiene hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S; y en donde uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2 ó NH. En una modalidad, los grupos sustituyentes R10a preferidos sobre R3 (por ejemplo, (1) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo, o (2) cuando R3a es un grupo no aromático) incluyen halógeno, un grupo Ra-R , en donde Ra es un enlace, O, CO, C(X2)X1, y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclícos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo, y un grupo hidrocarbílo de 1 a 4 átomos de carbono opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, carboxilo, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo. Los grupos sustituyentes R15a particularmente preferidos sobre R3a (por ejemplo, (1) cuando R3a es un grupo arilo o heteroarilo, o (2) cuando R3a es un grupo no aromático) incluyen halógeno, en especial flúor, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metoxilo, e hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo (por ejemplo, hidroxi-metílo), alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, tal como piperidino, morfolino, piperazino, y N-metil-piperazino. En otra modalidad, los sustituyentes para R3a (ya sean aromáticos o no aromáticos) se seleccionan a partir de: halógeno (por ejemplo, flúor y cloro); alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo y etoxílo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S, estando los anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos adícionalmente por uno o más grupos de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y en donde el S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO, ó SO2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonil-amino, grupos cicloalquilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo), fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, metilo, metoxilo, y amino), y anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S, estando los anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos adicíonalmente por uno o más grupos de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y en donde el S, cuando está presente, puede estar presente como SO, SO, ó SO2; hidroxílo; amino, mono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, bencíloxi-carbonil-amíno, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino; carboxílo y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonil-amino; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo; un grupo O-Hets ó NH-Hets, en donde Hets es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S, estando los anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más grupos de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y en donde el S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO, ó SO2; anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S, estando los anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más grupos de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y en donde el S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO, ó SO2; oxo; y anillos de arilo y heteroarilo de 6 miembros que contienen hasta dos miembros de nitrógeno del anillo, y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, metilo, y metoxilo.
En un subgrupo preferido de compuestos, R3a es un grupo carbocíclico o heterocíclico R3b seleccionado a partir de fenilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; anillos heterocíclicos no aromáticos saturados de 5 y 6 miembros que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O, S, y SO2; anillos de heteroarilo de 6 miembros que contienen 1, 2, ó 3 miembros de nitrógeno del anillo; y anillos de heteroarilo de 5 miembros que tienen hasta 3 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O, y S; en donde cada grupo carbocíclico o heterocíclico R3b está opcionalmente sustituido por hasta 4, de preferencia hasta 3, y más preferiblemente hasta 2 (por ejemplo, uno) sustituyentes seleccionados a partir de amino; hidroxilo; oxo; flúor; cloro; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-(O)q-, en donde q es 0 ó 1 , y la fracción de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por flúor, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; mono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amíno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonílo; carboxilo; un grupo Re-R16, en donde Re es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, y R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfoníl-amino; amino; mono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; hidrocarbíloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino; grupos aromáticos de 6 miembros que contienen hasta 3 miembros de nitrógeno del anillo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; grupos heterocíclicos no aromáticos saturados de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, S, y SO2, estando el grupo R16, cuando es un grupo no aromático saturado, opcíonalmente sustituido por uno o más grupos metilo, y estando el grupo R16, cuando es aromático, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En una modalidad adicional, R3a se selecciona a partir de: grupos arilo monocíclicos opcíonalmente sustituidos por 1 a 4 (por ejemplo, 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R15 ó R15a; grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por 1 a 4 (por ejemplo, 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R 5 ó R15a; anillos heterocíclicos de 5 miembros saturados que contienen un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de O, N, y S, y que están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo y/o por 1 a 4 (por ejemplo, 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R10 ó R10a; anillos heterocíclicos de 6 miembros saturados que contienen 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, y que están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo y/o por 1 a 4 (por ejemplo, 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R10 ó R 0a; anillos de heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, y que están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 (por ejemplo 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R15 ó R15a; anillos de heteroarilo de 6 miembros que contienen 1 ó 2 miembros de nitrógeno del anillo (de preferencia un miembro de nitrógeno del anillo), y que están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 (por ejemplo 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R15 ó R15a; grupos mono-azabiciclo-alquilo y di-azabíciclo-alquilo, teniendo cada uno de 7 a 9 miembros del anillo, y que están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 (por ejemplo 1 a 2, por ejemplo 1) sustituyentes R15 ó R15a. El grupo Y-R3a puede ser un grupo R3 de cualquiera de las fórmulas (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), y (xv), como se definen en la presente.
En adición, el grupo Y-R3a se puede seleccionar adicionalmente a partir de: un grupo (xvi): en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y un grupo (xvii): en donde R7a se selecciona a partir de: hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, metil-sulfonilo, acetoxilo, ciano, metoxilo; y un grupo NR5R6; y un grupo -(CH2)n-R8, en donde n es 0 ó 1, y R8 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, metoxilo, ciano, metilo, y trifluoro-metilo; un grupo aza-bicicloalquilo; y un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxílo, flúor, cloro, o un grupo NR5R6. En el grupo (xvií), R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser como se estipula en la sección de Preferencias Generales y Definiciones anterior. Por consiguiente, puede ser un grupo alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono particulares son grupos metilo, etilo, isopropilo, butilo normal, isobutilo, y butilo terciario. Un grupo particular es un grupo metilo. Otros grupos R4 particulares son etilo e ¡sopropilo. En el grupo (xvíi), cuando R7a es hídrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los grupos hidrocarbílo particulares son grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono insustituidos, tales como vinilo y 2-propenilo. Un grupo R7a preferido es vinilo. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos son los grupos hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, metiisulfonilo, acetoxilo, ciano, metoxilo; y un grupo NR5R6. Los grupos hidrocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, pueden ser grupos metilo sustituidos, grupos etilo 1-sustituidos, y grupos etilo 2-sustituidos. Los grupos R7a preferidos incluyen los grupos etilo 2-sustituidos, por ejemplo los grupos etilo 2-sustítuidos en donde el sustituyente en la posición 2 es un solo sustituyente, tal como metoxilo. Cuando los grupos hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos están sustituidos por NR5R6, los ejemplos de NR5R6 incluyen dimetil-amino y anillos heterocíclicos seleccionados a partir de morfolina, piperidina, piperazina, N-metil-piperazina, pirrolidina, y tiazolidina. Los anillos heterocíclicos particulares incluyen morfolinilo, 4-metil-piperazinilo, y pirrolidina.
Cuando R7a es un grupo -(CH2)n-R8, en donde n es 0 ó 1 , R8 puede ser un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, o un grupo oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, tal como tetrahidro-furanilo y tetrahidro-píranilo. En un subgrupo de compuestos, n es 0, y en otro subgrupo de compuestos, n es 1. De una manera alternativa, cuando R7a es un grupo -(CH2)p-R8, en donde n es 0 ó 1 , R8 puede ser fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, metoxilo, ciano, metilo, y trifluorometilo. En un subgrupo de compuestos, n es 0, y el grupo fenilo opcionalmente sustituido está unido directamente al átomo de oxígeno del carbamato. En otro subgrupo de compuestos, n es 1 , y por lo tanto, el grupo fenilo opcionalmente sustituido forma parte de un grupo bencilo. Los ejemplos particulares de un grupo -(CH2)n-R8, en donde R8 es un grupo fenilo, son fenilo insustítuido, 4-fluoro-fenilo, y bencilo. En otra alternativa, cuando R7a es un grupo -(CH2)n-R8, entonces n es 0 ó 1 , R8 puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, o un grupo NR5R6. Los ejemplos de los grupos heteroarilo son como se estipulan anteriormente en la sección de Preferencias Generales y Definiciones. Un grupo heteroarilo particular es un grupo tiazol, más particularmente un grupo 5-tiazol, de preferencia cuando n es 1. Los ejemplos específicos del grupo Y-R3a se estipulan en la Tabla 2. En la Tabla 2, el punto de unión del grupo con el átomo de nitrógeno del grupo pirazol-3-carboxamida está representado por el enlace individual terminal que se extiende desde el grupo. Por consiguiente, a manera de ilustración, el grupo CA en la tabla es 4-fluoro-fenilo, el grupo CB en la tabla es el grupo 4-metoxi-bencilo, y el grupo CC en la tabla es el grupo 4-(4-metil-piperazino)-fenil-metílo.
Los grupos preferidos seleccionados a partir de la Tabla 2, incluyen a los grupos CA a CV. Un subconjunto de grupos preferidos de la Tabla 2 consiste en los grupos CL, CM, ES, ET, FC, FG, y FH. Otro conjunto preferido de grupos seleccionados a partir de la Tabla 2 incluye a los grupos CL, CM, y ES, y más preferiblemente CL y CM. Otro grupo preferido es EP. Dentro de la modalidad (H), un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I) puede estar representado por la Fórmula (IV): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1d y R2 son como se definen en la presente; puede estar presente un segundo enlace opcional entre los átomos de carbono numerados 1 y 2; uno de U y T se selecciona a partir de CH2, CHR20, CR18R20, NR21, N(O)R22, O, y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona a partir de NR21, O, CH2, CHR18, C(R18)2, y C = O; r es 0, 1, 2, 3, ó 4; t es 0, 1, ó 2; R18 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno (en particular flúor), alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo); lecciona a partir de hidrógeno, NHR 21 R¿ se se , NOH, ÑOR' Ra-R ; R se selecciona a partir de hidrógeno y R d - DRb. ; Rd se selecciona a partir de un enlace, CO, C(X2)X1, OS2, y SO2NRc; Ra, Rb, y R° son como se definen anteriormente en la presente; R22 se selecciona a partir de hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros, en el entendido de U y T no pueden ser O simultáneamente. Dentro de la Fórmula (IV), r puede ser 0, 1, 2, 3, ó 4. En una modalidad, r es 0. En otra modalidad, r es 2, y en una modalidad adicional, r es 4. Dentro de la Fórmula (IV), un subconjunto de compuestos preferidos es el conjunto de compuestos en donde solamente hay un enlace individual entre los átomos de carbono numerados 1 y 2. Sin embargo, en otro subconjunto de compuestos, hay un doble enlace entre los átomos de carbono numerados 1 y 2. Otro subconjunto de compuestos se caracteriza por la disustitución gem en el átomo de carbono en la posición 2 (cuando hay un enlace individual entre los átomos de carbono números 1 y 2) y/o en el átomo de carbono en la posición 6. Los di-sustituyentes gem preferidos incluyen difluoro y dimetilo.
Un subconjunto adicional de compuestos se caracteriza por la presencia de un g rupo alcoxilo, por ejemplo un grupo metoxilo, en el átomo de carbono numerado como 3, es decir, en una posición a con respecto al grupo T. Dentro de la Fórmula (IV), están los compuestos en donde, por ejemplo, R3a se selecciona a partir de cualquiera de los siguientes sistemas de anillo: Los sistemas de anillo preferidos incluyen G 1 y G3. Un subg rupo preferido de compuestos dentro de la Fórmula (IV) puede estar representado por la Fórmula (IVa): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1d y R2 son como se definen anteriormente en la presente; uno de U y T se selecciona a partir de CH2, CHR20, CR18R20, NR21, N(O)R22, O, y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona a partir de CH2, CHR18, C(R18)2, y C = O; r es 0, 1 , ó 2; t es 0, 1 , ó 2; R18 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R20 se selecciona a partir de hidrógeno y Ra-Rb; R21 se selecciona a partir de hidrógeno y Rd-Rb; Rd se selecciona a partir de un enlace, CO, C(X2)X1, S02, y SO2NRc; Ra, Rb, y R° son como se definen anteriormente en la presente; y R22 se selecciona a partir de hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros. En la Fórmula (IVa), T de preferencia se selecciona a partir de CH2, CHR20, CR18R20, NR21, N(O)R22, O, y S(O)t; y U se selecciona de preferencia a partir de CH2, CHR18, C(R18)2, y C = O. En las definiciones para los sustituyentes R18 y R21, Rb de preferencia se selecciona a partir de hidrógeno; grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo; e hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono (más preferiblemente los grupos saturados acíclicos de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, oxo, halógeno, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo (más preferiblemente de 3 a 6 miembros del anillo), y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X1 es O, S, ó NRC, y X2 es =O, =S, ó =NRC. R18 se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno y metilo, y más preferiblemente es hidrógeno. R20 se selecciona de preferencia a partir de hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; amino; mono-hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono-amino; di-hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono-amino; grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros; hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos particulares de R20 son hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-amino (por ejemplo, metilamino), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y butilo), alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo), alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-sulfonamido (por ejemplo, metan-sulfonamido), hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, hidroxi-metilo), alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, metoximetilo y metoxi-etilo), carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo (por ejemplo, etoxi-carbonilo), y amino-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, amino-metilo). Los ejemplos particulares de R21 son hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por flúor o por un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, un grupo seleccionado a partir de (i) metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, y tetrahidrofuranil-metilo; y/o (ii) 2-fluoro-etilo y 2,2-difluoro-etilo; ciclopropil-metilo; piridil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido o insustituido (por ejemplo, 2-piridil-metilo); fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido (por ejemplo, bencilo); alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo (por ejemplo, etoxi-carbonilo y terbutiloxi-carbonilo); fenil-alcoxilo de 1 a 2átomos de carbono-carbonilo sustituido e insustituido (por ejemplo, benciloxi-carbonilo); grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros sustituidos e insustituidos, tales como piridilo (por ejemplo, 2-piridilo y 6-cloro-2-piridilo) y pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo); alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi-metilo y metoxietilo); alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo (por ejemplo, metan-sulfonilo). En cada uno de los ejemplos anteriores y preferencias para la modalidad (H), R1d es un grupo R1e-(CH2)nCH(CN)-, en donde n es 0, 1, ó 2, y R1e es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo. Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser como se estipulan en la sección de Preferencias Generales y Definiciones. De preferencia, n es 0. Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos particulares son los grupos monocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros del anillo, tales como los grupos cicloalquilo. Un grupo cicloalquilo particular es un grupo ciclopropilo. Los diferentes grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de la Fórmula (I), normalmente se seleccionan de tal manera que el peso molecular del compuesto de la Fórmula (I) no exceda de 1,000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será menor que 750, por ejemplo menor que 700, o menos que 650, o menor que 600, o menor que 550. De una manera más preferible, el peso molecular es menor que 525, y, por ejemplo, es de 500 o menos. Los compuestos particulares de la invención son como se ilustran en los ejemplos que se encuentran más adelante. Un conjunto de compuestos específicos de la invención es el conjunto de compuestos de los Ejemplos 1 a 132. Dentro de este conjunto de compuestos, un subconjunto consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 114. Otro subconjunto consiste en los compuestos de los Ejemplos 115 a 132. Un subconjunto adicional consiste en los compuestos de los Ejemplos 133 a 137. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,3-difluoro-6-metoxi -benzoil -ami no) -1 H-pirazol-3-carboxílico; (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(3-cloro-2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico; (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-3,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico; y las sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de las mismas. Sales, Solvatos, Tautómeros, Isómeros, N-óxidos, Esteres, Profármacos, e Isótopos Una referencia a un compuesto de la Fórmula (I) y a los subgrupos de la misma, también incluye las formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, esteres, profármacos, isótopos, y las formas protegidas del mismo, por ejemplo como se describe más adelante; de preferencia, las sales o tautómeros o isómeros ó N-óxidos o solvatos del mismo; y de una manera más preferible, las sales o tautómeros ó N-óxidos o solvatos del mismo. Muchos compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en las forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido, o en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas, tales como sales de carboxilato, sulfonato, y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de la Fórmula (I) incluyen a las formas de sal de los compuestos. Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contenga una fracción básica o acida, mediante métodos químicos convencionales, tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.
Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. En general, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libres de estos compuestos, con la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en términos generales, se utilizan medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las sales de adición de ácido se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen las sales formadas con un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido acético, 2,2-dicloro-acético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencen-sulfónico, benzoico, 4-acetamido-benzoico, butanoico, ( + )-canfórico, canfor-sulfónico, ( + )-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecil-sulfúrico, etan-1 ,2-disulfónico, etan-sulfónico, 2-hidroxi-etan-sulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, (+)L-láctico, ( -)-DL-láctico, lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, ( + )-DL-mandélico, metan-sulfónico, naftalen-2-sulfónico, naftalen-1 ,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, ( + )-L-tartárico, tiociánico, p-toluen-sulfónico, undecilénico, y valérico, así como los aminoácidos acilados y las resinas de intercambio de cationes. Un grupo particular de sales consisten en las sales formadas a partir de los ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencen-sulfónico, toluen-sulfónico, metan-sulfónico (mesilato), etan-sulfónico, naftalen-sulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico, y lactobiónico. Un subgrupo de sales consiste en las sales formadas a partir de los ácidos clorhídrico, acético, metan-sulfónico, adípico, L-aspártico, y DL-láctico. Otro subgrupo de sales consiste en las sales de acetato, mesilato, etan-sulfonato, DL-lactato, adipato, D-glucuronato, D-gluconato, y clorhidrato. Las sales preferidas para utilizarse en la preparación de las composiciones líquidas (por ejemplo, acuosas) de los compuestos de la Fórmula (I) y los subgrupos y ejemplos de los mismos, como se describen en la presente, son las sales que tengan una solubilidad en un vehículo líquido dado (por ejemplo, agua) mayor a 10 miligramos/mililitro del vehículo líquido (por ejemplo, agua), más típicamente mayor a 15 miligramos/mililitro, y de preferencia mayor a 20 miligramos/mililitro. En una modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa que contiene un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos y ejemplos del mismo, como se describen en la presente, en la forma de una sal, en una concentración mayor a 10 miligramos/mililitro, típicamente mayor a 15 miligramos/mililitro, y de preferencia mayor a 20 miligramos/mililitro. Si el compuesto aniónico, o tiene un grupo funcional que pueda ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO"), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de los cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al3 +. Los ejemplos de los cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion de amonio (es decir, NH +) y los iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquéllos derivados a partir de: etil-amina, dietil-amina, diciciohexilamina, trietil-amina, butil-amina, etilen-diamina, etanol-amina, dietanol-amina, piperazina, bencil-amina, fenil-bencil-amina, colina, meglumina, y trometamina, así como los aminoácidos, tales como lísina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Cuando los compuestos de la Fórmula (I) contienen una función de aminas, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo mediante su reacción con un agente alquilante de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta. Estos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la Fórmula (I). Las formas de sal de los compuestos de la invención normalmente son sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y colaboradores, 1997, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Volumen 66, páginas 1-19. Sin embargo, también se pueden preparar sales que no sean farmacéuticamente aceptables como formas intermediarias, las cuales luego se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Estas formas de sal no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención. Los compuestos de la Fórmula (I) que contengan una función de amina, también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente a un compuesto de la Fórmula (I) que contenga una función de amina, también incluye al N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones de amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de los N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria, o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contenga nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas. De una manera más particular, los N-óxidos se pueden hacer mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), en donde el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxi-benzoico (MCPBA), por ejemplo en un solvente inerte, tal como diclorometano. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas geométricas, isoméricas, y tautoméricas, y las referencias a los compuestos de la Fórmula (I) incluyen a todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto pueda existir en una de varias formas geométricas, isoméricas, o tautoméricas, y solamente se describa o se muestre una de una forma específica, no obstante todas las demás quedan abarcadas por la Fórmula (I). Por ejemplo, en los compuestos de la Fórmula (I), el anillo de pirazol puede existir en las dos formas tuatoméricas A y B que se encuentran en seguida. Para mayor simplicidad, la fórmula general (I) ilustra la forma A, pero se debe interpretar que la fórmula abarca ambas formas tautoméricas.
A B Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol, y enolato, por ejemplo, como en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado más adelante), imina/enamina, amida/imino-alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, y nitro/aci-nitro. ceto enol enolato En donde los compuestos de la Fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en la forma de dos o más isómeros ópticos, y las referencias a los compuestos de la Fórmula (I) incluyen a todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros, y diaestereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o como mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas), o como dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y -, o como isómeros d y /), o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingol, y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y ver también Cahn Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar mediante un número de técnicas, incluyendo cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral), y estas técnicas son bien conocidas por una persona experta en este campo. Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar mediante la formación de sales diaestereoisoméricas con ácidos quirales tales como ( + )-ácido tartárico, (-)-ácido piroglutámico, (-)-ácido di-toluil-L-tartárico, (+)-ácido mandélico, (-)-ácido málico, y (-)-ácido canforsulfónico, mediante la separación de los diaestereoisómeros por medio de cristalización preferencial, y luego la disociación de las sales para dar el enantiómero individual de la base libre. Cuando los compuestos de la Fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por consiguiente, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar, como un agente terapéutico, solamente uno de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diaestereoisómeros. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la Fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en donde cuando menos el 55 por ciento (por ejemplo, cuando menos el 60 por ciento, el 65 por ciento, el 70 por ciento, el 75 por ciento, el 80 por ciento, el 85 por ciento, el 90 por ciento, o el 95 por ciento) del compuesto de la Fórmula (I) está presente como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero). En una modalidad general, el 99 por ciento o más (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de la Fórmula (I), puede estar presente como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero). Los compuestos de la invención incluyen a los compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye, dentro de su alcance, a todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye, dentro de su alcance, 1H, 2(D), y 3H(T). De una maneara similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen, dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C Y 14C, y 160 y 18O. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen isótopos radioactivos. Estos compuestos son los preferido para uso terapéutico. Sin embargo, en otra modalidad, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contengan estos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Los esteres, tales como los esteres de ácidos carboxílicos y los aciloxi-ésteres de los compuestos de la Fórmula (I) que lleven un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo, también son abarcados por la Fórmula (I). Los ejemplos de los esteres son los compuestos que contienen al grupo -C(=O)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C( = O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de los grupos aciloxilo (éster inverso) están representados por -OC(=0)R, en donde R es un sustituyente de aciloxilo, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los grupos aciloxilo incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxilo), -OC( = O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC( = O)Ph, y -OC( = O)CH2Ph. También están abarcadas por la Fórmula (I), cualesquiera formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales (de los compuestos, y profármacos de los compuestos). "Profármacos" significa, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo de la Fórmula (I). Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C( = O)OR) se disocia para dar el fármaco activo. Estos esteres se pueden formar mediante esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C( = O)OH) en el compuesto progenitor, con, donde sea apropiado, una previa de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto progenitor, seguido por desprotección, si se requiere. Los ejemplos de estos esteres metabólicamente lábiles incluyen aquéllos de la fórmula -C(=0)OR, en donde R es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, nBu, -sBu, -¡Bu, -tBu); aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, amino-etilo; 2-(N,N-dietil-amino)-etilo; 2-(4-morfolino)etilo; y aciloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxi-etilo; pivaloiloxi-metilo; acetoxi-metilo; 1-acetoxi-metilo; 1-(1-metox¡-1-metil)-etil-carboniloxi-etilo; 1-(benciloxi)etilo; isopropoxi-carboniloxi-metilo; 1-isopropoxi-carboniloxi-etilo; ciclohexil-carboniloxi-metilo; 1-ciclohexil-carboniloxi-etilo; ciclohexiloxi-carboniloxi-metilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxi-etilo; (4-tetra hid ro-pi ran i loxi)-ca rbon i loxi-metilo; 1-(4-tetrahidro-piraniloxi)-carboniloxi-etilo; (4-tetra hid ro-pi ranil)-carboniloxi-m etilo; y 1- (4-tetra hidro piranil)-carbo nil oxi-et ilo).
También, algunos profármacos son activados enzimáticamente para dar el compuesto activo, o un compuesto que, después de una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etcétera). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido. Actividad Biológica Los compuestos de la Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos, son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina. Por ejemplo, los compuestos de la invención son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, y en particular de las cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, y CDK9, y se seleccionan más particularmente a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK9. Los compuestos preferidos son los compuestos que inhiben a una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK9, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. Los compuestos de la invención también tienen actividad contra la cinasa-3 de sintasa de glicógeno (GSK-3). Como una consecuencia de su actividad en la modulación o en la inhibición de la cinasa dependiente de ciclina y de la cinasa de sintasa de glicógeno, se espera que sean útiles para proporcionar un medio de detener o recuperar el control de, el ciclo celular en las células que se dividen anormalmente. Por consiguiente, se anticipa que los compuestos probarán ser útiles en el tratamiento o en la prevención de los trastornos proliferativos, tales como los cánceres. También se prevé que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de condiciones tales como infecciones virales, diabetes mellitus tipo II ó no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunes, trauma de la cabeza, embolia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, enfermedad de neuronas motrices, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, y enfermedad de Pick, por ejemplo enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas. Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones en donde se prevé que los compuestos de la invención serán útiles consiste en infecciones virales, enfermedades autoinmunes, y enfermedades neurodegenerativas. Las cinasas dependientes de ciclina tienen un papel en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación, y función del sistema nervioso central. Por consiguiente, los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que exista un trastorno de proliferación, apoptosis, o diferenciación, tal como en el cáncer. En particular, los tumores RB+ve pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina. Los tumores RB-ve también pueden ser sensibles a los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina. Los ejemplos de los cánceres que se pueden inhibir incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colo-rectales, tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñon, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer pulmonar de células pequeñas y carcinomas pulmonares que no son de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, estómago, cérvix, tiroides, próstata, o de piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas; un tumor hematopoiético del linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células-B (tal como linfoma de células-B grande y difuso), linfomas de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoiético del linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, o leucemia promielocítica; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o habdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; queratotanthoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Los cánceres pueden ser cánceres que sean sensibles a la inhibición de cualquiera o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, y CDK6, por ejemplo, una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK4, y CDK5, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. El que un cáncer particular sea o no uno sensible a la inhibición por una cinasa dependiente de ciclina puede ser determinado por medio de un ensayo de crecimiento celular, como se estipula en los ejemplos que se encuentran más adelante, o mediante un método como se estipula en la sección encabezada como "Métodos de Diagnóstico". También se sabe que las cinasas dependientes de ciclina tienen un papel en la apoptosis, proliferación, diferenciación, y transcripción, y por consiguiente, los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades diferentes del cáncer: infecciones virales, por ejemplo virus de herpes, virus de varicela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, HPV, HCV, y HCMV; prevención de desarrollo de SIDA en los individuos infectados por VIH; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmuno-mediada, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardíaca, restenosis, ateroesclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, rinitis pigmentosa, atrofia muscular espina, y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásticos, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, embolia, y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematológicas, por ejemplo anemia crónica y anemia aplástica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades de riñon, y dolor por cáncer. También se ha descubierto que algunos inhibidores de cinasa dependiente de ciclina se pueden utilizar en combinación con otros agentes contra el cáncer. Por ejemplo, el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina flavopiridol se ha utilizado con otros agentes contra el cáncer en una terapia de combinación. Por consiguiente, en las composiciones farmacéuticas, usos, o métodos de esta invención, para el tratamiento de una enfermedad o condición que comprenda un crecimiento celular anormal, la enfermedad o condición que comprenda el crecimiento celular anormal en una modalidad es un cáncer. Un grupo de cánceres incluye cánceres de mama humanos (por ejemplo, tumores de mama primarios, cáncer de mama de nodos negativos, adenocarcinomas invasivos del conducto de la mama, cánceres de mama no endometrioides); y linfomas de células de manto. En adición, otros cánceres son los cánceres colo-rectal y endometrial. Otro subconjunto de cánceres incluyen tumores hematopoiéticos del linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células de manto, y linfoma de células-B (tal como linfoma de células-B grande difuso). Un cáncer particular es la leucemia linfocítica crónica. Otro cáncer particular es el linfoma de células de manto. Otro cáncer particular es el linfoma de células-B grande difuso.
Otro subconjunto de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso, y carcinomas pulmonares que no son de células pequeñas. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina y de la cinasa-3 de sintasa de glicógeno, se puede medir utilizando los ensayos estipulados en los ejemplos que se encuentran más adelante, y se puede definir el nivel de actividad exhibido por un compuesto dado en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos que tienen un valor IC50 menor que 1 micromolar, más preferiblemente menor que 0.1 micromolar. Ventajas de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos, como se definen en la presente, tienen ventaja sobre los compuestos de la técnica anterior. Potencialmente, los compuestos de la invención tienen propiedades fisicoquímicas adecuadas para su exposición oral. Los compuestos de la invención tienen una IC50 más alta para la transcripción que la IC50 para la proliferación en las células HCT- 116, por ejemplo, es aproximadamente 100 veces más alta. Esto es conveniente, debido a que el compuesto podría ser mejor tolerado, permitiéndole de esta manera dosificarse en dosis más altas y durante más tiempo. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) exhiben una mejor biodisponibilidad oral en relación con los compuestos de la técnica anterior. La biodisponibilidad oral se puede definir como la proporción (F) de la exposición al plasma de un compuesto cuando se dosifica por la vía oral, a la exposición al plasma del compuesto cuando se dosifica por la vía intravenosa (i.v.), expresada como un porcentaje. Los compuestos que tienen una biodisponibilidad oral (valor F) mayor al 30 por ciento, más preferiblemente mayor al 40 por ciento, son en particular convenientes, porque se pueden administrar oralmente en lugar de, o así como, mediante la administración parenteral. Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula (I) En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto lo indique de otra manera, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen a todos los subgrupos y ejemplos de los mismos, como se definen en la presente. Cuando se hace referencia a un grupo R1, R3, R4, R7, o cualquier otro grupo "R", la definición del grupo en cuestión es como se estipula anteriormente, y como se estipula en las siguientes secciones de esta solicitud, a menos que el contexto lo requiera de otra manera.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos sintéticos bien conocidos por la persona experta, y mediante los métodos estipulados más adelante, y como se describe en nuestra Solicitud No. PCT/GB2004/003179, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 1. El material de partida para la ruta sintética mostrada en el Esquema 1, es el ácido 4-nitro-pirazol-3-carboxílico (X), el cual se puede obtener comercialmente, o bien se puede preparar mediante la nitración del compuesto de pirazol-carboxilo 4-insustituido correspondiente.
Esquema 1 El ácido nitro-pirazol-carboxílico (X) se convierte hasta el éster correspondiente (XI), por ejemplo el metil- ó etil-éster (de los cuales se muestra el etil-éster), mediante su reacción con el alcohol apropiado, tal como etanol, en la presencia de un catalizador ácido o cloruro de tionilo. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, utilizando el alcohol esterificante como el solvente. El nitro-éster (XI) se puede reducir hasta la amina correspondiente (Xll) mediante métodos convencionales para convertir un grupo nitro hasta un grupo amino. Por consiguiente, por ejemplo, el grupo nitro se puede reducir hasta la amina mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio sobre carbón. La reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo en un solvente, tal como etanol, a temperatura ambiente. La amina resultante (Xll) se puede convertir hasta la amida (Xlll) mediante su reacción con un cloruro de ácido de la Fórmula R1COCI, en la presencia de una base que no interfiera, tal como trietil-amina. La reacción se puede llevar a cabo alrededor de la temperatura ambiente en un solvente polar, tal como dioxano. El cloruro de ácido se puede preparar mediante el tratamiento del ácido carboxílico R1CO2H con cloruro de tionilo, o mediante la reacción con cloruro de oxalilo en la presencia de una cantidad catalítica de dimetil-formamida, o mediante la reacción de una sal potásica del ácido con cloruro de oxalilo. Como una alternativa a la utilización del método de cloruro de ácido descrito anteriormente, la amina (Xll) se puede convertir hasta la amida (Xlll) mediante su reacción con el ácido carboxílico R1-CO2H en la presencia de reactivos de acoplamiento de amida del tipo comúnmente utilizado en la formación de enlaces peptídicos. Los ejemplos de estos reactivos incluyen 1 ,3-diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC) (Sheehan y colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (referida en la presente como EDC ó EDAC, pero también conocida en la técnica como EDCl y WSCDI) (Sheehan y colaboradores, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento basados en uronio, tales como hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU), y agentes de acoplamiento basados en fosfonio, tales como hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris-(pirrolidino)-fosfonio (PyBOP) (Castro y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1990, 31_, 205). Los agentes de acoplamiento basados en carbodi-imida se utilizan convenientemente en combinación con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc, 1993, 115. 4397) ó 1 -hidroxi-benzotriazol (HOBt) (Konig y colaboradores, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los reactivos de acoplamiento preferidos incluyen EDC (EDAC) y DCC, en combinación con HOAt ó HOBt. La reacción de acoplamiento normalmente se lleva a cabo en un solvente no prótico y no acuoso, tal como acetonitrilo, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dicloro-metano, dimetil-formamida, o N-metil-pirrolidina, o en un solvente acuoso, opcionalmente junto con uno o más co-solventes miscibles. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, o, cuando los reactivos sean menos reactivos (por ejemplo, en el caso de las anilinas pobres en electrones que lleven grupos de retiro de electrones, tales como los grupos sulfonamida), a una temperatura apropiadamente elevada. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base que no interfiera, por ejemplo, una amina terciaria, tal como trietil-amina ó N,N-di-isopropil-etil-amina. La amida (Xlll) subsecuentemente se hidroliza hasta el ácido carboxílico (XIV) mediante su tratamiento con un hidróxido de metal alcalino acuoso, tal como hidróxido de sodio. La reacción de saponificación se puede llevar a cabo utilizando un co-solvente orgánico, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol), y la mezcla de reacción típicamente se calienta a una temperatura no extrema, por ejemplo hasta aproximadamente 50-60°C. Entonces el ácido carboxílico (XIV) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (I) mediante su reacción con una amina R3-NH2, utilizando las condiciones de formación de amida descritas anteriormente. Por lo tanto, por ejemplo, la reacción de acoplamiento de amida se puede llevar a cabo en la presencia de EDC y HOBt en un solvente polar, tal como N,N-dimetil-formamida. Una ruta general alternativa para los compuestos de la Fórmula (I) se muestra en el Esquema 2.
(XVI) Esquema 2 En el Esquema 2, el ácido nitro-pirazol-carboxílico (X), o un derivado activado del mismo, tal como un cloruro de ácido, se hace reaccionar con la amina R3-NH2, utilizando las condiciones de formación de amida descritas anteriormente, para dar la nitro-pirazol-amida (XV), la cual luego se reduce hasta el compuesto de amino correspondiente (XVI), empleando un método convencional para reducir grupos nitro, por ejemplo el método que involucra hidrogenación sobre un catalizador de Pd/C, como se describe en lo anterior. Entonces la amina (XVI) se acopla con un ácido carboxílico de la fórmula R1-CO2H, o un derivado activado del mismo, tal como un cloruro de ácido o anhídrido, bajo las condiciones de formación de amida descritas anteriormente en relación con el Esquema 1. Por consiguiente, por ejemplo, como una alternativa a la utilización de un cloruro de ácido, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en la presencia de EDAC (EDC) y HOBt, en un solvente tal como dimetil-formamida, para dar un compuesto de la Fórmula (I). Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es un grupo sulfonil-piperidinilo (i), o un grupo acil-piperidina, se pueden preparar mediante los métodos descritos anteriormente, o se pueden preparar a partir de un compuesto de la Fórmula (XVll): mediante su reacción con un agente de acilación o sulfonilación apropiado. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos de sulfonil-piperidinilo se pueden preparar mediante la reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado, tal como cloruro de metansulfonilo, mientras que los compuestos de acil-piperidina y los derivados de carbamato se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (XVll) con el cloruro de ácido o derivado de cloroformato apropiado, respectivamente. Las secuencias de reacción ilustrativas que muestran la conversión de un compuesto de la Fórmula (XVll) en sulfonilo y acilo y derivados de carbamato de la Fórmula (I), se estipula en el Esquema 3.
Esquema 3 Como se muestra en el Esquema 3, un compuesto de la Fórmula (I), en donde R3 es un anillo de piperidina que lleva un grupo sulfonilo -SO2R4 (es decir, un compuesto de la Fórmula (XIX)), se puede preparar mediante la reacción del compuesto de la Fórmula (XVll) con un cloruro de sulfonilo R aSO2CI (tal como cloruro de metan-sulfonilo), en la presencia de una base que no interfiera, tal como di-isopropil-etil-amina. La reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente no prótico y no acuoso, tal como dioxano y diclorometano. Los cloruros de sulfonilo de la fórmula R4SO2CI ó R aSO2CI, se pueden obtener en las fuentes comerciales, o se pueden preparar mediante un número de procedimientos. Por ejemplo, los cloruros de alquil-sulfonilo se pueden preparar mediante la reacción de un haluro de alquilo con sulfito de sodio y con calentamiento en un solvente orgánico acuoso, tal como agua/dioxano, para formar el ácido sulfónico correspondiente, seguido por su tratamiento con cloruro de tionilo en la presencia de dimetil-formamida, para dar el cloruro de sulfonilo. En una preparación alternativa, se puede hacer reaccionar un tiol R4SH/R4aSH con nitrato de potasio y cloruro de sulfurilo, para dar el cloruro de sulfonilo requerido. En una variación de esta ruta, el compuesto de piperidina de la Fórmula (XVll) se puede hacer reaccionar con cloruro de 2-cloro-etil-sulfonilo en la presencia de una base, tal como trietil-amina, para dar el derivado de vinil-sulfonilo (XX). Entonces el derivado de vinil-sulfonilo se puede hacer reaccionar con las aminas de la fórmula HNR5R6 en una reacción de adición tipo Michael, para dar los compuestos de la Fórmula (XXI), en donde la fracción NR5R6 es como se define en cualquier otra parte de la presente. La reacción de adición típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente polar, tal como un alcohol, por ejemplo etanol. En una variación adicional, la amina HNRRR6 puede ser reemplazada por metoxil-amina ó metil-(metoxi)-amina, para dar un análogo de metoxil-amino-etil-sulfonilo ó de metil-(metoxi)-amino-sulfonilo del compuesto de la Fórmula (XXI). El compuesto de vinil-sulfonilo (XX) también se puede convertir hasta el compuesto de 2-hidroxi-etilo correspondiente, mediante su reacción con borano-sulfuro de dimetilo, seguido por peróxido de hidrógeno alcalino. La adición del borano-sulfuro de dimetilo normalmente se lleva a cabo bajo la cubierta de un gas inerte, tal como nitrógeno, en un solvente no prótico polar, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperatura ambiente. El paso de oxidación subsecuente con peróxido de hidrógeno también se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos en donde R3 es un anillo de piperidina que lleva un grupo carbamato -C(O)OR7 ó -C(O)OR7a (es decir, los compuestos de la Fórmula (XVlll), se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (XVll) con un cloroformato de la fórmula R7-O-C(O)-CI ó R7a-O-C(O)-CI, en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una base que no interfiera, tal como di-isopropil-etil-amina, usualmente en o alrededor de la temperatura ambiente. En una variación de este procedimiento, el compuesto de la Fórmula (XVll) se puede hacer reaccionar con un cloroformato, en donde el grupo R7/R7a contiene una fracción de bromo-alquilo, por ejemplo un grupo bromo-etilo. El bromo-alquil-carbamato resultante se puede entonces hacer reaccionar con nucleófilos, tales como HNR5R6 ó metoxilamina ó metil-(metoxil)-amina, para dar un compuesto en donde R7/R7a contiene un grupo NR5R6 ó un grupo metoxilamino ó metil(metoxi)-amino. En una variación adicional de la ruta sintética mostrada en el Esquema 3, el compuesto de piperidina de la Fórmula (XVll) se puede hacer reaccionar con cloroformato de clorometilo, y el intermediario de cloro-metil-carbamato resultante (no mostrado) se trata con acetato de potasio, para formar el compuesto de acetoxi-metil-carbamato. La reacción con acetato de potasio normalmente se lleva a cabo en un solvente polar, tal como dimetil-formamida, con calentamiento, por ejemplo hasta una temperatura elevada mayor de 100°C (por ejemplo, hasta aproximadamente 110°C). Se pueden encontrar otras variaciones sobre la ruta sintética mostrada en el Esquema 3, en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger a uno o más grupos para impedir que tenga lugar una reacción en una localización indeseable sobre la molécula. Los ejemplos de los grupos protectores, y los métodos para proteger y desproteger los grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a Edición; John Wiley and Sons, 1999). Un grupo hidroxilo se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o como un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter de terbutilo; un éter de bencilo, benzhidril-(difenil-metil), ó tritil-(trifenil-metilo); un éter de trimetil-sililo o de terbutil-dimetil-sililo; o un éster de acetilo (-OC(=O)CH3, -OAc). Un grupo aldehido o cetona se puede proteger, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) ó cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en donde el grupo carboxilo (>C = O) se convierte hasta un diéter (>CC(OR)2), mediante su reacción, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en la presencia de un ácido. Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo como: una metil-amida (-NHCO-CH3); una benciloxi-amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); o como una terbutoxi-amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi-amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenil-metoxi-amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitro-veratriloxi-amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetil-silil-etiloxi-amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloro-etiloxi-amida (-NH-Troc), como una aliloxi-amida (-NH-Alloc), o como una 2-(fenil-sulfonil)-etiloxi-amida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para las aminas, tales como las aminas cíclicas y los grupos N-H heterocíclicos, incluyen los grupos toluen-sulfonilo (tosilo) y metan-sulfonilo (mesilo), y los grupos bencilo, tales como el grupo para-metoxi-bencilo (PMB). Un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un éster de metilo; un éster de terbutilo); un éster e haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un éster de trihaloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono); un éster de tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-silil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o un éster de arilo de 5 a 20 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-éster (por ejemplo, un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo); o como una amida, por ejemplo como una metil-amida. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter de bencilo; un éter de acetamido-metilo (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Muchos de los compuestos intermediarios descritos anteriormente son novedosos. De conformidad con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención proporciona intermediarios químicos novedosos, por ejemplo un compuesto novedoso de la Fórmula (Xlll), (XIV), (XV), (XVI), ó (XVll), en donde R1 y R3 son como se definen en la presente. Método de Purificación Los compuestos se pueden aislar y purificar mediante un número de métodos bien conocidos por los expertos en la materia, y los ejemplos de estos métodos incluyen técnicas cromatográficas, tales como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía por evaporación instantánea), y HPLC. La LC-MS de preparación es un método estándar y efectivo utilizado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas, tales como los compuestos descritos en la presente. Los métodos para la cromatografía de líquidos (LC) y la espectrometría de masas (MS) se pueden variar para proporcionar una mejor separación de los materiales crudos y una mejor detección de las muestras mediante la espectrometría de masas. La optimización del método de cromatografía de líquidos en gradiente de preparación involucrará diferentes columnas, eluyentes volátiles, y modificadores, y gradientes. Se conocen bien los métodos en la técnica para optimizar los métodos de LC-MS de preparación, y luego utilizarlos para purificar compuestos. Estos métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J. Comb. Chem. 2004; 6(2), 159-64 y Leister W. Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J. Comb. Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Uno de estos sistemas para purificar compuestos por medio de LC-MS de preparación se describe en la sección experimental que se encuentra más adelante, aunque una persona experta en la materia apreciará que se podrían utilizar sistemas y métodos alternativos para los descritos. En particular, se podrían utilizar los métodos basados en LC de preparación en fase normal en lugar de los métodos en fase inversa descritos en la presente. La mayoría de los sistemas LC-MS de preparación utilizan LC de fase inversa y modificadores ácidos volátiles, debido a que el planteamiento es muy efectivo para la purificación de moléculas pequeñas, y debido a que los eluyentes son compatibles con la espectrometría de masas por electropulverización de iones positivos. El empleo de otras soluciones cromatográficas, por ejemplo LC en fase normal, alternativamente fase móvil regulada, modificadores básicos, etcétera, como se ilustran en los métodos analíticos descritos anteriormente, se podrían utilizar de una manera alternativa para purificar los compuestos. Formulaciones Farmacéuticas Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación), que comprenda cuando menos un compuesto activo de la invención, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenos, reguladores del pH, estabilizantes, conservadores, lubricantes, u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en este campo, y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos; por ejemplo, agentes que reduzcan o alivien algunos de los efectos secundarios asociados con la quimioterapia. Los ejemplos particulares de estos agentes incluyen agentes anti-eméticos y agentes que prevengan o reduzcan la duración de la neutropenia asociada con quimioterapia, y que prevengan las complicaciones que se presenten por los niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos sanguíneos, por ejemplo eritropoietina (EPO), factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Por consiguiente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se definen anteriormente, y métodos para hacer una composición farmacéutica, los cuales comprenden mezclar cuando menos un compuesto activo, como se define en lo anterior, junto con uno o más vehículos, excipientes, reguladores del pH, adyuvantes, estabilizantes, y otros materiales farmacéuticamente aceptables, como se describen en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, pertenece a los compuestos, materiales, composiciones, 5 y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un juicio médico importante, sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un ser humano) sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Cada vehículo, excipiente, etcétera, también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. De conformidad con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), y subgrupos de los mismos, como se definen en la presente, en la forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intra-vaginal, o transdérmica.
Cuando se pretenden las composiciones para administración parenteral, se pueden formular para administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, o para su suministro directo hacia un órgano o tejido objetivo mediante inyección, infusión, u otro medio de suministro. El suministro puede ser 2. mediante inyección de bolo, infusión de corto plazo, o infusión de plazo más largo, y puede ser por medio de suministro pasivo o a través de la utilización de una bomba de infusión adecuada. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, co-solventes, mezclas de solventes orgánicos, agentes de formación de complejos de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar las formulaciones en emulsión), componentes de liposomas para formar liposomas, polímeros gelíficables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización, y combinaciones de agentes para, entre otras cosas, estabilizar al ingrediente activo en una forma soluble, y hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21(2) 2004, páginas 201-230). Una molécula de fármaco que sea ionizable, se puede solubilizar hasta la concentración deseada mediante ajuste del pH, si la pKa del fármaco está suficientemente lejos del valor de pH de la formulación. El intervalo aceptable es un pH de 2 a 12 para administración intravenosa e intramuscular, pero, subcutáneamente, el intervalo es un pH de 2.7 a 9.0. El pH de la solución se controla ya sea mediante la forma de sal del fármaco, ácidos/bases fuertes, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, o mediante soluciones de reguladores que incluyen, pero no se limitan a, soluciones reguladores formadas de glicina, citrato, acetato, maleato, succinato, histidina, fosfato, tris-(hidroxi-metil)-amino-metano (TRIS), o carbonato. La combinación de una solución acuosa y un solvente orgánico soluble en agua/tensoactivo (es decir, un co-solvente), con frecuencia se utiliza en formulaciones inyectables. Los solventes orgánicos solubles en agua y los tensoactivos utilizados en las formulaciones inyectables incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, etanol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, glicerina, dimetil-acetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP; Pharmasolve), sulfóxido de dimetilo (DMSO), Solutol HS 15, Cremophor EL, Cremophor RH 60, y polisorbato 80. Estas formulaciones normalmente, pero no siempre, se pueden diluir antes de su inyección. El propilenglicol, PEG 300, etanol, Cremophor EL, Cremophor RH 60, y el polisorbato 80, son los solventes miscibles en agua y tensoactivos enteramente orgánicos utilizados en las formulaciones inyectables comercialmente disponibles, y se pueden utilizar en combinaciones de unos con otros. Las formulaciones orgánicas resultantes normalmente se diluyen cuando menos dos veces antes del bolo IV o de la infusión IV. De una manera alternativa, se puede alcanzar una mayor solubilidad en agua a través de formación de complejos moleculares con ciclodextrinas. Los liposomas son vesículas esféricas cerradas compuestas de membranas de bicapa de lípido externas y un núcleo acuoso interno, y con un diámetro total de <100 mieras. Dependiendo del nivel de hidrofobicidad, los fármacos moderadamente hidrofóbicos se pueden solubilizar mediante los liposomas si el fármaco llega a encapsularse o a intercalarse adentro del liposoma. Los fármacos hidrofóbicos también se pueden solubilizar mediante los liposomas si la molécula de fármaco llega a ser una parte integral de la membrana de bicapa de lípido, y en este caso, el fármaco hidrofóbico se disuelve en la porción de lípido de la bicapa de lípido. Una formulación de liposoma típica contiene agua con fosfolípido a -5-20 miligramos/mililitro, un isotonicificador, un regulador de pH de 5-8, y opcionalmente colesterol. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo en ampolletas y frascos sellados, y se puede almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), requiriendo solamente de la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de utilizarse. La formulación farmacéutica se puede preparar mediante la liofilización de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo. La liofilización se refiere al procedimiento de secado por congelación de una composición. Por consiguiente, el secado por congelación y la liofilización se utilizan en la presente como sinónimos. Un proceso típico es solubilizar el compuesto, y la formulación resultante se aclara, se filtra estéril, y se transfiere asépticamente a los recipientes apropiados para la liofilización (por ejemplo, frascos). En el caso de los frascos, se tapan parcialmente con lio-tapones. La formulación se puede enfriar hasta la congelación, y se puede someter a liofilización bajo condiciones convencionales, y luego se tapa herméticamente, formando una formulación liofila seca estable. La composición típicamente tendrá un contenido de agua residual bajo, por ejemplo menor del 5 por ciento, por ejemplo menor del 1 por ciento en peso, basándose en el peso del liofilo. La formulación de liofilización puede contener otros excipientes, por ejemplo, agentes espesantes, agentes dispersantes, reguladores del pH, antioxidantes, conservadores, y ajustadores de tonicidad. Los reguladores del pH típicos incluyen fosfato, acetato, citrato, y glicina. Los ejemplos de los antioxidantes incluyen ácido ascórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, monotioglicerol, tiourea, hidroxi-tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y sales de ácido etilendiaminatetra-acético. Los conservadores pueden incluir ácido benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, alquil-esteres de ácido para-hidroxibenzoico, fenol, cloro-butanil, alcohol bencílico, timerosal, cloruro de benzalconio, y cloruro de cetil-piridinio. Los reguladores mencionados anteriormente, así como dextrosa y cloruro de sodio, se pueden utilizar para el ajuste de la tonicidad, si es necesario. En general se utilizan agentes de volumen en la tecnología de liofilización para facilitar el proceso y/o para proporcionar volumen y/o para la integridad mecánica de la torta liofilizada. Un agente de volumen significa un diluyente en partículas sólidas libremente soluble en agua que, cuando se co-liofiliza con el compuesto o la sal del mismo, proporciona una torta liofilizada físicamente estable, un proceso de secado por congelación más óptimo, y una reconstitución rápida y completa. El agente de volumen también se puede utilizar para hacer que la solución sea isotónica. El agente de volumen soluble en agua puede ser cualquiera de los materiales sólidos inertes farmacéuticamente aceptables típicamente utilizados para la liofilización. Estos agentes de volumen incluyen, por ejemplo, azúcares, tales como glucosa, maltosa, sacarosa, y lactosa; polialcoholes, tales como sorbitol o manitol; aminoácidos, tales como glicina; polímeros, tales como polivinilpirrolidina; y polisacáridos, tales como dextrano. La proporción del peso del agente de volumen al peso el compuesto activo normalmente está dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1 a 2. De una manera alternativa, se pueden proporcionar en una forma de solución, la cual puede ser concentrada y sellada en un frasco adecuado. La esterilización de las formas de dosificación puede ser por medio de filtración, o pasando por autoclave los frascos y su contenido en etapas apropiadas del proceso de formulación. La formulación suministrada puede requerir de una dilución o preparación adicional antes del suministro, por ejemplo, una dilución en los paquetes de infusión estériles adecuados. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, granulos, y tabletas estériles.
En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración intravenosa, por ejemplo mediante inyección o infusión. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los vehículos, diluyentes, solventes, o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), carboxi-metil-celulosa y mezclas adecuadas de la misma, aceites vegetales (tales como aceite de olivo), y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión . Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismo mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción , tales como monoestearato de aluminio y gelatina . Si un compuesto no es estable en un medio acuoso, o tiene una baja solubilidad en un medio acuoso, se puede formular como un concentrado en solventes orgánicos. Entonces el concentrado se puede diluir hasta una concentración más baja en un sistema acuoso, y puede ser suficientemente estable durante el corto período de tiempo durante la dosificación . Por consiguiente, en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución no acuosa compuesta enteramente de uno o más solventes orgánicos , los cuales se pueden dosificar como estén, o más comúnmente se pueden diluir con un excipiente adecuado IV (suero, dextrosa; regulado o no regulado) antes de su administración (Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research , 21 (2), 2004, páginas 201 -230) . Los ejemplos de los solventes y tensoactivos son propilenglicol, PEG300, PEG400, etanol, dimetil-acetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP, Pharmasolve), glicerina, Cremophor EL, Cremophor RH60, y polisorbato. las soluciones no acuosas particulares se componen del 70 al 80 por ciento de propilenglicol, y del 20 al 30 por ciento de etanol. Una solución no acuosa particular se compone del 70 por ciento de propilenglicol, y el 30 por ciento de etanol. Otra es del 80 por ciento de propilenglicol, y el 20 por ciento de etanol. Normalmente, estos solventes se utilizan en combinación, y usualmente se diluyen cuando menos dos veces antes del bolo IV ó de la infusión IV. Las cantidades típicas para las formulaciones del bolo IV son aproximadamente el 50 por ciento para glicerina, propilenglicol, PEG300, PEG400, y aproximadamente el 20 por ciento para etanol. Las cantidades típicas para las formulaciones de infusión IV son aproximadamente el 15 por ciento para glicerina, el 3 por ciento para dimetil-acetamida, y aproximadamente el 10 por ciento para propilenglicol, PEG300, PEG400, y etanol. En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración intravenosa, por ejemplo mediante inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede dosificar como esté, o se puede inyectar en una bolsa para infusión (que contenga un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como suero al 0.9 por ciento o dextrosa al 5 por ciento), antes de su administración. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para su administración subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, caplets, pildoras, grageas, jarabes, soluciones, polvos, granulos, elíxires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches, y parches bucales. Las composiciones farmacéuticas que contengan a los compuestos de la Fórmula (I) se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas, ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA. Por consiguiente, las composiciones de tabletas pueden contener una dosificación unitaria del compuesto activo, junto con un diluyente o vehículo inerte, tal como un azúcar o un alcohol de azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar, tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de la misma, tal como metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y almidones, tales como almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener ingredientes convencionales, tales como agentes aglutinantes y de granulación, tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros reticulados hinchables, tales como carboxi-metil-celulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservadores (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes reguladores del pH (por ejemplo, reguladores de fosfato o citrato), y agentes efervescentes, tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Estos excipientes son bien conocidos y no necesitan discutirse con detalle en la presente. Las formulaciones de cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o de gelatina blanda, y pueden contener al componente activo en una forma sólida, semi-sólida, o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar de gelatina animal, o de sus equivalentes sintéticos o derivados de plantas. Las formas de dosificación sólida (por ejemplo, tabletas, cápsulas, etcétera) pueden estar recubiertas o no recubiertas, pero típicamente tienen un recubrimiento, por ejemplo un recubrimiento de película protectora (por ejemplo, una cera o barniz), o un recubrimiento de control de liberación. El recubrimiento (por ejemplo, un polímero de tipo EudragitMR) se puede diseñar para liberar el componente activo en una localización deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, el recubrimiento se puede seleccionar de tal manera que se degrade bajo ciertas condiciones de pH adentro del tracto gastrointestinal, liberando de esta manera selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleo o en el duodeno. En lugar de, o en adición a, un recubrimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprenda un agente de control de liberación, por ejemplo un agente de demora de liberación que se pueda adaptar para liberar selectivamente el compuesto bajo condiciones de actividad o alcalinidad variables en el tracto gastrointestinal. De una manera alternativa, el material de matriz o el recubrimiento retardador de liberación, puede tomar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo, un polímero de anhídrido maleico), el cual se erosione de una manera sustancialmente continua a medida que pase la forma de dosificación a través del tracto gastrointestinal. Como una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de suministro que proporcione un control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones de liberación demorada o de liberación sostenida se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en portadores de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los compuestos de la invención también se pueden formular como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son fases dispersas extremadamente finas y homogéneas de dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida, son bien conocidas para utilizarse en la tecnología farmacéutica (ver Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)), y son útiles para aumentar las velocidades de disolución y aumentar la biodisponibilidad de los fármacos pobremente solubles en agua. Las dispersiones sólidas de fármacos se producen en general mediante métodos de fusión o de evaporación de solvente. Para el procesamiento por fusión, los materiales (excipientes), que normalmente son semisólidos y de una naturaleza cerosa, se calientan para causar la fusión y disolución de la sustancia de fármaco, seguido por endurecimiento mediante enfriamiento a temperaturas muy bajas. Luego la dispersión sólida se puede pulverizar, tamizar, mezclar con excipientes, y encapsular en cápsulas de gelatina dura, o comprimir en tabletas. De una manera alternativa, el uso de portadores de actividad superficial y de auto-emulsión, permite la encapsulación de las dispersiones sólidas directamente en cápsulas de gelatina dura como fusiones. Se forman tapones sólidos adentro de las cápsulas cuando se enfrían las fusiones a temperatura ambiente.
También se pueden fabricar soluciones sólidas mediante la disolución del fármaco y el excipiente requerido, ya sea en una solución acuosa, o bien en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, seguido por la remoción del solvente, utilizando un método farmacéuticamente aceptable, tal como secado por pulverización. El sólido resultante se puede dimensionar en partículas, si se requiere, opcionalmente mezclar con excipientes, y hacerse en tabletas o bien llenarse en cápsulas. Un auxiliar polimérico particularmente adecuado para producir estas dispersiones sólidas o soluciones sólidas, es polivinilpirrolidona (PVP). La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución sólida sustancialmente amorfa, comprendiendo esta solución: (a) un compuesto de la Fórmula (I), por ejemplo el compuesto del Ejemplo 1; y (b) un polímero seleccionado a partir del grupo que consiste en: polivinil-pirrolidona (povidona), polivinil-pirrolidona reticulada (crospovidona), h id roxi -prop i l-meti l-ce I u losa, h id roxi-prop i I-celulosa, poli-óxido de etileno, gelatina, poli-ácido acrílico reticulado (carbómero), carboxi-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa reticulada (croscarmelosa), metil-celulosa, copolímero de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato, y sales solubles en agua, tales como sales de sodio y de amonio de los copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidro?i-propil-metil-celulosa, y alginato de propilenglicol; en donde la proporción de este compuesto al polímero es de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :6, por ejemplo una proporción de 1 :3, secada por pulverización a partir de una mezcla de uno de cloroformo o dicloro-metano, y uno de metanol o etanol, de preferencia dicloro-metano/etanol, en una proporción de 1 : 1 . Esta invención también proporciona formas de dosificación sólida que comprenden a la solución sólida descrita anteriormente. Las formas de dosificación sólida incluyen tabletas, cápsulas, y tabletas masticables. Se pueden mezclar los excipientes conocidos con la solución sólida para proporcionar la forma de dosificación deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante, y un tensoactivo. Una tableta puede contener a la solución sólida mezclada con cuando menos un desintegrante, un lubricante, un tensoactivo, y un derrapante. La tableta masticable puede contener a la solución sólida mezclada con un agente de volumen , un lubricante, y si se desea un agente ed u lcorante ad icional (tal como u n ed ulcorante artificial) , y saborizantes adecuados. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en "paq uetes para el paciente" que contengan un curso entero de tratamiento en un solo paquete, usualmente un paquete de ampolla. Los paquetes para el paciente tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, en donde un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un producto farmacéutico a partir de un suministro a granel, en que el paciente siempre tiene acceso al inserto del paquete contenido en el paquete para el paciente, el cual normalmente falta en las prescripciones para los pacientes. La inclusión de un inserto en el paquete ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Las composiciones para uso tópico incluyen ungüentos, cremas, rocíos, parches, geles, gotas líquidas, e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Estas composiciones se pueden formular de acuerdo con los métodos conocidos. Las composiciones para administración parenteral normalmente se presentan como soluciones acuosas u oleosas estériles, o como suspensiones finas, o se pueden proporcionar en una forma de polvo estéril finamente dividido para formarse extemporáneamente con agua estéril para inyección. Los ejemplos de las formulaciones para administración rectal o intra-vaginal incluyen pesarios y supositorios, los cuales, por ejemplo, se pueden formar a partir de un material moldeable configurado o ceroso que contenga al compuesto activo. Las composiciones para administración mediante inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo inhalables o rocíos líquidos o en polvo, y se pueden administrar en una forma estándar utilizando dispositivos de inhaladores de polvo o dispositivos de dosificación de aerosol. Estos dispositivos son bien conocidos. Para la administración mediante inhalación, las formulaciones en polvo normalmente comprenden al compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte, tal como lactosa.
Los compuestos de la Fórmula (I) generalmente se presentarán en una forma de dosificación unitaria, y como tales, típicamente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener desde 1 nanogramo hasta 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo desde 1 nanogramo hasta 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de este intervalo, los sub-intervalos particulares del compuesto son de 0.1 miligramos 2 gramos de ingrediente activo (más usualmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 500 miligramos), o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo de 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo). Para las composiciones orales, una forma de dosificación unitaria puede contener desde 1 miligramo hasta 2 gramos, más típicamente desde 10 miligramos hasta 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 100 miligramos a 1 gramo del compuesto activo. El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal), en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado. Métodos de Tratamiento Se prevé que los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (lll), y los subgrupos definidos en la presente, serán útiles en la profilaxis o en el tratamiento de un rango de estados de enfermedad o condiciones mediadas por las cinasas dependientes de ciclina y la cinasa-3 de sintasa de glicógeno. Los ejemplos de estos estados de enfermedad y condiciones se estipulan anteriormente. Los compuestos se administran en general a un sujeto que necesite dicha administración, por ejemplo un paciente humano o animal, de preferencia un ser humano. Los compuestos normalmente se administrarán en cantidades que sean terapéuticamente o profilácticamente útiles, y que en general sean no tóxicos. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de las enfermedades amenazantes de la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la Fórmula (I) pueden superar a los inconvenientes de cualesquiera efectos tóxicos o efectos secundarios, en cuyo caso, se puede considerar deseable administrar los compuestos en cantidades que estén asociadas con un grado de toxicidad. Los compuestos se pueden administrar durante un plazo prolongado para mantener los efectos terapéuticos benéficos, o se pueden administrar solamente durante un período corto. De una manera alternativa, se pueden administrar de una manera pulsátil o continua. Una dosis diaria típica del compuesto de la Fórmula (I) puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más usualmente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo, de 10 nanogramos a 10 miligramos, y más típicamente de 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo de 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal, aunque se pueden administrar dosis más altas o más bajas cuando se requieran. El compuesto de la Fórmula (I) se puede administrar sobre una base diaria, o sobre una base repetida cada 2, ó 3, ó 4, ó 5, ó 6, ó 7, ó 10, ó 14, ó 21, ó 28 días, por ejemplo. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente en un rango de dosis, por ejemplo de 1 a 1500 miligramos, de 2 a 800 miligramos, ó de 5 a 500 miligramos, por ejemplo de 2 a 200 miligramos o de 10 a 1,000 miligramos, incluyendo los ejemplos particulares de dosis 10, 20, 50, y 80 miligramos. El compuesto se puede administrar una vez o más de una vez cada día. El compuesto se puede administrar continuamente (es decir, se toma cada día sin que se interrumpa la duración del régimen de tratamiento). De una manera alternativa, el compuesto se puede administrar de una forma intermitente (es decir, se puede tomar continuamente durante un período dado, tal como una semana, luego se interrumpe durante un período tal como una semana, y después se toma continuamente durante otro período, tal como una semana, y así sucesivamente a través de la duración del régimen de tratamiento). Los ejemplos de los regímenes de tratamiento que involucran la administración intermitente incluyen los regímenes en donde la administración es en ciclos de una semana sí, y una semana no; o dos semanas sí, y una semana no; o tres semanas sí, y una semana no; o dos semanas sí, y dos semanas no; o cuatro semanas sí, y dos semanas no; o una semana sí, y tres semanas no - para uno o más cíelos, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 o más ciclos. Un ejemplo de una dosificación para una persona de 60 kilogramos comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente, en una dosificación inicial de 4.5 a 10.8 miligramos/60 kilogramos/ día (equivalente a 75-180 microgramos/kilogramo/día), y subsecuentemente en una dosis eficaz de 44 a 97 miligramos/60 kilogramos/día (equivalente a de 0.7 a 1.6 miligramos/kilogramo/día), o en una dosis eficaz de 72 a 274 miligramos/60 kilogramos/día (equivalente a de 1.2 a 4.6 miligramos/kilogramo/día), aunque se pueden administrar dosis más altas o mas bajas cuando se requieran. La dosis en miligramos/kilogramo se escalaría prorrateada para cualquier peso corporal dado. En un programa de dosificación particular, a un paciente se le dará una infusión de un compuesto de la Fórmula (I) durante períodos de 1 hora diariamente por hasta 10 días, en particular hasta 5 días durante una semana, y se repetirá el tratamiento a un intervalo deseado, tal como de 2 a 4 semanas, en particular cada 3 semanas. De una manera más particular, a un paciente se le puede dar una infusión de un compuesto de la Fórmula (I) durante períodos de 1 hora diariamente por 5 días, y se repite el tratamiento cada tres semanas. En otro programa de dosificación particular, a un paciente se le da una infusión durante 30 minutos a 1 hora, seguida por infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo de 1 a 5 horas, por ejemplo 3 horas. En un programa de dosificación particular adicional, a un paciente se le da una infusión continua durante un período de 12 horas a 5 días, y en particular una infusión continua de 24 horas a 72 horas. Sin embargo, finalmente, la cantidad del compuesto administrado y el tipo de composición utilizada serán conmensurados con la naturaleza de la enfermedad o condición fisiológica que se esté tratando, y estarán a la discreción del médico. Los compuestos de la Fórmula (I), y los subgrupos definidos en la presente, se pueden administrar como el único agente terapéutico, o se pueden administrar en una terapia de combinación con uno o más compuestos diferentes para el tratamiento de un estado de enfermedad particular, por ejemplo una enfermedad neoplástica, tal como un cáncer, como se define anteriormente en la presente. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o terapias que se pueden administrar o utilizar junto (ya sea de una manera concurrente o a diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antimetabolitos, enlazantes de ADN, inhibidores de microtúbulos (agentes de dirección a la tubulina), anticuerpos monoclonales, e inhibidores de transducción de señales, siendo los ejemplos particulares la cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecano, fludarabina, 5FU, taxanos, mitomicina C, y radioterapia. Para el caso de los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina combinados con otras terapias, los dos o más tratamientos se pueden dar en programas de dosis individualmente variables y por vías diferentes. Cuando el compuesto de la Fórmula (I) se administra en una terapia de combinación con 1, 2, 3, 4, ó más agentes terapéuticos diferentes (de preferencia 1 ó 2, más preferiblemente 1), los compuestos se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia. Cuando se administran en secuencia, se pueden administrar a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un período de 5 a 10 minutos), o a intervalos más largos (por ejemplo, con 1, 2, 3, 4, ó más horas de separación, o inclusive períodos más largos de separación cuando se requiera), siendo el régimen de dosificación preciso conmensurado con las propiedades de los agentes terapéuticos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con tratamientos no quimioterapéuticos, tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia genética; cirugía, y dietas controladas. Para utilizarse en la terapia de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de la Fórmula (I), y 1, 2, 3, 4, ó más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, se pueden formular juntos en una forma de dosificación que contenga 2, 3, 4, ó más agentes terapéuticos. En una alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular por separado, y se pueden presentar juntos en la forma de un estuche terapéutico, opcionalmente con instrucciones para su uso. Una persona experta en la materia sabría, a través de su conocimiento general común, los regímenes de dosificación y las terapias de combinación a utilizar. Métodos de Diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I), se puede rastrear a un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la que esté o pueda estar sufriendo el paciente, es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra las cinasas dependientes de ciclina. Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente, para determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, que esté o pueda estar sufriendo el paciente, es una que se caracterice por una anormalidad genética o una expresión de proteína anormal que conduzca a una sobre-activación de las cinasas dependientes de ciclina, o a la sensibilización de una senda para la actividad normal de la cinasa dependiente de ciclina. Los ejemplos de estas anormalidades que dan como resultado la activación o sensibilización de la señal de CDK2 incluyen el aumento de ciclina E (Harvell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J. Biol.
Chem. 200426 de marzo; 279(13):12695-705), o la pérdida de p21 ó p27, o la presencia de variantes de CDC4 (Rajagolapan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C; Nature. 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81 ). Los tumores con mutantes de CDC4 ó en aumento, en particular con sobre-expresión, de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina. El término "aumento" incluye la expresión elevada o sobre-expresión, incluyendo la amplificación genética (es decir, múltiples copias de genes) y la expresión incrementada mediante un efecto de transcripción, e hiperactividad y activación, incluyendo activación por mutaciones. Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico del aumento de ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27, o de la presencia de variantes de CDC4. El término "diagnóstico" incluye el rastreo. Mediante marcador, incluimos a los marcadores genéticos incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar las mutaciones de CD4. El término "marcador" también incluye a los marcadores que son característicos del aumento de ciclina E, incluyendo la actividad enzimática, los niveles de enzimas, el estado enzimático (por ejemplo, fosforilado o no), y los niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas. Los tumores con aumento de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para el aumento de ciclina E, o la pérdida de p21 ó p27, antes del tratamiento. Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico con el fin de detectar un marcado característico del aumento de ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27.
Las pruebas de diagnóstico normalmente se conducen sobre una muestra biológica seleccionada a partir de muestras de biopsia del tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales alojadas), biopsias de heces, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal, u orina. Se ha encontrado, Rajagopalan y colaboradores (Nature. 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81), que había mutaciones presentes en CDC4 (también conocido como Fbw7 ó Archipiélago) en los cánceres colo-rectales humanos y en los cánceres endometriales (Spruck y colaboradores, Cáncer Res. 15 de agosto de 2002; 62(16):4535-9). La identificación de un individuo que lleve una mutación en CDC4, puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para determinar la presencia de una variante de CDC4 antes del tratamiento. El proceso de rastreo normalmente involucrará la secuenciación directa, el análisis de microarreglos de oligonucleótidos, o un anticuerpo específico del mutante. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y aumento de proteína son bien conocidas por una persona experta en la materia. Los métodos de rastreo podrían incluir, pero no se limitan a, métodos convencionales, tales como reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), o hibridación in situ. En el rastreo mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, se evalúa el nivel de ARNm en el tumor, mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm, seguida por amplificación del ADNc mediante reacción en cadena de la polimerasa. Los métodos de amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa, la selección de cebadores, y las condiciones para la amplificación, son conocidos por una persona experta en este campo. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la reacción en cadena de la polimerasa se llevan a cabo mediante métodos convencionales, como se describen, por ejemplo, en Ausubel, F. M. y colaboradores, Editores, Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., ó Innis, M. A. y colaboradores, editores, PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que involucran técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook y colaboradores, 2001, 3a Edición, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. De una manera alternativa, se puede utilizar un estuche de diagnóstico comercialmente disponible para reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals), o la metodología estipulada en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659; 5,272,057; 5,882,864, y 6,218,529, e incorporadas a la presente como referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión del ARNm, sería la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649). En términos generales, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1) fijación del tejido que se vaya a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico objetivo, y para reducir el enlace no específico; (3) la hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico de la estructura biológica o tejido; (4) los lavados posteriores a la hibridación para remover los fragmentos de ácidos nucleicos no enlazados en la hibridación, y (5) la detección de los fragmentos de ácidos nucleicos hibridados. Las sondas utilizadas en estas aplicaciones normalmente se marcan, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, ó 200 nucleótidos, a aproximadamente 1,000 ó más nucleótidos, para hacer posible una hibridación específica con los ácidos nucleicos objetivos bajo condiciones restringentes. Los métodos convencionales para llevar a cabo el FISH se describen en Ausubel, F. M. y colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons, Inc. y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Barlett en Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, Segunda Edición; ISBN: 1-59259- 706-2; marzo de 2004, páginas 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine. De una manera alternativa, los productos de proteína expresados a partir de los ARNms se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, Western blot, electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo, y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. La persona experta reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección del aumento de ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27, o para la detección de variantes de CDC4, podrían ser aplicables en el presente caso. Por consiguiente, todas estas técnicas se podrían utilizar también para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención. Los tumores con mutantes de CDC4 o con aumento, en particular sobre-expresión, de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para determinar el aumento, en particular la sobre-expresión, de ciclina E (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J. Biol. Chem. 26 de marzo de 2004; 279(13):12659-705), o pérdida de p21 ó p27, o para determinar las variantes de CDC4 antes del tratamiento (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzier KW, Vogelstein B, Lengauer C; Nature. 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81). Los pacientes con linfoma de células de manto (MCL) se podrían seleccionar para el tratamiento con un compuesto de la invención, utilizando las pruebas de diagnóstico ilustradas en la presente. MCL es una entidad clinicopatológico distinta del linfoma que no es de Hodgkin, caracterizada por la proliferación de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, con la co-expresión de CDC5 y CDC20, un cuadro clínico agresivo e incurable, y la translocación frecuente de t(11 ;14)(q13;q32). La sobre-expresión del ARNm de la ciclina D1, encontrada en el linfoma de células de manto (MCL), es un marcador de diagnóstico crítico. Yatabe y colaboradores (Blood. 1 de abril de 2000; 95(7):2253-61) propusieron que se debería incluir la positividad de la ciclina D1 como uno de los criterios estándares para MCL, y que se debe explorar terapias innovadoras para esta enfermedad incurable con base en los nuevos criterios. Jones y colaboradores (J. Mol. Diagn., mayo de 2004; 6(2):84-9) desarrollaron un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa, en tiempo real, para la expresión de ciclina D1 (CCND1), para ayudar en el diagnóstico del linfoma de células de manto (MCL). Howe y colaboradores (Clin. Chem. enero de 2004; 50(1):80-7) utilizaron reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa, en tiempo real, para evaluar la expresión del ARNm de la ciclina D1, y encontraron que la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa para el ARNm de la ciclina D1 normalizada para el ARNm de CD19, se puede utilizar en el diagnóstico de MCL en sangre, médula ósea, y tejido. De una manera alternativa, los pacientes con cáncer de mama se podrían seleccionar para el tratamiento con un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina, utilizando las pruebas de diagnóstico ilustradas anteriormente. Las células tumorales comúnmente sobre-expresan la ciclina E, y se ha demostrado que la ciclina E se sobre-expresa en el cáncer de mama (Harwell y colaboradores, Cáncer Res, 2000, 60, 481-489). Por consiguiente, el cáncer de mama se puede tratar en particular con un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, como se proporcionan en la presente. Uso Antifúngico En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de los compuestos de la Fórmula (I), y subgrupos de los mismos como se definen en la presente, como agentes antifúngicos. Los compuestos de la Fórmula (I), y los subgrupos de los mismos, como se definen en la presente, se pueden utilizar en medicina animal (por ejemplo, en el tratamiento de mamíferos, tales como seres humanos), o en el tratamiento de plantas (por ejemplo, en agricultura y horticultura), o como agentes antifúngicos en general, por ejemplo como conservadores y desinfectantes. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos del mismo como se definen en la presente, para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero, tal como un ser humano.
También se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos del mismo, como se definen en la presente, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero, tal como un ser humano. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes humanos que sufran de, o que estén en riesgo de infección por, infecciones fúngicas tópicas causadas por, entre otros organismos, especies de Candida, Trichophyton, Microsporum, ó Epidermophyton, o en infecciones mucosas causadas por Candida Albicans (por ejemplo, candidiasis thrush y vaginal). Los compuestos de la invención también se pueden administrar para el tratamiento o la profilaxis de infecciones fúngicas sistémicas causadas, por ejemplo, por Candida albicans, Cryptococcus 15 neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodies, Paracoccidioides, Histoplasma ó Blastomyces. En otro aspecto, la invención proporciona una composición antifúngica para uso agrícola (incluyendo hortícola), la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos del mismo, 2o como se definen en la presente, junto con un diluyente o vehículo agrícolamente aceptable. La invención proporciona además un método para el tratamiento de un animal (incluyendo un mamífero, tal como un ser humano), una planta o una semilla, que tenga una infección fúngica, „ el cual comprende tratar a este animal, planta, o semilla, o al lugar de esta planta o semilla, con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos del mismo, como se definen en la presente. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una infección fúngica en una planta o semilla, el cual comprende tratar la planta o la semilla con una cantidad antifúngicamente efectiva de una composición fungicida que contenga un compuesto de la Fórmula (I), y subgrupos del mismo, como se definen en la presente. Se pueden utilizar ensayos de rastreo diferencial para seleccionar los compuestos de la presente invención con una especificidad para las enzimas de cinasa dependiente de ciclina no humanas. Los compuestos que actúen específicamente sobre las enzimas de cinasa dependiente de ciclina de los patógenos eucarióticos se pueden utilizar como agentes antifúngicos o antiparasitarios. Se pueden utilizar inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina de Candida, CKSI, en el tratamiento de candidiasis. Los agentes antifúngicos se pueden utilizar contra infecciones del tipo definido anteriormente en la presente, o contra infección oportunistas que se presentan comúnmente en los pacientes debilitados e inmunosuprimidos, tales como los pacientes con leucemias y linfomas, las personas que estén recibiendo terapia inmunosupresora, y los pacientes con condiciones de predisposición, tales como diabetes mellitus o SIDA, así como para los pacientes no inmunosuprimidos.
Se pueden emplear los ensayos descritos en la técnica para rastrear los agentes que puedan ser útiles para inhibir cuando menos un hongo implicado en micosis, tal como candidiasis, aspergilosis, mucormicosis, blastomicosis, geotricosis, criptococcosis, cromoblastomicosis, coccidiodomicos, conidiosporosis, histoplasmosis, maduromicosis, rinosporidosis, nocardiosis, para-actinomicosis, penicilosis, monoliásis, o esporotricosis. Los ensayos de rastreo diferencial se pueden utilizar para identificar los agentes antifúngicos que puedan tener un valor terapéutico en el tratamiento de aspergilosis, haciendo uso de los genes de cinasa dependiente de ciclina clonados a partir de levadura, tales como Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, ó Aspergillus terreus, o en donde la infección micótica sea mucon-nicosis, en ensayo de cinasa dependiente de ciclina se puede derivar de levadura, tal como Rhizopus arrhizus, Rhizopus oryzae, Absidia corymbifera, Absidia ramosa, ó Mucorpusillus. Las fuentes de otras enzimas de cinasa dependiente de ciclina incluyen al patógeno Pneumocystis carinii. A manera de ejemplo, se puede llevar a cabo la evaluación in vitro de la actividad antifúngica de los compuestos, mediante la determinación de la concentración inhibidora mínima (M.I.C.), que es la concentración de los compuestos de prueba, en un medio adecuado, en donde no se presente el crecimiento del microorganismo particular. En la práctica, una serie de placas de ágar, cada una teniendo al compuesto de prueba incorporado en una concentración particular, se inoculan con un cultivo estándar, por ejemplo, de Candida albicans, y luego se incuba cada placa durante un período apropiado a 37°C. Entonces se examinan las placas para determinar la presencia o ausencia de crecimiento del hongo, y se anota el valor de concentración inhibidora mínima apropiado. De una manera alternativa, se puede llevar a cabo un ensayo de turbidez en cultivos líquidos, y se puede encontrar un protocolo que ilustra un ejemplo de este ensayo en los ejemplos que se encuentran más adelante. La evaluación in vivo de los compuestos se puede llevar a cabo en una serie de niveles de dosis mediante inyección intraperitoneal o intravenosa, o mediante administración oral, a ratones que se han inoculado con un hongo, por ejemplo una cepa de Candida albicans o Aspergillus flavus. La actividad de los compuestos se puede evaluar mediante el monitoreo del crecimiento de la infección fúngica en grupos de ratones tratados y no tratados (mediante histología, o recuperando los hongos de la infección). La actividad se puede medir en términos del nivel de dosis en el cual el compuesto proporciona una protección del 50 por ciento contra el efecto letal de la infección (PD50). Para uso antifúngico humano, los compuestos de la Fórmula (I), y los subgrupos de los mismos, como se definen en la presente, se pueden administrar solos o mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado de acuerdo con la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional. Por consiguiente, por ejemplo, se pueden administrar oralmente, parenteralmenfe, iníravenosameníe, iníramuscularmeníe, o subcutáneamente, por medio de las formulaciones descritas anteriormente, en la sección con el encabezado de "Formulaciones Farmacéuíicas". Para la adminisíración oral y pareníeral a pacíeníes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuesíos aníifúngicos de la invención puede ser de 0.01 a 10 miligramos/kilogramo (en dosis divididas), dependiendo, enfre oirás cosas, de la poíencia de los compueslos cuando se adminislren ya sea por la vía oral o pareníeral. Las fableías o cápsulas de los compueslos pueden conlener, por ejemplo, de 5 miligramos a 0.5 gramos del compuesto activo, para administrarse individualmente, o dos o más en un tiempo apropiado. El médico, en cualquier caso, determinará la dosificación real (cantidad efectiva) que será más adecuada para un paciente individual, y variará con la edad, el peso, y la respuesta del pacieníe paríicular. De una manera alíernaíiva, los compuesíos aníifúngicos se pueden adminisírar en la forma de un suposiíorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, ungüento, o polvo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema consistenle en una emulsión acuosa de polieíilenglicoles o parafina líquida; o se pueden incorporar, en una conceníración de enfre el 1 y el 10 por cienío, en un ungüenlo consisíente en una cera blanca o en una base de parafina blanda y blanca, junio con los estabilizanles y conservadores que puedan ser requeridos.
En adición a los usos terapéulicos descritos anteriormenle, los agentes antifúngicos desarrollados con estos ensayos de rastreo diferencial, se pueden utilizar, por ejemplo, como conservadores en maíeriales alimeníicios, suplementos alimenticios para promover la ganancia de peso en el ganado, o en formulaciones desinfecíaníes para el íratamiento de maleria no viva, por ejemplo para descontaminar equipo y sales de hospitales. De una forma similar, la comparación lado a lado de la inhibición de una cinasa dependiente de ciclina de mamífero y una cinasa dependiente de ciclina de insecto, tal como el gen CDK5 de Drosophila (Hellmich y colaboradores (1994) FEBS Leíl. 356:317-21), permilirá hacer la selección de enlre los compuestos de la presente, de los inhibidores que discriminen enlre las enzimas humanas/de mamífero y de inseclo. De conformidad con lo anlerior, la présenle invención coníempla expresamente el uso y la formulación de los compuestos de la invención en insecticidas, lal como para uíilizarse en el manejo de insectos como la mosca de la fruta. En todavía otra modalidad, se pueden seleccionar algunos de los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina objeto, con base en la especificidad inhibidora para las cinasas dependieníes de ciclina de plañías en relación con la enzima de mamífero. Por ejemplo, una cinasa dependiente de ciclina de planta se puede disponer en un rasfreo diferencial con una o más de las enzimas humanas, para seleccionar los compuesíos de mayor seleclividad para inhibir la enzima de la planta. Por consiguiente, la presente invención coníempla de una manera específica, las formulaciones de los inhibidores de cinasa dependíeníe de ciclina objelo para aplicaciones agrícolas, íal como en la forma de un desfolianíe o similar. Para propósiíos agrícolas y horlícolas, los compuesíos de la invención se pueden utiliza r en la forma de una composición formulada según sea apropiado para el uso particular y el propósilo preíendido. Por consiguieníe, los compuesíos se pueden aplicar en la forma de polvos, o granulos, revesíimienlos de semillas, soluciones, dispersiones o emulsiones acuosas, inmersiones, rocíos, aerosoles, o humos. Las composiciones íambién se pueden suminisírar en la forma de polvos dispersables, granulos o granos, o concentrados para diluirse antes de usarse. Eslas composiciones pueden conlener los vehículos, diluyeníes, o adyuvanles convencionales, como son conocidos y aceplables en agricullura y horticultura, y se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos convencionales. Las composiciones también pueden incorporar otros ingredientes activos, por ejemplo, los compuesíos que lengan acfividad herbicida o insecticida, o un fungicida adicional. Los compuestos y las composiciones se pueden aplicar en un número de maneras, por ejemplo, se pueden aplicar direclameníe al follaje de la plañía, a los fallos, a las ramas, semillas, o raíces, o a la fierra o a olro medio de crecimienlo, y se pueden uíilizar no solamenfe para erradicar la enfermedad, sino también profilácticamente para proteger a las plantas o a las semillas del ataque. A manera de ejemplo, las composiciones pueden contener del 0.01 al 1 por ciento en peso del ingredienle aclivo. Para ulilizarse en el campo, los probables índices de aplicación del ingredieníe acíivo pueden ser de 50 a 5,000 gramos/hecíárea. La invención lambién conlempla el uso de los compuestos de la Fórmula (I), y los subgrupos de los mismos, como se definen en la presente, en el control de hongos de decaimiento de madera, y en el tratamiento de la tierra en donde crecen las plantas, los campos inundados para plántulas, o el agua para perfusión. La invención íambién coníempla el uso de los compuestos de la Fórmula (I), y los subgrupos de los mismos, como se definen en la preseníe, para proíeger al grano almacenado y a oíros lugares que no sean de plañías, de la infesíación fúngica. EJEMPLOS Ahora se iluslrará la invención, pero sin limiíación, haciendo referencia a las modalidades específicas descriías en los siguieníes Ejemplos. En los Ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH Ácido acético. BOC Terbutiloxi-carbonilo. CDl 1 ,1-carbonildi-ímidazol. DMAW90 Mezcla de solventes: DCM: MeOH, AcOH, H2O (90:18:3:2). DMAW120 Mezcla de solventes: DCM: MeOH, AcOH, H2O (120:18:3:2). DMAW240 Mezcla de solventes: DCM: MeOH, AcOH, H2O (240:20:3:2). DCM Dicloromeíano. DMF Dimeíil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. EDC 1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi- imida. Ef3N Trieíil-amina. ElOAc Acelaío de eíilo. Et2O Dietil-éter. HOAt 1-hidroxiaza-benzotriazol. HOBf 1-hidroxibenzoíriazol. MeCN Aceíoniírilo. MeOH Meíanol. P.E. Éler de petróleo. SiO2 Sílice. TBTU Tetrafluoro-boralo de N,N,N',N'-felrametil-O- (benzotriazol-l-il)-uronio. THF Tetrahidrofurano.
Sisíema de LC-MS Analííica y Descripción del Méíodo En los Ejemplos, los compueslos preparados se caracterizaron mediante cromatografía de líquidos y espectroscopia de masas, utilizando los sistemas y las condiciones operativas esíipuladas más adelanle. Cuando están presentes átomos con diferentes isótopos, y se cita una sola masa, la masa citada para el compuesto es una masa monoisofópica (es decir, 35CI; 79Br, eícétera). Se utilizaron varios sisíemas, como se describen más adelaníe, y ésíos se equiparon con, y se esíablecieron para ejecuíarse bajo, las condiciones operalivas esírechamenfe similares. Las condiciones operativas empleadas también se describen más adelante.
Sistema de LC-MS de Plataforma Waters: Sistema de HPLC: Waters 2795 Defector de especírometría de masas: Micromass Plaíform LC. Delector de PDA: Waters 2996 PDA. Condiciones Acidas Analíticas: Eluyenle A:H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Eluyente B:CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Gradiente: 5-95 por ciento de eluyente B durante 3.5 minutos. Flujo: 0.8 mililitros/minulo. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0 x 5.0 mm. Condiciones Básicas Analíticas: Eluyente A:H2O (regulador de NH4HCO3 10 mM ajustado a un pH = 9.2 con NH4OH). Eluyenle B:CH3CN. Gradieníe: 0.5-95 por cienío de eluyente B durante 3.5 minulos.
Flujo: 0.8 mililitros/minuto. Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5µm 2.0 x 50 mm.
Condiciones Polares Analíticas: Eluyente A:H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Eluyente B:CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento).
Gradiente: 00-50 por ciento de eluyente B durante 3 minutos. Flujo: 0.8 mililifros/minuío. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0x50 mm. Condiciones Lipofílicas Analíticas: Eluyente A:H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Eluyente B:CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Gradiente: 55-95 por ciento de eluyeníe B duraníe 3.5 minuíos. Flujo: 0.8 mililifros/minuío. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0x50 mm. Condiciones Acidas Largas Analíticas: Eluyente A:H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Eluyente B:CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Gradiente: 05-95 por ciento de eluyeníe B duraníe 15 minuíos. Flujo: 0.4 mililitros/minuto. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0x150 mm. Condiciones Básicas Largas Analíticas: Eluyente A:H2O (regulador de NH HCO310 mM ajustado a un pH = 9.2 con NH4OH). Eluyente B:CH3CN. Gradiente: 0.5-95 por ciento de eluyeníe B durante 15 minutos. Flujo: 0.8 mililitros/minufo. Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5µm 2.0 x 50 mm. Condiciones de MS de Plataforma: Volíaje capilar: 3.6 kV (3.40 kV sobre ES negalivo). Volíaje del cono: 25 V. Temperatura de la fuente: 120°C Intervalo de exploración: 100-800 amu. Modo de ionización: Electropulverización positiva o Electropulverización negativa o Electropulverización positiva y negativa. Sistema de LC-MS Waters Fractionlynx: Sistema de HPLC: Auíomueslreador 2767 - bomba de gradiente binario 2525. Detecíor de especírometría de masas: Waters ZQ. Detecfor de PDA: Waters 2996 PDA.
Condiciones Acidas Analíticas: Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento).
Eluyenle B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por cíenlo).
Gradiente: 5-95 por ciento de eluyente B durante 4 minutos. Flujo: 2.0 mililitros/minuto. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 4.6x50 mm. Condiciones Polares Analíticas: Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento).
Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento).
Gradiente: 00-50 por ciento de eluyente B duraníe 4 minulos. Flujo: 2.0 mililitros/minuto. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 4.6x50 mm. Condiciones Lipofílicas Analíticas: Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0.1 por ciento).
Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Gradiente: 55-95 por ciento de eluyente B durante 4 minutos. Flujo: 2.0 mililitros/minuto. Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 4.6x50 mm.
Condiciones de MS Fractionlynx: Voliaje capilar: 3.5 kV (3.2 kV sobre ES negalivo). Voltaje del cono: 25 V (30 V sobre ES negativo). Temperatura de la fuente: 120°C Intervalo de exploración: 100-800 amu. Modo de ionización: Electropulverización positiva Electropulverización negativa Electropulverización positiva y negativa. Sistema de LC-MS de Purificación Dirigida a la Masa La LC-MS de preparación es un método estándar y efectivo utilizado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas, tales como los compuestos descritos en la presente. Los métodos para la cromaíografía de líquidos (LC) y la especíromelría de masas (MS) se pueden variar para proporcionar una mejor separación de los maleriales crudos, y una mejor delección de las mueslras mediante espectrometría de masas. La optimización del método de LC de gradiente de preparación involucrará diferentes columnas, eluyentes volátiles, y modificaciones, y gradientes. Los métodos son bien conocidos en la técnica para optimizar los métodos de LC-MS de preparación, y luego emplearlos para purificar compuestos. Estos métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J. Comb. Chem. 2004; 6(2), 159-64 y Leister W. Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Developmení of a cusfom high-íhroughpul preparalive liquid chromalography/mass specíromeler plalform for íhe preparalive purification and analytical analysis of compound libraries; J. Comb. Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Más adelante se describe un sistema para purificar compuestos por medio de LC-MS de preparación, aunque una persona experta en la materia apreciará que se podrían utilizar sistemas y mélodos alíernalivos a los descrifos. En paríicular, se podrían emplear méíodos basados en LC de preparación en fase normal en lugar de los mélodos en fase inversa descritos en la presente. La mayoría de los sisíemas de LC-MS de preparación utilizan LC de fase inversa y modificadores ácidos volátiles, debido a que el planteamiento es muy efectivo para la purificación de moléculas pequeñas, y debido a que los eluyentes son compatibles con la espectromelría de masas con electropulverización de iones positivos. El empleo de otras soluciones cromalográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos en fase normal, fase móvil alternadamente regulada, modificadores básicos, etcélera, como se ilustran en los métodos analíticos descritos aníeriormente, se podrían utilizar de una manera alternaliva para purificar los compuestos. Sistemas de LC-MS de Preparación: Sistema Waters Fractionlynx: • Hardware: Auto-muestreado de Ciclo Doble/Recoleclor de Fracciones 2767. Bomba de preparación 2525.
CFO (organizador fluido de columna) para la selección de columna. RMA (manejador de reactivo Waters) como bomba de relleno. Espectrómelro de Masas Walers ZQ. Delecíor de Arreglo de Foío-diodo Waíers 2996. Espectrómelro de Masas Walers ZQ. • Software: Masslynx 4.0. • Condiciones de ejecución de MS Waters: Voltaje capilar: 3.5 kV (3.2 kV sobre ES negativo). Voltaje del cono: 25 V Temperatura de la fuente: 120°C Multiplicador: 500 V. Intervalo de exploración: 125-800 amu. Modo de ionización: Elecíropulverización positiva g Electropulverización negativa. Sistema de Preparación de LC-MS Agilent 1100: • Hardware: Automueslrador: 1100 serie "prepALS". Bomba: 1100 serie "PrepPump" para gradienle de flujo de preparación, y 1100 serie "QuanlPump" para bombeo de modificador en flujo de preparación. Detector UV: 1100 serie "MWD", Detector de Múltiples Longitudes de Onda.
Delecíor MS: 1100 serie "LC-MSD VL". Recolector de fracciones: 2x "Prep-FC". Bomba de relleno: "Waters RMA". Divisor activo Agilent • Software: Chemistaíion: Chem32. • Condiciones de Ejecución de MS Agilent: Voltaje capilar: 4000 V (3500 V sobre ES negativo). Fragmentador/ganancia: 150/1. Flujo de gas de secado: 13.0 lifros/minuto. Temperatura del gas: 350°C. Presión del nebulizador: 3.5 kg/cm2. Intervalo de exploración: 125-800 amu. Modo de ionización: Electropulverización positiva g Electropulverización negativa. Condiciones Cromatográficas: • Columnas: 1. Cromatografía a pH bajo: Phenomenex Synergi MAX-RP, 10µ, 100 x 21.2mm. (alternalivamenle se utiliza Thermo Hypersil-Keystone HyPurily Aquaslar, 5µ, 100x21.2 mm para los compuestos más polares). 2. Cromatografía a pH alto: Phenomenex Luna C18(2), 1Qµ, 100 x 21.2 mm. (se utiliza alternativamente Phenomenex Gemini, 5µ, 100 x 21.2 mm). • Eluyentes: 1. Cromatografía a pH bajo: Solvente A: H2O + ácido fórmico al 0.1 por ciento, pH de aproximadamente 1.5. Solvente B: CH^CN + ácido fórmico al 0.1 por ciento. 2. Cromatografía a pH alto: Solvente A: H2O + NH4HCO3 10 mM + NH4OH, pH = 9.2. Solvenie B: CH3CN. 3. Solveníe de relleno: MeOH + ácido fórmico al 0.2 por cienío (para ambos tipos de cromatografía). • Métodos: De acuerdo con el trazo analítico, se seleccionó el tipo de cromatografía de preparación más apropiado. Una rutina típica fue ejecular una LC-MS analílica empleando el lipo de cromalografía (a pH bajo o alio) más adecuado para la estructura del compuesto. Una vez que el trazo analílico mostró una buena cromatografía, se seleccionó un método de preparación adecuado del mismo. Las condiciones de ejecución típicas para ambos méíodos de cromaíografía a pH bajo y alio fueron: Velocidad de flujo: 24 milililros/minuto. Gradiente: En general, iodos los gradientes tuvieron un paso inicial de 0.4 minutos con 95 por ciento de A + 5 por cienío de B. Luego, de acuerdo con el írazo analítico, se seleccionó un gradiente de 3.6 minutos con el objeto de lograr una buena separación (por ejemplo, desde el 5 por cienío hasta el 50 por ciento de B para los compuestos de relención temprana; desde el 35 por ciento hasía el 80 por cienío de B para los compuestos de retención media, eícéíera). Lavado: Se llevó a cabo un paso de lavado de 1.2 minuíos al final del gradiente. Re-equilibrio: Se ejecutó un paso de re-equilibrio de 2.1 minutos para preparar el sisfema para la siguieníe prueba. Velocidad de flujo de relleno: 1 milililro/minulo. • Solvente: Todos los compuestos se disolvieron usualmente en el 100 por ciento de MeOH o en el 100 por ciento de sulfóxido de dimetilo. A partir de la información proporcionada, alguien experto en la técnica podría purificar los compuestos descritos en la presente mediante LC-MS de preparación. Los materiales de paríida para cada uno de los Ejemplos eslán comerciaimeníe disponibles, a menos que se especifique de olra manera.
Preparación de Materiales de Partida Preparación I Síníesis de frans-4-(2-meíoxi-efoxi)-ciclohexil-amina Paso 1. Trans-4-dibencil-amino-ciclo hexano I OH Se combinaron bromuro de bencilo (12.0 gramos, 70 milimoles), írans-4-amino-ciclohexanol (4.0 gramos, 35 milímoles), carbonato ácido de sodio (7.8 gramos, 93 milimoles), y etanol (100 mililiíros), y se agitaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío, se diluyó con diclorometano, se lavó (NaOH 1N, salmuera), se secó (MgSO4), y se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SP4-biotage), eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50 por ciento en éter de petróleo, para dar el írans-4-dibencil-amino-ciclohexanol como un sólido blanco (3.83 gramos, 37 por cienío). (LC/MS: R, 1.78, [M + H]+ 296.39). Paso 2. Dibencil-rírans-4-(2-meíoxi-etoxi)-ciclohexill-amina El hidruro de sodio (al 60 por cíenlo en aceiíe mineral) (0.240 gramos, 6 milimoles) se lavó dos veces con éter de petróleo bajo nitrógeno. Se agregaron dioxano (5 mililitros) y írans-4-dibencil-amino-ciclohexanol (0.590 gramos, 2 milimoles), y la mezcla se cálenlo a 95°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó 2-cloro-etil-metil-éter (0.73 mililitros, 8 milimoles), y todo esto se agitó a 95°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano, se lavó (NaOH 1M, salmuera), se secó (MgSO4), y se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SP4-biotage), eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50 por ciento en éter de petróleo, para dar la dibencil-[trans-4-(2-metoxi-etoxi)-ciclohexil]-amina como un aceite amarillo (0.275 gramos, 39 por ciento). (LC/MS: Rt 2.08, [M + H]+ 354.37). Paso 3. Trans-4-(2-metoxi-etoxi)-ciclohexil-amina La dibencil-[trans-4-(2-metoxi-etoxi)-ciclohexil]-amina (0.275 gramos, 0.77 milimoles) se disolvió en etanol (10 mililitros). Se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (al 20 por ciento, 0.120 miligramos) bajo un flujo de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó duranle 4 horas bajo 2.8 kg/cm2 de hidrógeno en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se diluyó con elanol adicional, se filtró a través de CeliteMR, lavando con eíanol, y el filtrado se redujo al vacío para dar la trans-4-(2-metoxi-etox¡)-ciclohexil-amina como un aceite incoloro transparente (0.123 gramos, 92 por ciento). Preparación II Preparación de 2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-etanol A una solución de 2-[(5-niíro-2-piridil)-oxi]-etan-1-ol (0.5 gramos, 2.72 milimoles) en elanol (10 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó paladio al 10 por cienío sobre carbón (50 miligramos), y la suspensión resullanle se hidrogenó a lemperafura y presión ambieníales (RTP) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite R. El filtrado se evaporó al vacío, para dar el 2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-eíanol como un aceile incoloro (410 miligramos, 98 por cienlo). (LC/MS: Rt 0.36, [M + H]+ 155.10). Preparación lll Preparación de 6-(2-metoxi-eloxi)-piridin-3-ilamina Una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (1 gramo, 6.31 milimoles), 2-metoxi-etanol (0.55 mililitros, 6.94 milimoles), y ferbuíóxido de potasio (850 miligramos, 7.57 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros), se agitó a temperalura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ElOAc (100 mililiíros), se lavó con agua (3 veces), se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar la 2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-piridina como un sólido amarillo (1.0 gramos, 80 por ciento). (LC/MS: Rt 2.55, [M + H]+ 199.19). A una solución de 2-(2-metoxi-etoxi)-5-nilro-piridina (1 gramos, 5.05 milimoles) en metanol (10 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó paladio al 10 por cienío sobre carbón (100 miligramos), y la suspensión resultanle se hidrogenó a temperaíura y presión ambientales durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío para dar la 6-(2-metoxi-eíoxi)-piridin-3-ilamina como un aceile color café claro (0.9 gramos, 100 por ciento). (LC/MS: Rt 0.74, [M + H]+ 169.13). Preparación IV Síntesis de 1-melil-piperidin-3-(S)-ilamina Paso 1. Síntesis del terbutil-éster del ácido (S)-(1-metil-piperidin-3-il)-carbámico Una mezcla de (S)-3-BOC-amino-piperidina (600 miligramos, 3.0 milimoles), carbonato de potasio (470 miligramos, 3.4 milimoles) y yoduro de metilo (188 microlitros, 3.0 milimoles), se cálenlo a reflujo durante 12 horas. La mezcla se redujo al vacío, se dividió entre EtOAc y agua, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar el compuesto del íítulo como un sólido amarillo (450 miligramos). Paso 2. Síntesis de 1-meíil-piperidin-3-(S)-ilamina Una mezcla del lerbutil-ésler del ácido (S)-(1-meíil-piperidin-3-il)-carbámico (440 miligramos) en ácido trifluoroacético (5 mililitros) y DCM (5 mililitros) , se agitó a lemperatura ambienle duranle 1 hora, y luego se redujo al vacío mediante destilación azeotrópica con tolueno (3 veces), para dar el compuesto del título como un aceite color naranja. Preparación V Síntesis de 1-metil-piperidin-3-(R)-ilam¡na Este compuesto se preparó de una manera análoga a la descrita para la 1-metil-piperidin-3-(S)-ilamina, excepto que se utilizó (R)-3-BOC-amino-piperidina como el material de partida. Preparación Vil Síntesis de írans-4-(2-dimefil-am¡no-efoxi)-ciclohexil-amina Paso 1. Síntesis de trans-4-dibencil-amino-ciclohexanol Una mezcla de trans-4-amino-ciclohexanol (3.80 gramos, 33 milimoles), cloruro de bencilo (11.5 mililitros, 100 milimoles), y carbonato ácido de sodio (11.2 gramos, 133 milimoles) en etanol (100 mililitros), se calentó a reflujo durante 14 horas, y luego se redujo al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH 1M y salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío. El residuo se purificó medianle cromaíografía en columna utilizando P.E. -EtOAc (1:2), para dar el compuesto del Ululo como un sólido blanco (4.38 gramos). Paso 2. Síntesis de írans-dibencil-í4-(2-dimetil-amino-etoxi)-ciclohexill-amina A una mezcla de NaH, dispersión al 60 por ciento en aceite mineral (167 miligramos, 2.5 milimoles) en dioxano seco (5 mililitros), aguándose bajo una aímósfera de nilrógeno a lemperatura ambiente, se le agregó frans-4-dibencil-amino-ciclohexanol (590 miligramos, 2 milimoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y luego se agregó (2-cloro-etil)-dimefil-amina (753 miligramos, 7 milimoles). La mezcla se calentó a 95°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con DCM. Se agregó cuidadosamente una solución acuosa de NaOH 1M, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar un aceile color naranja (739 miligramos). En el análisis, se observó que el producto fue una mezcla de aproximadamente 1:1 del compuesío del título y el material de partida.
Paso 3. Síntesis de trans-4-(2-dimet¡l-amino-etoxi)-ciclohexil-amina Una mezcla del producto Vllb (400 miligramos) y Pd(OH)2/C (200 miligramos) en metanol (15 mililitros), se agitó bajo una almósfera de hidrógeno (2.8 kg/cm2) duranle 3 horas, se fillró a través de un tapón de Celite, y se redujo al vacío para dar el compuesto del título junto con el trans-4-amino-ciclohexanol en una mezcla de aproximadamenle 1:1 (184 miligramos). Preparación VIII Sín esis del etil-éster del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Paso 1. Etil-ésíer del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agregó lentameníe cloruro de íionilo (2.90 mililiíros, 39.8 milimoles) a una mezcla de ácido 4-niíro-3-pirazol-carboxílico (5.68 gramos, 36.2 milimoles) en EíOH (100 mililitros) a temperaíura ambiente, y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla se redujo al vacío, y se secó a íravés de deslilación azeoírópica con tolueno, para proporcionar el etil-ésíer del ácido 4-nilro-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (6.42 gramos, 96 por cíenlo). ( H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (í, 3H)).
Paso 2. Etil-ésíer del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del etil-éler del ácido 4-nilro-1 H-pirazol-3-carboxílico (6.40 gramos, 34.6 milimoles) y Pd al 10 por cienío/C (650 miligramos) en EtOH (150 mililitros), se agitó bajo una almósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celiíe, se redujo al vacío, y se secó a través de destilación azeoírópica con tolueno, para proporcionar el etil-ésler del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido color rosado (5.28 gramos, 98 por ciento). (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)). Preparación IX Síníesis del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agregó con precaución cloruro de 2,6-dicloro-benzoílo (8.2 gramos; 39.05 milimoles) a una solución de metil-ésler del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (preparado de una manera análoga a la Preparación VIII) (5 gramos; 35.5 milimoles) y íríetil-amina (5.95 mililitros; 42.6 milimoles) en dioxano (50 mililitros), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se trató con metanol (50 mililitros) y una solución de hidróxido de sodio 2M (100 mililitros), se calentó a 50°C durante 4 horas, y luego se evaporó. Se agregaron 100 mililitros de agua al 5 residuo, y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (100 mililitros), y se succionó para secarse, para dar 10.05 gramos del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pírazol-3-carboxílico como un sólido color violeta pálido. (LC/MS: R, 2.26, [M + H]+ 300/302). 0 Preparación X Preparación del clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6- dicloro-benzoil-amino)-1 H -p i razo l-3-ca rbox ílico Paso 1. Preparación del terbutil-éster del ácido 4-(f4-(2,6-dicloro- benzoil-amino)-1 H-pi razo l-3-ca rbon i ll-am i no>-pi perid i n-1 -carboxí lico 5 Una mezcla del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol- 3-carboxílico (6.5 gramos, 21.6 milimoles) (Preparación IX), 4-amino- 1-BOC-piperidina (4.76 gramos, 23.8 milimoles), EDC (5.0 gramos, 25.9 milimoles) y HOBt (3.5 gramos, 25.9 milimoles) en dimetilformamida (75 mililitros), se agitó a temperaíura ambieníe durante 20 o horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío, y el residuo se dividió entre aceíato de etilo (100 mililitros) y una solución acuosa salurada de bicarbonaío de sodio (100 mililiíros). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío. El residuo se recuperó en MeOH al 5 por ciento-DCM (aproximadamenle 30 mililitros). El material insoluble se recolectó medianíe filtración y se lavó con DCM, y luego se secó al vacío para dar el íerbutil-éster del ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (5.38 gramos) como un sólido blanco. El filtrado se redujo al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una elución de gradiente de 1:2 de ElOAc/hexano hasía EíOAc, para dar terbuíil-éster del ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-p?razol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico adicional (2.54 gramos) como un sólido blanco. Paso 2. Clorhidraío de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución del lerbutil-ésíer del ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H -pi razo l-3-ca rbon i l]-am i no}-piperid i n-1 -carboxí lico (7.9 gramos) en MeOH (50 mililiíros) y EíOAc (50 mililiíros) se íraíó con HCl saturado-EíOAc (40 mililitros), y luego se agitó a lemperalura ambiente durante la noche. El producto no se cristalizó debido a la presencia del meíanol, y por consiguienle, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró con EtOAc. El sólido grisáceo resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se succionó para secarse en el sinterizador, para dar 6.3 gramos de la piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil- amino-1 H-pirazol-3-carboxílico como la sal de clorhidrato. (LC/MS: Rt .89, [M + H]+ 382/384). Preparación XI Paso 1. Síntesis del eíil-ésíer del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de ácido 2,6-difluoro-benzoico (6.32 gramos, 40.0 milimoles), etil-ésíer del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (5.96 gramos, 38.4 milimoles), EDC (8.83 gramos, 46.1 milimoles), y HOBt (6.23 gramos, 46.1 milimoles) en dimetil-formamida (100 mililitros) se agitó a temperalura ambiente durante 6 horas. La mezcla se redujo al vacío, se agregó agua, y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó al aire para dar el etil-éster del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como el componente principal de una mezcla (15.3 gramos). (LC/MS: Rt 3.11, [M + H] + 295.99). Paso 2. Síníesis del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del etil-ésler del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.2 gramos) en NaOH acuoso 2M/MeOH (1:1, 250 mililitros), se agitó a temperatura ambiente duraníe 14 horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío, se agregó agua (300 mililitros), y la mezcla se llevó hasía un pH de 5 ulilizando HCl acuoso 1M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se secó a través de destilación azeotrópica con tolueno, para proporcionar el ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido color rosado (5.70 gramos). (LC/MS: R, 2.33, [M + H]+ 267.96). Preparación Xll Síntesis del clorhidrato de N-frans-(4-amino-ciclohexil)-metan-sulfonamida Paso 1. Síntesis de trans-(N-Boc-4-amino-ciclohexil)-metan-sulfonamida Una mezcla de N-Boc-trans-4-amino-ciclohexano (860 miligramos; 4 milimoles), y anhídrido meían-sulfónico (1.05 gramos; 6 milimoles) en piridina (10 mililitros) se agitó a íemperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó, y luego se dividió entre EtOAc y ácido clorhídrico 2M. El sólido sin disolver se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, se succionó para secarse, y luego se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instaníánea , eluyendo con el 2 por ciento y luego el 5 por ciento de MeOH/DCM . Se aislaron 185 miligramos de trans-(N-Boc-4-amino-ciclohexil)-metan-sulfonamida como un sólido blanco. Paso 2. S íníesis del clorhidrato de N-írans-(4-amino-ciclohexil)-metan-sulfonamida La trans-(N-Boc-4-amino-ciclohexil)-mefan-sulfonamida (180 miligramos) se disolvió en una solución saturada de HCI/acetato de etilo, y se agiíó a temperaíura ambiente durante 4 horas. El sólido se recolectó mediante filtración , se lavó con dietil-éter, y se secó al vacío, para dar 85 miligramos del clorhidrato de N-trans-(4-amino-ciclohexil)-metan-sulfonamida como un sólido color rosado pálido. Preparación Xl l l Síntesis del ácido 2-fluoro-6-(2-metoxi-efoxi)-benzoico Paso 1 . Síntesis del meíil-éster del ácido 2-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-benzoico A una solución agitada del ácido meíil-6-fluoro-salicílico (1 gramo, 5.88 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó hidruro de sodio (282 miligramos, 7.06 milimoles). La solución resullanle se agifó a íemperalura ambiente durante 10 minuíos. Se agregó 2-cloro-eíil-meíil-éíer (591 microlilros, 6.47 milimoles) a la mezcla de reacción, y la solución resullante se cálenlo a 85°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetaío de etilo, y luego se lavó en secuencia con una solución de hidróxido de sodio (2N, dos veces), agua (dos veces), y luego una solución de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el metil-éster del ácido 2-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-benzoico como un aceite incoloro (600 miligramos, 45 por ciento). (LC/MS: R, 2.73, [M + H]+ 229.17). Paso 2. Síntesis del ácido 2-fluoro-6-(2-meíoxi-eíoxi)-benzoico A una solución agifada del metil-ésfer del ácido 2-fluoro-6-(2-meloxi-eloxi)-benzoico (600 miligramos, 2.63 milimoles) en meíanol (10 mililitros) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2N, 10 mililitros), y la solución resulíante se caleníó a 50°C duranle 2 horas. El melanol se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción acuosa se acidificó a un pH de 2 con una solución de HCl (2N), y luego se lavó con EtOAc. Esta porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el ácido 2-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-benzoico como un aceile incoloro (400 miligramos, 71 por ciento). (LC/MS: Rt 2.13, [M + H]+ 215.17).
Preparación XIV Síntesis del ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-benzoico A una suspensión de 2,3-difluoro-6-metoxi-benzaldehído (0.5 gramos, 2.91 milimoles) en una solución de hidróxido de potasio (3 gramos de KOH en 20 mililitros de agua), se le agregó una solución de peróxido de hidrógeno (27.5 por ciento en peso/peso, 4 mililitros), y luego se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 2 con HCl concentrado, y luego se lavó con acetato de etilo. La porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, se evaporó al vacío, y luego se destiló azeotrópicamente con tolueno, para dar el ácido 2,3-difluoro-6-metoxi-benzoíco como un sólido blanco (500 miligramos, 91 por ciento). (LC/MS: Rt 2.08, no se observó ion molecular). Preparación XV Síntesis del ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico A una solución de etil-2-metoxi-6-metil-benzoato (5 gramos, 25.77 milimoles) en etanol (20 mililitros), se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2N, 20 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 24 horas. Se agregó hidróxido de sodio (10 gramos, 0.25 milimoles) a la mezcla de reacción, y la solución resultante se calentó a 70°C durante otras 4 horas. El etanol se removió al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se acidificó con HCl concentrado a un pH de 2, y luego se lavó con acétalo de etilo. Esta porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico como un sólido amarillo pálido (3 gramos, 70 por ciento). (LC/MS: Rt 2.21, [M + H]+ 167.11). Preparación XVI Síntesis del ácido 2-cloro-6-fluoro-2-metoxi-benzoico A una solución de 2-cloro-4-fluoro-anisol (1.9 mililitros, 15 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) bajo nitrógeno a -70°C, se le agregó una solución de n-BuLi (1.6M, 13 mililitros, 21 milimoles) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales a -70°C. Se agregaron varios granulos de hielo seco a la mezcla de reacción, y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió entonces en un vaso de precipiíados de 250 mililitros medio-lleno con hielo seco. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar a lemperalura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio (2N). La porción acuosa se acidificó con HCl concentrado a un pH de 2, y luego se lavó con acetato de etilo. Esta porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno al vacío, para dar el ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-benzoico como un sólido blanco (2.9 gramos, 95 por ciento). (LC/MS: Rt 1.91, no se observó ion molecular). Preparación XVll: Ácido 2-cloro-6-dímetil-amino-metil-benzoico Paso 1. Síníesis del metil-ésíer del ácido 2-bromo-metil-6-cloro-benzoico El ácido 2-cloro-6-meíil-benzoico (5.8 gramos, 34.0 milimoles) se suspendió en dicloro-melano (100 mililitros). A la suspensión se le agregó dimetil-formamida (250 miligramos, 3.4 milimoles), y luego se le agregó por goteo cloruro de oxalilo (3.9 mililitros, 44.2 milimoles).
La solución resultaníe se agitó a temperalura ambiente durante 24 horas. Se agregó dimetil-formamida adicional (250 miligramos, 3.4 milimoles) y cloruro de oxalilo (3.9 mililitros, 44.2 milimoles) a la mezcla de reacción, y la solución resultante se agitó duranle 24 horas adicionales a lemperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (100 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente duranle 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acelaío de etilo y solución de hidróxido de sodio (2N). La porción orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio (2N), y luego con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente de 3:5 de EtOAc:Pelrol), para dar el melil-ésler del ácido 2-cloro-6-meíil-benzoico como un aceile amarillo (4.5 gramos, 72 por ciento). A una solución del metil-éster del ácido 2-cloro-6-metil-benzoico (4.5 gramos, 24.4 milimoles) en CCI (50 mililitros), se le agregaron N-bromo-succinimida (4.3 gramos, 24.4 milimoles) y peróxido de benzoílo (50 miligramos, 0.2 milimoles), y la suspensión resultanle se calentó a 70°C durante 24 horas. Se agregó peróxido de benzoílo adicional (50 miligramos, 0.2 milimoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a 70°C duranle 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a lemperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (Biotage SP4, 40M, velocidad de flujo de 40 mililitros/minuío, gradieníe de Petrol hasta 2:3 de ElOAc:Petrol), para dar el metil-éster del ácido 2-bromo-metil-6-cloro-benzoico como un aceite amarillo (6.2 gramos, 97 por cienlo). Paso 2. Síntesis del meíil-ésíer del ácido 2-cloro-6-dimefil-amino-metil-benzoico Una solución de melil-éster del ácido 2-bromo-mefil-6-cloro-benzoico (2 gramos, 7.6 milimoles) en una solución elanólica de dimetil-amina (5.6 M, 13.6 mililitros), se agifó a temperaíura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre aceíato de eíilo y una solución de ácido clorhídrico (1N). La fase acuosa se basificó con una solución de hidróxido de sodio (2N) hasta un pH de 12, y luego se dividió contra acetato de etilo. La porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró al vacío, para dar el melil-ésler del ácido 2-cloro-6-dimetil-amino-meíil-benzoico como un aceite incoloro (300 miligramos, 17 por ciento). (LC/MS: Rt 1.55, [M + H]+ 228.10). Paso 3. Síníesis del ácido 2-cloro-6-d i meíil-am i no-meí i I-benzoico A una solución del l ácido 2-cloro-6-dimelil-amino-metil-benzoico (300 miligramos, 1.32 milimoles) en meíanol (10 mililiíros), se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2N, 10 mililiíros), y la solución resulíanle se agitó a temperaíura ambiente durante 1 hora, y luego a 50°C durante 72 horas. El metanol se evaporó el vacío, el residuo se acidificó a un pH de 4 con ácido clorhídrico (2N), y luego se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó al vacío con melanol y íolueno. El residuo se trituró con metanol y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, se trituró con 1:4 de MeOH:EtOAc, y luego se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, para dar el ácido 2-cloro-6-dimetil-amino-metil-benzoico como un sólido blanco (200 miligramos, 71 por ciento). Preparación XVlll: Ácido 2-cloro-6-metoxi-mefil-benzoico A una solución del metil-ésíer del ácido 2-bromo-meíil-6-cloro-benzoico (2 gramos, 7.60 milimoles) en metanol (20 mililitros) bajo nilrógeno, se le agregó hidruro de sodio (912 miligramos, 22.80 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperalura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se secó (MgSO4), se fillró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó medianfe cromafografía por evaporación instaníánea (Bioíage SP4, 40S, velocidad de flujo de 40 mililitros/minuío, gradiente de 3.17 de EtOAc/Peírol hasta 1:1 de EtOAc:Petrol), para dar el meíil-éster del ácido 2-cloro-6-meíoxi-metil-benzoico como un aceiíe incoloro (400 miligramos, 25 por cienío). A una solución del meíil-ésfer del ácido 2-cloro-6-mefoxi-meíil-benzoico (400 miligramos, 1.86 milimoles) en mefanol (10 mililitros), se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2N, 10 mililitros), y la solución resultaníe se agitó a 50°C durante 24 horas. Se agregó solución de hidróxido de sodio adicional (2N, 10 mililiíros), y la mezcla de reacción se cálenlo a 50°C durante 24 horas adicionales. El metanol se removió mediante evaporación al vacío. El residuo se dividió entre acétalo de etilo y agua. La porción acuosa se acidificó hasta un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado, y luego se dividió contra acetato de etilo. La porción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el ácido 2-cloro-6-metoxi-meíil-benzoico como un sólido blanco (340 miligramos, 91 por cienío). (LC/MS: Rt 2.23, [M + H]+ 223.11).
Preparación XIX Síntesis de (trans-4-metoxi-mefoxi-ciclohex¡l)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Paso 1. Síntesis de frans-4-metoxi-meíoxi-ciclohexil-amina El hidruro de sodio (1.6 gramos, 40 milimoles) y trans-4-dibencil-amino-ciclohexanol (Preparación I, paso 1) (4.0 gramos, 13.6 milimoles) en dioxano (50 mililiíros), se caleníaron a 95°C duranle 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó cloro-metil-etil-éter (3 mililitros, 40 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duranfe 5 horas, luego se diluyó con dicloromelano, se lavó (NaOH 1M, salmuera), se secó (MgSO4), y se redujo al vacío, para dar la dibencil-(trans-4-metoxi-meloxi)-ciclohexil-amina cruda como un gel amarillo (4.84 gramos). (LC/MS: Rt 2.01, [M + H]+ 340.28). La dibencil-(írans-4-metoxi-meloxi-ciclohexil)-amina cruda se recuperó en etanol (100 mililitros). Se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (al 20 por cíenlo, 2.5 gramos) bajo un flujo de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó duranle 5 horas bajo 3.36 kg/cm2 de hidrógeno en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de CeliteMR, lavando con acetato de etilo adicional, y el filtrado se redujo al vacío, para dar la trans-4-metoxi-metoxi-ciclohexil-amina como un sólido blanco pegajoso (2.95 gramos). ( H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d 4.6 (s, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.7 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.2-1.4 (m, 4H). Paso 2. Síníesis de (frans-4-metoxi-meíoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-niíro-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de ácido 4-nitro-3-pirazol-carboxílico (2.32 gramos, 14.8 milimoles), lrans-4-amino-ciclohexanol (2.95 gramos, 18.5 milimoles), EDAC (3.55 gramos, 18.5 milimoles), EDAC (3.55 gramos, 18.5 milimoles), y HOBí (2.50 gramos, 18.5 milimoles), en dimetil-formamida (75 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo al vacío, se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (MgSO4), y se redujo al vacío, para dar un aceile amarillo (3.25 gramos), el cual se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc en éler de petróleo, y luego del 1 al 25 por ciento de MeOH en EtOAc, para dar la (trans-4-meloxi-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido amarillo pálido (1.25 gramos). (LC/MS: R, 2.11 [M + H]+ 297.25). Paso 3. (trans-4-metoxi-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de la (4-meíoxi-meíoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1 .25 gramos, 4.2 milimoles) en dimetil-formamida (100 mililitros) se traló con paladio al 10 por cíenlo sobre carbón (0.125 gramos), y luego se agitó bajo hidrógeno a temperafura y presión ambientales durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acelaío de etilo, se filtró a través de CeliteMR, lavando con acetato de etilo adicional, y el filtrado se redujo al vacío, para dar la trans-4-meíoxi-meíoxi-ciclohexil-amina de (4-meloxi-meíoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico como u n aceile color café (1 .45 gramos). (LC/MS: Rt 1 .41 [M + H]+ 269.37). Procedimientos Generales Procedimiento General A Preparación de amida a partir del ácido pirazol-carboxílico Amina Una mezcla del ácido benzoil-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico apropiado (0.50 milimoles), EDAC (104 miligramos, 0.54 milimoles) , HOBt (73.0 miligramos, 0.54 milimoles), y la amina correspondienle (0.45 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agitó a lemperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo al vacío, el residuo se recuperó en EtOAc, y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saíurado, agua, y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar el producto deseado. Procedimiento General B Preparación de amida a partir de amino-pirazol A una solución agitada de la amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxílico apropiada (0.23 milimoles), EDAC (52 miligramos; 0.27 milimoles), y HOBt (37 miligramos; 0.27 milimoles) en 5 mililiíros de N,N-dimeíil-formamida, se le agregó el ácido carboxílico correspondiente (0.25 milimoles), y luego la mezcla se dejó a temperaíura ambienle duranle la noche. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación, para dar el producto. Procedimiento General C Síntesis de amidas del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (134 miligramos, 0.50 milimoles), una amina (0.45 milimoles), EDAC (104 miligramos, 0.54 milimoles), y HOBt (73.0 miligramos, 0.54 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo al vacío, el residuo se recuperó en EtOAc, y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar la amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzo¡l-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico. Procedimiento General D Preparación de la 4-hidroxi-ciclohexil-amida del ácido 4-amino-p i razo l-3-i l-ca rbox ílico protegida Paso D(i): Una mezcla del ácido 4-nitro-3-pirazol-carboxílico (4.98 gramos, 31.7 milimoles), trans-4-amino-ciclohexanol (3.65 gramos, 31.7 mílimoles), EDAC (6.68 gramos, 34.8 milimoles), y HOBí (4.7 gramos, 34.8 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (120 mililitros), se agitó a íemperafura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo al vacío, el residuo se recuperó en CH2CI2, y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5 por ciento, bicarbonaío de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. Se enconíró que el producío estaba principalmente en el lavado de ácido cíírico, el cual se basificó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y se evaporó, para dar un sólido blanco, el cual se trituró con CHCI3, para dar 1.95 gramos de la 4-hidroxi-ciclohexil-amida del ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico. (LC/MS: Rt 1.62, [M + H]+ 255). Paso D(ii): Iníroducción del grupo protecíor de íetrahidropiran-2-ilo Una solución de la 4-hidroxi-ciclohexil-amida del ácido 4-niíro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1.95 gramos; 7.67 milimoles) en una mezcla de leírahidrofurano (50 mililitros) y cloroformo (100 mililitros), se trató con 3,4-dihidro-2H-pirano (1.54 mililitros, 15.34 milimoles) y monohidraío de ácido p-loluen-sulfónico (100 miligramos). La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente duraníe la noche, y luego se agregó un exceso de pirano (0.9 mililitros) en total, para llevar a la reacción hasta su terminación. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano, y se lavó sucesivamente con bicarbonaío de sodio acuoso saíurado, agua, y salmuera. La solución resultanle se redujo al vacío, y se someíió a cromatografía en columna Biotage, eluyendo con hexano (dos longiludes de columna), seguido por aceíato de eíilo al 30 por ciento:hexano (10 longiíudes de columna), acétalo de etilo al 70 por ciento:hexano (10 longitudes de columna), para dar 1.25 gramos de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del ácido 4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico. (LC/MS: Rt 2.97, [M + H]+ 423).
Paso D (iii): Una solución de la [4-(leírahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del ácido 4-nitro-1-(teírahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.3 gramos; 0.71 milimoles) en metanol (25 mililitros), se traíó con paladio al 10 por cienío sobre carbón (30 miligramos), y luego se hidrogenó a íemperaíura y presión ambieníales duranle la noche. El caíalizador se removió mediante filtración, y se lavó tres veces con metanol. El filtrado se evaporó, para dar 0.264 gramos del producto requerido. (LC/MS: Rt 2.39, [M + H]+ 393). Procedimiento General E Síníesis de una amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (Preparación IX) (6.5 gramos, 21.6 milimoles), una amina (23.8 milimoles), EDC (5.0 gramos, 25.9 milimoles), y HOBl (3.5 gramos, 25.9 milimoles) en N,N-dimeíil-formamida (75 mililitros), se agitó a temperalura ambieníe duranle 20 horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se redujo al vacío. El residuo se recuperó en MeOH al 5 por ciento-DCM (aproximadamente 30 mililitros). El material insoluble se recolectó mediante filtración, y se lavó con diclorometano, y se secó al vacío para dar la amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico. Cuando se deseó, el filírado se redujo al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una elución en gradiente de 1:2 de ElOAc/hexano hasta EtOAc, para dar amida adicional. Procedimienío General F Preparación de una urea a partir de una amida del ácido 4-amino-pirazol-3-carboxílico A una solución de una amida del ácido 4-amino-pirazol-3-carboxílico, o un derivado protegido de la misma (0.2 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se le agregó un isocíanato de fenilo apropiadamente sustituido (0.24 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La solución resulíante se redujo al vacío, para dar un aceile, o se secó con sulfato de magnesio, para dar la urea deseada. Procedimiento General G A una mezcla de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H -p i razo l-3-ca rbox ílico (Preparación X) (1 milimol) en aceíonitrilo (10 mililitros) , se le agregó di-isopropil-etil-amina (2.2 milimoles), seguida por el cloruro de sulfonilo ó de ácido apropiado (1 milimol). La mezcla se agitó a temperalura ambiente durante 16 horas, y luego se redujo al vacío. El residuo se dividió entre acétalo de etilo y agua, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar la sulfonamida o el derivado de amida deseados. Procedimiento General H Una mezcla de cloruro de alquilo (10 milimoles) y sulfito de sodio (15 milimoles) en 1 ,4-dioxano/agua (1:1, 16 mililitros) se calentó a reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se redujo al vacío mediante destilación azeoírópica con tolueno (tres veces). Al residuo se le agregaron cloruro de íionilo (10 mililiíros) y dos gotas de N, N-dimetilformamida; la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambieníe, y luego se redujo al vacío mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se redujo al vacío, para dar el derivado de cloruro de sulfonilo deseado. A una mezcla de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4- (2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (Preparación X) (2 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (4.2 milimoles), seguida por el cloruro de sulfonilo apropiado (aproximadamenfe 2 milimoles). La mezcla se agiíó a lemperaíura ambienle durante 16 horas, y luego se redujo al vacío. El residuo se dividió entre acelato de etilo y agua, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se redujo al vacío, para dar el derivado de sulfonamida deseado. Procedimiento General I A una solución de tiol (5 milimoles) en acetonitrilo (50 mililitros) a 0°C, se le agregó nitrato de potasio (12.5 milimoles), seguido por la adición por goteo de cloruro de sulfurilo (12.5 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y la mezcla se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar el cloruro de sulfonilo deseado. A una mezcla de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pi razol-3-ca rboxí I ico (Preparación X) (2 milimoles) en acetoniírilo (10 mililitros), se le agregó di-isopropil- etil-amina (4.2 milimoles) , seguida por el cloruro de sulfonilo apropiado (aproximadamente 2 milimoles) . La mezcla se agitó a temperaíura ambienle du rante 16 horas, y luego se redujo al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron , y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se redujo al vacío, para dar el derivado de sulfonamida deseado. Procedimiento General J Preparación de una amida de ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Paso J(i). Preparación de una amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-ca rboxí Meo Se agregó ácido 4-nitropirazol-3-carboxílico (10 gramos; 63.66 milimoles, 1 equivalenle) a una solución agiíada de una amina RNH2 (70 milimoles, 1 .1 equivalenles), EDC (14.6 gramos; 76.4 milimoles, 1 .2 equivaleníes) , y HOBí (10.3 gramos; 76.4 milimoles, 1 .2 equivalenfes) en N , N-dimelil-formamida (250 mililitros), y luego se agitó a temperalura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se trituró con acétalo de etilo/solución saturada de salmuera. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con ácido clorh ídrico 2M , luego se secó al vacío para dar 15.5 gramos del compuesto de amida.
Paso J(ii). (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico La amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico del Paso J(i) (15 gramos) se disolvió en 200 mililitros de etanol, se trató con 1.5 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego se hidrogenó a íemperaíura y presión ambienlales durante la noche. El catalizador se removió medianíe filtración a través de Celite, y el filtrado se evaporó. El producto crudo se disolvió en acetona/agua (100 mililitros: 100 mililitros), y, después de una evaporación lenta de la acetona, el producto se recolecló mediante filtración como un sólido. EJEMPLO 1 Síntesis de (1 -metil-piper¡din-4-il)-amida del ácido 4-(2,3.6-tricloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del ácido 2,3,6-tricloro-benzoico (282 miligramos, 1.25 milimoles) en cloruro de tionilo (4 mililitros) se caleníó a reflujo duranle 3 horas, y luego se redujo al vacío mediante destilación azeotrópica con tolueno (tres veces). El residuo se recuperó en dioxano (8 mililitros), y se agregó (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (283 miligramos, 1 milimol), seguida por írietil-amina (280 microliíros, 2 milimoles). La mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 14 horas, se redujo al vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante LC/MS de preparación, para dar el compuesto del tííulo como un sólido blanco (60 miligramos). (LC/MS: temperatura ambiente, 2.06 minutos; m/z 430). EJEMPLO 2 Síntesis de r -(2-ciano-etil)-piperidin-4-iH-amida del ácido 4-(2,6-d if I uo ro-benzoi I -ami no) -1 H-pirazol -3-ca rboxí I ico 2A. Terbutil-éster el ácido r -(2-ciano-etil)-piperidin-4-¡p-carbámico La 4-Boc-amino-piperidina (1.0 gramos, 5 milimoles), 3-bromo-propíonitrilo (0.80 gramos, 6 milimoles), y carbonato de potasio (1.04 gramos, 7.5 milimoles) en tetrahldrofurano (15 mililitros), se caleníaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo íres veces con acetaío de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO4), y se redujeron al vacío, hasta obtener un sólido color crema. La resonancia magnética nuclear reveló una conversión parcial hasía el producto deseado. El sólido obtenido se volvió a disolver en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agregó 3-bromo-propionitrilo adicional (0.80 gramos, 6 milimoles), seguido por terbutóxido de potasio (0.84 gramos, 7.5 milimoles). La mezcla de reacción se caleníó a reflujo durante 16 horas adicionales, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con acetaío de eíilo. Los orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO4), y se redujeron al vacío, para dar el lerbufil-ésler del ácido [1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-carbámico como un sólido amarillo (0.704 gramos, 56 por cíenío). 2B. f1-(2-ciano-efil)-piperidin-4-iH-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-ca rboxí lico El terbulil-ésíer del ácido [1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-carbámico (0.230 gramos, 0.9 milimoles) se agiíó durante 20 minutos en una mezcla de 1:5 de TFA.DCM (3 mililitros). La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se redujo al vacío, y el residuo se volvió a evaporar dos veces con metanol, para dar un aceile amarillo. A éste, se le agregaron ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (Preparación XI) (200 miligramos, 0.75 milimoles), EDC (173 miligramos, 0.9 milimoles), HOBt (122 miligramos, 0.9 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperalura ambiente, se redujo al vacío, y se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (MgSO4), y se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SP4-biotage), eluyendo con acefato de eíilo al 100 por ciento - metanol al 5 por ciento en acetato de etilo, para dar la [1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido grisáceo (55 miligramos, 18 por ciento). (LC/MS: Rt 1.79, [M + H]+ 403.23). EJEMPLO 3 r6-(piperidin-4-¡loxi)-piridin-3-il1-amida del ácido 4-(2,6- icloro-benzoi I -a m i no)-1 H-pirazol -3-ca rboxí lico Una solución del terbuíil-ésler del ácido 4-(5-{4-(dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (ver el Ejemplo 45 para este material de partida) (260 miligramos, 0.45 milimoles) en HCl en dioxano (4M, 10 mililiíros), se agiló a temperaíura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeolrópicamente con una mezcla de tolueno.metanol (1:1). El residuo se írituró con éíer, y se filtró, para dar la [6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de clorhidrato blanco (213 miligramos, 93 por cíenlo). (LC/MS: Rt 2.10, [M + H]+ 475.22). EJEMPLO 4 Preparación de (1 -metan-sulfonil-piperid¡n-4-¡l)-am¡da del ácido 4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico 4A. (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de 4-(N-BOC-amino)-piperidina (2.5 gramos, 12.5 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), se le agregó trietil-amína (2.1 mililitros, 15.0 milimoles), y después se le agregó por goteo cloruro de metan-sulfonilo (1.06 mililitros, 13.8 milimoles). La solución formada se agitó a temperalura ambiente duranfe 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con agua, HCl 2N, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar la 4-(N-BOC-amino)-1-metan-sulfonil-piperidina como un sólido blanco (3.1 gramos, 89 por ciento).
Una solución de 4-(N-BOC-amino)-1-metan-sulfonil-piperidina (3.1 gramos, 11.15 milimoles) en HCl en dioxano (4M, 40 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeolrópicamente con una mezcla de lolueno.meíanol (1:1), para dar la 1-metan-sulfonil-piperidin-4-ilamina como una sal de clorhidrato blanca (2.4 gramos, 100 por ciento). Una solución de clorhidrafo de 1-metan-sulfonil-piperidin-4-ilamina (2.4 gramos, 11.1 milimoles), ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1.8 gramos, 11.1 milimoles), EDC (2.6 gramos, 13.5 milimoles), HOBt (1.8 gramos, 13.3 milimoles), y trieíil-amina (3.4 mililitros, 24.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros), se agitó a lemperaíura ambienle duranle 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar la (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido color naranja pálido (1.7 gramos, 48 por ciento). A una solución de (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1.7 gramos, 5.36 milimoles) en etanol (20 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (150 miligramos), y luego se hidrogenó a temperatura y presión ambientales durante 2 horas. Se agregó paladio sobre carbón adicional (150 miligramos), y la suspensión resulíante se hidrogenó a íemperalura y presión ambienlales duraníe 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se filíró a íravés de Celile. El filtrado se evaporó al vacío, para dar la (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico como un aceite amarillo/café (1.5 gramos, 98 por ciento) (LC/MS: Rt 0.33, [M + H]+ 288.21). 4B. (1-metan-sulfonil-p¡perid¡n-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil-amino)-1 H-pi razol-3-ca rboxí I ico Una solución de la (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (150 miligramos, 5.23 milimoles), ácido 2-cloro-6-fluoro-benzoico (91 miligramos, 0.523 milimoles), HOBt (85 miligramos, 0.627 milimoles), y EDC (120 miligramos, 0.627 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó a íemperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una solución saíurada de carbonaío ácido de sodio. La porción orgánica se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instanlánea (Biotage, SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minuto, gradiente de EtOAc/Petrol (1:1) hasla EtOAc), para dar la (1-meían-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (25 miligramos, 11 por ciento). (LC/MS: Rt 2.57; [M + H]+ 444.22). EJEMPLO 5 Preparación de (1 -metan-sulfon¡l-p¡peridin-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-6-metoxi-benzoil-amino)-1 H-pi razo I -3 -carboxí I ico 5A. Terbutil-éster del ácido 4-fr4-(2-cloro-6-metoxi-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboniH-amino)-piperidin-1-carboxílico A una suspensión de 2-metox¡-6-cloro-benzonitplo (1.0 gramos, 5.97 milimoles) en una solución de hidróxido de potasio (3 gramos de KOH en 20 mililitros de agua), se le agregaron 4 mililitros de una solución de peróxido de hidrógeno (30 por ciento en peso/peso). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 horas, y luego a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, para dar una suspensión blanca. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en acetoniírilo (2 mililitros), y a la solución formada, se le agregó con precaución ácido sulfúrico (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó debajo de 30°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le agregó en porciones nitrito de sodio (2.58 gramos, 37 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duranle 16 horas, y luego se vertió sobre hielo. La mezcla de hielo se lavó entonces con EtOAc (3 veces). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron, y se evaporaron al vacío, para dar el ácido 2-cloro-6-metoxi-benzoico (786 miligramos, 71 por ciento). Una solución agitada del terbutil-éster del ácido 4-[4-amino-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.324 milimoles), ácido 2-cloro-6-metoxi-benzoico (60 miligramos, 0.324 milimoles), EDC (75 miligramos, 0.389 milimoles), y HOBt (53 miligramos, 0.389 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agiíó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros) , y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua (3 veces), salmuera, se sec (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instanlánea (Biotage SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minuío, gradiente de EtOAc/Pefrol, 1:1, hasta EtOAc), para dar el lerbutil-ésler del ácido 4-{[4-(2-cloro-6-meíoxi-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico como un sólido amarillo pálido (100 miligramos, 65 por cíenlo). (LC/MS: Rt 3.18, [M + H]+ 478.29). 5B. (1-mefan-sulfonil-piperidín-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-6-mefoxi-benzoil-amino)-1 H -p i razo l-3-ca rbox ílico El terbutil-éster del ácido 4-{[4-(2-cloro-6-metoxi-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.21 milimoles) se disolvió en HCl en dioxano (4M, 10 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicameníe con una mezcla de tolueno:metanol (1:1). El residuo se disolvió en diclorometano (10 mililiíros) y N-N-dimeíil-formamida (1 mililitro) . A la solución resultante se le agregaron di-isopropil-etil-amina (84 microliíros, 0.6 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (17 microlitros, 0.21 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente durante 30 minutos, y luego se purificó primeramente mediante cromatografía por evaporación instantánea (Biotage SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minulo, gradiente de EtOAc/Petrol (1:1 hasta EtOAc), y después mediante trituración con éter, para dar la (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-6-meloxi-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (34 miligramos, 36 por cienlo). (LC/MS: Rt 2.56, [M + H]+ 456.23). EJEMPLO 6 Preparación de la ri-(2-dimetil-amino-etansulfonil)-piperidi?n-4-iH- amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico 6A. (1-efen-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-p i razol-3-ca rboxí lico A una solución de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pi razol-3-ca rboxí Meo (Preparación X) (2 gramos, 4.78 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililiíros), se le agregó írietil-amina (2.7 mililitros, 19.12 milimoles), y luego cloruro de 2-cloro-1-etan-sulfonilo (0.5 mililitros, 4.78 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minulos. Se agregó cloruro de 2-cloro-1-eíansulfonilo adicional (175 microlilros, 1.67 milimoles), y la mezcla de reacción se agiló a temperatura ambiente duraníe 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con EfOAc, y se lavó con agua (3 veces), y luego con salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO ), se filíró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (Biotage SP4, 40S, velocidad de lujo de 40 mililitros/minuío, gradiente de 1:1 de EtOAc/Pelrol hasta EtOAc), para dar la (1-etensulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (500 miligramos, 22 por ciento). (LC/MS: Rt 2.94, [M + H]+ 472.15). 6B. ri-(2-dimetil-amino-etansulfonil)-piperid¡n-4-in-am¡da del ácido 4- (2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de (1-etensulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1H-pirazol-3-carboxílíco (100 miligramos, 0.212 milimoles) en dimetil-amina etanólica (10 mililitros, 35 por ciento en peso/volumen), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (Biotage SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minulo, gradiente de 1:20 de MeOH/DCM hasta 1:10 de MeOH/DC), para dar la [1-(2-metil-amino-etansulfonil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (30 miligramos, 27 por ciento). (LC/MS: Rt 2.16, [M + H] + 517.22).
EJEMPLO 7 Preparación de ri-(2-hidroxi-etansulfonil)-piperidin-4-¡n-amida del ácido 4-(2.6-d icio ro-benzoil -a mino)-1 H-pirazol -3 -ca rbox ílico A una solución de (1-elen-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2, 6-d icio ro-benzoil -a mino)-1 H -p i razo l-3-ca rboxí Meo (Ejemplo 6A) (100 miligramos, 0.212 milimoles) en telrahidrofurano (10 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó borano-sulfuro de dimelilo en tetrahidrofurano (2M, 106 microlitros, 0.212 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron a la mezcla de reacción una solución de peróxido de hidrógeno (5 mililitros, 30 por ciento en peso/volumen), y una solución de hidróxido de sodio (5 mililitros, 2N). La mezcla de reacción se agiló a íemperalura ambienle durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EíOAc y agua. La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instanlánea (Biotage SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minuto, gradiente de 1:1 de EtOAc/Pelrol hasta EtOAc), para dar la [1-(2-hidroxi-eíansulfonil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (10 miligramos, 10 por ciento). (LC/MS: Rt 2.66, [M + H]+ 490.16). EJEMPLO 8 Síntesis de ri-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzo¡l-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico A una suspensión de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pi razol-3-ca rboxí I ico (Preparación X) (0.3 gramos, 0.71 milimoles), trieíil-amina (0.213 mililitros, 1.42 milimoles) en teírahidrofurano (5 mililitros), se le agregó anhídrido trifluoroacético (0.1 mililitros, 0.71 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a íemperatura ambiente duraníe 15 horas. El producío crudo se dividió eníre EíOAc y agua, la fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se triíuró con dietil-éter, para proporcionar el compuesto del Ululo como un sólido amarillo pálido (0.1 gramos, 30 por ciento) (LC/MS: R, 2.906, [M + H]+ 478).
EJEMPLO 9 Síntesis de H -(morfolin-4-sulfonil)-p¡perid¡n-4-¡n-amida del ácido 4-( 2, 6-d i do ro-benzoil -a míno)-1 H-pirazol -3-ca rboxí I ico Al cloruro de morfolinio (0.5 gramos, 4 milimoles), se le agregó trietil-amina (6 mililitros, 40 milimoles), y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperafura ambiente. Se agregó cloroformo (10 mililitros), la mezcla se enfrió a -5°C, y se agregó por goteo ácido cloro-sulfónico (0.266 mililitros, 4 milimoles), para mantener la temperatura debajo de 0°C. El cloroformo se evaporó, y la mezcla se trató con 0.03 moles de NaOH en 16 mililitros de agua. La solución se evaporó a sequedad para proporcionar el sulfamato de morfolina-4-sodio. El material crudo se disolvió en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros), y se agregó POCI3 (0.7 mililitros, 8 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. Luego se agregaron éter de petróleo y EíOAc a la mezcla, y los sólidos se removieron medianle filtración. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el cloruro de morfolin-sulfamoílo. El material crudo resultante se disolvió en diclorometano (30 mililitros), se agregó trietilamina (1 mililitro, 10 milimoles), seguida por la adición de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6.-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (Preparación X) (1 gramo, 4 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agiíó a temperaíura ambienle durante 16 horas, y luego se agregó dioxano (5 mililitros) y se calentó a 50°C durante 3 horas. El produelo crudo se dividió eníre ElOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filíró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instaníánea sobre sílice, eluyendo con EtOAc:hexano, 1:2, hasta el 100 por ciento de EíOAc, para proporcionar el compueslo del íítulo como un sólido blanco (130 miligramos, 10 por ciento sobre 3 pasos) (LC/MS: R, 2.80, [M + H]+ 531). EJEMPLOS 10 A 134 Medianle el empleo de los métodos estipulados anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 18 a 138. En la siguiente tabla, se dan para cada ejemplo la rufa siníética general en cada caso, junio con cualesquiera modificaciones (en su caso) a los reactivos y a las condiciones. 20 25 como la amina. 44 Procedimienlo [M + H]+ General E, excepío 390.11 que el producto se Rt 2.08 purificó mediante cromatografía por evaporación instaníánea. Se utilizó 3-amino-6- picolina como la amina. 45 Procedimiento [M + H] + General E, excepío 575.31 que el producfo se R, 3.51 purificó mediante cromatografía por evaporación instaníánea. Se utilizó el terbutil- 20 éster del ácido 4-(5- amino-piridin-2-iloxi)- piperidin-1- carboxílico como la amina. 15 20 25 15 20 25 93 De acuerdo con el [M + H] + Ejemplo 4, pero 41 1 utilizando ácido 3, 5- Rt 2.35 d imetil-isoxazol-4- carboxílico en luga r del ácido 2-cloro-6- fluoro-benzoíco . 94 De acuerdo con el [M + H] + Ejemplo 4, pero 440 utilizando ácido 3- R, 2.68 fluoro-2-meloxi- benzoico en luga r del ácido 2-cloro-6- fluoro-benzoico . 95 De acuerdo con el [M + H] + Ejemplo 4, pero 424 utilizando ácido 2- R, 2.70 fluoro-3-metil- benzoico en luga r del ácido 2-cloro-6- fluoro-benzoico . 96 De acuerdo con el [M + H] + Ejemplo 4, pero 462 utilizando cloru ro de Rt 2.66 2-cloro-3 , 6-dif I uoro- mediante cromatografía por evaporación instaníánea, y se utiliza 4-amino- letrahidro-tiopirano (WO03/082871) en lugar de la 4-amino- 1-BOC-piperidina 103 De acuerdo con el [M + H]+ Ejemplo 4, excepío 484.31 que se uíiliza ácido R, 2.44 2-fluoro-6-(2-metoxi eloxi)-benzoico en lugar del ácido 2- cloro-6-fluoro- benzoico. Ver la Preparación Xlll. 104 De acuerdo con el [M + H] + Ejemplo 4, excepto 458.24 que se utiliza ácido Rt 2.53 2,3-difluoro-6- metoxi-benzoico en lugar del ácido 2- EJEMPLO 112 Síntesis de (1 , 1-di oxo-hexa hid ro-1 -lam bda*6*-tíopi ran -4-ip-am ida del ácido 4-(dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de la (teírahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H -p i razo l-3-ca rbox ílico (Ejemplo 102) (100 miligramos, 0.25 milimoles) en dicloromeíano (10 mililiíros), se le agregó mCPBA (112 miligramos, 0.50 milimoles), y la solución resullanle se agiló a lemperaíura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetaío de etilo, y se lavó en secuencia con una solución safurada de sulfito de sodio (dos veces), solución saturada de carbonato ácido de sodio (dos veces), y luego solución de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (Biotage SP4, 25S, velocidad de flujo de 25 mililitros/minuto, gradiente de 1:1 de EtOAc/Peírol hasta EtOAc), para dar la (1 ,1-dioxo-hexahidro-1-lambda*6*-tiopiran-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (47 miligramos, 44 por ciento). (LC/MS: Rt 2.44, [M + H]+ 431.14). EJEMPLO 113 Preparación de (4-isopropoxi-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-(2, 6-d icio ro-benzoil -amino)-1H-pi razo I -3 -carboxílico 113A. Preparación de 4-isopropoxi-ciclohexil-amina Una mezcla de 1-isopropoxi-4-nitrobenceno (500 miligramos, 2.76 milimoles), y Rh al 5 por cienío/alúmina (400 miligramos) en EíOH (10 mililitros) y AcOH glacial (200 microlitros), se agitó bajo 3.5 kg/cm2 de hidrógeno a 60°C duranle 4 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite, y se redujo al vacío para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. 113B. Preparación de (4-isopropoxi-ciclohexil)-amida del ácido trans- 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (600 miligramos), 4-isopropoxi-ciclohexil-amina (400 miligramos), EDC (573 miligramos), y HOBt (405 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se redujo al vacío, y luego se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saíurado. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se redujo al vacío, para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. Una porción del residuo se sometió a LC/MS de preparación para la purificación, y se aisló el isómeros-trans deseado (1.4 miligramos). (LC/MS: Rt 3.09, [M + H]+ 439.24).
EJEMPLO 114 Síntesis de piperidin-4-il-amida del ácido 4-r(2,6-dicloro-be?p?zoil)-meti I -ami nol -1 H-pirazol-3-ca rboxí lico 114A. Preparación de metil-éster del ácido 4-[(2,6-dicloro-benzoíl)-amino1-(teírahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico El mefil-ésíer del ácido 4-amino-1-(letrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico (1 gramo, 4.4 milimoles) se disolvió en eíanol (30 mililitros) , se agregó ortoformato de trietilo (5.3 milimoles, 0.785 gramos), y la mezcla se puso a reflujo durante 15 horas, antes de agregar lentameníe borohidruro de sodio (0.537 gramos, 14.2 milimoles) a femperafura ambienfe. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante otra hora, y se enfrió a temperalura ambiente aníes de evaporar el solvente al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de SiO2, eluyendo con hexano:EtOAc (1:3), para dar el metil-éster del ácido 4-metil-amino-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco (0.238 gramos, rendimienfo del 23 por ciento). Este compueslo se llevó hasta la siguiente reacción como maíerial de partida (0.238 gramos, 0.99 milimoles), se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), se agregó trielil-amina (179 mícrolítros, 1.18 milimoles), seguida por la adición de cloruro de 2,6-dicloro-benzoílo (228 microlitros, 1.08 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se redujo el solvente al vacío, y el producto crudo se dividió entre EtOAc y agua. Los orgánicos se lavaron con NaHCO3 saturado, y se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como una mezcla oleosa. El producto crudo se llevó a la siguiente reacción. 114B. Terbutil-éster del ácido 4-([2,6-dicloro-benzoil)-metil-amino1-1- (teírahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carbonip-amino)-piperidin-1-carboxílico El metil-éster del ácido 2,4-[(2,6-dícloro-benzoil)-metil-amino]-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.513 ramos, 1.2 milimoles) se disolvió en metanol (5 mililitros), se agregó una solución de NaOH 2N (5milililros), y la reacción se agitó durante 15 horas. El solvente se redujo al vacío, y luego el producto crudo se dividió entre EtOAc y agua. Las capas acuosas se neutralizaron con HCl 2N, y se extrajeron en EíOAc. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron al vacío para proporcionar el ácido 2,4-[(2,6-dicloro-benzoil)-metil-amino]-1-(tefrahidro-piran-2-íl)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. El ácido de pirazol (0.194 miligramos, 0.49 milimoles) fue el material de partida para la siguiente reacción, la cual se llevó a cabo de una manera análoga a la del Ejemplo 113, pero utilizando N-Boc-4-amino-piperidina (108 miligramos; 0.53 mílimoles) como la amina de partida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instaníánea con SiO2, eluyendo con hexano:EíOAc (2:1), para proporcionar el lerbulil-éster del ácido 4-{[(2,6-dicloro-benzoil)-metil-amino]-1-(íefrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco. A esíe compueslo (30 miligramos, 0.05 milimoles) se le agregó HCl en éter (3 mililitros), la mezcla de reacción se agitó duraníe 5 horas, y luego se redujo el solvente al vacío para proporcionar el compuesto del tííulo como una sal de clorhidraío, sólido blanco (30 miligramos, 20 por cíenlo) (LC/MS: Rt 1.52, [M + H]+ 396). EJEMPLOS 115-131 Empleando los méíodos eslipulados anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 115 a 131. En la siguienle tabla, se da para cada ejemplo la ruta sintélica general en cada caso, junto con cualesquiera modificaciones (en su caso) a los reactivos y a las condiciones. metoxi-benzoico (Preparación XIV). 128 Preparación XIX, [M + H] + luego el 437.16 Procedimiento R, 2.76 General B utilizando ácido 2-cloro-6- metoxi-benzoico (Sintetizado como en el Ejemplo 5). 129 Preparación XIX, [M + H] + luego el 443.10 Procedimiento Rt 2.96 General B utilizando cloruro de 3-cloro- 2,6-difluoro- benzoílo, y utilizando NEt3 en lugar de HOBt y EDAC. 130 Preparación XIX, [M + H]+ luego el 443.09 Procedimiento Rt 2.94 General B utilizando cloruro de 2-cloro- EJEMPLO 132 Síntesis de (1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-¡l)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de la sal de ácido metansulfónico de la piperidin-4-il-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (hecha de una manera análoga a la Preparación X (200 miligramos; 0.42 milimoles) y 2-cloro-pirimidina (55 miligramos; 0.46 milimoles) en 5 mililitros de dioxano, se trató con carbonato de cesio (300 miligramos; 9.2 milimoles), y una cantidad catalítica de yoduro de potasio; luego se calentó a 95°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperalura ambiente, se trató con agua (200 mililitros), y se removió el dioxano mediante evaporación al vacío. El sólido se recolectó medianíe filtración , se lavó con agua, y se secó.
La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instaníánea (eluyente: 1:1 y luego 2:1 y luego 1:0 de EtOAc/P.E.) dio 85 miligramos de la (1-pirimidin-2-il-piperidin-4-íl)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. (LC/MS: Rt 2.78, [M + H]+ 460/462).
EJEMPLOS 133-137 Empleando los métodos estipulados anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 133 a 137. En la siguiente tabla, se da para cada ejemplo la ruta sintéíica general ulilizada en cada caso, junio con cualesquiera modificaciones (en su caso) a los reacíivos y a las condiciones.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA EJEMPLO 138 Medición de CDK2 Activada/Ensayo de Actividad Inhibidora de Cinasa de Ciclina A (ICfin) Se probaron los compuestos de la invención para determinar la actividad inhibidora de cinasa, empleando el siguiente protocolo. La CDK2 acíivada/ciclina A (Brown y colaboradores, Nat. Cell Biol., 1, páginas 438-443, 1999; Lowe, E.D. y colaboradores, Biochemistry, 41, páginas 15625-15634, 2002) se diluye hasla 125pM en regulador de ensayo con una concenlración de 2.5X (MOPS 50 mM, pH de 7.2, ß-glicerofosfalo 62.5 mM, EDTA 12.5 mM, MgCI237.5 mM, ATP 112.5 mM, DTT 2.5 mM, oríovanadalo de sodio 2.5 mM, 0.25 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y 10 microlitros mezclados con 10 microlitros de mezcla de sustrato de histona (60 microlitros de histona bovina H1 (Upstate Biotechnology, miligramos/mililitro), 940 microlitros de H2O, 35 µCi ?33P-ATP), y se agregan a placas de 96 pozos junto con 5 microlitros de difereníes diluciones del compuesfo de prueba en sulfóxido de dimetilo (hasta el 2.5 por cienío). La reacción se deja proceder duranle 2 a 4 horas antes de detenerse con un exceso de ácido ortofosfórico (5 microlitros al 2 por ciento). El ?33P-ATP que queda sin incorporarse en la histona H 1 , se separa de la hisíona H1 fosforilada sobre una placa de filtro Millipore MAPH. Los pozos de la placa MAPH se humedecen con ácido ortofosfórico al 0.5 por ciento, y luego se filtran los resultados de la reacción con una unidad de filtración al vacío Millipore a través de los pozos. En seguida de la filtración, el residuo se lava dos veces con 200 microlitros de ácido ortofosfórico al 0.5 por ciento. Una vez que se secan los filtros, se agregan 20 microlitros de cintilador Microscint 20, y entonces se cuentan en un Packard TopCount durante 30 segundos. Se calcula el porcentaje de inhibición de la aclividad de CDK2, y se gráfica con el objeto de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50 por ciento de la actividad de CDK2 (IC50). EJEMPLO 139 Medición de CDK1 Activada/Ensayo de Actividad Inhibidora de Cinasa de Ciclina B (ICSn) El ensayo de CDK1/ciclina B es idéntico al de CDK2/ciclina A anterior, exceplo que se utiliza CDK1/ciclina B (Upstate Discovery), y la enzima se diluye hasta 6.25 nM.
Los compuestos de la invención tienen valores IC50 menores de 20 µM, o proporcionan una inhibición de cuando menos el 50 por ciento de la acíividad de CDK2 en una concentración de 10 µM. Los compuestos preferidos de la invención lienen valores IC50 menores 5 que 1 µM en el ensayo de CDK2 ó CDK1. Eiemplo 140 Ensayo de la Actividad Inhibidora de Cinasa GSK3-ß La GSK3-ß (Upslate Discovery) se diluye hasfa 7.5 nM en MOPS 25 mM, pH de 7.00, 25 miligramos/mililiíro de albúmina de l0 suero bovino, Brij-35 al 0.0025 por cíenlo, glicerol al 1.25 por cíenlo, EDTA 0.5 mM, MgCI2 25 mM, ß-mercaptoetanol al 0.025 por ciento, ATP 37.5 mM, y 10 microlilros mezclados con 10 microlilros de mezcla de suslrato. La mezcla de sustrato para GSK3-ß es de péptido-2 de siníasa de fosfo-glicógeno (Upsíale Discovery) en 1 mililitro de agua con 35 µCi ?33P-ATP. La enzima y el sustrato se agregan a placas de 96 pozos, junto con 5 microlitros de diferentes diluciones del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo (hasía el 2.5 por cienío). La reacción se deja proceder durante 3 horas (GSK3-ß) antes de deíenerse con un exceso de ácido orío-fosfórico 0 (5 microlitros al 2 por ciento). El procedimiento de filtración es como para el ensayo de CDK2 activada/ciclina A aníerior. EJEMPLO 141 Actividad Anti-proliferativa Las actividades anti-proliferaíivas de los compueslos de la . invención se pueden determinar midiendo la capacidad de los compueslos para inhibir el crecimiento celular en un número de líneas celulares. La inhibición del crecimiento celular se mide utilizando el ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M. Shalev, A., Bernias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina hasía su producto fluorescente de resorufina. Para cada ensayo de proliferación, las células se aplican a placas de 96 pozos, y se dejan recuperarse durante 16 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores durante 72 horas adicionales. Al final del período de incubación, se agrega Alamar Blue al 10 por ciento (volumen/volumen), y se incuba durante 6 horas adicionales antes de la determinación del producto fluorescente a 535 nanómetros de excitación/590 nanómetros de emisión. En el caso del ensayo de células no proliferativas, las células se mantienen en una confluencia durante 96 horas antes de la adición de los compueslos inhibidores duranle 72 horas adicionales. El número de células viables se deíermina medianle el ensayo de Alamar Blue como antes. Las líneas celulares se pueden obtener en ECACC (European Collection of Cell Cultures (Colección Europea de Cultivos Celulares)). En particular, los compuestos de la invención se probaron con la línea celular HCT-116 (ECACC Referencia: 91091005) derivada de carcinoma de colon humano. Se encontró que muchos compuestos de la invención tienen valores IC50 menores a 20 µM en este ensayo, y los compuestos preferidos tienen valores IC50 menores a 1 µM. EJEMPLO 142 Determinación de la Biodisponibilidad Oral La biodisponibilidad oral de los compuestos de la Fórmula (I) se puede delerminar como sigue. El compuesto de prueba se administra como una solución tanío inlravenosamente como oralmente a ratones balb/C, en el siguiente nivel de dosis y en las siguientes formulaciones de dosis: 1 miligramo/kilogramo del IV formulado en sulfóxido de dimetilo al 10 por ciento/(2-hidroxi-propil)-ß-ciclodextrina al 90 por ciento (25 por ciento en peso/volumen); y 5 miligramos/kilogramo de PO formulado en sulfóxido de dimetilo al 10 por ciento/agua al 20 por cienlo/PEG200 al 70 por ciento. En diferentes puntos del tiempo después de la dosificación, se toman muestras de sangre en tubos heparinizados, y se recolecta la fracción de plasma para el análisis. El análisis se lleva a cabo mediante LC-MS/MS después de la precipitación de la proleína, y las muestras se cuantifican mediante su comparación con una línea de calibración estándar construida para el compuesto de prueba. El área debajo de la curva (AUC) se calcula a partir del nivel de plasma contra el perfil de tiempo mediante métodos convencionales. La biodisponibilidad oral se calcula como un porcentaje a partir de la siguiente ecuación: AUCpo x dosislV x 100 AUCiv dosisPO FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLO 143 (I) Formulación de Tableta Se prepara una composición de tablela que contiene un compuesto de la Fórmula (I), mezclando 50 miligramos del compuesto con 197 miligramos de lactosa (BP) como diluyenle, y 3 miligramos de estearalo de magnesio como lubricanle, y se comprime para formar una tablela de una manera conocida. (ii) Formulación de Cápsula Se prepara una formulación de cápsula mezclando 100 miligramos de un compuesto de la Fórmula (I) con 100 miligramos de lactosa, y llenando con la mezcla resultante cápsulas de gelatina dura opacas estándares. (iii) Formulación Inyectable I Se puede preparar una composición parenteral para administrarse mediante inyección, medianfe la disolución de un compuesto de la Fórmula (I) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua conteniendo propilenglicol al 10 por ciento, para dar una concentración del compuesto acíivo del 1.5 por cíenlo en peso. Luego la solución se esíeriliza mediante filtración, se llena en una ampolleta, y se sella. (iv) Formulación Inyectable II Se prepara una composición parenteral para inyección disolviendo en agua un compuesto de la Fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) (2 miligramos/mililitro) y manitol (50 miligramos/mililitro), se filtra estéril la solución, y se llena en frascos o ampolletas sellables de 1 mililitro. (v) Formulación Inyectable lll Se puede preparar una formulación para el suministro por inyección o infusión intravenosa, disolviendo el compuesto de la Fórmula (I) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua a 20 miligramos/mililitro. Luego se sella el frasco y se esteriliza mediante su paso por autoclave. (vi) Formulación Inyectable IV Se puede preparar una formulación para el suministro por inyección o infusión intravenosa, disolviendo el compuesto de la Fórmula (I) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua conteniendo un regulador (por ejemplo, acetato 0.2 M, pH de 4.6) a 20 miligramos/mililitro. Luego se sella el frasco y se esteriliza mediante su paso por autoclave. (vii) Formulación de Invección Subcutánea Se prepara una composición para la administración subcutánea, mezclando un compuesto de la Fórmula (I) con aceite de maíz de grado farmacéutico, para dar una concentración de 5 miligramos/mililitro. La composición se esteriliza y se llena en un recipiente adecuado. (viii) Formulación Liofilizada Se ponen alícuotas del compuesto formulado de la Fórmula (I) en frascos de 50 mililitros, y se liofilizan. Durante la liofilización, las composiciones se congelan utilizando un protocolo de congelación de un paso a (-45°C). La temperatura se eleva hasta -10°C para el templado, luego se baja hasta la congelación a -45°C, seguido por un secado primario a +25°C durante aproximadamente 3,400 minutos, seguido por un secado secundario con pasos incrementados de la lemperatura hasta 50°C. La presión duraníe el secado primario y secundario se eslablece en 80 militor. (ix) Formulación de Solución Sólida El compuesío de la Fórmula (I) se disuelve en diclorometano/etanol (1:1) en una concentración del 5 al 50 por cíenlo (por ejemplo, del 16 ó del 20 por cienío), y la solución se seca por pulverización empleando las condiciones correspondientes a las estipuladas en la siguiente tabla. Los datos que se dan en la tabla incluyen la concentración del compuesto de la Fórmula (I), y las temperaturas de entrada y salida de la secadora por pulverización.
Una solución sólida del compuesío de la Fórmula (I) y PVP, se puede llenar directameníe en cápsulas de gelaíina dura o de HPMC (hidroxi-propil-melil-celulosa), o se puede mezclar con excipieníes farmacéulicamenle aceptables, tales como agentes de volumen, derrapantes, o dispersantes. Las cápsulas podrían contener al compuesto de la Fórmula (I) en cantidades de entre 2 miligramos y 200 miligramos, por ejemplo de 10, 20, y 80 miligramos. EJEMPLO 144 Determinación de la Actividad Antifúngica Se puede determinar la actividad anlifúngica de los compueslos de la Fórmula (I), empleando el siguienle protocolo. Los compuestos se prueban contra un panel de hongos, incluyendo Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-AJCC 36082, y Cryptococcus neoformans. Los organismos de prueba se mantienen sobre placas de ágar-dextrosa Sabourahd a 4°C. Se preparan suspensiones individuales de cada organismo, cultivando la levadura durante la noche a 27°C sobre un tambor giratorio, en un caldo base de levadura-nitrógeno (YNB) con aminoácidos (Difco, Detroit, Mich.), pH de 7.0, con ácido morfolin-propansulfónico 0.05 M (MOPS). Luego la suspensión se centrifuga y se lava dos veces con NaCI al 0.85 por ciento antes de sonícar la suspensión celular lavada durante 4 segundos (Sonicador Branson, modelo 350, Danbury, Conn.). Se cuentan las blastoesporas individuales en un hemocitómetro, y se ajustan hasta la concentración deseada en NaCI al 0.85 por ciento.
La actividad de los compuestos de prueba se determina utilizando una modificación de una técnica de microdilución de caldo. Los compuestos de prueba se diluyen en sulfóxido de dimetilo hasta una proporción de 1.0 miligramos/mililitro, luego se diluyen hasta 64 microgramos/mililitro en caldo YNB, pH de 7.0, con MOPS (se utiliza fluconazol como el control), para proporcionar una solución de trabajo de cada compuesto. Utilizando una placa de 96 pozos, se preparan los pozos 1 y 3 a 12 con caldo YNB, se hacen diluciones de 10 veces de la solución del compuesto en los pozos 2 a 11 (los iníervalos de conceníración son de 64 a 0.125 microgramos/mililitro). El pozo 1 sirve como un control de esterilidad y en blanco para los ensayos espectrofotomélricos. El pozo 12 sirve como un control de crecimiento. Las placas de microtitulación se inoculan con 10 microliíros en cada uno de los pozos 2 a 11 (el tamaño de inoculo final es de 104 organismos/mililitro). Las placas inoculadas se incuban durante 48 horas a 35°C. Los valores IC50 se determinan espectrofotomélricamenle midiendo la absorbencia a 420 nanómelros (Lecíor de Microplacas Automáíico, DuPoní Insírumenls, Wilminglon, Del.) después de la agilación de las placas duranle 2 minulos con una mezcladora de vórtex (Mezcladora Vorte-Genie 2, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.). El punto final de la IC50 se define como la concentración más baja de fármaco que exhibe una reducción de aproximadamente el 50 por ciento (o más) del crecimiento, comparándose con el pozo de control. Con el ensayo de turbidez, esto se define como la concentración más baja de fármaco en la cual la turbidez en el pozo es <50 por ciento del control (IC50). Las Concentraciones Citolílicas Mínimas (MCC) se determinan sub-culíivando iodos los pozos de la placa de 96 pozos sobre una placa de Agar-Dexírosa Sabourahd (SDA), incubando durante 1 a 2 días a 35°C, y luego verificando la viabilidad. EJEMPLO 145 Protocolo para la Evaluación Biológica del Control de Infección Fúngica de Planta Entera in vivo Los compuestos de la Fórmula (I) se disuelven en acetona, con diluciones en serie subsecuentes en acetona, para obíener un rango de concentraciones deseadas. Los volúmenes de traíamiento finales se obtienen agregando 9 volúmenes de Tween-20MR acuoso al 0.05 por ciento, o Tritón X-100MR al 0.01 por ciento, dependiendo del paíógeno. Luego se utilizan las composiciones para probar la actividad de los compueslos de la invención contra el añublo de jitomaíe (Phytophthora infestans) utilizando el siguiente prolocolo. Se cultivan jitomafes (cultivo Rutgers) a partir de semillas en una mezcla para macetas basadas en turba sin tierra, hasta que las plántulas sean de 10 a 20 ceníímeíros de alio. Luego las plañías se rocían hasla escurrir con el compuesto de prueba, a un índice de 100 partes por millón. Después de 24 horas, las plantas de prueba se inoculan rociándolas con una suspensión acuosa de esporangios de Phytophthora infestans, y se mantienen en una cámara de rocío durante la noche. Entonces las placas se transfieren al invernadero hasta que se desarrolla la enfermedad en las plantas de control no íraíadas. También se emplean proíocolos similares para probar la actividad de los compuestos de la invención para combaíir el óxido café del trigo (Puccinia), el moho polvoso de trigo (Ervsiphe vraminis), írigo (cultivo Monon), añublo de hoja de írigo (Septoria tritici), y mancha Glume de írigo (Leptosphaeria nodorum). Equivalentes Los ejemplos anteriores se presentan para propósitos de ¡lustrar la invención, y no deben interprelarse para imponer limitación alguna sobre el alcance de la invención. Será fácilmente aparente que se pueden hacer numerosas modificaciones y alteraciones a las modalidades específicas de la invención descrita anteriormeníe e iluslrada en los Ejemplos, sin apartarse de los principios subyacentes a la invención. Se prelende que todas esas modificaciones y alteraciones queden abarcadas por esfa soliciíud.

Claims (50)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compueslo de la Fórmula (I): o una sal, íaulómero, N-óxido, o solvato del mismo, en donde: R se selecciona a partir de: (a) 2,6-diclorofenilo; (b) 2,6-difluorofenilo; (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisusliluido, en donde los susliluyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, metilo, y metoxilo; (d) un grupo R°; (e) un grupo R1a; (f) un grupo R b; (g) un grupo R1c; (h) un grupo R1d; y (j) 2,6-difluoro-fenil-amino; R° es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente susíituido por uno o más sustiluyenles seleccionados a paríir de flúor, hidroxilo, ciano; hídrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un áíomo o grupo seleccionado a parlir de O, S, NH, SO, SO2; R1a se selecciona a parlir de ciclopropil-ciano-metilo; furilo; benzoisoxazolilo; metilisoxazolilo; fenilo 2-monosustituido, y fenilo 2,6-disustituido, en donde los sustituyentes sobre la fracción de fenilo se seleccionan a partir de metoxilo, etoxílo, flúor, cloro, y difluorometoxílo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo ó 2,6-dicloro-fenilo; R1 se selecciona a partir de tetrahidrofurilo; y fenilo mono-sustituido y di-sustituido, en donde los sustituyenles sobre la fracción de fenilo se seleccionan a parlir de flúor; cloro; metoxilo; etoxilo, y metil-sulfonilo; R1c se selecciona a partir de: benzoisoxazolilo; anillos de heteroarilo de 5 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O y N, y anillos de heteroarilo de 6 miembros que conlienen uno o dos miembros del anillo de heteroátomo de nitrógeno, estando los anillos de heteroarilo en cada caso opcionalmeníe suslituidos por mefilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustiíuyentes seleccionados a partir de bromo, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, etoxilo, metoxilo, metoxi-eloxilo, metoxi-meíílo, dimetil-amino-mefilo, y difluoro-metoxilo; en el entendido de que R1a no sea 2,6-difluoro-fenilo; R1d es un grupo R1e-CH(CN)-, en donde R1e es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo;
  3. R2a y R2b son cada uno hidrógeno o metilo; y en donde: A. Cuando R1 es (2,6-dicloro-fenilo y R2a y Rb son ambos hidrógeno; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (i) un grupo: en donde R9 se selecciona a partir de C(o)NR5R6; C(O)-R10 y 2-pirimidinilo, en donde R10 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustiluido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, y metoxilo; y R11, en donde R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, y ciano; (ii) un grupo: en donde R12 es a qu o e 2 a lomos de carbono; (iii) un grupo: en donde R se selecciona a paríir de melil-sulfonilo, 4- morfolino, 4-tíomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, y 1-pirrolidino; (iv) un grupo 3-pi rid i lo ó 4-piridilo ó 4-piridilo sustituido de la Fórmula: en donde el grupo R14 es meta o para con respecto al enlace marcado con un asterisco, y se selecciona a partir de metilo, metiisulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, 1 -pirrolidino, 4-piperidiniloxilo, 1-alcoxilo de 1 a 4 álomos de carbono-carbonil-piperidin-4-iloxilo, 2-hidroxi-eloxilo, y 2-metoxi-etoxilo; y (v) un grupo seleccionado a partir de 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciciohexilo, 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ilo (4-ciclohexanona-etilenglicol-cetal), 4-metil-sulfonil-amino-ciclohexilo, tefrahidroíiopiran-4-ilo, 1 ,1-dioxo-teírahidro-íiopiran-4-ilo, íelrahidro-piran-4-ilo, 4,4-difluoro-ciclohexilo, y 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; y B. Cuando R1 es (b) 2,6-difluoro-fenilo y R2a y R2b son ambos hidrógeno; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (vi) 1-melil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimelil-amino-etoxi)-ciclo-hexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-susíituido, en donde el susíiluyente N se selecciona a paríir de ciano-metilo y ciano-eíilo; y (vii) un grupo: en donde R es como se define anteriormeníe en la presente;
  4. C. Cuando R1 es (c) un grupo fenilo 2,3,6-trísustituido, en donde los susíituyenles para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, metilo, y metoxilo; y R2a y R2b son ambos hidrógeno; enlonces R3 se puede seleccionar a partir de los grupos (ii), (xi), (xii), y (xiii), como se definen en la presente; y (viii) 4-piperidinilo y 1-metil-4-piperidinilo; (ix) tetrahidropiran-4-ilo; y (x) un grupo: en donde R4 es alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono; D. Cuando R1 es (d) un grupo R°, en donde R° es un grupo carbocíclico o heferocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente susliluido por uno o más susliluyentes seleccionados a parlir de flúor, hidroxilo, ciano; hidrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o helerocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmenfe reemplazados por un áíomo o grupo seleccionado a partir de O, S, NH, SO, SO2; entonces R3 se puede seleccionar a partir de: (xi) un grupo: en donde R7 es: hidrocarbilo insustiluido diferente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidrocarbilo de 1 a 4 áíomos de carbono sustiluido que lleva uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, metil-sulfonilo, ciano, metoxilo, NR5R6, y anillos carbocíclicos o heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S; un grupo NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 álomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 2 álomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el entendido de que no más de uno de R5 y R6 es alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o NR5R6 forma un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustiíuido por uno o más grupos meíilo; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heleroátomos del anillo seleccionados a parlir de N, S, y O, y que está opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, o un grupo NR5R6; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro, ciano, o un grupo NR5R6; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos miembros de heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustiíuido por uno o más grupos metilo; y (xii) un grupo: en donde R12a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustiíuido por uno o más suslituyeníes seleccionados a partir de flúor, cloro, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, oxa-cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, ciano, metoxilo, y NR5R6, en el entendido de que haya cuando menos dos áíomos de carbono entre el átomo de oxígeno con el que está unido R12 y un grupo NR5R6 cuando eslé présenle; y E. Cuando R1 es (e) un grupo R1a, y R2a y R2b son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xiii) un grupo:
  5. F. Cuando R1 es (f) un grupo R b, y R2a y R2 son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xiv) un grupo metilo; y
  6. G. Cuando R1 es (g) un grupo R1c, y R2a y R2 son ambos hidrógeno, entonces R3 puede ser (xv) un grupo:
  7. H. Cuando R1 es (h), un grupo R1d, entonces R3 es un grupo -Y-R3a, en donde Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2, ó 3 átomos de carbono de longiíud, y R3a se selecciona a partir de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tengan de 3 a 12 miembros del anillo; J. Cuando R1 es (j), 2,6-difluoro-fenil-amino, y R2a y R2b son ambos hidrógeno; entonces R3 puede ser metilo; y K. Cuando R1 es 2,6-dicloro-fenilo, y cualquiera de (k) R2a es metilo y R2b es hidrógeno, o (I) R2a es hidrógeno y R2b es metilo; eníonces R3 puede ser un grupo 4-piperidina; o sales, íaulómeros, solvalos, y N-óxidos del mismo. 2. Un compueslo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2 son ambos hidrógeno, y R3 es (i) un grupo: en donde R9 se selecciona a partir de C(o)NR5R6; C(O)-R10, en donde R10 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, y metoxilo; y R11, en donde R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno o más sustítuyenles seleccionados a partir de flúor, cloro, y ciano. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es C(O)NR5R6, y NR5R6 se selecciona a partir de dimetilamino y aminas cíclicas, tales como morfolina, piperidina, piperazína, N-metil-piperazina, pirrolidina, y tiazolidina, siendo un ejemplo particular la morfolina. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es C(O)R10, y R10 se selecciona a partir de melilo, trifluorometilo, y metoxi-metilo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es un grupo R11, y R11 se selecciona a parlir de grupos metilo sustiíuido y grupos etilo 2-sustituido, tales como ciano-metilo, 2-ciano-etilo, y 2-fluoro-etilo. 6. Un compueslo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (ii) un grupo: en donde R 2 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, tales como grupos eíilo, isopropilo, bufilo normal, isobutilo, y butilo terciario. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (iii) un grupo: en donde R1 se selecciona a partir de metil-sulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, y 1-pirrolidino.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (iv) un grupo 3-piridilo ó 4-piridilo ó 4-piridilo sustituido de la Fórmula: en donde el grupo R14 es meta o para con respecto al enlace marcado con un asterisco, y se selecciona a partir de metilo, metiisulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1 -piperidino, 1-metil-4-piperazino, 1 -pirrolidino, 4-piperidiniloxilo, 1-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-piperidin-4-iloxilo, 2-hidroxi-etoxílo, y 2-metoxi-etoxilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (v) un grupo seleccionado a partir de 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciciohexilo, 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ilo (4-ciclohexanona-etilenglicol-cefal), 4-metil-sulfonil-amino-ciclohexilo, leírahidro-liopiran-4-ilo, 1 ,1 -dioxo-teírahidro-íiopiran-4-ilo, íeírahidropiran-4-ilo, 4,4-difluoro-ciclohexilo, y 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es (b) 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2 son ambos hidrógeno, y R3 se puede seleccionar a partir de: (vi) 1-metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-ciclo-hexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-sustítuido, en donde el sustiluyenle N se selecciona a paríir de ciano-metilo y ciano-eíilo; y (vii) un grupo: en donde R13 es como se define en la reivindicación 1.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 se selecciona a partir de 1-metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-ciclohexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-sustituido, en donde el sustituyeníe N se selecciona a paríir de ciano-metilo y ciano-etilo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es 2,6-difluoro-fenilo, R2a y R2b son ambos hidrógeno, y R3 es (vii) un grupo: en donde R13 se selecciona a partir de 4-morfolino, 4-liomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, y 1 -pirrolidino.
  13. 13. Un compuesío de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo fenilo 2,3,6-frisuslituido, en donde los susliluyentes para el grupo fenilo se seleccionan a partir de flúor, cloro, melílo, y meíoxilo; y R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 se selecciona a paríir de (viii) 4-piperidinilo y l-melil-4-piperidinilo, (ix) tetrahidropiran-4-ilo, y los grupos (ii), (x), (xi), (xii), y (xiii) como se definen en la reivindicación 1.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el grupo fenilo 2,3,6-trisustituido tiene un grupo flúor, cloro, metilo, ó metoxilo en la posición 2.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el grupo fenilo 2,3,6-trisusliluido tiene cuando menos dos sustiíuyentes presentes que se seleccionan a partir de flúor y cloro.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el grupo fenilo 2,3,6-trisustituido se selecciona a partir de los grupos 2,3,6-tricloro-fenilo, 2,3,3-trifluoro-fenilo, 2,3-difluoro-6-cloro-fenilo, 2,3-difluoro-6-metil-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-fenilo, y 2-metoxi-3-fluoro-6-cloro-fenilo.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde R3 es un grupo 4-piperidinilo ó 1-melil-4-piperidinilo.
  18. 18. Un compueslo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde R3 es (x) un grupo: en donde R4 es como se define en la reivindicación 1.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde R es (ii) un grupo: en donde R ,12 es como se define en la reivindicación 1.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde R3 es (xi) un grupo: en donde R7 es como se define en la reivindicación 1.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde R3 es (xii) un grupo: en donde R 2a es como se define en la reivindicación 1.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo R1a; R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 es (xiii) un grupo:
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo R1b; R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 es (xiv) un grupo metilo.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo R1c; R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 es (xv) un grupo:
  25. 25. Un compuesfo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es (j), 2,6-dífluoro-fenil-amino; R2a y R2b son ambos hidrógeno; y R3 es metilo.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 2,6-dicloro-fenilo, R3 es un grupo 4-piperidina, y ya sea que (k) R2a es metilo y R2b es hidrógeno, o bien (I) R2a es hidrógeno R2b es metilo.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es (d) un grupo R°, en donde R° es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmeníe susfituido por uno o más sustituyenfes seleccionados a partir de flúor, hidroxilo, ciano; hidrocarbiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- ó di-hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, y grupos carbocíclicos o heíerocíclicos que lienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno o dos de los áfomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcíonalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado a partir de O, N, S, NH, SO, S02; y R3 se selecciona a partir de: (xi) un grupo: (xíi) un grupo: en donde R7, R7a, y R 2a son como se definen en la presente.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: (4-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoil-amino)-1 H-pi razo I -3-ca rbox ílico; (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,3-difluoro-6-metoxi-benzoil-amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico; (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(3-cloro-2,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pi razo I -3-ca rboxí Meo; y (1-metan-sulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-3,6-difluoro-benzoil-amino)-1 H-pi razo I -3-ca rbox ílico; y las sales, solvatos, tautómeros, y N-óxidos de las mismas.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la forma de una sal, un solvato, ó N-óxido.
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o por una cinasa-3 de sintasa de glicógeno.
  31. 31. Un método para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  32. 32. Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o condición mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo mélodo comprende adminislrar a un sujelo que lo necesite, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  33. 33. Un méíodo para el tralamiento de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir de un crecimiento 10 celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal.
  34. 34. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una 15 enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. 20
  35. 35. Un método para el traíamiento de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en una cantidad efectiva para inhibir la _ actividad de una cinasa cdk (tal como cdkl ó cdk2) o de cinasa-3 de sintasa de glicógeno.
  36. 36. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o se presenta a partir del crecimienlo celular anormal en un mamífero, comprendiendo el mélodo adminisírar al mamífero un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en una cantidad efecíiva para inhibir la acfividad de una cinasa cdk (tal como cdkl ó cdk2) o de cinasa-3 de sintasa de glicógeno.
  37. 37. Un método para inhibir una cinasa dependiente de ciclina o una cinasa-3 de sintasa de glicógeno, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  38. 38. Un mélodo para modular un proceso celular (por ejemplo, la división celular), medianle la inhibición de la actividad de una cinasa dependiente de ciclina o de una cinasa-3 de sintasa de glicógeno, utilizando un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  39. 39. Un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad, como se describe en la presente.
  40. 40. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para cualquiera o más de los usos definidos en la presente.
  41. 41 . Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, y un vehículo farmacéuticamenle aceptable.
  42. 42. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral.
  43. 43. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para utilizarse en medicina .
  44. 44. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para cualquiera de los usos y métodos estipulados anteriormente, y como se describe en cualquiera otra parte de la presente.
  45. 45. Un método para el diagnóstico y el íratamienío de un estado o condición de enfermedad mediada por una cinasa dependiente de ciclina, cuyo método comprende: (i) rastrear a un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la que esté o pueda estar sufriendo el paciente, es una que sería susceptible al tratamienlo con un compuesto que tenga actividad contra las cinasas dependientes de ciclina; y (ii) en donde se indique que la enfermedad o condición de la que está sufriendo el paciente es así susceptible, administrar posteriormeníe al pacieníe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  46. 46. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la fabricación de un medicamenlo para el íralamiento o la profilaxis de un estado o condición de enfermedad en un paciente que se haya rastreado y que se haya determinado que está sufriendo de, o que esté en riesgo de sufrir de, una enfermedad o condición que sería susceptible al tralamiento con un compuesto que tenga actividad contra la cinasa dependiente de ciclina.
  47. 47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para utilizarse en la inhibición del crecimíenío tumoral en un mamífero.
  48. 48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para utilizarse en la inhibición del crecimiento de células tumorales (por ejemplo, en un mamífero).
  49. 49. Un método para inhibir el crecimiento lumoral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), cuyo método comprende administrar al mamífero (por ejemplo, un ser humano), una cantidad inhibidora del crecimiento tumoral efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
  50. 50. Un mélodo para inhibir el crecimienío de células tumorales (por ejemplo, las células tumorales presentes en un mamífero, tal como un ser humano), cuyo método comprende poner en contacto las células tumorales con una cantidad inhibidora del crecimiento de células tumorales efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
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